JP2024547112A - Ｇｌｐ－１受容体作動薬の結晶形及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
ＧＬＰ－１受容体作動薬の結晶形及びその調製方法であり、前記作動薬は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸である。
Description
本出願は出願日が２０２１年１２月２３日である中国特許出願２０２１１１５８６５４１３の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
（技術分野）
本開示は、医療の分野に属し、ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法に関する。
本開示は、医療の分野に属し、ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法に関する。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、下部消化管のＬ細胞によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、その遍在する特異的受容体に結合することによって対応する役割を果たし、現在、ＧＬＰ－１受容体が明らかに存在する臓器には、膵島細胞、消化管、肺、脳、腎臓、視床下部及び心血管系が含まれ、ＧＬＰ－１受容体は肝臓、脂肪組織及び骨格筋にも存在する可能性がある。ＧＬＰ－１はβ細胞に作用してインスリン分泌を促進するだけでなく、α細胞にも作用してグルカゴンの分泌を阻害する。一般に、正常耐糖能、耐糖能障害、及びＩＩ型糖尿病患者において、血清ＧＬＰ－１レベルに有意差はない。しかし、食後のＧＬＰ－１に対するβ細胞の応答には欠陥があり、特定の条件下では、ＧＬＰ－１の持続注入後にこの応答反応が有意に増強される。人体自身のＧＬＰ－１の作用持続時間は非常に短いため（静脈内注射のｔ１／２＜１．５分）、人体自身のＧＬＰ－１は糖尿病の臨床治療には適していない。
ペプチド型ＧＬＰ－１受容体作動薬（リラグルチド、エキセナチドなど）は、空腹時及び食後グルコースを低下させ、ＩＩ型糖尿病患者の血糖を改善する効果がある。しかし、ペプチド型ＧＬＰ－１は経口バイオアベイラビリティが悪く、服用が不便であるため、経口バイオアベイラビリティが良好な小分子ＧＬＰ－１受容体作動薬が強く望まれている。
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸は、新規なＧＬＰ－１受容体作動活性の一種である（構造式は下記の通り、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１５９１５）。
医薬活性成分の結晶は、しばしば医薬の化学的安定性に影響を及ぼし、結晶化条件や保存条件の違いにより、化合物の結晶構造が変化することがあり、場合によっては他の形態の結晶の生成を伴うことがある。一般に、非晶質医薬品は規則的な結晶構造を持たず、製品の安定性が悪い、結晶が微細である、ろ過が難しい、凝集しやすい、流動性が悪いなどの欠点を抱えていることがよくある。医薬品の多形性には、製品の保管、生産、スケールアップに関するさまざまな要件がある。従って、上記の化合物の結晶を深く研究し、上記の化合物の種々の特性を改善する必要がある。
（発明の概要）
本開示は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の非晶質を提供する。いくつかの実施形態において、回折角２θで表される前記非晶質の粉末Ｘ線回折パターンは、０～４０°の範囲に明らかな特徴的なピークを有さない。粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される通りである。
本開示は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の非晶質を提供する。いくつかの実施形態において、回折角２θで表される前記非晶質の粉末Ｘ線回折パターンは、０～４０°の範囲に明らかな特徴的なピークを有さない。粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される通りである。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を水と混合し、撹拌するステップを含む、上記の化合物の非晶質を調製する方法をさらに提供する。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒１の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
別の態様において、本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＡ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＡ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１８．２０４、２３．４０４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＡ型結晶は、９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１２．６４５、１３．９５６、１５．４８８、１７．５４１、１８．２０４、１９．４６２、２３．４０４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＡ型結晶は、７．６５４、９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１２．６４５、１３．９５６、１５．４８８、１６．５０３、１７．５４１、１８．２０４、１９．４６２、２０．０４１、２０．６９７、２１．４７７、２１．８１２、２２．６１５、２３．４０４、２４．５３３、２６．６１８、２８．１６８、２９．４０６、３１．０４４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＡ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図２に示される通りである。
本開示は、
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、
（ｂ）結晶化させ、前記溶媒（１）は、ｎ－プロパノール、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、及びｎ－ヘキサンのうちの一つ又は複数から選択されることを含む、上記の化合物のＡ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、
（ｂ）結晶化させ、前記溶媒（１）は、ｎ－プロパノール、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、及びｎ－ヘキサンのうちの一つ又は複数から選択されることを含む、上記の化合物のＡ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＡ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
いくつかの実施形態において、上記の化合物のＡ型結晶を調製する方法は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸をテトラヒドロフランと混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、揮発結晶化させることを含む。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（１）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
特定の実施形態において、本開示に記載の調製方法は、ろ過、洗浄、又は乾燥ステップをさらに含む。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ１型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ１型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、８．１３５、８．９１５、１１．２５９、１１．５０８、１９．０２４、２５．２７１において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ１型結晶は、８．１３５、８．９１５、１０．５０７、１１．２５９、１１．５０８、１２．２２３、１６．７５１、１９．０２４、２２．７３６、２５．２７１において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ１型結晶は、８．１３５、８．９１５、１０．５０７、１１．２５９、１１．５０８、１２．２２３、１３．６３２、１５．０５５、１６．７５１、１７．８３６、１９．０２４、２０．５４１、２２．２０５、２２．７３６、２５．２７１、２６．８４９において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ１型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図３に示される通りである。
本開示は、下記の方法のいずれか一つから選択される、上記の化合物のＢ１型結晶を調製する方法をさらに提供する。
方法１：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（２）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒は、イソプロパノール、イソアミルアルコール、１，２－ジクロロエタン、アセトン、酢酸イソプロピル、プロピレングリコールメチルエーテル、ｐ－キシレンのうちの一つ又は複数から選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（３）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（３）はテトラヒドロフランであり、
（ｂ）溶媒（４）を加えて結晶化させ、前記溶媒（４）は水であり、
或いは、方法３：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（５）と混合し、前記溶液（５）はジオキサンから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（２）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒は、イソプロパノール、イソアミルアルコール、１，２－ジクロロエタン、アセトン、酢酸イソプロピル、プロピレングリコールメチルエーテル、ｐ－キシレンのうちの一つ又は複数から選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（３）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（３）はテトラヒドロフランであり、
（ｂ）溶媒（４）を加えて結晶化させ、前記溶媒（４）は水であり、
或いは、方法３：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（５）と混合し、前記溶液（５）はジオキサンから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ１型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
