JP2024544025A - 押し出しされる眼内挿入物またはインプラント及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ポリマー組成物及び活性剤を溶融押し出しまたは射出成形して、体内への投与、例えば眼内投与に適した挿入物またはインプラントを形成することを含む、徐放生分解性眼内挿入物またはインプラントを調製する方法に関する。この方法は、ポリマー組成物及び活性剤を押し出し機に供給すること、押し出し機で成分を混合すること、ストランドを押し出すこと、及びストランドを単位用量挿入物またはインプラントに切断することを含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、押し出しされる眼内挿入物またはインプラントに関する。挿入物またはインプラントは、眼の疾患及び障害を含む様々な疾患及び障害に対して、人体への挿入または移植、例えば皮下、結膜下、小管内、前房内、脈絡膜上、円蓋内または硝子体内投与に適し得る。

眼内挿入物またはインプラントは、点眼薬による継続的な反復投与を必要とせずに長期の治療を提供できるため、重要な治療オプションである。

ハイドロゲル眼内挿入物またはインプラントの小規模製造プロセスには、ハイドロゲル前駆体溶液と懸濁した薬物粒子との反応混合物を形成し、管状のモールド内でハイドロゲルを射出成形する鋳造プロセスが含まれる。

大規模な製造プロセスの場合、製造設備の制限により、鋳造プロセスにスケールアップと効率化の課題がある。

当技術分野では、大規模な製造プロセスに対応するために効率的にスケール調整できる眼内挿入物またはインプラント及びプロセスに対するニーズが存在する。

本発明の特定の実施形態の目的は、押し出しされる眼内挿入物またはインプラントを提供することである。

本発明の特定の実施形態の別の目的は、押し出される眼内挿入物またはインプラントを調製する方法を提供することである。

本発明の特定の実施形態の別の目的は、本明細書に開示される押し出しされる眼内挿入物またはインプラントを投与することを含む、眼の疾患及び状態を治療する方法を提供することである。

本発明の１つ以上の目的は、本発明によって達成され得、特定の実施形態では、ポリマー組成物及び活性剤を押し出して眼内投与に適した挿入物またはインプラントを形成することを含む、徐放生分解性眼内挿入物またはインプラントを調製する方法に関する。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される方法によって調製される眼内挿入物またはインプラントに関する。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される眼内挿入物またはインプラントを投与することを含む、眼疾患を治療する方法に関する。

本発明のこれらの目的のうちの１つ以上及びその他は、本明細書に開示し特許請求するように本発明の１つ以上の実施形態によって解決される。

溶融押し出し材料のインビトロ放出を示している。 実施例に開示されている例示的なカスタム並列ツインスクリュー構成を示す。

定義
本明細書で使用する場合、「挿入物」という用語は、活性剤、具体的にはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾンを含み、存在する開口部を経てヒトまたは動物の体内、例えば、眼の小管に投与され、周囲環境に活性剤を放出しながらある一定の期間の間とどまる物体を指す。本明細書で使用する場合、「インプラント」という用語は、活性剤、具体的にはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾンを含み、注射または外科的移植を経てヒトまたは動物の体内、例えば、眼の硝子体液に投与され、周囲環境に活性剤を放出しながらある一定の期間の間とどまる物体を指す。挿入物またはインプラントは、挿入または移植される前に任意の所定の形状を有し、その全般的な形状は、挿入物またはインプラントを所望の位置に設置した際はある程度まで維持するが、挿入物またはインプラントの寸法（例えば、長さ及び／または直径）は、本明細書でさらに開示するように、投与後に水和によって変化し得る。言い換えれば、身体に投与されるのは、溶液でも懸濁液でもなく、既に整形された密着性の物体である。したがって挿入物またはインプラントは、投与される前に、完全に形成されている。時間とともに、挿入物またはインプラントは、（本明細書で開示するように）生分解され得、それにより、完全に溶解／再吸収されるまでその形状を変化させ得る（例えば、直径が拡大し、長さが減少し得る）。本明細書では、「インプラント」の「挿入物」という用語は、挿入物またはインプラント両方が水を含んでいる場合の水和（本明細書では「湿潤」ともいう）状態、例えば、挿入物またはインプラントが体内、例えば目に投与されて（再）水和された後、または別の方法で水性環境に浸漬された後の挿入物またはインプラントと、乾燥（乾燥／脱水された）状態の挿入物またはインプラントの両方を指すために使用される。

本明細書で使用する場合、「眼」という用語は、眼全般、または眼の任意の部位もしくは部分を指す（本発明による「眼内挿入物」または「眼内インプラント」は、原理上は眼の任意の部位または部分に投与することができる挿入物またはインプラントを指すため）。本発明は、特定の実施形態において、本明細書でさらに開示するように、眼内挿入物の小管内投与、及び例えばドライアイ疾患（ＤＥＤ）または術後の疼痛の治療を対象とする。

本明細書で使用する場合、「生分解性」という用語は、インビボで、すなわち、ヒトまたは動物の体内に設置すると分解される、材料または物体（例えば、本発明による小管内挿入物またはインプラント）を指す。本発明の文脈において、本明細書で以下に詳細に開示するように、ヒドロゲルを含む挿入物またはインプラントであって、ヒドロゲル内に活性剤の粒子が分散されている挿入物またはインプラントは、ひとたび体内または眼内（例えば、小管内）に堆積すると、経時的にゆっくりと生分解する。特定の実施形態では、生分解は、少なくとも部分的には、涙液がもたらす水性環境におけるエステル加水分解によって行われる。特定の実施形態では、本発明の小管内挿入物またはインプラントはゆっくりと軟化及び液化し、最終的には鼻涙管を通って除去される（廃棄される／洗い流される）。

「ヒドロゲル」とは、水中で膨潤し、ある量の水を保持する（例えば、２５％を超える、５０％を超える、７５％を超える、または２５％から約９０％まで、または約７０５から約９９％まで）一方で、例えば、個々のポリマー鎖の化学的または物理的架橋により、その構造を維持または実質的に維持することができる、（本明細書に開示するような）親水性の天然または合成ポリマーの三次元ネットワークである。ヒドロゲルは、その高い水分含量ゆえに軟質で柔軟であり、そのため天然の組織に非常に似ている。本発明において、「ヒドロゲル」という用語は、（例えば、ヒドロゲルが水溶液中で形成された後、またはヒドロゲルが、一旦眼内に挿入または移植され、または別の方法で水性環境中に浸漬されて（再）水和した後に）水を含むときの水和状態のヒドロゲル、及び、キセロゲルとも呼ばれる、低水分、例えば１重量％以下まで乾燥したときのその乾燥（乾燥／脱水された）状態のヒドロゲルの両方を指すために使用される。本発明において、有効成分がヒドロゲル内に含まれている（例えば、分散されている）場合、ヒドロゲルは「マトリックス」と称される場合もある。

本明細書で使用する場合、「ポリマーネットワーク」という用語は、互いに架橋されたポリマー鎖（分子構造が同じまたは異なり、平均分子量が同じまたは異なるもの）から形成された構造を言い表したものである。本発明の目的に適したポリマーのタイプについて本明細書で開示する。また、ポリマーネットワークは、本明細書でも開示するように、架橋剤を利用して形成され得る。

「非結晶性」という用語は、Ｘ線または電子散乱実験で結晶構造を示さないポリマーもしくはポリマーネットワークを指す。

「半結晶性」という用語は、何らかの結晶特性を有する、すなわち、Ｘ線または電子散乱実験で何らかの結晶特性を示すポリマーもしくはポリマーネットワークを指す。

本明細書において「前駆体」または「ポリマー前駆体」という用語は、互いに反応し、一旦反応したらそれにより架橋を介し結合して、ポリマーネットワークを形成し、したがってヒドロゲルマトリックスを形成する、分子または化合物を指す。ヒドロゲル内には、活性剤、可視化剤、または緩衝剤などの他の材料が存在する可能性はあるが、これらは「前駆体」と称されない。

本発明の目的のために使用され、本明細書で開示するポリマー前駆体の分子量は、当技術分野で知られている解析方法によって定量され得る。例えば、ポリエチレングリコールの分子量は、ゲル電気泳動、例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（動的光散乱（ＤＬＳ）を伴うＧＰＣを含む）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、及び質量分析（例えば、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）分光分析またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析）を含む、当技術分野で既知の任意の方法によって定量され得る。ポリマー（本明細書で開示するポリエチレングリコール前駆体を含む）の分子量は、（ポリマーの分子量分布に基づく）平均分子量であり、そのため、重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）を含む様々な平均値によって示され得る。任意のこのような平均値が、本発明の文脈で使用され得る。特定の実施形態では、本明細書で開示するポリエチレングリコール単位または他の前駆体の平均分子量は、数平均分子量である。

最終的なポリマーネットワークに依然存在する前駆体分子の部分は、本明細書では「単位」とも呼ばれる。したがって、「単位」は、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークのビルディングブロックまたは構成物質である。例えば、本発明での使用に適したポリマーネットワークは、本明細書でさらに開示するように、同一または異なるポリエチレングリコール単位を含み得る。

本明細書で使用する場合、「架橋剤」という用語は、架橋を介し前駆体を接続して、ポリマーネットワーク、ひいてはヒドロゲルマトリックスを形成するのに適している任意の分子を指す。架橋剤は、低分子量の化合物であっても、本明細書で開示するようなポリマー化合物であってもよい。

「徐放」という用語は、本発明の目的において、活性剤を投与後、例えば一週間以上の長期間にわたって利用可能にするように配合され、それにより、即時放出投与形態、例えば、眼に局所的に適用される活性剤の溶液（例えば、グルココルチコイド含有点眼薬）に比べて投与頻度の低減を可能にする医薬剤形を示すよう定義されている。本明細書で「徐放」と互換的に使用され得る他の用語としては、「長期放出」または「制御放出」がある。本発明の意味において、「徐放」という用語は、１日当たりの活性剤の放出が一定である期間も含み、その後に活性剤の放出が徐々に減少する期間が続く場合もある。言い換えれば、「徐放」期間中、放出速度は必ずしも一定または本質的に一定ではなく、時間の経過とともに変化し得る。本発明の意味において、「漸減されている」または「漸減する」という用語は、例えば活性剤が完全に放出されるまで、経時的にデキサメタゾンなどの活性剤の放出の速度が減少することを指す。

本明細書で使用する場合、「可視化剤」という用語は、本発明の挿入物またはインプラント内に含まれてもよい分子または部分であって、挿入物が体内、例えば眼の小管内に位置するときに、好適な光源を用いて対応する眼の部位を照らすことにより、非侵襲的な方式で挿入物またはインプラントを容易に可視化できるようにする分子または部分を指す。

本明細書で使用する場合、「眼表面」という用語は、結膜及び角膜、ならびに涙器などの要素（涙点及び涙小管を含む）ならびに関連する眼瞼構造を含む。本発明の意味において、眼表面は房水も包含する。

本明細書で使用する場合、「涙液」または「涙」または「涙膜」という用語は、涙腺から分泌され、眼を潤滑にする透明な液体を指す。涙は、水、電解質、タンパク質、脂質、及びムチンから構成される。

本明細書で使用する場合、「両側性に」または「両側性」という用語は、（本発明の挿入物またはインプラントの投与の文脈では）挿入物またはインプラントを患者の両眼に投与することを指す。したがって、「片側性に」または「片側性」とは、一方の眼のみに挿入物またはインプラントを投与することを指す。挿入物またはインプラントは、両眼または片眼の上小管及び／または下小管に挿入され得る。

