RU2134260C1 - Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат - Google Patents
Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2134260C1 RU2134260C1 RU94041201A RU94041201A RU2134260C1 RU 2134260 C1 RU2134260 C1 RU 2134260C1 RU 94041201 A RU94041201 A RU 94041201A RU 94041201 A RU94041201 A RU 94041201A RU 2134260 C1 RU2134260 C1 RU 2134260C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- solution
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title abstract 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title abstract 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title abstract 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 8
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010288 cervix melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- KCVIRDLVBXYYKD-UHFFFAOYSA-O 1-nitrotetrazol-2-ium Chemical compound [O-][N+](=O)[NH+]1C=NN=N1 KCVIRDLVBXYYKD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021856 Embryonic testis differentiation protein homolog C Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000898088 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog C Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009369 negative regulation of fat cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Аналоги витамина D3 формулы I, где R-H, ОН или F; Х - Н2 или =CH2, двойная связь имеет Е-или Z-конфигурацию. Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество соединения I, обладает стимулирующим дифференцированием, снижающим пролиферацию кератиноцитов человека, и противоопухолевым действием. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям формулы
где R представляет собой водород, гидроксигруппу или фтор, X обозначает H2 или =CH2 и 23,24-двойная связь имеет E- или Z-конфигурацию.
где R представляет собой водород, гидроксигруппу или фтор, X обозначает H2 или =CH2 и 23,24-двойная связь имеет E- или Z-конфигурацию.
Соединения применимы в качестве средств для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза; для лечения и профилактики опухолевых заболеваний, например лейкоза; для лечения и профилактики новообразований и для лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Соединения формулы I проявляют высокую активность в стимуляции дифференцирования и снижении пролиферации кератиноцитов человека. Соответственно соединения применимы в качестве средств для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней и нарушений, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза. Соединения применимы также для профилактики и лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза. Кроме того, соединения являются противоопухолевыми средствами, применимыми для лечения и профилактики новообразований, например рака молочной железы. Соединения формулы I применимы также для лечения заболевания жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим эффективное количество соединения формулы I или эффективное количество смеси двух или более соединений формулы I, и, кроме того, к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики вышеназванных заболеваний.
Примеры соединений формулы I включают:
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-25-гидрокси-16,23E-диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z- диeнxoлeкaльциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-25-гидpoкcи-16,23Z-диeнxoлeкaльцифepoл;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23Z- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтоp-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z-диeн-19- норхолекальциферол.
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-25-гидрокси-16,23E-диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z- диeнxoлeкaльциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтop-25-гидpoкcи-16,23Z-диeнxoлeкaльцифepoл;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23Z- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гeкcaфтоp-1 α, 25-дигидpoкcи-16,23Z-диeн-19- норхолекальциферол.
В соединении формулы I рекомендуемое значение R-гидроксигруппа или фтор.
Рекомендуемые соединения формулы I включают:
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол и
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол.
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23- диенхолекальциферол;
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α- фтор-25-гидрокси-16,23E- диенхолекальциферол и
26,26,26,27,27,27-гексафтор-1 α, 25-дигидрокси-16,23E-диен-19- норхолекальциферол.
Соединения формулы I получают нижеприведенным способом согласно нижеследующей схеме реакции удалением силильных защитных групп в соответствующих соединениях с защищенными силилами гидроксигруппами.
Согласно схеме I реакции соединение формулы II (известное соединение) в реакции с восстановителем, например литийалюминийгидридом в присутствии основания, например метоксида натрия, превращают в транс-аналог соединения формулы III. Реакцию проводят в простом эфире в качестве растворителя, например тетрагидрофуране, при от примерно 0oC до примерно 100oC. Соединение формулы II превращают в цис-аналог соединения формулы III гидрированием в присутствии катализатора Линдлара (Lindlar) с применением в качестве растворителя смеси этилацетата, гексана и этанола.
Цис- или транс-аналог соединения формулы III вводят в реакцию с хлорхроматом пиридиния с применением в качестве растворителя хлорированного углеводорода, например хлористого метилена, при комнатной температуре с получением соответственно цис- или транс-аналога соединения формулы IV.
Проводят реакцию транс-аналога соединения формулы IV с н-бутиллитием и соединением формулы V или VI при температуре -75oC в смеси гексана и тетрагидрофурана с получением транс-производного соединения формулы Iа после удаления силильной защитной группы обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Согласно схеме II реакции соединение формулы IV, в котором 23,24-двойная связь имеет либо E-, либо Z-конфигурацию, вводят в реакцию с триметилсилилимидазолом в хлористом метилене при комнатной температуре с образованием соединения формулы VII, в котором 23,24- двойная связь имеет соответственно E- или Z-конфигурацию.
Реакцией цис- или транс-производного соединения формулы VII с н-бутиллитием и соединением формулы VIII (известное соединение) при температуре -75oC в смеси гексана с тетрагидрофураном в качестве растворителя получают цис- или транс-соединение формулы Ic или Id соответственно после удаления силильной защитной группы обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Согласно схеме III реакции при температуре -75oC в смеси гексана с тетрагидрофураном в качестве растворителя проводят реакцию соединения формулы VII с н-бутиллитием и соединением формулы V и после удаления силильных защитных групп получают соединение формулы Ie или If (цис-аналог соответственно соединения формулы Ia или Ib). Защитные группы удаляют обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Соединения формулы I, охарактеризованные выше, могут быть введены перорально для лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза, и для лечения новообразований, например рака молочной железы, цервикального рака и меланомы у нуждающегося в таком лечении хозяина. Более конкретно вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены человеку перорально в дозировочном интервале 0,1-100 мкг в день при лечении опухолевых заболеваний, например лейкоза, и при лечении новообразований, например рака молочной железы, цервикального рака и меланомы.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены перорально в эффективном количестве для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератиноза, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку перорально в дозировочном интервале 0,001-100 мкг в день при лечении гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве местно для лечения гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально-клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку местно в интервале дозировок 0,01-100 мкг на грамм препарата для нанесения местно в день при лечении гиперпролиферирующих кожных болезней, например псориаза, базально- клеточного рака, нарушенной кератинизации и кератоза.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве местно при лечении заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется наносить человеку местно в интервале дозировок 0,1-1000 мкг на грамм препарата для нанесения местно в день при лечении заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита.
