KR20230041708A - 글루코코르티코이드를 함유하는 안구 삽입물 - Google Patents

Abstract

특정 구현예에서, 본 발명은 안구 건조증 질환을 치료하기 위해 하이드로겔 내에 분산된 글루코코르티코이드를 함유하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이다.

Description

글루코코르티코이드를 함유하는 안구 삽입물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 발명은 2020년 7월 16일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제63/052,646호, 2020년 12월 11일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제63/124,176호, 및 2021년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제63/181,720호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 모두 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 안구 건조증 질환 (DED)의 치료에 관한 것이고, 특정 구현예에서는 DED 또는 DED의 간헐적 발적의 급성 치료에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, DED는 생분해성 삽입물을 눈의 상위 및/또는 하위 소관으로 투여함으로써 치료되며, 여기서 삽입물은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공한다.

건성각결막염 (keratoconjunctivitis sicca, KCS)으로도 알려진 안구 건조증 질환 (DED) (간단히 "안구 건조증"이라고도 함)은 가장 자주 발생하는 안구 질환 중 하나이다. 현재 안과 진료소를 방문하는 수많은 환자들이 안구 건조증 증상을 보고하고 있으며, 이는 점점 더 공중 보건 문제가 되고 있으며, 안과 의사가 볼 수 있는 가장 흔한 질환 중 하나이다. 유병률은 노령 및 여성에서 유의하게 증가한다.

DED는 건조함, 자극, 작열감, 따끔거림, 껄끄러움, 이물감, 눈물 및 안구 피로의 증상을 특징으로 하는 눈물 및 안구 표면의 다인자 장애이다. DED의 병인이 완전히 이해되지는 않았지만, 염증이 이 쇠약 상태의 발달 및 전파에 중요한 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 눈물 막 안정성 및 삼투압에 악영향을 미치는 요인은 안구 표면 손상을 유발하고 선천적 및 후천적 면역 반응을 활성화하는 염증성 캐스케이드를 개시할 수 있다. 이러한 면역염증성 반응은 추가적인 안구 표면 손상 및 자체-지속 염증 사이클의 발달로 이어진다. 예를 들어, 안구 표면의 염증은 눈물 생성을 감소시켜 언급된 상태를 더욱 악화시킨다. 인간의 경우, 안구 건조증은 결막 T 세포의 존재 및 대조군에 비해 눈물의 염증성 사이토카인의 수치 상승과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 장애의 원인이 되는 염증을 뒷받침한다.

DED는 증상의 신속한 발현 및 증상 악화를 포함하는 간헐적 발적과 함께 환자의 일상 생활에 큰 영향을 미치는 만성 상태로 여겨진다. DED에 대한 여러 약리학적 요법이 연구되었으며, 일반의약품 윤활제 및 인공 눈물 대체제 (점안액으로 전달됨)로 시작하여 눈물 보유를 위해 누점 또는 소관내 플러그를 사용하는 국소 항-염증 요법 및 눈물길 폐쇄로 진행하는 단계적 접근법을 포함한다. 플러그는 종종 콜라겐, 아크릴 중합체 또는 실리콘으로 구성된다. 플러그가 DED 환자에게 효과적인 것으로 나타났지만 플러그는 때때로 손실되고 (즉, 유지력이 좋지 않음) 염증 또는 기타 병리학적 상태의 원인이 될 수 있는 비루관으로 이동할 수도 있다 (문헌 [Fezza, 등 Study Raises Concern Over Plug, Review of Ophthalmology, 2011] 참조).

DED는 현재 플루오로메톨론 (FML), 로테프레드놀 에타보네이트 (Alrex^® 및 Lotemax^®), 및 프레드니솔론 아세테이트 (PRED MILD^®)과 같은 국소 글루코코르티코이드 뿐만 아니라 사이클로스포린 (Restasis^®) 및 리피테그라스트 (Xiidra^®)로 단기간 치료되고 있으며, 이러한 모든 활성제는 점안액의 형태로 전달된다. 덱사메타손을 포함하는 EYSUVIS^TM (Kala Pharmaceuticals) 점안액은 최근 DED 치료용으로 승인되었다. 사이클로스포린 및 리피테그라스트를 포함하는 현재 이용가능한 안약 제형의 특정 문제는 몇 주에서 몇 달까지 지속될 수 있는 작열감 및 따끔거림과 같은 내약성 문제에 있다. 또한, 일반적으로 점안액을 사용하면 상대적으로 느린 작용 발현이 관찰된다. 또한, 대부분의 활성 성분이 눈에서 빠르게 씻겨 나가므로 눈 표면이 활성제에 노출되는 시간이 짧기 때문에 점안액을 하루에 여러 번 투여해야 할 수 있다. 이러한 이유로, 제형은 종종 이러한 비효율성을 보상하기 위해 농도를 최대화하는데, 이는 안전 문제를 초래할 수 있는 안구 표면의 급성 고농도와 관련될 수 있다. 또한, 점안액에 포함된 항-미생물 보존제와 같은 보존제와 관련된 작열감, 가려움증 및 따가움이 관찰될 수 있다. 또한, 환자가 하루에 여러 번 점안액을 투여해야 할 필요가 있을 수 있으므로 일상 생활에 큰 영향을 미치고 환자 순응도가 낮을 수 있다. 점안액을 눈에 투여하는 것이 어려운 것으로 인식될 수 있기 때문에, 안구 표면에 대한 점안액 전달의 정확도 또한 제한될 수 있다. 따라서, 과다- 또는 과소 투여가 발생할 수 있다.

글루코코르티코이드는 안구 건조증 질환을 치료하는 데 사용되어 왔다. 그러나 점안액의 글루코코르티코이드를 장기간 사용하면 안압 (IOP)의 상승을 유도하고 백내장을 유발할 수 있다.

현재 이용가능한 치료에서 경험한 결점 및 문제점을 고려하여, 매일 글루코코르티코이드 투여의 필요성을 피하면서 글루코코르티코이드를 적절한 용량으로 효과적으로 전달하고 1주일 이상의 DED의 간헐적 발적을 비롯한 DED를 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐 효과적인 신규 치료 방법은 환자에게 이점을 제공할 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 목적은 예를 들어 1주 이상의 기간 동안 환자의 간헐적 발적 시 DED 치료, 특히 DED의 급성 치료에 효과적인 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 누액을 통해 글루코코르티코이드를 안구 표면으로 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 누액을 통해 글루코코르티코이드를 안구 표면으로 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이며, 여기서 지속 방출 기간은 하루에 일정한 글루코코르티코이드 방출 기간을 포함한다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 단일 투여만으로 1주 이상의 기간 동안 DED의 치료를 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 눈의 눈물 보유를 증가시키는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 모두 신속히 발현되고 단일 투여 만으로 1주 이상의 기간과 같이 투여 후 연장된 기간 동안 지속되는 부가적 또는 상승적, 유익한 효과를 제공하는 항-염증 요법 및 증가된 눈물 보유 둘 다를 위한 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속적인 전달을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 충분히 생분해성인 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하여 약물-고갈된 삽입물을 제거할 필요성을 피하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 눈물 막을 통해 안구 표면으로의 글루코코르티코이드 방출 기간 후에 눈물 보유의 연장된 치료 효과를 갖는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 동물- 또는 인간-유래 구성성분이 없는 삽입물의 특정 구현예로 인해 생체 적합성이고 면역원성이 낮거나 비-면역원성인 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 항-미생물 보존제가 없는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 예를 들어 눈에 투여된 후 건조 상태에 있을 때 치수적으로 안정하지만 수화 시에 치수가 변하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 건조 상태에서 투여되고 예를 들어 소관에 삽입될 때 수화되는, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 건조 상태에서 투여하기 쉽지만 소관에 단단히 고정되어 치료 기간 동안 잠재적인 삽입물의 손실을 피하여 특히 콜라겐 또는 실리콘 플러그와 같이 일반적으로 적용되는 플러그와 비교할 때 향상된 유지력을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이고, 여기서 삽입물은 안정적이며 삽입 전과 후 (즉, 소관 내부)에 정의된 형상 및 표면을 갖는다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 취급하기 쉽고 특히 쉽게 유출되거나 부서지지 않는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 정확한 용량 (광범위한 용량 범위 내)의 투여를 가능하게 함으로써 과량 및 과소 투여의 위험을 피하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 안내압 상승, 녹내장 및 백내장과 같은 부작용을 잠재적으로 초래할 수 있는 글루코코르티코이드 피크 또는 실질적인 피크를 유발하지 않는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 일반적으로 알려진 안구 건조증 요법과 비교하여 작열감, 따끔거림 또는 가려움증과 같은 부작용의 발생률을 낮추는 DED의 급성 치료와 같은 안구 건조증 질환의 치료를 위한, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 종래의 DED 치료와 비교하여 환자에게 핸즈-프리 대안을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 예를 들어 의사에 의해 투여되기 때문에 남용되지 않는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 일반적으로 하위 및/또는 상위 (수직) 소관과 같이 투여되는 눈 영역에서 유지되는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 안전하고 잘 견뎌지는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 현재 이용가능한 DED 치료와 비교하여 증가된 환자 순응도를 갖는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 빠르고 간단한 방식으로 비-침습적 방법에 의해 가시화될 수 있는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 투여 후 최대 약 7일, 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 연장된 기간에 걸쳐 일정량 또는 본질적으로 일정량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 방출하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공하여 예를 들어 점안액을 사용할 때 하루에 여러 번 요구되는 글루코코르티코이드를 빈번하게 투여할 필요성을 피하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 최대 약 7일, 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이며, 여기서 눈물 막에서의 글루코코르티코이드 양은 안구 표면의 항-염증 요법에 충분한 치료학적 유효 수준으로 일관되게 유지된다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 최대 약 7일, 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이며, 여기서 글루코코르티코이드의 독성 농도는 안구 표면 및/또는 눈물 막에서 본질적으로 관찰되지 않는다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 최대 약 7일, 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간과 같은 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 지속 방출을 제공하는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제공하는 것이며, 여기서 글루코코르티코이드는 전신으로 재흡수되지 않거나 실질적으로 전신으로 재흡수되지 않아 전신 독성을 최소화하거나 피한다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 치료를 필요로 하는 환자에서 DED를 치료하는 방법, 특히 DED의 (간헐적 발적의) 급성 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 안구 삽입물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이들 목적 중 하나 이상 및 다른 것들은 본원에 개시되고 청구된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 구현예에 의해 해결된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 항-염증성 글루코코르티코이드 요법의 이점과 눈물길 폐쇄에 의한 눈물 보존 효과를 하나의 단일 요법으로 조합한 간단한 핸즈-프리 (예를 들어, 의사가 투여하는) 삽입물에 의해 덱사메타손과 같은 국소 글루코코르티코이드를 통한 DED의 징후 및 증상의 효과적인 단기간 치료를 가능하게 한다. 특정 구현예에서 본 발명의 삽입물은 치료 기간의 초기에 단 한 번만 투여되고 (예를 들어, DED의 간헐적 발적을 치료하기 위해), 따라서 환자에 의한 반복 투여가 필요하지 않으므로 과다 또는 과소 투여뿐만 아니라 잠재적인 남용/오용을 피할 수 있다. 특정 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 용량 및 활성제의 방출 지속 기간은 예를 들어 DED의 간헐적 발적 치료에 필요한 약 2 또는 약 3주의 짧은 치료 기간에 부합하도록 조정된다. 불필요하게 고용량의 글루코코르티코이드에 대한 노출뿐만 아니라 글루코코르티코이드에 대한 불필요하게 장기간 노출이 감소되어 장기간 및/또는 고용량 사용 또는 용량 피크, 및 환자의 남용 또는 오용과 관련될 수 있는 글루코코르티코이드의 잠재적 부작용을 가능한 한 많이 피한다. 또한, 특정 구현예에서 본 발명의 삽입물은 항미생물 보존제를 필요로 하지 않으며, 따라서 국소 적용 안구 제형에 종종 사용되는 보존제와 관련될 수 있는 알레르기 반응 또는 역효과의 가능성을 추가로 감소시킨다. 본 발명의 삽입물은 또한 증가된 편의성으로 인해 환자 순응도를 증가시킬 수 있고, DED의 간헐적 발적을 비롯한 DED 치료의 효과를 증가시킬 수 있다.

본 발명의 개별 측면은 본 명세서에 개시되고 독립항에서 청구되며, 반면 종속항은 본 발명의 이러한 측면의 특정 구현예 및 변형을 청구한다. 본 발명의 다양한 측면의 세부사항은 하기 상세한 설명에서 제공된다.

도 1 예시적인 삽입물 패키징의 개략도. 삽입물을 폼 캐리어에 넣고 포일 파우치로 밀봉하였다.
도 2 눈의 하부 누점을 통해 하위 수직 소관으로의 삽입물 배치의 도식적인 예시적 표현(A). 삽입물의 가시화는 예를 들어 청색 광 으로의 조명에 의해 가능하다(B). 한 구현예에서, 소관내 삽입물 내의 플루오레세인은 비-침습적 방식으로 삽입물의 존재를 확인할 수 있게 하는 청색 광으로 여기될 때 조명한다.
도 3 건조 삽입물을 누액에 의해 수화되는 소관에 삽입한 후 누액과 접촉할 때 삽입물 치수 변화의 도식적인 예시적 표현.
도 4 시간이 지남에 따라 0.2 mg 및 0.3 mg의 덱사메타손을 포함하는 본 발명의 구현예에 따른 소관내 삽입물로부터의 시험관내 덱사메타손 방출 (37℃에서 7.4의 pH의 PBS에서).
도 5 본 발명의 구현예에 따른 삽입물로부터의 방출을 예시하기 위한 0.22 mg의 덱사메타손 삽입물로부터 비글견의 누액으로의 덱사메타손 방출의 약동학적 프로파일. 삽입물을 0일 차에 7마리의 비글 (즉, 총 14개의 눈)의 누점에 양측으로 배치하였다. 소관에 삽입물을 삽입한 후 1, 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 28, 35, 37, 및 40일 차에 10 mm Schirmer 눈물 테스트 스트립을 사용하여 비글 눈으로부터 누액 샘플을 수집하였다. 누액의 덱사메타손 수치는 LC-MS/MS로 측정하였다. 덱사메타손은 해당 표준 편차 오차 막대와 함께 평균 값으로 표시된다. 측정된 샘플의 수: 1일 차에 n은 6개의 눈이었고; 2일 차에 n은 8개의 눈이었고; 14일 및 21일 차에 n은 7개의 눈이었고; 28일 차에 n은 6개의 눈이었고; 35일 차에 n은 2개의 눈이었다. 단일 삽입물은 대략 14일 동안 안구 표면에 덱사메타손을 전달했으며, 누액 내 덱사메타손의 수치는 7일 차까지 유지되었고, 7일 차부터 14일 차까지 테이퍼링되어 17일 차에 완전히 방출되었다.
도 6 상이한 연구 시점에서 본 발명의 구현예에 따른 삽입물로부터의 방출을 예시하기 위한 0.37 mg의 덱사메타손 삽입물로부터의 덱사메타손 방출. 덱사메타손은 시간이 지남에 따라 누점 개구부에 근접한 삽입 부위에서 주로 누액으로 방출된다. 삽입물의 어두운 음영은 덱사메타손의 존재를 반영하고 투명한 부분은 덱사메타손이 고갈된 삽입 영역을 반영한다. 덱사메타손은 본질적으로 28일 후에 0.37 mg의 삽입물로부터 완전히 방출된다.
도 7 2상 임상 연구 개요 14일 워시-아웃 (wash-out) 기간 후 환자 (그룹당 n=50인 3개 그룹)에게 0.2 mg의 덱사메타손 삽입물, 0.3　mg의 덱사메타손 삽입물, 또는 하이드로겔 비히클, 즉 덱사메타손이 없는 삽입물을 투여하였다. 1차 효능 엔드포인트는 2주차이다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "삽입물"은 활성제, 구체적으로 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 함유하고 인간 또는 동물의 신체, 예컨대 눈의 소관 (한쪽 눈 또는 양쪽 눈, 뿐만 아니라 하위 및/또는 상위 소관)에 투여되는 물체를 지칭하며, 여기서 삽입물은 주변 환경으로 활성제를 방출하면서 일정 기간 동안 유지된다. 삽입물은 삽입되기 전에 미리 결정된 임의의 형상을 가질 수 있으며, 이 일반적인 형상은 원하는 위치에 삽입물을 배치할 때 어느 정도 유지될 수 있지만, 삽입물의 치수 (예를 들어, 길이 및/또는 직경)는 본원에 추가로 개시된 바와 같이 투여 후 수화로 인해 변할 수 있다. 즉, 눈의 소관에 투여되는 것은 용액이나 현탁액이 아니라 이미 형상화되고 일관된 물체이다. 따라서 삽입물은 예를 들어 투여되기 전에 본원에 개시된 방법에 따라 완전히 형성되었다. 시간이 지남에 따라 특정 구현예에서 삽입된 삽입물은 생분해되고 (본원에 개시된 바와 같음) 완전히 용해/재흡수될 때까지 그 형상이 변할 수 있다 (예를 들어, 직경이 확장되고 길이가 감소할 수 있음). 본원에서, 용어 "삽입물"은 삽입물이 물을 함유할 때, 예를 들어 삽입물이 눈에 투여되거나 그렇지 않으면 수성 환경 (예컨대 시험관내)에 침지되면 수화되거나 재수화된 후, 수화 (또한 본원에서 "습윤"이라고도 함) 상태의 삽입물, 뿐만 아니라 건조 (건조된/탈수된) 상태의 삽입물 모두를 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 삽입물은 건조/건조된 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유할 수 있다. 건조/건조된 상태의 삽입물의 수분 함량은 예를 들어 Karl Fischer 전기량 방법을 통해 측정될 수 있다. 수화 상태에서 삽입물의 치수 (즉, 길이, 직경 또는 부피)가 본원에 보고될 때마다, 이러한 치수는 24시간 동안 37℃에서 7.4의 pH 값의 포스페이트 완충 식염수에 삽입물을 침지시킨 후 측정된다. 건조 상태에서 삽입물의 치수가 본원에 보고될 때마다, 이러한 치수는 삽입물이 완전히 건조된 후에 측정된다 (따라서, 특정 구현예에서 약 1중량% 이하의 물을 함유함). 특정 구현예에서, 삽입물은 적어도 약 7일 동안 20 ppm 미만의 산소 및 수분 모두를 함유하는 불활성 대기 글러브 박스에서 유지된다.

본 발명의 특정 구현예에서, 용어 "섬유" (본원에서 용어 "로드"와 상호교환적으로 사용됨)는 일반적으로 길쭉한 형상을 갖는 물체 (즉, 본 발명의 경우 본 발명의 특정 구현예에 따른 삽입물)를 특징으로 한다. 본 발명의 삽입물의 특정 치수가 본원에 개시되어 있다. 삽입물은 원통형 또는 본질적으로 원통형 형상을 가질 수 있거나, 비-원통형 형상을 가질 수 있다. 섬유 또는 삽입물의 단면적은 둥글거나 본질적으로 둥글 수 있지만, 특정 구현예에서는 또한 계란형 또는 장방형일 수 있거나, 다른 구현예에서는 십자형, 별 형상 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 것과 같은 상이한 기하구조를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "안구"는 일반적으로 눈, 또는 눈의 임의의 일부 또는 부분을 지칭한다 (본 발명에 따른 "안구 삽입물"은 원칙적으로 눈의 임의의 일부 또는 부분에 투여될 수 있는 삽입물을 지칭함). 특정 구현예에서 본 발명은 본원에 추가로 개시된 바와 같이 안구 삽입물의 소관내 투여 (이 경우, "안구 삽입물"은 따라서 "소관내 삽입물"임), 및 안구 건조증 질환 (DED)의 치료에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "생분해가능한"은 생체내에서, 즉 인간 또는 동물 신체에 배치될 때 분해되는 물질 또는 물체 (예컨대, 본 발명에 따른 소관내 삽입물)를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 본원에 상세하게 개시되는 바와 같이, 글루코코르티코이드의 입자, 예컨대 덱사메타손의 입자가 내부에 분산된 하이드로겔을 포함하는 삽입물은 일단 눈 내에, 예를 들어 소관 내에 침착되면 시간이 지남에 따라 천천히 생분해된다. 생분해는 누액에 의해 제공되는 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 적어도 부분적으로 일어난다. 특정 구현예에서, 본 발명의 소관내 삽입물은 천천히 연화 및 액화되고, 결국에는 비루관을 통해 제거 (처리/워시 아웃)된다.

