JP3276375B2 - シクロヘキサンジオール誘導体 - Google Patents
シクロヘキサンジオール誘導体Info
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、式I: で示される（Ｅ）−（1R,3R）−５−〔（Ｒ）−11−ヒ
ドロキシ−7,11−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕
−シクロヘキサン−1,3−ジオールに関する。
ドロキシ−7,11−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕
−シクロヘキサン−1,3−ジオールに関する。
本発明の化合物（以下、本化合物）は、乾癬、基底細
胞がん、角質化の障害及び角化症のような過増殖性皮膚
疾患；新生物疾患；座瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂
腺の障害を治療又は予防するために使用することができ
る。本化合物はまた、光損傷に伴う状態からの回復にお
いて、特に太陽光照射により損傷した皮膚、しわ、弾性
線維症及び早老の影響の経口又は局所治療のために使用
することができる。
胞がん、角質化の障害及び角化症のような過増殖性皮膚
疾患；新生物疾患；座瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂
腺の障害を治療又は予防するために使用することができ
る。本化合物はまた、光損傷に伴う状態からの回復にお
いて、特に太陽光照射により損傷した皮膚、しわ、弾性
線維症及び早老の影響の経口又は局所治療のために使用
することができる。
本発明は更に、本化合物の製造方法、本化合物を含有
する医薬組成物、並びに上述の障害の治療及び予防のた
めの本化合物の用途、及び上述の障害の治療及び予防用
医薬組成物の製造のための本化合物の使用に関する。
する医薬組成物、並びに上述の障害の治療及び予防のた
めの本化合物の用途、及び上述の障害の治療及び予防用
医薬組成物の製造のための本化合物の使用に関する。
本化合物は、式II: ｛式中、Ｌは、好ましくはtert−ブチルジメチル−シリ
ル（TBDMS）であり、そしてＬ′は、好ましくはトリメ
チル−シリル〔Si（Me）３〕である｝で示される化合物
に含まれるシリル保護基の開裂により得ることができ
る。
ル（TBDMS）であり、そしてＬ′は、好ましくはトリメ
チル−シリル〔Si（Me）３〕である｝で示される化合物
に含まれるシリル保護基の開裂により得ることができ
る。
この開裂は、THFのような溶媒中でフッ化テトラブチ
ルアンモニウム（TBAF）により行うことができる。
ルアンモニウム（TBAF）により行うことができる。
新規であり、かつそれ自体が本発明の更に別の目的で
ある、中間体IIは、例えば、以下の反応スキーム〔ここ
で、Ｌは、TBDMSであり、そしてＬ′は、Si（Me）３で
ある〕に示されるような、及び本明細書以降の実施例に
詳細に記載されるような、それ自体既知の方法で調製す
ることができる。
ある、中間体IIは、例えば、以下の反応スキーム〔ここ
で、Ｌは、TBDMSであり、そしてＬ′は、Si（Me）３で
ある〕に示されるような、及び本明細書以降の実施例に
詳細に記載されるような、それ自体既知の方法で調製す
ることができる。
実施例 （Ｅ）−（1R,3R）−５−〔（Ｒ）−11−ヒドロキシ−
7,11−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘ
キサン−1,3−ジオールは、以下のとおり調製した： Ａ）慎重に乾燥した（3R,5R）−〔２−〔3,5−ビス−
（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキ
シリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシ
ド（Tetrahedron Lett.32,7663（1991））8.55gを無水T
HF90mlに溶解して、−78゜でBuLi（1.6M、ヘキサン）1
0.9mlで処理した。20分後、THF少量に溶解した（Ｓ）−
5,9−ジメチル−９−トリメチルシラニルオキシ−デカ
ナール2.27gを、この深赤色の溶液に滴下により加え
た。この混合物を−78゜で0.5時間及び周囲温度で４時
間保持した。砕氷/KH2PO4でクエンチ後、生成物をエー
テルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を除去した（i.V）。フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt）により、
極性のより低い画分に（Ｒ）−１−〔（3R,5R）−3,5−
ビス−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−シ
クロヘキシリデン〕−7,11−ジメチル−11−トリメチル
シラニルオキシ−ドデカ−２−エン3.840gを無色の油状
物として得て、これを以下の段落に記載されるように脱
保護した。過剰に使用したホスフィンオキシド2.40gを
極性のより高い画分で回収した。
7,11−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘ
キサン−1,3−ジオールは、以下のとおり調製した： Ａ）慎重に乾燥した（3R,5R）−〔２−〔3,5−ビス−