Вышеохарактеризованные соединения формулы I могут быть введены в эффективном количестве перорально для лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, у нуждающегося в таком лечении хозяина. Вышеохарактеризованные соединения формулы I рекомендуется вводить человеку перорально в интервале дозировок 0,07- 770 мкг в день, более предпочтительно в интервале 0,7-70 мкг в день при лечении заболеваний жировых желез, например угрей.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения новообразований, в частности рака молочной железы, может быть показана использованием следующей известной специалистам методики испытаний.
МТТ Анализ на основе тетразолия: Клетки T47-O (карциномы протоков молочной железы) выращивают в среде RPM1-1640 с добавкой 10 мкг/мл бычьего инсулина и 10% сыворотки плода коровы (СПК).
Клетки MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) выращивают в MEM среде (Игл) с добавкой неэссенциальных аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 10 мкг/мл бычьего инсулина 10% СПК.
Клетки выращивают в соответствующей среде до поздней лог-фазы (около 80% конфлуэнтности). Затем клетки T47-O или MCF-7 трипсинизируют и высевают в концентрации соответственно 4000 или 2000 клеток/лунку.
Через 24 часа после высева готовят последовательные разбавления в тех же средах этанольных растворов лекарственного средства, которые добавляют тремя повторами в лунки в конечной концентрации 1000-0,1 нМ и 0,1% этанола. В дни 3-7 после добавления лекарственного средства в каждую лунку вносят 50 мкл МТТ раствора [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид в фосфатном буферном солевом растворе] в концентрации 5 мг/мл и инкубируют 2,5 часа при 37oC. Затем планшеты вращают 5 минут в центрифуге при 800 хо, среду отсасывают из лунки и для растворения формазана, образовавшегося в ходе инкубирования, добавляют 50 мкл ЕТОН. После встряхивания в течение 15 минут в автоматическом планшет-ридере при 570 и 660 нм для каждой лунки определяют оптическую плотность. Процент ингибирования роста клеток подсчитывают сравнением оптической плотности клеток, обработанных испытуемыми соединениями, с оптической плотностью клеток, обработанных только 0,1% этанола. Значения ИК50 рассчитывают по формуле Reed, Muench (Am. J.-Hyg. 27, 493-497, 1938), и полученные результаты двух независимых опытов представлены в таблице I.
Приведенные данные показывают антипролиферативную активность испытуемых соединений на клеточных линиях рака молочной железы человека.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний может быть показана следующей известной специалистам испытаний, изложенной также в работе: Holick et al., The Society for Investigative Dermatology, стр. 708-714 (1986).
Анализ антипролиферативной активности против человеческих кератиноцитов.
Клетки: Первичные или после I пересева субконфлюентные культуры человеческих неонатальных кератиноцитов выращивают в среде выращивания керотиноцитов® (KCM® , модифицированная MCDB 153, Clonetics, Inc., каталожный N CC3001) с добавкой при необходимости хлорида кальция или антибиотиков. Культуры получены применением стандартных методик из неонатальных эпителиальных кератиноцитов крайней плоти.
Условия культивирования: Человеческую неонатальную крайнюю плоть получают иссечением и помещают в пробирки, содержащие минимальную эссенциальную среду Дульбеко (DMEM) с 10% сыворотки. По прибытии в лабораторию из образцов механически удаляют избыток дермы и обрабатывают раствором трипсина-этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) (0,05%:0,02%) выдерживанием примерно сутки при 4oC. Эпидермий отделяют от дермы, перемешивают в буферном солевом растворе с удалением базальных кератиноцитов и последующим удалением роговидного слоя. Отдельные клетки центрифугируют, вновь суспендируют в среде, подсчитывают и клетки наносят на пластиковые подносы для культивирования или планшеты в количестве 2500 клеток/см2 в KCM среде по методике, разработанной Boyce и Ham, In Vitro Models for Cancer Research III, 246-274, (1986) для среды MCDB 153. Культуры инкубируют в увлажненных камерах с 5% CO2 при 37oC с подачей свежей среды 2-3 раза в неделю. Перед достижением конфлюэнтности клетки переносят (так называемый пересев I) в количестве 25000 клеток/лунку на многолуночный планшет с 6 лунками в KCM.