本明細書で使用する場合、「投与」または「投与する」または「投与される」などの用語は、本発明の徐放生分解性挿入物またはインプラントの文脈において、挿入物またはインプラントを身体または眼に挿入、注入、または外科的移植するプロセスを指す。特定の実施形態では、配合物は涙点の開口部を通して眼の小管内に挿入される。点眼薬などの局所用眼科用薬理学的製品（本発明の主題ではない）の文脈における「投与」または「投与する」または「投与される」などの用語は、これらの製品を眼に局所的に適用することを指す。

本明細書で使用される場合、用語「挿入物スタッキング」または「スタッキング」は、最初の挿入物またはインプラントを保持したまま、最初の挿入物またはインプラントの上部に（例えば、小管内に）さらなる挿入物またはインプラントを挿入することを指す。特定の実施形態では、さらなる挿入物またはインプラントは、最初の挿入物またはインプラントに含まれる活性剤が本質的に完全に放出された後、または最初の挿入物またはインプラントに含まれる活性剤の少なくとも約７０％もしくは少なくとも約８０％もしくは少なくとも約９０％が放出された後、最初の挿入物またはインプラントの上部に設置される。挿入物またはインプラントのスタッキングは、例えば、活性剤の長期投与を可能にする。

本明細書で使用する場合、「プラグ」という用語は、涙管（複数可）の閉塞（「涙管閉塞」）をもたらすことにより、涙の排出を防止することが可能なデバイスを指す。したがって、プラグは涙の保持を高め、これが眼の湿潤性を保つのに役立つ。プラグは、「涙点プラグ」及び「小管内プラグ」に分類することができる。小管内プラグは、文献内で「小管プラグ」とも称される。いずれのプラグ分類も、眼の上涙点及び／または下涙点を通じて挿入される。涙点プラグは涙点開口部にとどまるため、容易に視認でき、したがって大きな困難を伴わずに取外し可能である。しかし、涙点プラグが示す保持率は不十分な場合があり、また露出して配置されるため、より容易に微生物に汚染され、その結果感染症を生じる可能性がある。これに対し、小管内プラグは本質的には視認されず、小管の垂直部にも水平部にも設置されるため、涙点プラグに比べて良好な保持率をもたらす。しかし、現在利用可能な小管内プラグは、取外しが容易でない場合があり、及び／またはフィットが緩いために動くリスクを増加させ得る。市販のプラグは、コラーゲン製、アクリルポリマー製、またはシリコーン製であることが多い。

「小管（ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ、複数形はｃａｎａｌｉｃｕｌｉ」）または代替的に「涙管」という用語は、本明細書で使用する場合、涙小管、すなわち、涙点から鼻涙管に涙液（ｌａｃｒｉｍａｌ ｆｌｕｉｄ）（涙液（ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ））を排出する各瞼の小さなチャネルを指す。そのため、小管は、涙液を眼表面から鼻腔に排出する涙器の一部を形成する。上瞼の小管は「上小管」または「上部小管」、下瞼の小管は「下小管」または「下部小管」と称される。各小管は、涙点に続く垂直な領域（「小管垂直部」と称される）と、小管垂直部に続く水平な領域（「小管水平部」と称される）とを含み、小管水平部は鼻涙管に合流する。

「涙点（ｐｕｎｃｔｕｍ、複数形はｐｕｎｃｔａ）」という用語は涙点（ｌａｃｒｉｍａｌ ｐｕｎｃｔｕｍ）を指し、瞼の縁にある開口部であり、小管の入口に相当する。涙が産生された後、液の一部はまばたきの間に蒸発し、一部は涙点を通じて排出される。上瞼及び下瞼のいずれも涙点を示すため、これらの涙点は、「上部涙点」または「上涙点」、「下部涙点」または「下涙点」と称される。

「小管内挿入物」という用語は、上部涙点及び／または下部涙点を通じて眼の上小管及び／または下小管内、特に、眼の上小管及び／または下小管垂直部内に投与することができる挿入物を指す。挿入物は、小管内に配置されるため、小管内プラグでも観察されるように涙腺の閉塞を通じて涙の排出を遮断する。本発明の小管内挿入物は、眼の下小管及び／または上小管垂直部内に、両側性または片側性に挿入インサートされ得る。本発明によると、小管内挿入物は、徐放性生分解性挿入物である。

「ＡＰＩ」、「活性（医薬）成分」、「活性（医）薬剤」、「有効（医薬）成分」、「（活性）治療剤」、「活性」、及び「薬物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、医薬品最終製品（ＦＰＰ）で使用される物質、及びこのような医薬品最終製品の調製で使用される物質を指し、このような物質は、薬理学的活性をもたらすこと、または他の方法で疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防に直接的な効果を有すること、または患者の生理機能の修復、矯正、もしくは修正に直接的な効果を有することが意図されている。

本発明の目的において、活性剤は、それらの全ての可能な形態で（任意の活性剤多形、または活性剤の医薬的に許容される塩、無水物、水和物、他の溶媒和物、もしくは誘導体を含む）使用することができる。この説明または特許請求の範囲において、活性剤が、例えば「デキサメタゾン」のように名称によって言及される場合は常に、明示的な記述がない場合であっても、活性剤のこのような医薬的に許容される多形、塩、無水物、溶媒和物（水和物を含む）、または誘導体も指す。

本明細書で使用する場合、「治療有効～」という用語は、投与してから所望の治療応答または結果をもたらすのに要する薬物または活性剤（例えば、グルココルチコイド）の量を指す。

本明細書で使用する場合、「平均」という用語は、データの集合における中心的または典型的な値を指し、集合内の値の和をデータ数で割ることによって算出される。

本明細書で使用する場合、測定された量に関連する「約」という用語は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に応じた注意レベルを行使する上で、当業者によって予想されるその測定された量における通常のばらつきを指す。

本明細書で使用する場合、測定された量に関連する「少なくとも約～」という用語は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に応じた注意レベルを行使する上で、当業者によって予想される測定された量の通常のばらつき及び測定された量よりも高い量を指す。

本明細書で使用する場合、文脈による別段の明確な指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。

本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などの表現で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」ならびに「ＡまたはＢ」の両方を含むことが意図されている。

本明細書で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンな用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味し、要素、方法ステップなどのオープンエンドなリストまたは列挙を指すことが意図されており、したがって、挙げられた要素、方法ステップなどに限定されるのではなく、追加の挙げられていない要素、方法ステップなども含むことが意図されている。

「最大～」という用語は、ある値または数字とともに本明細書で使用される場合、それぞれの値または数字を含むことが意図されている。例えば、「最大２５日」という用語は、「２５日を含むそれ以下」を意味する。

本明細書で開示する全ての文献は、全ての目的において参照により全体として本明細書に援用する（矛盾が生じた場合は本明細書が優先される）。

特定の実施形態において、本発明は、ポリマー組成物及び活性剤を溶融押し出しまたは射出成形して、体内への投与、例えば眼への投与に適した挿入物またはインプラントを形成することを含む、徐放生分解性眼内挿入物またはインプラントを調製する方法に関する。

他の実施形態では、この方法は、ポリマー組成物及び活性剤を押し出し機に供給すること、押し出し機で成分を混合すること、ストランドを押し出すこと、及びストランドを単位用量挿入物またはインプラントに切断することを含む。

特定の実施形態では、ポリマー組成物と活性剤は別々に押し出し機に供給される。他の実施形態では、ポリマー組成物と活性剤が同時に押し出し機に供給される。特定の実施形態では、ポリマー組成物は、押し出し機に導入される前に、例えば溶融混合などをして予め混合される。混合は、例えば、オービタルミキサー、アコースティックミキサー、またはＶシェルブレンダーを用いた方法によって行うことができる。特定の実施形態では、ポリマー組成物及び活性剤は溶融混合され、粉砕され、次いで押し出し機に供給される。

特定の実施形態では、この方法は、例えばストランドを切断する前に、ストランドを冷却することをさらに含む。

特定の実施形態では、この方法は、例えばストランドを切断する前に、ストランドを伸長させることをさらに含む。

特定の実施形態では、伸張させることは、湿潤状態または多湿状態、加熱状態、またはそれらの組み合わせの下で実行される。他の実施形態では、伸張させることは、乾燥状態、加熱状態、またはそれらの組み合わせの下で実行される。特定の実施形態では、高湿度環境、例えば湿度チャンバで架橋後に伸張されたストランドは、乾燥後に水性環境に置かれたときに形状記憶または部分的な形状記憶を有し得る。特定の実施形態では、押し出し直後かつ架橋前のまだ温かいうちに伸長されるか、または他の方法で直径が小さくなるようにされたストランドは、形状記憶を有していない場合がある。

特定の実施形態では、押し出された組成物は、例えば湿度暴露などの硬化ステップにかけられる。１つの反応物が塩、例えばアミンの塩である場合、その塩は乾燥したポリマー溶融物には不溶である。この場合、硬化は、乾燥した押し出された組成物を湿気にさらし、押し出された組成物が周囲から水を吸収できるようにすることで達成され、それによって塩が溶解し、反応して前駆体を架橋し、マトリックスを形成できるようになる。特定の実施形態では、硬化によりポリマー組成物が架橋される。

特定の実施形態では、この方法は、ストランドを伸張した後にストランドを乾燥することをさらに含む。

他の実施形態では、本明細書に開示された方法のステップはいずれも、同時に実行するか、または任意の順序で順次実行することができる。

特定の実施形態では、この方法は、押し出し機でポリマーを活性剤の融点より低い温度で溶融することをさらに含む。溶融ポリマーの最適温度は、その押し出し特性によって実験により決定される。特定の実施形態では、溶融していない活性剤は、この溶融押し出しプロセスを通じて変化しないままである。特定の実施形態では、押し出しはポリマー及び活性剤の融点を超える温度で行われる。これにより、活性剤の色の変化及び／または形態の変化、例えば非晶質から結晶質への変化が生じ得る。温度は、例えば、約１８０℃未満、約１５０℃未満、約１３０℃未満、約１２０℃未満、約１００℃未満、約９０℃未満、約８０℃未満、約７０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満であり得る。いくつかの実施形態では、温度は約５０℃～約８０℃である。他の実施形態では、温度は約５０℃～約２００℃、約６０℃～約１８０℃、または約８０℃～約１４０℃である。例示的な温度は約４０℃～約９０℃である。本発明の特定の実施形態によれば、賦形剤粉末及び有効成分を保護し、安定性を最適化するために、温度は可能な限り低く保たれる。特定の実施形態では、活性剤はアキシチニブであり、ポリマーは押し出し機で５７℃から約２００℃、約６５℃から約１５０℃、または約７０℃から約９０℃の温度で溶融される。特定の実施形態では、活性剤はデキサメタゾンであり、ポリマーは押し出し機で５７℃から約２５０℃、約６５℃から約１７５℃、または約７０℃から約９０℃の温度で溶融される。特定の実施形態では、活性剤はシクロスポリンであり、ポリマーは押し出し機で５７℃から約１４５℃、約６５℃から約１２０℃、または約７０℃から約９０℃の温度で溶融される。特定の実施形態では、活性剤はブピバカインであり、ポリマーは押し出し機で５７℃から約１０５℃、約６５℃から約９５℃、または約７０℃から約９０℃の温度で溶融される。

