JP2025531079A - エトルマデナントの分散体 - Google Patents

Abstract

２０～４０重量％のエトルマデナントと、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＰＡ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣＰ、ＰＶＰ、及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ＰＥＧグラフトコポリマーから選択される６０～８０重量％のポリマーとを含む固体分散体。噴霧乾燥によって当該組成物を調製するためのプロセス。がんの治療に使用するための当該組成物。剤形、顆粒、組成物、医薬組成物、及びそれらの錠剤；その使用方法；並びに固体分散体の製造方法も提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２２年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／３７５，５７４号、及び２０２２年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／３８７，６７２号に対する権利を主張するものである。上記出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、エトルマデナント（etrumadenant）の固体分散体及び半固体分散体並びにその組成物が提供される。

アデノシンは、アデニンとリボース糖分子（リボフラノース）との複合体を含むプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは、哺乳動物において天然に存在し、エネルギー移動（アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として）及びシグナル伝達（環状アデノシン一リン酸として）を含むいくつかの生化学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。アデノシンはまた、心臓血管拡張を含む血管拡張に関連するプロセスに役立ち、神経調節物質として作用する（すなわち、睡眠の促進に関与すると考えられている）。これらの生化学プロセスにおける関与に加えて、アデノシンは、例えば、上室性頻拍症を治療するための治療用抗不整脈薬として使用される。腫瘍は、免疫機能を阻害し、耐性を促進することによって宿主応答を逃れ、アデノシンは、免疫系の腫瘍回避を媒介する際に重要な役割を果たすことが示されている。様々な免疫細胞サブセット及び内皮細胞上で発現されるＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲを介したアデノシンシグナル伝達は、炎症反応中に組織を保護する際に重要な役割を有するものとして確立されている。したがって、特定の条件下で、アデノシンは、腫瘍を免疫破壊から保護する（例えば、Ｆｉｓｈｍａｎ，Ｐら（２００９年）ＨａｎｄｂＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ１９３：３９９－４４１を参照されたい）。

アデノシン受容体は、内因性リガンドとしてアデノシンを有するプリン作動性Ｇタンパク質共役受容体の一種である。ヒトにおける４つのタイプのアデノシン受容体は、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、及びＡ_３と呼ばれる。Ａ_１の調節は、例えば、神経障害、喘息、並びに心不全及び腎不全の管理及び治療のために提案されている。Ａ_２Ａアンタゴニストは、例えばパーキンソン病の管理及び治療のために提案されている。Ａ_２Ｂの調節は、例えば、喘息を含む慢性肺疾患の管理及び治療のために提案されており、Ａ_３の調節は、例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患、緑内障、がん、並びに脳卒中の管理及び治療のために提案されている。

歴史的に、アデノシン受容体のモジュレーターは非選択的であった。これは、心臓組織中の４つ全てのアデノシン受容体に作用する内因性アゴニストアデノシンが、重度の頻脈の治療のために非経口投与される場合など、ある種の適応症において許容される。しかしながら、サブタイプ選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニストの使用は、有害作用を最小化又は排除しながら、所望の結果を達成する可能性を提供する。
エトルマデナント（ＡＢ９２８としても知られる）は、サブタイプ選択的アデノシン受容体アンタゴニストであることが報告されている。エトルマデナントは、Ａ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲの強力なアンタゴニストであり、両方の受容体に対する効力は１０ｎＭ未満である。

Ｆｉｓｈｍａｎ，Ｐら（２００９年）ＨａｎｄｂＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ１９３：３９９－４４１

本明細書では、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドン（ＰＶＰ－ＶＡ）から選択される約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のポリマー（ｗ／ｗ）とを含む固体分散体が提供される。

剤形、顆粒、組成物、医薬組成物、及びそれらの錠剤；その使用方法；並びに固体分散体の製造方法も提供される。

本開示の他の態様及び反復は、以下により詳細に提供する。

結晶エトルマデナントのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

溶媒シフト溶解実験の図を示す。ＡＰＩ（すなわち、出発薬物物質）をＤＭＳＯに溶解し、次いで、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態模擬腸液）及びポリマーの溶液に投与する。サンプラーのアリコートを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣによって分析する。

２５％薬物負荷での溶媒シフト溶解実験の結果を示すグラフである。エトルマデナント溶解性（μｇ／ｍＬ）はｙ軸に示し、時間（分）はｘ軸に示す。図の凡例に要約されるように、試験されたポリマーは、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＥ３ＬＶ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＰ、ＰＶＰ、ＰＶＰ－ＶＡ、及びソルプラスを含んだ。ポリマーを含まない対照試料もグラフに示す。

５０％薬物負荷での溶媒シフト溶解実験の結果を示すグラフである。エトルマデナント溶解性（μｇ／ｍＬ）はｙ軸に示し、時間（分）はｘ軸に示す。図の凡例に要約されるように、試験されたポリマーは、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＥ３ＬＶ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＰ、ＰＶＰ、ＰＶＰ－ＶＡ、及びソルプラスを含んだ。ポリマーを含まない対照試料もグラフに示す。

逆転モード（図３Ａ）又は非逆転モード（図３Ｂ）におけるＳＤＩ粒子の変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）プロットを示す。 逆転モード（図３Ａ）又は非逆転モード（図３Ｂ）におけるＳＤＩ粒子の変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）プロットを示す。

ＳＤＩ粒子及び出発薬物物質（すなわち、ＡＢ９２８）のＸＲＰＤパターンを示す。

ＳＤＩ粒子（図の凡例を参照されたい）及び出発出発薬物物質（「ＡＢ９２８ＡＰＩ」）の非沈降溶解を示すグラフである。垂直線（図の凡例において「胃内移行（０．１ＮＨＣｌ→ＦａＳＳＩＦ）」として示す）は、胃内移行の時間、すなわち、０．１ＮＨＣｌからＦａＳＳＩＦへの変化を示す。

開放又は密閉容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての１２週間後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩのＸＲＰＤパターンを示す。

開放又は密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての１２週間後の２５：７５ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ及び４０：６０ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩのＸＲＰＤパターンを示す。

密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての６ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３０：７０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３５：６５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ、及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩのＸＲＰＤパターンを示す。

開放容器（図９Ａ）又は密封容器（図９Ｂ）における２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての６ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３０：７０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３５：６５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ、及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩのＭＤＳＣプロットを示す。 開放容器（図９Ａ）又は密封容器（図９Ｂ）における２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての６ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３０：７０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３５：６５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ、及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩのＭＤＳＣプロットを示す。

ｔ＝０ｄ（製造時）での２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３０：７０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３５：６５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ、及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩの非沈降溶解を示すグラフである。垂直線（図の凡例において「胃内移行（０．１ＮＨＣｌ→ＦａＳＳＩＦ）」として示す）は、胃内移行の時間、すなわち、０．１ＮＨＣｌからＦａＳＳＩＦへの変化を示す。

密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨでの安定性についての６ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３０：７０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩｓ、３５：６５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ、及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤの非沈降溶解を示すグラフである。垂直線（図の凡例において「胃内移行（０．１ＮＨＣｌ→ＦａＳＳＩＦ）」として示す）は、胃内移行の時間、すなわち、０．１ＮＨＣｌからＦａＳＳＩＦへの変化を示す。

２５：７５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤（「２５％ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤」）及び４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤（「４０％ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤」）の打錠性を示すグラフを示す。 同錠剤の圧縮性を示すグラフを示す。 同錠剤の成形性を示すグラフを示す。 同錠剤の崩壊時間を示すグラフを示す。

２５：７５ ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤（「２５％ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤」）及び４０：６０ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤（「４０％ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤」）の打錠性を示すグラフを示す。 同錠剤の圧縮性を示すグラフを示す。 同錠剤の成形性を示すグラフを示す。 同錠剤の崩壊時間を示すグラフを示す。

密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についてのｔ＝０又は３ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ又は２５：７５ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡを含有する錠剤の非沈降溶解を示すグラフである。

密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての０又は３ヶ月後の４０：６０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ又は４０：６０ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡを含有する錠剤の非沈降溶解を示すグラフである。

密封容器中、２５℃／６０％ＲＨ（「２５／６０」）又は４０℃／７５％ＲＨ（「４０／７５」）での安定性についての０又は１２ヶ月後の２５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ又は４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩを含有する錠剤の非沈降溶解を示すグラフである。

ＡＢ９２８カプセル（「カプセル対照」）又はＨＰＭＣＡＳ ＳＤＩを有する３つのＡＢ９２８錠剤製剤のうちの１つの経口投与後の、時間（ｘ軸）に対するＡＢ９２８の血漿濃度（ｙ軸）を示すグラフである（図の凡例を参照されたい）。

ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩを有するＡＢ９２８カプセル（「カプセル対照」）又は３つのＡＢ９２８錠剤製剤のうちの１つの経口投与後の、時間（ｘ軸）に対するＡＢ９２８の血漿濃度（ｙ軸）を示すグラフである（図の凡例を参照されたい）。

イトラコナゾール２００ｍｇの複数回投与を伴う及び伴わないエトルマデナント１５０ｍｇの単回投与後の血漿中エトルマデナント箱ひげ図、中央値、及びＣｍａｘを示すグラフである。グラフにおいて、箱の上限及び下限は、それぞれ第３及び第１の四分位数を表し、中線は中央値を表す。黒丸は、平均値を表す。箱ひげ図の上ひげ及び下ひげは、それぞれ、１．５×四分位数範囲内の最大及び最小観測値を表す。白丸は、個々のパラメータ値を表す。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態ＩＩ」）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

結晶エトルマデナントフマル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

本開示は、エトルマデナントを含む分散体、その薬学的に許容される塩、その組成物、及びその医薬組成物（錠剤など）を提供する。本明細書で提供される分散体、組成物、及び医薬組成物は、改善された薬物溶解性、改善された生物学的利用能、及び／又は（例えば、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と比較して）食物効果の排除若しくは低減のうちの１つ以上を示し得ることが企図される。分散体の製造方法及びその使用方法も本明細書で提供される。本明細書に開示されるエトルマデナントの分散体は、高い薬物負荷、例えば、最大５０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを有するように製剤化することができる。

Ｉ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術分野、表記、及び他の科学用語又は専門用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。本明細書に記載の本発明の実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。「備える（comprising）」、「含む（including）」、及び「有する（having）」という用語は、非排他的であり、挙げられた要素以外に更に要素があってもよいと意味することを意図している。「から本質的になる」という用語は、特定の更なる成分、すなわち、化合物又は組成物の本質的な特徴に実質的に影響を及ぼさない成分が存在し得ることを意味する。

更に、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「粒子（aparticle）」への言及は、１つ以上の粒子、及び当業者に公知のその等価物への言及を含む。

「約」という用語は、本明細書では、近似という元々の意味を有し、それが先行する正確な数、及びその用語が先行する数の付近又は近似である数の逐語的な支持を提供するために使用される。概して、「約」という用語は、当業者に容易に知られるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。近似度が文脈から明らかではない場合、「約」は、提供された値の±１０％以内、又は最も近い有効数字に丸められるかのいずれかを意味し、全ての場合において提供された値を含む。範囲が提供される場合、それらは境界値を含む。

また、本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のありとあらゆる可能な組合せ、並びに選択肢（「又は」）で解釈される場合の組合せの欠如を指し、包含する。同様に、「Ａ／Ｂ」の形態又は「Ａ及び／又はＢ」の形態の句は、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ａ及びＢ）を意味する。「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」という形式の句は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）、又は（Ａ、Ｂ、及びＣ）を意味する。

本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」という用語は、成分を含む組成物の総重量に基づく成分の重量を指す。例えば、成分Ａが１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。

「Ｄｖ５０」値は、試料中の材料の総体積の５０％のサイズを指す。「Ｄｖ９０」値は、試料中の材料の総体積の９０％のサイズを指す。

「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、特有のＸ線回折パターンをもたらさず、固体の特性を示すが、より正式には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態変化、典型的には二次（ガラス転移）によって特徴付けられる。

本明細書で使用される場合、「ポリマーマトリックス」という用語は、活性剤がマトリックス内に分散又は包含されている１つ以上のポリマーを含む組成物を意味すると定義される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、未希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望される塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、未希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望される酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸から誘導される塩、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、ケイ皮酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本開示のある特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。

「崩壊剤」という用語は、固体調製物に添加されると、投与後のその分解又は崩壊を容易にし、その迅速な溶解を可能にするために可能な限り効率的に活性成分の放出を可能にする物質を指す。崩壊剤の非限定的な例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶セルロース、修飾トウモロコシデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸が挙げられる。

「充填剤」（希釈剤としても知られる）という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、化合物を安定化するのに役立てることができる。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、サッカリド、ジサッカリド、スクロース、ラクトース、ポリサッカリド、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶セルロース、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、マンニトール、微結晶セルロース、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「流動促進剤」という用語は、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固化防止効果をもたらすために錠剤及びカプセル製剤で使用される薬剤を意味することが意図される。流動促進剤の非限定的な例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、及びベントナイトが挙げられる。

「潤滑剤」という用語は、圧縮された粉末塊が錠剤化又はカプセル化プロセス中に装置に付着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される賦形剤を指す。潤滑剤は、ダイからの錠剤の排出を助け、粉末の流れを改善することができる。潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、又はタルク；並びにラウリン酸、オレイン酸、及びＣ_８／Ｃ_１０脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤が挙げられる。

「コーティング」又は「フィルムコーティング」という用語は、基材（例えば、錠剤）の表面上の薄く均一なフィルムを指す。フィルムコーティングは、活性成分を光分解から保護するのに特に有用である。フィルムコーティングの非限定的な例としては、ポリビニルアルコール系、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースフィルムコーティングが挙げられる。

「非機能性コーティング」という用語は、製品の外観、取扱い、及び／又は基材（例えば、錠剤）の安定性を改善することができるが、基材の生物薬剤特性に測定可能な影響を及ぼさないコーティングを指す。

「患者」及び「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を指して互換可能に本明細書で使用される。

「投与」、「投与する」などの用語は、例えば、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体に適用される場合、例えば、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体への接触を指す。細胞に関連して、投与には、細胞への試薬の（例えば、インビトロ又はエクスビボ）接触、並びに細胞と接触している流体への試薬の接触が含まれる。

「治療する」、「治療」、又は「治療すること」などの用語は、この用語が適用される疾患、障害、若しくは状態、又はそれに関連する症状のうちの少なくとも１つを、一時的に又は永続的のいずれかに、排除する、低減する、抑制する、軽減する、改善する、又は悪化を予防する行動の過程を指す。治療は、例として、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、若しくは状態又はそれらに関連する臨床症状の発症又は更なる発症を阻止すること）、生活の質を改善すること、及び／又は対象の生存を延長することを含む。

「予防する」、「予防すること」、「予防」、「予防」などという用語は、一般に、対象が特定の疾患、障害、又は状態を有する素因がある状況において、一時的又は恒久的のいずれかで、対象が疾患、障害、状態などを発症する危険性を予防、抑制、阻害、若しくは低減する（例えば、臨床症状の不在によって判定される）か、又はその発症を遅延させる様式で（例えば、疾患、障害、状態、又はその症状の発生前に）開始される、行動の過程を指す。ある特定の事例では、これらの用語はまた、疾患、障害、若しくは状態の進行を遅延させること、又は有害であるか若しくはそれ以外では望ましくない状態へのその進行を阻害することを指す。予防はまた、対象が疾患、障害、状態又はそれに関連する症状について治療された後に、その疾患、障害、状態又は症状の再発を予防するために、対象において開始される行動の過程を指す。

ＩＩ．エトルマデナント
エトルマデナント（ＡＢ９２８としても知られている）は、アデノシン２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）及びアデノシン２ｂ受容体（Ａ_２ｂＲ）の選択的二重アンタゴニストである。その化学名は、３－［２－アミノ－６－（１－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］－２－メチルベンゾニトリルであり、その構造式を以下に示す。

エトルマデナント及びその薬学的に許容される塩は、非晶質形態、結晶形態、結晶形態の混合物、並びに非晶質形態と結晶形態との混合物を含むがこれらに限定されない様々な形態をとることができる。本開示の様々な実施形態（例えば、組成物、分散体、顆粒、錠剤など）において、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩は、非晶質形態、結晶形態、又はそれらの任意の混合物であってもよい。エトルマデナントの結晶形態は、国際公開第２０２０／０１８６８０号に記載されているものを含み、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、結晶エトルマデナントは、国際公開第２０２０／０１８６８０号の形態Ｉであってもよい。いくつかの実施形態では、結晶エトルマデナントは、国際公開第２０２０／０１８６８０号の形態ＩＩであってもよい。いくつかの実施形態では、結晶エトルマデナントは、国際公開第２０２０／０１８６８０号の形態ＩＩＩであってもよい。

エトルマデナントの製造のための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、国際公開第２０１８／１３６７００号、同第２０２０／０１８６８０号、及び同第２０２０／２４７７８９号を参照されたく、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ＩＩＩ．エトルマデナントの分散体及びその製造方法
分散体
本明細書では、４０℃未満の温度で固体又は半固体状態のエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩の分散体が開示される。

本明細書で使用されるエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩の分散体は、マトリックス中の活性薬剤、例えば、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩の分散体（すなわち、分布）を指す。本明細書で使用される場合、「固体分散体」は、４０℃未満の温度で固体状態の分散体を指し、「半固体分散体」は、４０℃未満の温度で半固体状態の分散体を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、２５℃で固体状態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の半固体分散体は、２５℃で半固体状態である。

誤解を避けるために、半固体状態は、固体と液体との間にある状態である。それら自体の重量を支持し、それらの形状を保持する能力を有するなど、いくつかの点で固体に類似しているが、半固体はまた、それに圧力を加える何かに形状が適合すること、及び圧力下で流動する能力など、液体のいくつかの特性を共有する。本開示の分散体はまた、例えば、ＭＤＳＣ、ＸＲＰＤ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、非沈降溶解、カールフィッシャー滴定、アッセイ、不純物、及び非沈降溶解によって特徴付けることができる。

分散体のマトリックスは、少なくとも１つの親水性ポリマー（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上のポリマー；又は１～４個のポリマー；又は１～３個のポリマー）を含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、１つのポリマーを含むか、又は本質的にそれからなる。いくつかの実施形態では、マトリックスは、ポリマーの混合物を含むか、又は本質的にそれからなる。ポリマーは、合成又は天然であってもよい。適切なポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコールポリマー（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００など）、セルロース系ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰなど）、及びビニルピロリドン系ポリマー（例えば、ポビドン（「ＰＶＰ」）、コポビドン（「ＰＶＰ－ＶＡ」）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）など）を挙げることができる。

マトリックスは、限定されないが、１つ以上の抗酸化剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の可溶化剤、又はそれらの任意の組合せを含む、１つ以上の追加成分を更に含んでもよい。適切な抗酸化剤の非限定的な例としては、アスコルビン酸、ＢＨＴ、トコフェルソラン、及びビタミンＥが挙げられる。適切な界面活性剤の非限定的な例としては、イヌリン、ｉｎｕｔｅｃ、ポロキサマー、トコフェルソラン、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）界面活性剤（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯなど）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）界面活性剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４など）、及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）界面活性剤（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０など）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０など）、卵レシチン、及び大豆レシチンが挙げられる。分散体の調製に使用される溶媒（複数可）及び／又は水も分散体中に存在し得るが、典型的には、これらは少量（例えば、好ましくは５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、又は２重量％未満）で存在する。

したがって、本開示の分散体は、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩及びポリマーを含む。更に、いくつかの実施形態では、本開示の分散体は、（ｉ）エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ポリマー、ポリマーの混合物、又はポリマー（複数可）と表面活性剤（複数可）との混合物から本質的になり得る。誤解を避けるために、本質的に（Ａ）及び（Ｂ）からなる分散体は、分散体の本質的な特性に影響を及ぼさない材料、例えば、少量の不純物、Ａ及び／又はＢの関連物質、残留溶媒、及び水の存在を許容する。

いくつかの実施形態では、本開示は、エトルマデナント、又はその薬学的に許容される塩及びポリマーを含む固体分散体を提供する。いくつかの実施形態は、固体分散体は、（ｉ）エトルマデナント又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ポリマー、ポリマーの混合物、又はポリマー（複数可）と表面活性剤（複数可）との混合物とを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、（ｉ）エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ポリマー、ポリマーの混合物、又はポリマー（複数可）と表面活性剤（複数可）との混合物から本質的になる。適切なポリマーの非限定的な例としては、セルロース系ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰなど）及びビニルピロリドン系ポリマー（例えば、ポビドン、コポビドン、ソルプラスなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の固体分散体は、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣＡＳ及びコポビドンから選択されるポリマーとを含むか、又は本質的にそれらからなる。

別の態様では、本開示は、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩及びポリマーを含む半固体分散体を提供する。いくつかの実施形態は、半固体分散体は、（ｉ）エトルマデナント又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｉｉ）ポリマー、ポリマーの混合物、又はポリマー（複数可）と表面活性剤（複数可）との混合物とを含む。いくつかの実施形態では、半固体分散体は、（ｉ）エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ポリマー、ポリマーの混合物、又はポリマー（複数可）と表面活性剤（複数可）との混合物から本質的になる。適切なポリマーの非限定的な例としては、セルロース系ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰなど）及びビニルピロリドン系ポリマー（例えば、ポビドン、コポビドン、ソルプラスなど）が挙げられる。具体的な例において、本開示の固体分散体は、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上のポリエチレングリコールポリマーとを含むか、又は本質的にそれらからなる。

本明細書では、約２５％～約５０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約５０％～約７５％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む固体分散体が提供される。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、コポビドン、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ Ｅ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））から選択される。

本明細書では、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、コポビドン（ＰＶＰ－ＶＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ Ｅ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））から選択される約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のポリマーとを含む固体分散体が提供される。