Методика антипролиферационного анализа: Примерно через двадцать четыре часа после пересева к клеткам добавляют KCM среду в 1,5 мМ растворе CaCl2, содержащем испытуемое соединение или носитель. Растворы испытуемых соединений готовят следующим образом. Соединения в количестве 1 миллиграмм хранят в непрозрачных сосудиках при -20oC. Непосредственно в сосудики добавляют 100%-ный этанол в количестве, достаточном для получения милимолярного раствора, который затем аликвотами переносят в небольшие непрозрачные сосудики и хранят при -20oC под слоем аргона. Каждый общий раствор оттаивают один раз, используют и отбрасывают. Общие растворы используют в пределах 4-6 недель. Аликвоты из общего разбавляют непосредственно средой и затем последовательно разбавляют от микромолярной до пикомолярной концентрации. Соединения, как правило, испытывают при четырех концентрациях в трех повторяющихся лунках. В контрольные лунки вносят только носитель в самой высокой концентрации, например в 0,1% этанола. К концу опыта перед достижением клетками конфлюэнтности клетки подсчитывают по следующей методике. Планшеты промывают фосфатным буферным солевым раствором и затем инкубируют 30 минут с раствором трипсина-ЭДТК. Клетки суспендируют, аликвоты переносят в изотонический буферный солевой раствор и подсчитывают с помощью электротонического счетчика частиц. Счетчик периодически калибруют с поправкой на точный размер кератиноцитов. Подсчет для каждой лунки повторяют трижды. Число клеток на планшет подсчитывают с учетом используемых факторов разбавления и результаты выражают в виде процента ингибирования от числа клеток, полученных в контрольных культурах. Полученные результаты представлены в таблице II.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения опухолевых заболеваний, например лейкоза, показана в следующем испытании.
Анализ дифференциации HL-60: Клеточная линия HL-60 опухоли, первоначальным источником которой послужил больной промилеоцитарным лейкозом, получена из Американской коллекции типовых культур (ATCC CCL240). Клетки содержат в виде суспензии с применением среды RPMI 1640 (Gibco, каталожный N 320-1875) с добавками глютамина, антибиотиков и 20% дезактивированной нагреванием сыворотки плода коровы (СПК). В опытах клетки высевают в количестве 0,9•106 клеток на колбу объемом 25 см3 в среде с добавкой 0,25 мМ аскорбата натрия. Соединения добавляют на целых четыре дня и обычно испытывают при пяти концентрациях в двух дублированных колбах. Все соединения подготавливают следующим образом. Общие растворы получают в виде 10-3 М растворов в этаноле, которые хранят при -20oC в непрозрачных сосудиках под слоем аргона. Общие растворы разбавляют средой до указанной концентрации. Во все колбы добавляют носитель в концентрации 0,1% этанола. В контрольные колбы загружают только один носитель в концентрации 0,1% этанола. Колбы инкубируют в вертикальном положении 4 дня при 37oC в 5% CO2. На 4-ый день из колб отбирают аликвоты в 1 мл клеток, центрифугируют 10 минут, среду удаляют и клетки вновь суспендируют в растворе нитроголубого тетразолия/форбол-12-миристат-13-ацетата (NBT/TPA) в среде, приготовленной в день подсчета клеток следующим образом. Нитроголубой тетразолий растворяют в среде в концентрации 1 мг/мл. К полученному раствору добавляют ТРА до конечной концентрации 100 нг/мл. Раствор хранят на льду в закрытом сосуде. Клетки суспедируют и инкубируют 30 мин при 37oC перенесением на лед. Отбирают аликвоты и клетки подсчитывают с помощью гемоцитометра. Клетки без окрашенных гранул считают недифференцированными, а клетки, содержащие голубые с переходом к черному гранулы формазана (указывают на превращение NBT), считают дифференцированными. Результаты выражают в виде процента дифференцированных клеток подсчетом отношения числа темных клеток к общему числу подсчитанных клеток. Полученные результаты представлены в таблице III.
Полезная активность соединений формулы I в качестве средств лечения заболеваний жировых желез, например угрей и себорейного дерматита, может быть показана в испытании, проведенном по следующей методике.
Жировые клетки выделяют из жировых желез взрослого человека, полученных из кожи лица, удаленной в ходе косметической операции. Методика описана в статье Doran и др., J. Invest. Dermatol., 96,341-348 (1991). Клетки культивируют в среде, содержащей 10% плодной сыворотки теленка и 4 мкг/мл дексаметазона, на слое ЗТЗ мышиных фибробластов с прекращенным ростом.
Клетки наносят на пластины без испытуемого соединения, которое добавляют в свежей среде через 24-48 часов после нанесения. К культурам каждые 48 часов добавляют свежую среду, содержащую испытуемое соединение. В день сбора культуры ополаскивают 0,03% раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) в фосфатном солевом растворе (ФБС) с удалением только ЗТЗ фибробластов. Оставшиеся колонии жировых клеток инкубируют в 0,05% трипсина/0,03% ЭТДК с получением моноклеточной суспензии жировых клеток. Клетки разбавляют, интенсивно перемешивают для сохранения моноклеточной суспензии и подсчитывают в гемоцитометре.
Все соединения подготавливают следующим образом. Исходные растворы приготовляют в виде 10-2 М растворов в дегазированном 100%-ном этаноле, который хранят в темноте при -20oC. Растворы ни в коем случае не используют после хранения более месяца. В ходе экспериментов растворы, разделенные на аликвоты, оттаивают только однажды и применяют разбавлением непосредственно в полной среде до соответствующей концентрации.
Соединения испытывают на ингибирование пролиферации жировых клеток in vitro в следующих концентрациях: 10-9, 10-8, 10-7 и 10-6 М. Результаты суммированы в нижеследующей таблице IV в виде количества соединения, необходимого для ингибирования пролиферации жировых клеток на 50% (ЭД50) в мкМ в сравнении с контрольной культурой, обработанной только носителем.
Таблица IV
Соединение - ЭД50 (мкМ)
1,25-дигидроксихолекальциферол - 0,05
1 α,25-дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - <0,001
Пероральные дозированные формы, содержащие соединения формулы I изобретения, могут иметь вид капсул, таблеток и т.п., содержащих также фармацевтически приемлемый носитель. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в капсулах и т.п., включают связующие вещества, например трагакантовую камедь, камедь акации, зерновой крахмал или желатин; наполнители, например дикальцийфосфат; размельчители, например зерновой крахмал, картофельный крахмал, альгеновую кислоту и т.п.; смазки, например стеарат магния; подслащивающие вещества, например сахарозу, лактозу или сахарин; ароматизаторы, например перечную мяту, вентергреновое масло или масло из вишневых косточек. В качестве покрытий или для изменения каким-то образом физической формы дозированной единицы могут быть использованы и разнообразные другие вещества. К примеру, на таблетки может быть нанесено покрытие из шеллака, сахара или того и другого. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего средства, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например апельсиновый или вишневый корригент.