"하이드로겔"은 예를 들어 개별 중합체 사슬의 화학적 또는 물리적 가교결합으로 인해 그 구조를 유지하거나 실질적으로 유지하면서 물에서 팽윤하고 일정량의 물을 보유할 수 있는 하나 이상의 친수성 천연 또는 합성 중합체 (본원에 개시된 바와 같음)의 3차원 네트워크이다. 그의 높은 수분 함량으로 인해, 하이드로겔은 부드럽고 유연하여 천연 조직과 매우 유사하다. 본 발명에서 용어 "하이드로겔"은 본원에 개시된 바와 같이, 물을 함유할 때 (예를 들어, 하이드로겔이 수용액에 형성된 후, 또는 눈에 삽입되거나 그렇지 않으면 수성 환경에 침지되면 하이드로겔이 수화되거나 재수화된 후) 수화 상태 (또한 본원에서 동의어로 "습윤 상태"라고도 함)에서의 하이드로겔, 및 예를 들어 1중량% 이하의 낮은 수분 함량으로 건조되었을 때 건조 (건조된/탈수된) 상태에서의 하이드로겔 모두를 지칭하기 위해 사용된다. 본 발명에서 유효 성분이 하이드로겔에 함유 (예를 들어, 분산)되어 있는 경우, 하이드로겔을 "매트릭스"라고도 한다.

본원에서 사용되는 "중합체 네트워크"는 서로 가교결합된 (동일하거나 상이한 분자 구조 또는 동일하거나 상이한 평균 분자량의) 중합체 사슬로 형성된 구조를 설명한다. 본 발명의 목적에 적합한 중합체의 유형이 본원에 개시되어 있다. 중합체 네트워크는 또한 본원에 개시된 바와 같은 가교결합제의 도움으로 형성될 수 있다.

용어 "무정형"은 X선 또는 전자 산란 실험에서 결정 구조를 나타내지 않는 중합체 또는 중합체 네트워크 또는 기타 화학 물질 또는 실체를 지칭한다.

용어 "반-결정질"은 일부 결정 특정을 갖는, 즉 X선 또는 전자 산란 실험에서 일부 결정 특성을 나타내는 중합체 또는 중합체 네트워크 또는 기타 화학 물질 또는 독립체를 지칭한다.

용어 "결정질"은 X선 또는 전자 산란 실험에 의해 입증되는 바와 같이 결정질 특성을 갖는 중합체 또는 중합체 네트워크 또는 기타 화학물질 또는 독립체를 지칭한다. 본원에서 용어 "전구체" 또는 "중합체 전구체" 또는 구체적으로 "PEG 전구체"는 서로 반응하여 가교결합을 통해 연결되어 중합체 네트워크 및 따라서 하이드로겔 매트릭스를 형성하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 활성제, 가시화제 또는 완충제와 같은 다른 물질이 하이드로겔에 존재할 수 있지만, "전구체"로 지칭되지는 않는다.

본 발명의 목적을 위해 사용되고 본원에 개시된 바와 같은 중합체 전구체의 분자량은 당업계에 공지된 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 예를 들어 SDS-PAGE (소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 전기영동)과 같은 겔 전기영동, 동적 광산란 (DLS)이 있는 GPC를 포함한 겔 투과 크로마토그래피 (GPC), 액체 크로마토그래피 (LC), 뿐만 아니라 매트릭스-보고 레이저 탈착/이온화 비행 시간 (matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight, MALDI-TOF) 분광법 또는 전자분무 이온화 (ESI) 질량 분광법과 같은 질량 분광법을 비롯하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 전구체를 포함하는 중합체의 분자량은 평균 분자량 (중합체의 분자량 분포를 기준으로 함)이며, 따라서 중량 평균 분자량 (Mw) 및 수 평균 분자량 (Mn)을 포함하는 다양한 평균 값에 의해 표시될 수 있다. 이러한 평균 값 중 임의의 값은 일반적으로 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 본원에 개시된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 유닛 또는 다른 전구체 또는 유닛의 평균 분자량은 수 평균 분자량 (Mn)이며, 유닛 "달톤 (Dalton)"으로 표시된다.

최종 중합체 네트워크에 여전히 존재하는 전구체 분자의 일부는 본원에서 "유닛"이라고도 한다. 따라서, "유닛"은 하이드로겔을 형성하는 중합체 네트워크의 빌딩 블록 또는 구성요소이다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기에 적합한 중합체 네트워크는 본원에 추가로 개시된 바와 같이 동일하거나 상이한 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합제 (crosslinking agent)" 또는 "가교결합제 (crosslinker)"는 중합체 네트워크 및 따라서 하이드로겔 매트릭스를 형성하기 위해 가교결합을 통해 전구체를 연결하기에 적합한 임의의 분자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 가교결합제는 저분자량 화합물일 수 있거나 본원에 개시된 바와 같은 중합체 화합물일 수 있다.

용어 "지속 방출"은 일반적으로 본 발명의 목적을 위해 1주 이상과 같이 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 이용가능한, 구체적으로 덱사메타손을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따른 글루코코르티코이드와 같은 활성제를 제조하기 위해 제형화된 약제학적 투여 형태 또는 생성물 (본 발명의 경우 이들 생성물은 삽입물임)을 지칭하는 것으로 본 발명의 목적을 위해 정의되며, 이에 따라 즉시 방출 투여 형태, 예를 들어 눈에 국소 적용되는 글루코코르티코이드 용액 (즉, 글루코코르티코이드-포함 안약)과 비교하여 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 본원에서 "지속 방출"과 상호교환적으로 사용될 수 있는 다른 용어는 "연장 방출" 또는 "제어 방출"이다. 따라서 "지속 방출"은 일반적으로 본 발명에 따른 삽입물에 함유된 API, 구체적으로 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손의 방출을 특징으로 한다. 용어 "지속 방출" 자체는 특정 속도의 (시험관내 또는 생체내) 방출과 연관되거나 제한되지 않지만, 본 발명의 특정 구현예에서 삽입물은 본원에 개시된 특정 평균 속도의 (시험관내 또는 생체내) 방출 또는 특정 방출 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 삽입물 (본원에서 명시적으로 "지속 방출" 삽입물 또는 단순히 "삽입물"로 지칭됨)은 API의 지속 방출을 제공하므로, 본 발명의 삽입물은 따라서 "데포 (depot)"로도 지칭될 수 있다.

본 발명의 특정한 의미 내에서, 용어 "지속 방출"은 또한 일정하거나 실질적으로 일정한 방출 기간에 이어서 테이퍼링된(tapered) 글루코코르티코이드 방출 기간이 뒤따를 때 하루에 일정하거나 실질적으로 일정한 (즉, 특정 수준 이상) 글루코코르티코이드 방출 기간을 포함한다. 그러나 특정한 경우, 본 발명의 삽입물 (상기 정의된 바와 같음)에 의해 제공되는 전체 지속 방출은 방출 속도가 글루코코르티코이드 방출의 전체 기간에 걸쳐 반드시 일정하거나 본질적으로 일정하지 않다는 것을 의미할 수 있지만, 방금 기술한 바와 같이 시간이 지남에 따라 변할 수 있다 (즉, 일정하거나 본질적으로 일정한 초기 기간, 즉 지속 방출 후 테이퍼링된 방출 기간이 뒤따름). 본 발명의 의미 내에서, 용어 "테이퍼링된" 또는 "테이퍼링"은 글루코코르티코이드가 완전히 방출될 때까지 시간이 지남에 따라 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 방출이 감소하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "가시화제"는 본 발명의 삽입물 내에 함유될 수 있고 청색 광과 같은 적합한 광원으로 해당 눈 부분을 조명함으로써 삽입물이 눈의 소관에 위치할 때 비-침습적 방식으로 쉽게 가시화할 수 있는 가능성을 제공한다. 가시화제는 형광단, 예컨대 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 및 시아닌, 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 적합한 제제일 수 있다. 특정 구현예에서 가시화제는 플루오레세인이거나 플루오레세인 모이어티를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "안구 표면"은, 눈물길 누점, 뿐만 아니라 누소관 및 관련 눈꺼풀 구조를 포함하는 누기관 (lacrimal apparatus)과 같은 요소와 함께 결막 및 각막을 포함한다. 본 발명의 의미 내에서 안구 표면은 또한 안방수를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "누액" 또는 "눈물" 또는 "눈물 막"은 눈을 윤활시키는 눈물샘에 의해 분비되는 액체를 지칭한다. 눈물은 물, 전해질, 단백질, 지질 및 점액으로 구성된다.

본원에서 사용되는 용어 "양측으로" 또는 "양측"은 (본 발명의 삽입물의 투여의 맥락에서) 환자의 양쪽 눈에 삽입물을 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, "일측으로" 또는 "일측"은 한쪽 눈에만 삽입물을 투여하는 것을 의미한다. 삽입물은 양쪽 눈 또는 한쪽 눈의 상위 및/또는 하위 소관에 독립적으로 삽입될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 삽입물의 맥락에서 용어 "투여" 또는 "투여하는" 등은 누점의 개구부를 통해 눈의 소관으로 삽입물을 삽입하는 프로세스를 지칭한다. 따라서, "삽입물을 투여하는" 또는 이와 유사한 용어는 삽입물을 소관에 삽입하는 것을 지칭한다. 본 발명의 삽입물의 맥락에서 용어 "삽입" 또는 "삽입하는" 또는 "삽입된" 등은 누점의 개구부를 통해 눈의 소관으로 삽입물을 삽입하는 과정을 의미하며, 따라서 본원에서 용어 "투여" 또는 "투여하는" 또는 "투여되는"과 상호교환적으로 사용된다. 대조적으로, (본 발명의 대상이 아닌) 점안액과 같은 국소 안과 약리학적 생성물의 맥락에서 용어 "투여" 또는 "투여하는" 또는 "투여되는" 등은 이러한 생성물을 눈에 국소 적용하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "삽입물 스태킹 (insert stacking)" 또는 "스태킹"은 제1 삽입물이 소관에 여전히 유지되는 동안 (제1 삽입물이 아직 충분히 생분해되지 않았거나 비루관을 통해 제거되지 않았기 때문에) 제1 삽입물의 상부에 추가 삽입물을 삽입하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, 추가 삽입물은 제1 삽입물에 함유된 글루코코르티코이드가 완전히 또는 본질적으로 완전히 방출된 후, 또는 제1 삽입물에 함유된 글루코코르티코이드의 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 방출된 후 제1 삽입물의 상부에 배치된다. 예를 들어, 삽입물 스태킹은 장기간의 글루코코르티코이드 치료를 가능하게 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "플러그"는 누관(들)의 폐쇄, 실질적 폐쇄 또는 부분적 폐쇄 ("눈물길 폐쇄")를 제공하여 눈물의 배출을 최소화하거나 방지할 수 있는 장치를 지칭한다. 따라서 플러그는 눈물 보유력을 증가시켜 눈을 촉촉하게 유지하는 데 도움이 된다. 플러그는 "누점 플러그" 또는 "소관내 플러그"로 분류할 수 있다. 소관내 플러그는 또한 문헌에서 "소관 플러그"라고도 한다. 두 종류의 플러그 모두 눈의 상부 및/또는 하부 누점을 통해 삽입된다. 누점 플러그는 누점 개구부에 위치하여 쉽게 볼 수 있으므로 큰 어려움 없이 제거할 수 있다. 그러나 누점 플러그는 보유율이 낮을 수 있으며 감염을 유발할 수 있는 이들의 노출된 국소화로 인해 미생물로 더 쉽게 오염될 수 있다. 대조적으로 소관내 플러그는 본질적으로 눈에 보이지 않으며, 수직 또는 수평 소관 내부에 배치되기 때문에 누점 플러그에 비해 더 나은 보유율을 제공한다. 그러나 현재 사용 가능한 소관내 플러그는 제거하기가 쉽지 않을 수 있으며 느슨한 맞춤으로 인해 이동의 위험이 증가할 수 있다. 상업용으로 입수가능한 플러그는 종종 콜라겐, 아크릴 중합체 또는 실리콘으로 제조된다.

본원에서 사용되는 바와 같이 "소관 (canaliculus)" (복수형 "소관 (canaliculi)") 또는 대안적으로 "눈물관"은 눈물길 소관, 즉 눈물길 누점에서 비루관으로 눈물액 (누액)을 배출하는 각 눈꺼풀의 작은 채널을 지칭한다 (또한 도 2A 참조). 따라서 소관은 안구 표면에서 비관으로 눈물액을 배출하는 누기관의 일부를 형성한다. 위쪽 눈꺼풀에 있는 소관을 "상위 소관" 또는 "상부 소관"이라고 하고, 아래쪽 눈꺼풀에 있는 소관을 "하위 소관" 또는 "하부 소관"이라고 한다. 각각의 소관은 눈물길 누점을 따르는 "수직 소관"으로 지칭되는 수직 영역 및 수직 소관을 따르는 "수평 소관"으로 지칭되는 수평 영역을 포함하며, 여기서 수평 소관은 비루관으로 합쳐진다.

용어 "누점(punctum)" (복수형 "누점 (puncta)")은 눈커풀 가장 자리의 개구부인 눈물길 누점을 지칭하며, 소관 입구를 나타낸다. 눈물이 생성된 후, 일부 액체는 깜박임 사이에 증발하고 일부는 눈물길 누점을 통해 배출된다. 위쪽 눈커풀과 아래쪽 눈커풀 모두 눈물길 누점을 나타내므로, 누점을 각각 "상부 누점" 또는 "상위 누점" 및 "하부 누점" 또는 "하위 누점"이라고도 한다 (또한 도 2A 참조).

용어 "소관내 삽입물"은 상부 및/또는 하부 누점을 통해 눈의 상위 및/또는 하위 소관으로, 특히 눈의 상위 및/또는 하위 수직 소관으로 투여될 수 있는 삽입물을 지칭한다. 삽입물의 소관내 국부화로 인해 삽입물은 소관내 플러그에서도 관찰되는 바와 같이 눈물길 폐쇄를 통해 눈물 배출을 차단한다. 본 발명의 소관내 삽입물은 눈의 하위 및/또는 상위 수직 소관으로 양측으로 또는 일측으로 삽입될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 소관내 삽입물은 지속 방출형 생분해성 삽입물이다.

용어 "API", "활성 (약제학적) 성분", "활성 (약제학적) 제제", "유효 (약제학적) 성분", "(활성) 치료제", "활성제", 및 "약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 약리학적 활성을 제공하거나 달리 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 직접적인 영향을 미치거나 환자의 생리 기능을 회복, 교정 또는 변형시키는 데 직접적인 영향을 미치도록 의도된, 완제 의약품 (FPP)에 사용되는 물질, 및 이러한 완제 의약품의 제조에 사용되는 물질을 지칭한다.

본 발명에 따라 사용되는 API는 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드이다. 글루코코르티코이드는 스테로이드 호르몬의 한 종류인 코르티코스테로이드의 한 종류이다. 명칭 "글루코코르티코이드(glucocorticoid)"는 혼성어 (glucose (글루코스) + cortex (피질) + steroid (스테로이드))이며, 글루코스 대사 조절의 역할, 부신 피질에서의 합성 및 스테로이드 구조로 구성된다. 덜 일반적인 동의어는 글루코코르티코스테로이드이다. 글루코코르티코이드는 체내 대부분의 세포에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체-매개 경로를 통해 유전자 발현을 조절하고 비-수용체 경로를 통해 염증성 사이토카인 (TNF 알파, IL-1a, 및 IL-6) 및 케모카인 생성을 억제하고 매트릭스 메탈로프로테이나제의 합성을 억제한다 (문헌 [Rosenbaum 등, 1980; Nature 286(5773): 611-613]). 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드는 염증 반응의 부종, 섬유소 침착, 모세관 침착 및 식세포 이동을 억제하여 염증을 억제한다 (문헌 [Chrousos 1995, NEJM 332(20): 1351-1362; Abelson 등 2002, Review of Ophthalmology: 110-114; Sherif 및 Pleyer 2002, Ophthalmologica 216(5): 305-315]). 다른 조직에서처럼, 글루코코르티코이드는 안구 조직에서 특정한 작용 기전을 갖지 않는 것으로 보이지만 광범위한 항염증성 활성을 발휘한다 (문헌 [Leopold 1985, M.L. Sears 및 A. Tarkkanen, ed. New York, Raven Press: 83-133; Kaiya 1990, J Cataract Refract Surg 16 (3): 320-324]). 일반적으로 글루코코르티코이드의 대부분의 사용은 장기간 사용과 관련된 잠재적인 부작용에 대한 우려로 인해 상대적으로 짧은 기간 (약 2 내지 3주)으로 제한된다. 코르티솔 (또는 하이드로코르티손이라고도 하는 합성 형태)은 가장 중요한 인간 글루코코르티코이드이다. 또한 다양한 효능을 가진 다양한 합성 글루코코르티코이드가 치료용으로 생성되었다. 합성 글루코코르티코이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루드로코르티손 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 에타플루오로메톨론, 옥시플루오로메톨론, 옥시플루오로메톨론 알도스테론, 리멕솔론, 베클로메타손 및 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 임의의 이들 합성 글루코코르티코이드가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드는 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 플루오시놀론 아세토니드 및 모메타손 푸로오에이트를 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음), 낮은 용해도 글루코코르티코이드 (즉, 약 100 μg/mL 미만의 수중 용해도를 가짐)이다. 덱사메타손은 또한 때때로 "덱사메타손 알코올"이라고도 한다.

일반적으로, 글루코코르티코이드 효능은 코르티솔 효능의 관점에서 상대적 효능으로 보고된다. 등가 글루코코르티코이드 용량의 결정은 당업계에 잘 확립되어 있다. 등가 경구 용량 및 상대적 경구 글루코코르티코이드 효능은 예시적으로 선택된 글루코코르티코이드에 대해 표 1에 제시되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Buttgereit 등 2002, Ann Rheum Dis 61:718-722] 참조).