特定の実施形態では、押し出された組成物は、ストランド形態または単位用量の状態で乾燥される。特定の実施形態では、乾燥はストランドを伸張した後に実行される。乾燥は、例えば、周囲温度での蒸発乾燥であってもよく、または熱、真空、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。

特定の実施形態では、ヒドロゲルストランドが、約１．１～約１０、１．２～約６または約１．５～約４の範囲の伸張係数によって伸張される。

特定の実施形態では、ストランドは、平均の長さが約２０ｍｍ、１７ｍｍ、１５ｍｍ、１２ｍｍ、１０ｍｍ、８ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍまたは０．５ｍｍ以下のセグメントに切断される。特定の実施形態では、サイズは約０．５ｍｍ～約１０ｍｍ、約１ｍｍ～約８ｍｍ、または約１．５ｍｍ～約５ｍｍである。

特定の実施形態では、活性剤はポリマー組成物に懸濁される。

特定の実施形態では、活性剤はポリマー組成物に均一に分散されている。

特定の実施形態では、押し出しプロセスは溶媒（例えば、水）なしで実行される。特定の実施形態では、溶媒は約１０％ｗ／ｗ未満、約５％ｗ／ｗ未満、または約１％ｗ／ｗ未満の量で使用される。溶媒は、例えば水または油であり得る。油は、親油性活性剤の放出速度を速め得る。油は、生体適合性植物油、合成油もしくは鉱油、液体脂肪酸もしくはトリグリセリド組成物であり得、またはそれは疎水性生分解性液体ポリマー、もしくはそれらの組み合わせであり得る。特定の実施形態では、油は、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、α－トコフェロールアセテート、ゴマ油、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ココナッツ油、キャノーラ油、菜種油などの植物油、ヘーゼルナッツ、クルミ、ピーカン、アーモンド、綿実油、コーン油、ベニバナ油、亜麻仁油などのナッツ油、オレイン酸エチル、ヒマシ油及びその誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、３７℃以下で液体となる脂質、例えば飽和または不飽和脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド（Ｍｙｇｌｙｏｌｓ（登録商標））、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール、プレノール、ポリケチド、疎水性生分解性液体ポリマー（例えば、低分子量ＰＬＧＡ、ＰＧＡ、またはＰＬＡなど）、低融点ワックス、例えば植物性、動物性、または合成ワックス、ラノリン、ホホバ油、またはそれらの組み合わせを含み得る。

特定の実施形態では、単位用量挿入物またはインプラントの含有量の均一性は、１０％以内、５％、または１％以内である。

特定の実施形態では、投与形態の持続期間は、投与後約１日～約１年、約２日～約９ヶ月、または約７日～約６ヶ月である。これは、架橋などの要因に基づいて増加または減少し得る。

特定の実施形態では、活性剤の多形形態は変化しないか、または実質的に変化しない。特定の実施形態では、硬化後の活性剤の純度は、押し出し前の活性剤と比較して、９９％超、９９．５％超、または９９．９％超である。純度は活性剤の化学的分解によって測定される。

特定の実施形態では、活性剤は、約１００μｍ未満、約５０μｍ未満、約２５μｍ未満、または約１０μｍ未満の中央値（Ｄ５０）粒子径を有する。

特定の実施形態では、活性剤は、約１０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ及び／または約５０μｍ未満のＤ９９粒子サイズ、または約５μｍ以下のＤ９０粒子サイズ、及び／または約１０μｍ以下のＤ９８粒子サイズを有する。

特定の実施形態では、ポリマー組成物は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ乳酸、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体、ランダムもしくはブロック共重合体、ポリカプロラクトン、エチレン酢酸ビニル、またはこれらのいずれかの組み合わせもしくは混合物、またはポリアミノ酸、グリコサミノグリカン、多糖類、タンパク質、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポビドン、ポロキサマー、アクリルポリマー（例えば、ポリメタクリレート）もしくはそれらの組み合わせの１つ以上の単位を含む。

特定の実施形態では、ポリマー組成物は、求電子基含有マルチアームポリエチレングリコールを含む。

特定の実施形態では、ポリマー組成物は求核基含有架橋剤をさらに含む。

特定の実施形態では、架橋剤はアミン基を含む。

特定の実施形態では、求電子基含有マルチアームポリマー前駆体が４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧであり、架橋剤がトリリジンアセテートである。

特定の実施形態では、ポリマー組成物は可視化剤をさらに含む。他の実施形態では、ポリマー組成物は、例えば、Ｘ線または磁気共鳴画像化用の放射線不透過性剤をさらに含む。

特定の実施形態では、可視化剤はフルオロフォアである。

特定の実施形態では、眼内挿入物またはインプラントは、小管内、脈絡膜上、眼房内、円蓋内または硝子体内の投与に適している。投与は手作業で行うか、挿入物またはインプラントのツールまたはデバイスを使用して行うか、注射によって行うことができる。

特定の実施形態では、活性剤は、デキサメタゾン、トラボプロスト、シクロスポリン、アキシチニブ、ブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、ならびに様々な多形、共結晶、塩またはプロドラッグの形態から選択される。

特定の実施形態では、押し出しプロセスは水を排除する。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される方法によって調製される眼内挿入物またはインプラントに関する。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される眼内挿入物またはインプラントを投与することを含む、眼疾患を治療する方法に関する。

本発明のこれらの目的のうちの１つ以上及びその他は、本明細書に開示し特許請求するように本発明の１つ以上の実施形態によって解決される。

インプラント及び有効成分
特定の実施形態では、本明細書に開示される挿入物またはインプラントは、例えば、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜上、眼周囲、眼球周囲、眼球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、盲嚢送達、または円蓋送達から選択される経路への眼送達に適している。投与は、例えば、針による注射、または選択された眼送達経路への送達デバイスによる挿入であり得る。

針は、例えば、１８ゲージ、１９ゲージ、２０ゲージ、２１ゲージ、２２ゲージ、２３ゲージ、２４ゲージ、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、３２ゲージ、または３３ゲージから選択されるゲージであり得る。

特定の実施形態では、投与は、米国特許第８，８０８，２２５号、米国特許第１０，７２２，３９６号、米国特許第１０，３９０，９０１号、米国特許第１０，１８８，５５０号、米国特許第９，９５６，１１４号、米国特許第９，９３１，３３０号、米国特許出願公開第２０１９／０２９０４８５号、米国特許出願公開第２０１９／００００６６９号、及び米国特許出願公開第２０１８／００４２７６７号に記載されているように、改良されたデバイスを用いるものであり得る。

眼の外部から眼送達経路に接近できる代替実施形態では、投与は任意選択で、針を使用せずに、例えば手作業で、またはピンセット、アプリケーター、またはその他の投与送達補助具の補助のもとで実行することができる。

本発明のインプラントによって投与される活性剤は、例えば、約２，０００μｇ／ｍＬ未満、約１，５００μｇ／ｍＬ未満、約１，０００μｇ／ｍＬ未満、約８００μｇ／ｍＬ未満、約６００μｇ／ｍＬ未満、約５００μｇ／ｍＬ未満、約４００μｇ／ｍＬ未満、約３００μｇ／ｍＬ未満、約２００μｇ／ｍＬ未満、約１００μｇ／ｍＬ未満、約７５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約０．４μｇ／ｍＬ、約０．３μｇ／ｍＬ未満、約０．２μｇ／ｍＬ未満、または約０．１μｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有し得る。

他の実施形態では、本発明のデバイスによって投与される活性剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１２に記載されているように、難溶性（１部の溶質に対して３０～１００部の溶媒が必要）、わずかに溶解する（１部の溶質に対して１００～１，０００部の溶媒が必要）、極めてわずかに溶解する（１部の溶質に対して１，０００～１０，０００部の溶媒が必要）、または実質的に不溶性または不溶性（１部の溶質に対して１０，０００部を超える溶媒が必要）の水溶解度を有することができる。

本発明のインプラント及び方法によって治療できる眼疾患は、眼の前部の状態または眼の後部の状態などのいずれかの眼科的状態を含み得る。

眼の前部の状態は、無細胞涙液層やそれに対応する脂質水性ムチン成分など、眼の前部の解剖学的構造の細胞または細胞内成分に関連付けられ得る。眼の前部の状態はまた、上まぶた及び下まぶたにも関連付けられ得、マイボーム腺やそれと対応する細胞及び組織成分、例えば筋肉、脂質を生成する全分泌腺、外分泌腺及び内分泌腺、及び血管及び結合組織成分の状態、及び結膜やそれと対応する細胞、例えば杯細胞、線維芽細胞、血管及び血球成分の状態を含む。眼の前部の状態は、上皮細胞、間質細胞、及び線維芽細胞、角膜内皮細胞、角膜神経、その関連細胞、及び基質の層を含む眼の角膜層にさらに関連付けられ得る。眼の前部の状態はまた、炎症、びまん性層状角膜炎、角膜疾患、浮腫、または滲出性または炎症性成分を伴う混濁、全身性自己免疫疾患に関連する眼の状態、ドライアイによる眼表面障害（例えば、春季カタル、アトピー性角結膜炎、及び乾性角結膜炎などの角結膜炎）、眼瞼縁疾患、マイボーム腺疾患、涙液機能不全症候群、前部及び後部眼瞼炎、ブドウ球菌性眼瞼炎、微生物感染、結膜炎（例えば、持続性アレルギー性、巨大乳頭結膜炎、季節性間欠性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、毒性及び感染性結膜炎）、結膜浮腫、前部ブドウ膜炎、炎症性状態、浮腫、角膜の遺伝性状態（例えば、角膜ジストロフィー、例えば円錐角膜、後部多形性ジストロフィー）、フックスジストロフィー、無水晶体及び偽水晶体水疱性角膜症、強膜の疾患、眼瘢痕性類天疱瘡及び翼状片を含み得る。

眼の後部の状態は、網膜や、外側及び内側の光受容層、核細胞層、アマクリン細胞と神経節細胞、黄斑、中心窩、及び硝子体などの網膜層のすべての細胞を含む、眼の後部の解剖学的構造の細胞または細胞内成分に関連し得る。眼の後部の付加的構成要素は、毛様体、虹彩、ブドウ膜、網膜色素細胞を含む。眼の後部の状態は、視神経（軸索や関連する神経支配などの対応する細胞及び細胞下成分を含む）の状態、緑内障（例えば、原発性開放隅角緑内障、急性及び慢性閉塞隅角緑内障、及び続発性緑内障）、近視性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病、滲出性黄斑変性、及び網膜のレーザー治療に関連付けられる黄斑浮腫などの状態から生じる臨床的黄斑浮腫または血管造影による嚢胞様黄斑浮腫を含む）、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、網膜虚血及び脈絡膜新生血管、網膜の遺伝性疾患、毛様体扁平部炎、ポズナー・シュロスマン症候群、ベーチェット病、フォークト・小柳・原田症候群、過敏反応、トキソプラズマ症性脈絡網膜炎、眼窩炎性偽腫瘍、結膜浮腫、結膜静脈うっ血、眼窩周囲蜂窩織炎、急性涙嚢炎、非特異的血管炎、サルコイドーシス、及びサイトメガロウイルス感染症を含み得る。

本発明のインプラント及び方法に利用できる特定の活性剤は、免疫抑制剤、補体タンパク質Ｃ５剤（例えば、エクリズマブまたはアバシンカプタドペゴル）、ステロイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ＣＯＸ１またはＣＯＸ２阻害剤）などの抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗ＶＥＧＦ剤、鎮痛剤、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されるわけではない。