本明細書では、約２５％～約５０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドンから選択される約５０％～約７５％（ｗ／ｗ）のポリマー（ｗ／ｗ）とを含む固体分散体が提供される。

本明細書では、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドンから選択される約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のポリマー（ｗ／ｗ）とを含む固体分散体が提供される。

本明細書では、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドンから選択される約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のポリマー（ｗ／ｗ）とを含む固体分散体が提供される。

本明細書では、約３５％～約５０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント、又はその薬学的に許容される塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドンから選択される約６５％～約５０％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む固体分散体が提供される。

いくつかの実施形態では、そのような固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約３６％～約４４％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；又は約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３６％～約４４％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２７％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３１．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３２．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３６％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４２．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４４％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のポリマー；又は約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％のエトルマデナント及び約７５％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０％のエトルマデナント及び約７０％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３５％のエトルマデナント及び約６５％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４０％のエトルマデナント及び約６０％（ｗ／ｗ）のポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；及び／又は５％以下若しくは１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は５％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は３％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約５０℃～約１５０℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６０℃～約１２５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約１２５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５℃～約１１５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約９０℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５℃～約８５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７２℃～約８３℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる。Ｔ_ｇは、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）によって決定され得る。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、３％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶化度は、総ＳＤＩに対する結晶エトルマデナントの量を指す。

結晶化度は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定され得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＸＲＰＤによる定量限界（ＬＯＱ）未満である結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＸＲＰＤによる検出限界（ＬＯＤ）未満である結晶化度によって特徴付けられる。結晶化度がＸＲＰＤによって決定されるいくつかの実施形態では、結晶化度は、総ＡＰＩに対する結晶エトルマデナントの量を指す。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、単一の融解温度（Ｔ_ｍ）；及び／又は離散ピークが存在しないＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、単一の融解温度（Ｔ_ｍ）；又は離散ピークが存在しないＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による回折パターンによって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、コポビドンである。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のコポビドン；又は約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のコポビドンを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のコポビドンを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のコポビドンを含む。

いくつかの実施形態は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供する。

いくつかの実施形態は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供する。

いくつかの実施形態は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は５％以下若しくは１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は５％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は３％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は５％以下若しくは１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は５％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は３％以下の結晶化度によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体を提供し、
固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；又は１％以下の結晶化度を有する。

いくつかの態様において、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のＨＰＭＣＡＳ；又は約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３６％～約４４％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３６％～約４４％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、任意の市販グレードのＨＰＭＣＡＳであってもよい。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、約５％～約１４％のアセチル含量、約４％～約１８％のスクシニル含量、約２０％～約２６％のメトキシル含量、及び約５％～約１０％のヒドロキシプロポキシ含量を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、約７％～約１１％のアセチル含量、約１０％～約１４％のスクシニル含量、約２１％～約２５％のメトキシル含量、及び約５％～約９％のヒドロキシプロポキシ含量を含む。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、単一のＴ_ｇによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、エトルマデナント及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度_Ｔｇ、及び／又は５％以下若しくは１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、エトルマデナント及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度_Ｔｇ；又は５％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、エトルマデナント及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度_Ｔｇ；又は３％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、エトルマデナント及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体は、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度_Ｔｇ；又は１％以下の結晶化度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、他の融解若しくは結晶化事象がないこと；及び／又は別個のピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、他の融解又は結晶化事象がないこと；又は、離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、非沈降溶解試験により、結晶エトルマデナントと比較して、ＡＵＣ_{３５～２１０}ＦａＳＳＩＦ（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）が少なくとも３倍増加する。非沈降溶解試験は、本明細書に記載されるように実施され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、非沈降溶解試験により、結晶エトルマデナントと比較して、ＡＵＣ_{３５～２１０}ＦａＳＳＩＦ（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）が約４倍、５倍、６倍、又は７倍増加している。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、ＨＰＬＣによって測定して、２％（面積％）未満の総不純物量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、ＨＰＬＣによって測定して、１％（面積％）未満の総不純物量を有する。ＨＰＬＣによる不純物の分析は、本明細書に記載されるように実施され得る。いくつかの実施形態では、固体分散体又は錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、約１．９％、約１．８％、約１．７％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、約１．１％、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％（面積％）の総不純物量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、１％（面積％）未満の総不純物量を有する。いくつかの実施形態では、固体分散体又は錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、０．５％（面積％）未満の総不純物量を有する。

いくつかの実施形態は、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対湿度（長期安定性試験）又は４０℃及び７５％相対湿度（加速安定性試験）で３ヶ月以上（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６ヶ月）貯蔵すると、物理的に安定である、化学的に安定である、及び／又は安定なインビトロ溶解特性を有する固体分散体を提供する。安定性は、ＸＲＰＤ、ＭＤＳＣ、ＨＰＬＣによるエトルマデナント及び不純物のアッセイ、並びに非沈降溶解試験を含む様々な分析方法によって評価され得る。

いくつかの実施形態では、固体分散体は、密封又は開放包装中、２５℃及び相対湿度６０％及び／又は４０℃及び相対湿度７５％で３ヶ月以上貯蔵すると、（ｉ）ＭＤＳＣによって測定して、約７５℃～約８５℃の単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）又は本明細書に記載の別のＴ_ｇ、（ｉｉ）ＭＤＳＣによって測定して、他の融解又は結晶化事象がないこと、（ｉｉｉ）離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターン、（ｉｖ）５％以下、若しくは１％以下、又はＸＲＰＤによるＬＯＱ若しくはＬＯＤ未満の結晶化度、又は（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組合せによって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対空気湿度及び／又は４０℃及び７５％相対空気湿度で３ヶ月以上貯蔵すると、２１０分での非沈降溶解試験によって測定されるエトルマデナントの量（Ｃ_２１０；（μｇＡ／ｍＬ）は、０ヶ月で測定された値の約２５％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対空気湿度及び／又は４０℃及び７５％相対空気湿度で３ヶ月以上貯蔵すると、２１０分での非沈降溶解試験によって測定されるエトルマデナントの量（Ｃ_２１０；（μｇＡ／ｍＬ）は、０ヶ月で測定された値の約１５％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対空気湿度及び／又は４０℃及び７５％相対空気湿度で３ヶ月以上貯蔵すると、２１０分での非沈降溶解試験によって測定されるエトルマデナントの量（Ｃ_２１０；（μｇＡ／ｍＬ）は、０ヶ月で測定された値の約１２％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対空気湿度及び／又は４０℃及び７５％相対空気湿度で３ヶ月以上貯蔵すると、２１０分での非沈降溶解試験によって測定されるエトルマデナントの量（Ｃ_２１０；（μｇＡ／ｍＬ）は、０ヶ月で測定された値の約１０％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対空気湿度及び／又は４０℃及び７５％相対空気湿度で３ヶ月以上貯蔵すると、２１０分での非沈降溶解試験によって測定されるエトルマデナントの量（Ｃ_２１０；（μｇＡ／ｍＬ）は、０ヶ月で測定された値の約５％以下異なる。

いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対的湿度及び／又は４０℃及び７５％相対的湿度で３ヶ月間以上貯蔵すると、ＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）によって測定される場合、ＦａＳＳＩＦ中のエトルマデナントの量は、０ヶ月で測定された値の約２５％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対的湿度及び／又は４０℃及び７５％相対的湿度で３ヶ月間以上貯蔵すると、ＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）によって測定される場合、ＦａＳＳＩＦ中のエトルマデナントの量は、０ヶ月で測定された値の約１５％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対的湿度及び／又は４０℃及び７５％相対的湿度で３ヶ月間以上貯蔵すると、ＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）によって測定される場合、ＦａＳＳＩＦ中のエトルマデナントの量は、０ヶ月で測定された値の約１０％以下異なる。いくつかの実施形態では、密封又は開放包装中、２５℃及び６０％相対的湿度及び／又は４０℃及び７５％相対的湿度で３ヶ月間以上貯蔵すると、ＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）によって測定される場合、ＦａＳＳＩＦ中のエトルマデナントの量は、０ヶ月で測定された値の約５％以下異なる。

いくつかの実施形態では、密封包装中、２５℃及び相対湿度６０％で６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間固体分散体を貯蔵すると、
（ｉ）固体分散体中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０％～約１１０％である；
（ｉｉ）固体分散体が、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定されて、２％以下、又は１％以下の総不純物量（面積％）を有する；
（ｉｉｉ）固体分散体が、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）による、単一のＴ_ｇ、及び任意選択で単一の融解温度（Ｔ_ｍ）によって特徴付けられる；
（ｉｖ）固体分散体が、離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる；
（ｖ）非沈降溶解試験によって２１０分で測定されたエトルマデナントの量（Ｃ_２１０（μｇＡ／ｍＬ）又はＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ））が、０ヶ月で測定された値の１５％以下だけ異なる；あるいは、
（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）の任意の組合せである。

いくつかの実施形態では、固体分散体を密閉包装中、２５℃及び相対湿度６０％で、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間貯蔵すると、
（ｉ）固体分散体中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０％～約１１０％である；
（ｉｉ）固体分散体が、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定されて、２％以下、又は１％以下の総不純物量（面積％）を有する；
（ｉｉｉ）固体分散体が、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）による、単一のＴ_ｇ、及び任意選択で単一の融解温度（Ｔ_ｍ）によって特徴付けられる；
（ｉｖ）固体分散体が、離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる；あるいは、
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組合せである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の分散体を含む試料が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の固体分散体を含む試料が本明細書で提供される。そのような試料は、本明細書に記載の固体分散体／分散体について本明細書に記載されるものなどの１つ以上の特性を示し得る。

いくつかの実施形態は粒子を提供し、そのような粒子は、本明細書に記載される固体分散体（複数可）を含む。そのような粒子は、本明細書に記載の固体分散体／分散体について本明細書に記載されるものなどの１つ以上の特性を示し得る。

本明細書に記載の固体分散体は、本明細書に記載の方法に従って作製され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、噴霧乾燥によって形成される。

いくつかの実施形態は、噴霧乾燥粒子を提供し、そのような粒子は、噴霧乾燥によって形成され、本明細書に記載の固体分散体を含む。そのような噴霧乾燥粒子は、本明細書に記載の固体分散体／固体分散体について本明細書に記載されるものなどの１つ以上の特性を示し得る。

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、本明細書に記載の固体分散体を含み、噴霧乾燥粒子は、１５０μｍ未満のＤｖ９０又は５０μｍ未満のＤｖ５０によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、１５０μｍ未満のＤｖ９０によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、５０μｍ未満のＤｖ５０によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、約８０μｍ～約１３０μｍのＤｖ９０；及び／又は約２５μｍ～約４０μｍのＤｖ５０によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、約８０μｍ～約１３０μｍのＤｖ９０によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子は、約２５μｍ～約４０μｍのＤｖ５０によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の粒子を含む試料が本明細書で提供される。そのような試料は、本明細書に記載の固体分散体／分散体及び／又は本明細書に記載の粒子について本明細書に記載されるものなどの１つ以上の特性を示し得る。

分散体の製造方法
本明細書に記載の分散体を作製する方法が本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体は、当技術分野で公知の方法に従って作製され得る。固体分散体を調製するための当該分野で公知の非限定的な例としては、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、及び溶液蒸発が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書では、エトルマデナントを含む固体分散体を調製するためのプロセスであって、エトルマデナント、本明細書に記載のポリマー、及び溶媒を混合して噴霧溶液を生成することと、噴霧溶液を噴霧乾燥して固体分散体を生成することと、を含むプロセスが提供される。「噴霧溶液」という用語は、本明細書で使用される場合、「溶液」又は「供給溶液」とも称され得る。

いくつかの実施形態は、エトルマデナントを含む固体分散体を調製するためのプロセスであって、
エトルマデナントと、ＨＰＭＣＡＳ及びコポビドンから選択されるポリマーと、溶媒とを混合して、噴霧溶液を生成すること；及び
噴霧溶液を噴霧乾燥して、固体分散体を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態は、固体分散体を更に乾燥させて、約１％（ｗ／ｗ）未満の含水量を有する乾燥粉末を生成することを更に経る。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体を含む噴霧乾燥粒子を調製するためのプロセスであって、
エトルマデナントと、ＨＰＭＣＡＳ及びコポビドンから選択されるポリマーと、溶媒とを混合して、噴霧溶液を生成すること；及び
噴霧溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥粒子を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、エトルマデナント対ポリマーの重量比は、２５：７５～４０：６０である。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体を含む噴霧乾燥粒子を調製するためのプロセスであって、
エトルマデナント、ＨＰＭＣＡＳ、及び溶媒を混合して、噴霧溶液を生成すること；及び
噴霧溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥粒子を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、エトルマデナント対ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２５：７５～４０：６０である。

いくつかの実施形態では、噴霧溶液は、８％～１３％の固体負荷で調製される。

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥粒子を更に乾燥させて、約１％（ｗ／ｗ）未満の含水量を有する乾燥粉末を生成する。

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥工程は、噴霧溶液を、約３８℃～約４６℃の出口温度、約０．５～約０．７の気体対液体比、及び約１５％～約２３％の相対飽和（合計）を有する乾燥チャンバ内に噴霧することを含む。

ＩＶ．組成物及び医薬組成物
本明細書に記載の半固体又は固体分散体、本明細書に記載の粒子、本明細書に記載の噴霧乾燥粒子、又はそれらの試料を含む組成物が本明細書に提供される。

本明細書に記載のエトルマデナントの分散体は、対象への投与に適した組成物の形態であってもよい。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載のエトルマデナントの分散体と、１つ以上の薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本開示の方法において使用され得、したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療的方法及び予防的方法並びに使用を実施するために、対象に投与され得る。

本開示の医薬組成物は、意図される方法又は投与経路に適合するように製剤化することができ、例示的な投与経路は、本明細書に記載されている。更に、医薬組成物は、本開示によって企図されるような疾患、障害、及び状態を治療又は予防するために、本明細書に記載のような他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用され得る。

本明細書に記載の分散体を含む医薬組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ、溶液、マイクロビーズ、又はエリキシル剤であり得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、薬学的に優れた口当たりのよい調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤などを含有し得る。錠剤、カプセルなどは、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。

経口投与に好適な錠剤、カプセルなどは、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって持続的な作用を提供するために公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、用いられ得る。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、当該技術分野において公知の技術によってコーティングされていてもよい。追加の薬剤としては、投与される組成物の送達を制御するための生分解性若しくは体適合性粒子、又はポリマー物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン－酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、又はエチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術若しくは界面重合によって、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル若しくはポリ（メチルメタクロレート）マイクロカプセルの使用によって調製されたマイクロカプセルに、又はコロイド薬物送達系に、封入することができる。コロイド分散系としては、巨大分子錯体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、並びに水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む脂質に基づく系が挙げられる。上述の製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。

経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、若しくは微晶質セルロースと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。

水性懸濁液は、その製造に好適な賦形剤と混合して、活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガム、及びアクシアガム；分散剤若しくは湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシ－エチレンステアレート）と、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカノエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンモノオレイン酸ソルビタン）であり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤を含有し得る。

油性懸濁液は、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油中、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に活性成分を懸濁することによって、製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。上述のものなどの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、本明細書に例示されている。

本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはピーナッツ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム；天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ豆、レシチン、及び脂肪酸に由来するエステル若しくは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン；並びに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであり得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量のエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的及び生理学的に許容される製剤化剤とを含む分散体を含む。好適な薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤としては、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル、若しくはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、並びに／又はアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適なビヒクルは、生理食塩水又はクエン酸緩衝食塩水であり得、場合によっては、非経口投与のための医薬組成物において一般的な他の材料が補充され得る。中性緩衝食塩水又は血清アルブミンと混合した生理食塩水は、更なる例示的なビヒクルである。当業者であれば、本明細書中で企図される医薬組成物及び剤形において使用することができる種々の緩衝剤を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、緩衝剤成分は、水溶性材料、例えば、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩であり得る。許容可能な緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、及びＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。

医薬組成物が製剤化された後に、それを、溶液、懸濁液、ゲル、エマルション、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として、滅菌バイアルに保管してもよい。そのような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用前に希釈を必要とする液体形態、又は他の許容可能な形態のいずれかで保管され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）と同様））で提供されるが、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）が、他の実施形態では提供される。

製剤はまた、急速な分解又は身体からの排除に対して組成物を保護するための担体、例えば、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を含み得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独で、又はワックスと共に、用いられ得る。インプラント（例えば、留置可能なポンプ）及びカテーテルシステム、緩徐注射ポンプ及びデバイスを含む、様々な薬物送達装置を使用して、本明細書に記載の分散体又は組成物を送達し得、これらの全ては、当業者に周知である。

一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、本明細書に開示される分散体又は組成物を所定の期間にわたって放出するために利用され得る。デポー注射は、通常、固体又は油のいずれかに基づくものであり、一般に、本明細書に記載の製剤成分のうちの少なくとも１つを含む。当業者であれば、可能性のある製剤及びデポー注射の使用に精通している。

医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に記載の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタン－ジオール中の溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容可能な希釈剤、溶媒、及び分散媒としては、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）、又はリン酸緩衝食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、並びにそれらの好適な混合物が挙げられる。更に、滅菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において利用される。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって、達成することができる。

本開示は、直腸投与のための坐剤の形態での、本明細書に記載の分散体又は組成物の投与を企図する。坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の分散体又は組成物は、現在知られているか又は今後開発される任意の他の好適な医薬組成物（例えば、経鼻又は吸入使用のための噴霧）の形態であり得る。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の半固体分散体を含む剤形を提供する。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤又はカプセルである。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態では、剤形は、カプセルである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の半固体分散体を含むカプセルを提供する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体を含む剤形を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体を含む錠剤を提供する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の噴霧乾燥粒子を含む剤形を提供する。

いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤又はカプセルである。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態では、剤形は、カプセルである。例示的な錠剤及びカプセルは、本明細書に記載される通りである。
例示的な組成物

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態は、組成物は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約１７．５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約３１．８％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４４％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、共処理ＭＣＣは、アルギン酸、キトサン、ＤＣＰ、グアーガム、マンニトール、二酸化ケイ素、ソルビトールなどと共処理されたＭＣＣを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである；

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、第１の充填剤及び第２の充填剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、第１の充填剤及び第２の充填剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有する。

いくつかの実施形態では、第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、第１の充填剤は、ＭＣＣであり、第２の充填剤は、マンニトールである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである；あるいは、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；式中、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；式中、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、組成物は約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．６％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．６％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４４％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される

いくつかの実施形態では、組成物は約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．６％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．６％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４４％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．６％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．６％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；式中、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
固体分散体は、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
固体分散体は、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体；約４４％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；式中、
固体分散体は、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、並びに１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有する。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、並びに約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有する。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、並びに１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含み；
固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有し、第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、並びに約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有し；第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、並びに１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含み；
固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有し、第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、並びに約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有し；第１の充填剤及び第２の充填剤は、それぞれ独立して、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、並びに１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含み；
固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤が２：１：１の重量比を有し、第１の充填剤がＭＣＣであり、第２の充填剤がマンニトールである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、並びに約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有し；第１の充填剤はＭＣＣであり、第２の充填剤はマンニトールである。

いくつかの実施形態では、組成物は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有し、第１の充填剤はＭＣＣであり、第２の充填剤はマンニトールである。

いくつかの実施形態は、組成物は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の第１の充填剤及び第２の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、並びに約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有し；第１の充填剤はＭＣＣであり、第２の充填剤はマンニトールである。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の組成物を含む顆粒内成分を提供する。

いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、本明細書に記載の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含む。

顆粒
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の固体分散体と、１つ以上の充填剤と、１つ以上の崩壊剤と、任意に１つ以上の流動促進剤と、任意に１つ以上の潤滑剤とを含む顆粒を提供する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の噴霧乾燥粒子と、１つ以上の充填剤と、１つ以上の崩壊剤と、任意に１つ以上の流動促進剤と、任意に１つ以上の潤滑剤とを含む顆粒を提供する。

いくつかの実施形態では、顆粒は、約４０％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子を含む。いくつかの実施形態では、顆粒は、約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子を含む。

いくつかの実施形態では、顆粒は、約４７％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子、約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び１％（ｗ／ｗ）未満の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、顆粒は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．６％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、顆粒は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、顆粒は、約４０％（ｗ／ｗ）の固体分散体又は噴霧乾燥粒子、約４４％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；及び／又は
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；及び／又は
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；及び／又は
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される；及び／又は
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；及び／又は
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；及び／又は
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の顆粒は、第１の充填剤及び第２の充填剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、２：１：１の重量比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の顆粒は、第１の充填剤及び第２の充填剤を含み、固体分散体、第１の充填剤、及び第２の充填剤は、約２．２：１．４：１の重量比を有する。

いくつかの実施形態では、第１の充填剤は、ＭＣＣであり、第２の充填剤は、マンニトールである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；及び／又は
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；及び／又は
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；及び／又は
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；及び／又は
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカから選択される。

医薬組成物
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の組成物を含む顆粒内成分と、１つ以上の充填剤、任意選択で１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び１つ以上の潤滑剤を含む顆粒外成分とを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の顆粒内成分と、１つ以上の充填剤、任意選択で１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び１つ以上の潤滑剤を含む顆粒外成分とを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分、又は約８５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８７％～約９３％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分を含む。

いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、共処理微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、共処理微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
１つ以上の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
１つ以上の潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである；あるいは、
１つ以上の流動促進剤は、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース及びマンニトールから選択され、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つの充填剤を、任意選択で１：１～２：１の比で含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、
約３５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤と、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；
顆粒外成分は、
約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、任意選択で約１％～約２％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、任意選択で約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．２５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、
約３５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤と、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；
顆粒外成分は、
約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、任意選択で約１％～約２％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、任意選択で約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．２５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
式中、
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、
約３５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤と、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み；
固体分散体は、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
顆粒外成分は、
約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、任意選択で約１％～約２％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、任意選択で約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、及び約０．２５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
式中、
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み、式中、
顆粒内成分は、
約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み、
固体分散体は、約２５％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
顆粒外成分は、
約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）の１つ以上の崩壊剤、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の流動促進剤、種又は複数種の流動促進剤、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
式中、
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択され；
１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
１つ以上の潤滑剤は、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウムであり；
１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、コロイド状シリカである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み、式中、
顆粒内成分は、
約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤と、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含み、
固体分散体は、約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣＡＳを含み；
顆粒外成分は、
約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース及びマンニトールから選択され；１つ以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み、式中、
顆粒内成分は、固体分散体の約４７％（ｗ／ｗ）；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
顆粒外成分は、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、固体分散体の約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；
顆粒外成分は、約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の潤滑剤を含み；
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．６％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．６％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
顆粒外成分は、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
１つ以上の充填剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
粒内成分顆粒内成分は、固体分散体の約４７％（ｗ／ｗ）；約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び１％（ｗ／ｗ）未満のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
顆粒外成分は、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、約４７．３％（ｗ／ｗ）の固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．６％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．６％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
顆粒外成分は、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の顆粒内成分及び顆粒外成分を含み；式中、
顆粒内成分は、固体分散体の約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）；約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；
顆粒外成分は、約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；
１つ以上の充填剤は、微結晶セルロース及びマンニトールから選択される

いくつかの実施形態では、顆粒内成分の１つ以上の充填剤及び顆粒外成分の１つ以上の充填剤は、それぞれ独立して、上記の充填剤から選択される。いくつかの実施形態では、顆粒内成分の１つ以上の充填剤は、顆粒外成分の１つ以上の充填剤と同じである。いくつかの実施形態では、顆粒内成分の１つ以上の充填剤は、顆粒外成分の１つ以上の充填剤とは異なる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物又は組成物は、表１６、表１９、表２０、又は表２４の製剤である。

例示的な錠剤
いくつかの実施形態は、医薬組成物又は錠剤として製剤化された本明細書に記載の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、当技術分野において公知の方法に従って作製され得る。

いくつかの実施形態は、密封又は開放包装中、２５℃及び相対湿度６０％（長期安定性試験）又は４０℃及び相対湿度７５％（加速安定性試験）で３ヶ月以上（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６ヶ月）貯蔵すると、物理的に安定であり、化学的に安定であり、安定なインビトロ溶解特性を有し、かつ／又は安定なインビボ特性を有する錠剤を提供する。安定は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるエトルマデナント及び不純物のアッセイ、非沈降溶解試験、沈降溶解試験、並びに摂食及び／又は絶食条件下での薬物動態分析を含む、種々の分析方法によって評価され得る。いくつかの実施形態は、密封又は開放包装中、２５℃及び相対湿度６０％（長期安定性試験）又は４０℃及び相対湿度７５％（加速安定性試験）で６ヶ月間、９ヶ月間、又は１２ヶ月間貯蔵すると、物理的に安定であり、化学的に安定であり、安定なインビトロ溶解特性を有し、かつ／又は安定なインビボ特性を有する錠剤を提供する。

いくつかの実施形態は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、及び本明細書に記載の固体分散体を含む錠剤を提供する。いくつかの実施形態は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び本明細書に記載の固体分散体を含む錠剤を提供する。

いくつかの実施形態では、錠剤は、約２５％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３５％～約５５％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０％～約５５％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む。

いくつかの実施形態では、錠剤は、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の本明細書に記載の固体分散体、約１０％～２５％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約２０％～約２５％（ｗ／ｗ）のマンニトール、約５％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約１％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の本明細書に記載の固体分散体、約３０％～約４２％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約１３％～約２３％（ｗ／ｗ）のマンニトール、約２％～約８％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％～約１．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む。

いくつかの実施形態では、錠剤は、表１６、表１９、表２０、又は表２４の錠剤である。

いくつかの実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇ～約１ｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約７５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、７５０ｍｇ～８００ｍｇ、７６０ｍｇ～７９０ｍｇ、７７０ｍｇ～７８０ｍｇ、７７５ｍｇ～７８５ｍｇ、又は７８０ｍｇ～７９０ｍｇの重量を有する。

いくつかの実施形態では、錠剤は１ｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約２５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５００ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約７５０ｍｇの重量を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、非機能性コーティングである。

いくつかの実施形態は、錠剤が、即時放出錠剤である、本明細書に記載の錠剤を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の錠剤を提供し、４５分で放出されるエトルマデナントのパーセントは表２１の溶解方法によって測定される場合、８５％以上である。

いくつかの実施形態は、錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、２％（面積％）未満の総不純物量を有する、本明細書に記載の錠剤を提供する。ＨＰＬＣによる不純物の分析は、本明細書に記載されるように実施され得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、約１．９％、約１．８％、約１．７％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、約１．１％、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％（面積％）の総不純物量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＰＬＣによって測定して、１％（面積％）未満の総不純物量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＰＬＣによって測定される、０．５％（面積％）未満の総不純物量を有する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の錠剤を提供し、密封包装中、２５℃及び相対湿度６０％で６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間貯蔵すると、
（ｉ）錠剤中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０～約１１０％である；
（ｉｉ）ＨＰＬＣによって測定して、２％以下、１％以下、又は０．５％以下（面積％）の総不純物量；
（ｉｉｉ）非沈降溶解試験によって２１０分で測定されたエトルマデナントの量（Ｃ_２１０（μｇＡ／ｍＬ）又はＡＵＣ_{３５－２１０ＦａＳＳＩＦ}（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ））が、０ヶ月で測定された値の１５％以下だけ異なる；あるいは、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組合せである。

いくつかの実施形態では、密封包装中、２５℃及び相対湿度６０％で６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間貯蔵すると、
（ｉ）錠剤中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０～約１１０％である；
（ｉｉ）ＨＰＬＣによって測定して、２％以下、１％以下、又は０．５％以下（面積％）の総不純物量；あるいは、
（ｉｉｉ）（ｉ）～（ｉｉ）の任意の組合せである。

いくつかの実施形態では、非沈降溶解による２１０分での総不純物量及びエトルマデナントの量は、本明細書に記載される通りである。

本明細書に記載の錠剤は、摂食状態又は絶食状態のヒトに投与され得る。いくつかの実施形態では、摂食状態又は絶食状態のヒトへの錠剤の投与時、エトルマデナントに対するヒトの全体的な曝露は同等である。全体的な曝露は、ＡＵＣ_ｌａｓｔ（絶食）対ＡＵＣ_ｌａｓｔ（摂食）の比によって、又はＡＵＣ_ｉｎｆ（絶食）対ＡＵＣ（摂食）の比によって測定することができる。いくつかの実施形態では、等価は、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について８０～１２５パーセントの等価限界を達成することを指す。

本明細書に記載の錠剤は、重量、厚さ、破壊力、流動性、打錠性、及び／又は圧縮性の有利なレベル並びに本明細書に更に記載されるような堅牢な崩壊プロファイルを含むが、これらに限定されない望ましい特性を示すことが企図される。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の錠剤を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、本明細書に提供される実施例に記載される方法に従って作製され得る。いくつかの実施形態では、錠剤の特定の成分は、ブレンドされ、滑沢化され、脱塊化され、ローラー圧縮され、粉砕され、及び／又は圧縮され得る。このような工程の順序は、必要に応じて変更されてもよい。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングが適用されてもよい。いくつかの実施形態では、得られた錠剤及び／又はフィルムコーティング錠は、例えば、本明細書に記載のキットを形成するために、適宜包装されてもよい。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の錠剤を作製するプロセスであって、（ｉ）本明細書に記載の分散体を、本明細書に記載の１つ以上の賦形剤とブレンドすることであって、ブレンドすることが、混合物を提供するために任意選択で１つ以上の工程で行われる、こと；（ｉｉ）潤滑剤を添加すること；（ｉｉｉ）脱塊化すること；（ｉｖ）ローラー圧縮及び粉砕して、顆粒を形成すること；（ｖ）１つ以上の追加の賦形剤を顆粒に添加して、第２の混合物を形成すること；（ｖｉ）第２の混合物を圧縮して、錠剤を形成すること；及び任意選択で、（ｖｉｉ）フィルムコーティングを添加して、フィルムコーティング錠を形成することを含む、プロセスを提供する。いくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）（潤滑剤の添加）及び工程（ｉｉｉ）の順序は、脱塊化することが潤滑剤の添加の前に行われるように逆にされてもよい。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の錠剤を作製するプロセスであって、（ｉ）本明細書に記載の分散体を、本明細書に記載の１つ以上の賦形剤とブレンドすること；（ｉｉ）混合物を粉砕／分散すること；（ｉｉｉ）潤滑剤を添加し、ブレンドして第２の混合物を形成すること；（ｉｖ）圧縮すること；（ｖ）粉砕すること；（ｖｉ）１つ以上の追加の賦形剤を添加し、ブレンドして、第３の混合物を形成すること；（ｖｉ）第３の混合物を圧縮して、錠剤を形成すること；及び任意選択で、（ｖｉｉ）フィルムコーティングを添加して、フィルムコーティング錠を形成することを含む、プロセスを提供する。

Ｖ．治療的及び予防的使用
本開示は、アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）、アデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）、又はアデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＢＲ）及びアデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）を阻害するために、本明細書に記載の分散体、本明細書に記載の組成物、本明細書に記載の粒、本明細書に記載の医薬組成物、本明細書に記載の剤形、又は本明細書に記載の錠剤を使用するための方法を提供する。

本明細書中で使用される場合、「阻害する」、「阻害」などの用語は、特定の標的、例えば、Ａ_２ＡＲ、Ａ_２ＢＲ、又はＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲの両方の機能又は活性を減少させるアンタゴニストの能力をいう。減少は、好ましくは少なくとも５０％であり、例えば、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％であり得る。

本開示は、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の任意の適切な様式での投与を企図する。好適な投与経路としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射又はインプラント）、腹腔内、槽内、関節内、脳内（実質内）及び側脳室内）、鼻腔、膣内、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、頬内、並びに吸入が挙げられる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、本明細書に開示されるエトルマデナントの個体形態を所定の期間にわたって放出するために利用され得る。本開示のいくつかの実施形態は、経口投与を企図する。

本開示はまた、Ａ_２ＡＲ、Ａ_２ＢＲ、又はＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲの両方の阻害から利益を得る疾患、障害、及び／又は状態の治療又は予防のための、本明細書に記載の分散体、本明細書に記載の組成物、及び本明細書に記載の医薬組成物の使用を包含する。特定の使用は、以下で詳細に記載されているが、本開示がそれに限定されないことを理解されたい。更に、特定の疾患、障害、及び状態の一般的な分類が、以下に記載されているが、それらの疾患、障害、及び状態は、２つ以上の分類のメンバーであるものがあってもよく、開示される分類のいずれのメンバーでもないものがあってもよい。

いくつかの実施形態は、アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）及び／又はアデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、本明細書に記載の剤形、本明細書に記載の医薬組成物、又は本明細書に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも部分的に、Ａ_２ＡＲによって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも部分的に、Ａ_２ＢＲによって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも部分的に、Ａ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲの両方によって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、心血管疾患、ＣＮＳ関連及び神経障害、免疫関連障害、代謝疾患、微生物関連障害、又は腫瘍学及び腫瘍学関連疾患を治療又は予防するのに有効な量で投与され得る。Ａ_２ＡＲ、Ａ_２ＢＲ、又はＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲ阻害剤の両方による治療が有益であり得る心血管疾患、ＣＮＳ関連障害及び神経障害、免疫関連障害、代謝疾患、微生物関連障害、又は腫瘍学及び腫瘍学関連疾患は、国際公開第２０１８１３６７００号及び同第２０２００１８６８０Ａ１号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、Ａ_２ＡＲ、若しくはＡ_２ＢＲ、又はＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲの両方によって媒介される免疫抑制を減少又は逆転させるのに有効な量で投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、免疫応答を増加若しくは増強するため、ワクチン有効性を高めることを含む免疫化を改善するため、又は炎症を増加させるための量で投与される。

前述の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、本明細書に記載の組成物、又は本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の療法と組み合わせて使用される。各追加の療法は、治療薬又は別の治療様式であり得る。企図される追加の療法としては、国際公開第２０１８１３６７００号及び同第２０２００１８６８０Ａ１号に記載されているもの、並びに以下に記載されているものが挙げられる。１つ以上の追加の治療薬を含む実施形態では、各薬剤は、異なるが相補的な作用機序を標的とし得る。追加の治療薬は、小化学分子；巨大分子、例えば、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、若しくはそのような巨大分子の断片；又は細胞療法若しくは遺伝子療法であり得る。追加の治療様式の非限定的な例としては、腫瘍の外科的切除、骨髄移植、放射線療法、及び光線力学療法が挙げられる。本明細書に記載の分散物、組成物、又は医薬組成物の、１つ以上の追加の療法と組み合わせた使用は、根底にある疾患、障害、又は状態に対する相乗的な治療効果又は予防効果を有し得る。加えて、又は代替的に、併用療法は、療法のうちの１つ以上の用量低減を可能にし、それによって、薬剤のうちの１つ以上に関連する有害作用を改善、低減、又は排除することができる。

１つ以上の追加の治療様式を含む実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、追加の治療様式による治療の前、後、又は間に投与することができる。１つ以上の追加の治療薬を含む実施形態では、そのような併用療法で使用される治療薬は、単一の組成物として、又は別個の組成物として製剤化され得る。別々に投与される場合、併用における各治療薬は、同時若しくはほぼ同時に、又は異なる時間に投与され得る。更に、治療薬は、異なる投与形態（例えば、経口カプセル及び静脈内）を有する、異なる投与間隔で与えられる、一方の治療薬は一定の投与レジメンで与えられ、別の治療薬は漸増、漸減、若しくは中止される、又は併用における各治療薬は、患者の治療過程中に独立して漸増、漸減、若しくは用量増加若しくは減少、若しくは中止及び／若しくは再開される場合であっても、「併用」投与される。併用薬が別個の組成物として製剤化される場合、いくつかの実施形態では、別個の組成物は、キットで一緒に提供される。

腫瘍学及び腫瘍学関連障害
本開示によれば、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、がん（例えば、がん腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫など）を治療又は予防するために使用することができる。

本明細書では、本明細書に記載の剤形、本明細書に記載の医薬組成物、又は本明細書に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。

いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性及び／若しくは切除不能、転移性、又は転移性になるリスクがあるものであり得る。代替的に、又は加えて、がんは再発性であるか、又は当業者にとって既知である標準治療などの治療にもはや応答しない可能性がある。様々な実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、アジュバント設定又はネオアジュバント設定において使用され得る。代替的に又は加えて、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、第一選択治療として、任意選択で、局所進行性、切除不能、又は転移性のがんの治療において使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、がんを治療又は予防するために使用することができ、治療の第二選択、第三選択、又はそれ以上の選択として、任意選択で、局所進行性、切除不能、又は転移性のがんの治療において使用することができる。第二選択又はそれ以上の治療として示される場合、いくつかの実施形態では、早い方の選択の療法は、チェックポイント阻害剤を含んだ。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、悪性血液疾患を治療又は予防するために使用することができる。造血系に影響を及ぼす例示的なタイプとして、急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、並びに多発性骨髄腫が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、固形腫瘍を治療又は予防するために使用することができる。固形腫瘍は、例えば、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、肺がん（小細胞又は非小細胞）、結腸直腸がん、前立腺がん、子宮頸がん、胆道がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、肝臓がん（肝細胞がん）、腎臓がん（腎細胞がん）、頭頸部腫瘍、中皮腫、黒色腫、肉腫、中枢神経系（ＣＮＳ）血管芽細胞腫、及び脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫及び神経膠芽腫などの神経膠腫）であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、肺がん、泌尿生殖器がん、胃腸がん、又はそれらの組合せを治療又は予防するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、又は婦人科がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、胃食道がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、又は前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺がん、食道腺がん、非小細胞肺がん、膵管腺がん、前立腺腺がん、又は尿路上皮がんである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、乳がんを治療又は予防するために使用することができる。更なる実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性（例えば、ＥＲα陽性乳がん、ＰＲ陽性乳がん、ＥＲα陽性及びＰＲ陽性乳がん）、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２過剰発現乳がん、又はそれらの任意の組合せである。なお更なる実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。更に別の実施形態では、乳がんは、局所進行性又は転移性トリプルネガティブ乳がんであり、任意選択で以前の治療で疾患が進行している。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、泌尿生殖器がんの治療に有用である。更なる実施形態では、泌尿生殖器がんは、婦人科がんである。なお更なる実施形態では、婦人科がんは、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、又は卵管がんである。更に別の実施形態では、婦人科がんは、局所進行性又は転移性卵巣がんであり、任意選択で以前の治療で病気が進行している。なお更なる実施形態では、泌尿生殖器がんは、尿路上皮がん、任意選択で進行性又は転移性尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、泌尿生殖器がんは、進行性又は転移性ＭＴＡＰ欠損尿路上皮がんである。なお更なる実施形態では、泌尿生殖器がんは、前立腺がんである。なお更なる実施形態では、泌尿生殖器がんは、前立腺の腺がんであり、任意選択で根治的前立腺摘除術に適格である。更なる実施形態では、泌尿生殖器がんは、去勢抵抗性前立腺がん、任意選択で転移性去勢抵抗性前立腺がんである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、腎臓がんを治療又は予防するために使用することができる。更なる実施形態では、腎臓がんは、腎細胞がんである。更なる実施形態では、腎細胞がんは、淡明細胞型腎細胞がんである。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、腎臓がんの治療及び／又は予防に有用である。更なる実施形態では、腎臓がんは、腎細胞がんである。更なる実施形態では、腎細胞がんは、淡明細胞型腎細胞がんである。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、肝臓がんの治療に有用である。更なる実施形態では、肝臓がんは、肝細胞がんである。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、頭頸部がんの治療及び／又は予防に有用である。更なる実施形態では、頭頸部がんは頭頸部扁平上皮がんであり、任意選択でがんは以前に治療されていない。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、皮膚がんの治療に有用である。更なる実施形態では、皮膚がんは、黒色腫である。

いくつかの実施形態では、本開示による化合物は、肺がんの治療に有用である。更なる実施形態では、肺がんは、中皮腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺扁平上皮がん又は肺腺がんであり得る。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、転移性、局所進行性、又は進行を伴って再発する非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、膵臓がんを治療又は予防するために使用することができる。更なる実施形態では、膵臓がんは、膵臓神経内分泌腫瘍又は膵臓腺がんである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、神経内分泌腫瘍を治療又は予防するために使用することができる。更なる実施形態では、神経内分泌腫瘍は、膵臓神経内分泌腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、又は副腎の腫瘍である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、脳がんを治療又は予防するために使用することができる。更なる実施形態では、脳がんは、神経膠腫である。更に別の実施形態では、神経膠腫は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、又は膠芽腫である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、胃腸（ＧＩ）がんを治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＧＩがんは、結腸がん又は直腸がんなどの下部ＧＩがんである。いくつかの実施形態では、下部ＧＩがんは、直腸の腺がん、任意選択で直腸の非転移性腺がんである。いくつかの実施形態では、下部ＧＩがんは、転移性、進行性、又は進行を伴う再発性である結腸直腸腺がんである。いくつかの実施形態では、ＧＩがんは、食道がん又は胃がんなどの上部ＧＩがんである。更なる実施形態では、上部ＧＩがんは、腺がん、扁平上皮細胞がん、又はそれらの任意の組合せである。更なる実施形態では、上部ＧＩがんは、食道腺がん（ＥＡＣ）、食道扁平上皮がん（ＥＳＣＣ）、胃食道接合部腺がん（ＧＥＪ）、胃腺がん（本明細書では「胃がん」とも呼ばれる）又はそれらの任意の組合せであり、任意選択で、上部ＧＩがんは、転移性、進行性、又は進行を伴う再発性である。

本開示はまた、他のがん関連疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法を提供する。がん関連疾患、障害、及び状態という用語の使用は、がんと直接的又は間接的に関連する状態を広範に指すことを意味し、がん又は非がん性増殖性疾患は、例えば、血管新生及び前がん状態、例えば、異形成、並びに非がん性増殖性疾患障害又は状態、例えば、良性増殖性乳房疾患及び乳頭腫を含む。明確にするために、がん関連の疾患、障害及び、状態という用語は、がん自体を含まない。

一般に、それを必要とする対象において、がん又はがん関連の疾患、障害、若しくは状態を治療又は予防するための開示される方法は、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の記載の分散体、組成物、又は医薬組成物と、少なくとも１つの追加の治療薬（その例は、本明細書の他の箇所に記載する）を用いて、がん、又はがん関連の疾患、障害、若しくは状態を治療又は防止する方法を提供する。

患者の選択
いくつかの事例では、本開示による方法は、選択された患者、例えば、関連する組織又は試料において、例えば、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、欠損ミスマッチ修復（ｄＭＭＲ）、高い腫瘍突然変異負荷、又はそれらの任意の組合せを有すると同定された対象に提供され得る。いくつかの事例では、対象は、がんと関連する少なくとも１つの遺伝子に突然変異を有する腫瘍遺伝子駆動性がんを有するとして特定される。

