JP2554784B2 - 懸濁シロップ剤 - Google Patents
懸濁シロップ剤Info
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- JP2554784B2 JP2554784B2 JP3051603A JP5160391A JP2554784B2 JP 2554784 B2 JP2554784 B2 JP 2554784B2 JP 3051603 A JP3051603 A JP 3051603A JP 5160391 A JP5160391 A JP 5160391A JP 2554784 B2 JP2554784 B2 JP 2554784B2
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- syrup
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は気道粘液調整・粘膜正常
化剤であるカルボシステインを含有する懸濁シロップ剤
に関する。
化剤であるカルボシステインを含有する懸濁シロップ剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術とその問題点】カルボシステインは公知の
医薬用化合物である。その薬理作用は気道粘液中のシア
ル酸及びフコースの構成比を正常化することにより、粘
液の粘度を低下させ、気管支粘膜上皮の線毛細胞を修復
し、痰の排出を促進する。
医薬用化合物である。その薬理作用は気道粘液中のシア
ル酸及びフコースの構成比を正常化することにより、粘
液の粘度を低下させ、気管支粘膜上皮の線毛細胞を修復
し、痰の排出を促進する。
【０００３】カルボシステインの製剤は、従来より経口
投与製剤として、錠剤（２５０ｍｇ）、細粒剤（０．５
％）、シロップ剤（５％）が開発され、医療の場に供さ
れている。しかし、カルボシステインの服用量は成人で
一回５００ｍｇと多く、錠剤の場合には大型錠剤とな
り、服用困難な場合があった。
投与製剤として、錠剤（２５０ｍｇ）、細粒剤（０．５
％）、シロップ剤（５％）が開発され、医療の場に供さ
れている。しかし、カルボシステインの服用量は成人で
一回５００ｍｇと多く、錠剤の場合には大型錠剤とな
り、服用困難な場合があった。
【０００４】錠剤や細粒剤の服用の困難な患者に適する
経口投与剤形として、まず高濃度（１０ｗ／ｖ％以上）
のカルボシステイン水溶液が考えられた。しかし、カル
ボシステインの水に対する溶解度は１ｍｇ／ｍｌ以下と
低い。溶液状でカルボシステインを高濃度含有させるこ
とは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ成分を高濃度に
加えれば達成できるが、結果として高濃度のカルボシス
テイン溶液は同時にアルカリ成分を大量に含み、かかる
製剤は医療に供せないものであった。さらに、高濃度の
カルボシステイン溶液は長期保存や光により着色変化や
分解物の生成などがあり、安定性の点で問題があった。
経口投与剤形として、まず高濃度（１０ｗ／ｖ％以上）
のカルボシステイン水溶液が考えられた。しかし、カル
ボシステインの水に対する溶解度は１ｍｇ／ｍｌ以下と
低い。溶液状でカルボシステインを高濃度含有させるこ
とは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ成分を高濃度に
加えれば達成できるが、結果として高濃度のカルボシス
テイン溶液は同時にアルカリ成分を大量に含み、かかる
製剤は医療に供せないものであった。さらに、高濃度の
カルボシステイン溶液は長期保存や光により着色変化や
分解物の生成などがあり、安定性の点で問題があった。
【０００５】カルボシステインは、次に懸濁剤としての
開発が可能と考えられた。しかし、カルボシステインの
結晶は単に水中に分散しただけでは、容易に沈降し、懸
濁シロップ剤として提供することができない。また懸濁
剤に一般的に使用されている分散剤を用いることによ
り、結晶の沈降速度をある程度遅くすることはできた
が、長期間の保存で均一な懸濁状態を維持できなかっ
た。
開発が可能と考えられた。しかし、カルボシステインの
結晶は単に水中に分散しただけでは、容易に沈降し、懸
濁シロップ剤として提供することができない。また懸濁
剤に一般的に使用されている分散剤を用いることによ
り、結晶の沈降速度をある程度遅くすることはできた
が、長期間の保存で均一な懸濁状態を維持できなかっ
た。
【０００６】このような問題から、高濃度のカルボシス
テインシロップ剤が望まれながら、開発されていなかっ
た。
テインシロップ剤が望まれながら、開発されていなかっ