Соединение - ЭД50 (мкМ)
1,25-дигидроксихолекальциферол - 0,05
1 α,25-дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - <0,001
Пероральные дозированные формы, содержащие соединения формулы I изобретения, могут иметь вид капсул, таблеток и т.п., содержащих также фармацевтически приемлемый носитель. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть использованы в капсулах и т.п., включают связующие вещества, например трагакантовую камедь, камедь акации, зерновой крахмал или желатин; наполнители, например дикальцийфосфат; размельчители, например зерновой крахмал, картофельный крахмал, альгеновую кислоту и т.п.; смазки, например стеарат магния; подслащивающие вещества, например сахарозу, лактозу или сахарин; ароматизаторы, например перечную мяту, вентергреновое масло или масло из вишневых косточек. В качестве покрытий или для изменения каким-то образом физической формы дозированной единицы могут быть использованы и разнообразные другие вещества. К примеру, на таблетки может быть нанесено покрытие из шеллака, сахара или того и другого. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего средства, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например апельсиновый или вишневый корригент.
Дозированные формы для нанесения местно, содержащие соединения формулы I, включают препараты в виде мазей и кремов, имеющих масляную, адсорбирующую, водорастворимую и эмульсионного типа основу, например вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли и т.п. Лосьоны представляют собой жидкие препараты, варьирующиеся от простых растворов до водных или водно-спиртовых препаратов, содержащих мелко измельченные вещества. Лосьоны могут содержать суспендирующие или диспергирующие средства, например производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т. п.; желатин или камеди, с помощью которых активный компонент вводится в носитель, приготовленный из воды, спирта, глицерина и т.п. Гели представляют собой полутвердые препараты, приготовленные желатинизацией раствора или суспензии активного компонента в носителе-наполнителе. Наполнители, которые могут быть водными или безводными, превращают в гель применением желатинизирующего средства, например карбоксиполиметилена, и нейтрализуют до соответствующей консистенции геля с помощью щелочей, например гидроксида натрия и аминов, как полиэтилен (радикал кислоты кокосового масла) амин. В применяемом здесь значении термин "местно" относится к применению активного компонента, введенного в приемлемый фармацевтический носитель и нанесенный на воспаленный участок для оказания местного действия. Соответственно, препараты для применения местно включают те фармацевтические формы, в которых соединение наносится снаружи с непосредственным контактом с кожей. Дозированные формы для нанесения местно включают гели, кремы, лосьоны, мази, порошки, аэрозоли и другие обычные формы для осуществления медикации кожи, полученные смешиванием соединений формулы I с известными фармацевтическими местными носителями. Помимо нанесения на кожу местные препараты настоящего изобретения могут также применяться для лечения воспалений слизистых оболочек в тех случаях, когда такие оболочки доступны для проведения медикации местно. Например, местные препараты могут быть нанесены на слизистую выстилку рта или нижней ободочной кишки.
Пример 1. [3aR-[1(R*,3а α, 4 β, 7a β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден-4-ол.
В колбу загружают 148 мг литийалюминийгидрида и 6 мл безводного тетрагидрофурана. К перемешиваемой суспензии под аргоном добавляют 211 мг метоксида натрия. Полученную смесь охлаждают в бане со льдом до 0oC, после чего по каплям прибавляют раствор 300 мг
[3aR-[1(R*), 3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексинил] -4H-инден-4-ола в 10 мл тетрагидрофурана. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 и 3/4 часа с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 5 мл эфира реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и гидролизуют добавлением 0,5 мл воды и 0,5 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. После окончания до комнатной температуры добавляют кристаллические сульфат натрия и сульфат магния, реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты испаряют досуха. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на колонке силикагеля с применением смеси гексан-этилацетат (3:1). Очисткой получают 275 мг заглавного соединения. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6 Гц, 3H), 0,99 (с, 3H), 4,17 (с, 1H), 5,33 (ш.с, 1H), 5,57 (д, J=16 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=7 и 16 Гц, 1H).
[3aR-[1(R*), 3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексинил] -4H-инден-4-ола в 10 мл тетрагидрофурана. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 и 3/4 часа с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 5 мл эфира реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и гидролизуют добавлением 0,5 мл воды и 0,5 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. После окончания до комнатной температуры добавляют кристаллические сульфат натрия и сульфат магния, реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты испаряют досуха. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на колонке силикагеля с применением смеси гексан-этилацетат (3:1). Очисткой получают 275 мг заглавного соединения. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6 Гц, 3H), 0,99 (с, 3H), 4,17 (с, 1H), 5,33 (ш.с, 1H), 5,57 (д, J=16 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=7 и 16 Гц, 1H).
Пример 2. [3аR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)- 3E-гексенил]-4H-инден-4-он.