いくつかの実施形態では、患者は、免疫組織化学、免疫表現型検査、ＰＣＲベースの増幅、ＲＮＡ配列決定、又は他の臨床的に検証されたアッセイを使用して、末梢血試料又は腫瘍生検などの関連試料中の関連バイオマーカーの発現、例えば、ＰＤ－Ｌ１発現、マイクロサテライト不安定性マーカーなどを評価することによって選択される。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、分散体、組成物、又は医薬組成物を投与することによって、（ｉ）検出可能なＰＤ－Ｌ１発現、（ｉｉ）上昇したＰＤ－Ｌ１発現、（ｉｉｉ）低ＭＳＩ、（ｉｖ）高ＭＳＩ、又は（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組合せを有する患者におけるがんを治療する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、分散体、組成物、又は医薬組成物を投与することによって、（ｉ）検出可能なＰＤ－Ｌ１発現、（ｉｉ）上昇したＰＤ－Ｌ１発現、（ｉｉｉ）低ＭＳＩ、（ｉｖ）高ＭＳＩ、又は（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組合せを有する患者におけるがんを治療する方法を提供する。更に別の実施形態では、本開示は、ＰＤ－Ｌ１発現の相対量の決定に基づくがんの治療のために、治療有効量の本明細書に記載の化合物、分散体、組成物、又は医薬組成物を個人に投与する方法を提供する。更に別の実施形態では、本開示は、がんの治療のために治療有効量の本明細書に記載の化合物、分散体、組成物、又は医薬組成物を個人に投与する方法であって、個人から得られた試料中のＰＤ－Ｌ１発現及び／又はマイクロサテライト不安定性（例えば、低ＭＳＩ又は高ＭＳＩ）を、例えば、免疫組織化学、免疫表現型検査、ＰＣＲベースの増幅、又は他の臨床的に検証された試験によって測定することと、その試料が検出可能なＰＤ－Ｌ１発現及び／又はマイクロサテライト不安定性を含有した個人に治療有効量の化合物、分散体、組成物、又は医薬組成物を投与することと、を含む方法を提供する。本開示の様々な実施形態では、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現は、臨床的に検証されたＰＤ－Ｌ１ＩＨＣアッセイ又はＦＤＡ承認試験によって測定される場合、≧５０％の腫瘍割合（ＴＰＳ）スコアであり得る。本開示の各種実施形態では、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現は、臨床的に検証されたＰＤ－Ｌ１ＩＨＣアッセイ又はＦＤＡ承認試験によって測定される場合、５０％未満のＴＰＳスコアであり得る。
併用療法

本開示は、がんの治療において有用な１つ以上の追加の療法と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、本明細書に記載の組成物、本明細書に記載の顆粒、本明細書に記載の医薬組成物、本明細書に記載の剤形、又は本明細書に記載の錠剤の使用を企図する。いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法であって、対象に、本明細書に記載の剤形、本明細書に記載の医薬組成物、又は本明細書に記載の錠剤と、少なくとも１つの追加の治療薬とを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。例示的な療法は、以下、並びに国際公開第２０１８／１３６７００号（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１４３５２）及び同第ＷＯ２０２０／０１８６８０号（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４２２２６）に更に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、追加の療法のうちの１つ以上は、追加の治療様式である。例示的な治療様式としては、腫瘍の外科的切除、骨髄移植、放射線療法、及び光線力学療法が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、追加の療法のうちの１つ以上は、治療薬である。例示的な治療薬としては、化学療法剤、放射性医薬品、ホルモン療法、エピジェネティックモジュレーター、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤、標的化療法、シグナル伝達阻害剤、ＲＡＳシグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＨＩＦ阻害剤、ＡＸＬ阻害剤、ＰＡＫ４阻害剤、免疫療法剤、細胞療法、遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害剤、及び刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントのアゴニストが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、化学療法剤である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メトレドーパ、及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロスウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトレビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ポマリドミド、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、及びゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プテロプテリン、及びトリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプラチン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、及び５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン、酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン、６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金及び白金配位錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ、ミトキサントロン；ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼロダ、イバンドロネート；ＣＰＴ１１、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラマイシン、カペシタビン；アントラサイクリン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、併用療法は、１つ以上の化学療法剤を含む化学療法レジメンを含む。一実施形態では、併用療法は、ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、及びオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（例えば、フォリン酸、フルオロウラシル、及びイリノテカン）、白金及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、タキソイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルなど）、及び／又はゲムシタビンのうちの１つ以上を含む化学療法レジメンを含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、放射性医薬品である。放射性医薬品は、放射線源（すなわち、１つ以上の放射性核種）が対象の体内に入れられる内部放射線療法の一形態である。放射線源は、固体又は液体の形態であり得る。放射性医薬品の非限定的な例としては、ヨウ化ナトリウムＩ－１３１、ラジウム－２２３ジクロリド、ロベングアンヨウ素－１３１、放射性ヨウ素化小胞（例えば、サポシンＣ－ジオレオイルホスファチジルセリン（ＳａｐＣ－ＤＯＰＳ）ナノ小胞）、様々な形態の近接照射療法、及び様々な形態の標的放射性核種が挙げられる。標的化放射性核種は、細胞、典型的にはがん細胞又は免疫細胞上の標的に特異的に結合する分子（「標的化剤」）と（例えば、共有結合又はイオン相互作用によって）会合した放射性核種を含む。標的化剤は、小分子、糖（オリゴ糖及び多糖を含む）、抗体、脂質、タンパク質、ペプチド、非天然ポリマー、又はアプタマーであってもよい。いくつかの実施形態では、標的化剤は、糖類（オリゴ糖類及び多糖類を含む）、脂質、タンパク質、又はペプチドであり、標的は、腫瘍関連抗原（富化されているが、がん細胞に特異的ではない）、腫瘍特異的抗原（正常組織において発現が最小限であるか又は全くない）、又はネオ抗原（腫瘍細胞ゲノムにおける非同義変異によって生成されるがん細胞のゲノムに特異的な抗原）である。いくつかの実施形態では、標的化剤は抗体であり、標的は、腫瘍関連抗原（すなわち、濃縮されているががん細胞に特異的ではない抗原）、腫瘍特異的抗原（すなわち、正常組織における発現が最小限であるか又は全くない抗原）、又はネオ抗原（すなわち、腫瘍細胞ゲノムにおける非同義変異によって生成されるがん細胞のゲノムに特異的な抗原）である。標的放射性核種の非限定的な例としては、ソマトスタチン又はそのペプチド類似体（例えば、１７７Ｌｕ－Ｄｏｔａｔａｔｅなど）；前立腺特異的膜抗原又はそのペプチド類似体（例えば、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７、２２５Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ、１７７Ｌｕ－ＭＩＰ－１０９５など）；受容体の同族リガンド、リガンドに由来するペプチド、又はそのバリアント（例えば、１８８再標識ＶＥＧＦ_{１２５－１３６}又はＶＥＧＦ受容体に対してより高い親和性を有するそのバリアントなど）；腫瘍抗原を標的とする抗体（例えば、１３１Ｉ－トシツモマブ、９０Ｙ－イブリツモマブチウキセタン、ＣＡＭ－Ｈ２－Ｉ１３１（Ｐｒｅｃｉｒｉｘ ＮＶ）、Ｉ１３１－オムブルタマブなど）に結合する放射性核種を含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、ホルモン療法である。ホルモン療法は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する。ホルモン療法の例としては、限定されるものではないが、選択的エストロゲン受容体分解剤、例えば、フルベストラント、ギレデストラント、ＳＡＲ４３９８５９、ＲＧ６１７１、ＡＺＤ９８３３、リントデストラント、ＺＮ－ｃ５、ＬＳＺ１０２、Ｄ－０５０２、ＬＹ３４８４３５６、ＳＨＲ９５４９、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びトレミフェン、アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール及び４（５）－イミダゾールを阻害する他のアロマターゼ、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ナファレリン、トリプトレリン、及びゴセレリン、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、例えば、デガレリクス、抗アンドロゲン剤、例えば、アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、及びロイプロリド、５α－レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、デュタステリドなどが含まれる。ある特定の実施形態では、併用療法は、ホルモン剤又は関連ホルモン剤の投与を含む。一実施形態では、併用療法は、エンザルタミドの投与を含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、エピジェネティックモジュレーターである。エピジェネティックモジュレーターは、遺伝子発現を制御するエピジェネティック機構を変化させ、例えば、エピジェネティック酵素の阻害剤又は活性化剤であり得る。エピジェネティックモジュレーターの非限定的な例としては、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤、低メチル化剤、及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられる。１つ以上の実施形態では、本明細書に記載される分散体、組成物、又は医薬組成物は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤又は低メチル化剤と組み合わされる。例示的なＤＮＭＴ阻害剤としては、デシタビン、ゼブラリン、及びアザシタジンが挙げられる。１つ以上の実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物と、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤との組合せもまた、企図される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット、ギビノスタット、アベキシノスタット、パノビノスタット、ベリノスタット、及びトリコスタチンＡが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤である。ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤は、アデニンヌクレオシド及びヌクレオチド（例えば、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ）によって媒介されるシグナル伝達を、例えば、アデノシンのレベルを調節すること又はアデノシン受容体を標的化することによって変化させる。特定の実施形態では、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤は、ＡＴＰのアデノシンへの変換に関与するエクトヌクレオチダーゼの阻害剤又はアデノシン受容体のアンタゴニストである。ＡＴＰのアデノシンへの変換に関与するエクトヌクレオチダーゼとしては、エクトヌクレオシドトリホスフェートジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１、ＣＤ３９又は表面抗原分類３９としても知られる）及びエクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ、ＣＤ７３又は表面抗原分類７３としても知られる）が挙げられる。例示的な小分子ＣＤ７３阻害剤としては、ＣＢ－７０８、ＯＲＩＣ－５３３、ＬＹ３４７５０７０、及びクエムリクルスタット（ＡＢ６８０）が挙げられる。例示的な抗ＣＤ３９抗体及び抗ＣＤ７３抗体としては、ＥＳ００２０２３、ＴＴＸ－０３０、ＩＰＨ－５２０１、ＳＲＦ－６１７、ＣＰＩ－００６、オレクルマブ（ＭＥＤＩ９４４７）、ＮＺＶ９３０、ＩＰＨ５３０１、ＧＳ－１４２３、ウリレドリマブ（ＴＪＤ５、ＴＪ００４３０９）、ＡＢ５９８、及びＢＭＳ－９８６１７９が挙げられる。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物と、ＣＤ７３阻害剤、例えば国際公開第２０１７／１２０５０８号、同第２０１８／０６７４２４号、同第２０１８／０９４１４８号、及び同第２０２０／０４６８１３号に記載のものとの組合せを企図する。更なる実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、クエムリクルスタットである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、標的療法である。一態様では、標的療法は、化学療法剤、放射性核種、ホルモン療法、又は標的化剤に結合した別の小分子薬物を含み得る。標的化剤は、小分子、糖（オリゴ糖及び多糖を含む）、抗体、脂質、タンパク質、ペプチド、非天然ポリマー、又はアプタマーであってもよい。いくつかの実施形態では、標的化剤は、糖類（オリゴ糖類及び多糖類を含む）、脂質、タンパク質、又はペプチドであり、標的は、腫瘍関連抗原（富化されているが、がん細胞に特異的ではない）、腫瘍特異的抗原（正常組織において発現が最小限であるか又は全くない）、又はネオ抗原（腫瘍細胞ゲノムにおける非同義変異によって生成されるがん細胞のゲノムに特異的な抗原）である。いくつかの実施形態では、標的化剤は抗体であり、標的は、腫瘍関連抗原（濃縮されているが、がん細胞に特異的ではない）、腫瘍特異的抗原（正常組織における発現が最小限であるか又は全くない）、又はネオ抗原（腫瘍細胞ゲノムにおける非同義変異によって生成されるがん細胞のゲノムに特異的な抗原）である。いくつかの実施形態は、標的化剤は、抗体及び薬物を含む抗体－薬物コンジュゲートであり、抗体は、Ｔｒｏｐ－２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ネクチン－４、又はＴｒｏｐ－２に特異的に結合する。標的療法の具体例としては、パトリツマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、テリソツズマブベドチン、及びトラスツズマブデルクステカンが挙げられるが、これらに限定されない。他の態様では、標的療法は、腫瘍の成長及び／又は拡散を助ける特定のタンパク質を阻害又は妨害し得る。そのような標的療法の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、ＲＡＳシグナル伝達阻害剤、発がん性転写因子の阻害剤、発がん性転写因子リプレッサーの活性化因子、血管新生阻害剤、免疫療法剤、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤、ＡＸＬ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＡＫ４阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、２α阻害剤、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、Ａ２Ｒアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、及びＰＤ－１アンタゴニストが挙げられる。ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤は上記に記載されているが、他の薬剤は以下に更に詳細に記載される。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、シグナル伝達阻害剤である。シグナル伝達阻害剤は、シグナル伝達経路における１つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤である。本開示によって企図されるシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）として、これらに限定されないが、（ｉ）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、（ｉｉ）小分子阻害剤（例えば、ＣＬＮ－０８１、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、イコチニブ、及びオシメルチニブ）、並びに抗ＥＧＦＲ抗体を含む、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲＴＫＩ）、（ｉｉｉ）膜貫通チロシンキナーゼのヒト上皮成長因子（ＨＥＲ）ファミリーの阻害剤、例えば、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、及びＨＥＲ－３受容体阻害剤、（ｉｖ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、小分子阻害剤（例えば、アキシチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、及びソラフェニブ）、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤（例えば、レンバチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ＸＬ０９２など）、及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）；（ｖ）ＡＫＴファミリーキナーゼ又はＡＫＴ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）、（ｖｉ）セリン／スレオニン－タンパク質キナーゼＢ－Ｒａｆ（ＢＲＡＦ）の阻害剤、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブなど、（ｖｉｉ）例えば、セルパカチニブ及びプラルセトニブを含む、トランスフェクション中の再配列（ＲＥＴ）の阻害剤、（ｖｉｉｉ）チロシン－タンパク質キナーゼＭｅｔ（ＭＥＴ）阻害剤（例えば、テポチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、及びクリゾチニブ）、（ｉｘ）未分類リンパ腫キナーゼ（anaplastic lymphoma kinase、ＡＬＫ）阻害剤（例えば、エンサルチニブ、セリチニブ、ロラチニブ、クリゾチニブ、及びブリガチニブ）、（ｘ）本明細書の他の箇所に記載されるＲＡＳシグナル伝達経路の阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫの阻害剤）、（ｘｉ）ＦＬＴ－３阻害剤（例えば、ギルテリチニブ）、（ｘｉｉ）Ｔｒｏｐ－２の阻害剤、（ｘｉｉｉ）ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害剤、例えば、トファシチニブ及びルキソリチニブを含むＪＡＫ阻害剤、又はナパブカシンなどのＳＴＡＴ阻害剤、（ｘｉｖ）ＮＦ－ｋＢの阻害剤、（ｘｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）、（ｘｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、（ｘｉｘ）タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤（例えば、カピバセルチブ、ミランセルチブ）、（ｘｘ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、アバプリチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ファミチニブ、ポナチニブ、アキシチニブ、レプレチニブなど）、（ｘｘｉ）インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィニチブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ）を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＨＥＲ－３、ＢＲＡＦ、ＲＥＴ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ、ＭＥＫ、ＥＲＫ）、ＦＬＴ－３、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＮＦ－ｋＢ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、又はそれらの任意の組合せの阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＧＦＲ及び／又はＶＥＧＦＲの阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、ＲＡＳシグナル伝達阻害剤である。ＲＡＳファミリーの遺伝子、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳの発がん性変異は、様々ながんに関連している。例えば、ＫＲＡＳファミリーの遺伝子において、とりわけ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｃ、及びＧ１２Ｓの変異は、複数の腫瘍タイプで観察されている。変異体ＲＡＳシグナル伝達の阻害について、直接的及び間接的な阻害戦略が調査されてきた。間接的な阻害剤は、ＲＡＳシグナル伝達経路におけるＲＡＳ以外のエフェクターを標的とし、これには、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＴＥＮ、ＳＯＳ（例えば、ＳＯＳ１）、ｍＴＯＲＣ１、ＳＨＰ２（ＰＴＰＮ１１）、及びＡＫＴの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。開発中の間接的な阻害剤の非限定的な例としては、ＲＭＣ－４６３０、ＲＭＣ－５８４５、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＲＬＹ－１９７１、及びＢＩ１７０１９６３が挙げられる。ＲＡＳ変異体の直接的な阻害剤もまた、探求されており、一般に、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ複合体又はＫＲＡＳ－ＧＤＰ複合体を標的とする。開発中の例示的な直接的なＲＡＳ阻害剤としては、ソトラシブ、アダグラシブ、ｍＲＮＡ－５６７１、及びＡＲＳ１６２０が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＡＳシグナル伝達阻害剤は、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＡＫＴ阻害剤からなる群から選択される。他の実施形態では、１つ以上のＲＡＳシグナル伝達阻害剤は、ＲＡＳ変異体を直接的に阻害する。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、特にＰＩ３Ｋγアイソフォームの阻害剤である。ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、骨髄系細胞の調節を通じて、例えば、抑制性骨髄系細胞を阻害し、免疫抑制性腫瘍浸潤マクロファージを弱めることによって、又はマクロファージ及び樹状細胞を刺激して、有効なＴ細胞応答に寄与するサイトカインを作製し、その結果がんの発達及び拡大の減少をもたらすことによって、抗がん免疫応答を刺激することができる。例示的なＰＩ３Ｋγ阻害剤としては、コパンリシブ、デュベリシブ、ＡＴ－１０４、ＺＸ－１０１、テナリシブ、エガネリシブ、ＳＦ－１１２６、ＡＺＤ３４５８、及びピクチリシブが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される分散体、組成物、又は医薬組成物は、国際公開第２０２０／０２４７４９６Ａ１号に記載される１つ以上のＰＩ３Ｋγ阻害剤（複数可）と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、アルギナーゼの阻害剤である。アルギナーゼは、炎症によって引き起こされる免疫機能不全、腫瘍免疫逃避、免疫抑制及び感染疾患の免疫病理の原因であるか、又はそれらに関与することのいずれかが示されている。例示的なアルギナーゼ化合物としては、ＣＢ－１１５８及びＯＡＴ－１７４６が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、国際公開第２０１９／１７３１８８号及び同第２０２０／１０２６４６号に記載される１つ以上のアルギナーゼ阻害剤（複数可）と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、発がん性転写因子の阻害剤又は発がん性転写因子リプレッサーの活性化因子である。好適な薬剤は、発現レベル（例えば、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡなど）で、物理的分解を介して、タンパク質／タンパク質レベルで、タンパク質／ＤＮＡレベルで、又は活性化／阻害ポケットに結合することによって作用し得る。非限定的な例としては、ＭＬＬ複合体の１つ以上のサブユニット（例えば、ＨＤＡＣ、ＤＯＴ１Ｌ、ＢＲＤ４、メニン、ＬＥＤＧＦ、ＷＤＲ５、ＫＤＭ４Ｃ（ＪＭＪＤ２Ｃ）及びＰＲＭＴ１）の阻害剤、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）転写因子の阻害剤などが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）転写因子、特にＨＩＦ－２αの阻害剤である。例示的なＨＩＦ－２α阻害剤としては、ベルズチファン、ＡＲＯ－ＨＩＦ２、ＰＴ－２３８５、並びに国際公開第第２０２１１１３４３６号及び同第２０２１１８８７６９号に記載されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、国際公開第２０２１１８８７６９号に記載される１つ以上のＨＩＦ－２α阻害剤と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、アネキセレクト（ＡＸＬ）の阻害剤である。ＡＸＬシグナル伝達経路は、腫瘍成長及び転移に関連しており、様々ながん療法に対する耐性を媒介すると考えられている。ＴＡＭファミリー内の他のキナーゼ（すなわち、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲＴＫ）、並びにとりわけ、ＭＥＴ、ＦＬＴ３、ＲＯＮ、及びＡＵＲＯＲＡを含む他の受容体チロシンキナーゼも阻害する、開発中の様々なＡＸＬ阻害剤が存在する。例示的なマルチキナーゼ阻害剤としては、シトラバチニブ、レバスチニブ、グレサチニブ、ギルテリチニブ、メレスチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、ＢＭＳ７７７６０７、ＬＹ２８０１６５３、Ｓ４９０７６、及びＲＸＤＸ－１０６が挙げられる。ＡＸＬ特異的阻害剤もまた開発されており、例えば、ＤＳ－１２０５、ＳＧＩ－７０７９、ＳＬＣ－３９１、デュベルマチニブ、ベムセンチニブ、及びＤＰ３９７５を含む小分子阻害剤；抗ＡＸＬ抗体、例えば、ＡＤＣＴ－６０１；及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、例えば、ＢＡ３０１１である。ＡＸＬシグナル伝達を阻害する別の戦略は、ＡＸＬのリガンドであるＧＡＳ６を標的化することを含む。例えば、バチラクセプトは、ＧＡＳ６リガンドに結合し、それによってＡＸＬシグナル伝達を阻害するＦｃ融合タンパク質として開発中である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、国際公開第２０２２／２４６１７７号（ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０３０２２７）又は同第２０２２／２４６１７９号（ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０３０２３０）に記載される１つ以上のＡＸＬ阻害剤と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、ｐ２１活性化キナーゼ４（ＰＡＫ４）の阻害剤である。ＰＡＫ４過剰発現は、特にＰＤ－１療法に耐性であるものを含む、様々ながんタイプにわたって示されている。承認されているＰＡＫ４阻害剤はないが、いくつかが開発中であり、二重ＰＡＫ４／ＮＡＭＰＴ阻害剤活性、例えば、ＡＴＧ－０１９及びＫＰＴ－９２７４を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＰＡＫ４選択的阻害剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、ＰＡＫ４／ＮＡＭＰＴ二重阻害剤、例えば、ＡＴＧ－０１９又はＫＰＴ－９２７４と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、（ｉ）酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼを阻害する薬剤（例えば、オラパリブ、ニラパリブ及びルカパリブなど）；（ｉｉ）タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラックスなど）；（ｉｉｉ）ＭＣＬ－１の阻害剤；（ｉｖ）ＣＤ４７－ＳＩＲＰα経路の阻害剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、マグロリムスなど）；又は（ｖ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、例えば、ＩＤＨ－１又はＩＤＨ－２阻害剤（例えば、イボシデニブ、エナジデニブなど）である。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、免疫系を刺激又は抑制することによって疾患を治療する。がんの治療に有用な免疫療法剤は、典型的には、がん細胞に対する免疫応答を誘発又は増幅する。好適な免疫療法剤の非限定的な例としては免疫調節剤；細胞免疫療法；ワクチン；遺伝子療法；ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤；免疫チェックポイントモジュレーター；及びある種のシグナル伝達阻害剤が挙げられる。ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤及びシグナル伝達阻害剤は、上に記載されている。免疫調節剤、細胞免疫療法、ワクチン、遺伝子療法、及び免疫チェックポイントモジュレーターは、以下に更に記載される。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫療法剤、より具体的には、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＩＬ１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－１８、ＴＮＦ、ＩＬ－１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１３、及び抗ＩＬ－１０；細菌リポ多糖（ＬＰＳ）；抗原提示細胞を活性化し、主要組織適合受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、メバロン酸経路のアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧのアゴニストを含むが、これらに限定されない主要組織適合性複合体分子アゴニスト上の抗原エピトープの提示を促進する有機又は無機アジュバント；インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤及び免疫刺激性オリゴヌクレオチド、並びに他のＴ細胞アジュバントである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫療法剤、より具体的には細胞療法である。細胞療法は、生存細胞が対象に投与される治療の形態である。特定の実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫系を活性化又は抑制する細胞免疫療法である。がんの治療に有用な細胞免疫療法は、典型的には、免疫応答を誘発又は増幅する。細胞は、１つ以上の対象から収集された自己免疫細胞又は同種免疫細胞（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞など）であり得る。代替的に、細胞は、免疫前駆細胞（例えば、リンパ系前駆細胞、骨髄系前駆細胞、一般的な樹状細胞前駆細胞、幹細胞、人工多能性幹細胞など）から産生される「（再）プログラムされた」同種異系免疫細胞であり得る。いくつかの実施形態では、そのような細胞は、異なるエフェクター機能及び／又は成熟マーカーを有する細胞の拡大されたサブセット（例えば、適応メモリーＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、未成熟樹状細胞、単球由来樹状細胞、形質細胞様樹状細胞、従来の樹状細胞（古典的樹状細胞と呼ばれることもある）、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージなど）であってもよく、細胞を特異的抗原に標的化するように、及び／又は細胞の抗腫瘍効果を増強するように遺伝子改変されてもよく（例えば、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）細胞療法、抗原負荷樹状細胞のリンパ節ホーミングなど）、腫瘍関連抗原の発現を増加させるように操作されてもよく、又はそれらの任意の組合せであってもよい。細胞療法の非限定的なタイプには、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＣＡＲ－ＮＫ細胞療法、ＴＣＲ療法、及び樹状細胞ワクチンが含まれる。例示的な細胞免疫療法としては、シプリューセル－Ｔ、ティファゲンレクロイセル、リソカブタゲン・マラロイセル、イデカブタゲン・ビロイセル、ブレクサッカブタゲン・オートロイセル、及びアキシカブタゲン・シロロイセル、並びにＣＴＸ１１０、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１７、ＭＢ－ＣＡＲＴ１９．１、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０．１、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１、ＵｎｉＣＡＲ０２－Ｔ－ＣＤ１２３、ＢＭＣＡ－ＣＡＲ－Ｔ、ＪＮＪ－６８２８４５２８、ＢＮＴ２１１、及びＮＫ－９２／５．２８．ｚが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫療法剤、より具体的には遺伝子療法である。遺伝子療法は、内因性遺伝子の発現を改変するために、又はタンパク質の異種発現（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）剤、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）剤、ウイルス又は細菌遺伝子送達など）をもたらすために、対象又は対象の細胞にエクスビボで投与される組換え核酸、並びに核酸成分（例えば、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓヌクレアーゼなど）、腫瘍溶解性ウイルスなどを含んでも含まなくてもよい遺伝子編集療法を含む。がん治療において有用であり得る遺伝子療法の非限定的な例としては、Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ（登録商標）（ｒＡｄ－ｐ５３）、Ｏｎｃｏｒｉｎｅ（登録商標）（ｒＡＤ５－Ｈ１０１）、タリモジン ラヘルパレプベク、Ｍｘ－ｄｎＧ１、ＡＲＯ－ＨＩＦ２（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ）、ＣＴＸ１１０（ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＸ１２０（ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及びＣＴＸ１３０（ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫療法剤、より具体的には免疫チェックポイントを調節する薬剤である。免疫チェックポイントは、免疫細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞など）の機能に直接影響を及ぼす一連の阻害経路及び刺激経路である。免疫チェックポイントは、免疫細胞の表面上のタンパク質がそれらの同族リガンドを認識して結合するときに関与する。本発明は、刺激経路若しくは共刺激経路のアゴニスト及び／又は阻害経路のアンタゴニストと組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図する。刺激経路又は共刺激経路のアゴニスト及び阻害経路のアンタゴニストは、腫瘍微小環境内の別個の免疫抑制経路を克服し、制御性Ｔ細胞を阻害し、Ｔ細胞アネルギー若しくは疲弊を逆転／防止し、腫瘍部位における自然免疫活性化及び／若しくは炎症を誘発し、又はそれらの任意の組合せを行うための薬剤としての有用性を有し得る。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、阻害性又は共阻害性免疫チェックポイントのアンタゴニストを指す。「免疫チェックポイント阻害剤」、「チェックポイント阻害剤」及び「ＣＰＩ」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。免疫チェックポイント阻害剤は、受容体－リガンド結合を妨害し、及び／又は受容体シグナル伝達を変化させることによって、阻害性又は共阻害性免疫チェックポイントに拮抗し得る。一部のものは様々な種類のがん細胞において選択的に上方制御され、遮断され得る、免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例としては、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）；ＰＤ－Ｌ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球減弱化因子）；ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質３）；ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）；ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＰＤ－Ｌ２、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４、並びにそれらの構造的特徴に基づいて２つのクラス：ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）に分類することができるキラー阻害受容体が挙げられる。他のあまり十分に定義されていない免疫チェックポイントもまた企図され、それらは文献に記載されており、受容体（例えば、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても知られている）受容体）並びにリガンド（例えば、ある特定のＢ７ファミリー阻害性リガンド、例えば、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）及びＢ７－Ｈ４（Ｂ７－Ｓ１、Ｂ７ｘ、及びＶＣＴＮ１としても知られている））の両方が挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。更なる実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体であり得る。好適なアンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、イピリムマブ又はトレメリムマブなどの単一特異性抗体、並びにＭＥＤＩ５７５２及びＫＮ０４６などの二重特異性抗体が挙げられる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。更なる実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ－１抗体小分子又はペプチドであり得る。好適なアンタゴニストＰＤ－１抗体としては、例えば、バルスチリマブ、ブジガリマブ、カムレリズマブ、コシベリマブ、ドスタリマブ、セミプリマブ、エザベンリマブ（ＢＩ－７５４０９１）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；国際公開第２０１２／１４５４９３号）、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、レチファンリマブ、ササンリマブ、スパルタリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、及びジンベレリマブなどの単一特異性抗体；並びにＬＹ３４３４１７２などの二重特異性抗体が挙げられる。なお更なる実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＩｇＧｌのＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメイン（Ｂ７－ＤＣ）から構成される組換えタンパク質（ＡＭＰ－２２４）であり得る。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ジンベレリマブである。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。更なる実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。好適なアンタゴニストＰＤ－Ｌｌ抗体には、例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、及びエンバフォリマブなどの単一特異性抗体、並びにＬＹ３４３４１７２及びＫＮ０４６などの二重特異性抗体が含まれる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。更なる実施形態では、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、アンタゴニストＴＩＧＩＴ抗体であり得る。好適なアンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体としては、単一特異性抗体、例えば、ＡＧＥＮ１３２７、ＡＢ３０８（国際公開第２０２１２４７５９１号）、ＢＭＳ９８６２０７、ＣＯＭ９０２、ドムバナリマブ、ＥＯＳ－４４８、エチジリマブ、ＩＢＩ－９２９、ＪＳ００６、Ｍ６２２３、オシペルリマブ、ＳＥＡ－ＴＧＴ、チラゴルマブ、ビボストリマブ；並びに二重特異性抗体、例えば、ＡＧＥＮ１７７７及びＡＺＤ２９３６が挙げられる。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、国際公開第２０１７１５２０８８号又は同第２０２１２４７５９１号に開示されているアンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ドムバナリマブ又はＡＢ３０８である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。更なる実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニストＬＡＧ－３抗体であり得る。好適なアンタゴニストＬＡＧ－３抗体としては、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６（国際公開第１０／１９５７０号、同第１４／０８２１８号）、又はＩＭＰ－７３１若しくはＩＭＰ－３２１（国際公開第０８／１３２６０１号、同第０９／４４２７３号）が挙げられる。