いくつかの実施形態において、上記の化合物のＢ１型結晶を調製する方法は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸をアセトンと混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、揮発結晶化させることを含む。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（２）、（３）、（４）及び（５）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ２型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ２型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１８．９０６において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ２型結晶は、８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１１．６７９、１３．７１４、１８．９０６、２０．２４５、２１．８９５、２５．１３４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ２型結晶は、８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１１．６７９、１３．７１４、１４．８８０、１６．５９２、１７．６６０、１８．９０６、２０．２４５、２１．８９５、２２．６００、２５．１３４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ２型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図４に示される通りである。
本開示は、
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（６）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（６）はメチルイソブチルケトンから選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＢ２型結晶を調製する方法をさらに提供する。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（６）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（６）はメチルイソブチルケトンから選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＢ２型結晶を調製する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ２型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（６）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ３型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ３型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１０．５４８、１１．４９６、１７．５５７、１９．１３５、１９．７５１、２５．３６０において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ３型結晶は、１０．５４８、１１．２６９、１１．４９６、１７．５５７、１８．１０３、１９．１３５、１９．７５１、２０．６０５、２２．７６７、２５．３６０において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ３型結晶は、８．２２４、８．９７６、１０．５４８、１１．２６９、１１．４９６、１２．２６４、１３．７３０、１４．８２９、１７．５５７、１８．１０３、１９．１３５、１９．７５１、２０．６０５、２２．７６７、２３．５２２、２４．７３８、２５．３６０、２６．５５６、２６．８９３において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ３型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図５に示される通りである。
本開示は、
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（７）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（７）は、酢酸エチル、ジクロロメタン、１０％水／アセトンのうちの一つ又は複数から選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＢ３型結晶を調製する方法をさらに提供する。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（７）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（７）は、酢酸エチル、ジクロロメタン、１０％水／アセトンのうちの一つ又は複数から選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＢ３型結晶を調製する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＢ３型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（７）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＣ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＣ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１０．０９４、１１．５１１、１７．３７８、２０．１１３において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＣ型結晶は、１０．０９４、１１．５１１、１５．８７５、１７．３７８、１７．７６３、１８．５７３、２０．１１３、２２．９２５において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＣ型結晶は、５．４７０、１０．０９４、１１．５１１、１２．１３８、１４．９７５、１５．８７５、１７．３７８、１７．７６３、１８．５７３、１９．４１３、２０．１１３、２２．９２５、２３．８８１、２６．１７７、２８．１６３において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＣ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図６に示される通りである。
本開示は、下記の方法のいずれか一つから選択される、上記の化合物のＣ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
方法（１）：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（８）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（８）はトルエンから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法（２）：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（９）と混合し、前記溶媒（９）は酢酸イソプロピルから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（８）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（８）はトルエンから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法（２）：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（９）と混合し、前記溶媒（９）は酢酸イソプロピルから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＣ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（８）及び（９）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＤ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＤ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１０．９４０、１２．２１６、１８．３４４、１９．９３１、２２．９７９において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＤ型結晶は、６．３４３、１０．９４０、１２．２１６、１７．６９５、１８．３４４、１８．９７３、１９．４７２、１９．９３１、２１．７５３、２２．９７９、２４．６８５において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＤ型結晶は、６．３４３、１０．９４０、１２．２１６、１２．７６２、１４．６８４、１６．１６７、１６．５１０、１７．６９５、１８．３４４、１８．９７３、１９．４７２、１９．９３１、２１．７５３、２２．９７９、２４．３０６、２４．６８５、２５．８９８において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＤ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図７に示される通りである。
本開示は、下記の方法のいずれか一つから選択される、上記の化合物のＤ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
方法１：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１０）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１０）は、５０％メタノール／水、５０％アセトニトリル／メタノールから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１１）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１１）は、テトラヒドロフラン又はクロロホルムから選択され、
（ｂ）溶媒（１２）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１２）はメタノールから選択され、
或いは、方法３：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１３）と混合し、前記溶媒（１３）はメタノールから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１０）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１０）は、５０％メタノール／水、５０％アセトニトリル／メタノールから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１１）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１１）は、テトラヒドロフラン又はクロロホルムから選択され、
（ｂ）溶媒（１２）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１２）はメタノールから選択され、
或いは、方法３：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１３）と混合し、前記溶媒（１３）はメタノールから選択され、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＤ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（１１）、（１２）及び（１３）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＥ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＥ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１１．５９１、１７．６４５、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２６．９８７において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＥ型結晶は、９．２６１、１０．７３５、１１．５９１、１３．９４６、１７．６４５、１８．２９１、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２６．９８７において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＥ型結晶は、８．２４５、８．７３８、９．２６１、１０．７３５、１１．５９１、１２．０５６、１３．９４６、１４．９２５、１６．９２２、１７．６４５、１８．２９１、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２２．４７４、２４．６０８、２６．９８７において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＥ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図８に示される通りである。