표 1 예시적으로 선택된 글루코코르티코이드의 확립된 등가 경구 용량 및 상대적 경구 글루코코르티코이드 효능.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "등가 용량"은 동일한 투여 경로 (예를 들어, 경구, 정맥내, 국소 또는 본 출원의 소관내 삽입물을 통해)를 통해 전달될 때 또 다른 글루코코르티코이드와 같은 또 다른 활성제의 용량과 생물학적 활성 면에서 등가인 글루코코르티코이드와 같은 활성제의 용량을 지칭한다 . 글루코코르티코이드의 동등한 경구 용량에 대한 예는 표 1에 제시되어 있다. 예를 들어, 20 mg 하이드로코르티손의 경구 투여 시, 0.8 mg 덱사메타손의 경구 투여와 비교할 때 유사한 생물학적 효과가 예상된다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 덱사메타손은 분자량이 392.47 g/몰인 지속성 항-염증성 9-플루오로 글루코코르티코이드 (또한 글루코코르티코이드 작용제라고도 함)이다. 덱사메타손의 분자식은 C₂₂H₂₉FO₅이고, 그의 IUPAC 명칭은 9-플루오르-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 (CAS 번호 50-02-2)이다. 덱사메타손의 화학 구조는 하기와 같이 재현된다:

덱사메타손은 물에 대한 용해도가 낮은 (대략 25℃에서 89 mg/L) 백색 내지 거의 백색의 무취 결정질 분말이다. 그의 분배 계수 (n-옥탄/물)는 1.83 (logP; DrugBank entry "덱사메타손" 참조)이다.

특정 구현예에서, 덱사메타손을 포함하는, 본 발명에 사용된 임의의 글루코코르티코이드에 대해, 약 100 μm 미만, 또는 약 75 μm 미만, 또는 약 50 μm 미만의 입자 크기 (예를 들어 d90 값으로 표현되는 바와 같음)가 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 덱사메타손은 미분화된 입자의 형태로 사용될 수 있고, 약 100 μm 이하, 또는 약 75 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하, 또는 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기를 가질 수 있다. 이들 및 다른 구현예에서, 미분화된 덱사메타손의 d98 입자 크기는 약 100 μm 이하, 또는 약 75 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하, 또는 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 5 μm 이하일 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 미분화된 덱사메타손은 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기 및 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 갖는다. "d90" 값은 측정된 벌크 물질 (특정 입자 크기 분포를 가짐) 내의 모든 입자의 적어도 90부피%가 표시된 값 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 50 μm 미만의 d90 입자 크기는 측정된 벌크 물질의 입자 중 적어도 90부피%가 약 50 μm 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 해당 정의는 "d98" 값과 같은 다른 "d" 값에 적용된다. 입자 크기 분포는 체질, 레이저 회절, 또는 동적 광산란을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에서 덱사메타손 이외의 또 다른 글루코코르티코이드가 사용되는 구현예에서 덱사메타손에 대해 개시된 바와 같이 유사한 입자 크기가 적용될 수 있다.

본 발명의 특정 구현예의 목적을 위해, 최종 생성물에서 함량 균일성을 증가시키기 위해 (따라서 개별 입자로 인해 너무 높거나 너무 낮은 약물 함량을 피하기 위해) 및/또는 삽입물의 제조 동안 (예컨대 본원에 개시된 바와 같은 하이드로겔을 주조하는 동안) 개별 API 입자의 잠재적 응집을 감소시키기 위해, 특정 입자 크기 사양 (예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 d90 및/또는 d98 값)을 충족하는 것 이외에도 약 120 μm 초과, 또는 약 100 μm 초과, 또는 약 90 μm 초과와 같은 특정 크기보다 더 큰 개별 입자가 API 출발 물질에 존재하거나 존재하지 않거나 본질적으로 존재하는지 여부를 확인하는 것이 유용할 수 있다. 이는 예를 들어 체질에 의해 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물을 제조하기 위해 사용되는 덱사메타손은 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기, 및 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 가지며, 모든 또는 본질적으로 모든 개별 입자는 약 90 μm 미만의 크기를 갖는다.

본 발명의 목적을 위해, 임의의 활성제 다형체 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 무수물, 수화물, 기타 용매화물 또는 활성제의 유도체를 포함하는 모든 가능한 형태의 활성제 (덱사메타손 포함)가 사용될 수 있다. 본 설명 또는 청구범위에서 활성제가 예를 들어 "덱사메타손"과 같은 명칭으로 언급되지 않더라고, 이는 또한 활성제의 임의의 이러한 약제학적으로 허용되는 다형체, 염, 무수물, 용매화물 (수화물 포함) 또는 유도체를 지칭한다. 특히, 용어 "덱사메타손"은 덱사메타손 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 이들은 모두 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "다형체"는 덱사메타손과 같은 활성제의 임의의 결정질 형태를 지칭한다. 자주, 실온에서 고체인 활성제는 다양한 상이한 결정질 형태, 즉 다형체로 존재하며, 하나의 다형체는 주어진 온도 및 압력에서 열역학적으로 가장 안정하다.

임의의 및 모든 덱사메타손 다형체 (무수 형태 또는 용매화물)는 본 발명의 구현예에 따른 삽입물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 덱사메타손과 관련하여, 덱사메타손의 무정형 형태 및 다형체 (이들 중 임의의 것에 의해 제한되지 않음)를 포함하는 적합한 고체 형태는 예를 들어 문헌 [Oliveira 등, Cryst. Growth Des. 2018, 18, 1748-1757] 및 문헌 [Aljarah 등, Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology, January-March 2019, Vol. 13, No. 1, 372-377] 또는 이들 중 어느 하나에 인용된 참고 문헌에 개시되어 있다.

덱사메타손 (알코올) 그 자체 이외에, 본 발명에 사용하기에 적합한 덱사메타손의 고체 형태는 예를 들어 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 벤조에이트, 덱사메타손 21-(아다만탄-1-카복실레이트), 덱사메타손 이소니코티네이트, 덱사메타손 발레레이트, 덱사메타손 테부테이트, 덱사메타손 21-설포벤조에이트, 덱사메타손 소듐-메타설포벤조에이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 시페실레이트, 덱사메타손 카복스아미드, 덱사메타손 프로피오네이트 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다 (이들에 제한되지 않음).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적 유효"는 투여 후 원하는 치료 반응 또는 결과를 생성하는 데 필요한 약물 또는 활성제(즉, 글루코코르티코이드)의 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서, 하나의 바람직한 치료 결과는 DED와 관련된 증상의 감소일 것이다. 본원에서 사용되는 약어 "DED"는 "안구건조증 질환" 또는 "안구건조증"을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안구 건조증 질환", "DED", 또는 "안구 건조"는 상호교환적으로 사용되며 동등한 의미를 갖는다. DED는 또한 문헌에서 "건성각결막염 (KCS)"이라고도 한다. DED는 건조함, 자극, 화끈거림, 따끔거림, 껄끄러움, 이물감, 눈물, 안구 피로 등의 증상을 특징으로 하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 장애를 지칭한다. DED의 병인이 완전히 이해되지는 않았지만 염증이 이 쇠약 상태의 발달 및 전파에 중요한 역할을 하는 것으로 인식된다. 눈물막 안정성과 삼투압에 악영향을 미치는 요인은 안구 표면 손상을 유발하고 선천적 및 후천적 면역 반응을 활성화하는 염증 캐스케이드를 시작할 수 있다. 이러한 면역염증 반응은 추가적인 안구 표면 손상 및 자체-지속 염증 사이클의 발달로 이어진다. DED는 증상의 급속한 시작 또는 증상 악화를 포함하는 간헐적 발적과 함께 환자의 일상 생활에 큰 영향을 미치는 만성 상태로 여겨된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "간헐적 발적"은 DED 증상의 급속한 개시 또는 DED 증상 악화가 발생하는 상태를 지칭한다. 상대적으로 단기간 DED의 간헐적 발적 사이에는 증상이 거의 경험되지 않거나 경미하게만 나타날 수 있다. 특정 구현예에서 본 발명은 구체적으로 예를 들어 최대 약 2주 또는 약 2주, 또는 최대 약 3주 또는 약 3주, 또는 최대 약 4주 또는 약 4주의 기간에 걸친 DED의 간헐적 발적의 급성 (단기간) 치료에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "급성 치료" 또는 "급성 치료하는" 또는 유사한 어구는 DED의 간헐적 발적과 같은 DED의 단기간 치료 또는 단기간 치료하는 것을 지칭한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물에 함유된 글루코코르티코이드를 사용한 급성 치료 기간은 약 1주 이상, 예컨대 약 2 또는 약 3주이다.

본원에서 용어 "환자"는 인간 및 동물 환자 모두를 포함한다. 본 발명에 따른 삽입물은 일반적으로 인간 또는 수의학 적용에 적합하다. 임상 연구에 등록되고 치료되는 환자는 또한 "대상체"라고도 지칭될 수 있다. 일반적으로, "대상체"는 임상 연구 동안과 같이 본 발명에 따른 삽입물이 투여되는 (인간 또는 동물) 개체이다. "환자"는 특정 생리학적 또는 병리학적 상태로 인해 치료가 필요한 대상체이다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "평균"은 세트 내의 데이터(포인트)의 합을 그들의 수로 나눔으로써 계산되는 데이터(포인트) 세트의 중심 또는 전형적인 값(즉, 데이터 세트의 평균값)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 측정된 양과 관련하여 용어 "약"은 측정을 수행하고 측정 목적 및 측정 장비의 정밀도에 상응하는 수준의 주의를 기울이는 데 있어 당업자가 예상하는 바와 같이 측정된 양의 정상적인 변화를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 측정된 양과 관련하여 용어 "적어도 약"은 측정을 수행하고 측정 목적과 측정 장비의 정밀도 및 그보다 높은 임의의 함량에 상응하는 수준의 주의를 기울이는 데 있어 당업자가 예상하는 바와 같이 측정된 양의 정상적인 변화를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다.

본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B" 및 "A 또는 B" 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는" 등과 같은 개방 용어는 "포함하는"을 지칭하고 요소, 방법 단계 등의 개방형 목록 또는 열거를 지칭하도록 의도되며, 따라서 인용된 요소, 방법 단계 등에 제한되는 것이 아니라 추가의 인용되지 않은 요소, 방법 단계 등도 포함하도록 의도된다.

본원에서 특정 값 또는 숫자와 함께 사용될 때 용어 "최대"는 각각의 값 또는 숫자를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "최대 25일"이라는 용어는 "25일 이하"를 의미한다.

본원에서 사용될 때 약어 "PBS"는 포스페이트 완충 식염수를 의미한다.

본원에서 사용될 때 약어 "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.

본 명세서에 개시된 모든 참조문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조문헌으로 포함된다 (상충되는 경우 본 명세서가 우세함).

상세한 설명

I. 삽입물

본 발명은 일반적으로 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물에 관한 것으로, 여기서 글루코코르티코이드 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있다. 특정 구현예에서, 삽입물은 눈의 소관으로의 투여를 위한 것이며, 즉 소관내 삽입물이다.

한 측면에서 본 발명은 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것으로, 여기서 글루코코르티코이드 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있고, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.75 mm 미만의 길이를 갖는다.

또 다른 측면에서 본 발명은 일반적으로 하이드로겔 및 약 375 μg 이하의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은 일반적으로 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것으로, 여기서 삽입물은 건조 상태에서 (투여 전과 같은)의 약 2.75 mm 이하의 길이를 갖는다.

또 다른 측면에서 본 발명은 일반적으로 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것으로, 여기서 삽입물은 투여 후 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다.

이러한 모든 측면에서, 본 발명에서 사용하기 위한 특정 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.

이러한 모든 측면에서, 본 발명의 특정 구현예에서 안구 삽입물은 소관내 삽입물일 수 있으며, 즉 상기 삽입물은 한쪽 또는 양쪽 눈(들)의 소관으로 삽입/투여하기 위한 것이다.

본 발명의 3가지 측면에서 상기 언급된 특징 각각은 본 발명의 지속 방출형 생분해성 삽입물에 개별적으로 존재할 수 있거나, 이들 특징 중 임의의 2개가 조합되어 존재할 수 있거나, 이들 3가지 특징 모두가 조합하여 존재할 수 있다.

따라서, 한 특정 구현예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드로서 덱사메타손 및 하이드로겔을 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이며, 여기서 삽입물은 약 375 μg 이하의 덱사메타손을 포함하고, 약 2.75 mm 이하의 길이를 가지며, 투여 후 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공한다.

본 발명의 삽입물의 특정 구현예 및 특징은 하기에 개시되어 있다.

유효 성분:

특정 구현예에서 본 발명은 일반적으로 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것이다. 본 발명의 모든 측면에서 사용하기 위한 특정 글루코코르티코이드 중 하나는 덱사메타손이다. 덱사메타손, 이의 화학적 구조 및 용해도와 같은 이의 특성에 대한 자세한 내용은 정의 섹션에 개시되어 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 하이드로겔 및 약 375 μg 이하의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하이드로겔 및 약 350 μg 이하의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 구현예에서, 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 함유된 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 약 100 μg 내지 약 350 μg, 또는 약 150 μg 내지 약 320 μg의 용량 범위로 삽입물에 존재한다. 약 100 μg, 약 150 μg, 약 200 μg, 약 250 μg, 약 300 μg, 약 320 μg, 약 350 μg 등과 같은 이러한 용량 범위 내의 임의의 덱사메타손 양이 사용될 수 있으며, 모든 값은 또한 +25% 및 -20%의 편차 (variance) 또는 ± 10%의 편차를 포함한다. 특정한 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물에 함유된 덱사메타손의 용량은 다음과 같다:

- 약 160 μg 내지 약 250 μg의 범위, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 범위, 또는 매우 특정한 구현예에서 약 200 μg (즉, 200 μg의 +25% 및 -20%의 편차, 또는 ±10%의 편차 포함), 또는

- 약 240 μg 내지 약 375 μg의 범위, 약 270 μg 내지 약 330 μg의 범위, 또는 매우 특정한 구현예에서 약 300 μg (즉, 300 μg의 +25% 및 -20%의 편차, 또는 ±10%의 편차 포함).

대안적인 구현예에서, 본 발명의 삽입물에서 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 용량은 약 50 μg 내지 약 500 μg, 예컨대 약 50 μg, 약 100 μg, 약 150 μg, 약 200 μg, 약 250 μg, 약 300 μg, 약 350 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 또는 약 500 μg의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드일 수 있다. 예외적인 경우, 이러한 용량은 500 μg을 초과할 수 있다.

덱사메타손 이외의 글루코코르티코이드가 본 발명에 따른 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에서 사용되는 경우, 그 또 다른 글루코코르티코이드의 용량은 덱사메타손에 대해 상기 개시된 임의의 용량 및 범위와 동등한 삽입물에 함유된다. 글루코코르티코이드 간의 적합한 전환 인자는 당업계에 공지되어 있고 적용될 수 있다 (상기 "정의" 섹션 참조).

언급된 편차를 비롯한 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 개시된 양은 삽입물에서 유효 성분의 최종 함량뿐만 아니라 삽입물을 제조할 때 출발 구성성분으로서 사용되는 유효 성분의 양 모두를 지칭한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 약 2.75 mm 이하의 길이 (본원의 하기에 개시된 바와 같음) 및/또는 투여 후 최대 약 25일 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출 (본원의 하기에 개시된 바와 같음)에 의해 정의되는 경우, 삽입물에 함유된 덱사메타손의 용량 (또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드)는 또한 375 μg을 초과할 수 있고, 또한 약 400 μg 이상, 예컨대 약 400 μg 내지 약 600 μg, 또는 약 500 μg의 덱사메타손 일 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 범위 내에서 약 375 μg 이하의 용량이 본 발명에 특히 적합하다.

특정 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드가 본 발명의 삽입물에 함유되어, 글루코코르티코이드 입자가 중합체 네트워크로 구성된 하이드로겔 내에 분산되거나 분포되도록 할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 입자는 하이드로겔 내에 균질하게 분산되어 있다. 하이드로겔은 약물 입자가 뭉치를 것을 방지할 수 있고, 누액과 접촉 시 지속적인 방식으로 약물을 방출하는 입자용 매트릭스를 제공할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 덱사메타손 입자와 같은 글루코코르티코이드 입자는 마이크로캡슐화될 수 있다. 용어 "마이크로캡슐"은 때때로 예를 들어 약 50 nm 내지 약 2 mm의 다양한 크기를 갖는 대략적인 구형 입자로 정의된다. 마이크로캡슐은 때때로 쉘이라고도 하는 둘러싸거나 부분적으로 둘러싸는 물질에 캡슐화된 활성제의 저거도 하나의 개별 도메인 (또는 코어)를 갖는다. 본 발명의 목적을 위해 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 마이크로캡슐화하는 데 적합한 제제는 폴리 (락틱-co-글리콜산)이다.

한 구현예에서, 덱사메타손 입자와 같은 글루코코르티코이드 입자는 작은 입자 크기를 가질 수 있고, 미분화된 입자일 수 있다. 또 다른 구현예에서 덱사메타손 입자와 같은 글루코코르티코이드 입자는 미분화되지 않을 수 있다. 미분화는 고체 물질 입자의 평균 직경을 감소시키는 프로세스를 지칭한다. 감소된 직경을 갖는 입자는 특히 활성 약제학적 성분의 생체이용률을 증가시키는 더 높은 용해율을 가질 수 있다. 복합 물질 분야에서, 입자 크기는 매트릭스와 결합될 때 기계적 특성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있으며, 더 작은 입자는 주어진 질량 분율에 대해 우수한 강화를 제공한다. 따라서, 미분화된 글루코코르티코이드 입자가 분산되어 있는 하이드로겔 매트릭스는 더 큰 글루코코르티코이드 입자의 유사한 질량 분율과 비교하여 개선된 기계적 특성 (예를 들어, 취성, 파손에 대한 변형 등)을 가질 수 있다. 이러한 특성은 제조, 투여 중, 및 삽입물의 분해 중에 중요하다. 미분화는 또한 선택된 투여 형태 또는 매트릭스에서 활성 성분의 보다 균일한 분포를 촉진할 수 있다. 특정 구현예에서, 덱사메타손을 포함하는 본 발명에 사용되는 임의의 글루코코르티코이드의 경우, 약 100 μm 이하, 또는 약 75 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하의 입자 크기 (예를 들어, 본원에 정의되고 또한 본원에 개시된 바와 같이 측정되는 d90 값으로 표현됨)가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 덱사메타손은 미분화된 입자의 형태로 사용될 수 있고, 약 100 μm 이하, 또는 약 75 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하, 또는 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기를 가질 수 있다. 이들 및 다른 구현예에서, 미분화된 덱사메타손의 d98 입자 크기는 약 100 μm 이하, 또는 약 75 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하, 또는 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 5 μm 이하일 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물에 사용되는 (또는 제조에 사용되는) 미분화된 덱사메타손은 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기 및 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 갖는다. 본 발명에서 덱사메타손 이외의 또 다른 글루코코르티코이드가 사용되는 구현예에서, 덱사메타손에 대해 개시된 바와 같이 유사한 입자 크기가 적용될 수 있다.

특정 구현예에서 글루코코르티코이드, 특히 덱사메타손에서 개별 입자의 존재를 감소시키기 위해, 특정 크기보다 큰, 예컨대 약 120 μm 보다 큰, 또는 약 100 μm 보다 큰, 또는 약 90 μm보다 큰 출발 물질, 본원에 개시된 바와 같은 (d90 및/또는 d98) 입자 크기 사양(들)을 충족하는 벌크 글루코코르티코이드 물질은 삽입물의 습윤 조성물을 제조하기 전에 체질될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물을 제조하기 위해 사용되는 덱사메타손은 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기, 및 약 10 μm 이하의 d98 입자 크기를 가지며, 모든 또는 본질적으로 모든 개별 입자는 약 90 μm 미만의 크기를 갖는다.