免疫抑制剤は、シクロスポリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、タクリリムス、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、ＫＵ－００６３７９４、ＷＹＥ－３５４、ＡＺＤ８０５５、メトホルミン、またはＴｏｒｉｎ－２）、シクロホスファミド、アトポシド、チオテパ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、１５－デオキシスパルガリン、サリドマイド、グラチラマー、レフルノミド、ビンクリスチン、シタラビン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

非ステロイド性抗炎症化合物は、シクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）やシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）アイソザイムなどのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤を含む。非ステロイド性抗炎症化合物の一般的なクラスは、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、及びアントラニル酸誘導体を含む。非ステロイド性抗炎症化合物の例は、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デキスイブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、テノキシカム、テノキシカム、ロロキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含む。

本発明のインプラント及び方法において利用され得る抗炎症剤は、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１７、またはＣＤ２０などの炎症性サイトカインを標的とする薬剤が含まれ得る。このような薬剤は、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。

本発明のインプラント及び方法に利用され得る鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル２－アミノ－４－ピコリン酸、アセチルサリチルサリチル酸、アニレリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルヒネ、５－ブロモサリチル酢酸、ブセチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェン、シラマドール、クロメタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルヒネ、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルヒネ、オイゲノール、フロクタフェニン、ホスホサール、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、ｐ－ラクトフェネチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノコール、フェノペリジン、フェニルブタゾン、フェニルサリチル酸、フェニルラミドール、サリシン、サリチルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含む。

本発明のインプラント及び方法に利用され得る抗生物質は、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、及びそれらの組み合わせを含む。アミノグリコシドは、トブラマイシン、カナマイシンＡ、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンＢ、ネオマイシンＣ、ネオマイシンＥ、ストレプトマイシン、パラモマイシン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。ペニシリンは、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。セファロスポリンは、セファトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフルル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セファクロメジン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロル、セフェンピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフラスチム、セフチオキシド、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせを含み得る。フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。マクロライドは、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、オキシスロマイシン、テリスロマイシン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。

本発明のインプラント及び方法に利用され得る抗ウイルス剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、プロテアーゼ阻害剤、及び逆転写酵素阻害剤を含む。抗ウイルス剤の例は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルタイド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホサムプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミディングサキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

本発明のインプラント及び方法に利用され得るステロイド系抗炎症剤は、デキサメタゾン、ブデンソニド、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、モメタゾン、フルチカゾン、リメキソロン、フルオロメトロン、ベクロメタゾン、フルニソリド、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含む。

本発明のインプラント及び方法に利用され得る抗緑内障剤は、アテノロール、プロプラノロール、メチプラノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール、チモロールなどのベータ遮断薬、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせ、エピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アパルクロニジン、ブリモニジンなどのアドレナリン作動薬または交感神経刺激薬、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせ、ピロカルピン、カルバコール、ホスホリンヨウ素、フィゾスチグミンなどの副交感神経刺激薬またはコリン作動薬、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせ、アセトゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなどの局所または全身薬を含む炭酸脱水酵素阻害剤、メタゾラミド、エトキゾラミド、ジクロルフェナミド、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせ、アトロピン、シクロペントラート、スクシニルコリン、ホマトロピン、フェニレフリン、スコポラミン、トロピカミドなどの散瞳調節麻痺剤、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせ、プロスタグランジンＦ２アルファ、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体などのプロスタグランジン、またはビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、タフルプロストなどのプロスタグランジン類似体剤、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせを含む。

本発明のインプラント及び方法に利用され得る抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ブロルシズマブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含む。

特定の実施形態では、本発明のこの態様のインプラントに含まれる有効成分はＴＫＩである。適切なＴＫＩの例は、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、及びバンデタニブである。特定の実施形態では、本発明のこの態様及び他の態様で使用されるＴＫＩはアキシチニブである。アキシチニブ、その化学構造、多形、溶媒和物、塩などの詳細、及び溶解度などの特性については、上の定義のセクションに記載されている。

特定の実施形態では、活性剤は、デキサメタゾン、及び、（ｉ）１時間での約３０％から約７０％または約４０％から約６５％、（ｉｉ）２時間での約６０％から約９０％または約６５％から約８５％、または（ｉｉｉ）４時間での約８５％超または約９０％超のうちの１つ以上のデキサメタゾンのインビトロ放出をもたらす挿入物またはインプラントである。インビトロ放出は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８カラムまたは同等物を用いた超高速液体クロマトグラフィーにより３７℃の水中、またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＵＶ５分光計または同等物でｐＨ４リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により測定される。

ポリマー組成物またはネットワーク
ヒドロゲルは、架橋を形成してポリマーネットワークを形成する官能基を有する前駆体から形成され得る。ポリマーストランド間またはアーム間のこれらの架橋は、事実上化学的（すなわち、共有結合であってもよい）及び／または物理的（例えば、イオン結合、疎水性会合、水素架橋など）であり得る。

ポリマーネットワークは、１つのタイプの前駆体から、または反応することができる２つ以上のタイプの前駆体から、のいずれかの前駆体から調製され得る。前駆体は、得られるヒドロゲルに所望される特性を考慮して選択される。ヒドロゲルの作製で使用するための様々な好適な前駆体が存在する。概して、ヒドロゲルを形成する任意の医薬的に許容される架橋可能なポリマーは、本発明の目的において使用することができる。ヒドロゲル及びそれに組み込まれる構成要素（ポリマーネットワークの作製に使用されるポリマーを含む）は、例えば、免疫応答または他の有害作用を誘発しないように、生理学的に安全であるべきである。ヒドロゲルは、天然ポリマー、合成ポリマー、または生合成ポリマーから形成され得る。

天然ポリマーとしては、グリコサミノグリカン、多糖（例えば、デキストラン）、ポリアミノ酸、及びタンパク質、またはこれらの混合物もしくは組合せを挙げてよいが、このリストは限定を意図するものではない。

合成ポリマーは概して、異なるタイプの重合（フリーラジカル重合、アニオンまたはカチオン重合、連鎖成長または付加重合、縮合重合、開環重合などを含む）によって、様々な供給原料から合成的に生産される任意のポリマーであり得る。重合は、特定の開始剤、光及び／または熱によって開始されてもよく、触媒によって媒介されてもよい。合成ポリマーは、特定の実施形態では、ヒトまたは動物由来のいかなる成分も含まない投与形態でアレルギーの潜在可能性を低下させるために使用され得る。

概して、本発明の目的において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の１つ以上の単位、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ乳酸、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸、ランダムもしくはブロックコポリマー、またはこれらのいずれかの組合せ／混合物が含まれる群の１つ以上の合成ポリマーを使用することができるが、この列挙は限定的であるようには意図されていない。

共有結合的に架橋されたポリマーネットワークを形成するために、前駆体を互いに共有結合的に架橋することができる。特定の実施形態では、（例えば、フリーラジカル重合において）少なくとも２つの反応中心を有する前駆体は、各反応性基が、異なる成長ポリマー鎖の形成に関与することができるため、クロスリンカーとして機能することができる。

前駆体は、生物学的に不活性かつ親水性の部分、例えば、コアを有し得る。分岐ポリマーの場合において、コアとは、コアから伸長するアームに連結した分子の連続部分を指し、ここで、アームは、しばしばアームまたは分岐の末端にある官能基を有する。マルチアームＰＥＧ前駆体は、このような前駆体の例であり、本明細書でさらに開示するような本発明の特定の実施形態で使用される。

本発明で使用するためのヒドロゲルは、例えば、第１の官能基（のセット）（複数可）を有する１つのマルチアーム前駆体及び第２の官能基（のセット）（複数可）を有する別の（例えば、マルチアーム）前駆体から作製することができる。例として、マルチアーム前駆体は、一級アミンで終端された親水性アーム（例えば、ポリエチレングリコール単位）を有してもよく（求核性）、または活性化されたエステル末端基を有してもよい（求電子性）。本発明によるポリマーネットワークは、互いに架橋された同一または異なるポリマー単位を含み得る。前駆体は、高分子量の構成要素（例えば、本明細書でさらに開示するような官能基を有するポリマー）であっても、低分子量の構成要素（例えば、これもまた本明細書でさらに開示するような低分子アミン、チオール、エステルなど）であってもよい。

特定の官能基は、活性化基を使用することにより、反応性を高めることができる。このような活性化基としては、（限定されるものではないが）カルボニルジイミダゾール、スルホニルクロリド、アリールハロゲン化物、スルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（「ＮＨＳ」と略記される）エステル、スクシンイミジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル、チオエステル、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、イミドエステル、アクリレートなどが挙げられる。ＮＨＳエステルは、求核ポリマー、例えば、一級アミン終端またはチオール終端ポリエチレングリコールでの架橋に有用な基である。ＮＨＳ－アミン架橋反応は、水溶液中で、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液（ｐＨ５．０～７．５）、トリエタノールアミン緩衝液（ｐＨ７．５～９．０）、ホウ酸緩衝液（ｐＨ９．０～１２）、または重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０～１０．０））の存在下で行ってもよい。

特定の実施形態では、各前駆体は、求核前駆体及び求電子前駆体の両方が架橋反応に使用される限りにおいて、求核官能基のみまたは求電子官能基のみを含み得る。したがって、例えば、クロスリンカーが求核官能基（例えば、アミン）のみを有する場合、前駆体ポリマーは求電子官能基（例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）を有し得る。一方、クロスリンカーがスルホスクシンイミドなどの求電子官能基を有する場合、機能性ポリマーはアミンやチオールなどの求核官能基を有することができる。したがって、機能性ポリマー（例えば、タンパク質、ポリ（アリルアミン）、またはアミン終端二官能性または多官能性ポリ（エチレングリコール））を使用して、本発明のポリマーネットワークを調製することもできる。

本発明の１つの実施形態において、本発明による挿入物またはインプラントを形成するために中でグルココルチコイドが分散されているヒドロゲルを形成するポリマーネットワークのための前駆体は、それぞれ約２～約１６個の求核官能基（官能性と称される）を有し、別の実施形態では、前駆体はそれぞれ約２～約１６個の求電子官能基（官能性と称される）を有する。反応性（求核または求電子）基の数が４の倍数、したがって例えば、４、８、及び１６個の反応性基を有する反応性前駆体は、本発明に特に好適である。ただし、前駆体が本発明に従って使用され、その一方で適切な架橋ネットワークの形成に官能性が十分であることを保証するためには、任意の数の官能基（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６のいずれかの基を含む）が可能である。

ＰＥＧヒドロゲル
本発明の特定の実施形態において、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を含む。ＰＥＧは、架橋されるとヒドロゲルを形成することが当技術分野で知られており、これらのＰＥＧヒドロゲルは医薬用途、例えば、ヒトまたは動物の身体の任意の部位に投与されることが意図される薬物のマトリックスとしての用途に適している。

本発明のヒドロゲル挿入物またはインプラントのポリマーネットワークは、２～１０個のアーム、または４～８個のアーム、または４、５、６、７または８個のアームを有する１つ以上のマルチアームＰＥＧ単位を含み得る。特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルに使用されるＰＥＧ単位は、４個のアームを有する。特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルに使用されるＰＥＧ単位は、８個のアームを有する。特定の実施形態では、４個のアームを有するＰＥＧ単位及び８個のアームを有するＰＥＧ単位が、本発明のヒドロゲルに使用される。ある特定の実施形態では、１つ以上の４アームＰＥＧが利用される。