本開示は、下記の方法のいずれか一つから選択される、上記の化合物のＥ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
方法１：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１４）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１４）はアセトニトリルから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１５）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１５）はテトラヒドロフランから選択され、
（ｂ）溶媒（１６）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１６）はアセトニトリルから選択される。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１４）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１４）はアセトニトリルから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１５）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１５）はテトラヒドロフランから選択され、
（ｂ）溶媒（１６）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１６）はアセトニトリルから選択される。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＥ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（１４）、（１５）及び（１６）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＦ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．５４３、１９．４０５、２２．１５３において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦ型結晶は、９．５４３、１１．４２１、１４．５５７、１６．１７５、１７．８８６、１９．４０５、２２．１５３、２５．８２１において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図９に示される通りである。
本開示は、下記の方法のいずれか一つから選択される、上記の化合物のＦ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
方法１：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１７）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１７）はジメチルスルホキシドから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１８）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１８）はジメチルスルホキシドから選択され、
（ｂ）溶媒（１９）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１９）は水から選択される。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１７）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１７）はジメチルスルホキシドから選択され、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（１８）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（１８）はジメチルスルホキシドから選択され、
（ｂ）溶媒（１９）を加えて結晶化させ、前記溶媒（１９）は水から選択される。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（１７）、（１８）及び（１９）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＧ型結晶をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＧ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．０９６、１１．１０７、１７．２３９、１７．７４４において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＧ型結晶は、６．１２０、９．０９６、１１．１０７、１２．３０２、１３．３８７、１７．２３９、１７．７４４、２２．９８４、２３．９８１、２５．８７９において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＧ型結晶は、６．１２０、９．０９６、９．５１９、１１．１０７、１２．３０２、１３．３８７、１４．８３３、１７．２３９、１７．７４４、２０．３０２、２０．９０５、２２．４１６、２２．９８４、２３．３４２、２３．９８１、２５．８７９、２８．７９１において特徴的なピークを有する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＧ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンを図１０に示される通りである。
本開示は、
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（２０）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（２０）はｎ－プロパノールから選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＧ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（２０）と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、前記溶媒（２０）はｎ－プロパノールから選択され、
（ｂ）結晶化させることを含む、上記の化合物のＧ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物のＧ型結晶の結晶化方法は、撹拌結晶化、静的結晶化、冷却結晶化、冷却撹拌結晶化又は揮発結晶化である。
特定の実施形態において、本開示に記載の溶媒（２０）の使用体積（μＬ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
加えて、本開示の上記の結晶を調製する方法は、ろ過、洗浄、又は乾燥のうちの一つ又は複数のステップをさらに含む。
本開示は、上記のＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は上記の方法により調製されたＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ型結晶と、薬学的に許容される賦形剤から任意に選択される医薬補助剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示は、上記のＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は上記の方法により調製されたＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ型結晶を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法をさらに提供する。
本開示は、ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、上記のＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は上記の方法により調製されたＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は前記組成物の使用をさらに提供する。
本開示は、糖尿病を治療又は予防するための医薬の調製における、上記のＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は上記の方法により調製されたＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ型結晶、又は前記組成物の使用をさらに提供する。
本開示に記載の「２θ又は２θ角」は回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、各特徴的なピーク２θの誤差範囲は±０．２（四捨五入後の小数点以下１桁を超える数値を含む）であり、－０．２０、－０．１９、－０．１８、－０．１７、－０．１６、－０．１５、－０．１４、－０．１３、－０．１２、－０．１１、－０．１０、－０．０９、－０．０８、－０．０７、－０．０６、－０．０５、－０．０４、－０．０３、－０．０２、－０．０１、０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０であってもよい。
「中国薬局方」２０１５年版、第四部の「９１０３医薬品の吸湿性に関するガイドライン」の吸湿性特性の説明及び吸湿性重量増加の定義によると、
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成することであり、
極めて吸湿性が高い：吸湿性重量増加が１５％以上であり、
吸湿性がある：吸湿性重量増加が１５％未満２％以上であり、
わずかに吸湿性がある：吸湿性重量増加が２％未満０．２％以上であり、
吸湿性がない、又はほとんどない：吸湿性重量増加が０．２％未満である。
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成することであり、
極めて吸湿性が高い：吸湿性重量増加が１５％以上であり、
吸湿性がある：吸湿性重量増加が１５％未満２％以上であり、
わずかに吸湿性がある：吸湿性重量増加が２％未満０．２％以上であり、
吸湿性がない、又はほとんどない：吸湿性重量増加が０．２％未満である。
本開示に記載の「示差走査熱量分析又はＤＳＣ」は、熱効果に関連するすべての物理的及び化学的変化を特徴付け、試料の相変化情報を得るために、試料の昇温又は恒温のプロセスで試料と参照物質との間の温度差及び熱流差を測定することを指す。
本開示に記載の乾燥温度は、一般に２５℃～１００℃であり、好ましくは４０℃～７０℃であり、常圧乾燥させてもよく、減圧乾燥させてもよく、圧力は＜－０．０８ＭＰａである。
本開示に記載の「賦形剤」には、ヒト又は家畜への使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている任意のアジュバント、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本開示に記載の「スラリー化」は、溶媒への物質の溶解性が悪く、溶媒への不純物の溶解性が良好であるという特性を利用して精製する方法を指し、スラリー化精製により、色を除去したり、結晶を変化させたり、少量の不純物を除去したりすることができる。
本開示の結晶の調製方法で使用される出発原料は任意の形態の化合物であってもよく、具体的な形態としては、非晶質、任意の結晶、水和物、溶媒和物などが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における当該物質の含有量などの数値は、測定・計算されたデータであり、ある程度の誤差は避けられない。一般に、±１０％は合理的な誤差の範囲内である。使用される文脈によってある程度の誤差変化があり、この誤差変化は±１０％を超えず、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％であってもよく、好ましくは±５％である。