К раствору из 267 мг [3aR-[1(R*),3a α, 4 β, 7a β ]]-3,3a,5,6,7,7a- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден-4-ола в 8 мл хлористого метилена добавляют 830 мг дихромата пиридиния и 42 мг п-толуолсульфоната пиридиния. Смесь перемешивают 2 часа, затем дополнительно добавляют 260 мг дихромата пиридиния и 13 мг п-толуолсульфоната пиридиния и реакционную смесь перемешивают еще 1 и 1/2 часа. По окончании указанного периода добавляют 20 мл эфира, смесь перемешивают 20 минут, фильтруют и осадок на фильтре промывают эфиром. Объединенные фильтраты промывают 40 мл охлажденной на льду 1н. HCl, водой, 50 мл 2н. KHCO3 и водным рассолом. Водные слои вновь промывают смесью эфир-этилацетат (1: 1). Органические слои сушат и испаряют. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (3:1) получают 233 мг заглавного соединения. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,8 (с, 3H), 1,08 (д, J= 6 Гц, 3H), 2,84 (дд, J=6 и 11 Гц, 1H), 5,32 (ш.с, 1H), 5,58 (д, J=16 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=7 и 16 Гц, 1H).
Пример 3. [3аR-[1(R*),3а α, 7а β]]- 3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3E-гексенил] -4H-инден- 4-он.
К раствору 426 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]] -3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E- гексенил] -4H-инден-4-она в 8 мл безводного хлористого метилена добавляют 1,2 мл триметилсилилимидазола. Раствор перемешивают 17 часов под аргоном, затем добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (12:1) получают 462 мг заглавного соединения.
Пример 4. 1,25-Дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол.
Раствор 2,04 г оксида [3S-(3 α, 5 β Z)]-2-[2-[2-метилен-3,5- бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден]этил]- дифенилфосфина в 20 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям под аргоном прибавляют 2,19 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане. После перемешивания 5 минут по каплям прибавляют 540 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил]-4H-инден-4-она в 7 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают два часа. После добавления 15 мл смеси 2н. соли Рачелла и 2н. KHCO3 (1:1) реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 30 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и испарением досуха получают 2,4 г сырого продукта, очисткой которого быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (8:1) получают 410 мг промежуточного 1,3-дисилилоксипроизводного. К раствору промежуточного соединения в 5 мл безводного тетрагидрофурана под аргоном добавляют 4,5 мл 1 н. тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После добавления еще 2,5 мл тетрабутиламмонийфторида перемешивание продолжают 22 часа. Добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут, добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой-рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:3) получают в виде белой пены 270 мг заглавного соединения. [α] +24o (с = 0,2%, ЕТОН); УФ λmax (ЕТОН): 204 нм (Σ 18200), 262-263 нм (Σ 15900); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,04 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,61 (дд, J = 3 и 13 Гц, 1H), 2,83 (дд, J = 4,5 и 12 Гц, 1H), 4,24 (ш.с, 1H), 4,45 (ш.с, 1H), 5,02 (с, 1H), 5,34 (ш.с, 2H), 5,58 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 6,11 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 7 и 15,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J = 11,5 Гц, 1H).
Анализ: выч. для C27H34F6O3: C 62,3, H 6,58; найдено: C 62,55, H 6,7.
Пример 5. 25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол.
Заглавное соединение может быть синтезировано по методике, приведенной в примере 4, при использовании в качестве предшественника A-цикла оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-5-[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси] циклогексилиден] этил] -дифенилфосфина вместо оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-3,5-бис[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден] этил]- дифенилфосфина.
Пример 6. 1 α- Фтор-25-гидрокси-16,23E-диен-26,27- гексафторхолекальциферол.
Раствор 490 мг оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)]-2-[2-[2-метилен-3-фтор-5- [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]циклогексилиден]этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям добавляют под аргоном 0,65 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане под током аргона. После перемешивания в течение 5 минут по каплям прибавляют раствор 290 мг [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а, 5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1- [6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3E-гексенил] - 4H-инден-4-она в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 час и 50 минут при -78oC и затем нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3. После постепенного подъема температуры до комнатной добавляют еще 3 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (20:1) получают 260 мг аморфного промежуточного дисилилпроизводного. К раствору 260 мг промежуточного дисилилпроизводного в 4 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 3,5 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивают 23 часа. После добавления 5 мл воды и перемешивания 20 минут добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой/рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (2:1) и ЖХВД на колонке с силикагелем с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:2) получают 140 мг аморфного соединения, указанного в заголовке. [α] +22o (с = 0,2, ЕТОН); УФ (ЕТОН) λmax 241 нм (Σ 13600), 267-268 нм (Σ 13350); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,69 (с, 3H), 1,04 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,63 (дд, J = 3 и 13,5 Гц, 1H), 4,23 (ш.с, 1H), 5,12 (с, 1H), 5,16 (ддд, J = 50,5 и 7 Гц, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,58 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 6,12 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 15,5 и 7 Гц, 1H), 6,4 (д, J = 11,5 Гц, 1H).
Анализ: выч. для C27H33F7O2: C 62,06, H 6,37; найдено: C 61,59, H 5,89.
Пример 7. 1,25-Дигидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафтор-19- норхолекальциферол.
Раствор 854 мг оксида [3R-(3 α, 5 β, Z)]-3,5- бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] циклогексилиден] этил] дифенилфосфина в 9 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в бане с сухим льдом до -78oC, после чего по каплям прибавляют под аргоном 0,937 мл н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане. После перемешивания 5 минут к реакционной смеси по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 414 мг [3аR-[1(R*),3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3E-гексенил]-4H-инден-4-она в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают один час и 45 минут при -78oC, нейтрализуют добавлением 15 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют еще 30 мл смеси соль Рачелла/KHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан- этилацетат (1:3) получают 430 мг промежуточного трисилилпроизводного. К раствору полученного промежуточного соединения в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 4,5 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в безводном тетрагидрофуране. После перемешивания 24 часа добавляют еще 2,5 мл раствора тетрабутиламмонийфторида, реакционную смесь перемешивают 23 часа, добавляют 5 мл воды, перемешивают 20 минут, добавляют 25 мл рассола и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водным рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:4) и ЖХВД на колонке с силикагелем кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:8) получают 260 мг аморфного заглавного соединения. [α] + 23,5o (с = 2, E10H); УФ (E10H) λmax: плечо 234/235 нм (Σ 20600), 242 нм (Σ 29100), 250-251 нм (Σ 34100), 260 нм (Σ 22750); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,05 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,49 (дд, J = 2 и 12 Гц, 1H), 2,77 (J = 3 и 12 Гц, 1H), 2,8 (дд, J = 4 и 12 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,58 (д, J = 16 Гц, 1H), 5,95 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,23 (дт, J = 7 и 16 Гц, 1H), 6,31 (д, J = 11 Гц, 1H).