使用されるＰＥＧのアームの数及び分子量は、得られるヒドロゲルの柔軟性または柔らかさの制御に寄与する。例えば、４アームＰＥＧを架橋することによって形成されたヒドロゲルは、同じ分子量の８アームＰＥＧから形成されたものよりも概して軟質で柔軟である。また、特定の数のアームに対する分子量が高くなると、通常、柔らかさが増加する。詳細には、挿入物またはインプラントの製造に関するセクションで本明細書で後に開示するように、乾燥前に（あるいは乾燥後も）ヒドロゲルを伸張することが所望される場合、より柔軟なヒドロゲル、例えば４アームＰＥＧを、任意選択で、別のマルチアームＰＥＧ（例えば、上記に開示したような８アームＰＥＧ、または別の（異なる）４アームＰＥＧ）と組み合わせて、使用してもよい。

本発明の特定の実施形態において、前駆体として使用されるポリエチレングリコール単位は、約２，０００～約１００，０００ダルトンの範囲、または約１０，０００～約６０，０００ダルトンの範囲、または約１５，０００～約５０，０００ダルトンの範囲の平均分子量（Ｍｎ）を有する。これらのポリマーは、通常、Ｍｗ／Ｍｎが１．１未満などの、狭い多分散性を有する。特定の格別の実施形態では、ポリエチレングリコール単位は、約１０，０００～約４０，０００ダルトンの範囲内の平均分子量を有する。具体的な実施形態において、本発明によるヒドロゲルを作製するために使用されるポリエチレングリコール単位は、約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。分子量の異なるポリエチレングリコール前駆体を互いに組み合わせ得る。本明細書で、特定の平均分子量、例えば約２０，０００ダルトンを有するＰＥＧ材料に言及する場合、±１０％の変動が含まれることが意図されており、すなわち、約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する材料に言及した場合、約１８，０００～約２２，０００ダルトンの平均分子量を有するこのような材料も指す。本明細書で使用する場合、分子量の文脈における「ｋ」という略語は１，０００ダルトンを意味し、すなわち、「２０ｋ」は２０，０００ダルトンを意味する。

４アーム（「４ａ」）ＰＥＧにおいて、特定の実施形態では、アームの各々は、ＰＥＧの総分子量を４で割った平均のアームの長さ（または分子量）を有し得る。したがって、本発明で使用するのに特に好適な前駆体である４ａ２０ｋＰＥＧ前駆体は、平均分子量が各々約５，０００ダルトンで総分子量が２０，０００ダルトンである４個のアームを有する。したがって、本発明において４ａ２０ｋＰＥＧ前駆体と組み合わせてまたはその代わりに使用することもできる８ａ２０ｋ ＰＥＧ前駆体は、平均分子量が各々２，５００ダルトンで総分子量が２０，０００ダルトンである８個のアーム（「８ａ」）を有する。長いアームは、短いアームよりも柔軟性が高くなる可能性がある。長いアームを有するＰＥＧは短いアームを有するＰＥＧよりも多く膨潤し得る。また、アームの数が少ないＰＥＧは、アームの数が多いＰＥＧよりも多く膨潤する場合があり、また柔軟性が高い場合がある。ある特定の実施形態では、４アームＰＥＧ前駆体のみが本発明で利用される。特定の他の実施形態では、４アームＰＥＧ前駆体と８アーム前駆体との組合せが本発明で利用される。加えて、長いＰＥＧアームは乾燥時の融点が高くなり、これが保管中の寸法安定性を高める場合がある。

特定の実施形態において、本発明のヒドロゲルの調製のためにＰＥＧ前駆体とともに使用するための求電子末端基はＮ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルであり、このようなエステルとしては、限定されるものではないが、ＮＨＳジカルボン酸エステル（例えば、スクシンイミジルマロン酸基、スクシンイミジルマレイン酸基、スクシンイミジルフマル酸基）、「ＳＡＺ」（スクシンイミジルアゼレート末端基を指す）、「ＳＡＰ」（スクシンイミジルアジペート末端基を指す）、「ＳＧ」（スクシンイミジルグルタレート末端基を指す）、「ＳＳ」（スクシンイミジルスクシネート末端基を指す）、及び「ＳＧＡ」（スクシンイミジルグルタルアミド末端基を指す）が挙げられる。

特定の実施形態において、本発明のヒドロゲルの調製のために求電子基含有ＰＥＧ前駆体とともに使用するための求核末端基は、アミン（「ＮＨ_２」として示される）末端基である。チオール（－ＳＨ）末端基または他の求核末端基も可能である。

本発明の特定の好ましい実施形態において、約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する４アームＰＥＧ及び上記で開示したような求電子末端基（例えば、ＳＡＺ、ＳＡＰ、ＳＧ、及びＳＳ末端基、特にＳＧ末端基）は、ポリマーネットワーク、ひいては本発明によるヒドロゲルを形成するために架橋される。好適なＰＥＧ前駆体は、多くの供給業者、例えばＪｅｎｋｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどから入手できる。

例えば求核基含有クロスリンカーと求電子基含有ＰＥＧ単位との反応、例えばアミン基含有クロスリンカーと活性化エステル基含有ＰＥＧ単位との反応の結果、複数のＰＥＧ単位が式：

を有する加水分解性リンカーによって架橋され、式中、ｍは０～１０の整数、具体的には１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ＳＡＺ末端基の場合、ｍは６となり、ＳＡＰ末端基の場合、ｍは３となり、ＳＧ末端基の場合、ｍは２となり、ＳＳ末端基の場合、ｍは１となる。

特定の実施形態では、本発明によるヒドロゲルを形成するために使用されるポリマー前駆体は、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＡＺ、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＡＰ、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧ、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＳ、８ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＡＺ、８ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＡＰ、８ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧ、８ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＳ、またはこれらの混合物から選択されてもよく、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＮＨ_２、８ａ２０ｋＰＥＧ－ＮＨ_２、及びトリリジン、またはトリリジン塩もしくは誘導体、例えば、トリリジンアセテートから選択される１つ以上のＰＥＧまたはリジンベースアミン基を伴う。特定の実施形態では、塩の形態は保護的であり、水中で除去され、ポリマーが溶融して混合されるときに架橋反応が起こる。塩以外を使用すると、架橋がより速く起こり得る。特定の実施形態では、押し出し機の追加の入口／供給ポートは、押し出し直前にクロスリンカーを導入することができる。

特定の実施形態では、本発明ではＳＧ末端基が利用される。この末端基は、他の末端基（例えば、ＳＡＺ末端基）を使用した場合に比べると、涙液におけるような水性環境でヒドロゲルが生分解されるまでの時間をより短くし得る。ＳＡＺ末端基は、リンカー内により多くの数の炭素原子をもたらし、したがって疎水性が高いため、ＳＧ末端基よりもエステル加水分解が生じにくい可能性がある。

特定の実施形態において、ＳＧ末端基（上記で定義の通り）を有する４アーム２０，０００ダルトンＰＥＧ前駆体は、１つ以上の反応性アミン末端基を有する架橋剤で架橋される。このＰＥＧ前駆体を本明細書では４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧと略記する。４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧの概略的な化学構造を以下に再現する。

この式において、ｎはそれぞれのＰＥＧアームの分子量によって決定される。

ある特定の実施形態では、使用される架橋剤（本明細書では「クロスリンカー」とも称される）は、求核末端基（例えば、アミンまたはチオール末端基）を含む低分子量の構成要素である。特定の実施形態では、求核基含有架橋剤は、１，０００Ｄａ未満の分子量を有する低分子アミンである。特定の実施形態では、求核基含有架橋剤は、２つ、３つ、またはそれ以上の一級脂肪族アミン基を含む。本発明で使用するための好適な架橋剤としては、（限定されるものではないが）スペルミン、スペルミジン、リジン、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ポリリジン、エチレンジアミン、ポリエチレンイミン、１，３－ジアミノプロパン、１，３－ジアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリメチルヘキサメチレンジアミン、１，１，１－トリス（アミノエチル）エタン、これらの医薬的に許容される塩、水和物、または他の溶媒和物、及びこれらの誘導体（例えば、結合体（架橋に十分な求核基が存在する限りにおいて））、ならびにこれらの任意の混合物がある。本発明で使用するための特定の架橋剤は、トリリジン、またはトリリジン塩もしくは誘導体、例えばトリリジン酢酸塩である。他の低分子量マルチアームアミンも使用され得る。トリリジンの化学構造を以下に再現する。

本発明の非常に特定の実施形態において、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧ前駆体をトリリジンアセテートと反応させてポリマーネットワークを形成する。

特定の実施形態では、求核基含有架橋剤は、可視化剤に結合しているか、または可視化剤と結合体化している。フルオロフォア、例えば、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及びシアニンを本明細書で開示する可視化剤として使用することができる。本発明の具体的な実施形態において、可視化剤としてフルオレセインが使用される。可視化剤は、例えば、架橋剤の求核基の一部を介して、架橋剤と結合体化され得る。架橋には十分な量の求核基が必要であるため、概して「結合体化した」または「結合体化」には、部分的結合体化が含まれ、これは、求核基の一部のみが可視化剤との結合体化に使用されることを意味し、例えば、架橋剤の求核基の約１％～約２０％、または約５％～約１０％、または約８％が可視化剤と結合体化し得る。具体的な実施形態において、架橋剤はトリリジンアセテートであり、フルオレセインと結合体化している。

他の実施形態において、可視化剤は、例えば、ポリマー前駆体の特定の反応性（例えば、求電子）基を介し、ポリマー前駆体と結合体化してもよい。特定の実施形態では、架橋剤自体またはポリマー前駆体自体が、例えばフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｉｃ）基または他の可視化可能な基を含み得る。

本発明では、可視化剤を、以下で開示するポリマー前駆体（複数可）または架橋剤と結合体化させることが意図されており、これにより、活性剤が涙液中に放出される間、可視化剤がヒドロゲル内に保持されるため、小管内の挿入物の存在を便利かつ非侵襲的な方法によって確認することが可能になる。

特定の実施形態では、互いに反応する求核末端基及び求電子末端基のモル比は約１：１であり、すなわち、１つの求電子基（例えば、ＳＧ基）ごとに１つのアミン基が提供される。４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧ及びトリリジン（アセテート）の場合、トリリジンが求電子性ＳＧエステル基と反応し得る４つの一級アミン基を有することから、結果的に、この２つの構成要素のモル比は約１：１となる。ただし、求電子末端基（例えば、ＳＧなどのＮＨＳ末端基）前駆体または求核（例えば、アミン）末端基前駆体のいずれかを過剰に使用してもよい。特に、過剰な求核末端基（例えば、アミン末端基）含有前駆体または架橋剤を使用してもよい。特定の実施形態では、求電子基含有前駆体：求核基含有架橋剤のモル比、例えば、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧ：トリリジンアセテートのモル比は、約１：２～約０．５：１、または約１：２から約２：１である。

最後に、代替の実施形態において、アミン結合剤は、４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧと同じまたは異なる数のアーム及び同じまたは異なるアーム長（平均分子量）を有し、ただし末端アミン基、すなわち４ａ２０ｋＰＥＧ－ＮＨ_２を有する別のＰＥＧ前駆体であってもよい。