本開示における化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（以下、化合物Ａと称する）は、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１５９１５における方法を参照することによって調製され、その関連内容は説明のために本明細書に引用される。
以下、実施例又は実験例により本開示の内容をより詳細に説明するが、本開示の実施例又は実験例は、本開示の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、本開示の本質及び範囲を限定するものではない。
本開示の実験で使用される機器の試験条件：
１、示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃又は２５～３００℃
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃又は２５～３００℃
２、粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
機器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置
光線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６）
スキャンモード：θ／２θ、スキャン範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
機器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置
光線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６）
スキャンモード：θ／２θ、スキャン範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
３、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：３０～３５０℃
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：３０～３５０℃
４、ＤＶＳ：動的水蒸気吸着
検出はＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度が５０％～９５％～０％～９５％～５０％ＲＨであり、ステップが１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行する。
検出はＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度が５０％～９５％～０％～９５％～５０％ＲＨであり、ステップが１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行する。
５、実施例における反応プロセスのモニタリングは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を採用し、反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離剤の系と薄層クロマトグラフィーの展開剤の系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系を含む。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で使用されるシリカゲルプレートの仕様は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、製品の薄層クロマトグラフィー分離精製で使用される仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
６、化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。
ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍを使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ液体質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）を使用する。ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）。ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）。
７、本開示の既知の出発原料は、当技術分野で既知の方法によって合成することができ、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｒｕｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．などの企業から購入することができる。
８、ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ カラム）及びＴｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００高圧液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ カラム）を使用する。
実施例１
ステップ１
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）オキシラン ２ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、トリメチルスルホニウムヨージド（３．０９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を氷浴下で加え、５分間撹拌した。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド ２ａ（２．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、ろ過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｂ（６５０ｍｇ、収率：２９．９％）を得た。
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）オキシラン ２ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、トリメチルスルホニウムヨージド（３．０９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を氷浴下で加え、５分間撹拌した。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド ２ａ（２．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、ろ過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｂ（６５０ｍｇ、収率：２９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ２
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｄ
１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｅ
化合物２ｂ（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモフェノール ２ｃ（７５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を混合した後、ナトリウムメトキシド（１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。冷却させた後、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｄ（２１０ｍｇ、収率：１６．４％）及び化合物２ｅ（１４０ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｄ
１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｅ
化合物２ｂ（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモフェノール ２ｃ（７５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を混合した後、ナトリウムメトキシド（１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。冷却させた後、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｄ（２１０ｍｇ、収率：１６．４％）及び化合物２ｅ（１４０ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
２ｄ ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２２．９ ［Ｍ－１］。
２ｄ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
２ｄ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
２ｅ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４（ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８２－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３
８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ２ｆ
化合物２ｄ（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、Ｓ－１，１’－ビ－２－ナフトール（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ヨウ化第一銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を順次に加え、還流まで加熱させ、１８時間撹拌した。冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｆ（３８０ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ２ｆ
化合物２ｄ（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、Ｓ－１，１’－ビ－２－ナフトール（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ヨウ化第一銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を順次に加え、還流まで加熱させ、１８時間撹拌した。冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｆ（３８０ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４３．１ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ２ｇ
化合物２ｆ（３５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を２４ｍＬの１，４－ジオキサン及び水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇ（４１０ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ２ｇ