미분화된 덱사메타손 입자는 공급업체 (예를 들어, Pfizer 또는 Sanofi)로부터의 사양에 따라 구입하거나 당업계에 공지된 임의의 프로세스에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 미분화 프로세스는 예를 들어 EP 2043698 A2 또는 EP 2156823 A1 (본원에 참조로 포함됨)에서 특정 글루코코르티코이드에 대해 예시적으로 개시된 바와 같이 사용될 수 있거나, 프로세스는 상이한 활성제에 대해 예를 들어 WO 2016/183296 A1 (본원에 참조로 포함됨), 실시예 13에 개시된 바와 같은 예시적인 절차와 유사하다.

중합체 네트워크:

특정 구현예에서, 하이드로겔은 중합체 네트워크를 생성하기 위해 가교결합을 형성하는 작용기를 갖는 전구체로부터 형성될 수 있다. 중합체 스트랜드 또는 아암 사이의 이러한 가교결합은 본질적으로 화학적 (즉, 공유 결합일 수 있음) 및/또는 물리적 (예컨대 이온 결합, 소수성 회합, 수소 브릿지 등)일 수 있다.

중합체 네트워크는 전구체로부터, 전구체의 한 유형으로부터 또는 반응하도록 허용된 전구체의 둘 이상의 유형으로부터 제조될 수 있다. 전구체는 생성된 하이드로겔에 원하는 특성을 고려하여 선택된다. 하이드로겔 제조에 사용하기에 적합한 다양한 전구체가 있다. 일반적으로, 하이드로겔을 형성하는 임의의 약제학적으로 허용가능하고 가교결합 가능한 중합체가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 중합체 네트워크를 만드는데 사용되는 중합체를 비롯하여 하이드로겔과 이에 포함된 구성성분은 예를 들어 면역 반응 또는 실질적인 면역 반응 또는 기타 부작용을 유발하지 않도록 생리학적으로 안전해야 한다. 하이드로겔은 천연, 합성, 또는 생합성 중합체로 형성될 수 있다.

천연 중합체는 글리코사미노글리칸, 다당류 (예를 들어, 덱스트란), 폴리아미노산 및 단백질 또는 이들의 혼합물 또는 조합물을 포함할 수 있지만, 이 목록은 제한하려는 의도가 아니다.

합성 중합체는 일반적으로 자유 라디칼 중합, 음이온 또는 양이온 중합, 사슬 성장 또는 부가 중합, 축합 중합, 개환 중합 등을 비롯한 다양한 유형의 중합에 의해 다양한 공급원료로부터 합성적으로 생성되는 모든 중합체일 수 있다. 중합은 특정 개시제, 빛 및/또는 열에 의해 개시될 수 있으며, 촉매에 의해 매개될 수 있다. 합성 중합체는 특정 구현예에서 인간 또는 동물 기원의 어떠한 성분을 함유하지 않는 투여 형태에서 알레르기 가능성을 낮추기 위해 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 목적을 위해, 특히 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리 (비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트-co-글리콜산, 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 이들 중 어느 하나의 조합물/혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리알킬렌 글리콜의 하나 이상의 유닛을 포함하는 그룹의 하나 이상의 합성 중합체가 사용될 수 있지만, 이 목록은 제한하려는 의도가 아니다.

공유 가교결합된 중합체 네트워크를 형성하기 위해, 전구체는 서로 공유 가교결합될 수 있다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 자유 라디칼 중합에서) 적어도 2개의 반응 중심을 갖는 전구체는 각각의 반응기가 상이한 성장 중합체 사슬의 형성에 참여할 수 있기 때문에 가교결합제로서 작용할 수 있다.

전구체는 생물학적으로 불활성 및 친수성 부분, 예를 들어 코어를 가질 수 있다. 분지형 중합체의 경우, 코어는 코어로부터 연장되는 아암에 연결된 분자의 인접한 부분을 지칭하며, 여기서 아암은 종종 아암 또는 가지의 말단에 있는 작용기를 가지고 있다. 멀티-아암 PEG 전구체는 이러한 전구체의 예이며, 본원에 추가로 개시된 바와 같이 본 발명의 특정 구현예에서 사용된다.

본 발명에서 사용하기 위한 하이드로겔은 예를 들어 제1 (일련의) 작용기(들)를 갖는 하나의 멀티-아암 전구체 및 제2 (일련의) 작용기(들)를 갖는 또 다른 (예를 들어, 멀티-아암) 전구로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 멀티-암 전구체는 친수성 아암, 예를 들어 1차 아민으로 종결된 폴리에틸렌 글리콜 유닛 (친핵체)을 가질 수 있거나 활성화된 에스테르 말단기 (친전자체)를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 중합체 네트워크는 서로 가교결합된 동일하거나 상이한 유닛을 함유할 수 있다. 전구체는 고분자량 구성성분 (예컨대 본원에 추가로 개시된 바와 같은 작용기를 갖는 중합체) 또는 저분자량 구성성분 (예컨대 또한 본원에 추가로 개시된 바와 같은 저분자량 아민, 티올, 에스테르 등)일 수 있다.

특정 작용기는 활성화 기를 사용하여 보다 반응적으로 제조될 수 있다. 이러한 활성화 기는 카보닐디이미다졸, 설포닐 클로라이드, 아릴 할라이드, 설포숙신이미딜 에스테르, N-하이드록시숙신이미딜 ("NHS"로 약칭) 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, 벤조티아졸릴 에스테르, 티오에스테르, 에폭사이드, 알데히드, 말레이미드, 이미도에스테르, 아크릴레이트 등을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않음). NHS 에스테르는 친핵성 중합체, 예를 들어 1차 아민-말단 또는 티올-말단 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 친핵성 기-함유 제제, 예컨대 친핵성 기-함유 가교결합제와의 가교결합에 유용한 그룹이다. NHS-아민 가교결합 반응은 수용액에서 및 완충제, 예를 들어 포스페이트 완충제 (pH 5.0-7.5), 트리에탄올아민 완충제 (pH 7.5-9.0), 보레이트 완충제 (pH 9.0-12), 또는 소듐 바이카보네이트 완충제 (pH 9.0-10.0)의 존재 하에 수행될 수 있다.

특정 구현예에서, 각각의 전구체는 친핵성 및 친전자성 전구체 모두가 가교결합 반응에 사용되는 한, 친핵성 또는 친전자성 작용기만을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 가교결합제가 아민과 같은 친핵성 작용기만을 갖는 경우, 전구체 중합체는 N-하이드록시숙신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 한편, 가교결합제가 설포숙신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는 경우, 작용성 중합체는 아민 또는 티올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리 (알릴 아민), 또는 아민-말단 2 작용성 또는 다작용성 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 작용성 중합체 또한 본 발명의 중합체 네트워크를 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 한 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물을 형성하기 위해 글루코코르티코이드가 분산되어 있는 하이드로겔을 형성하는 중합체 네트워크를 위한 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친핵성 작용기 (작용성 (functionality)이라고 함)를 가지며, 또 다른 실시예에서 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친전자성 작용기 (작용성이라고 함)를 갖는다. 4의 배수, 즉 예를 들어 4, 8 및 16개의 반응성 기로서 다수의 반응성 (친핵성 또는 친전자성) 기를 갖는 반응성 전구체가 본 발명에 특히 적합하다. 그러나, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 기 중 임의의 것을 포함하는 것과 같은 임의의 수의 작용기가 본 발명에 따라 사용되는 전구체에 대해 가능하지만, 작용성이 적절하게 가교결합된 네트워크를 형성하기에 충분함을 보장한다.

PEG 하이드로겔 :

본 발명의 특정 구현예에서, 하이드로겔을 형성하는 중합체 네트워크는 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 유닛을 함유한다. PEG는 가교결합될 때 하이드로겔을 형성하는 것으로 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 PEG 하이드로겔은 예를 들어 인간 또는 동물 신체의 임의의 부분에 투여되도록 의도된 약물용 매트릭스와 같은 제약 분야에 적합하다.

본 발명의 하이드로겔 삽입물의 중합체 네트워크는 2 내지 10개의 아암, 또는 4 내지 8개의 아암, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아암을 갖는 하나 이상의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔에 사용되는 PEG 유닛은 4개의 아암을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔에 사용되는 PEG 유닛은 8개의 아암을 갖는다. 특정 구현예에서, 4개의 아암을 갖는 PEG 유닛 및 8개의 아암을 갖는 PEG 유닛이 본 발명의 하이드로겔에 사용된다. 특정한 특정 구현예에서, 하나 이상의 4-아암 PEG가 이용된다. 멀티-아암 PEG의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 4-아암 PEG 유닛만이 사용된다 (동일하거나 상이할 수 있음).

사용된 PEG(들)의 아암의 수는 생성된 하이드로겔의 유연성 또는 부드러움을 제어하는 데 기여한다. 예를 들어, 4-아암 PEG를 가교결합하여 형성된 하이드로겔은 일반적으로 동일한 분자량의 8-아암 PEG로부터 형성된 것보다 더 부드럽고 더 유연하다. 특히, 삽입물의 제조와 관련된 섹션에서 하기에 개시된 바와 같이 건조 전에 (또는 후에) 하이드로겔을 연신시키는 것이 바람직한 경우, 4-아암 PEG와 같은 더 유연한 하이드로겔이 선택적으로 또 다른 멀티-아암 PEG, 예컨대 상기 개시된 바와 같은 8-아암 PEG, 또는 또 다른 (상이한) 4-아암 PEG과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 전구체로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 2,000 내지 약 100,000 달톤 범위, 또는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위, 또는 약 15,000 내지 약 50,000 달톤 범위의 평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 특정한 특정 구현예에서 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 10,000 내지 약 40,000 달톤 범위, 또는 약 15,000 내지 약 30,000 달톤 범위, 또는 약 15,000 내지 약 25,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 하이드로겔을 제조하기 위해 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 20,000 달톤의 평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 전구체는 서로 조합될 수 있다. 본원에서 약 20,000 달톤과 같은 특정한 평균 분자량 (본원에 정의된 바와 같음)을 갖는 PEG 물질을 지칭할 때, ± 10%의 편차가 포함되는 것으로 의도되며, 즉 약 20,000의 평균 분자량을 갖는 물질을 지칭할 때 약 18,000 내지 약 22,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 이러한 물질 또한 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 분자량의 맥락에서 약어 "k"는 1,000 달톤을 지칭하며, 즉 "20k"는 20,000 달톤을 의미한다.

또한, 15kPEG- 또는 20kPEG-전구체와 같은 특정한 평균 분자량을 갖는 PEG 전구체를 지칭할 때, 표시된 평균 분자량 (즉, 각각 15,000 또는 20,000의 Mn)은 말단기가 추가되기 전 전구체의 PEG 부분을 지칭한다 (여기서, "20k"는 20,000 달톤을 의미하고, "15k"는 15,000 달톤을 의미하며 - 동일한 약어가 PEG 전구체의 다른 평균 분자량에 대해 본원에서 사용됨). 특정 구현예에서, 전구체의 PEG 부분의 Mn은 MALDI에 의해 결정된다. 본원에 개시된 바와 같은 말단기의 치환 정도는 말단기 작용화 후 ¹H-NMR에 의해 결정될 수 있다.

4-아암 ("4a") PEG에서, 특정 구현예에서 각각의 아암은 4로 나눈 PEG의 총 분자량의 평균 아암 길이 (또는 분자량)를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 전구체인 4a20kPEG 전구체는 각각 약 5,000 달톤의 평균 분자량 및 20,000 달톤의 총 분자량을 갖는 4개의 아암을 갖는다. 따라서 본 발명에서 4a20kPEG 전구체와 조합하여 또는 대안적으로도 사용될 수 있는 8a20k PEG 전구체는 각각 2,500 달톤의 평균 분자량 및 20,000 달톤의 총 분자량을 갖는 8개의 아암 ("8a")을 갖는다. 더 긴 아암은 더 짧은 아암과 비교하여 더 많은 유연성을 제공할 수 있다. 더 긴 아암을 갖는 PEG는 더 짧은 아암을 갖는 PEG와 비교하여 더 부풀어 오를 수 있다. 아암 수가 적은 PEG는 또한 아암 수가 많은 PEG보다 더 부풀어 오르고 더 유연할 수 있다. 특정한 특정 구현예에서, 오직 하나 이상의 4-아암 PEG 전구체(들)만이 본 발명에서 이용된다. 특정한 다른 구현예에서, 하나 이상의 4-아암 PEG 전구체(들) 및 하나 이상의 8-아암 PEG 전구체(들)의 조합이 본 발명에서 이용된다. 또한, 더 긴 PEG 아암은 건조 시 더 높은 용융 온도를 갖기 때문에 보관 동안 더 높은 치수 안정성을 제공할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위한 PEG 전구체와 함께 사용하기 위한 친전자성 말단기는 NHS 디카복실산 에스테르, 예컨대 숙신이미딜말로네이트 기, 숙신이미딜말레에이트 기, 숙신이미딜푸마레이트 기, 숙신이미딜라젤레이트 말단기를 지칭하는 "SAZ", "숙신이미딜아디페이트 말단기를 지칭하는 "SAP", "숙신이미딜글루타메이트 말단기를 지칭하는 "SG", 및 숙신이미딜숙시네이트 말단기를 지칭하는 "SS"를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하이드록시숙신이미딜 (NHS) 에스테르이다. 본 발명에 유용한 NHS 에스테르 이외에 다른 활성화된 에스테르의 예는 티오에스테르, 벤조트리아졸릴 에스테르 및 아크릴산의 에스테르이다 (이들에 제한되지 않음).

특정 구현예에서, 본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위한 친전자성 기-함유 PEG 전구체와 함께 사용하기 위한 친핵성 말단기는 아민 ("NH₂"로 표시됨) 말단기이다. 티올 (-SH) 말단기 또는 다른 친핵성 말단기 또한 가능하다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 친전자성 말단기 (예컨대 SAZ, SAP, SG 및 SS 말단기, 특히 SG 말단기) 및 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 4-아암 PEG는 가교결합되어 중합체 네트워크 및 따라서 본 발명에 다른 하이드로겔을 형성한다 적합한 PEG 전구체는 Jenkem Technology 및 그 외의 여러 공급업체에서 입수가능하다.

예를 들어 아민기-함유 가교결합제와 활성화된 에스테르-기 함유 PEG 유닛의 반응과 같은 친핵성기-함유 가교결합제와 친전자성 기-함유 PEG 유닛의 반응은 하기 화학식을 갖는 가수분해성 링커에 의해 가교결합되는 복수의 PEG 유닛을 생성하며:

, 식 중 m은 0 내지 10의 정수, 및 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. SAZ-말단기의 경우 m은 6일 것이고, SAP-말단기의 경우 m은 3일 것이고, SG-말단기의 경우 m은 2일 것이고, SS-말단기의 경우 m은 1일 것이다. 특정 구현예에서, m은 2이다. 중합체 네트워크 내의 모든 가교결합은 동일하거나 상이할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 하이드로겔을 형성하기 위해 사용되는 중합체 전구체는 4a20kPEG-SAZ, 4a20kPEG-SAP, 4a20kPEG-SG, 4a20kPEG-SS, 8a20kPEG-SAZ, 8a20kPEG-SAP, 8a20kPEG-SG, 8a20kPEG-SS, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 하나 이상의 PEG- 또는 라이신 기반-아민 기는 4a20kPEG-NH₂, 8a20kPEG-NH₂, 및 트리라이신, 또는 트리라이신 염 또는 유도체, 예컨대 트리라이신 아세테이트로부터 선택된다.

특정 구현예에서, SG 말단기는 본 발명에서 이용된다. 이 말단기는 링커에 더 많은 수의 탄소를 제공하므로 더 소수성이고 따라서 SG 말단기보다 에스테르 가수분해 경향이 적은 SAZ 말단기와 같은 다른 말단기의 사용과 비교할 때 누액과 같은 수성 환경에서 하이드로겔이 생분해될 때까지 더 짧은 시간 동안 제공할 수 있다.

특정 구현예에서, SG 말단기를 갖는 4-아암 20,000 달톤 PEG 전구체 (상기 정의된 바와 같음)는 하나 이상의 반응성 아민 말단기를 갖는 가교결합제로 가교결합된다. 이 PEG 전구체는 본원에서 4a20kPEG-SG로 약칭된다. 4a20kPEG-SG의 개략적인 화학 구조는 하기와 같이 재현된다:

상기 식에서, n은 각각의 PEG-아암의 분자량에 의해 결정된다.

특정한 특정 구현예에서, 사용되는 가교결합제 (본원에서 "가교결합제"라고도 함)는 아민 또는 티올 말단기와 같은 친핵성 말단기를 함유하는 저분자량 구성성분이다. 특정 구현예에서, 친핵성 기-함유 가교결합제는 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 소분자 아민이다. 특정 구현예에서, 친핵성-기 함유 가교결합제는 2개, 3개 또는 그 이상의 1차 지방족 아민 기를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 가교결합제는 스페르민, 스퍼미딘, 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 폴리라이신, 에틸렌디아민, 폴리에틸렌이민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민, 트리에틸헥사메틸렌디아민, 1,1,1-트리스(아미노에틸)에탄, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 다른 용매화물 및 이들의 유도체, 예컨대 접합체 (가교결합을 위해 충분한 친핵성 기가 존재하는 한) 및 이들의 임의의 혼합물이다 (이에 제한되지 않음). 본 발명에서 사용하기 위한 특정 가교결합제는 라이신-기반 가교결합제, 예컨대 트리라이신 또는 트리라이신 염 또는 유도체이다. 본 발명에서 사용하기 위한 특정 친핵성 가교결합제는 트리라이신 아세테이트이다. 다른 저분자량 멀티-아암 아민 또한 사용할 수 있다. 트리라이신의 화학 구조는 하기와 같이 재현된다:

본 발명의 매우 특정한 구현예에서, 4a20kPEG-SG 전구체는 트리라이신 아세테이트와 반응하여 중합체 네트워크를 형성한다.

특정 구현예에서, 친핵성 기-함유 가교결합제는 가시화제에 결합되거나 그에 접합된다. 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 및 시아닌과 같은 형광단은 본원에 개시된 바와 같이 가시화제로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 플루오레세인은 가시화제로 사용된다. 가시화제는 예를 들어 가교결합제의 친핵성 기의 일부를 통해 가교결합제와 접합될 수 있다. 충분한 양의 친핵성 기가 가교결합에 필요하기 때문에, "접합된" 또는 "접합"은 일반적으로 부분적 접합을 포함하며, 이는 친핵성 기의 일부만이 가시화제와의 접합에 사용될 수 있음을 의미하며, 예컨대 가교결합제의 친핵성 기의 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 8%가 가시화제와 접합될 수 있다. 특정 구현예에서, 가교결합제는 트리라이신 아세테이트이며 플루오레세인과 접합된다.

다른 구현예에서, 가시화제는 또한 예를 들어 중합체 전구체의 특정 반응성 (예컨대 친전자성) 기를 통해 중합체 전구체와 접합될 수 있다. 특정 구현예에서, 가교결합제 자체 또는 중합체 전구체 자체는 예를 들어 형광단 또는 다른 가시화-가능 기를 함유할 수 있다.

본 발명에서, 하기에 개시된 바와 같이 중합체 전구체(들) 또는 가교결합제에 대한 가시화제의 접합은 활성제가 누액으로 방출되는 동안 가시화제를 하이드로겔에 유지하도록 의도되어, 편리하고 비-침습적인 방법으로 소관내 삽입물의 존재를 확인할 수 있다.