付加的成分
本発明の挿入物またはインプラントは、上記に開示したようなポリマーネットワークを形成するポリマー単位及び有効成分に加えて、他の追加成分を含んでもよい。このような追加成分は、例えば、ヒドロゲルの調製中に使用される緩衝剤から生じる塩、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、またはトリエタノールアミンなどの他の緩衝剤である。本発明の特定の実施形態において、リン酸ナトリウム緩衝剤（具体的には、一塩基性リン酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウム）が使用される。

具体的な実施形態において、本発明の挿入物またはインプラントは、抗微生物防腐剤を含まないか、または少なくとも相当量の抗微生物防腐剤を含まない。

さらなる具体的な実施形態において、本発明の挿入物またはインプラントは、動物またはヒト由来のいかなる成分も含まず、合成成分のみを含む。

特定の実施形態では、本発明の挿入物またはインプラントは可視化剤を含む。本発明に従って使用される可視化剤は、ヒドロゲルの構成要素と結合体化するか、またはヒドロゲル内に封入することができ、視認可能であるか、または例えばある特定の波長の光に曝露すると可視化し得るか、または造影剤である、全ての薬剤である。本発明で使用するのに適した可視化剤は、（限定されるものではないが）例えば、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、シアニン、ユーロピウムキレート錯体、ボロンジピロメテン、ベンゾフラザン、ダンシル、ビマン、アクリジン、トリアザペンタレン、ピレン、及びこれらの誘導体である。このような可視化剤は、（例えば、ＴＣＩから）市販されている。特定の実施形態において、可視化剤は、フルオロフォア、例えばフルオレセインである。フルオレセイン含有挿入物またはインプラントは、青色光で照らすことによって可視化することができる。小管内挿入物内のフルオレセインは、青色光で励起すると発光し、挿入物の存在を確認することができる。具体的な実施形態において、可視化剤は、ヒドロゲルを形成する構成要素のうちの１つと結合体化している。例えば、可視化剤、例えばフルオレセインは、トリリジンまたはトリリジンの塩もしくは誘導体（例えば、トリリジンアセテート）などの架橋剤と、あるいはＰＥＧ構成要素と、例えばＮＨＳ－フルオレセインをトリリジン酢酸塩と反応させることにより、結合体化している。可視化剤を結合体化することにより、可視化剤が挿入物から溶出または放出されるのが防止される。

他の実施形態では、配合物は可塑剤（例えば、ステアリン酸またはグリセリルベヘン酸）または細孔形成剤（例えば、マンニトール、ソルビトールまたは炭酸カルシウム）を含み得る。可塑剤を含めると、配合物の押し出し性／流動性を向上し得、細孔形成剤を使用することは、溶解時の表面積を大きくさせ、放出速度を速め得る。

配合物
特定の実施形態では、本発明による挿入物またはインプラントは、活性剤と、ヒドロゲルの形態をとる、本明細書で開示する１つ以上のポリマー前駆体から作製されたポリマーネットワークと、任意選択の追加の構成要素、例えば生産プロセスから挿入物またはインプラントに残存する可視化剤や塩など（例えば、緩衝剤などとして使用されるリン酸塩））とを含む。特定の実施形態において、挿入物またはインプラントは防腐剤を含まない。

いくつかの実施形態において、本発明による挿入物またはインプラントは、乾燥状態で約５重量％～約８０重量％の活性剤、及び約１５重量％～約９５重量％のポリマー単位、例えば、上で開示したものを含む。他の実施形態において、本発明による挿入物またはインプラントは、乾燥状態で約３０重量％～約７０重量％の活性剤、及び約２５重量％～約６０重量％のポリマー単位、例えば、上で開示したものを含む。さらなる実施形態において、本発明による挿入物またはインプラントは、乾燥状態で約３０重量％～約６０重量％の活性剤、及び約３０重量％～約６０重量％のポリマー単位、例えば、上で開示したものを含む。

特定の実施形態では、本発明による挿入物またはインプラントは、乾燥状態で約０．１重量％～約１重量％の可視化剤、例えばフルオレセインを含み得る。また、特定の実施形態では、本発明による挿入物またはインプラントは、乾燥状態で約０．５重量％～約５重量％の１つ以上の緩衝塩（複数可）（別々にまたは一緒に）も含み得る。そのような実施形態において、挿入物またはインプラントは、乾燥状態で、約０．０１重量％～約２重量％または約０．０５重量％～約０．５重量％の界面活性剤を含み得る。

活性剤及びポリマー（複数可）の量は変化させてもよく、他の量の活性剤及び本明細書に開示のもの以上のポリマーヒドロゲルを使用して、本発明による挿入物またはインプラントを調製してもよい。

特定の実施形態では、配合物内の薬物の最大量（重量％）は、ポリマー（例えば、ＰＥＧ）単位の量の約２倍であるが、特定の場合において、例えば前駆体と、可視化剤と、緩衝剤と、薬物（ヒドロゲルが完全にゲル化する前の状態）とを含む混合物が、均一に押し出しされることができる限り、及び／またはヒドロゲルが、依然として本明細書で開示するように十分に伸張可能である限り、及び／またはこれもまた本明細書で開示するように水和時に直径を十分に増加させる限りは、薬物の最大量がより多くなってもよい。

特定の実施形態では、約２０％～約５０％（ｗ／ｖ）の固体含量（ここで「固体」とは、溶液中のポリマー前駆体（複数可）、任意選択の可視化剤、塩、及び薬物の合計重量を意味する）が、本発明による挿入物またはインプラントのヒドロゲルを形成するために利用される。

特定の実施形態では、乾燥（脱水された／乾燥された）状態のヒドロゲルの水分含量は低くてもよく、例えば、水の約１重量％以下であってもよい。また水分含量は、特定の実施形態では、それよりも低くてもよく、場合によっては約０．２５重量％以下、または約０．１重量％以下でさえあってもよい。

挿入物またはインプラントの寸法、及び伸張による水和時の寸法変化
乾燥された挿入物またはインプラントは、製造方法、例えば硬化の前に、グルココルチコイドを含むヒドロゲル前駆体を含む混合物をモールドするまたは押し出す鋳型または押し出しダイの寸法及び形状に応じて、種々の幾何学的形状を有し得る。１つの実施形態において、挿入物またはインプラントは、本質的に円筒形または本質的に円形の断面を有する。押し出しによって製造される挿入物またはインプラントの形状は、繊維、ストランド、またはロッドとも記載され得る。

外側挿入物またはインプラントの形状またはその断面の他の形状は、例えば、アームドスター形状、ギア形状、リボン形状（例えば、平らな長方形）、円形または半円形、または台形形状も使用され得る。例えば、丸い繊維の代わりに、楕円形（または長円形）の繊維を使用してもよい。挿入物またはインプラントが小管内で水和したときに、その直径が本明細書で開示するような平均水和直径に拡大する限り、挿入物の周りに組織が形成されるので正確な断面形状は決定的なものではない。

ポリマーネットワーク、例えば本発明の特定の実施形態によるヒドロゲル挿入物またはインプラントのＰＥＧネットワークは、室温以下の乾燥状態で半結晶性、湿潤状態で非結晶性であり得る。伸張された形態であっても、乾燥挿入物またはインプラントは、室温以下で寸法的に安定であり得、これは挿入物またはインプラントを標的組織内に投与する上で、また品質管理にとっても有利であり得る。

特定の実施形態では、この寸法変化は、少なくとも部分的には、これもまた本明細書で開示するように、製造中に挿入物またはインプラントを長手方向に伸張することによって挿入物またはインプラントに導入される「形状記憶」効果によって可能となる。特定の実施形態では、この伸張は、湿潤状態で、すなわち乾燥する前に実施され得る。ただし、特定の他の実施形態では、ヒドロゲルストランドの伸張は（ひとたび硬化したら）、乾燥状態で（すなわち、ヒドロゲルストランドを乾燥した後に）実施される場合がある。伸張を全く実施しない場合、挿入物またはインプラントは単に水の取り込みにより膨潤し得るが、本明細書で開示する直径の増加及び長さの減少という寸法変化は達成されないか、またはあまり達成されない場合があることに留意されたい。これにより、例えば小管内の挿入物またはインプラントが最適には固定されず、鼻涙管または涙点を通じて挿入物またはインプラントが除去される結果につながる可能性がある（活性剤の完全用量が放出される前であっても可能性はある）。これが所望されない場合、ヒドロゲル繊維は、再水和時の直径を拡大させるため、例えば乾燥または湿式伸張し得る。

本発明のヒドロゲルの場合、材料を伸張し、次いで固化させ、分子配向を固定することにより、ある程度の分子配向を付与し得る。分子配向は、挿入物またはインプラントを水和媒体（例えば、涙液）に接触させた際の異方性膨潤に対する１つの機構を提供する。水和時に、本発明の特定の実施形態の挿入物またはインプラントは、半径方向寸法のみ膨潤し、一方、長さは減少するか、または本質的に維持される。「異方性膨潤」という用語は、円筒形において直径は支配的に膨潤するが、長手方向寸法はほとんど膨潤しない（または収縮さえする）ように、一方向において優先的に膨潤し、別の方向には膨潤しないことを意味する。

水和時の寸法変化の程度は、とりわけ伸張係数に依存し得る。伸張の効果を説明するための単なる例として、（例えば、湿式伸張によって）例えば約１．３の伸張係数で伸張した場合、あまり顕著な効果を有しないか、または水和時の長さ及び／または直径をあまり変化させない場合がある。これに対し、（例えば、湿式伸張によって）例えば約１．８の伸張係数で伸張した場合、結果として、水和時に長さが短くなり、及び／または直径が増加し得る。（例えば、乾式伸張によって）例えば約３または４の伸張係数で伸張した場合、結果として、水和時に長さがはるかに短くなり、直径がはるかに大きくなる可能性がある。当業者であれば、伸張以外の他の因子も膨潤挙動に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。

ヒドロゲルを伸張し、水和時に挿入物またはインプラントの寸法を変化させる可能性に影響を及ぼす他の要因に含まれるものとして、ポリマーネットワークの組成がある。ＰＥＧ前駆体が使用される場合、アームの数が少ない前駆体（例えば、４アームＰＥＧ前駆体）は、アームの数が多い前駆体（例えば、８アームＰＥＧ前駆体）よりも、ヒドロゲルの柔軟性をより高めることに寄与する。ヒドロゲルが柔軟性が低い構成要素を多く含む場合（例えば、より多くの数のアームを含むＰＥＧ前駆体（例えば、８アームＰＥＧ単位）の量が多い場合）、ヒドロゲルはより堅くなり、破損なしで伸張するのが容易でなくなる場合がある。一方、柔軟性が高い構成要素（例えば、より少ない数のアームを含むＰＥＧ前駆体（例えば、４アームＰＥＧ単位））を含むヒドロゲルは、伸張がより容易で、より軟質である場合があるが、水和時により膨潤する場合もある。したがって、ひとたび挿入物またはインプラントが投与され、再水和されると挿入物の挙動及び特性は、構造的特徴を変化させることによってだけでなく、最初に形成された後の挿入物またはインプラントの処理を変更することによっても調整することができる。

乾燥された挿入物またはインプラントの寸法は、とりわけ、組み込まれるグルココルチコイドの量及びグルココルチコイド：ポリマー単位の比に依存し、さらに、ヒドロゲルをゲル化させる鋳型またはチューブの直径及び形状によって制御することができる。乾燥された挿入物またはインプラントの直径は、本明細書で開示するようにひとたび形成されたヒドロゲルストランドの（湿式または乾式）伸張により、さらに制御され得る。乾燥されたヒドロゲルストランド（伸張後）を所望される長さのセグメントに切断して挿入物を形成する。したがって、長さは必要に応じて選択することができる。