化合物２ｆ（３５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を２４ｍＬの１，４－ジオキサン及び水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇ（４１０ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９０．１ ［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ），３．９７ （ｄｄ， １Ｈ），３．４３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．４０－２．６３ （ ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ），３．９７ （ｄｄ， １Ｈ），３．４３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．４０－２．６３ （ ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２ｈ
化合物２ｇ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｈ（１７８ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２ｈ
化合物２ｇ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｈ（１７８ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９－３．１１ （ｍ， １Ｈ），２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９－３．１１ （ｍ， １Ｈ），２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ６
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジンｐ－トルエンスルホン酸塩 ２ｉ
化合物２ｈ（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮して粗標題生成物２ｉ（２０６ｍｇ）を得、生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジンｐ－トルエンスルホン酸塩 ２ｉ
化合物２ｈ（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮して粗標題生成物２ｉ（２０６ｍｇ）を得、生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
メチル ２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート ２ｊ
化合物１ｇ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２ｉ（２０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｊ（２０７ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。
メチル ２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート ２ｊ
化合物１ｇ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２ｉ（２０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｊ（２０７ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０６．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
メチル ２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉａ
メチル ２－（（４－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉｂ
化合物２ｊ（８３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をキラル調製（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ガードカラム付き）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）に供し、対応する成分を収集し、減圧濃縮して、標題生成物（４１５ｍｇ、３４０ｍｇ）を得た。
メチル ２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉａ
メチル ２－（（４－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉｂ
化合物２ｊ（８３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をキラル調製（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ガードカラム付き）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）に供し、対応する成分を収集し、減圧濃縮して、標題生成物（４１５ｍｇ、３４０ｍｇ）を得た。
単一配置化合物（より短い保持時間Ｉａ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１３．６５３分。
単一配置化合物（より長い保持時間Ｉｂ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１６．４２２分。
単一配置化合物（より長い保持時間Ｉｂ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１６．４２２分。
ステップ９
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物Ａ）
Ｉａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのアセトニトリル及び水（Ｖ：Ｖ＝６：１）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相１：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）；移動相２：アセトニトリル；１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、標題生成物化合物Ａ（３１０ｍｇ、収率：７６．４６％）を得た。
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物Ａ）
Ｉａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのアセトニトリル及び水（Ｖ：Ｖ＝６：１）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相１：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）；移動相２：アセトニトリル；１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、標題生成物化合物Ａ（３１０ｍｇ、収率：７６．４６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
試験例１、ＧＬＰ－１受容体作動活性の評価
一、試験の目的
本実験の目的は、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物分子の作動活性を試験し、ＥＣ５０サイズに基づいて分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価することである。本実験では、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイシステム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を使用し、化合物分子の作用により、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰとＣＲＥの結合は、ＣＲＥ下流のルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を開始し、ルシフェラーゼはその基質と反応すると蛍光を発し、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を介して蛍光シグナルを測定することにより、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物の作動活性を反映することができる。
本実験の目的は、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物分子の作動活性を試験し、ＥＣ５０サイズに基づいて分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価することである。本実験では、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイシステム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を使用し、化合物分子の作用により、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰとＣＲＥの結合は、ＣＲＥ下流のルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を開始し、ルシフェラーゼはその基質と反応すると蛍光を発し、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を介して蛍光シグナルを測定することにより、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物の作動活性を反映することができる。
二、実験方法
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体を安定的にトランスフェクトした細胞株を構築する（ＧＬＰ－１受容体プラスミド自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミドＰｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離して再懸濁させ、単一細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞の密度を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調節し、９０μｌ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加える。培養プレートをインキュベーター内で１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体を安定的にトランスフェクトした細胞株を構築する（ＧＬＰ－１受容体プラスミド自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミドＰｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離して再懸濁させ、単一細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞の密度を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調節し、９０μｌ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加える。培養プレートをインキュベーター内で１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。
化合物をＤＭＳＯで溶解させ、初期濃度２０ｍＭのストック溶液を調製する。小分子化合物の開始濃度は０．２ｍＭであり、３倍に希釈し、１０ポイントに希釈し、１１ポイント目はＤＭＳＯである。別の９６ウェルプレートを取り、各ウェルに９５μｌの細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）を加え、次に各ウェルに５μｌの異なる濃度の試験試料を加え、均一に混合した後、細胞培養プレートに１０μｌ／ウェルの異なる濃度の試験試料を加え、各試料に二つの重複ウェルを設定する。培養プレートをインキュベーター内で６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに１００μｌのＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で１０分間培養する。マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰＥ）を使用して化学発光を測定する。