특정 구현예에서, 서로 반응하는 친핵성 및 친전자성 말단기의 몰비는 약 1:1이고, 즉 SG와 같은 하나의 친전자성 기 당 하나의 아민 기가 제공된다. 4a20kPEG-SG 및 트리라이신 (아세테이트)의 경우, 이는 트리라이신이 친전자성 SG 에스테르 기와 반응할 수 있는 4개의 1차 아민 기를 갖기 때문에 약 1:1의 두 구성성분의 몰비가 된다. 그러나, 과량의 친전자성 (예를 들어, SG와 같은 NHS) 말단기 전구체 또는 친핵성 (예를 들어, 아민) 말단기 전구체가 사용될 수 있다. 특히, 같은 과량의 친핵성, 예컨대 아민 말단기 함유 전구체 또는 가교결합제가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 친전자성 기 함유 전구체 대 친핵성 기-함유 가교결합제의 몰비, 예컨대 4a20kPEG-SG 대 트리라이신 아세테이트의 몰비는 약 1:2 내지 약 2:1이다.

마지막으로, 대안적인 구현예에서 아민 연결 제제는 또한 4a20kPEG-SG와 동일하거나 상이한 수의 아암 또는 동일하거나 상이한 아암 길이 (평균 분자량)를 갖지만 말단 아민 기, 즉 4a20kPEG-NH₂를 갖는 또 다른 PEG 전구체일 수 있다.

추가 성분:

본 발명의 삽입물은 상기 개시한 바와 같은 중합체 네트워크를 형성하는 중합체 유닛 및 유효 성분 이외에 다른 추가 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가 성분은 예를 들어 하이드로겔, 예컨대 포스페이트, 보레이트, 바이카보네이트 또는 기타 완충제, 예컨대 트리에탄올아민을 제조하는 동안 사용되는 완충제로부터 유래하는 염이다. 본 발명의 특정 구현예에서 소듐 포스페이트 완충제 (구체적으로, 일염기성 및 이염기성 소듐 포스페이트)가 사용된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 항-미생물 방부제가 없거나 적어도 상당한 양의 항-미생물 방부제 (염화벤즈알코늄 (BAK), 클로로부탄올, 소듐 퍼보레이트 및 안정화된 옥시클로로 착물 (SOC) 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 함유하지 않는다.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 동물 또는 인간 기원의 어떠한 성분도 함유하지 않고 합성 성분만을 함유한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 가시화제를 함유한다. 본 발명에 따라 사용되는 가시화제는, 하이드로겔의 구성성분과 접합될 수 있거나 하이드로겔 내에 포획될 수 있고 가시적이거나 예를 들어 특정 파장의 빛에 노출될 때 가시화될 수 있거나 조영제인, 모든 제제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 가시화제는 예를 들어 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 시아닌, 유로퓸 킬레이트 착물, 붕소 디피로메텐, 벤조프라잔, 단실, 비마인, 아크리딘, 트리아자펜탈렌, 피렌 딜 이들의 유도체이다 (그러나 이에 제한되지 않음). 이러한 가시화제는 예를 들어 TCI로부터 상업적으로 입수 가능하다. 특정 구현예에서 가시화제는 플루오레세인과 같은 형광단이거나, 플루오레세인 모이어티를 포함한다. 청색 광 및 황색 필터로 조명함으로써 플루오레세인-함유 삽입물의 가시화가 가능하다. 소관내 삽입물의 플루오레세인은 청색 광으로 여기될 때 조명하여 삽입물의 존재를 확인할 수 있다. 특정 구현예에서, 가시화제는 하이드로겔을 형성하는 구성성분 중 하나와 접합된다. 예를 들어, 플루오레세인과 같은 가시화제는 트리라이신 또는 트리라이신 염 또는 유도체 (예를 들어, 트리라이신 아세테이트)와 같은 가교결합제, 또는 PEG-구성성분과 접합된다. 예를 들어, NHS-플루오레세인은 PEG 전구체(들)와의 가교결합 반응 전에 트리라이신 아세테이트와 접합될 수 있다. 가시화제의 접합은 가시화제가 용리되거나 밖으로 방출되는 것을 방지한다. 가시화제와 가교결합제를 접합시키는 방법이 실시예 1에 예시되어 있다. 충분한 양의 친핵성 기 (적어도 하나 이상의 몰당량)이 가교결합을 위해 필요하기 때문에, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 가교결합제와 가시화제의 부분 접합이 수행될 수 있다.

본 발명의 삽입물은 특정 구현예에서 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 비-이온성 계면활성제일 수 있다. 비-이온성 계면활성제는 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 포함할 수 있다. 예시적인 비-이온성 계면활성제는 Tween® (및 특히 PEG-20-소그비탄 모노라우레이트인 Tween®20, 또는 PEG-80-소르비탄 모노라우레이트인 Tween®80)으로 상업적으로 입수가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 소르비탄 모노라우레이트, Cremophor (및 특히 PEG-40-피마자유인 Cremophor40)로 상업적으로 입수가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 에스테르, 및 Tyloxapol로 상업적으로 입수 가능한 에톡실화된-4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체 및 기타, 예컨대 Triton이다. 계면활성제는 유효 성분을 분산시키는 데 도움이 될 수 있고 입자 응집을 방지할 수 있으며, 건조 중에 튜빙에 대한 하이드로겔 스트랜드의 접착 가능성을 감소시킬 수도 있다.

제형:

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 하이드로겔 형태의 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 중합체 전구체로부터 제조된 중합체 네트워크, 및 생성 프로세스로부터 삽입물에 남아 있는 가시화제, 염 등 (예컨대 완충제로 사용되는 포스페이트 염 등)와 같은 임의의 추가 구성성분을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 특정 구현예에서, 삽입물에는 방부제가 없다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 상기 개시한 것과 같은 약 30중량% 내지 약 70중량%의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 및 약 25중량% 내지 약 60중량%의 중합체 유닛을 함유한다. 추가 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 상기 개시한 것과 같은 약 30 중량% 내지 약 60중량%의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 및 약 30중량% 내지 약 60중량%의 중합체 유닛을 함유한다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 및 약 36중량% 내지 약 55중량%의 상기 개시된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 유닛과 같은 중합체 유닛을 함유한다.

특정한 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 46중량%의 덱사메타손 및 약 45중량% 내지 약 55중량%의 PEG 유닛을 함유한다.

특정한 다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 약 50중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손 및 약 36중량% 내지 약 46중량%의 PEG 유닛을 함유한다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 플루오레세인 또는 플루오레세인 모이어티를 포함하는 분자와 같은 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 가시화제를 함유할 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 건조 상태에서 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 하나 이상의 완충 염(들) (별도로 또는 함께 합쳐서)을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 삽입물은 건조 상태에서 예를 들어 약 0.01중량% 내지 약 2중량% 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.5중량%의 계면활성제를 함유할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손 (즉, 본원에 개시된 바와 같이, +25% 및 -20%의 편차 내, 또는 ±10 %의 편차 내에서 약 200 μg의 덱사메타손의 목표 용량을 함유함), 및 약 200 μg 내지 약 250 μg의 4a20kPEG-SG와 같은 PEG-유닛, 약 5 μg 내지 약 7 μg의 트리라이신 아세테이트, 약 1 μg 내지 약 3 μg의 플루오레세인과 같은 가시화제, 및 약 2.5 μg 내지 약 20 μg의 소듐 포스페이트 (일염기성 및/또는 이염기성)과 같은 완충 염으로 제조될 수 있다.

또 다른 특정 구현예세서, 본 발명에 따른 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손 (즉, 본원에 개시된 바와 같이, +25% 및 -20%의 편차 내, 또는 ±10 %의 편차 내에서 약 300 μg의 덱사메타손의 목표 용량을 함유함), 및 약 200 μg 내지 약 250 μg의 4a20kPEG-SG와 같은 PEG-유닛, 약 5 μg 내지 약 7 μg의 트리라이신 아세테이트, 약 1 μg 내지 약 3 μg의 플루오레세인과 같은 가시화제, 및 약 2.5 μg 내지 약 20 μg 의 소듐 포스페이트 (일염기성 및/또는 이염기성)과 같은 완충 염으로 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 삽입물의 건조 상태에서의 잔량 (즉, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 및 트리라이신-가교결합된 PEG 하이드로겔, 및 플루오레세인과 같은 임의의 가시화제가 이미 고려된 경우 제형의 나머지 부분)은 본원에 개시된 바와 같은 삽입물의 제조 동안 사용된 완충제로부터 남아있는 염일 수 있거나, 삽입물의 제조 동안 사용된 다른 성분 (예컨대 사용되는 경우 계면활성제)일 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 염은 포스페이트, 보레이트 또는 (바이) 카보네이트 염이다. 한 구현예에서 완충 염은 소듐 포스페이트 (일염기성 및/또는 이염기성)이다.

글루코코르티코이드 및 중합체(들)의 양은 다양할 수 있으며, 본원에 개시된 것 이외의 다른 양의 글루코코르티코이드 및 중합체 하이드로겔 또한 본 발명에 따른 삽입물을 제조하는 데 사용될 수 있다.

특정 구현예에서, 제형 내의 약물의 최대량 (중량%)은 중합체 (예를 들어, PEG) 유닛의 양의 약 2배이지만, 특정 경우에 예를 들어 전구체, 가시화제, 완충제 및 약물을 포함하는 혼합물 (하이드로겔이 완전히 겔화되기 전의 상태)이 원하는 몰드 또는 얇은 직경의 튜빙으로 균일하게 주조될 수 있고/있거나 하이드로겔이 본원에 개시된 바와 같이 여전히 충분히 신축성이 있고/있거나 또한 본원에 개시된 바와 같이 수화 시 직경이 충분히 증가하는 한, 더 높을 수 있다.

특정 구현예에서, 약 20% 내지 약 50% (w/v)의 고체 함량 (여기서 "고체"는 용액 중의 중합체 전구체(들), 선택적 가시화제, 염 및 약물을 합한 중량을 의미함)이 본 발명에 따른 삽입물의 하이드로겔을 형성하는 데 이용된다.

특정 구현예에서, 건조 (탈수된/건조된) 상태에서 하이드로겔의 수분 함량은 약 1중량% 이하의 물과 같이 낮을 수 있다 (예를 들어 본원에 개시된 바와 같이 결정됨). 특정 구현예에서 수분 함량은 또한 그보다 낮을 수 있으며, 가능하게는 약 0.25중량% 이하 또는 심지어 약 0.1중량% 이하일 수 있다.

삽입물의 치수 및 수화 시 치수 변화:

건조된 삽입물은 글루코코르티코이드를 포함하는 하이드로겔 전구체를 포함하는 혼합물이 완전환 겔화 전에 주조되는 몰드 또는 튜빙의 내부 직경 또는 형상과 같이, 제조 방법에 따라 상이한 기하구조를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 삽입물은 또한 "섬유" (이 용어는 용어 "로드"와 상호교환적으로 사용됨)라고도 하며, 여기서 섬유는 일반적으로 그 직경을 초과하는 길이를 갖는다. 삽입물 (또는 섬유)은 본원에 개시된 바와 같은 특정 치수를 갖는 상이한 기하구조를 가질 수 있다.

한 구현예에서, 삽입물은 원통형이거나 본질적으로 원통형 형상을 갖는다. 본 명세서 또는 청구범위에서 삽입물 형상과 관련하여 "원통형"이라고 지칭될 때마다 이는 항상 "본질적으로 원통형"을 포함한다. 이 경우, 삽입물은 둥글거나 본질적으로 둥근 단면을 갖는다. 본 발명의 다른 구현예에서, 삽입물은 비-원통형이다. 본 발명에 따른 삽입물은 선택적으로 건조 상태에서 신장되며, 여기서 삽입물의 길이는 삽입물의 폭보다 크고, 상기 폭은 길이에 실질적으로 수직인 최대 단면 치수이다. 원통형 또는 본질적으로 원통형 삽입물에서 폭은 또한 직경이라고도 한다.

외부 삽입물 형상 또는 그 단면의 다양한 기하구조가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 둥근 직경의 섬유 (즉, 원통형 삽입물의 경우) 대신 계란형 (또는 타원형) 직경 섬유가 사용될 수 있다. 계란형 또는 장방형, 직사각형, 삼각형, 별 형상, 십자형 등과 같은 다른 단면 기하구조가 일반적으로 사용될 수 있다. 삽입물이 본원에 개시된 바와 같이 소관에서의 수화 시 수화된 직경으로 직경이 확장되는 한, 조직이 삽입물 주위에 형성되기 때문에 정확한 단면 형상은 결정적이지 않다. 특정 구현예에서, 수화 상태에서 삽입물의 직경에 대한 삽입물의 길이의 비율은 적어도 약 1, 또는 적어도 약 1.1, 또는 적어도 약 1.2이며, 이는 삽입물을 소관 내 제자리에 유지하는 것을 돕고 삽입물이 소관 내에서 뒤틀리고 회전하는 것을 방지하며, 또한 주변 조직과의 긴밀한 접촉을 유지하는 데 도움이 된다. 특정 구현예에서, 이 비율은 약 2 미만 또는 약 1.75 미만일 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에 따른 하이드로겔 삽입물의 PEG 네트워크와 같은 중합체 네트워크는 실온 이하의 건조 상태에서 반-결정질일 수 있고, 습윤 상태에서 무정형일 수 있다. 연신된 형태에서도 건조 삽입물은 실온 이하에서 치수적으로 안정할 수 있으며, 이는 삽입물을 소관으로 투여하고 품질을 관리하는 데 유리할 수 있다.

누액에 의한 소관 내 삽입물의 수화 시 (예를 들어, 삽입물을 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 PBS에 침지시킴으로써 시험관 내에서 시뮬레이션될 수 있고, 이는 평형인 것으로 간주됨), 본 발명에 따른 삽입물의 치수는 변경될 수 있다. 일반적으로, 삽입물의 직경은 증가할 수 있는 반면, 삽입물의 길이는 감소할 수 있거나, 특정 구현예에서 동일하거나 본질적으로 동일할 수 있다. 이러한 치수 변화의 장점은 삽입물이 건조 상태에서 충분히 얇아서 수화시 누점 (그 자체는 소관보다 직경이 작음)을 통해 소관으로 투여 및 배치될 수 있고, 따라서 직경의 확장을 통해 소관에 밀착되어 소관 플러그 역할을 한다. 따라서 삽입물은 눈물길 폐쇄를 제공하여 본원에 개시된 바와 같이 특정 기간에 걸쳐 누액에 제어된 방식으로 유효 성분을 방출하는 것 외에도 눈물 보존을 제공한다.

특정 구현예에서, 이러한 치수 변화는 또한 본원에 개시된 바와 같이 제조 동안 길이 방향으로 하이드로겔 스트랜드를 연신시킴으로써 삽입물에 도입된 "형상 기억" 효과에 의해 적어도 부분적으로 가능해진다. 특정 구현예에서, 이러한 연신은 습윤 상태, 즉 건조 전에 수행될 수 있다. 그러나, 특정한 다른 구현예에서, 하이드로겔 스트랜드의 연신 (주조되고 경화되면)은 건조 상태에서 (즉, 하이드로겔 스트랜드를 건조시킨 후) 수행될 수 있다. 연신이 전혀 수행되지 않으면, 삽입물은 물의 흡수로 인해 단순히 팽윤할 수 있지만, 본원에 개시된 직경의 증가 및 길이의 감소의 치수 변화가 달성되지 않을 수 있거나 크게 달성되지 않을 수 있는 것을 유의한다. 이는 소관에서 삽입물의 고정이 최적이 아닌 결과를 초래할 수 있으며, 잠재적으로 비루관 또는 누점을 통해 (잠재적으로 유효 성분의 전체 용량이 방출되기 전에도) 삽입물이 제거될 수 있다. 이것이 바람직하지 않은 경우, 하이드로겔 스트랜드는 예를 들어 재수화 시 직경의 확장을 제공하기 위해 건조 또는 습윤 연신되어야 한다.

본 발명의 하이드로겔에서, 어느 정도의 분자 배향은 물질을 연신한 다음 고형화되도록 하고 분자 배향을 가둠으로써 부여될 수 있다. 분자 배향은 삽입물이 누액과 같은 수화 매체와 접촉할 시 비등방성 팽윤에 대한 하나의 메커니즘을 제공한다. 수화 시, 본 발명의 특정 구현예의 삽입물은 반경 방향 치수에서만 팽윤할 것이며, 길이는 감소하거나 유지되거나 본질적으로 유지될 것이다. 용어 "비등방성 팽윤"은 주로 직경이 팽윤하지만 길이방향 치수에서는 눈에 띄게 팽윤하지 않는 (또는 심지어 수축하는) 실린더에서와 같이 다른 방향과 반대로 한 방향으로 우선적으로 팽윤하는 것을 의미한다.

수화 시 치수 변화의 정도는 특히 연신 인자에 따라 달라질 수 있다. 연신의 효과를 예시하기 위한 예로서, 예를 들어 약 1.3의 연신 인자 (예를 들어 습윤 연신에 의함)로 연신하면 덜 뚜렷한 효과를 가질 수 있거나 수화 동안 길이 및/또는 직경을 크게 변경하지 않을 수 있다. 대조적으로, 예를 들어 약 1.8의 연신 인자 (예를 들어, 습윤 연신에 의함)로 연신하면 수화 동안 더 짧은 길이 및/또는 증가된 직경이 생성될 수 있다. 예를 들어 약 3 또는 4의 연신 인자 (예를 들어, 건조 연신에 의함)로 연신하면 수화 시 훨씬 더 짧은 길이와 훨씬 더 큰 직경이 생성될 수 있다. 당업자는 연신 이외의 다른 인자가 또한 팽윤 거동에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다.

하이드로겔을 연신시키고 수화 시 삽입물의 치수 변화를 유도할 가능성에 영향을 미치는 다른 요인 중에는 중합체 네트워크의 조성물에 있다. PEG 전구체를 사용하는 경우 아암의 수가 적은 것 (예컨대 4-아암 PEG 전구체)은 아암 수가 많은 것 (예컨대 8-아암 PEG 전구체)보다 하이드로겔에서 더 높은 유연성을 제공하는 데 기여한다. 하이드로겔이 덜 유연한 구성성분 (예를 들어, 8-아암 PEG 유닛과 같이 더 많은 수의 아암을 함유하는 더 많은 양의 PEG 전구체)을 더 많이 함유하는 경우, 하이드로겔은 더 단단하고 깨지지 않고 연신되기 쉽지 않을 수 있다. 반면, 더 유연한 구성성분 (예컨대 4-아암 PEG 유닛과 같이 더 적은 수의 아암을 함유하는 PEG 전구체)을 함유하는 하이드로겔은 연신되기 쉽고 부드러울 수 있지만, 수화 시 더 팽윤될 수 있다. 따라서, 삽입물이 일단 투여되고 재수화되면 삽입물의 거동 및 특성은 다양한 구조적 특징에 의할 뿐만 아니라 삽입물이 처음에 형성된 후 삽입물의 프로세싱을 변형시킴으로써 조정될 수 있다.

건조된 삽입물 치수는 특히 혼입된 글루코코르티코이드의 양 뿐만 아니라 글루코코르티코이드 대 중합체 유닛의 비율에 의존할 수 있고, 추가로 하이드로겔이 겔화되는 몰드 또는 튜빙의 직경 및 형상에 의해 제어될 수 있다. 건조된 삽입물의 직경은 본원에 개시된 바와 같이 일단 형성된 하이드로겔 스트랜드의 (습윤 또는 건조) 연신에 의해 추가로 제어될 수 있다. 건조된 하이드로겔 스트랜드 (연신 후)는 원하는 길이의 세그먼트로 절단되어 삽입물을 형성하고; 따라서 길이는 원하는 대로 선택할 수 있다.