た。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】以上の問題を解決する
ため、本発明者らは、カルボシステインを高濃度に含有
させることができる懸濁シロップ剤の開発について鋭意
研究した。その結果、カルボシステインを均一に分散さ
せた安定な懸濁液として完成し、本発明のカルボシステ
インを有効成分とする懸濁シロップ剤を創作するに至っ
た。すなわち、カルボシステインの結晶（平均粒子径４
５μｍ）を分散剤及び水と共に高圧ホモジナイザーで処
理すると、驚くべきことにカルボシステインの微粉化と
分散化が同時に行え、安定な懸濁剤として沈降を防止す
る方法を新たに見い出した。この処理により平均粒子径
４５μｍのカルボシステインの粒子径は１５μｍ以下に
まで微粉化し、分散安定な懸濁液を調製することができ
ることを見い出し、本発明を完成した。
ため、本発明者らは、カルボシステインを高濃度に含有
させることができる懸濁シロップ剤の開発について鋭意
研究した。その結果、カルボシステインを均一に分散さ
せた安定な懸濁液として完成し、本発明のカルボシステ
インを有効成分とする懸濁シロップ剤を創作するに至っ
た。すなわち、カルボシステインの結晶（平均粒子径４
５μｍ）を分散剤及び水と共に高圧ホモジナイザーで処
理すると、驚くべきことにカルボシステインの微粉化と
分散化が同時に行え、安定な懸濁剤として沈降を防止す
る方法を新たに見い出した。この処理により平均粒子径
４５μｍのカルボシステインの粒子径は１５μｍ以下に
まで微粉化し、分散安定な懸濁液を調製することができ
ることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】結晶を微粉化する従来の方法は、各種粉砕
機を使用する多様な方法がある。例えば、乾式で行うジ
ェットミル、ボールミル、ローラーミル等を使用して、
粒子を微粉化することができる。カルボシステインもジ
ェットミルで粉砕し、平均粒子径１５μｍ以下の微粉末
を得ることができる。通常、懸濁液は、このように微粉
化した薬物に分散剤及び水を加えて撹拌して製する。し
かし、カルボシステインの微粉末はこの方法では安定な
懸濁液を製することができなかった（表−１）。そこ
で、カルボシステインの懸濁安定なシロップ剤を得るた
め、本発明者らは鋭意研究した。その結果、カルボシス
テインの結晶（平均粒子径４５μｍ）に分散剤及び水を
加えて撹拌した混合液を、高圧ホモジナイザーで処理す
る方法を新たに見い出した。この方法によれば、原末粒
子径４５μｍを有するカルボシステインを１５μｍ以下
の微粒子に微粉化できるばかりでなく、分散剤と同時に
処理することにより、安定な懸濁剤を得ることができる
特徴を有する（表１参照）。
機を使用する多様な方法がある。例えば、乾式で行うジ
ェットミル、ボールミル、ローラーミル等を使用して、
粒子を微粉化することができる。カルボシステインもジ
ェットミルで粉砕し、平均粒子径１５μｍ以下の微粉末
を得ることができる。通常、懸濁液は、このように微粉
化した薬物に分散剤及び水を加えて撹拌して製する。し
かし、カルボシステインの微粉末はこの方法では安定な
懸濁液を製することができなかった（表−１）。そこ
で、カルボシステインの懸濁安定なシロップ剤を得るた
め、本発明者らは鋭意研究した。その結果、カルボシス
テインの結晶（平均粒子径４５μｍ）に分散剤及び水を
加えて撹拌した混合液を、高圧ホモジナイザーで処理す
る方法を新たに見い出した。この方法によれば、原末粒
子径４５μｍを有するカルボシステインを１５μｍ以下
の微粒子に微粉化できるばかりでなく、分散剤と同時に
処理することにより、安定な懸濁剤を得ることができる
特徴を有する（表１参照）。
【０００９】
【表１】
【００１０】カルボシステインの懸濁シロップ剤の調製
法として、高圧ホモジナイザーは最適であった。高圧ホ
モジナイザーは、一般には牛乳等の油脂を乳化する装置
として用いられているが、結晶粉末の微粉化装置として
用いられた例はなかった。本発明者らは、鋭意研究した
結果、カルボシステインのような結晶性粉末でも、高圧
ホモジナイザーで処理することにより微粉化することが
でき、しかも、分散安定化に有効であることを見い出し
た。
法として、高圧ホモジナイザーは最適であった。高圧ホ
モジナイザーは、一般には牛乳等の油脂を乳化する装置
として用いられているが、結晶粉末の微粉化装置として
用いられた例はなかった。本発明者らは、鋭意研究した
結果、カルボシステインのような結晶性粉末でも、高圧
ホモジナイザーで処理することにより微粉化することが
でき、しかも、分散安定化に有効であることを見い出し
た。
【００１１】市販の高圧ホモジナイザーの装置として、
ゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、１５ＭＲ−８
Ｔ型）やマイクロフルイダイザー（マイクロフルイディ
スク社製、Ｍ−１１０−Ｔ型）などがある。このような
高圧ホモジナイザーを使用して粉砕処理（圧力４００〜
１０００ｋｇ／ｃｍ2 ）を行ったとき、最適な微粉砕結
晶（平均粒子径１０μｍ）が得られた。カルボシステイ
ン原末（平均粒子径４５μｍ）を水に懸濁し、高圧ホモ
ジナイザーで処理することにより、平均粒子径１０μｍ
以下の微粉末を得ることができる。しかし、この微粉化
カルボシステイン懸濁液は安定性が悪く、再分散性に劣
るものであった。安定なカルボシステイン懸濁液を得る
ためには、カルボシステインの原末に分散剤を添加した
混合液を高圧ホモジナイザーで処理することが必要であ
ることを見い出し、本発明を完成させた。
ゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、１５ＭＲ−８
Ｔ型）やマイクロフルイダイザー（マイクロフルイディ
スク社製、Ｍ−１１０−Ｔ型）などがある。このような
高圧ホモジナイザーを使用して粉砕処理（圧力４００〜
１０００ｋｇ／ｃｍ2 ）を行ったとき、最適な微粉砕結
晶（平均粒子径１０μｍ）が得られた。カルボシステイ
ン原末（平均粒子径４５μｍ）を水に懸濁し、高圧ホモ
ジナイザーで処理することにより、平均粒子径１０μｍ
以下の微粉末を得ることができる。しかし、この微粉化
カルボシステイン懸濁液は安定性が悪く、再分散性に劣
るものであった。安定なカルボシステイン懸濁液を得る
ためには、カルボシステインの原末に分散剤を添加した
混合液を高圧ホモジナイザーで処理することが必要であ
ることを見い出し、本発明を完成させた。
【００１２】高圧ホモジナイザーで処理するときのカル
ボシステイン濃度は５〜３０ｗ／ｖ％が望ましい。
ボシステイン濃度は５〜３０ｗ／ｖ％が望ましい。
【００１３】好ましい分散剤としては、メチルセルロー
ス、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及び
その塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、及び結晶セルロース・カルボキシメチ
ルセルロース（アビセルＲＣ）などである。これらの分
散剤の添加量は、０．５〜５ｗ／ｖ％が望ましい。この
範囲の濃度であれば、微粒子の沈降が抑えられ、長期間
保存により一旦沈降した場合でも、容易に再分散が可能
であった。
ス、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及び
その塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、及び結晶セルロース・カルボキシメチ
ルセルロース（アビセルＲＣ）などである。これらの分
散剤の添加量は、０．５〜５ｗ／ｖ％が望ましい。この
範囲の濃度であれば、微粒子の沈降が抑えられ、長期間
保存により一旦沈降した場合でも、容易に再分散が可能
であった。
【００１４】懸濁シロップ剤中のカルボシステイン濃度
は、５〜３０ｗ／ｖ％の範囲が望ましい。５ｗ／ｖ％以
下では服用時多容量となり不都合であり、３０ｗ／ｖ％
以上では結晶量が多く高粘度となり、流動性が低下し服
用することが困難となる。最も好ましいのは、５〜２０
ｗ／ｖ％である。
は、５〜３０ｗ／ｖ％の範囲が望ましい。５ｗ／ｖ％以
下では服用時多容量となり不都合であり、３０ｗ／ｖ％
以上では結晶量が多く高粘度となり、流動性が低下し服
用することが困難となる。最も好ましいのは、５〜２０
ｗ／ｖ％である。
【００１５】カルボシステインを水に分散させた液は酸
味が強い。これに適当な甘味剤を加えることにより、服
用し易い味とすることができる。したがって、懸濁シロ
ップ剤として、服用しやすくするために甘味剤の添加が
望ましい。甘味剤としては、Ｄ−ソルビトール、キシリ
トールまたはＤ−マンニトール等の糖アルコールの使用
が最適である。糖アルコールの添加量は１０〜６０ｗ／
ｖ％であり、望ましくは２０〜４０ｗ／ｖ％添加する。
甘味剤として、これらの甘味剤を単独であるいは混合し
て用いることができる。また、合成甘味剤であるサッカ
リンナトリウムを加えて用いることもできる。
味が強い。これに適当な甘味剤を加えることにより、服
用し易い味とすることができる。したがって、懸濁シロ
ップ剤として、服用しやすくするために甘味剤の添加が
望ましい。甘味剤としては、Ｄ−ソルビトール、キシリ
トールまたはＤ−マンニトール等の糖アルコールの使用
が最適である。糖アルコールの添加量は１０〜６０ｗ／