Пример 8. [3аR-[1(R*),3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)- 3Z-гексенил] -4H-инден-4-ол.
Смесь 1,6 г [3аR-[1(R*),3а α, 4 β, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3- гексенил] -4H-инден-4-ола, 16 мл этилацетата, 40 мл гексана, 1,6 мл абсолютного этанола, 80 мкл хинолина и 320 мг катализатора Линдлара перемешивают 70 минут в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 1 н. HCl и смесью воды и рассола. Водные слои экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле и ЖХВД с силикагелем с элюированием смесью гексан-этилацетат (3:1) получают 1,58 г аморфного заглавного соединения.
Пример 9. [3аR-[1(R*),3а α, 7а β]]-3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-тpифтop-5- гидpoкcи-1-мeтил-5-(тpифтopмeтил)-3Z-гeкceнил]-4H-индeн-4-oн.
По методике, приведенной в примере 2, но использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*),3a α, 4 β, 7a β ]]-3,3a,5,6, 7,7a-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-гидрокси-1-метил-5- (трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-ола вместо соответствующего транс- аналога окислением получают заглавное соединение в виде аморфного вещества.
Пример 10. [3aR-[1(R*),3a α, 7a β ]]-3,3а,5,6,7,7а-Гексагидро- 7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z- гексенил] -4H-инден-4-он.
По методике, приведенной в примере 3, но с использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*), 3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5- гидрокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она вместо соответствующего транс-аналога в реакции получают в виде аморфного вещества заглавное соединение.
Пример 11. 1,25-Дигидрокси-16,23Z-диен-26,27-гексафтор-19- норхолекальциферол.
По методике, приведенной в примере 7, но с использованием в качестве исходного соединения [3aR-[1(R*),3а α, 7а β ]]-3,3а,5,6,7,7а- гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6-трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5- (трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она вместо соответствующего транс-аналога в последовательности реакции синтезируют заглавное соединение.
Пример 12. 1,25-Дигидpoкcи-16,23Z-диeн-26,27-гeкcaфтopxoлeкaльцифepoл.
Раствор 552 мг оксида [3S-(3 α, 5 β, Z)] -2- [2- [2- метилен-3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден] этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78oC и к раствору под аргоном прибавляют по каплям 0,578 мл 1,6 мл М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания несколько минут к образовавшемуся красному раствору по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 256 мг [3аR-[1(R*),3а α, 7а β ] ]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-метил-1-[6,6,6- трифтор-5-триметилсилилокси-1-метил-5-(трифторметил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 90 минут при -78oC, затем нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3 и оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 25 мл смеси растворов соли Рачелла/KHCO3 смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают смесью воды с рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (20:1) получают 335 мг силилированного заглавного соединения. Раствор 335 мг силилированного промежуточного соединения в 6 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 3,7 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 22,5 часа под аргоном. Реакцию прекращают добавлением 5 мл воды, перемешивают 30 минут и после испарения тетрагидрофурана и добавления 10 мл воды экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают смесью воды с рассолом, сушат и испаряют. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (1:2,5) получают 206 мг заглавного соединения. [α] + 23,5o (с = 0,2%, ЕТОН); УФ (ЕТОН) λmax: 206 нм (Σ 16720), 263 нм (Σ 14690); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,06 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 4,24 (ш.м, 1H), 4,45 (ш.м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,42 (д, J = 12,5 Гц, 1H), 5,97 (дт, J = 12,5 и 7 Гц, 1H), 6,11 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J = 11,4 Гц, 1H).
Пример 13. 25-Гидpoкcи-16,23Z-диeн-26,27-гeкcaфтopxoлeкaльцифepoл.
Раствор 452 мг оксида [3S-(3 α, 5 β Z)]-2-[2-[2-метилен-5-[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил] окси]циклогексилиден]этил]-дифенилфосфина в 6 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78oC, после чего под аргоном прибавляют по каплям 0,625 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания 5 минут к раствору по каплям в течение 10 минут прибавляют раствор 276 мг [3aR-[1(R*),3а α, 7а β ]]- 3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-7а-мeтил-1-[6,6,6-тpифтop-5- тpимeтилcилилoкcи-1-мeтил-5-(тpифтopмeтил)-3Z-гексенил] -4H-инден-4-она в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1,75 часа при -78oC, нейтрализуют добавлением 10 мл смеси (1:1) 2 н. раствора соли Рачелла и 2 н. раствора KHCO3 и оставляют нагреваться до комнатной температуры. После добавления еще 30 мл смеси растворов соли Рачелла и KHCO3 полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (10: 1) получают 364 мг силилированного заглавного соединения. К раствору 364 мг силилированного промежуточного соединения в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 3,9 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивают 18 часов и реакцию прекращают добавлением 5 мл воды и перемешиванием 15 минут. После добавления 35 мл рассола смесь экстрагируют этилацетатом. Органические соли промывают смесью воды и рассола, сушат и испаряют досуха. Очисткой сырого продукта быстрой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (5:2) и ЖХВД с элюированием смесью гексан-этилацетат (2:1) получают 228 мг аморфного заглавного соединения. УФ (ЕТОН) λmax: 204/205 нм (Σ 19800), 263 нм (Σ 17600); 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,68 (с, 3H), 1,06 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 3,97 (ш.м, 1H), 4,83 (ш.м, 1H), 5,06 (с, JH), 5,37 (с, 1H), 5,42 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 5,97 (дт, J = 12,1 и 7Гц, 1H), 6,13 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,23 (д, J= 11 Гц, 1H).