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３アンタゴニストである。更なる実施形態では、Ｂ７－Ｈ３アンタゴニストは、アンタゴニストＢ７－Ｈ３抗体である。好適なアンタゴニストＢ７－Ｈ３抗体としては、例えば、エノブリツズマブ、オンブルタマブ、エノブリツズマブ、ＤＳ－７３００ａ、ＡＢＢＶ－１５５、及びＳＨＲ－Ａ１８１１が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する。刺激性又は共刺激性免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例としては、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３及びＣＤ２が挙げられる。

いくつかの実施形態では、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する薬剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。更なる実施形態では、ＣＤ１３７アゴニストは、アゴニストＣＤ１３７抗体であり得る。好適なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブ及びウトミルマブが挙げられる。いくつかの実施形態では、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する薬剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。更なる実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニストＧＩＴＲ抗体であり得る。好適なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（国際公開第０６／１０５０２１号、同第０９／００９１１６号）及びＭＫ－４１６６（国際公開第１１／０２８６８３号）が挙げられる。いくつかの実施形態では、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する薬剤は、ＯＸ４０アゴニストである。更なる実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニストＯＸ４０抗体であり得る。好適なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＭＥＤＩ－０５６２、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、及びＭＯＸＲ０９１６が挙げられる。いくつかの実施形態では、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する薬剤は、ＣＤ４０アゴニストである。更なる実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニストＣＤ４０抗体であり得る。いくつかの実施形態では、刺激性又は共刺激性免疫チェックポイントを活性化する薬剤は、ＣＤ２７アゴニストである。更なる実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニストＣＤ２７抗体であり得る。好適なＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬のうちの１つ以上は、免疫抑制免疫細胞を阻害又は枯渇させる薬剤である。例えば、免疫抑制性マクロファージ又は単球を阻害又は枯渇させるために、薬剤は、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト、例えば、エマツズマブ又はカビラリズマブを含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体であってもよい。

いくつかの実施形態では、各追加の治療薬は、独立して、化学療法剤、放射性医薬品、ホルモン療法、エピジェネティックモジュレーター、標的化剤、免疫療法剤、細胞療法、又は遺伝子療法であり得る。例えば、一実施形態では、本開示は、１つ以上の化学療法剤及び任意選択的で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図し、各追加の治療薬は、独立して、放射性医薬品、ホルモン療法、標的化剤、免疫療法剤、細胞療法、又は遺伝子療法である。別の実施形態では、本開示は、１つ以上の化学療法剤及び任意選択的で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図し、各追加の治療薬は、独立して、標的化剤、免疫療法剤、又は細胞療法である。別の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫療法剤及び任意選択的で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図し、各追加の治療薬は、独立して、放射性医薬品、ホルモン療法、標的化剤、化学療法剤、細胞療法、又は遺伝子療法である。別の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫療法剤及び任意選択的で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図し、各追加の治療薬は、独立して、化学療法剤、標的化剤、又は細胞療法である。別の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及び／又は１つ以上のＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤、及び任意選択的で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図し、各追加の治療薬は、独立して、化学療法剤、標的化剤、免疫療法剤、又は細胞療法である。上記の更なる実施形態では、（ａ）標的化剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＨＩＦ２α阻害剤、ＡＸＬ阻害剤、ＰＡＫ４阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、又は抗体－薬物コンジュゲートであり；（ｂ）免疫療法剤は、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤又は免疫チェックポイント阻害剤である；（ｃ）ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤は、ＣＤ７３阻害剤又はＣＤ３９阻害剤である；（ｄ）ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤は、クエムリクルスタット又はＡＢ５９８であり；（ｅ）免疫療法剤は、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である；（ｆ）免疫療法剤は、ジンベレリマブ、ドムバナリマブ、又はＡＢ３０８である；あるいは、（ｇ）それらの任意の組合せである。上記のなお更なる実施形態では、本開示は、ドムバナリマブ、エトルマデナント、クエムリクルスタット、ジンベレリマブ、ＡＢ３０８、ＡＢ５２１、ＡＢ５９８、ＡＢ６１０、又はそれらの任意の組合せと組み合わせた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物の使用を企図する。

追加の治療薬の選択は、特定のがん及び／又は対象のがんの変異状態及び／又は疾患のステージについての現在の標準治療によって知らされ得る。詳細な標準治療ガイドラインは、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）によって公開されている。例えば、ＮＣＣＮ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ｖ３．２０２１、ＮＣＣＮ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｃａｎｃｅｒ ｖ５．２０２１、ＮＣＣＮ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃａｎｃｅｒ、ｖ３．２０２２、ＮＣＣＮ ＮＳＣＬＣ ｖ７．２０２１、ＮＣＣＮ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖ２．２０２１、ＮＣＣＮ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｎｄ Ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒｓ ｖ４．２０２１、ＮＣＣＮ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｖ５．２０２１、Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｖ１．２０２２、Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ ／Ｆａｌｌｏｐｉａｎ Ｔｕｂｅ Ｃａｎｃｅｒ ／Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｖ３．２０２１を参照されたい。

ＶＩ．投与
本明細書に記載の複合体、組成物、又は医薬組成物は、例えば、投与の目標（例えば、所望される分解の程度）；製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、並びに健康状態及び身体的状態；投与経路；並びに疾患、障害、状態、又はそれらの症状の性質に応じた量で、対象に投与され得る。投薬レジメンはまた、投与されている薬剤と関連する任意の有害作用の存在、性質、及び程度を考慮に入れることができる。有効投薬量及び投薬レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ研究（例えば、動物モデル）、並びに当業者に公知の他の方法から、容易に決定することができる。

一般に、投薬パラメータは、投薬量が、対象に対して不可逆的に毒性となり得る量（最大耐容用量（maximum tolerated dose、ＭＴＤ））よりも低く、かつ対象に測定可能な作用をもたらすために必要とされる量を下回らないことを示す。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態及び薬力学的パラメータによって決定される。

有効用量（effective dose、ＥＤ）又は治療有効量は、それを服用する対象のいくらかの割合において治療応答又は所望される作用をもたらす、薬剤の用量又は量である。薬剤の「中央値有効用量」又はＥＤ５０は、それが投与される集団の５０％において治療応答又は所望される作用をもたらす、薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は、薬剤の作用の妥当な期待値の尺度として一般的に使用されているが、必ずしも、臨床医が全ての関連する因子を考慮に入れて適切にとみなし得る用量ではない。したがって、状況によっては、有効量は、計算されたＥＤ５０を上回り、他の状況では、有効量は計算されたＥＤ５０を下回り、更に他の状況では、有効量は計算されたＥＤ５０と同じである。

加えて、本明細書に記載の複合体、組成物、又は医薬組成物のエトルマデナントの有効用量は、１回以上の用量で対象に投与された場合に、健康な対象に対して所望される結果をもたらす量であり得る。例えば、特定の障害を経験する対象について、有効用量は、その障害の診断パラメータ、尺度、マーカーなどを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を上回って改善するものであり得、ここで、１００％は、正常な対象が示す診断パラメータ、尺度、マーカーなどとして定義される。

いくつかの実施形態では、本開示によって企図されるエトルマデナントの分散体、組成物、及び医薬組成物は、所望される治療作用を得るために、１日当たり対象の体重を基準として、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで（例えば、経口で）投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示によって企図されるエトルマデナントの分散体、組成物、及び医薬組成物は、所望の治療効果を得るために、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量レベルで、１日１回以上（例えば、経口で）投与され得る。

本明細書で使用される場合、「総１日用量（total daily dosage）」又は「総１日用量（total daily dose）」は、２４時間以内に投与される活性薬剤（例えば、エトルマデナント）の総量を指す。総１日用量は、任意の方法（例えば、経口）で、又は頻繁に投与され得る。例えば、１００ｍｇの活性薬剤の総１日用量は、５０ｍｇを１日２回又は１００ｍｇを１日１回投与され得る。

いくつかの実施形態では、本開示によって企図されるエトルマデナントの分散体、組成物、及び医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与されて、約５０ｍｇのエトルマデナント～約２５０ｍｇのエトルマデナント、又は約５０ｍｇのエトルマデナント～約１５０ｍｇのエトルマデナントの総１日用量を提供することができる。いくつかの実施形態では、対象は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、又は約２５０ｍｇの総１日用量を投与される。

いくつかの実施形態では、本開示によって企図されるエトルマデナントの分散物、組成物、及び医薬組成物は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害剤若しくは誘導剤、Ｐ－グリコプロテイン（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤若しくは誘導剤、又は乳がん耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の阻害剤若しくは誘導剤の併用による用量調整又は中断なしに、上記の用量レベルで（例えば、経口的に）投与され得る。Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰは、胃腸管で発現される排出輸送体であり、薬物の経口生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある。ＣＹＰ酵素は触媒酵素であり、それらの阻害又は誘導は、薬物代謝の速度を変化させることによって薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある。薬物代謝に関与する最も一般的なＣＹＰ酵素には、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、２５６ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａの酵素アイソフォームが含まれる。ＣＹＰ阻害剤は、指標基質に対する阻害剤の効果に基づいて、強い、中程度、又は弱いとして分類することができる。インデックスＣＹＰ基質は、当該技術分野で既知である。例えば、２０２２年７月２１日に発表されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｍ１２ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓを参照されたい。対象の遺伝子型はまた、ＣＹＰ活性に影響を及ぼす可能性がある。アメリカ食品医薬品局によれば、正常代謝者は、代謝に影響を及ぼすと予想される遺伝的変異体を有さない対象であり、超迅速代謝者は、代謝機能を増加させる遺伝的変異体の２つ以上のコピーを一般に有する対象であり、中間代謝者は、薬物の代謝能を低下させる遺伝的変異体の１つ又は２つのコピーを一般に有する対象であり、低代謝者は、薬物の代謝能がほとんど又は全くない遺伝的変異体の２つのコピーを一般に有する対象である（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌ－ｄｅｖｉｃｅｓ／ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ－ｍｅｄｉｃｉｎｅ／ｔａｂｌｅ－ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ－ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）。

インビトロデータは、エトルマデナント代謝が、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、及びウリジン５’－ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素アイソフォームによって媒介され、エトルマデナントがＰ－ｇｐ及び乳がん耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の基質であることを示唆した。しかしながら、本明細書に更に記載されるように、ヒトにおいて、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤とエトルマデナントとの同時投与は、エトルマデナントの薬物動態に対して限定された効果を有し、Ｐ－ｇｐ阻害剤とエトルマデナントとの同時投与は、エトルマデナントの経口吸収に影響を及ぼさない可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、本開示によって企図されるエトルマデナントの分散物、組成物、及び医薬組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくはＰ－ｇｐ阻害剤の併用による用量調整若しくは中止なしに、又は対象がＣＹＰ３Ａ４不全代謝者であることによる用量調整若しくは中止なしに、上記の用量レベルで（例えば、経口で）投与され得る。

いくつかの実施形態は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくはＰ－ｇｐ阻害剤を同時に投与されている対象において、又はＣＹＰ３Ａ４不全代謝者である対象においてがんを治療する方法であって、本明細書に記載の剤形、本明細書に記載の医薬組成物、又は本明細書に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態は、アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）又はアデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）（によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、当該対象は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくはＰ－ｇｐ阻害剤を同時に投与されているか、又は対象はＣＹＰ３Ａ４不全代謝者であり、治療有効量のエトルマデナントを投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。

経口剤の投与については、組成物は、１．０～１０００．０ミリグラムの活性成分、具体的には、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセルなどの形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤又はカプセルは、１０ｍｇ～１００ｍｇのエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤又はカプセルは、５０ｍｇ～１００ｍｇのエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤又はカプセルは、７５ｍｇのエトルマデナント又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤又はカプセルは、所望の治療効果を得るために１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、５０ｍｇのエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、７５ｍｇのエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、１００ｍｇのエトルマデナントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、１５０ｍｇのエトルマデナントを含む。

いくつかの実施形態では、エトルマデナント又はその薬学的に許容される塩の分散体又は組成物の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望される作用をもたらすのに十分な所定量のエトルマデナントを、単独又は１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含む。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤及び達成しようとする作用に依存することが理解されよう。

例示的な投薬
いくつかの実施形態は、アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）によって少なくとも部分的に、アデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）によって少なくとも部分的に、又はＡ_２ＡＲ及びＡ_２ＡＲ受容体の両方によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に本開示の剤形、医薬組成物、又は錠剤を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態は、がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の剤形、医薬組成物、又は錠剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、又は婦人科がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、胃食道がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、又は前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺がん、食道腺がん、非小細胞肺がん、膵管腺がん、前立腺腺がん、又は尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性、切除不能、又は転移性のがんである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、表１６、表１９、表２０、又は表２４の製剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、表１６、表１９、表２０、又は表２４の錠剤である。

いくつかの実施形態では、対象は、約５０ｍｇのエトルマデナント～約２５０ｍｇのエトルマデナント、又は約５０ｍｇのエトルマデナント～約１５０ｍｇのエトルマデナントの総１日用量を投与され、任意選択で、総１日用量は、１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、又は約１５０ｍｇの総１日用量を投与される。