活性物質の放出及び挿入物の生分解
特定の実施形態では、本発明の挿入物またはインプラントの持続性、すなわちインビボまたはインビトロ）での消失までの時間が、鋳造などの他の方法と比較して増加されることが判明した。一実施形態では、本発明は、ヒドロゲル及び活性剤を含む徐放生分解性眼内挿入物またはインプラントに関するものであり、この挿入物またはインプラントは、約１日から約１４ヶ月以上の期間にわたって治療有効量の活性剤を放出する。他の実施形態では、放出は、３０日以下、２ヶ月以下、３ヶ月以下、６ヶ月以下、９ヶ月以下、１１ヶ月以下、１２ヶ月以下、１３ヶ月以下、１４ヶ月以下、または１５ヶ月以下である。

さらなる実施形態
特定の実施形態では、配合物は、重量で約１～約８０％の有効成分と、重量で約２０％～約８０％のポリエチレングリコールとを含む。

特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、４ａ２０ｋ ＳＧ、４ａ２０ｋ ＳＡＰ、４ａ２０ｋ ＳＡＺ、８ａ２０ｋ ＮＨ３＋、ＴＬＡ架橋剤、またはそれらの組み合わせを含む。

有効成分は、例えば、デキサメタゾン、シクロスポリン、アキシチニブ、ブピバカイン、ロピバカイン、または様々な眼障害または疾患の治療に使用される他の適切な有効成分があり得る。

特定の実施形態では、配合物のバッチサイズは約２５ｇ～約３００ｇであり得る。他の実施形態では、バッチサイズは最大１ｋｇ以上であってもよい。

特定の実施形態では、押し出し前の材料の混合は、手作業による混合（例えば、密封可能なプラスチック袋内で）、ＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーまたはＶシェルブレンダーなどの機械式ミキサー、またはＲｅｓｏｄｙｎ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｒなどの音波を利用するミキサーでの混合を含む。

特定の実施形態では、押し出し機への粉末供給速度は約２ｇ／分から約１０ｇ／分である。粉末フィーダーは、プランジャーフィーダー、またはＫ－ＴｒｏｎまたはＢｒａｂｅｎｄｅｒフィーダーとすることができる。

特定の実施形態では、押し出し加工温度は約２０℃～約１５０℃、または約４０℃～約９０℃である。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは溶融され、有効成分は溶融されない。

特定の実施形態では、押し出し機のダイのサイズは約０．３ｍｍから約３ｍｍであり、表面積を最適化するために異なる形状（例えば、十字形または星形）を利用できる。

特定の実施形態では、押し出し機のスクリュー速度は約５０ｒｐｍから約２００ｒｐｍである。

以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の特定の態様及び実施形態を実証するために含めるものである。ただし当業者は、以下の説明が例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明を制約するものとして解釈すべきではないことを理解するはずである。

実施例１
ＭｉｎｉＣＴＷ押し出し機を使用した押し出しの実行
溶融押し出しプロセスは、必要な原材料を入手することから始まる。これは、反応性ポリマー（４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ及びフルオレセインタグ付きトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ））、ＡＰＩ、及びリン酸二ナトリウムを含む。あるいは、ＴＬＡをＰＥＧアミン塩で置き換えることもできる。これらの材料は、まず溶融物または粉末の形で組み合わされ、１０分間混合され、均質なペレット化、粒状化、または混合粉末材料を得る。次に、材料は、温度（５０～５５℃）及びスクリュー回転速度（２０ｒｐｍ）に設定されたＭｉｎｉＣＴＷ溶融押し出し機（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．）に投入される。押し出し前に均質性を確認するために、材料を二軸スクリュー混合押し出し機のバレル内で１０分間再循環させ得る。その後、材料は押し出し機のダイからコンベアベルト上に１０００ＲＰＭ（１．４インチ／秒）の速度で押し出され得る。引き抜き速度によって押し出し物の直径が決まる。引き抜きにより材料がまっすぐに保たれ、押し出し機から切り離されて下流の処理のために集められる前に冷却され、硬化する。押し出し後、材料を湿度チャンバに置いて架橋させ得る（通常は一晩、１６～２４時間）。架橋後、湿ったゴム状の材料を最終的な長さまで伸張でき、その後一晩乾燥させ、その時点で、液体鋳造プロセスと同じ方法で切断して検査する準備が整う。このプロセスは、押し出し中に水を排除して実行されるため、ＰＥＧ架橋反応の活性化が促進される。架橋反応を促進するために熱は必要ないため、押し出しは５０～５５℃の低温で実行された。押し出し後に制御された水蒸気環境（湿度９５％以上）にさらすと、十分な水がストランドに浸透し得、硬化反応が活性化される。湿らせたストランドは、架橋されるとゴムになり、３倍に伸張させることができる。窒素スイープによる蒸発乾燥により、鋳造ではないものの、乾燥したデクステンザ（Ｄｅｘｔｅｎｚａ）（登録商標）（デキサメタゾン小管内挿入物）ストランドと同じ分子構造と物理的構造及び特性を持つ半結晶性固体が残る。

表１ではこれらのステップの概要を示し、各ステップの例示的な機器と各ステップの例示的な設定について検討する。

製品の構成：

上記の手順を使用して、表２の成分を含むデキサメタゾン組成物を調製した。

結果：
図１は、デクステンザと比較した実施例の溶融押し出し材料のインビトロ放出、及びガンマ線滅菌前後の結果を示している。

これらのバッチの処理を完了した後（乾燥と切断を含む）、プラグの乾燥／湿潤寸法が分析され、デクステンザ（登録商標）と比較された。これらの結果は表３に示されている。溶融押し出し製品の分析結果は、表４に示すようにデクステンザ（登録商標）と同等であった。

実施例２
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：シクロスポリン－７５ｇのバッチサイズ
３８．１ｇの微粉化シクロスポリンと３２．２ｇ（５０．８％）の４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＧ（４２．９％）を２５０ｍＬボトルに入れ、窒素下で密封した。０．９４ｇのトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）と３．８ｇのリン酸二ナトリウム塩をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。材料を混合し、プランジャーフィーダーに追加した。ゴムハンマーで叩いて空気を減らした。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるためのものである。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を７０℃、ゾーン＃２を５０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．５ｍｍの円形であった。スクリューは１００ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは４．４ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２０ｃｍに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例３
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：アキシチニブ－５０ｇのバッチサイズ
３４．１ｇの微粉化デキサメタゾン（代替ＡＰＩ、６７．８％）と１０．１ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ（２０．０％）を２５０ｍＬのボトルに入れ、窒素下で密封した。５．１ｇの８ａ２０ｋ ＮＨ３＋塩と１．０ｇのリン酸ナトリウム二塩基塩をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。材料を混合し、プランジャーフィーダーに追加した。ゴムハンマーで叩いて空気を減らした。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を７０℃、ゾーン＃２を５０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．５ｍｍの円形であった。スクリューは１００ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは３．８ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２０ｃｍに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例４
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：デキサメタゾン－５０ｇのバッチサイズ
２２．５ｇの微粉化デキサメタゾン（４４．８％）と２５．０ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＧ（５０．０％）を２５０ｍＬのボトルに入れ、窒素下で密封した。０．７ｇのトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）と１．８ｇのリン酸二ナトリウム塩をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。材料を混合し、プランジャーフィーダーに追加した。ゴムハンマーで叩いて空気を減らした。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を７０℃、ゾーン＃２を５０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．５ｍｍの円形であった。スクリューは１００ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは３．４ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２０ｃｍに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例５
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：シクロスポリン（ＳＧ）－１５０ｇのバッチサイズ
２６．０ｇの微粉化シクロスポリン（５２．０％）と２１．０ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ（４２．０％）を１００ｇのＦｌａｋＴｅｋカップに入れ、窒素下で密封した。０．６ｇのトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）と２．４ｇのリン酸二ナトリウム塩をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。これを両方の容器で２回繰り返した。材料はＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ１５秒間混合された。混合された材料はＫ－Ｔｒｏｎ Ｔ２０粉末フィーダーに追加された。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を４０℃、ゾーン＃２を７０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．１ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は２から３ｇ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは３．８ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２１．６インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例６
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：アキシチニブ－３５ｇのバッチサイズ
２３．８ｇの微粉化アキシチニブ（６９．０％）と９．３ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ（２７．０％）を１００ｇのＦｌａｋＴｅｋカップに入れ、窒素下で密封した。０．３ｇのトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）と１．１ｇのリン酸二ナトリウム塩をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。材料はＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ１５秒間混合された。混合された材料はプランジャーフィーダーに追加された。ゴムハンマーで叩いて空気を減らした。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を４０℃、ゾーン＃２を７０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径０．７ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは１２ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２１．６インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例７
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：シクロスポリン（ＳＡＰ）－１５０ｇのバッチサイズ
２６．０ｇの微粉化シクロスポリン（５２．０％）と２１．０ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ（４２．０％）を１００ｇのＦｌａｋＴｅｋカップに入れ、窒素下で密封した。０．６ｇのトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）と２．４ｇのリン酸二ナトリウム塩をガラスバイアルに加え、窒素下で密封した。これを、両方の容器で２回繰り返した。材料はＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ１５秒間混合された。混合された材料はＫ－Ｔｒｏｎ Ｔ２０粉末フィーダーに追加された。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を４０℃、ゾーン＃２を７０℃、ゾーン＃３を４０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．１ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は４ｇ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは３．８ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは２１．６インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例８
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：ブピバカイン（４ａ４０ｋ ＳＧ／ＴＬＡ）－３７．８ｇのバッチサイズ
２４．５７ｇの微粉化ブピバカイン（６５％）と１２．６７ｇの４ａ４０ｋ ＰＥＧ ＳＧ（３３．５％）をカップに入れて窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋで１０００ｒｐｍで３０秒間混合した。０．１８８ｇのＴＬＡ（０．４９％）と０．３９ｇのリン酸二ナトリウム塩（１．０％）をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封した。材料はＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ３０秒間混合された。プランジャーフィーダーに追加された。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を６０℃、ゾーン＃２を８０℃、ゾーン＃３を６０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を８０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．１ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は４ｇ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトは３４ＦＰＭで動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは１２インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例９
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：アキシチニブ（４ａ２０ｋ ＳＡＺ／ＴＬＡ）－３５ｇのバッチサイズ
１４．１３ｇの微粉化アキシチニブ（３９．８％）と２０．０７ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ（５７．５％）をカップに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋで１０００ｒｐｍで３０秒間混合した。０．６０ｇのＴＬＡ（１．６８％）と０．３７ｇのリン酸二ナトリウム塩（１．０％）をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ３０秒間混合した。混合された材料はプランジャーパウダーフィーダーに追加される。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされる。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は、通気口が開いていることを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を４０℃、ゾーン＃２を７０℃、ゾーン＃３を７０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径０．５ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は４ｇ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトが動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは１２インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例１０
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：デキサメタゾン（４ａ２０ｋ ＳＧ／ＴＬＡ）－３６．４ｇのバッチサイズ
１８．２１ｇの微粉化デキサメタゾン（５０．０％）と１７．３５ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＧ（４７．６％）をカップに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋで１０００ｒｐｍで３０秒間混合した。０．５１ｇのＴＬＡ（１．３９％）と０．３８ｇのリン酸二ナトリウム塩（１．０％）をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ３０秒間混合した。混合された材料はプランジャーパウダーフィーダーに追加された。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされた。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を６０℃、ゾーン＃２を８０℃、ゾーン＃３を６０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．１ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトが動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは１２インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