Пример 14. Пероральная дозированная форма, мягкие желатиновые капсулы, мг/капсулу:
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,0001-0,01
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) - 0,016
Бутилированный гидроксианизол (БГА) - 0,016
Фракционированное кокосовое масло (Необи М-5) - 160
Пример 15. Крем для нанесения местно, мг:
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,001-1
Цетиловый спирт - 1,5
Стеариловый спирт - 2,5
Спан 60 (моностеарат сорбита) - 2
Арлацель 165 (смесь моностеарата глицерина и стеарата полиоксиэтиленгликоля) - 4
Твин 60 (полисорбит 60) - 1
Минеральное масло - 4
Пропиленгликоль - 5
Пропилпарабен - 0,05
БГА - 0,05
Раствор сорбита - 2
Динатрийэдетат - 0,01
Метилпарабен - 0,18
Дистиллированная вода - Необх. кол-во до 100 го
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,0001-0,01
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) - 0,016
Бутилированный гидроксианизол (БГА) - 0,016
Фракционированное кокосовое масло (Необи М-5) - 160
Пример 15. Крем для нанесения местно, мг:
25-Гидрокси-16,23E-диен-26,27-гексафторхолекальциферол - 0,001-1
Цетиловый спирт - 1,5
Стеариловый спирт - 2,5
Спан 60 (моностеарат сорбита) - 2
Арлацель 165 (смесь моностеарата глицерина и стеарата полиоксиэтиленгликоля) - 4
Твин 60 (полисорбит 60) - 1
Минеральное масло - 4
Пропиленгликоль - 5
Пропилпарабен - 0,05
БГА - 0,05
Раствор сорбита - 2
Динатрийэдетат - 0,01
Метилпарабен - 0,18
Дистиллированная вода - Необх. кол-во до 100 го
Claims (6)
1. Аналоги витамина D3 формулы I
где R - водород, гидроксигруппа или фтор;
X - H2 или =CH2;
двойная 23, 24-связь имеет E- или Z- конфигурацию.
где R - водород, гидроксигруппа или фтор;
X - H2 или =CH2;
двойная 23, 24-связь имеет E- или Z- конфигурацию.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R - гидроксигруппа или фтор, и двойная 23, 24-связь имеет E-конфигурацию.
3. Соединения по п. 1, а именно 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-1α, 25-дигидрокси-16, 23E-диенхолекальциферол, 26, 26, 26, 27, 27, 27 - гексафтор-25-гидрокси-16, 23 E-диенхолекальциферол, 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-(1α-фтор-25-гидрокси-16,23-диенхолекальциферол и 26, 26, 26, 27, 27, 27-гексафтор-1α, 25-дигидрокси-16, 23E-диен-19-норхолекальциферол.
4. Соединения по п.1, 2 или 3, обладающие терапевтической активностью, в частности антипролиферативной, противоопухолевой и активностью против заболеваний жировых желез, особенно угрей.
5. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы I, где имеющиеся гидроксигруппы защищены силильными группамим, удаляют силильные защитные группы.
6. Фармацевтический препарат, обладающий стимулирующим дифференцирование, снижающим пролиферацию кератиноцитов человека и противоопухолевым действием, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество соединения по п.1, 2 или 3 и инертный носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US158.068 | 1993-11-24 | ||
| US08/158,068 US5428029A (en) | 1993-11-24 | 1993-11-24 | Vitamin D3 fluorinated analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94041201A RU94041201A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2134260C1 true RU2134260C1 (ru) | 1999-08-10 |
Family
ID=22566563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94041201A RU2134260C1 (ru) | 1993-11-24 | 1994-11-22 | Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428029A (ru) |
| EP (1) | EP0654467B1 (ru) |
| JP (1) | JP2602633B2 (ru) |
| CN (1) | CN1049653C (ru) |
| AT (1) | ATE163179T1 (ru) |
| AU (1) | AU686251B2 (ru) |
| CA (1) | CA2135708C (ru) |
| DE (1) | DE69408516T2 (ru) |
| DK (1) | DK0654467T3 (ru) |
| ES (1) | ES2114116T3 (ru) |
| GR (1) | GR3026717T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ264925A (ru) |
| PH (1) | PH31321A (ru) |
| RU (1) | RU2134260C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA949149B (ru) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| IL118156A (en) * | 1995-05-09 | 2001-08-26 | Duphar Int Res | Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE873126T1 (de) * | 1995-12-29 | 2000-11-02 | A And D Assay, Inc. | Markierte vitamin d-verbindungen und deren verwendung |
| US5747479A (en) * | 1996-01-03 | 1998-05-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| WO1998028266A1 (fr) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de vitamine d 16-ene |
| US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6008209A (en) * | 1997-04-28 | 1999-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
| EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
| US5872113A (en) * | 1997-05-16 | 1999-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fluorinated vitamin D3 analogs |
| US6017908A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-25 | Women And Infants Hospital | 3-EPI vitamin D2 compounds and uses thereof |
| CA2289209C (en) * | 1997-05-16 | 2006-07-25 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof |
| WO1999011272A1 (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| AU1022999A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs |
| EP0957098A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs |
| US6043386A (en) * | 1998-06-03 | 2000-03-28 | John Hopkins University | Non-calcemic, antiproliferative, transcriptionally active 24-fluorinated hybrid analogs of 1α,-25-dihydroxy vitamin D3 |