（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキ
シリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホスフィンオキシ
ド（Tetrahedron Lett.32,7663（1991））8.55gを無水T
HF90mlに溶解して、−78゜でBuLi（1.6M、ヘキサン）1
0.9mlで処理した。20分後、THF少量に溶解した（Ｓ）−
5,9−ジメチル−９−トリメチルシラニルオキシ−デカ
ナール2.27gを、この深赤色の溶液に滴下により加え
た。この混合物を−78゜で0.5時間及び周囲温度で４時
間保持した。砕氷/KH2PO4でクエンチ後、生成物をエー
テルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を除去した（i.V）。フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt）により、
極性のより低い画分に（Ｒ）−１−〔（3R,5R）−3,5−
ビス−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−シ
クロヘキシリデン〕−7,11−ジメチル−11−トリメチル
シラニルオキシ−ドデカ−２−エン3.840gを無色の油状
物として得て、これを以下の段落に記載されるように脱
保護した。過剰に使用したホスフィンオキシド2.40gを
極性のより高い画分で回収した。
Ｂ）上述のように調製したシリル化ジエン4.88gを、50
゜で２時間無水TBAF（THF中0.5M）5.25当量で処理し
た。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、AcOEtで２回抽出
し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、ヘキサン/AcOEt＝1/2）により標題化合物2.304g
を、概略10％のＺ−異性体が混入した無色の油状物とし
て得た。
゜で２時間無水TBAF（THF中0.5M）5.25当量で処理し
た。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、AcOEtで２回抽出
し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、ヘキサン/AcOEt＝1/2）により標題化合物2.304g
を、概略10％のＺ−異性体が混入した無色の油状物とし
て得た。
MS:（Ｍ−H2O）+306,（Ｍ−2H2O）+288; NMR:（1H,DMSO,δ,TMS）0.83（d,3H）,1.05（s,6H）,1.
05−1.43（m,17H）,1.62（t,2H）,1.9−2.15（m,4H）,
2.23（dd,1H）,2.36（dd,1H）,3.83（m,2H）,4.04（s,1
H,OH）,4.42（d,1H,OH）,4.45（d,1H,OH）,5.54（dt,1
H）,5.75（d,1H）,6.24（dd,1H）； IR（cm-1）:3369,2929,1461,1377,1216,1049,963. 出発物質のデカナール誘導体は、以下のとおり調製し
た： ａ）ホスホノ酢酸トリエチル16.05gを無水THF160mlに溶
解して、０゜でKOtBu8.32gで処理した。この温度で１時
間後、無水THF30mlに溶解した（−）−シトロネラール
8.16gをこの白色の懸濁液に加えた。1.5時間後、砕氷/N
H4Clに注ぎ入れることにより反応液をクエンチして、エ
ーテルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝97/3）により、
（Ｅ）−（Ｓ）−5,9−ジメチル−デカ−2,8−ジエン酸
エチルエステル8.84gを無色の油状物として生成した。
05−1.43（m,17H）,1.62（t,2H）,1.9−2.15（m,4H）,
2.23（dd,1H）,2.36（dd,1H）,3.83（m,2H）,4.04（s,1
H,OH）,4.42（d,1H,OH）,4.45（d,1H,OH）,5.54（dt,1
H）,5.75（d,1H）,6.24（dd,1H）； IR（cm-1）:3369,2929,1461,1377,1216,1049,963. 出発物質のデカナール誘導体は、以下のとおり調製し
た： ａ）ホスホノ酢酸トリエチル16.05gを無水THF160mlに溶
解して、０゜でKOtBu8.32gで処理した。この温度で１時
間後、無水THF30mlに溶解した（−）−シトロネラール
8.16gをこの白色の懸濁液に加えた。1.5時間後、砕氷/N
H4Clに注ぎ入れることにより反応液をクエンチして、エ
ーテルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマト
グラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝97/3）により、
（Ｅ）−（Ｓ）−5,9−ジメチル−デカ−2,8−ジエン酸
エチルエステル8.84gを無色の油状物として生成した。
ｂ）３−クロロ−過安息香酸（MCPBA、70％）13.54gをC
H2Cl230mlに溶解して０゜に冷却した。CH2Cl215mlに溶
解した（Ｅ）−（Ｓ）−5,9−ジメチル−デカ−2,8−ジ
エン酸エチルエステル8.84gをゆっくり加えて、混合物
を更に0.5時間氷浴中で保持した。次に砕氷／ピロ亜硫
酸ナトリウムに注ぎ入れることにより反応液をクエンチ