하기에서, 특정 치수를 갖는 삽입물의 실시예가 개시되어 있다. 본원의 특정 구현예에 개시된 치수 범위 또는 값은 원통형 또는 본질적으로 원통형 삽입물의 길이 및 직경에 관한 것이다. 그러나, 원통형 삽입물의 모든 값 및 범위는 비-원통형 삽입물에도 상응하게 사용될 수 있다. 하나의 삽입물의 길이 또는 직경에 대한 여러 측정이 실시되거나 측정 동안 여러 데이터포인트가 수집되는 경우, 평균 (즉, 중간) 값은 본원에 정의된 바와 같이 보고된다. 본 발명에 따른 삽입물의 길이 및 직경은 실시예 1에 개시된 바와 같이 예를 들어 현미경 또는 (선택적으로 자동화된) 카메라 시스템에 의해 측정될 수 있다. 삽입물 치수를 측정하는 다른 적절한 방법 또한 사용될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이며, 여기서 삽입물은 건조 상태에서 약 2.75 mm 이하의 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.

본 발명의 특정 구현예에서, 삽입물은 약 2.5 mm 이하, 또는 약 2.3 mm 미만의 길이를 가지거나, 약 2.25 mm의 길이를 갖는다. 본 발명의 특정 구현예에서, 삽입물은 건조 상태에서 약 1 mm 초과, 또는 약 1.5 mm 초과, 또는 약 2 mm 초과의 길이를 갖는다. 특정한 특정 구현예에서, 삽입물은 건조 상태에서 약 2.5 mm 미만 및 약 1.5 mm 초과의 길이를 갖는다.

대안적인 구현예에서, 삽입물은 약 0.5 mm 내지 약 3 mm (예를 들어, 약 0.5 mm 내지 약 2.5 mm, 약 1 mm 내지 약 2.5 mm, 약 1.25 mm 내지 약 2.5 mm, 약 1.5 mm 내지 약 2.25 mm, 약 0.5 mm, 약 0.75 mm, 약 1 mm, 약 1.25 mm, 약 1.5 mm, 약 1.75 mm, 약 2.0 mm, 약 2.25 mm, 약 2.5 mm, 약 2.75 mm, 또는 약 3 mm)의 길이를 가질 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 삽입물은 건조 상태에서 약 1 mm 미만, 또는 약 0.8 mm 미만, 또는 약 0.75 mm 미만, 또는 약 0.6 mm 미만의 직경, 또는 약 0.40 mm 내지 약 0.58 mm, 또는 약 0.45 mm, 또는 약 0.5 mm의 직경을 갖는다.

본 발명의 특정 구현예에서, 삽입물은 건조 상태에서 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이 및 약 0.41 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 원통형 또는 본질적으로 원통형이고, 수화 시 (소관에서 생체내 또는 37℃에서 7.2의 pH의 포스페이트 완충 식염수에서 24시간 후 시험관내) 삽입물의 직경은 증가하고 삽입물의 길이는 감소한다. 특히, 삽입물의 직경은 약 1.5 내지 약 4의 범위, 또는 약 2 내지 약 3.5의 범위, 또는 약 3의 인자만큼 증가될 수 있다. 즉, 건조 상태에서 삽입물의 직경에 대한 수화 상태에서 삽입물의 직경의 비율은 약 1.5 내지 약 4의 범위, 약 2 내지 약 3.5의 범위, 또는 약 3일 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물의 길이는 수화 후 건조된 상태에서 그 길이의 약 0.9배, 또는 건조 상태에서 그 길이의 약 0.75배, 또는 건조 상태에서 그 길이의 약 2/3로 감소된다. 즉, 건조 상태에서 삽입물의 길이에 대한 수화 상태에서 삽입물의 길이의 비율은 약 0.9 이하, 또는 약 0.75 이하, 또는 약 2/3 이하일 수 있으며, 적어도 약 0.25, 또는 적어도 약 0.4일 수 있다.

따라서, 특정 구현예에서 본 발명에 따른 삽입물은 수화 상태에서 약 1 내지 약 2 mm 범위의 직경, 및 건조 상태에서 삽입물의 길이보다 짧은 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 수화 상태에서, 예를 들어 삽입물이 소관에 배치되었을 때, 삽입물의 직경에 대한 길이의 비율은 적절하게 1 초과이고, 즉 삽입물의 길이는 직경 보다 길다. 이는 뒤틀림이나 회전 없이 삽입물을 소관의 제자리에 유지하는 데 도움이 된다. 이는 소관/누점을 막고 누액을 눈 안에 유지하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 방출하기 위해 삽입 표면과 누액 사이의 접촉을 보장한다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 약 1.65 mm 내지 약 2.0 mm 범위의 길이를 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따른 삽입물은 수화 상태에서 약 1.40 mm 내지 약 1.60 mm 범위의 직경 및 약 1.70 mm 내지 약 2.0 mm 범위의 길이, 예컨대 약 1.5 mm의 직경 및 약 1.8 mm의 길이를 가질 수 있다.

특정 구현예에서, 치수 변화는 하이드로겔 스트랜드를 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 2.2 내지 약 2.8, 또는 약 2.5 내지 약 2.6 범위의 연신 인자로 습윤 연신함으로써 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 치수 변화는 건조 연신에 의해 달성될 수 있다.

특정 구현예에서, 연신은 형상 기억을 생성하는데, 이는 소관에 투여될 때 수화 시 삽입물이 누액과 접촉하게 되면 특히 원래의 성형 치수 및 구성 변수에 의해 결정되는 (대략적인) 평형 치수에 도달할 때까지 길이가 줄어들고 직경이 넓어진다는 것을 의미한다. 건조 치수가 좁기 때문에 누점을 통해 소관으로 삽입물의 투여를 용이하게 하는 반면, 투여 후 넓어진 직경과 짧아진 길이는 주로 그의 근위 표면 (누액과 접촉하고 누점 개구부를 향하는 삽입물의 표면)에서 활성제를 방출하면서 소관에 밀접하게 맞고 소관을 폐쇄하는 더 짧지만 더 넓은 삽입물을 생성한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 약 375 μg 이하의 덱사메타손 함량 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드에 의해 정의되는 경우(본원에서 상기 개시된 바와 같음) 및/또는 투여 후 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드를 방출하는 경우 (본원에서 하기 개시된 바와 같음), 삽입물의 건조 상태에서의 길이는 또한 2.75 mm를 초과할 수 있고, 예를 들어 삽입물의 건조 상태에서의 길이는 약 3 mm 이상일 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같이 약 2.75 mm 이하의 길이는 본 발명에 특히 적합하다.

하나의 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손 (본원에 개시된 바와 같이 +25%/-20% 또는 ± 10%의 편차 포함)을 함유하고, (본질적으로) 원통형 형상을 가지며, 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 직경, 예컨대 약 0.47 mm의 직경, 또는 약 0.45 mm의 직경, 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이, 예컨대 약 2.25 mm의 길이를 갖는다. 이러한 삽입물은 소관에서 생체내 또는 시험관내 수화 시 (여기서 시험관내 수화는 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수에서 측정되며, 이는 평형인 것으로 간주됨) 약 1.69 mm 내지 약 1.87 mm 범위의 길이, 예컨대 약 1.79 mm 또는 약 1.8 mm의 길이, 및 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경, 예컨대 약 1.5 mm 또는 약 1.54 mm의 직경과 같이 건조 상태에서의 길이보다 짧은 길이로 길이가 감소하고 직경이 증가할 수 있다.

또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손 (본원에 개시된 바와 같이 +25%/-20% 또는 ± 10%의 편차 포함)을 함유하고, (본질적으로) 원통형 형상을 가지며, 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경, 예컨대 약 0.5 mm 또는 약 0.51 mm의 직경, 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이, 약 2.25 mm의 길이를 갖는다. 이러한 삽입물은 소관에서 생체내 또는 시험관내 수화 시 (여기서 시험관내 수화는 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수에서 측정되며, 이는 평형인 것으로 간주됨) 약 1.64 mm 내지 약 2.0 mm 범위의 길이, 예컨대 약 1.8 mm 또는 약 1.85 mm의 길이, 및 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경, 예컨대 약 1.5 mm 또는 약 1.47 mm의 직경과 같이 수화 상태에서의 길이보다 짧은 길이로 길이가 감소하고 직경이 증가할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 약 100 내지 약 1000 μg 범위, 예컨대 약 200 내지 약 800 μg 범위, 또는 약 300 내지 약 700 μg 범위의 총 중량을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 약 400 내지 약 600 μg 범위, 예컨대 약 400 내지 약 500 μg (특히, 삽입물이 본원에 개시된 바와 같은 편차를 포함하여 약 200 μg의 양으로 덱사메타손을 함유하는 경우), 또는 약 500 내지 약 600 μg (특히, 삽입물이 본원에 개시된 바와 같은 편차를 포함하여 약 300 μg의 양으로 덱사메타손을 함유하는 경우)의 총 중량을 갖는다.

활성제 방출 및 삽입물의 생분해:

한 구현예에서, 본 발명은 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것이며, 여기서 삽입물은 투여 후 (즉, 소관에 삽입된 후) 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다. 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.

이론에 얽매이지 않고, 누액으로의 글루코코르티코이드의 방출은 수성 환경에서 글루코코르티코이드의 용해도에 의해 결정된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나의 특정 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 덱사메타손의 용해도는 누액과 같은 수성 매질 (100 μg/mL 미만)에서 매우 낮은 것으로 결정되었다. 소관에 투여될 때, 덱사메타손은 주로 누액에 근접한 그의 표면 및 따라서 눈 표면에 근접한 표면에서 (즉, 누점 개구부를 향한 삽입물 표면에서) 삽입물로부터 방출된다.

특정 구현예에서, 활성제는 서서히 용해되어 하이드로겔에서 누액으로 확산된다. 이는 주로 삽입물과 삽입물의 근위 표면에 있는 누액의 경계면에서 시작하여 단방향 방식으로 발생한다. "약물 전선"은 일반적으로 반대 방향으로, 즉 근위 표면에서 멀어지면서 결국 전체 삽입물에서 활성제가 고갈될 때까지 진행한다. 이는 도 6에 예시되어 있다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은, 공지된 즉시 방출 안과용 투여 형태보다 긴, 투여 후 약 6시간 이상의 기간 동안, 예컨대 약 12시간 이상의 기간 동안, 예컨대 적어도 약 1일의 기간 동안, 또는 적어도 약 7일의 기간 동안 덱사메타손과 같은 (치료학적 유효량의) 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 투여 후 최대 약 1개월, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 21일 (즉, 약 3주), 또는 최대 약 14일 (즉, 약 2주)의 기간 동안 (치료학적 유효량의) 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 투여 후, 하루에 삽입물로부터 방출된 활성제의 수치는 덱사메타손의 경우 예컨대 약 7일, 또는 약 11일, 또는 약 14일과 같은 특정 기간에 걸쳐 (활성제의 용해도에 기반한 방출의 제한으로 인해) 지속되거나, 일정하거나, 본질적으로 일정하게 유지된다. 그런 다음 하루에 방출되는 활성제의 양은 모든 또는 실질적으로 모든 활성제가 방출될 때까지, 덱사메타손의 경우 약 7일의 추가 기간 (또는 특정 구현예에서 더 긴 기간)과 같은 또 다른 기간 동안 감소 (또한 "테이퍼링"이라고도 함)할 수 있고, "빈 (empty)" 하이드로겔은 완전히 분해될 때까지 및/또는 비루관을 통해 제거 (처리/워시 아웃)될 때까지 소관에 남아있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 방출이 지속되고, 일정하거나, 본질적으로 일정한 기간 동안, 예를 들어 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 11일, 또는 최대 약 14일 또는 그 초과의 기간 동안 누액으로 하루에 약 5 내지 약 50 μg, 예컨대 약 10 내지 약 35 μg, 구체적으로 약 15 μg 내지 약 25 μg, 예컨대 약 20 μg의 평균 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 약 200 μg (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)의 덱사메타손, 약 15 μg 내지 약 25 μg, 예컨대 약 20 μg의 목표 용량을 함유하는 삽입물로부터, 덱사메타손은 투여 후 최대 7일의 기간 동안 하루에 평균적으로 누액으로 방출되고, 이어서 최대 약 7일의 추가 기간 또는 그 초과 동안 삽입물에 함유된 모든 덱사메타손이 방출될 때까지 더 적은 양의 덱사메타손이 방출된다. 전반적으로 약 200 μg (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)의 덱사메타손의 목표 용량을 함유하는 삽입물은 예를 들어 투여 후 최대 약 7일, 투여 후 최대 약 14일 또는 그 초과의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손의 누액으로의 방출을 제공할 수 있다.

다른 특정 구현예에서, 약 300 μg (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)의 덱사메타손, 약 15 μg 내지 약 25 μg, 예컨대 약 20 μg의 덱사메타손의 목표 용량을 함유하는 삽입물로부터, 덱사메타손은 투여 후 최대 약 11일 또는 최대 약 14일의 기간 동안 하루에 평균적으로 방출되고, 이어서 최대 약 7일의 추가 기간 동안 삽입물에 함유된 모든 덱사메타손이 방출될 때까지 더 적은 양의 덱사메타손이 방출된다. 전반적으로 약 300 μg (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)의 덱사메타손의 목표 용량을 함유하는 삽입물은 투여 후 최대 약 21일 또는 그 초과의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메사손의 방출을 제공할 수 있다.

추가 구현예에서, 본 발명의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 약 375 μg 이하의 덱사메타손 용량 또는 삽입물에 함유된 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드에 의해 정의되는 경우 (본원의 상기 개시된 바와 같음) 및/또는 약 2.75 mm 이하의 길이로 정의되는 경우 (본원의 하기 개시된 바와 같음), 삽입물은 투여 후 예를 들어 투여 후 25일 초과, 예컨대 최대 약 1개월 또는 심지어 그 초과, 예컨대 투여 후 최대 약 2개월 또는 최대 약 3개월의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공할 수 있다. 그러나, 투여 후 최대 약 25일, 구체적으로 최대 약 14일 (즉, 약 2주) 또는 최대 약 21일 (즉, 약 3주)의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손 (또는 다른 글루코코르티코이드)의 방출이 본 발명에 특히 적합하다.

약물이 주로 삽입물의 근위 표면으로부터 방출될 때, 하이드로겔 삽입물의 이 영역에는 약물 입자가 없게 되며, 따라서 "틈새 구역 (clearance zone)"이라고도 불릴 수 있다. 특정 구현예에서, 수화 시 "틈새 구역"은 따라서 수화된 하이드로겔의 다른 영역에 있는 활성제보다 적은 농도의 활성제를 갖는 삽입물의 영역이다. 틈새 구역이 증가함에 따라, 삽입물 내에서 농도 구배가 생성되어 약물 방출 속도의 테이퍼링을 야기할 수 있다.

하이드로겔 밖으로 확산되는 약물과 동시에 (및 또한 약물의 전체 양이 하이드로겔 밖으로 확산된 후) 하이드로겔은 예를 들어 누액의 수성 환경에서 에스테르 가수분해에 의해 천천히 분해될 수 있다. 진행된 분해 단계에서 하이드로겔의 뒤틀림 및 부식이 발생하기 시작한다. 이렇게 되면, 하이드로겔이 최종적으로 용해되고 완전히 재흡수될 때까지 하이드로겔이 더 부드러워지고 액체가 된다 (따라서 그 형상이 왜곡됨). 그러나, 하이드로겔이 더 부드럽고 얇아지고 그 형상이 왜곡됨에 따라 특정 지점에서 하이드로겔이 투여된 소관의 의도된 위치에 더 이상 머물지 않고 소관으로 더 깊숙히 진행되어 결국에는 비루관을 통해 제거 (처리/워시 아웃)된다.

한 구현예에서, 인간의 눈 (소관 포함)과 같은 수성 환경 내에서 하이드로겔의 지속성은 특히 하이드로겔에서 PEG 유닛과 같은 중합체 유닛을 가교결합시키는 링커의 구조에 따라 달라진다. 특정 구현예에서, 하이드로겔은 투여 후 약 1개월, 또는 약 2개월, 또는 약 3개월, 또는 최대 약 4개월의 기간 내에 생분해된다. 그러나, 소관 내 누액과 같은 수성 환경에서의 분해 프로세스 동안 하이드로겔은 점차 부드러워지고 뒤틀리기 때문에, 삽입물은 완전히 생분해되기 전에 비루관을 통해 제거 (워시 아웃/처리)될 수 있다.

본 발명의 구현예에서, 하이드로겔 및 따라서 삽입물은 투여 후 최대 약 1개월, 또는 최대 약 2개월, 또는 최대 약 3개월, 또는 최대 약 4개월의 기간 동안 소관에 남아있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드이 덱사메타손인 경우, 덱사메타손의 전체 양은 하이드로겔의 완전한 분해 전에 방출될 수 있고, 그 후 삽입물은 투여 후 모두 합해 최대 약 1개월, 또는 투여 후 최대 약 2개월 또는 투여 후 최대 약 3개월, 또는 최대 약 4개월의 기간 동안 소관에 남아 있을 수 있다. 특정한 다른 구현예에서, 하이드로겔은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드가 삽입물로 아직 완전히 방출되지 않았을 때 완전히 생분해될 수 있다. 다른 구현예에서, 삽입물은 글루코코르티코이드의 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 97% 방출 후에 완전히 분해될 수 있다.

특정 구현예에서, 시험관내 방출 테스트는 예를 들어 품질 관리 또는 기타 정성적 평가를 목적으로 상이한 삽입물 (예를 들어, 상이한 생성 배치, 상이한 조성물, 및 상이한 투여 강도 등)을 서로 비교하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 삽입물로부터 글루코코르티코이드의 시험관내-방출은 37℃에서 PBS (포스페이트 완충 식염수, pH 7.4)에서 비-싱크 모의 생리학적 조건 하에서와 같이 다양한 방법에 의해 결정될 수 있으며, 인간의 눈의 누액과 유사한 부피의 PBS는 매일 교체된다.

약 200 μg의 덱사메타손 용량을 함유하는 특정 삽입물:

하나의 특정 구현예에서, 본 발명은 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg 범위의 양 또는 특히 약 200 μg의 양으로 덱사메타손을 함유하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것이며, 여기서 덱사메타손은 하이드로겔 내에 분산되어 있다. 이 삽입물은 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖는 원통형 또는 본질적으로 원통형 형상을 갖는다. 수화 상태에서 (소관에서의 생체내 수화 또는 시험관내 수화, 여기서 시험관내 수화는, 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수에서 측정되며, 이는 평형인 것으로 간주됨) 이 삽입물은 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 갖고, 특히 약 1.69 mm 내지 약 1.87 mm 범위의 길이를 가질 수 있다.

이 삽입물에서, 하이드로겔은 가교결합된 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 특히 4a20kPEG 유닛을 포함하는 중합체 네트워크를 포함하며, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교결합은 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함한다:

식 중, m은 2이다. 이 삽입물을 제조하기 위해, 4a20kPEG-SG 유닛은 트리라이신 아세테이트와 같은 가교결합제에 의해 가교결합될 수 있다. 이 구현예에서, 이 삽입물은 또한 중합체 네트워크와, 예컨대 트리라이신 아세테이트와 접합된 플루오레세인과 같은 가시화제를 함유할 수 있다.

또한, 이 구현예에서 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 46중량%의 덱사메타손 및 약 45중량% 내지 약 55중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛으로 구성된다. 또한 삽입물은 건조 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.

이 삽입물 내의 덱사메타손 입자는 레이저 회절에 의해 결정된 바와 같이 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기 및/또는 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 가질 수 있다.