いくつかの実施形態では、エトルマデナントの総１日用量は、ＣＹＰ３Ａ４不全代謝者である対象に対して、又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、弱い、中等度の、若しくは強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤）若しくはＰ－ｇｐ阻害剤を同時に服用している対象に対して調整されない。

いくつかの形態では、対象は、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、ＡＴＰ－アデノシン軸標的化剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＨＩＦ２α阻害剤、ＡＸＬ阻害剤、ＰＡＫ４阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、及び抗体－薬物コンジュゲートから任意選択で選択される１つ以上の追加の療法（例えば、１つ、２つ、３つなど）を更に投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、放射線治療、化学療法薬、ＡＢ３０８、ＡＢ５２１、ＡＢ５９８、ＡＢ８０１、ドムバナリマブ、クエムリクルスタット、及びサシツズマブゴビテカンから任意選択で選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つなど）の追加の治療を更に施される。

対象が１つ以上の化学療法剤を投与される実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣＡＰＯＸ、白金若しくは白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、タキソイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルなど）、ゲムシタビン、葉酸類似体（例えば、ペメトレキセドなど）、又は抗アンドロゲン（例えば、エンザルタミドなど）であってもよい。

ＶＩＩ．キット
本開示はまた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物を備えるキットを企図する。キットは、一般に、以下に記載されるように、様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上述の方法を実施する際に利用され得る。

キットは、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物のうちの１つ以上を含み得る（例えば、滅菌容器内で提供される）。本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物は、使用の準備ができている形態（例えば、錠剤若しくはカプセル）、又は例えば、投与前に再構成若しくは希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で、提供され得る。本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物が、使用者によって再構成又は希釈する必要がある形態である場合、キットはまた、本明細書に記載の分散体、組成物、又は医薬組成物と一緒又は別々に包装された希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝剤、薬学的に許容される賦形剤なども含み得る。併用療法が企図される場合、キットは、いくつかの薬剤を別個に含んでもよく、又はキット内で既に組み合わされていてもよい。キットのそれぞれの構成要素は、個々の容器内に封入され得、様々な容器の全てが、単一のパッケージ内にあってもよい。本開示のキットは、中に収容される構成要素を適切に維持するために必要な条件（例えば、冷蔵又は凍結）のために設計され得る。

キットは、その中の構成要素を特定する情報及びそれらの使用のための説明書（例えば、投薬パラメータ、活性成分の臨床薬理学、これには作用機序、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌などが含まれる）を含む、ラベル又は添付文書を含み得る。ラベル又は添付文書は、ロット番号及び使用期限などの製造業者情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造に組み込まれていてもよく、物理的構造内に別個に含まれてもよく、又はキットの構成要素（例えば、アンプル、チューブ、若しくはバイアル）に取り付けられていてもよい。

ラベル又は挿入物は、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、光ディスク、例えば、ＣＤ若しくはＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、又は電気記憶媒体、例えば、ＲＡＭ及びＲＯＭ又はこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ（登録商標）媒体若しくはメモリ型カードを更に含み得るか、又はこれらに組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、実際の説明書は、キット内に存在しないが、例えば、インターネットを介して、リモートソースから説明書を取得するための手段が、提供される。

以下の実施例は、本開示の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが本開示とみなすものの範囲を限定する意図はなない。使用される数（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保する努力が払われているが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮する必要がある。

別段の指示がない限り、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧又はその付近である。以下を含む標準的な略語が使用される。ｒｔ又はｒ．ｔ．＝室温；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモル；ｍＭ＝ミリモル；Ｍ＝モル；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｎＭ＝ナノモル；ｇＡ＝活性物質のグラム；ｍｇＡ＝活性物質のミリグラム；μｇＡ＝活性物質のマイクログラム；ＨＰＭＣＡＳ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート；ＣＡＰ＝酢酸フタル酸セルロース；ＰＶＰ－ＶＡ＝ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）；ＦａＳＳＩＦ＝絶食状態模擬腸液。

実施例１
以下の実施例において使用される出発薬物物質の熱特性及びＸ線回折パターンは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けた。

熱特性。熱特性は、変調モードで動作するＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ９０を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００ ＤＳＣを使用して測定した。簡潔に述べると、バルク薬物物質を、１０℃／分の加熱速度で２２０℃まで上昇させる標準ＤＳＣによって分析した。液体Ｎ_２を使用して急速溶融急冷することによって出発薬物物質から非晶質エトルマデナントを作製し、次いで、調整ＤＳＣ（ＭＤＳＣ）によって分析した。監視される事象には、ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）、溶融温度より低い温度での結晶化事象として定義される低温結晶化（Ｔ_ｃ）、及び融解温度（Ｔ_ｍ）が含まれる。１つの実験において、熱特性は以下の通りであった。Ｔ_ｇ＝６９℃；Ｔ_ｃ＝２２０℃まで結晶化せず；Ｔ_ｍ＝１９２℃。わずかなロット間変動が起こり得る。

ＸＲＰＤ。出発薬物物質の回折パターンをＸＲＰＤによって得た。Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６ＧＸ線回折計を使用してＸＲＰＤを行った。試料に単色化ＣｕＫα線で照射し、連続走査モードで５°～４０°で分析した。好ましい配向効果を最小限に抑えるために、分析中に試料を回転させた。ＸＲＰＤ分析パラメータの概要を表１に見出すことができる。出発薬物物質の回折パターンは、出発薬物物質が結晶材料であることを示し（図１）、熱分析と一致する。

実施例２：結晶ＡＰＩを含有する比較エトルマデナント錠剤
エトルマデナント錠剤は、５０ｍｇのエトルマデナント結晶遊離塩基を含有するように製造した。錠剤を以下のように調製した。ＡＰＩを適切なブレンダー中で顆粒内成分とブレンドした。ブレンドを脱塊化し、次いで圧縮し、粉砕して顆粒にした。次いで、顆粒外成分を顆粒とブレンドし、混合物を錠剤化に供した。錠剤組成を表２に示す。

実施例３：エトルマデナントのカプセル
多数の半固体充填製剤中のエトルマデナントの化学的安定性を５％薬物負荷で試験した。簡潔に述べると、ビヒクル組成物を、選択された賦形剤を混合しながら溶融することによって調製した。次いで、出発薬物物質を添加し、透明な溶液が形成されるまで加熱を続けながら製剤を混合した。次いで、溶液をカプセルに充填し、続いてゼラチンバンドを用いて封止した。ゼラチンバンド溶液は、ゼラチンをポリソルベート８０及び水の溶液に、混合物が均一になるまで混合することによって調製した。

ビヒクル組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、又はＰＥＧ４０００とＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０Ｓ、又はＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４とを、１：１～３：１の範囲の比で含んだ。試験した全ての半固体充填製剤は、水中の出発薬物物質と比較して向上した溶解度を達成し、２～８℃、２５℃、及び４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で様々な長さの時間（例えば、１日、７日、１ヶ月、２ヶ月）にわたって密封容器中で貯蔵した場合に化学的に安定であった。インビトロ溶解試験及び非臨床薬物動態（ＰＫ）試験に基づいて、２５ｍｇのエトルマデナントを含有するカプセルを調製し、ＰＥＧ １５００：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０（３：１）を臨床製剤として選択した。例示的な製剤を表３に提供する。

実施例４：エトルマデナントの例示的な固体分散体
最初に、選択されたセルロース系及びビニルピロリドン系ポリマー賦形剤の存在下で、エトルマデナントの動的溶解性及び過飽和維持を測定した。溶媒シフト溶解実験を以下のように行った。出発薬物物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２００ｍｇ／ｍＬで溶解して、薬物ストック溶液を生成した。各ポリマーを、製造業者の指示に従って調製したＦａＳＳＩＦ（１００ｍＭリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）、ｐＨ６．８中の２ｍｇ／ｍＬ模擬腸液（ＳＩＦ））中に１ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬで溶解した。試験したポリマーには、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、グレードＨ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）、ＨＰＭＣＡＳ、グレードＬ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）、ＨＰＭＣＡＳ、グレードＭ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）（ＰＶＰ－ＶＡ）、及びＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が含まれた。次いで、２５μＬの薬物ストック溶液を、１０ｍＬのポリマーＦａＳＳＩＦ溶液中に、又は対照としてポリマーを含まない１０ｍＬのＦａＳＳＩＦ中に、磁気撹拌子を用いて３００ｒｐｍで撹拌しながら導入した（エトルマデナントを１ｍｇ／ｍＬに希釈）。０．５ｍＬのアリコートを、培地交換なしで以下の時点：５、１５、３０、４５、及び６０分で採取した。アリコートを１．５ｍＬ遠心管に移し、１３，０００ｒｐｍで３分間スピンダウンした。１００μＬの上清をサンプリングし、９００μＬの３：１ＡＣＮ：ＡＣＮで希釈した。表４に列挙したパラメータを用いたＨＰＬＣ分析のためのＨ_２Ｏ。

ポリマーが存在する場合に測定されたエトルマデナント濃度を、ＦａＳＳＩＦ中にポリマーが存在しない場合に測定されたエトルマデナント濃度と比較した。２５％の薬物負荷、すなわち、１：３の薬物対ポリマー比（ｗ／ｗ）では、全てのポリマーが、４５分の時点後に沈殿し始めた対照と比較して、６０分を通してエトルマデナントの長期過飽和をもたらした。５０％薬物負荷、すなわち、１：１の薬物対ポリマー比（ｗ／ｗ）では、ＰＶＰ及びＨＰＭＣＰを除いて、全てのポリマーが過飽和の持続が改善された。２５％薬物負荷は、非晶質エトルマデナントよりも高い過飽和度を示し、５０％薬物負荷と比較した場合であった。データを図２Ｂ及び図２Ｃに示す。

次いで、異なる比率の出発薬物物質対ポリマー（２５：７５ｗ／ｗ又は４０：６０ｗ／ｗ）及び異なるポリマー（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＣＡＰ、又はＰＶＰ－ＶＡ）を用いて調製された８つの固体分散体を特徴付けた。本実施例において、及び以下の実施例を通して、固体分散体（ＳＤＩとも呼ばれる）は、薬物対ポリマー（複数可）の重量比が特定され、続いて薬物及びポリマー（複数可）が特定される命名法を使用して特定される。一例として、「２５：７５ＡＢ９２８：「ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ」は、２５重量％のＡＢ９２８（エトルマデナント）及び７５重量％のＨＰＭＣＡＳ－Ｍを使用して調製された固体分散体を指す。別の言い方をすれば、分散体を製造するために使用される固体の重量の１００％が、エトルマデナント及びＨＭＰＣＡＳ－Ｍに起因し得、エトルマデナント及びＨＭＰＣＡＳ－Ｍは、１：３の重量比である。生成された分散体は、正確に２５重量％のエトルマデナント及び７５重量％のＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含有しないが、残留溶媒として、水分及び不純物が分散体の重量の一部を占め得る。

８つの製剤の各々を純アセトンから噴霧乾燥した。簡潔に言えば、出発薬物物質及び前段落の４つのポリマーのうちの１つを、１０％（ｗ／ｗ）固体負荷で噴霧溶媒（アセトン）に添加し、完全な溶解が達成されるまで２０～２５℃で混合して、噴霧溶液を生成した。次いで、噴霧溶液を乾燥チャンバ中に噴霧することによって噴霧乾燥し、溶媒をキャリアガス中で除去し、ＳＤＩ粉末を生成した。噴霧乾燥パラメータを表５に提供する。次いで、ＳＤＩ粉末を二次乾燥に付して残留溶媒を除去した。

得られたＳＤＩ粉末を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、ガスクロマトグラフィヘッドスペースサンプリング（ＧＣ－ＨＳ）による残留溶媒、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるアッセイ及び関連物質、カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による含水量、並びに非沈降溶解を含む様々な分析方法によって特徴付けた。

ＧＣ－ＨＳを使用して、二次乾燥後に残っている残留アセトンを測定した。測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ ７６９７Ａヘッドスペースサンプラーを備えたＨＰ６８９０シリーズＧＣを測定を行った。６％シアノプロピルフェニル９４％ジメチルポリシロキサンＧＣカラムを有する３０ｍ×０．３２ｍｍ×１．８μのキャピラリーカラムを試験に使用した。ＧＣ試料は、約１００ｍｇの試料を４ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解することによって調製した。全ての処方物中の残留溶媒は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）によって示されたアセトン限界（５０００ｐｐｍ）より十分に低かった。

実施例１に記載したように実施したＭＤＳＣによる熱分析は、全ての分散体（分散体については図３の凡例を参照されたい）が、約７６℃～約１２３℃の範囲の単一の比較的高いガラス転移温度（Ｔ_ｇ）（図３）を有することを示した。単一のＴ_ｇの存在は、良好な均質性を有する完全に混合された非晶質固体分散体を示し、一方、高いＴ_ｇは、分散体の良好な物理的安定を示し、例えば、長期貯蔵中にエトルマデナントが再結晶化する傾向は低かった。

噴霧乾燥粒子の結晶化度を更に評価するために、ＳＤＩ粉末の試料を実施例１に記載したようにＸＲＰＤによって分析した。非晶質材料は、結晶質材料に見られる離散ピークが存在しない「非晶質ハロー」回折パターンをもたらす。ＸＲＰＤによる特徴付けは、８つの分散体が非晶質であり、結晶ピークがディフラクトグラムにおいて観察されなかったことを示した（図４）。

噴霧乾燥粒子の表面形態を、ＳＥＭを使用して特徴付けた。ＳＥＭ試料は、接着性炭素被覆試料スタブ上にＳＤＩ粉末を分散させ、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８ Ａｕｔｏを使用して金の薄い導電層で被覆することによって調製した。高真空モードで動作するＥｖｅｒｈａｒｔ－Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（二次電子線）検出器を備えたＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００ ＳＥＭを使用して試料を分析した。定性的粒子形態分析のために、様々な倍率で顕微鏡写真を捕捉した。スポットサイズ、作動距離、及び加速電圧を含む実験パラメータを試料毎に変化させて、最良の撮像条件を得た。各分散体について、観察された形態は、滑らかな表面を有する球状全体及び崩壊した球状からなっていた。いずれの試料においても結晶材料は観察されなかった。

二次乾燥後に収集したＳＤＩ粉末を、Ｍｅｔｒｏｈｍ ８７４オーブンプロセッサを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ８３１ ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｉｔｒａｔｏｒによって含水量について分析した。約１００ｍｇの試料を６ｍＬのクリンプバイアルに密封した後、以下のパラメータ：試薬Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ－オーブン、オーブン温度１３０℃、及び試料抽出時間３００秒で含水量を測定した。含水量は、典型的には１重量％未満であった。

各分散体についてのインビトロ薬物溶解性能を、胃曝露及び腸曝露の両方についてｐＨ及び胆汁酸塩濃度をシミュレートする２段階プロセスにおいて非沈降条件下で評価した。非沈降条件下でのインビトロ溶解試験は、結晶エトルマデナントの溶解性を超える過飽和を生成及び維持する各分散体の性能の直接評価を可能にし、製品品質及びインビボ性能を保証するための予測的代用物として使用され、所与の安定性条件で製剤を区別するための有効な試験である。

溶解を開始するために（ｔ＝０）、ＳＤＩ粉末の試料を４ｍＬのＦａＳＳＩＦ（ＰＢＳ１００ｍＭ中ＳＩＦ２ｍｇ／ｍＬ）に短時間懸濁し、次いで、１００ｒｐｍで撹拌（パドル）しながら、ＵＳＰＴｙｐｅ２小型容器（１００ｍＬ総容器体積）中で３７℃に予熱したＳＧＦ５０ｍＬ（０．１ＮＨＣｌ（ａｑ））に移した。３０分で、各溶解容器中の容量を２×ＦａＳＳＩＦ（４．４８ｍｇ／ｍＬＳＩＦ粉末（ＢｉｏＲｅｌｅｖａｎｔ））を使用しておよそ２倍にして、１００ｍＬの総容量中で６．８の最終ｐＨをもたらす、胃内移行工程を行った。示された時間にこの移動の前後に採取した試料を、ＨＰＬＣによって薬物濃度について評価した。この試験で測定される薬物濃度は、ＳＤＩ遊離薬物、ミセル中の薬物、及び溶液中に懸濁された薬物の複合体である。溶解及びＨＰＬＣパラメータの概要をそれぞれ表６及び表７に示す。

全ての分散体は、結晶エトルマデナントと比較して改善されたインビトロ非沈降溶解性能を示す（図５及び表８）。このモデルにおける予測された胃溶解性は製剤間で異なり、胃溶解レベルとその後の予測された腸溶解レベルとの間の相関は低かった。全ての製剤は、実験を通してそれらの腸溶解レベルを維持し、沈殿は観察されなかった。全体として、非沈降溶解試験は、分散体が出発薬物物質と比較してエトルマデナントの生物学的利用能を高めるはずであることを示唆している。

エトルマデナント分散体の物理的及び化学的安定性をスクリーニングするために、ＳＤＩ粉末を、キャップ及びボトルのネック部に精製綿を有さない開放高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（「開放包装」）中２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）（２５℃／６０％ＲＨ）で、開放包装中４０℃／７５％ＲＨで、及び密封包装中（すなわち、二重低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグ、各グースネックをケーブルタイで閉じた）４０℃／７５％ＲＨで４週間及び１２週間ストレスをかけた。０．５ｇのシリカゲル乾燥剤をＬＤＰＥバッグの間に添加し、バッグをＨＤＰＥボトルに入れた）。ＳＤＩ粉末を、外観による物理的及び化学的安定性、ＸＲＰＤによる非晶質特性、ＨＰＬＣによるアッセイ及び関連物質、ＳＥＭによる粒子形態、並びに偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）による結晶の存在について評価した（１２週間のみ）。

表９は、安定性に対する外観変化を要約する。注目すべきことに、全てのＳＤＩは、オープンディッシュ加速安定性条件において１２週間までの安定性を示した。ＰＶＰ－ＶＡ製剤は、高湿度条件下で粒子のより大きな融合を示した。

ＳＤＩ安定性試料のＸＲＰＤ分析は、全てのＳＤＩが非晶質のままであり、１２週間後に検出可能な結晶材料がないことを示した（図６及び図７）。４週間の回折図も非晶質ハローを示した。

ＳＤＩ粒子の表面形態を、ＳＥＭを使用して特徴付けた。４週目に、４０℃／７５％ＲＨ開放及び密封条件で、４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩについて少量の粒子融合が観察された。１２週までに、この融合はより大きな程度まで起こった。残りのＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ試料について、ｔ＝０で明らかな典型的なＳＤＩ形態であるＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ試料は、滑らかな表面を有する球状全体及び崩壊した球状からなることが観察された。いずれの試料においても結晶材料は観察されなかった。

ＡＢ９２８についても融合が観察された。ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ試料を１２週目にＳＥＭによって分析した。ＳＤＩ粒子を融合して、４０℃／７５％ＲＨ開放及び密封で２５：７５ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩの試料、及び４０℃／７５％ＲＨ開放で４０：６０ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩの試料中で大きなブロックにした。わずかな融合が、２５℃／６０％ＲＨ開放及び４０℃／７５％ＲＨ密封において、４０：６０ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩの試料中の個々のＳＤＩ粒子において明らかであった。２５℃／６０％ＲＨにおいて、２５：７５ＡＢ９２８：ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩの試料は、ｔ＝０で明らかな典型的なＳＤＩ形態を示した。いずれの試料においても結晶材料は観察されなかった。

ＳＤＩ安定性試料の純度分析は、２～８℃で４週間、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで開放及び密封して４週間及び１２週間貯蔵した場合、全てのＳＤＩ試料において結晶ＡＰＩと比較して関連不純物に変化がないことを示した。

実施例５：例示的なエトルマデナントの固体分散体
出発薬物物質対ＨＰＭＣＡＳ－Ｍの異なる比（２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０）で調製された４つの分散体を、安定性試験のために調製した。各製剤を、表１０に一般的に記載されているアセトン：水（９５：０５）から噴霧乾燥した。分散体の試料は、製造時（ｔ＝０）、並びに開放及び密封包装中、２５±２℃／６０±５％ＲＨで、並びに開放及び密封包装中、４０±２℃／７５±５％ＲＨで貯蔵後（ｔ＝１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月）に得た。試料を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるアッセイ及び不純物／関連物質、並びに非沈降溶解を含む様々な分析方法によって特徴付けた。開放包装中、安定性について６ヶ月後に得られた試料を、外観について及びＭＤＳＣによってのみ分析した。分析方法の説明は実施例４に提供される。

全ての試料は、安定性に関して６ヶ月後にオフホワイトの粉末のままであり、ＸＲＰＤによって非晶質のように見えた（図８）。アッセイ及びＨＰＬＣによる不純物分析は、安定性アッセイについて６ヶ月後、エトルマデナントの値が標的に近く（±１０％）、不純物プロファイルが出発薬物物質のものと一致し、６ヶ月後に有意な不純物増殖がなかったことを示した。

ＭＤＳＣによって分析された試料は、単一のＴ_ｇを示した（安定性について６ヶ月後を含む、ほぼ全ての時点から）。約１８０℃での追加の熱事象が、３週間後（開放包装）又は１ヶ月後（密封包装）に、ＭＤＳＣ非逆転によって４０：６０ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩについての安定性に関して検出された。この事象は、貯蔵中に規模が増大するようであった。外観の変化は、３ヶ月～６ヶ月の間に観察されなかった。約１８０℃での追加の熱事象はまた、開放包装及び密封包装中、安定性について６ヶ月後、ＭＤＳＣ非逆転によって３５：７５ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩにおいて観察された。約１８０℃で観察された更なる吸熱事象は、低レベルの結晶化を示唆した。Ｔ_ｇ値を表１１及び表１２にまとめる（＋は、約７０℃～約９０℃の温度を示し；^＊ＮＤ、測定せず）；代表的なＭＤＳＣ曲線を図９に示す。