し、AcOEtで２回抽出し、2N NaOH、水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、（5R）
−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラニル）−５
−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル9.59gを1
/1エピマー混合物（次の工程に充分な純度）として得
た。
H2Cl230mlに溶解して０゜に冷却した。CH2Cl215mlに溶
解した（Ｅ）−（Ｓ）−5,9−ジメチル−デカ−2,8−ジ
エン酸エチルエステル8.84gをゆっくり加えて、混合物
を更に0.5時間氷浴中で保持した。次に砕氷／ピロ亜硫
酸ナトリウムに注ぎ入れることにより反応液をクエンチ
し、AcOEtで２回抽出し、2N NaOH、水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、（5R）
−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラニル）−５
−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル9.59gを1
/1エピマー混合物（次の工程に充分な純度）として得
た。
ｃ）（5S）−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラ
ニル）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステ
ル9.59gを、室温でAcOEt57ml中でPd/C（５％）960mgで
６時間水素化した。この時点で、GC分析を行うと出発物
質の完全な消失が示された。濾過及びフラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝9/1）により（5
R）−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラニル）−
５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（概略1/1エピ
マー混合物）7.98gを無色の油状物として得た。
ニル）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステ
ル9.59gを、室温でAcOEt57ml中でPd/C（５％）960mgで
６時間水素化した。この時点で、GC分析を行うと出発物
質の完全な消失が示された。濾過及びフラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝9/1）により（5
R）−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラニル）−
５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（概略1/1エピ
マー混合物）7.98gを無色の油状物として得た。
ｄ）（5R）−７−（（RS）−3,3−ジメチル−オキシラ
ニル）−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル7.98g
を無水THF130mlに溶解して−25゜でLiAlH42.49gで慎重
に処理した。反応混合物を−20゜で0.5時間及び周囲温
度で５時間保持した。AcOEt及びMeOHを連続的に加える
ことにより過剰の試薬を分解した。次にアルミニウムア
ルコキシドを加水分解するために3N NaOH水溶液を加え
たが、その量は、第２の水層の形成が回避されるような
少量とした。硫酸ナトリウムでの濾過、エーテルでの洗
浄、及び蒸発乾固により、粗生成物を得て、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝1/
1）によって精製して、（Ｒ）−5,9−ジメチル−デカン
−1,9−ジオール4.59gを無色の油状物（GCによる純度96
％）として得た。
ニル）−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル7.98g
を無水THF130mlに溶解して−25゜でLiAlH42.49gで慎重
に処理した。反応混合物を−20゜で0.5時間及び周囲温
度で５時間保持した。AcOEt及びMeOHを連続的に加える
ことにより過剰の試薬を分解した。次にアルミニウムア
ルコキシドを加水分解するために3N NaOH水溶液を加え
たが、その量は、第２の水層の形成が回避されるような
少量とした。硫酸ナトリウムでの濾過、エーテルでの洗
浄、及び蒸発乾固により、粗生成物を得て、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝1/
1）によって精製して、（Ｒ）−5,9−ジメチル−デカン
−1,9−ジオール4.59gを無色の油状物（GCによる純度96
％）として得た。
ｅ）無水CH2Cl2200ml中で４−メチルモルホリンＮ−オ
キシド（一水和物）5.68g及びモレキュラーシーブ（粉
末、４Å）31.5gを周囲温度で0.25時間撹拌した。過ル
テニウム酸テトラプロピルアンモニウム500mgを加え、
次いで１時間以内に無水CH2Cl220ml中の（Ｒ）−5,9−
ジメチル−デガン−1,9−ジオール4.59gの溶液を加え
た。15分後、反応混合物を濾過し、溶媒を除去した（i.