이 삽입물은 투여 후 최대 약 7일 또는 그 초과, 예컨대 최대 약 14일, 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공한다. 특정 구현예에서, 이 삽입물은 투여 후 최대 약 14일의 기간에 걸쳐 (즉, 약 2주 또는 최대 약 2주 동안) 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공한다.

이 삽입물은 DED 또는 DED의 간헐적 발적의 급성 치료를 비롯한 DED의 치료에 사용될 수 있다.

약 300 μg의 덱사메타손 용량을 함유하는 특정 삽입물:

또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 약 240 μg 내지 약 375 μg, 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg 범위의 양 또는 특히 약 300 μg의 양으로 덱사메타손을 함유하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 관한 것으로, 여기서 덱사메타손은 하이드로겔 내에 분산되어 있다. 이 삽입물은 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖는 원통형 또는 본질적으로 원통형 형상을 갖는다. 수화 상태에서 (소관에서의 생체내 수화 또는 시험관내 수화, 여기서 시험관내 수화는 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수에서 측정되며, 이는 평형인 것으로 간주됨) 이 삽입물은 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 갖고, 특히 약 1.64 mm 내지 약 2.0 mm 범위의 길이를 갖는다.

이 삽입물에서, 하이드로겔은 가교결합된 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 특히 4a20kPEG 유닛을 포함하는 중합체 네트워크를 포함하며, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교결합은 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함한다:

식 중, m은 2이다. 이 삽입물을 제조하기 위해, 4a20kPEG-SG 유닛은 트리라이신 아세테이트와 같은 가교결합제에 의해 가교결합될 수 있다. 이 구현예에서, 이 삽입물은 또한 중합체 네트워크와, 예컨대 트리라이신 아세테이트와 접합된 플루오레세인과 같은 가시화제를 함유할 수 있다.

또한, 이 구현예에서 삽입물은 건조 상태에서 약 50중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손 및 약 36중량% 내지 약 46중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛으로 구성된다. 또한 삽입물은 건조 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.

이 삽입물 내의 덱사메타손 입자는 레이저 회절에 의해 결정된 바와 같이 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기 및/또는 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 가질 수 있다.

이 삽입물은 투여 후 최대 약 14일 또는 그 초과, 예컨대 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간에 걸쳐 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공한다. 특정 구현예에서, 이 삽입물은 투여 후 최대 약 21일의 기간에 걸쳐 (즉, 약 3주 또는 최대 약 3주 동안) 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공한다.

이 삽입물은 DED 또는 DED의 간헐적 발적의 급성 치료를 비롯한 DED의 치료에 사용될 수 있다.

II. 삽입물의 제조

특정 구현예에서, 본 발명은 또한 하이드로겔 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 제조 방법은 중합체 네트워크 (예를 들어, PEG 유닛 포함) 및 하이드로겔 내에 분산된 글루코코르티코이드 입자를 포함하는 하이드로겔을 형성하는 단계, 하이드로겔을 성형하거나 주조하는 단계 및 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드는 삽입물을 제조하기 위해 본원에 개시된 바와 같이 미분화된 형태로 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드는 삽입물을 제조하기 위해 비-미분화된 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 구현예의 하이드로겔을 형성하기 위한 적합한 전구체는 삽입물 자체에 관한 섹션에서 상기 개시한 바와 같다. 특정한 특정 구현예에서, 하이드로겔은 본원에 개시된 바와 같은 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 중합체 네트워크로 제조된다. 특정 구현예에서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 유닛은 4-아암과 같은 멀티-아암이며, 상기 PEG 유닛은 약 2,000 내지 약 100,000 달톤, 또는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤, 또는 약 15,000 내지 약 50,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 본원에 개시된 바와 같은 친전자성 기와 같은 반응성 기를 갖는 적합한 PEG 전구체는 가교결합되어 중합체 네트워크를 형성한다. 가교결합은 저분자량 화합물 또는 본원에 또한 개시된 바와 같은 친핵성 기와 같은 반응성 기를 갖는 또 다른 PEG 전구체를 포함하는 또 다른 중합체 화합물인 가교결합제에 의해 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 친전자성 말단기를 갖는 PEG 전구체는 친핵성 말단기를 갖는 가교결합제 (저분자량 화합물, 또는 또 다른 PEG 전구체)와 반응하여 중합체 네트워크를 형성한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물의 제조 방법은 덱사메타손 입자의 존재 하에 완충 용액에서 4a20kPEG-SG와 같은 친전자성 기-함유 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜과 트리라이신 아세테이트와 같은 친핵성 기-함유 가교결합제를 혼합 및 반응시키는 단계, 및 이 혼합물을 겔화시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, PEG 전구체의 친전자성 기 대 가교결합제의 친핵성 기의 몰비는 약 1:1이지만, 약 2:1 내지 약 1:2의 범위일 수도 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 가시화제는 삽입물이 소관으로 투여되면 가시화될 수 있도록 하이드로겔을 형성하는 혼합물에 포함된다. 예를 들어, 가시화제는 형광단, 예컨대 플루오레세인 또는 플루오레세인 모이어티를 포함하는 분자, 또는 상기 개시된 바와 같은 또 다른 가시화제일 수 있다. 특정 구현예에서, 가시화제는 중합체 네트워크의 하나 이상의 성분과 견고하게 접합되어 삽입물이 생분해될 때까지 항상 삽입물에 남아있을 수 있다.

가시화제는 예를 들어 중합체, 예컨대 PEG, 전구체, 또는 (중합체 또는 저분자량) 가교결합제와 접합될 수 있다. 특정 구현예에서, 가시화제는 플루오레세인이고, 실 시예 1에 예시된 바와 같이 가교결합제와 PEG 전구체를 반응시키기 전에 트리라이신 아세테이트 가교결합제에 접합된다. 예를 들어, 플루오레세인의 경우, NHS-플루오레세인 (N-하이드록시숙신이미딜-플루오레세인)은 트리라이신 아세테이트와 반응할 수 있고, 트리라이신-플루오레세인 접합체의 형성 완료를 모니터링할 수 있다 (예를 들어, UV-검출이 있는 RP-HPLC에 의함). 그런 다음 이 접합체는 4a20kPEG-SG와 같은 중합체 전구체(들)를 가교결합하기 위해 추가로 사용될 수 있다.

특정한 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물의 제조 동안, 덱사메타손 및 4a20kPEG-SG와 같은 글루코코르티코이드 및 PEG 전구체(들)의 (선택적으로 완충된) 물 중의 혼합물/현탁액이 제조된다. 그런 다음 이 글루코코르티코이드/PEG 전구체 혼합물은 라이신아세테이트/플루오레세인 접합체와 같이 그에 접합된 가시화제 및 가교결합제를 함유하는 (선택적으로 완충된) 용액과 조합될 수 있다. 따라서 생성된 조합된 혼합물은 글루코코르티코이드, 중합체 전구체(들), 가교결합제, 가시화제, 및 (선택적으로) 완충제를 함유한다. 이는 실시예 1에 예시적으로 설명되어 있다.

특정 구현예에서, 일단 친전자성 기-함유 중합체 전구체, 친핵성 기-함유 가교결합제, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드, 선택적으로 가시화제 (선택적으로 예를 들어 가교결합제에 접합됨), 및 선택적으로 완충제의 혼합물이 제조되면 (즉, 이들 구성성분이 조합된 후), 생성된 혼합물은 예를 들어 스트랜드 및 궁극적으로 하이드로겔의 원하는 최종 형상을 제공하기 위해 완전한 겔화 전에 적합한 몰드 또는 튜빙으로 주조된다. 그런 다음 혼합물을 겔화시킨다. 그런 다음 생성된 하이드로겔을 건조시킨다.

삽입물의 최종 형상이 원통형이거나 본질적으로 원통형인 경우, 하이드로겔 스트랜드는 글루코코르티코이드 입자를 포함하는 하이드로겔 전구체 혼합물을 폴리우레탄 (PU) 튜빙과 같은 미세 직경 튜빙으로 주조하여 제조된다. 하이드로겔 스트랜드의 원하는 최종 단면 형상, 및 따라서 최종 삽입물, 그의 초기 직경 (연신에 의해 여전히 감소할 수 있음)에 따라, 및 또한 튜빙을 균일하게 채우고 건조 후 튜빙으로부터 제거되는 반응 혼합물의 능력에 따라, 튜빙의 상이한 기하구조 및 직경이 사용될 수 있다. 따라서, 튜빙의 내부는 원형 기하구조 또는 타원형 (또는 다른) 기하 구조와 같은 비-원형 기하구조를 가질 수 있다.

특정 구현예에서, 하이드로겔 스트랜드가 형성되고 튜빙 내에서 경화 및 겔화 프로세스를 완료하기 전에 방치된 후, 하이드로겔 스트랜드는 본원에 개시된 바와 같은 습윤 또는 건조 상태에서 종방향으로 연신될 수 있다. 연신은 수화 시, 예를 들어 소관에 배치된 후 삽입물의 치수 변화를 초래할 수 있다. 특정 구현예에서, 하이드로겔 스트랜드는 약 1 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 2.2 내지 약 2.8, 또는 약 2.5 내지 약 2.6 범위의 연신 인자에 의해 (완전한) 건조 전에 연신된다. 특정 구현예에서, 연신은 하이드로겔 스트랜드가 여전히 튜빙에 있을 때 수행될 수 있다. 대안적으로, 하이드로겔 스트랜드는 연신되기 전에 튜빙으로부터 제거될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서 건조 연신이 수행될 때, 하이드로겔 스트랜드는 먼저 건조된 다음 연신된다 (여전히 튜빙 내부에 있을 때, 또는 튜빙으로부터 제거된 후). 본 발명의 특정 구현예에서 습윤 연신이 수행될 때, 하이드로겔은 습윤 상태에서 (즉, 완전히 건조되기 전에) 연신된 다음 장력 하에 건조되도록 방치된다. 선택적으로, 연신 시 열을 가할 수 있다.

연신 및 건조 후, 하이드로겔 스트랜드는 튜빙으로부터 제거되고, 본원에 개시된 바와 같이 원하는 길이의 세그먼트로 절단되어 최종 삽입물을 생성할 수 있다 (튜빙 내에서 절단되는 경우, 절단된 세그먼트는 절단 후 튜빙으로부터 제거됨). 본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 길이는 약 2.75 mm 이하, 또는 약 2.5 mm 이하의 길이, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이, 예를 들어 약 2.25 mm의 길이일 수 있다.

절단 후, 삽입물은 밀봉된 포일 파우치와 같이 수분을 차단하는 포장재로 패키징될 수 있다. 삽입물은 마운트 또는 지지대에 고정되어 제자리에 유지되고 삽입물의 손상을 방지할 수 있으며, 또한 삽입물을 포장재로부터 쉽게 제거하고 환자에게 투여하기 위해 삽입물을 그리핑 (gripping)/홀딩할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 삽입물은 폼 캐리어의 개구부에 고정될 수 있으며, 삽입물의 일부는 쉽게 제거하고 그리핑할 수 있도록 돌출되어 있다 (도 1에 도시된 바와 같음). 삽입물은 겸자에 의해 폼 캐리어로부터 제거된 후 즉히 환자의 소관으로 삽입될 수 있다.

본 발명에 따른 제조 프로세스의 특정 구현예는 실시예 1에 상세히 개시되어 있다.

III. 요법

한 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자의 안구 건조증 질환 (DED)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에서 DED의 간헐적 발적을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 하이드로겔을 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 글루코코르티코이드 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있다.

본 발명에 따라 치료될 환자는 급성 DED 요법을 비롯한 DED 요법을 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체일 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 DED의 간헐적 발적의 급성 치료를 필요로 하는 대상체일 수 있다.

특정한 대안적인 구현예에서, DED의 치료는 DED의 장기간 (더 장기간) 치료일 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에서 DED를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에서 DED를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출형 생분해성 안구 (예컨대 소관내) 삽입물의 용도에 관한 것이다.

특정 구현예에서, DED의 치료는 DED의 급성, 단기간 치료 (본원에서 DED의 간헐적 발적의 치료라고도 함)이다. 본 발명에 따른 DED의 간헐적 발적의 급성 치료 기간은 DED의 지속적인 장기간 (즉, 만성) 치료에 비해 상대적으로 짧을 수 있고, 특정 구현예에서 최대 약 1개월 또는 약 1개월, 또는 최대 약 25일 또는 약 25일, 또는 최대 21일 또는 약 21일 (즉, 최대 약 3주 또는 약 3주), 또는 최대 약 14일 또는 약 14일 (즉, 최대 약 2주 또는 약 2주), 또는 최대 약 7일 또는 약 7일 (즉, 최대 약 1주 또는 약 1주)일 수 있다. DED의 장기간 (만성) 치료는 약 1개월 이상, 예컨대 수 개월 또는 심지어 그 초과로 지속될 수 있다.

특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 덱사메타손을 포함한다.

특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 375 μg 이하, 또는 약 350 μg 이하의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함한다. 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드는 본원에 개시된 바와 같이 결정될 있다. 본 발명의 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드는 본원에 개시된 바와 같이 중합체 네트워크로 형성된 하이드로겔 내에 분산된 입자로서 삽입물에 존재한다.

특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 100 μg 내지 약 350 μg의 덱사메타손 범위, 또는 약 150 μg 내지 약 320 μg의 덱사메타손, 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함한다.

특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 160 μg 내지 약 250 μg의 덱사메타손, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 덱사메타손, 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 포함한다.

특정한 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 240 μg 내지 약 375 μg의 덱사메타손, 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg의 덱사메타손, 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 포함한다.

삽입물은 본원에 개시된 바와 같은 추가 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 삽입물의 투여는 하위 및/또는 상위 소관으로 누점의 개방을 통해 수행된다.

특정 구현예에서, 소관에 투여한 후 생체내에서 수화 시 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 본원에 개시된 바와 같이 직경이 증가하고 길이가 감소할 수 있다.

특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 건조 상태에서 약 2.75 mm 이하, 또는 약 2.5 mm 이하의 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 건조 상태에서 약 1 mm 미만의 직경, 또는 약 0.75 mm 미만의 직경을 갖는다. 건조 상태에서 이러한 직경을 갖는 삽입물은 눈의 누점을 통해 용이하게 투여될 수 있다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.

특정한 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 건조 상태에서 약 0.5 mm의 직경 및 약 2.25 mm의 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 이 삽입물 내의 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 약 200 μg 또는 약 300 μg (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)의 양으로 삽입물에 존재한다

특정한 다른 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 수화 상태일 때 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경, 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 수화 상태일 때 약 1.40 mm 내지 약 1.60 mm 범위, 예컨대 약 1.5 mm의 직경, 및 약 1.70 mm 내지 약 2.0　mm 범위의 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 이 삽입물 내의 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 약 200 μg 또는 약 300 μg의 양으로 삽입물에 존재한다 (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함).

특정 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 약 12시간 이상의 기간과 같이 약 6시간 이상의 연장된 기간 (공지된 즉시 방출형 안과용 제형과 반대로 "연장된") 동안 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다. 특정 구현예에서, 연장된 기간은 투여 후 1주 이상이다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 최대 약 7일 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 사용한 치료를 제공하는 DED의 간헐적 발적의 (급성, 단기간) 치료 (본원에 정의된 바와 같이 DED의 장기간 치료와 반대되는 "단기")를 제공한다.

본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손 (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)을 함유하고 투여 후 최대 약 14일의 기간 동안 덱사메타손을 방출하여, 삽입물로부터 덱사메타손 방출에 의해 제공되는 치료 기간은 투여 후 최대 약 14일이도록 한다. 특정 구현예에서, 이 치료 기간은 또한 투여 후 약 14일보다 더 길 수 있다.

본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손 (본원에 개시된 바와 같은 편차 포함)을 함유하고 투여 후 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손을 방출하여, 삽입물로부터 덱사메사손 방출에 의해 제공되는 치료 기간이 투여 후 최대 약 21일이도록 한다. 특정 구현예에서, 이 치료 기간은 투여 후 약 21일보다 더 길 수 있다.

본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은은 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월과 같은 연장된 기간 동안 하루에 평균 약 15 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 방출한다.

이들 구현예 중 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고 투여 후 최대 약 7일의 기간 동안 하루에 평균 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 방출한다. 그 후, 삽입물은 여전히 덱사메타손을 방출할 수 있지만 본원에서 "테이퍼링된 방출"이라고도 하는 더 낮은 속도로 덱사메타손을 방출할 수 있다 (즉, 하루에 더 적은 양의 덱사메타손을 방출할 수 있음).

특정한 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고 투여 후 최대 약 11, 또는 최대 약 14일의 기간 동안 하루에 평균 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 방출한다. 다시, 그 후, 삽입물은 여전히 덱사메타손을 방출할 수 있지만, 본원에서 "테이퍼링된 방출"이라고도 하는 더 낮은 속도로 덱사메타손을 방출할 수 있다 (즉, 하루에 더 적은 양의 덱사메타손을 방출할 수 있음).

본 발명의 방법의 한 구현예에서, 본 발명에 따른 DED의 간헐적 발적을 비롯한 DED의 치료 방법에서 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 하이드로겔 및 하이드로겔 내에 분산된 덱사메타손 입자를 포함하고, 여기서 삽입물은 약 160 μg 내지 약 250 μg 또는 약 180　μg 내지 약 220 μg 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 원통형 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 투여 후 최대 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손을 방출한다. 이 구현예에서, 하이드로겔을 중합체 네트워크를 포함하고, 여기서 중합체 네트워크는 4a20kPEG 유닛을 포함하며 가교결합제로서 트리라이신 또는 트리라이신과 4a20kPEG-SG 전구체를 반응시킴으로써 형성된다. 이 구현예에서, 삽입물은 플루오레세인과 같은 가시화제를 추가로 포함한다. 또한, 이 구현예에서 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 46중량%의 덱사메타손 및 약 45중량% 내지 약 55중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛으로 구성된다. 또한 삽입물은 건조 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유할 수 있다. 이 삽입물로의 치료 기간은 최대 약 14일 또는 약 14일 (즉, 약 2주)일 수 있다.

본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 DED의 간헐적 발적을 포함한 DED의 치료 방법에서 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 하이드로겔 및 하이드로겔 내에 분산된 덱사메타손 입자를 포함하고, 여기서 삽입물은 약 240 μg 내지 약 375 μg 또는 약 270　μg 내지 약 330 μg 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 원통형 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 투여 후 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 덱사메타손을 방출한다. 이 구현예에서, 하이드로겔을 중합체 네트워크를 포함하고, 여기서 중합체 네트워크는 4a20kPEG 유닛을 포함하며 가교결합제로서 트리라이신 아세테이트 또는 유도체와 4a20kPEG-SG 전구체를 반응시킴으로써 형성된다. 이 구현예에서, 삽입물은 플루오레세인과 같은 가시화제를 추가로 포함한다. 또한, 이 구현예에서 삽입물은 건조 상태에서 약 50중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손 및 약 36중량% 내지 약 46중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛으로 구성된다. 또한, 삽입물은 건조 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유할 수 있다. 이 삽입물로의 치료 기간은 최대 약 21일 또는 약 21일 (즉, 약 3주)일 수 있다.

본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 약 375 μg 이하의 덱사메타손 (본원의 하기에 개시되는 바와 같음) 용량 또는 삽입물에 함유된 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드, 및/또는 약 2.75 mm 이하의 길이 (본원의 하기에 개시되는 바와 같음)로 정의되는 경우, 삽입물은 투여 후 약 25일 이상, 예컨대 최대 약 1개월 또는 심지어 그 초과의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드를 방출할 수 있다.