ｔ＝０での非沈降溶解試験により、エトルマデナントをＨＭＰＣＡＳ－Ｍと共に固体分散体として製剤化すると、ＦａＳＳＩＦにおけるエトルマデナントの溶解性が改善されることが確認された。ＡＵＣ_{３５～２１０ＦａＳＳＩＦ}は、薬物負荷の増加とともに減少した。試料を、密封又は開放容器中、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで安定性について置き、非沈降溶解試験を再び評価した。非沈降溶解データを表１３及び１４に要約する。代表的な溶解曲線を図１０及び図１１に示す。

実施例６：エトルマデナントの固体分散体を含む例示的な錠剤
出発薬物物質対ポリマーの異なる比で調製された以下の４つの分散体を、錠剤化のために調製した：２５：７５ＡＢ９２８：：。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、４０：６０ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、２５：７．５：６７．５ＡＢ９２８：ＴＰＧＳ：ＰＶＰ－ＶＡ、及び４０：７．５：５２．５ＡＢ９２８：ＴＰＧＳ：ＰＶＰ－ＶＡ。ＴＰＧＳ（トコフェルソラン）を２つのＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩに７．５％（ｗ／ｗ）で組み込んで、溶解性能に対する界面活性剤の効果を評価した。各製剤を、表１５に要約したパラメータに従って純アセトンから噴霧乾燥した。次いで、得られたＳＤＩ粉末を、ＸＲＰＤ、ＳＥＭ、ＭＤＳＣ、及びインビトロ非沈降溶解を含む種々の方法によって特徴付けた。分析方法の説明は実施例４に提供される。

ＭＤＳＣによって行われた熱分析は、４つ全ての分散体が単一のＴ_ｇを有することを示し、これは、良好な均一性を有する密接に混合された非晶質固体分散体を示す。Ｔｇ値は、約７２℃～約８３℃であった。ＸＲＰＤによる特徴付けは、ＳＤＩが非晶質分散体であり、ＳＤＩディフラクトグラムにおいて結晶ピークが観察されなかったことを示した。ＳＥＭによって特徴付けられるＳＤＩ粒子の表面形態は、滑らかな表面を有する球状全体及び崩壊した球状からなる典型的なＳＤＩ形態を示した。いずれの試料においても結晶材料は観察されなかった。ＳＤＩの溶解性能を、非沈降溶解試験で試験した。全てのＳＤＩが示したように、実施例４に記載のＳＤＩと比較して同様の溶解性能を示し、２５％ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ製剤は最良の性能を示した。ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩへの７．５重量％でのＴＰＧＳの導入は、インビトロで有意な溶解増加をもたらさなかった。

次いで、４つの分散体を含む即時放出錠剤を開発した。分散体の流動性が低いため、ＳＤＩを含む乾燥顆粒を開発する努力がなされた。

ＨＰＭＣＡＳ ＳＤＩについては、脆性充填剤と可塑性充填剤の混合物が錠剤の機械的特性を改善するのに役立ち得ると考えられるため、１：１微結晶セルロース（ＭＣＣ）：マンニトール比を使用した。クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）は、その使用が許容可能な崩壊時間を達成し得ると考えられるので、超崩壊剤として選択した。コロイド状シリカ（Ｃａｂ－０－Ｓｉｌ）は、スケールアップ作業に有用であり得る流動性を改善すると考えられるので、流動促進剤として使用した。フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を潤滑剤として選択したのは、プロセス機器への配合物の粘着を低減するのに役立つと考えられるからである。

ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩについては、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）を超崩壊剤として添加し、メソポーラスシリカ（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＬＣ及びＳｙｌｏｉｄ ＸＤＰ３１５０）を崩壊助剤として添加した。これらの成分は、崩壊時間を短縮することができると考えられる。更に、微結晶セルロース及びコロイド状シリカの代わりにケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０）を使用した。乾式造粒後、錠剤化の前に追加の賦形剤を添加した。顆粒外賦形剤は、錠剤化の間に製剤を過剰圧縮するリスクを低減することが企図されているので選択した。

錠剤を以下のように調製した。ＳＤＩを適切なブレンダー中で顆粒内成分とブレンドした。このブレンドを、適切なコニカルミルを使用して脱塊化し、次いでローラー圧縮及び粉砕に供した。適切なふるい（２５メッシュ）を備えた振動ミルを有するローラー圧縮機を使用して、ブレンドを最初にリボンに圧縮し（約０．７の固体画分を目標とする）、次いでこれを顆粒に粉砕した。次いで、顆粒外成分を顆粒とブレンドし、混合物を錠剤化に供した。錠剤を、回転錠剤成型機を用いて目標質量で圧縮した。圧縮操作を通して、個々の錠剤重量、１０個の錠剤の平均重量、錠剤硬度及び厚さを、所定の製造プロセス間隔で監視した。

５０ｍｇＡ及び１００ｍｇＡ錠剤について、それぞれ０．４０６２’’及び０．５０００’’標準円形凹状（ＳＲＣ）工具を用いて、全ての製剤について、打錠性、圧縮性、圧縮成形性、及び崩壊プロファイルを作成した。１００～２００ＭＰａの範囲にわたって圧縮プロファイルを生成した。

崩壊は、Ｖａｒｉａｎ ＶＫ－１００崩壊装置を利用して、ＵＳＰ＜７０１＞「崩壊」に従って評価した。装置は、１０００ｍＬのローフォームビーカーと、６つの開放端透明チューブを有するバスケットラックアセンブリとからなる。ビーカーに７５０ｍＬのＲＯ１水を入れ、３７℃（±２℃）の温度に維持した。バスケットを２９～３２サイクル／分の頻度で完全に沈め、最後の目に見える錠剤材料がバスケットを通過したときの錠剤崩壊時間を記録した。

錠剤引張強度は、標準円形凹状（ＳＲＣ）錠剤に適用される以下の式に基づいて計算した。式中、Ｐ＝破壊荷重、Ｄ＝錠剤幅、ｔ＝錠剤厚さ、Ｗ＝バンド厚さである。

錠剤硬度を、Ｎａｔｏｌｉ Ｈａｒｄｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｓ／Ｎ１４０３０２９）を利用して、ＵＳＰ＜１２１７＞「ＴａｂｌｅｔＢｒｅａｋｉｎｇＦｏｒｃｅ」に従って試験した。錠剤の厚さ及び重量を測定した後、破壊プロセスであるため、錠剤の破壊力を評価した。錠剤を自動破壊装置に入れ、錠剤硬度をキロポンド（ｋＰ）又はキログラム力で測定した。

ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤は、ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤と比較して増加した打錠性を示し、所与の圧縮圧力でより高い引張強度を達成した。ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤よりも長い崩壊時間を示した。図１２及び図１３を参照されたい。

４つの錠剤製剤はまた、実施例４に記載されるようにＨＰＬＣ及び非沈降溶解によりアッセイ及び関連物質／不純物について、並びにオーブン乾燥法を使用するカールフィッシャー電量滴定により含水量について特徴付けた。錠剤についての含水量値は、各ポリマー製剤について両方の薬物負荷にわたって一貫していた。ＰＶＰ－ＶＡ ＳＤＩ錠剤は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍと比較してＰＶＰ－ＶＡポリマーの増加した吸湿性のために、より高い含水量を含有したことが企図される。ＨＰＬＣによる錠剤のアッセイ及び関連する物質／不純物分析は、親ＳＤＩ又は入手したままの結晶エトルマデナントと比較して類似の総関連物質を示し、噴霧乾燥又は錠剤製造プロセス中に化学分解が起こらなかったことを示した。

錠剤の溶解性能を非沈降溶解試験で試験した。錠剤の溶解性能も、密封包装中、１ヶ月及び３ヶ月貯蔵した後、加速安定性条件下、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで評価した。放出試験結果（上記）をｔ＝０の時点について利用した。代表的なデータを図１４及び図１５に示す。ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤の非沈降溶解試験はまた、錠剤が６、９、及び１２ヶ月間安定であった後に行った。表１６を参照されたい。

カプセル対照と比較したＳＤＩ錠剤の薬物動態（ＰＫ）を、試験薬投与前に一晩絶食させた雄ビーグル犬で評価した。全血試料を、投与前、並びに治験薬の単回用量の投与（ＰＯ）の０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に採取した。表２に記載の結晶ＡＢ９２８錠剤のＰＫも、同様の条件下で評価した。試験した製剤及びＰＫデータを表１７及び表１８に要約する（Ｔｅｒｍｉｎａｌ＿Ｔ１／２＝終末排除半減期；ＭＲＴＩＮＦ＝時間０から無限大までの平均滞留時間；他のパラメータは本明細書に記載される通りである）。追加のデータを表１７に示す。

実施例７：エトルマデナントの固体分散体を含む例示的な錠剤
２５：７５ ＡＢ９２８：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＩ錠剤を、表１９に従って、異なる顆粒内賦形剤（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０５、Ｐａｒｔｅｋ Ｍ１００、ＦｌｏｗＬａｃ ９０、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ、Ｎｉｓｓｏ ＨＰＣ ＳＳＬ ＳＦＰ）を用いて、実施例６に一般的に記載されるように調製した。乾式造粒の間、目標固体リボン画分は０．６～０．７であった。錠剤化のために、５０～２００ＭＰａの範囲にわたって圧縮プロファイルを生成した。得られた錠剤の重量、厚さ、硬度、及び崩壊を実施例６に記載したように評価した。

１回目の錠剤Ｆ１～Ｆ５を最初に開発した。全ての製剤は、良好な重量、厚さ、破壊力、打錠性、及び圧縮性を示した。Ｆ１～Ｆ５の崩壊時間は、＞１５０ＭＰａで劇的に増加し、堅牢な崩壊プロファイルを達成することが重要な技術的ハードルであったことを示した。

次いで、崩壊時間を短縮する（例えば、ＳＤＩ含量を減少させる、崩壊剤を増加させる、顆粒外充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－２００、Ｐａｒｔｅｋ Ｍ２００）を増加させる）ための様々なアプローチを実施するために、２回目の錠剤Ｆ１．１、Ｆ１．２、及びＦ４．１を開発した。全ての製剤は、再び、良好な重量、厚さ、破壊力、打錠性、及び圧縮性を示した。注目すべきことに、全ての製剤は、堅牢な崩壊プロファイルも達成した。

実施例８：エトルマデナントの固体分散体を含む例示的な錠剤
エトルマデナントフィルムコーティング錠剤は、７５ｍｇのエトルマデナントを含有するように製造した。錠剤を以下のように調製した。ＳＤＩを適切なブレンダー中で顆粒内成分とブレンドした。このブレンドを、適切なコニカルミルを使用して脱塊化し、次いでローラー圧縮及び粉砕に供した。適切なふるいを備えた振動ミルを有するローラー圧縮機を使用して、ブレンドを最初にリボンに圧縮し、次いでこれを顆粒に粉砕した。次いで、顆粒外成分を顆粒とブレンドし、混合物を錠剤化に供した。錠剤を、回転錠剤錠剤成型機を使用して目標質量で圧縮し、次いでフィルムコーティングした。圧縮操作を通して、個々の錠剤重量、１０個の錠剤の平均重量、錠剤硬度及び厚さを、所定の製造プロセス間隔で監視した。錠剤組成物を表２０に示す。

錠剤を、乾燥剤を含有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルで包装し、ホイル熱誘導シール及びポリプロピレン（ＰＰ）小児安全筐体で密閉し、次いで、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度で安定させた。

錠剤を経時的にサンプリングし、外観、ＨＰＬＣによるアッセイ及び不純物、含水量、並びに溶解について試験した。アッセイは、逆相勾配ＨＰＬＣ法によって決定した。不純物（及びエトルマデナントの分解産物）を逆相勾配ＨＰＬＣ法によって決定した。不純物は、ＨＰＬＣ相対保持時間（ＲＲＴ）によってのみ同定し、これらのＲＲＴは、時々のＨＰＬＣ分析に起因して概算であった。エトルマデナント中の含水量は、ＵＳＰ＜９２１＞に従ってオーブン乾燥法を用いてカールフィッシャー電量滴定によって測定した。同一のＨＰＬＣ法は、同定、アッセイ及び関連物質のためのものであり、パラメータを表２１に、溶解法を表２２に要約する。

２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨの長期貯蔵条件で１２ヶ月後、及び４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨの加速貯蔵条件で６ヶ月後に、外観、アッセイ、不純物、及び溶解に有意な変化はなかった。両方の条件下で、含水量は経時的に徐々に増加した。

Ｔ＝０データはロットリリース結果に対応する。

実施例９：エトルマデナントの固体分散体を含む例示的な錠剤
エトルマデナント錠剤は、５０ｍｇ又は７５ｍｇのエトルマデナントを含有するように製造した。錠剤を以下のように調製した。ＳＤＩを適切なブレンダー中で顆粒内成分とブレンドした。このブレンドを、適切なコニカルミルを使用して脱塊化し、次いでローラー圧縮及び粉砕に供した。適切なふるいを備えた振動ミルを有するローラー圧縮機を使用して、ブレンドを最初にリボンに圧縮し、次いでこれを顆粒に粉砕した。次いで、顆粒外成分を顆粒とブレンドし、混合物を錠剤化に供した。錠剤を、手動又は回転錠剤成型機のいずれかを使用して、目標質量で圧縮した。錠剤組成物を表２４に示す。

実施例１０：エトルマデナント錠剤の比較
エトルマデナントの塩を含む錠剤も調製した。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）を以下のように調製した。約１７６ｍｇのエトルマデナントを約４ｍＬの水：アセトンに懸濁した。次いで、約１４０μＬの８５％Ｈ_３ＰＯ_４を添加し、試料を室温で静置した。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）はまた、以下のように調製され得る。約５ｇのエトルマデナントを約２０ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させた。次に、約２ｍＬの水で希釈した約１．５ｍＬの８５％Ｈ_３ＰＯ_４を懸濁液に添加した。溶液が形成され、試料にリン酸塩形態Ｉ（上記のように作製された）の種を播種した。懸濁液が形成され、一晩撹拌した。試料を濾過し、約１０ｍＬの水で洗浄し、固体を室温で真空下で窒素掃引しながら乾燥させて、リン酸塩形態Ｉを得た。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）は、図１９に示されるＸＲＰＤによって特徴付けられる。

エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態ＩＩ」）の別の試料を、以下のように作製した。約１２０ｍＬのエタノール：水（９：１体積）を２５０ｍＬ容器に添加した。これに、約２モル当量のリン酸を磁気撹拌機と共に添加した。次に、約６グラムの結晶エトルマデナント（国際公開第２０２０／０１８６８０号に記載の形態Ｉ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。更に約２当量のリン酸を混合物に添加し、室温で更に撹拌した。得られた固体を濾過し、約１５ｍＬの過剰のリン酸を有するエタノール：水（９：１容量）で２回洗浄した。試料を漏斗フィルターで一晩乾燥させて、図２０に示されるＸＲＰＤによって特徴付けられるエトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態ＩＩ」）を得た。

４ｍＬガラスバイアルに、約２１３ｍｇの結晶エトルマデナント（国際公開第２０２０／０１８６８０号に記載されているように作製された形態Ｉ）、約７０ｍｇのフマル酸、及び数ｍＬのテトラヒドロフランを充填して溶液を形成すると、エトルマデナントフマル酸塩が単離された。溶液を周囲温度で蒸発させ、次の日に褐色油状物になった。約１ｍＬのメタノールを油に添加し、懸濁液を得た。固体を単離し、約１週間後に分析した。エトルマデナントフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを図２１に示す。

エトルマデナント錠剤は、上記のリン酸塩又は上記のフマル酸塩として導入された５０ｍｇのエトルマデナント当量を含有するように手動で調製した。錠剤を以下のように調製した。ＡＰＩを適切なブレンダー中で顆粒内成分とブレンドした。ブレンドを脱塊化し、次いで圧縮し、粉砕して顆粒にした。次いで、顆粒外成分を粒とブレンドし、混合物を錠剤化に供した。リン酸塩の錠剤組成を表２５に提供し、フマル酸塩の錠剤組成を表２６に提供する。
^ａ０．８１３の理論塩補正係数を有する１０．０％ｗ／ｗのエトルマデナントに相当する
^ａ０．７８７の理論塩分補正係数を有する１０．０％ｗ／ｗのエトルマデナントに相当する

絶食、ペンタガストリン前処置ビーグル犬試験：エトルマデナント錠剤の薬物動態（ＰＫ）を、試験薬投与前に一晩絶食させた雄ビーグル犬において評価した。各動物に、試験物質投与の約３０分前に、ペンタガストリンの単回６μｇ／ｋｇ筋内注射を行った。全血試料を、投与前、並びに治験薬の単回用量の投与（ＰＯ）の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間後に採取した。データを表２７に示す。エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）は再現することができず、したがって望ましくなかった。エトルマデナントの固体分散体を有する錠剤は、最も高い経口生物学的利用能をもたらした。
^ａ生物学的利用能％は、５ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した場合のビーグル犬における２５１００時^＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔに基づいて推定される。

絶食、ファモチジン前処置ビーグル犬試験（酸抑制剤との潜在的な薬物間相互作用について通知された）：エトルマデナント錠剤の薬物動態（ＰＫ）を、試験薬投与前に一晩絶食させた雄ビーグル犬において評価した。各動物に、試験物質投与の約１時間前にファモチジンの単一の２０ｍｇ錠剤を投与した。全血試料を、投与前、並びに治験薬の単回用量の投与（ＰＯ）の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間後に採取した。データを表２８に示す。エトルマデナントのリン酸塩の結晶形態（「リン酸塩形態Ｉ」）は再現することができず、したがって望ましくなかったが、結晶フマル酸塩は最も低い経口生物学的利用能を示した。エトルマデナントの固体分散体を有する錠剤は、最も高い経口生物学的利用能をもたらした。
^ａ生物学的利用能％は、５ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した場合のビーグル犬における２５１００時^＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔに基づいて推定される。

実施例１１：薬物動態試験
本実施例は、健康な成人参加者（１９～５５歳）におけるエトルマデナント錠剤対エトルマデナントカプセルの単回投与ＰＫを比較し、健康な成人参加者におけるエトルマデナント錠剤の単回投与ＰＫに対する食物の効果を評価するための第１相試験を記載する。

試験は、エトルマデナント錠剤及びカプセル製剤の相対的生物学的利用能（ＢＡ）並びに錠剤製剤に対する食物の効果を評価するための、非盲検無作為化３治療３期間クロスオーバー試験であった。各期間の１日目に、単回用量のエトルマデナントを３期間クロスオーバー様式で投与した。参加者（ｎ＝２４）は、絶食（治療Ａ）条件下でエトルマデナントカプセルを投与され、絶食（治療Ｂ）条件下及び摂食（高脂肪食；治療Ｃ）条件下でエトルマデナント錠剤を投与された。エトルマデナント及びその代謝産物についてのＰＫ試料を、投与前及び投与後１２０時間まで採取した。エトルマデナント投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウトがあった。少なくとも１用量のエトルマデナントを投与された全ての参加者（早期に試験を終了した参加者を含む）は、フォローアップ手順のために最後の投与の１４（±２）日後に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に戻り、最後の試験来院以来何らかの有害事象（ＡＥ）が起こったかどうかを決定するように求められた。

試験治療を以下に記載する。治療Ａ＝１日目の０時間目に１５０ｍｇのエトルマデナント（６×２５ｍｇカプセル）；参加者は、エトルマデナント投与前の少なくとも１０時間及び投与後の少なくとも４時間絶食した。治療Ｂ＝１日目の０時間目に１５０ｍｇのエトルマデナント（２×７５ｍｇ錠剤）；参加者は、エトルマデナント投与前の少なくとも１０時間及び投与後の少なくとも４時間絶食した。治療Ｃ＝１日目の０時間目、高脂肪食の開始の３０分後の１５０ｍｇのエトルマデナント（２×７５ｍｇ錠剤）；参加者は、３０分以内に完全に消費される高脂肪朝食を与えられた場合、エトルマデナント投与前３０分まで少なくとも１０時間絶食した；次いで、参加者は投与後少なくとも４時間絶食した。エトルマデナントカプセル及びエトルマデナント錠剤の組成を、それぞれ表３及び表２０に示す。

全てのエトルマデナントカプセル又は錠剤を、約２４０ｍＬの水と共に経口投与した。全てのカプセル及び錠剤を同時に嚥下することができなかった場合、参加者の必要に応じて最大５０ｍＬまでの追加の水を投与した。投与は１０分以内に完了した。

試験目的は、薬物動態（ＰＫ）及び安全性を含んでいた。以下の血漿中ＰＫパラメータを、適宜、エトルマデナント及びその代謝産物について計算した。

適切であると考えられる場合、更なるＰＫパラメータを計算した。対数変換したＰＫパラメータ（ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘ）における「試験／参照」の最小二乗平均（ＬＳＭ）比を、両側９０％信頼区間（ＣＩ）で計算した。問題の比較には以下を含めた。
－錠剤対カプセルの相対ＢＡ：絶食させたカプセル製剤（治療Ａ－参照）と比較した、絶食させた錠剤製剤（治療Ｂ－試験）のＬＳＭ比。
－食物の効果：絶食させた錠剤製剤（治療Ｂ－参照）と比較した、摂食させた錠剤製剤（治療Ｃ－試験）のＬＳＭ比。

ノンパラメトリックのウィルコクソン符号順位検定を、試験－参照差についての変数Ｔｍａｘに対して行い、結果を表にし得る。

カプセル対錠剤の相対的生物学的利用能を表２９に示す。カプセル及び錠剤中のエトルマデナントＣｍａｘ、ＡＵＣ、及びＴｍａｘは統計的に同等である。摂食条件下でのエトルマデナントの投与は、絶食条件と比較して、その全体的な曝露（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣＩＮＦ）に影響を及ぼさなかった（表３０）。