V）。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/
AcOEt＝7/3）により（Ｓ）−９−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−デカナール3.103gを無色の油状物（GCによる純
度98.7％）として得た。
キシド（一水和物）5.68g及びモレキュラーシーブ（粉
末、４Å）31.5gを周囲温度で0.25時間撹拌した。過ル
テニウム酸テトラプロピルアンモニウム500mgを加え、
次いで１時間以内に無水CH2Cl220ml中の（Ｒ）−5,9−
ジメチル−デガン−1,9−ジオール4.59gの溶液を加え
た。15分後、反応混合物を濾過し、溶媒を除去した（i.
V）。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/
AcOEt＝7/3）により（Ｓ）−９−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−デカナール3.103gを無色の油状物（GCによる純
度98.7％）として得た。
ｆ）（Ｓ）−９−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−デカナ
ール3.10gを無水CH2Cl260mlに溶解して、０゜でDMAP57m
g、NEt37.0ml及びTMS−Cl3.1mlで連続的に処理した。反
応混合物を室温で30分間保持して、水に砕氷に注ぎ入
れ、エーテルで２回抽出し、水及びブラインで２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝95/5）
により（Ｓ）−5,9−ジメチル−９−トリメチルシラニ
ルオキシ−デカナール3.90gを無色の油状物（GCによる
純度98.6％）として得た。
ール3.10gを無水CH2Cl260mlに溶解して、０゜でDMAP57m
g、NEt37.0ml及びTMS−Cl3.1mlで連続的に処理した。反
応混合物を室温で30分間保持して、水に砕氷に注ぎ入
れ、エーテルで２回抽出し、水及びブラインで２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/AcOEt＝95/5）
により（Ｓ）−5,9−ジメチル−９−トリメチルシラニ
ルオキシ−デカナール3.90gを無色の油状物（GCによる
純度98.6％）として得た。
本化合物の医薬学的性質は、以下の手順により求める
ことができる： 本化合物を異なる用量で７日間ゲッティンゲン（Ｇ
ttingen）ミニブタに経口投与した。副作用（行動、運
動性、糞便）に関してブタを毎日観察した。７日目に処
理ブタにブロモデオキシウリジン（4mg/kg）を静脈内注
射して、１時間後に分析のためブタの皮膚生検（直径6m
m）及び採血を行った。皮膚生検材料をホルマリン固定
して、標準法を用いてパラフィン切片を調製した。標準
的免疫組織化学的方法を用いて、チミジン類似体のブロ
モデオキシウリジンに対する特異的モノクローナル抗体
の結合により、Ｓ相（DNA合成相）の細胞を標識した。
表面に沿った単位長さ当たりの標識表皮細胞の数を表皮
増殖活性の尺度とした。
ことができる： 本化合物を異なる用量で７日間ゲッティンゲン（Ｇ
ttingen）ミニブタに経口投与した。副作用（行動、運
動性、糞便）に関してブタを毎日観察した。７日目に処
理ブタにブロモデオキシウリジン（4mg/kg）を静脈内注
射して、１時間後に分析のためブタの皮膚生検（直径6m
m）及び採血を行った。皮膚生検材料をホルマリン固定
して、標準法を用いてパラフィン切片を調製した。標準
的免疫組織化学的方法を用いて、チミジン類似体のブロ
モデオキシウリジンに対する特異的モノクローナル抗体
の結合により、Ｓ相（DNA合成相）の細胞を標識した。
表面に沿った単位長さ当たりの標識表皮細胞の数を表皮
増殖活性の尺度とした。
結果 本化合物は、極めて許容性が高く、何らの副作用（視
認可能なものも臨床化学パラメーターについても）もな
く公い用量範囲（100〜4000μg/kg）で表皮増殖の増大
を引き起こした。
認可能なものも臨床化学パラメーターについても）もな
く公い用量範囲（100〜4000μg/kg）で表皮増殖の増大
を引き起こした。
結論 表皮増殖の亢進は、例えば、光損傷における表皮修復
の機作を示すものである。更には、正常表皮におけるイ
ンビボの表皮増殖の増大は、例えば、レチノイドについ
て知られているように、過増殖性障害における表皮増殖
の正常化を示すものである。
の機作を示すものである。更には、正常表皮におけるイ
ンビボの表皮増殖の増大は、例えば、レチノイドについ
て知られているように、過増殖性障害における表皮増殖
の正常化を示すものである。
本化合物は、乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び
角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療若しくは予防の
ため；又は新生物疾患の治療のために、このような治療
を必要とする温血動物に経口投与することができる。更
に具体的には、上述の本化合物は、上記疾患の治療のた
めに１日に約50μg/3mgの範囲の用量で成人に経口投与
することができる。
角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療若しくは予防の
ため；又は新生物疾患の治療のために、このような治療
を必要とする温血動物に経口投与することができる。更
に具体的には、上述の本化合物は、上記疾患の治療のた
めに１日に約50μg/3mgの範囲の用量で成人に経口投与
することができる。
本化合物は、乾癬のような過増殖性皮膚疾患の治療又
は予防のために、このような治療を必要とする温血動物
に局所投与することができる。更に具体的には、本化合
物は、上記疾患の治療のために１日に局所用処方物1g当
たり約50μｇ〜5mgの範囲の用量で局所投与することが
できる。
は予防のために、このような治療を必要とする温血動物
に局所投与することができる。更に具体的には、本化合
物は、上記疾患の治療のために１日に局所用処方物1g当