ｖ％であり、望ましくは２０〜４０ｗ／ｖ％添加する。
甘味剤として、これらの甘味剤を単独であるいは混合し
て用いることができる。また、合成甘味剤であるサッカ
リンナトリウムを加えて用いることもできる。
【００１６】服用性を高めるために、香料を添加するこ
とは有効であり、香料としてフルーツエッセンスを微量
添加する。
とは有効であり、香料としてフルーツエッセンスを微量
添加する。
【００１７】防腐性を高めるために保存剤を添加するこ
とは有効であり、保存剤として、ソルビン酸、安息香
酸、デヒドロ酢酸またはパラオキシ安息香酸エステル類
を０．００５〜０．５ｗ／ｖ％添加する。望ましくは
０．０１〜０．２ｗ／ｖ％添加する。
とは有効であり、保存剤として、ソルビン酸、安息香
酸、デヒドロ酢酸またはパラオキシ安息香酸エステル類
を０．００５〜０．５ｗ／ｖ％添加する。望ましくは
０．０１〜０．２ｗ／ｖ％添加する。
【００１８】また、使用性を高めるために、着色剤の添
加も可能である。着色剤としては、医薬品に用いられる
ものであればいずれでも良い。
加も可能である。着色剤としては、医薬品に用いられる
ものであればいずれでも良い。
【００１９】カルボシステイン溶液では、室温に長期間
保存すると徐々に分解する。実施例１で得たカルボシス
テインの懸濁シロップ剤について、４０°で保存したと
きの安定性を試験し、その結果を表−２に示した。
保存すると徐々に分解する。実施例１で得たカルボシス
テインの懸濁シロップ剤について、４０°で保存したと
きの安定性を試験し、その結果を表−２に示した。
【００２０】
【表２】
【００２１】これらの結果に基づき安定なカルボシステ
インの懸濁シロップ剤を完成させた。
インの懸濁シロップ剤を完成させた。
【００２２】
【効果】このようにして得られた本発明のカルボシステ
イン懸濁シロップ剤は、経口からの服用がしやすく、錠
剤や細粒剤の服用の困難な患者でも容易に服用でき、し
かも、高薬量のカルボシステインの服用も可能にした製
剤を提供できる。
イン懸濁シロップ剤は、経口からの服用がしやすく、錠
剤や細粒剤の服用の困難な患者でも容易に服用でき、し
かも、高薬量のカルボシステインの服用も可能にした製
剤を提供できる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により、発明具体化の諸態様を
説明するが、例示は当然説明のものであって、発明を限
定するものではない。
説明するが、例示は当然説明のものであって、発明を限
定するものではない。
【００２４】実施例１ カルボシステイン１００ｇ、結晶セルロース・カルボキ
シメチルセルロース（アビセルＲＣ）１０ｇ、ソルビン
酸１ｇに精製水５００ｍｌを加え、ホモジナイザーを用
いて分散した後、これをゴーリンホモジナイザー（１５
ＭＲ−８Ｔ型）を用いて６５０ｋｇ／ｃｍ2 の高圧処理
を行い、平均粒子径１０．０μｍの均一な懸濁液とし
た。これに、キシリトール４００ｇ及び香料を微量加え
て溶かし、精製水を加えて１０００ｍｌとし、カルボシ
ステイン懸濁シロップ剤を製した。 実施例２ カルボシステイン２００ｇ、メチルセルロース５０ｇに
精製水５００ｍｌを加え、ホモジナイザーを用いて分散
した後、これをマイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０Ｔ
型）を用いて１０００ｋｇ／ｃｍ2 の高圧処理を行い、
平均粒子径１１．１μｍの均一な懸濁液とした。これ
に、Ｄ−ソルビトール４００ｇ、安息香酸０．５ｇ、香
料微量、着色剤微量を加えて溶かし、精製水を加えて１
０００ｍｌとし、カルボシステイン懸濁シロップ剤を製
した。
シメチルセルロース（アビセルＲＣ）１０ｇ、ソルビン
酸１ｇに精製水５００ｍｌを加え、ホモジナイザーを用
いて分散した後、これをゴーリンホモジナイザー（１５
ＭＲ−８Ｔ型）を用いて６５０ｋｇ／ｃｍ2 の高圧処理
を行い、平均粒子径１０．０μｍの均一な懸濁液とし
た。これに、キシリトール４００ｇ及び香料を微量加え
て溶かし、精製水を加えて１０００ｍｌとし、カルボシ
ステイン懸濁シロップ剤を製した。 実施例２ カルボシステイン２００ｇ、メチルセルロース５０ｇに
精製水５００ｍｌを加え、ホモジナイザーを用いて分散
した後、これをマイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０Ｔ
型）を用いて１０００ｋｇ／ｃｍ2 の高圧処理を行い、
平均粒子径１１．１μｍの均一な懸濁液とした。これ
に、Ｄ−ソルビトール４００ｇ、安息香酸０．５ｇ、香
料微量、着色剤微量を加えて溶かし、精製水を加えて１
０００ｍｌとし、カルボシステイン懸濁シロップ剤を製
した。
Claims (2)