三、データ分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＥＣ５０値を得た。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＥＣ５０値を得た。
実施例２：化合物Ａの非晶質の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの水を加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンには明らかな特徴的なピークがなく、ＸＲＰＤパターンを図１に示し、当該生成物は非晶質であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの水を加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンには明らかな特徴的なピークがなく、ＸＲＰＤパターンを図１に示し、当該生成物は非晶質であった。
実施例３：化合物ＡのＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのｎ－プロパノールを加え、６０℃で試料を透明になるまで溶解させ、冷却後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図２に示し、その特徴的なピーク位置を表２に示し、これをＡ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９７．６０℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が０．３５％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのｎ－プロパノールを加え、６０℃で試料を透明になるまで溶解させ、冷却後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図２に示し、その特徴的なピーク位置を表２に示し、これをＡ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９７．６０℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が０．３５％であることを示した。
実施例４：化合物ＡのＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのＴＨＦを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、析出はなく、試料を室温で揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのＴＨＦを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、析出はなく、試料を室温で揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例５：化合物ＡのＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのニトロメタンを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのニトロメタンを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例６：化合物ＡのＡ型結晶の調製
２ｇの化合物Ａを秤量し、５０ｍＬのｎ－プロパノールを加え、６５℃で透明になるまで撹拌して溶解させ、加熱を停止した後、３５℃までゆっくりと冷却させ、５ｍｇの種結晶を加えて撹拌し、撹拌した後、固体を析出させ、撹拌し続けた後、２～８℃に移して一晩撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
２ｇの化合物Ａを秤量し、５０ｍＬのｎ－プロパノールを加え、６５℃で透明になるまで撹拌して溶解させ、加熱を停止した後、３５℃までゆっくりと冷却させ、５ｍｇの種結晶を加えて撹拌し、撹拌した後、固体を析出させ、撹拌し続けた後、２～８℃に移して一晩撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例７：化合物ＡのＡ型結晶の調製
３０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのイソプロパノールに分散させ、溶液は白濁し、室温で３日間スラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
３０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのイソプロパノールに分散させ、溶液は白濁し、室温で３日間スラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例８：化合物ＡのＡ型結晶の調製
１７ｇの粗化合物Ａを秤量し、１８０ｍＬの酢酸エチルに加え、８０℃まで昇温させ、撹拌し、攪拌プロセス中に固体を徐々に析出させ、９０ｍＬのｎ－ヘキサンをゆっくりと滴加し、滴加が完了した後、８０℃で３０分間攪拌し、自然に室温まで冷却させ、さらに氷浴下で３０分間攪拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
１７ｇの粗化合物Ａを秤量し、１８０ｍＬの酢酸エチルに加え、８０℃まで昇温させ、撹拌し、攪拌プロセス中に固体を徐々に析出させ、９０ｍＬのｎ－ヘキサンをゆっくりと滴加し、滴加が完了した後、８０℃で３０分間攪拌し、自然に室温まで冷却させ、さらに氷浴下で３０分間攪拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例９：化合物ＡのＡ型結晶の調製
３０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬの酢酸イソプロピルに分散させ、溶液は白濁し、室温で３日間スラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
３０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬの酢酸イソプロピルに分散させ、溶液は白濁し、室温で３日間スラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、当該生成物はＡ型結晶であった。
実施例１０：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのアセトンを加え、５０℃で試料を透明になるまで溶解させ、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させ、揮発結晶化させた。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図３に示し、その特徴的なピーク位置を表３に示し、これをＢ１型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２９．４８℃、１４０．８２℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が４．６２％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのアセトンを加え、５０℃で試料を透明になるまで溶解させ、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させ、揮発結晶化させた。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図３に示し、その特徴的なピーク位置を表３に示し、これをＢ１型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２９．４８℃、１４０．８２℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が４．６２％であることを示した。
実施例１１：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのイソプロパノールを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのイソプロパノールを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例１２：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのイソアミルアルコールを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのイソアミルアルコールを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例１３：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加え、透明になるまで溶解させ、水を加えて６００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加え、透明になるまで溶解させ、水を加えて６００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例１４：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬの１，２－ジクロロエタンを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬの１，２－ジクロロエタンを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例１５：化合物ＡのＢ２型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのメチルイソブチルケトンを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図４に示し、その特徴的なピーク位置を表４に示し、これをＢ２型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１３７．５９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が９．２７％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのメチルイソブチルケトンを加え、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図４に示し、その特徴的なピーク位置を表４に示し、これをＢ２型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１３７．５９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が９．２７％であることを示した。
実施例１６：化合物ＡのＢ３型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの酢酸エチルを加え、透明になるまで溶解させ、撹拌した後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図５に示し、その特徴的なピーク位置を表５に示し、これをＢ３型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１４．８４℃、１４６．６６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が２．０８％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの酢酸エチルを加え、透明になるまで溶解させ、撹拌した後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図５に示し、その特徴的なピーク位置を表５に示し、これをＢ３型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１４．８４℃、１４６．６６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１６０℃で重量減少が２．０８％であることを示した。