実施例１１
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６押し出し機を使用した押し出しの実行
配合物：デキサメタゾン（４ａ２０ｋ ＳＧ／ＴＬＡ）－３３．３ｇのバッチサイズ
２１．６５ｇの微粉化デキサメタゾン（６５．０％）と１７．３５ｇの４ａ２０ｋ ＰＥＧ ＳＧ（３３．０％）をカップに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋで１０００ｒｐｍで３０秒間混合した。０．３３ｇのＴＬＡ（０．９％）と０．３５ｇのリン酸二ナトリウム塩（１．０％）をガラスバイアルに入れ、窒素下で密封し、ＦｌａｋＴｅｋスピードミキサーで１０００ｒｐｍで２ｘ３０秒間混合した。混合された材料はプランジャーパウダーフィーダーに追加された。図２のカスタム構成を使用して、平行ツインスクリューがセットアップされる。２つの網掛けの要素は、配合物のせん断、混合、及び脱ガスを増加させるため選択されたことに留意されたい。図の下向き矢印は通気口が開いていたことを示している。ウォータージャケットを使用してプランジャー温度を「ＣＯＬＤ」に設定し、ゾーン＃１を６０℃、ゾーン＃２を８０℃、ゾーン＃３を６０℃、ダイ開口部のゾーン＃４を５０℃に設定した。ダイ開口部は直径１．１ｍｍの円形であった。スクリューは１５０ｒｐｍに設定され、粉末供給速度は５ｃｃ／分であった。押し出し物を収集するＤｏｒｎｅｒ ２２００シリーズコンベアベルトが動作し、Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ １－１２ ＳＤブランドの組み合わせのプーラー／カッターに供給された。押し出し物ストランドセグメントは１２インチに切断され、窒素パージ環境下でプラスチックチューブに保存され、さらなる処理のために保管された。

例示的な入力範囲
配合物：ＡＰＩ１～８０重量％、ＰＥＧ２０～８０重量％
ＰＥＧ：４ａ２０ｋ ＳＧ、４ａ２０ｋ ＳＡＰ、４ａ２０ｋ ＳＡＺ、８ａ２０ｋ ＮＨ３＋、ＴＬＡ架橋剤
ＡＰＩ：デキサメタゾン、シクロスポリン、アキシチニブ（実施例には、ブピバカインとロピバカインは示されていない）
バッチサイズ：Ｎａｎｏ－１６を使用した２５～３００ｇ
粉末の混合：ジップロックバッグとＦｌａｋＴｅｋにおいて手で混ぜる（ＶシェルブレンダーとＲｅｓｏｄｙｎアコースティックミキシングも試していることに注目されたい）
粉末供給速度：プランジャーフィーダー、Ｋ－Ｔｒｏｎ、及びＢｒａｂｅｎｄｅｒフィーダーを使用した場合、２～１０ｇ／分
スクリューの形状：これまでＬｅｉｓｔｒｉｔｚでのすべての試験に１セットが使用されていたが、スクリューに混合／脱ガスセグメントを追加するために変更することもできる。
温度プロファイル：４０～９０℃、ＡＰＩではなくＰＥＧを溶かすことを目標とし、賦形剤粉末を保護し、安定性を最適化するために温度をできるだけ低く保つ。
ダイサイズ：円形は０．３～３ｍｍ、その他の十字／星型は表面積を最適化する。
スクリュー速度：５０～２００ｒｐｍ

使用された例示的な機器
Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ－１６ブランドツインスクリュー押し出し機
Ｃｏｎａｉｒ ＣＰＣ１－１２ＳＤブランドの組み合わせたプーラー／カッター
Ｄｏｒｎｅｒ ２２００ブランドコンベアベルト
Ｋ－Ｔｒｏｎ Ｔ２０ブランド粉末フィーダー
Ｆｌａｋ Ｔｅｋスピードミキサー

Claims (57)

1. 徐放型生分解性眼内挿入物またはインプラントを調製する方法であって、ポリエチレングリコール及び活性医薬薬剤を含む水溶性ポリマー組成物を押し出して、眼内投与に適した挿入物またはインプラントを形成することを含む前記方法。
2. 前記方法が、前記ポリマー組成物及び前記活性医薬薬剤を押し出し機に供給することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記押し出し機で前記成分を混合することと、
   ストランドを押し出すことと、
   前記ストランドを単位用量挿入物またはインプラントに切断することと、
   をさらに含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記ポリマー組成物及び前記活性医薬薬剤が別々に前記押し出し機に供給される、請求項２に記載の方法。
5. 前記ポリマー組成物及び前記活性医薬薬剤が前記押し出し機に供給される前に混合される、請求項２に記載の方法。
6. 前記ポリマー組成物及び活性医薬薬剤が前記押し出し機に供給される前に溶融混合及び粉砕される、請求項５に記載の方法。
7. 前記ストランドを切断する前に前記ストランドを冷却することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
8. 前記ストランドを切断する前に前記ストランドを伸張させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
9. 前記伸張させることは、湿潤条件、多湿条件、加熱条件、またはそれらの組み合わせの下で実行される、請求項８に記載の方法。
10. 前記伸張させることは、乾燥状態、加熱状態、またはそれらの組み合わせの下で実行される、請求項８に記載の方法。
11. 前記押し出された組成物が硬化ステップにかけられる、請求項３に記載の方法。
12. 前記硬化ステップは湿気への暴露を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記硬化により前記ポリマー組成物が架橋される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記押し出し機で前記ポリマーを前記活性剤の前記融点より低い温度で溶融することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
15. 前記押し出しは前記ポリマー及び前記活性剤の前記融点を超える温度で行われる、請求項３に記載の方法。
16. 前記ストランドを脱水することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
17. 前記乾燥は前記ストランドを伸張した後に行われる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記乾燥は周囲温度での蒸発脱水である、請求項１６に記載の方法。
19. 前記乾燥は周囲温度での乾燥である、請求項１６に記載の方法。
20. 前記乾燥は、乾燥、加熱、真空、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
21. ２つ以上のステップが同時に実行される、いずれかの先行請求項に記載の方法。
22. 前記ハイドロゲルストランドは、約１～約６の範囲の伸張係数で伸張される、請求項８に記載の方法。
23. 前記ストランドは、平均の長さが約５０ｍｍ以下、約１０ｍｍ以下、約４ｍｍ以下のセグメントに切断される、請求項３に記載の方法。
24. 前記セグメントは円筒形または実質的に円筒形である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記活性医薬薬剤が前記ポリマー押し出し物に懸濁されている、請求項３に記載の方法。
26. 前記押し出しは溶媒の非存在下で行われる、いずれかの先行請求項に記載の方法。
27. 前記押し出しは水の非存在下で行われる、いずれかの先行請求項に記載の方法。
28. 前記活性剤は前記ポリマー押し出し物に均一に分散されている、請求項３に記載の方法。
29. 前記単位用量挿入物または前記インプラントの含有量の均一性が１５％以内、１０％以内、５％以内または１％以内である、請求項３に記載の方法。
30. 前記投与形態の持続期間は、眼内投与後約７日～約６ヶ月である、請求項１に記載の方法。
31. 前記押し出しによって前記活性剤の化学的または物理的変化が生じない、請求項１に記載の方法。
32. 前記押し出しによって前記活性剤の前記多形形態の変化が生じない、請求項１に記載の方法。
33. 前記硬化後の前記活性剤の純度は、押し出し前の前記活性剤と比較して、９９％超、９９．５％超、または９９．９％超である、請求項１に記載の方法。
34. 前記活性剤の平均粒子径が約１００μｍ未満である、請求項１に記載の方法。
35. 前記活性剤は、約１０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ及び／または約５０μｍ未満のＤ９９粒子サイズ、または約５μｍ以下のＤ９０粒子サイズ、及び／または約１０μｍ以下のＤ９８粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。
36. 前記ポリマー組成物が、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ乳酸、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸、ランダムもしくはブロックコポリマー、ポリカプロラクトン、エチレン酢酸ビニル、またはこれらのいずれかの組合せまたは混合物、またはポリアミノ酸、グリコサミノグリカン、多糖、もしくはタンパク質の１つ以上の単位をさらに含む、請求項１に記載の方法。
37. マルチアームポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の方法。
38. 前記ポリマー組成物は求核基含有架橋剤をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記架橋剤がアミン基を含む、請求項３８に記載の方法。
40. 前記求電子基含有マルチアームポリマー前駆体が４ａ２０ｋＰＥＧ－ＳＧであり、前記架橋剤がトリリジンアセテートである、請求項３９に記載の方法。
41. 前記ポリマー組成物が、視覚化剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
42. 前記可視化剤がフルオロフォアである、請求項４１に記載の方法。
43. 前記眼内挿入物または前記インプラントが、小管内、眼房内、脈絡膜上、円蓋内または硝子体内投与に適している、請求項１に記載の方法。
44. 前記活性医薬薬剤が、アキシチニブ、デキサメタゾン、トラボプロスト、ブピバカインまたはシクロスポリンから選択される、いずれかの先行請求項に記載の方法。
45. 前記押し出し物を射出成形により形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
46. 前記押し出し物をモールドのキャビティに注入し、前記押し出し物を冷却して前記キャビティの形状に硬化させることを含む、請求項４５に記載の方法。
47. 前記モールドは鋼鉄を含む、請求項４６に記載の方法。
48. 前記モールドはアルミニウムを含む、請求項４６に記載の方法。
49. 前記活性剤がアキシチニブであり、前記押し出し機内で前記ポリマーを５７℃～約２００℃、約６５℃～約１５０℃、または約７０℃～約９０℃の温度で溶融することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
50. 前記活性剤がデキサメタゾンであり、前記押し出し機内で前記ポリマーを５７℃～約２５０℃、約６５℃～約１７５℃、または約７０℃～約９０℃の温度で溶融することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
51. 前記活性剤がシクロスポリンであり、前記押し出し機内で前記ポリマーを５７℃～約１４５℃、約６５℃～約１２０℃、または約７０℃～約９０℃の温度で溶融することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
52. 前記活性剤がブピバカインであり、前記押し出し機内で前記ポリマーを５７℃～約１０５℃、約６５℃～約９５℃、または約７０℃～約９０℃の温度で溶融することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
53. 前記活性剤がデキサメタゾンであり、前記挿入物または前記インプラントが１時間で約３０％～約７０％または約４０％～約６５％のデキサメタゾンのインビトロ放出をもたらす、請求項１に記載の方法。
54. 前記活性剤がデキサメタゾンであり、前記挿入物または前記インプラントが２時間で約６０％～約９０％または約６５％～約８５％のデキサメタゾンのインビトロ放出をもたらす、請求項１または５３に記載の方法。
55. 前記活性剤がデキサメタゾンであり、前記挿入物または前記インプラントが４時間で約８５％超または約９０％のデキサメタゾンのインビトロ放出をもたらす、請求項１または５４に記載の方法。
56. 請求項１～５５のいずれかに記載の方法によって調製された眼内挿入物またはインプラント。
57. 請求項１～５５のいずれかに記載の眼内挿入物またはインプラントを、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、眼疾患を治療する方法。