たり約50μｇ〜5mgの範囲の用量で局所投与することが
できる。
本化合物はまた、光損傷に伴う状態からの回復のため
に、経口又は局所投与することができる。
に、経口又は局所投与することができる。
本化合物の用量は、治療すべき疾患、患者の年齢及び
個々の症状、並びに投与の様式に応じて、広い範囲内で
変化させることができ、そして当然ながら各特定症例に
おける個々の要求に適合させられる。
個々の症状、並びに投与の様式に応じて、広い範囲内で
変化させることができ、そして当然ながら各特定症例に
おける個々の要求に適合させられる。
本化合物を含む経口投与剤型は、薬学的に許容しうる
担体物質と一緒にカプセル剤、錠剤などに組み込むこと
ができる。カプセル剤などに組み込むことができる、こ
のような担体物質の例には、以下のものがある：ポリエ
チレングリコールのような乳化剤；短鎖トリグリセリド
（例えば、ミグリオール（Miglyol））のような可溶化
剤；トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシ
ウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デ
ンプン又はアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖、又はサッカ
リンのような甘味料；ペパーミント、冬緑油やチェリー
油のような香味料。種々の他の物質が、コーティング剤
として、さもなければ投与単位の物理形態を修飾するた
めに存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、
又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤
又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ
糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素、
及びチェリー又はオレンジ風味のような香味料を含有し
てもよい。
担体物質と一緒にカプセル剤、錠剤などに組み込むこと
ができる。カプセル剤などに組み込むことができる、こ
のような担体物質の例には、以下のものがある：ポリエ
チレングリコールのような乳化剤；短鎖トリグリセリド
（例えば、ミグリオール（Miglyol））のような可溶化
剤；トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシ
ウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デ
ンプン又はアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖、又はサッカ
リンのような甘味料；ペパーミント、冬緑油やチェリー
油のような香味料。種々の他の物質が、コーティング剤
として、さもなければ投与単位の物理形態を修飾するた
めに存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、
又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤
又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ
糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素、
及びチェリー又はオレンジ風味のような香味料を含有し
てもよい。
本化合物を含む局所投与剤型は、ペトロラタム、ラノ
リン、ポリエチレングリコールなどのような、油性で易
吸収性の水溶性及び乳剤型基剤を有する処方物を包含す
る、軟膏剤及びクリーム剤を含む。ローション剤は、液
体製剤であり、単純な溶液から微細物質を含有する水性
又は水性アルコール性製剤まで多様である。ローション
剤は、懸濁化剤又は分散剤、例えば、エチルセルロー
ス、メチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチ
ン又はゴムを含有してもよく、これらが活性成分を水、
アルコール、グリセリンなどから作られた賦形剤に取り
込む。ゲル剤は、担体賦形剤中で活性成分の溶液又は懸
濁液をゲル化することにより作られた半固体製剤であ
る。賦形剤は、含水であっても無水であってもよいが、
カルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲ
ル化し、水酸化ナトリウムのようなアルカリ類及びポリ
エチレンココアミン（polyethylenecocoamine）のよう
なアミン類を使用して適正なゲル粘稠度まで中和する。
リン、ポリエチレングリコールなどのような、油性で易
吸収性の水溶性及び乳剤型基剤を有する処方物を包含す
る、軟膏剤及びクリーム剤を含む。ローション剤は、液
体製剤であり、単純な溶液から微細物質を含有する水性
又は水性アルコール性製剤まで多様である。ローション
剤は、懸濁化剤又は分散剤、例えば、エチルセルロー
ス、メチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチ
ン又はゴムを含有してもよく、これらが活性成分を水、
アルコール、グリセリンなどから作られた賦形剤に取り
込む。ゲル剤は、担体賦形剤中で活性成分の溶液又は懸
濁液をゲル化することにより作られた半固体製剤であ
る。賦形剤は、含水であっても無水であってもよいが、
カルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲ
ル化し、水酸化ナトリウムのようなアルカリ類及びポリ
エチレンココアミン（polyethylenecocoamine）のよう
なアミン類を使用して適正なゲル粘稠度まで中和する。
本明細書において使用されるとき、「局所」という用
語は、適切な薬学的担体に組み込まれ、かつ局部作用の
発揮のために障害部位に適用される活性成分の使用を意
味する。したがって局所組成物は、皮膚との直接接触に
より本化合物が外用に適用される医薬製剤の剤型を含
む。局所投与剤型は、ゲル剤、クリーム剤、ローション
剤、軟膏剤、粉剤、エーロゾル剤、及び本化合物を既知