実施例１２：薬物－薬物相互作用試験
ヒトにおけるエトルマデナントの単回投与ＰＫに対するＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐの強力な阻害剤の複数回投与の効果を評価するために、オープンラベル、固定シーケンス、２期間薬物間相互作用（ＤＤＩ）試験を設計した。エトルマデナントは２５ｍｇカプセルとして供給された。エトルマデナントカプセルの組成を表３に提供する。イトラコナゾールをＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐの代表的な強力な阻害剤として使用した。それは、１０ｍｇ／ｍＬ経口溶液、Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）（又は一般的な同等物）として供給された。２０人の健康な成人男性及び女性（妊娠の可能性がない）の参加者を登録した。参加者のスクリーニングは、最初の投薬前２８日以内に行った。

期間１の１日目に、単回１５０ｍｇ用量のエトルマデナントを絶食条件下（すなわち、投与前少なくとも１０時間及び投与後少なくとも４時間の絶食）で経口投与した。エトルマデナント及びその代謝産物についてのＰＫサンプリングを、投与前及び投与後１２０時間まで行った。期間１におけるエトルマデナント投与と期間２における最初のイトラコナゾール投与との間に５日間のウォッシュアウトがあった。

期間２では、２００ｍｇのイトラコナゾールを、１日目に１日２回（ＢＩＤ）及び９日間連続して１日１回（ＱＤ）（２日目から１０日目まで）経口投与し、６日目のイトラコナゾール投与の１時間後に単回１５０ｍｇ用量のエトルマデナントを経口投与した。イトラコナゾールは絶食条件下で投与された。６日目に、参加者は、エトルマデナント投与の少なくとも１０時間前及び少なくとも４時間後に絶食した。エトルマデナント及びその代謝産物のＰＫサンプリングを、投与前及びエトルマデナント投与後１２０時間まで行った。イトラコナゾール及び１－ヒドロキシ－イトラコナゾールについてのＰＫサンプリングを、５、６、７、９、及び１１日目に収集した。

イトラコナゾールは、ＣＹＰ３Ａ阻害を加速するための負荷用量として期間２の初日に２回投与され、次いで、阻害は、９日間連続してイトラコナゾール２００ｍｇＱＤを投与することによって維持された。２００ｍｇのＢＩＤ用量レベルは、４００ｍｇのＱＤ用量と同様の阻害を提供することが予想される。イトラコナゾールは約１５日以内に定常状態に達するが、２００ｍｇのイトラコナゾールを３～５日間ＱＤ投与すると、ＤＤＩを検出するのに十分な最大ＣＹＰ３Ａ阻害が可能になることが確立されている。イトラコナゾールもＰ－ｇｐ阻害剤であり、５日間のイトラコナゾールの２００ｍｇＱＤ投与が経口ジゴキシンＡＵＣを約１．７倍増加させたことが文献に報告されている。したがって、少なくとも４日間のイトラコナゾールの投与は、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐ阻害剤としてＤＤＩ試験において十分であると考えられる。阻害のレベルを維持するために、エトルマデナントのＰＫサンプリングを通して（すなわち、期間２の１０日目まで）イトラコナゾールを投与した。更に、イトラコナゾール経口溶液を絶食条件下で投与して、生物学的利用能を最大にした。

参加者は、期間１の－１日目に、臨床研究ユニット（ＣＲＵ）によって示された時間に、期間２における１２０時間の採血及び試験手順の完了後まで収容された。安全性は、反復臨床及び実験室評価によって、試験を通して監視した。この試験では、中断した参加者はいなかった。少なくとも１用量の試験薬を投与された全ての参加者（早期に試験を終了した参加者を含む）は、フォローアップ手順のために最後の投与の約１４日後にＣＲＵに戻り、最後の試験来院以来何らかの有害事象（ＡＥ）が起こったかどうかを決定するように求められた。試験において報告された全ての有害事象は軽度であり、治療なしで消散した。

血漿中エトルマデナントＰＫパラメータの概要、並びにイトラコナゾールを含む場合及び含まない場合のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_ｉｎｆの箱ひげ図を表２７及び図１８に示す。イトラコナゾールの複数回投与は、単独で与えられたエトルマデナントと比較して、エトルマデナントＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘにおいてそれぞれ約６３％、６２％、及び１８％の増加をもたらした。エトルマデナント及びイトラコナゾールの同時投与後のエトルマデナントＡＵＣの増加は、エトルマデナント代謝がヒトにおいてＣＹＰ３Ａ４を介してイトラコナゾールによって阻害されることを示す。増加の大きさ（６２～６３％）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）薬物相互作用ガイダンス（２０２０）によれば、エトルマデナントがＣＹＰ３Ａ４の中程度に感受性の基質でも感受性の基質でもないことを示唆している。エトルマデナントＣ_ｍａｘにおける最小の増加（１８％）は、Ｐ－ｇｐ阻害剤（イトラコナゾール）とエトルマデナントとの同時投与がエトルマデナントピーク濃度の有意な曝露変化を引き起こさないことを示唆する。

強力なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐ阻害剤（イトラコナゾール）の複数回投与は、単独で与えられたエトルマデナントと比較して、エトルマデナントグルクロニド代謝産物についてのＭＰＡＵＣ０－２４及びＭＰＣｍａｘの代謝産物対親比の増加をもたらした。ＭＰ ＡＵＣ０－２４及びＭＰ Ｃｍａｘ値は、イトラコナゾールの同時投与でそれぞれ約８％及び６％増加した。代謝産物対親比の限られた変化は、エトルマデナントグルクロニドがエトルマデナントの直接グルクロン酸抱合によって形成される一次代謝産物であることと一致する。結果として、ＣＹＰ３Ａ４又はＰ－ｇｐ阻害剤の同時投与は、グルクロン酸抱合経路を介して排除されるエトルマデナントの画分に対してほとんど効果を有さない。

強力なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐ阻害剤（イトラコナゾール）の複数回投与は、単独で与えられたエトルマデナントと比較して、Ｎ－脱アルキル化エトルマデナントについてのＭＰＡＵＣ０－２４及びＭＰＣｍａｘの代謝産物対親比の減少をもたらした。ＭＰ ＡＵＣ０－２４及びＭＰ Ｃｍａｘ値は、イトラコナゾールの同時投与でそれぞれ約８７％及び９０％減少した。Ｎ－脱アルキル化エトルマデナントの形成の減少は、イトラコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４排除経路に対する阻害効果と一致し、エトルマデナントがＮ－脱アルキル化エトルマデナントの形成を介してＣＹＰ３Ａ４経路によって排除されることを示唆する。

血漿中の薬物関連材料の曝露の総パーセント変化は、イトラコナゾールの存在下及び非存在下で、ＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘについてそれぞれ２６％及び７％未満である。この変化は臨床的に意味がない。したがって、エトルマデナントの吸収は、Ｐ－ｇｐ阻害剤（イトラコナゾール）とエトルマデナントとの同時投与によって影響を受けない。

要約すると、エトルマデナントのＰＫに対する強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の効果は限られており、Ｐ－ｇｐはエトルマデナントの経口吸収に影響を与えない可能性がある。生理学的薬物動態モデリングは、ＣＹＰ３Ａ４を介して代謝されたエトルマデナントの割合が約０．４であることを示唆した。

Claims (85)

1. 約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、コポビドン（ＰＶＰ－ＶＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ Ｅ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））から選択される約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のポリマーとを含む固体分散体。
2. 約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びコポビドン（ＰＶＰ－ＶＡ）から選択される約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）のポリマー（ｗ／ｗ）とを含む固体分散体。
3. 前記固体分散体が、
   約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；あるいは、
   約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む、請求項１又は２に記載の固体分散体。
4. 前記固体分散体が、
   約２５％～約３５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約６５％～約７５％の前記ポリマー；あるいは、
   約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント及び約７０％～約７５％（ｗ／ｗ）の前記ポリマーを含む、請求項１又は２に記載の固体分散体。
5. 前記固体分散体が、
   約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；あるいは、
   約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；あるいは、
   約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む、請求項１又は請求項２に記載の固体分散体。
6. 前記固体分散体が、単一のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）によって特徴付けられる、請求項５に記載の固体分散体。
7. 前記固体分散体が、
   約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；あるいは、
   ５％以下の結晶化度によって特徴付けられる、請求項６に記載の固体分散体。
8. 前記固体分散体が、
   約７５℃～約１００℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；あるいは、
   １％以下の結晶化度によって特徴付けられる、請求項６に記載の固体分散体。
9. 前記固体分散体が、
   単一の融解温度（Ｔ_ｍ）；あるいは、
   又は離散ピークが存在しないＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による回折パターンによって特徴付けられる、請求項６に記載の固体分散体。
10. 前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項１～２のいずれか一項に記載の固体分散体。
11. 前記ＨＰＭＣＡＳが、約５％～約１４％のアセチル含量、約４％～約１８％のスクシニル含量、約２０％～約２６％のメトキシル含量、及び約５％～約１０％のヒドロキシプロポキシ含量を含む、請求項１０に記載の固体分散体。
12. 前記ＨＰＭＣＡＳが、約７％～約１１％のアセチル含量、約１０％～約１４％のスクシニル含量、約２１％～約２５％のメトキシル含量、及び約５％～約９％のヒドロキシプロポキシ含量を含む、請求項１０に記載の固体分散体。
13. 前記固体分散体が、
    約２２．５％～約２７．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；あるいは、
    約２７％～約３３％（ｗ／ｗ）のエトルマデナント；あるいは、
    約３１．５％～約３８．５％（ｗ／ｗ）のエトルマデナントを含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の固体分散体。
14. 前記固体分散体が、単一のＴ_ｇによって特徴付けられる、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の固体分散体。
15. 前記固体分散体が、
    約７５℃～約８５℃の単一ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）；あるいは、
    ５％以下の結晶化度によって特徴付けられる、請求項１４に記載の固体分散体。
16. 前記固体分散体が、
    他の溶融又は結晶化事象がないこと；あるいは、
    離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる、請求項１４に記載の固体分散体。
17. 前記固体分散体が、噴霧乾燥によって形成される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の固体分散体。
18. 前記固体分散体が、非沈降溶解試験によって、結晶エトルマデナントと比較して、ＡＵＣ_{３５～２１０}ＦａＳＳＩＦ（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）において少なくとも３倍の増加を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の固体分散体。
19. 固体分散体が、非沈降溶解試験によって、結晶エトルマデナントと比較して、ＡＵＣ_{３５～２１０}ＦａＳＳＩＦ（ｍｉｎ^＊μｇＡ／ｍＬ）において約４倍、５倍、６倍、又は７倍の増加を有する、請求項１８に記載の固体分散体。
20. 前記固体分散体が、ＨＰＬＣによって測定して、１％（面積％）未満の総不純物量を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の固体分散体。
21. 密封包装中、２５℃及び相対湿度６０％で６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間、前記固体分散体を貯蔵すると、
    （ｉ）前記固体分散体中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０％～約１１０％である；
    （ｉｉ）前記固体分散体が、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定されて、２％以下、又は１％以下の総不純物量（面積％）を有する；
    （ｉｉｉ）前記固体分散体が、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）による、単一のＴ_ｇ、及び任意選択で単一の融解温度（Ｔ_ｍ）によって特徴付けられる；
    （ｉｖ）前記固体分散体が、離散ピークが存在しないＸＲＰＤによる回折パターンによって特徴付けられる；あるいは、
    （ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組合せである、先行する請求項のいずれか一項に記載の固体分散体。
22. 前記噴霧乾燥粒子が、１５０μｍ未満のＤｖ９０又は５０μｍ未満のＤｖ５０によって特徴付けられる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体を含む噴霧乾燥粒子。
23. 約８０μｍ～約１３０μｍのＤｖ９０；あるいは、
    約２５μｍ～約４０μｍのＤｖ５０によって特徴付けられる、請求項２２に記載の噴霧乾燥粒子。
24. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体又は請求項２２～２３のいずれか一項に記載の噴霧乾燥粒子を含む剤形。
25. 前記剤形が、錠剤又はカプセルである、請求項２４に記載の剤形。
26. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び任意選択で１つ以上の潤滑剤を含む顆粒。
27. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、任意選択で１つ以上の潤滑剤を含む組成物。
28. 前記組成物が、約４０％～約６０％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体を含む、請求項２７に記載の組成物。
29. 前記組成物が、約４５％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体を含む、請求項２７に記載の組成物。
30. 前記組成物が、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）のｗ／ｗ）の前記固体分散体、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤、約２％～約７％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の崩壊剤、及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
31. 前記組成物が、約４７％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体、約４３％～約４７％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤、約４％～約６％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の崩壊剤、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の流動促進剤、及び１％（ｗ／ｗ）未満の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
32. 前記組成物が、約４７．３％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体、約４７．３％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤、約４．１％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の崩壊剤、約０．６％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の流動促進剤、及び約０．６％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
33. 前記組成物が、約５０％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体、約１７．５％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤、約３１．８％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の崩壊剤、及び約０．６％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
34. 前記１つ以上の充填剤が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、共処理ＭＣＣ、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
    前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の潤滑剤が、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
    前記１つ以上の流動促進剤が、存在する場合、コロイド状シリカである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の組成物。
35. 前記１つ以上の充填剤が、ＭＣＣ、マンニトール、ケイ化ＭＣＣ、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
    前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の潤滑剤が、存在する場合、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
    前記１つ以上の流動促進剤が、存在する場合、コロイド状シリカである、請求項３４に記載の組成物。
36. 第１の充填剤及び第２の充填剤を含み、前記固体分散体、前記第１の充填剤、及び前記第２の充填剤が、２：１：１の重量比を有する、請求項３２に記載の組成物。
37. 第１の充填剤がＭＣＣであり、第２の充填剤がマンニトールである、請求項３０又は請求項３５に記載の組成物。
38. 前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の流動促進剤が、存在する場合、コロイド状シリカである、請求項３６又は３７に記載の組成物。
39. 前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；
    前記１つ以上の潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである；
    前記１つ以上の流動促進剤が、コロイド状シリカである、請求項３６又は３７に記載の組成物。
40. 前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、１つ以上の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項３７に記載の組成物。
41. 請求項２７～４０のいずれか一項に記載の組成物を含む顆粒内成分と、１つ以上の充填剤、任意選択で１つ以上の崩壊剤、任意選択で１つ以上の流動促進剤、及び１つ以上の潤滑剤を含む顆粒外成分とを含む医薬組成物。
42. 前記医薬組成物が、約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の前記顆粒内成分、又は約８５％（ｗ／ｗ）の前記顆粒内成分を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
43. 前記顆粒外成分が、約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤、約１％～約２％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の崩壊剤、約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の流動促進剤、及び約０．５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項４１又は４２に記載の医薬組成物。
44. 前記顆粒外成分が、約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の充填剤及び約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｗ）の前記１つ以上の潤滑剤を含む、請求項４１又は４２に記載の医薬組成物。
45. 前記１つ以上の充填剤が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、グアーガム、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、共処理微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
    前記１つ以上の崩壊剤が、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである；あるいは、
    前記１つ以上の流動促進剤が、存在する場合、コロイド状シリカである、請求項４２に記載の医薬組成物。
46. 前記１つ以上の充填剤が、微結晶セルロース、マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、及びメソポーラスシリカから選択される；あるいは、
    前記１つ以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである；あるいは、
    前記１つ以上の流動促進剤が、コロイド状シリカである、請求項４３に記載の医薬組成物。
47. 前記１つ以上の充填剤が、微結晶セルロース及びマンニトールから選択され、前記１つ以上の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４４に記載の医薬組成物。
48. 前記医薬組成物が、２つの充填剤を、任意選択で１：１～２：１の比で含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
49. 前記組成物が、表１６、表１９、表２０、又は表２４の製剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
50. 微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、及び請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体を含む錠剤。
51. 前記錠剤が、約２５％～約６０％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む、請求項５０に記載の錠剤。
52. 前記錠剤が、約３５％～約５５％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含む、請求項５０に記載の錠剤。
53. 前記固体分散体が、請求項１０～２１のいずれか一項に記載のものである、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の錠剤。
54. 前記固体分散体が、請求項１７に記載のものである、請求項５３に記載の錠剤。
55. 前記錠剤が、約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体、約１０％～２５％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約２０％～約２５％（ｗ／ｗ）のマンニトール、約５％～約６％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、約１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカ、及び約１％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の錠剤。
56. 微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び請求項１～２１のいずれか一項に記載の固体分散体を含む錠剤。
57. 前記錠剤が、約３５％～約４５％（ｗ／ｗ）の前記固体分散体、約３０％～約４２％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約１３％～約２３％（ｗ／ｗ）のマンニトール、約２％～約８％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％～約１．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５６に記載の錠剤。
58. 前記錠剤が、表１６、表１９、表２０、又は表２４の錠剤である、請求項５０に記載の錠剤。
59. 前記錠剤が、約１００ｍｇ～約１ｇの重量を有する、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の錠剤。
60. 前記錠剤が、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約７５０ｍｇの重量を有する、請求項５９に記載の錠剤。
61. 前記錠剤が、７５０ｍｇ～８００ｍｇ、７６０ｍｇ～７９０ｍｇ、７７０ｍｇ～７８０ｍｇ、７７５ｍｇ～７８５ｍｇ、又は７８０ｍｇ～７９０ｍｇの重量を有する、請求項５９に記載の錠剤。
62. コーティングを更に含む、請求項５０～６１のいずれか一項に記載の錠剤。
63. 前記コーティングが、非機能性コーティングである、請求項６２に記載の錠剤。
64. ４５分で放出されたエトルマデナントのパーセントが、表２１の溶解法によって測定される場合、８５％以上である、請求項５０～６３のいずれか一項に記載の錠剤。
65. 密封包装中、２５℃及び相対湿度６０％で６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、又は３６ヶ月間貯蔵すると、
    （ｉ）前記錠剤中のエトルマデナントの量が、０ヶ月で測定された値の約９０～約１１０％である；
    （ｉｉ）ＨＰＬＣによって測定して、２％以下、１％以下、又は０．５％以下（面積％）の総不純物量；あるいは、
    （ｉｉｉ）（ｉ）～（ｉｉ）の任意の組合せである、請求項５０～６４のいずれか一項に記載の錠剤。
66. 摂食状態又は絶食状態のヒトへの前記錠剤の投与時、エトルマデナントに対する前記ヒトの全体的な曝露が同等である、請求項５０～６５のいずれか一項に記載の錠剤。
67. エトルマデナントを含む固体分散体を調製するためのプロセスであって、
    エトルマデナントと、ＨＰＭＣＡＳ及びコポビドンから選択されるポリマーと、溶媒とを混合して、噴霧溶液を生成することと、
    前記噴霧溶液を噴霧乾燥して、前記固体分散体を生成することと、を含む、プロセス。
68. エトルマデナント対ポリマーの重量比が、２５：７５～４０：６０である、請求項６７に記載のプロセス。
69. 前記噴霧溶液が、８％～１３％の固体負荷で調製される、請求項６７又は６８に記載のプロセス。
70. 前記噴霧乾燥工程が、前記噴霧溶液を、約３８℃～約４６℃の出口温度、約０．５～約０．７の気体対液体比、及び約１５％～約２３％の相対飽和度（合計）を有する乾燥チャンバ中に噴霧することを含む、請求項６７～６９のいずれか一項に記載のプロセス。
71. 前記固体分散体を更に乾燥させて、約１％（ｗ／ｗ）未満の含水量を有する乾燥粉末を生成する、請求項６７～７０のいずれか一項に記載のプロセス。
72. アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）及び／又はアデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、請求項２４若しくは請求項２５に記載の剤形、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項５０～６６のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
73. 前記疾患、障害、又は状態が、Ａ_２ＡＲによって少なくとも部分的に媒介される、請求項７２に記載の方法。
74. 前記疾患、障害、又は状態が、Ａ_２ＢＲによって少なくとも部分的に媒介される、請求項７２に記載の方法。
75. 前記疾患、障害、又は状態が、Ａ_２ＡＲ及びＡ_２ＢＲ受容体の両方によって少なくとも部分的に媒介される、請求項７２に記載の方法。
76. がんを治療する方法であって、請求項２４又は請求項２５に記載の剤形、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項５０～６６のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
77. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記方法が、請求項２４又は請求項２５に記載の剤形、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は有効量の請求項５０～６６のいずれか一項に記載の錠剤；及び少なくとも１つの追加の治療薬を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
78. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項７７に記載の方法。
79. 前記がんが、乳がん、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、又は婦人科がんである、請求項７７に記載の方法。
80. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、胃食道がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、又は前立腺がんである、請求項７７に記載の方法。
81. 前記がんが、去勢抵抗性前立腺がん、食道腺がん、非小細胞肺がん、膵管腺がん、前立腺腺がん、又は尿路上皮がんである、請求項７７に記載の方法。
82. 前記対象が、約５０ｍｇのエトルマデナント～約２５０ｍｇのエトルマデナント、又は約５０ｍｇのエトルマデナント～約１５０ｍｇのエトルマデナントの総１日用量を投与される、請求項７２～８１のいずれか一項に記載の方法。
83. 前記対象に、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、又は約１５０ｍｇの総１日用量が投与される、請求項８２に記載の方法。
84. ＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくはＰ－ｇｐ阻害剤を同時に投与されている対象において、又はＣＹＰ３Ａ４不全代謝者である対象においてがんを治療する方法であって、請求項２４若しくは請求項２５に記載の剤形、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項５０～６６のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
85. 少なくとも部分的にアデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）又はアデノシンＡ_２Ｂ受容体（Ａ_２ＢＲ）によって媒介される病気、障害、又は状態を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤又はＰ－ｇｐ阻害剤を同時に投与されているか、又は前記対象がＣＹＰ３Ａ４不全代謝者であり、前記方法が、治療有効量のエトルマデナントを投与することを含む、方法。