実施例１７：化合物ＡのＢ３型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのジクロロメタンを加え、透明になるまで溶解させ、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ３型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのジクロロメタンを加え、透明になるまで溶解させ、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ３型結晶であった。
実施例１８：化合物ＡのＢ３型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１０％水／アセトン溶液１００μＬを加え、透明になるまで溶解させ、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ３型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１０％水／アセトン溶液１００μＬを加え、透明になるまで溶解させ、冷却後に固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ３型結晶であった。
実施例１９：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの酢酸イソプロピルを加え、透明になるまで溶解させ、撹拌した後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬの酢酸イソプロピルを加え、透明になるまで溶解させ、撹拌した後に析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例２０：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのプロピレングリコールメチルエーテルを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのプロピレングリコールメチルエーテルを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例２１：化合物ＡのＢ１型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのｐ－キシレンを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１００μＬのｐ－キシレンを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＢ１型結晶であった。
実施例２２：化合物ＡのＣ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのトルエンを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＣ型結晶であり、ＸＲＰＤパターンを図６に示し、その特徴的なピーク位置を表６に示す。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのトルエンを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＣ型結晶であり、ＸＲＰＤパターンを図６に示し、その特徴的なピーク位置を表６に示す。
実施例２３：化合物ＡのＤ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのメタノールを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図７に示し、その特徴的なピーク位置を表７に示し、これをＤ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９０．７２℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～２２０℃で重量減少が１．８８％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのメタノールを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図７に示し、その特徴的なピーク位置を表７に示し、これをＤ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９０．７２℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～２２０℃で重量減少が１．８８％であることを示した。
実施例２４：化合物ＡのＤ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、メタノール：水＝１：１の混合溶液５００μＬを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、メタノール：水＝１：１の混合溶液５００μＬを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
実施例２５：化合物ＡのＤ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加えて溶解させ、メタノールを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加えて溶解させ、メタノールを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
実施例２６：化合物ＡのＤ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、アセトニトリル：メタノール＝１：１の混合溶液５００μＬを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、アセトニトリル：メタノール＝１：１の混合溶液５００μＬを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
実施例２７：化合物ＡのＤ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのクロロホルムを加えて溶解させ、メタノールを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのクロロホルムを加えて溶解させ、メタノールを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＤ型結晶であった。
実施例２８：化合物ＡのＥ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのアセトニトリル混合溶液を加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図８に示し、その特徴的なピーク位置を表８に示す。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１８．７４℃、１２５．０７℃であることを示し、これをＥ型結晶と定義した。ＴＧＡパターンは、３０～１７０℃で重量減少が３．５０％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５００μＬのアセトニトリル混合溶液を加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図８に示し、その特徴的なピーク位置を表８に示す。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１８．７４℃、１２５．０７℃であることを示し、これをＥ型結晶と定義した。ＴＧＡパターンは、３０～１７０℃で重量減少が３．５０％であることを示した。
実施例２９：化合物ＡのＥ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加えて溶解させ、アセトニトリルを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＥ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１５０μＬのＴＨＦを加えて溶解させ、アセトニトリルを加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＥ型結晶であった。
実施例３０：化合物ＡのＦ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのＤＭＳＯを加えて溶解させ、水を加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＦ型結晶であり、ＸＲＰＤパターンを図９に示し、その特徴的なピーク位置を表９に示す。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１１．８９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が３．１６％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのＤＭＳＯを加えて溶解させ、水を加えて８００μＬになるまで固体を析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＦ型結晶であり、ＸＲＰＤパターンを図９に示し、その特徴的なピーク位置を表９に示す。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１１．８９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が３．１６％であることを示した。
実施例３１：化合物ＡのＦ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのＤＭＳＯを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、析出はなく、試料を室温で揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＦ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、５０μＬのＤＭＳＯを加え、５０℃～５℃で昇温冷却を循環させた後、析出はなく、試料を室温で揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＦ型結晶であった。
実施例３２：化合物ＡのＧ型結晶の調製
２ｇの化合物Ａを秤量し、５０ｍｌのｎ－プロパノールを加え、６５℃で透明になるまで撹拌して溶解させ、ゆっくりと５℃まで冷却させて一晩撹拌し、遠心分離し、固体を６０℃で１時間真空乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、その特徴的なピーク位置を表１０に示し、これをＧ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１５．０６℃、２００．２４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が７．３５％であることを示した。
２ｇの化合物Ａを秤量し、５０ｍｌのｎ－プロパノールを加え、６５℃で透明になるまで撹拌して溶解させ、ゆっくりと５℃まで冷却させて一晩撹拌し、遠心分離し、固体を６０℃で１時間真空乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出により、ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、その特徴的なピーク位置を表１０に示し、これをＧ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１５．０６℃、２００．２４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が７．３５％であることを示した。
試験例２：化合物Ａの結晶の吸湿性研究
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳを使用し、２５℃で、考察湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行した。
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳを使用し、２５℃で、考察湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行した。