- 【請求項１】 カルボシステインの結晶を、０．５〜５
ｗ／ｖ％の分散剤と水と共に高圧ホモジナイザーを用い
て微粉化および分散化処理し、カルボシステインの平均
粒子径を１５μｍ以下に製することを特徴とするカルボ
システインを５〜３０ｗ／ｖ％含有の懸濁シロップ剤。 - 【請求項２】 分散剤として、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから選ばれた１種または
２種以上を含有することを特徴とする請求項１記載の懸
濁シロップ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3051603A JP2554784B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | 懸濁シロップ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3051603A JP2554784B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | 懸濁シロップ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04288013A JPH04288013A (ja) | 1992-10-13 |
| JP2554784B2 true JP2554784B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=12891477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3051603A Expired - Lifetime JP2554784B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | 懸濁シロップ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2554784B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69837664T2 (de) | 1997-05-14 | 2008-01-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Wässrige suspensionspräparationen mit exzellenter redispersibilität |
| ES2273501T3 (es) * | 1998-06-30 | 2007-05-01 | Novo Nordisk A/S | Cristales de germinacion para la preparacion de peptidos o proteinas. |
| ES2566486T3 (es) * | 2004-03-31 | 2016-04-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Dispersión fina de fármaco moderadamente soluble y proceso de producción de la misma |
| GR1009513B (el) * | 2017-10-05 | 2019-04-24 | Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν καρβοκυστεϊνη |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0813737B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-02-14 | 杏林製薬株式会社 | シロツプ剤 |
-
1991
- 1991-03-15 JP JP3051603A patent/JP2554784B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| （財）日本公定書協会「日本薬局方解説書第十一改正」（昭６１−７−１８）廣川書店Ｐ．Ａ−６９−Ａ−７７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04288013A (ja) | 1992-10-13 |
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Legal Events
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