の薬学的局所担体物質と混合することにより得られる、
皮膚に医薬を適用するための他の従来剤型を包含する。
語は、適切な薬学的担体に組み込まれ、かつ局部作用の
発揮のために障害部位に適用される活性成分の使用を意
味する。したがって局所組成物は、皮膚との直接接触に
より本化合物が外用に適用される医薬製剤の剤型を含
む。局所投与剤型は、ゲル剤、クリーム剤、ローション
剤、軟膏剤、粉剤、エーロゾル剤、及び本化合物を既知
の薬学的局所担体物質と混合することにより得られる、
皮膚に医薬を適用するための他の従来剤型を包含する。
以下の医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製する
ことができる： 実施例Ａ軟ゼラチンカプセル剤 mg/カプセル 化合物 50 ブチルヒドロキシトルエン（BHT） 0.016 ブチルヒドロキシアニソール（BHA） 0.016 分画ヤシ油（ネオビー（Neobee）Ｍ−５） 又はミグリオール812 適量 全量 160.0 実施例Ｂ軟ゼラチンカプセル剤 mg/カプセル 化合物 50 α−トコフェロール 0.016 ミグリオール812 適量 全量 160.0 実施例Ｃ局所用クリーム剤 mg/g 化合物 20 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 スパン60（モノステアリン酸ソルビタン） 2.0 アーラセル（Arlacel）165（モノステアリン酸 グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン グリコールの混合物） 4.0 トゥイーン60（ポリソルベート60） 1.0 鉱物油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 BHA 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデト酸二ナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 適量 実施例Ｄ局所用軟膏剤 mg/g 化合物 20 プロピレングリコール 極めて精確に1gにする
ことができる： 実施例Ａ軟ゼラチンカプセル剤 mg/カプセル 化合物 50 ブチルヒドロキシトルエン（BHT） 0.016 ブチルヒドロキシアニソール（BHA） 0.016 分画ヤシ油（ネオビー（Neobee）Ｍ−５） 又はミグリオール812 適量 全量 160.0 実施例Ｂ軟ゼラチンカプセル剤 mg/カプセル 化合物 50 α−トコフェロール 0.016 ミグリオール812 適量 全量 160.0 実施例Ｃ局所用クリーム剤 mg/g 化合物 20 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 スパン60（モノステアリン酸ソルビタン） 2.0 アーラセル（Arlacel）165（モノステアリン酸 グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン グリコールの混合物） 4.0 トゥイーン60（ポリソルベート60） 1.0 鉱物油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 BHA 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデト酸二ナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 適量 実施例Ｄ局所用軟膏剤 mg/g 化合物 20 プロピレングリコール 極めて精確に1gにする
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (56)参考文献 特表 平９−500117（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／19963（ＷＯ，Ａ１) Ｐｒｏｃ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｖｉｔ ａｍ．Ｄ，９，ｐｐ．87−99，1994 ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳ ＴＲＹ 23，ｐｐ22−32（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 35/17 C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式I: で示される化合物（Ｅ）−（1R,3R）−５−〔（Ｒ）−1
1−ヒドロキシ−7,11−ジメチル−ドデカ−２−エニリ
デン〕−シクロヘキサン−1,3−ジオール。 - 【請求項２】式II: （式中、Ｌは、tert−ブチルジメチル−シリルであり、
Ｌ′は、トリメチル−シリルである）で示される化合
物。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物及
び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項４】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法で
あって、式II: （式中、Ｌは、tert−ブチルジメチル−シリルであり、
Ｌ′は、トリメチル−シリルである）で示される化合物
に含まれる基Ｌ及びＬ′を開裂させる方法。 - 【請求項５】過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞が
ん、角質化の障害及び角化症の治療若しくは予防のた
め；又は光損傷に伴う状態からの回復のための、請求項
３記載の医薬組成物。 - 【請求項６】過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞が
ん、角質化の障害及び角化症の治療若しくは予防のた
め；又は光損傷に伴う状態からの回復のための医薬組成
物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