試験例３：化合物Ａの結晶の安定性研究
化合物Ａの結晶試料を開口で広げて置き、それぞれ光照（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。
化合物Ａの結晶試料を開口で広げて置き、それぞれ光照（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。
実験結果は、化合物ＡのＡ型結晶及びＤ型結晶が良好な物理的及び化学的安定性を有することを示した。
試験例４：長期／加速安定性
化合物Ａの結晶試料をアルミホイル袋に密封し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下にそれぞれ置き、安定性を調べた結果は下記の通りである。
化合物Ａの結晶試料をアルミホイル袋に密封し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下にそれぞれ置き、安定性を調べた結果は下記の通りである。
実験結果は、化合物ＡのＡ型結晶が６ヶ月間の長期加速条件下に置かれた場合、良好な物理的及び化学的安定性を有することを示した。Ｄ型結晶が３ヶ月間の長期加速条件下に置かれた場合、良好な物理的及び化学的安定性を有することを示した。
Claims (16)
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有さず、好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の非晶質。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１８．２０４、２３．４０４において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１２．６４５、１３．９５６、１５．４８８、１７．５４１、１８．２０４、１９．４６２、２３．４０４において特徴的なピークを有し、より好ましくは、７．６５４、９．５８７、１０．２１６、１１．８１２、１２．６４５、１３．９５６、１５．４８８、１６．５０３、１７．５４１、１８．２０４、１９．４６２、２０．０４１、２０．６９７、２１．４７７、２１．８１２、２２．６１５、２３．４０４、２４．５３３、２６．６１８、２８．１６８、２９．４０６、３１．０４４において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図２に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＡ型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが８．１３５、８．９１５、１１．２５９、１１．５０８、１９．０２４、２５．２７１において特徴的なピークを有し、好ましくは、８．１３５、８．９１５、１０．５０７、１１．２５９、１１．５０８、１２．２２３、１６．７５１、１９．０２４、２２．７３６、２５．２７１において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．１３５、８．９１５、１０．５０７、１１．２５９、１１．５０８、１２．２２３、１３．６３２、１５．０５５、１６．７５１、１７．８３６、１９．０２４、２０．５４１、２２．２０５、２２．７３６、２５．２７１、２６．８４９において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図３に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ１型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１８．９０６において特徴的なピークを有し、好ましくは、８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１１．６７９、１３．７１４、１８．９０６、２０．２４５、２１．８９５、２５．１３４において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．１８２、８．８３９、１０．４０１、１１．１６８、１１．６７９、１３．７１４、１４．８８０、１６．５９２、１７．６６０、１８．９０６、２０．２４５、２１．８９５、２２．６００、２５．１３４において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図４に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ２型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１０．５４８、１１．４９６、１７．５５７、１９．１３５、１９．７５１、２５．３６０において特徴的なピークを有し、好ましくは、１０．５４８、１１．２６９、１１．４９６、１７．５５７、１８．１０３、１９．１３５、１９．７５１、２０．６０５、２２．７６７、２５．３６０において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．２２４、８．９７６、１０．５４８、１１．２６９、１１．４９６、１２．２６４、１３．７３０、１４．８２９、１７．５５７、１８．１０３、１９．１３５、１９．７５１、２０．６０５、２２．７６７、２３．５２２、２４．７３８、２５．３６０、２６．５５６、２６．８９３において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図５に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＢ３型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１０．０９４、１１．５１１、１７．３７８、２０．１１３において特徴的なピークを有し、好ましくは、１０．０９４、１１．５１１、１５．８７５、１７．３７８、１７．７６３、１８．５７３、２０．１１３、２２．９２５において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．４７０、１０．０９４、１１．５１１、１２．１３８、１４．９７５、１５．８７５、１７．３７８、１７．７６３、１８．５７３、１９．４１３、２０．１１３、２２．９２５、２３．８８１、２６．１７７、２８．１６３において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図６に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＣ型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１０．９４０、１２．２１６、１８．３４４、１９．９３１、２２．９７９において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．３４３、１０．９４０、１２．２１６、１７．６９５、１８．３４４、１８．９７３、１９．４７２、１９．９３１、２１．７５３、２２．９７９、２４．６８５において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．３４３、１０．９４０、１２．２１６、１２．７６２、１４．６８４、１６．１６７、１６．５１０、１７．６９５、１８．３４４、１８．９７３、１９．４７２、１９．９３１、２１．７５３、２２．９７９、２４．３０６、２４．６８５、２５．８９８において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図７に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＤ型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１１．５９１、１７．６４５、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２６．９８７において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．２６１、１０．７３５、１１．５９１、１３．９４６、１７．６４５、１８．２９１、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２６．９８７において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．２４５、８．７３８、９．２６１、１０．７３５、１１．５９１、１２．０５６、１３．９４６、１４．９２５、１６．９２２、１７．６４５、１８．２９１、１９．０６０、２０．０６６、２０．６６７、２２．４７４、２４．６０８、２６．９８７において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図８に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＥ型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．５４３、１９．４０５、２２．１５３において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．５４３、１１．４２１、１４．５５７、１６．１７５、１７．８８６、１９．４０５、２２．１５３、２５．８２１において特徴的なピークを有し、より好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図９に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＦ型結晶。
- 回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．０９６、１１．１０７、１７．２３９、１７．７４４において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．１２０、９．０９６、１１．１０７、１２．３０２、１３．３８７、１７．２３９、１７．７４４、２２．９８４、２３．９８１、２５．８７９において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．１２０、９．０９６、９．５１９、１１．１０７、１２．３０２、１３．３８７、１４．８３３、１７．２３９、１７．７４４、２０．３０２、２０．９０５、２２．４１６、２２．９８４、２３．３４２、２３．９８１、２５．８７９、２８．７９１において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１０に示される通りであることを特徴とする、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のＧ型結晶。
- 前記２θ値の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶。
- 方法１：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、
（ｂ）結晶化させ、
或いは、方法２：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、
（ｂ）第２の溶媒を加え、結晶化させ、
或いは、方法３：
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒と混合し、
（ｂ）撹拌してスラリー化させる、
方法のいずれか一つから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ型結晶を調製する方法。 - 請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１２に記載の方法により調製された結晶と、任意選択の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１２に記載の方法により調製された結晶を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
- ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶、又は請求項１２に記載の方法により調製された結晶、又は請求項１３に記載の組成物の使用。
- 糖尿病を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶、又は請求項１２に記載の方法により調製された結晶、又は請求項１３に記載の組成物の使用。
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