| AU3390400A (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-21 | Johns Hopkins University, The | Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US7122533B2 (en) * | 1999-11-29 | 2006-10-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cosalane compounds and methods for their use |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| BR0111173A (pt) * | 2000-05-31 | 2003-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | Compostos 2-etil e 2-etilideno-19-nor-vitamina d, composições farmacêuticas e métodos de tratamento de diversas doenças |
| ATE410172T1 (de) * | 2001-05-22 | 2008-10-15 | Bioxell Spa | Verwendung eines analoges des vitamins d3 zur behandlung des autoimmunen diabetes |
| US20030195175A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Deluca Hector F. | Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone |
| US20080260834A1 (en) * | 2002-08-20 | 2008-10-23 | Martin Burke | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| CA2510228C (en) * | 2002-12-18 | 2012-10-30 | Johns Hopkins University | 25-so2-substituted analogs of 1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 |
| US20060293291A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-28 | Deluca Hector F | 2-Propylidene-19-nor-vitamin d compounds |
| PT103177A (pt) | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Bioxell Spa | 1-alfa-fluoro-25-hidroxi-16,23e-dieno-26,27-bis-homo-20-epi-colecalciferol, seus sais ou esteres e sua utilizacao no fabrico de medicamentos |
| EP1737468A2 (en) | 2004-03-01 | 2007-01-03 | Bioxell S.p.a. | Treatment of interstitial cystitis with vitamin d compounds |
| US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| EP1883626B1 (en) * | 2005-04-25 | 2017-10-11 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 |
| US20070066566A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19,23,24,25,26,27-Hexanor-1alpha-hydroxyvitamin D3 |
| US20100009949A1 (en) * | 2006-03-24 | 2010-01-14 | Bioxell S.P.A. | Novel method |
| WO2012065050A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 22-haloacetoxy-homopregnacalciferol analogs and their uses |
| JP6830599B2 (ja) * | 2017-03-28 | 2021-02-17 | 関東電化工業株式会社 | モノヒドロペルフルオロアルカンを出発原料としたペルフルオロアルキル化剤の新規製造法、及びそれらを用いた芳香族ペルフルオロアルキル化合物の製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| US4613594A (en) * | 1984-11-16 | 1986-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated vitamin D3 compounds |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| JPH075542B2 (ja) * | 1988-09-14 | 1995-01-25 | 呉羽化学工業株式会社 | ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法 |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
-
1993
- 1993-11-24 US US08/158,068 patent/US5428029A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-14 EP EP94117921A patent/EP0654467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-14 DE DE69408516T patent/DE69408516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-14 AT AT94117921T patent/ATE163179T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 CA CA002135708A patent/CA2135708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-14 DK DK94117921T patent/DK0654467T3/da active
- 1994-11-14 ES ES94117921T patent/ES2114116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 NZ NZ264925A patent/NZ264925A/en unknown
- 1994-11-17 AU AU78903/94A patent/AU686251B2/en not_active Ceased
- 1994-11-17 ZA ZA949149A patent/ZA949149B/xx unknown
- 1994-11-22 RU RU94041201A patent/RU2134260C1/ru active
- 1994-11-22 JP JP6287753A patent/JP2602633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 PH PH49439A patent/PH31321A/en unknown
- 1994-11-23 CN CN94118934A patent/CN1049653C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-27 GR GR980400906T patent/GR3026717T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев: Здоровья, 1989, с.288. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE163179T1 (de) | 1998-02-15 |
| AU7890394A (en) | 1995-06-01 |
| DE69408516D1 (de) | 1998-03-19 |
| GR3026717T3 (en) | 1998-07-31 |
| DK0654467T3 (da) | 1998-09-23 |
| CN1049653C (zh) | 2000-02-23 |
| CA2135708A1 (en) | 1995-05-25 |
| JP2602633B2 (ja) | 1997-04-23 |
| US5428029A (en) | 1995-06-27 |
| AU686251B2 (en) | 1998-02-05 |
| EP0654467B1 (en) | 1998-02-11 |
| EP0654467A2 (en) | 1995-05-24 |
| CN1108245A (zh) | 1995-09-13 |
| PH31321A (en) | 1998-07-06 |
| ES2114116T3 (es) | 1998-05-16 |
| RU94041201A (ru) | 1996-10-10 |
| ZA949149B (en) | 1995-05-24 |
| NZ264925A (en) | 1996-05-28 |
| JPH07188159A (ja) | 1995-07-25 |
| EP0654467A3 (en) | 1995-11-08 |
| CA2135708C (en) | 2006-01-03 |
| DE69408516T2 (de) | 1998-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134260C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат | |
| US5451574A (en) | Vitamin D3 Flourinated Analogs | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| ES2227635T3 (es) | Analogos de vitamina d3. | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
| EP1200399B1 (en) | Vitamin d3 analogs | |
| RU2142803C1 (ru) | Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US5747478A (en) | Vitamin D3 analogs for the treatment of psoriasis and sebaceous gland diseases | |
| JP2677520B2 (ja) | ビタミンｄ３−類似体 | |
| DE69804606T2 (de) | Cyclohexandiolderivate | |
| Enrico et al. | Method of treating hyperproliferative skin diseases with fluorinated vitamin D 3 analogs | |
| Giuseppe et al. | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D 3 fluorinated analogs | |
| Enrico et al. | Vitamin D 3 analogs | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| MXPA97003774A (en) | Vitamin analogues |