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|---|---|---|---|
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| EP97108355.5 | 1997-05-23 | ||
| PCT/EP1998/002762 WO1998052894A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-12 | Cyclohexanediol derivatives |
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|---|---|
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| MXPA03004074A (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-04 | Hoffmann La Roche | Derivados de retiferol y su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel asociadas con fotoda°o. |
| US6723755B2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-04-20 | Piotr Chomczynski | Method of treating rosacea |
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| JP5090355B2 (ja) * | 2005-08-30 | 2012-12-05 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | １α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３のデス−Ｃ，Ｄ類縁体 |
| CA2712748A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Wisconsin Alumni Reasearch Foundation | 13,13-dimethyl-des-c,d analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy-19-nor-vitamin d3 compounds and topical composition dosage forms and methods of treating skin conditions thereof |
| GB2515128B (en) | 2013-06-10 | 2015-05-27 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| PL174912B1 (pl) * | 1994-01-24 | 1998-10-30 | Inst Farmaceutyczny | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania |
| AU4235696A (en) * | 1994-11-21 | 1996-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18,19-dinor-vitamin d compounds |
-
1998
- 1998-05-12 WO PCT/EP1998/002762 patent/WO1998052894A1/en active Search and Examination
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- 1998-05-12 JP JP54989298A patent/JP3276375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-12 EP EP98924303A patent/EP0983221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DE DE69804606T patent/DE69804606T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 US US09/079,656 patent/US5969190A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1998-05-22 AR ARP980102377A patent/AR012852A1/es unknown
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ２３，ｐｐ２２−３２（１９９５） |
| Ｐｒｏｃ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｖｉｔａｍ．Ｄ，９，ｐｐ．８７−９９，１９９４ |
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| Publication number | Publication date |
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| JP2000512315A (ja) | 2000-09-19 |
| US5969190A (en) | 1999-10-19 |
| EP0983221A1 (en) | 2000-03-08 |
| ES2173586T3 (es) | 2002-10-16 |
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| ZA984176B (en) | 1999-01-08 |
| WO1998052894A1 (en) | 1998-11-26 |
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