투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간, 또는 특정 구현예에서 더 긴 기간과 같이 연장된 전달 시간을 달성하기 위해 단지 하나의 단일 삽입물 (또는 특정 예외적인 구현예에서 동시에 여러 삽입물)을 환자에게 투여할 필요가 있기 때문에, 환자 순응도는 매일 또는 심지어 하루에 여러 번 투여되어야 하는 안약의 사용과 비교하여 증가된다.

특정 구현예에서, 삽입물은 일측으로 투여되거나 하부 누점을 통해 하위 소관까지 양측으로 투여된다. 다른 구현예에서, 삽입물은 일측으로 투여되거나 상부 누점을 통해 상위 소관까지 양측으로 투여된다. 특정 구현예에서, 삽입물은 하부 누점을 통해 하위 소관까지, 그리고 상부 누점을 통해 상위 소관까지 모두에 투여된다. 눈 당 특정 투여는 서로 독립적일 수 있다.

특정 구현예에서, 삽입물은 하위 수직 소관 및/또는 상위 수직 소관에 투여된다.

특정 구현예에서, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 소관 내부에 배치될 때 삽입물의 빠르고 비침습적 가시화를 가능하게 하는 플루오레세인과 같은 가시화제를 포함한다. 가시화제가 플루오레세인인 경우, 청색 광원으로 조명하고 황색 필터를 사용하여 삽입물을 가시화할 수 있다.

특정 구현예에서, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드 는 삽입물로부터 방출될 때 글루코코르티코이드가 눈물 막에서 용해됨에 따라 눈물막을 통해 안구 표면으로 전달된다. 글루코코르티코이드는 주로 하이드로겔과 누액 사이의 경계면에 있는 삽입물의 근위 단부에서 방출된다 (도 6에 예시로 도시된 바와 같음). 지속적인 글루코코르티코이드 방출 속도는 하이드로겔 매트릭스와 누액의 글루코코르티코이드 용해도에 의해 조절된다. 특정 구현예에서, 글루코코르티코이드는 본원에 개시된 바와 같이 수성 매질에서 낮은 용해도를 갖는 덱사메타손이다.

특정 구현예에서, 삽입물은 하이드로겔이 생분해되고/되거나 비루관을 통해 처리 (워시 아웃/제거)될 때까지 삽입물로부터 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드가 완전히 고갈된 후 소관에 남아있다. 삽입물의 하이드로겔 매트릭스는 예를 들어 소관내 누액의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 생분해되도록 제형화되기 때문에 삽입물은 시간이 지남에 따라 부드러워지고 액화되며 제거할 필요 없이 비루관을 통해 제거된다. 따라서 불쾌한 제거를 피할 수 있다. 그러나, 예를 들어 잠재적인 알레르기 반응 또는 환자가 느끼는 불쾌한 이물감과 같이 삽입물을 제거할 필요가 있는 기타 상황으로 인해, 또는 다른 이유로 치료를 종료해야 하기 때문에 삽입물을 제거해야 하는 경우, 삽입물은 예를 들어 수동으로 소관에서 배출될 수 있다.

특정 구현예에서, 삽입물은 투여 후 최대 약 1개월, 또는 최대 약 2개월, 또는 최대 약 3개월, 또는 최대 약 4개월 동안 소관에 남아 있다.

특정 구현예에서 본 발명의 삽입물의 투여 후 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 전신 농도는 매우 낮으며, 예컨대 정량화할 수 있는 양 미만이다. 이는 약물 간 상호작용 또는 전신 독성의 위험을 유의하게 감소시켜, 예를 들어 안구 질환을 자주 앓고 있고 추가로 다른 약물을 복용하는 노인 환자에게 유익할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물은 안구 건조증 질환 (DED)의 징후 및 증상의 치료, 특히 예를 들어 간헐적 발적 시 DED의 급성 치료를 위해 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 덱사메타손 방출과 같은 글루코코르티코이드 방출로 인한 염증 억제 효과와 눈물길 폐쇄로부터 유래된 이점을 조합한다. 이러한 복합 효과는 DED의 개선된 치료를 제공할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 DED의 치료는 DED의 또 다른 치료와 조합되거나 그 이후에 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 DED의 치료는 DED의 만성 치료, 예를 들어 사이클로스포린, 리피테그라스트 또는 타크롤리무스를 사용한 만성 치료와 조합되거나 그 후에 이루어진다. 특정한 다른 구현예에서, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 DED의 치료는 인공 눈물과 같은 점안액을 사용한 치료와 조합되거나 그 이후에 이루어진다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물은 소관에 위치하므로 눈의 표면에 위치하지 않으며 본원에 개시된 바와 같이 연장된 기간 동안 글루코코르티코이드의 방출을 제공하기 위해 오직 단일 투여만이 필요하기 때문에 삽입물은 콘택트 렌즈를 방해하거나 실질적으로 방해하지 않으며, 따라서 콘택트 렌즈를 착용하는 환자에게 특히 적합하고 편리할 수 있다.

본 발명의 삽입물로 치료되는 환자는 치료를 필요로 하는 임의의 사람일 수 있다. 환자는 남성일 수도 있고 여성일 수도 있다. 특정 구현예에서 환자는 여성이다. 특정 구현예에서, 환자의 나이는 50세 초과, 또는 60세 초과, 또는 70세 초과, 또는 80세 초과이다. 특정 구현예에서, 환자는 굴절교정레이저각막절제 (photorefractive keratectomy, PRK) 또는 라식 수술 (Laser-in-situ-Keratomileusis, LASIK) 또는 이들의 임의의 특정 종류와 같은 눈의 레이저 수술을 받았을 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물로 치료되는 환자는 인공 눈물 및/또는 다른 고식적 치료를 받고 있으며, 간헐적 DED 발적을 경험한다.

특정 구현예에서, 환자는 DED의 치료를 개시하는 동안 유도 요법을 필요로 한다. DED에 대한 장기간 요법을 개시하기 전에 본 발명에 따른 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물을 사용한 전처리는 DED의 징후 및 증상의 더 빠른 해결을 유도할 수 있고, 사이클로스포린과 같은 DED 치료용 활성 성분에 의해 유발되는 작열감 또는 따가움과 같은 부작용의 감소를 유도할 수 있다. 본 발명에 따른 삽입물을 사용한 전처리 기간은 예를 들어 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일 동안, 또는 특정 구현예에서 장기간 요법을 개시하기 전 최대 약 1개월 동안 지속될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물로 치료되는 환자는 예를 들어 사이클로스포린 또는 리피테그라스트를 사용한 만성 DED 치료를 받고 있으며, 본 발명의 따른 삽입물로 치료될 수 있는 DED의 간헐적 발적을 경험한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물로 치료되는 환자는 이러한 수술의 결과/만족도를 개선하기 위해 백내장 및 굴절 수술 전에 DED 치료를 필요로 한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 삽입물로 치료되는 환자는 백내장 또는 굴절 수술 후 DED의 징후 및 증상의 단기간 치료를 필요로 한다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 삽입물을 사용한 DED의 치료는 인공 눈물 및/또는 점안액 및/또는 비강 신경자극 장치의 적용과 조합된다. 공동-투여되는 인공 눈물 및/또는 점안액 및/또는 비강 신경자극 장치는 항-감염 성분을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 공동-투여되는 점안액은 투여된 삽입물의 글루코코르티코이드 (예컨대 덱사메타손) 이외의 다른 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 공동-투여되는 점안액은 투여된 삽입물에 함유된 글루코코르티코이드 (예컨대 덱사메타손)와 동일한 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 공동-투여를 위해 적합한 약리학적 생성물은 Restasis^® 및 Cequa^® (사이클로스포린을 포함하는 점안액), Xiidra^® (림프구 기능-관련 항원 1 (LFA-1) 길항제 리피테그라스트를 포함하는 점안액), 및 TrueTear^® (일시적으로 눈물 생산을 증가시키는 비강 신경자극 장치)를 포함한다. 본 단락의 임의의 구현예와 조합될 수 있는 특정 구현예에서, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 DED의 치료는 속눈썹 라인 (BlephEx^®), 눈꺼풀 열 맥동 (iLux^®), 및 눈커풀 가온 및 자극 (LipiFlow^®)에서 눈꺼풀 박리와 조합된다.

본 발명의 특정 구현예에서, 제1 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 소관에 여전히 유지되는 동안 (이 절차는 "삽입물 스태킹" 또는 축약형 "스태킹"으로 지칭됨), 제1 삽입물이 글루코코르티코이드를 여전히 방출하는 동안, 또는 글루코코르티코이드가 완전히 고갈된 후, 또는 제1 삽입물이 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 만큼 글루코코르티코이드가 부분적으로 고갈된 후 및/또는 제1 삽입물이 투여 후 초기보다 적은 양의 글루코코르티코이드를 방출하는 동안, 추가 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 안구 누점을 통해 소관으로 투여된다.

특정 구현예에서, 삽입물 스태킹은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 사용한 장기간 치료를 가능하게 한다. 특정 구현예에서, 삽입물 스태킹은 따라서 제1 삽입물의 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 28일, 또는 최대 약 42일, 또는 최대 약 50일, 또는 최대 약 2개월의 총 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공한다.

IV. 키트

특정 구현예에서, 본 발명은 추가로, 본원에 개시되거나 본원에 개시된 바와 같은 방법에 따라 제조된 하나 이상의 삽입물(들)을 포함하는 키트에 관한 것이다.

특정한 특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)을 포함하고, 여기서 각 삽입물은 약 160 μg 내지 약 250 μg 또는 약 180　μg 내지 약 220 μg 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 여기서 각 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공한다.

특정한 다른 특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)을 포함하고, 여기서 각 삽입물은 약 240 μg 내지 약 375 μg 또는 약 270　μg 내지 약 330 μg 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 여기서 각 삽입물은 투여 후 최대 약 21일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)을 사용하기 위한 지침을 추가로 포함한다. 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)을 사용하기 위한 지침은 삽입물(들)을 투여하는 의사를 위한 작동 매뉴얼의 형태일 수 있다. 키트는 생성물 관련 정보가 포함된 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)의 투여를 위한 하나 이상의 수단을 추가로 포함할 수 있다. 투여를 위한 수단은 예를 들어 1회 사용 또는 반복 사용을 위한 하나 이상의 적합한 핀셋(들) 또는 겸자일 수 있다. 예를 들어, 적합한 겸자는 무딘 (톱니가 없는) 것이다. 투여를 위한 수단은 또한 주사기 또는 어플리케이터 시스템과 같은 주사 장치일 수 있다.

특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)의 투여 전에 누점을 확장시켜 소관으로 누점을 통한 삽입물(들)의 삽입을 용이하게 하기 위한 안과용 확장기를 추가로 포함할 수 있다. 확장기는 또한, 예를 들어 장치의 한쪽 끝이 확장기이고 장치의 다른 쪽 끝은 삽입물을 관리하는 데 적합하도록, 겸자 또는 어플리케이터와 조합/통합될 수도 있다. 대안적으로, 키트는 확장 및 삽입 모두에 사용될 수 있는 테이퍼링된 팁을 갖는 변형된 어플리케이터를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)은 단일 투여를 위해 개별적으로 패키징된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들)은 포일 파우치에 밀봉된 폼 캐리어에 각 삽입물을 고정함으로써 단일 투여를 위해 개별적으로 패키징된다. 폼 캐리어는 예를 들어 삽입물을 고정하기 위해 V-노치의 하단에 개구부가 있는 원형 절개부 또는 V-노치를 가질 수 있다 (예를 들어, 도 1 참조).

2개 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물이 키트에 함유되어 있는 경우, 이들 삽입물은 동일하거나 상이할 수 있고, 동일하거나 상이한 용량의 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드를 함유할 수 있다.

상기 개시내용 이외에, 하기의 다른 구현예 또한 본원에 개시되어 있다:

구현예의 첫 번째 목록:

1. 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 건조증을 치료하는 방법으로서, 약 12시간 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 포함하는 생분해성 안구 하이드로겔 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

2. 구현예 l에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 복수의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 유닛을 포함하는, 방법.

3. 구현예 1 또는 2에 있어어, 상기 중합체 네트워크는 2 내지 10개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 방법.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4 내지 10개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 방법.

5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4 내지 8개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 방법.

6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 8개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 방법.

7. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 방법.

8. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 하기 화학식을 갖는 복수의 PEG 유닛을 포함하는, 방법:

식 중, n은 에틸렌 옥사이드 반복 유닛을 나타내고, 점선은 중합체 네트워크의 반복 유닛 지점을 나타낸다.

9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4a20k PEG-SAZ, 4a20kPEG-SAP, 4a20kPEG-SG, 4a20kPEG-SS, 8a20kPEG-SAZ, 8a20kPEG-SAP, 8a20kPEG-SG, 8a20kPEG-SS로부터 선택된 복수의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 유닛과 4a20kPEG-NH₂, 8a20kPEG-NH₂, 및 트리라이신, 또는 이의 염으로부터 선택된 라이신 기반-아민 기 또는 하나 이상의 PEG의 반응에 의해 형성되는, 방법.

10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4a20kPEG-SG와 트리라이신 또는 이의 염의 반응에 의해 형성되는, 방법.

11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 수성 조건 하에 무정형인, 방법.

12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 물의 부재 하에 반결정질인, 방법.

13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 방법.

14. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg의 투여량으로 전달을 위해 제형화된 덱사메타손인, 방법.

15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 소관내 삽입물인, 방법.

16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 약 1.0 mm 내지 약 3.0 mm의 길이를 갖는 소관내 삽입물인, 방법.

17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 코르티코스테로이드의 방출 후에 완전히 분해되는, 방법.

18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 안구 건조증 질환의 간헐적 발적이 치료되는, 방법.

19. 안구 건조증을 치료하기 위한 소관내 삽입물로서, 상기 소관내 삽입물은 누점을 폐쇄하고 최대 3주 동안 치료학적 유효량의 스테로이드를 전달하는, 소관내 삽입물.

20. 구현예 19에 있어서, 상기 소관내 삽입물은 최대 2주 동안 치료학적 유효량의 스테로이드를 전달하는, 소관내 삽입물.

21. 구현예 19 또는 20에 있어서, 상기 스테로이드는 덱사메타손인, 소관내 삽입물.

22. 구현예 19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 스테로이드는 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg의 투여량으로 전달을 위해 제형화된 덱사메타손인, 소관내 삽입물.

23. 구현예 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 소관내 삽입물은 약 1.0 mm 내지 약 3.0 mm의 길이를 갖는, 방법.

24. 구현예 19 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 소관내 삽입물은 생분해성인, 소관내 삽입물.

25. 구현예 19 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 소관내 삽입물은 복수의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 유닛을 갖는 중합체 네트워크를 포함하는 하이드로겔을 포함하는, 소관내 삽입물.

26. 구현예 25에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 2 내지 10개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물.

27. 구현예 25 또는 26에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4 내지 10개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물.

28. 구현예 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4 내지 8개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물.

29. 구현예 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 8개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물.

30. 구현예 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4개의 아암을 갖는 복수의 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물.

31. 구현예 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 하기 화학식을 갖는 복수의 PEG 유닛을 포함하는, 소관내 삽입물:

식 중, n은 에틸렌 옥사이드 반복 유닛을 나타내고, 점선은 중합체 네트워크의 반복 유닛 지점을 나타낸다.

32. 구현예 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4a20k PEG-SAZ, 4a20kPEG-SAP, 4a20kPEG-SG, 4a20kPEG-SS, 8a20kPEG-SAZ, 8a20kPEG-SAP, 8a20kPEG-SG, 8a20kPEG-SS로부터 선택된 복수의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 유닛과 4a20kPEG-NH₂, 8a20kPEG-NH₂, 및 트리라이신, 또는 이의 염으로부터 선택된 라이신 기반-아민 기 또는 하나 이상의 PEG의 반응에 의해 형성되는, 소관내 삽입물.

33. 구현예 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4a20kPEG-SG와 트리라이신 또는 이의 염의 반응에 의해 형성되는, 소관내 삽입물.

34. 구현예 25 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 수성 조건 하에 무정형인, 소관내 삽입물.

35. 구현예 25 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 물의 부재 하에 반결정질인, 소관내 삽입물.

36. 구현예 25 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔은 상기 스테로이드의 방출 후에 완전히 분해되는, 소관내 삽입물.

구현예의 두 번째 목록:

1. 하이드로겔 및 약 375 μg 이하의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

2. 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물로서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.75 mm 이하의 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

3. 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물로서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 글루코코르티코이드로서 덱사메타손을 포함하는. 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

5. 구현예 2, 3 또는 4 중 어느 하나에 있어서, 약 375 μg 이하의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약 350 μg 이하의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

7. 구현예 6에 있어서, 약 100 μg 내지 약 350 μg의 덱사메타손, 또는 약 150 μg 내지 약 320 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

8. 구현예 5에 있어서, 약 160 μg 내지 약 250 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

9. 구현예 8에 있어서, 약 180 μg 내지 약 220 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

10. 구현예 9에 있어서, 약 200 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

11. 구현예 5에 있어서, 약 240 μg 내지 약 375 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

12. 구현예 11에 있어서, 약 270 μg 내지 약 330 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

13. 구현예 12에 있어서, 약 300 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 글루코코르티코이드 입자는 상기 하이드로겔 내에 균질하게 분산되어 있는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

15. 구현예 14에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 입자는 미분화된 입자인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

16. 구현예 15에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 입자는 약 100 μm 미만, 또는 약 75 μm 미만, 또는 약 50 μm 미만, 또는 약 20 μm 미만, 또는 약 10 μm 미만의 d90 입자 크기를 갖는 미분화된 덱사메타손 입자인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 전에 건조 상태에 있으며, 소관으로 투여되면 수화되는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리 (비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트-co-글리콜산, 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 이들 중 어느 하나의 조합물 또는 혼합물의 하나 이상의 가교결합된 중합체 유닛, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류, 또는 단백질의 하나 이상의 유닛을 포함하는 중합체 네트워크를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

19. 구현예 18에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 약 2,000 내지 약 100,000 달톤, 또는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤, 또는 약 15,000 내지 약 50,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 하나 이상의 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

20. 구현예 19에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

21. 구현예 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 하나 이상의 가교 결합된 2- 내지 10-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 또는 하나 이상의 4- 내지 8-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

22. 구현예 21에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 4-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

23. 구현예 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 친전자성 기-함유 멀티-아암-중합체 전구체와 친핵성 기-함유 가교결합제를 반응시킴으로써 형성되는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

24. 구현예 23에 있어서, 상기 친핵성 기는 아민 기이고 상기 친전자성 기는 활성화된 에스테르 기인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

25. 구현예 24에 있어서, 상기 친전자성 기-함유 멀티-아암-중합체 전구체는 4a20kPEG-SG이고, 상기 가교결합제는 트리라이신 아세테이트인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 가시화제를 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

27. 구현예 26에 있어서, 상기 가시화제는 형광단인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

28. 구현예 27에 있어서, 상기가시화제는 플루오레세인인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

29. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 56중량%의 글루코코르티코이드 및 약 36중량% 내지 약 55중량%의 중합체 유닛을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

30. 구현예 29에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 46중량%의 덱사메타손 및 약 45중량% 내지 약 55중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

31. 구현예 29에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 50중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손 및 약 36중량% 내지 약 46중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

32. 구현예 26 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 가시화제를 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 하나 이상의 포스페이트, 보레이트, 및 카보네이트 염(들)을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

34. 구현예 33에 있어서, 상기 삽입물은 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 하나 이상의 포스페이트 염(들)을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

35. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 1중량% 이하의 물을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물에는 항-미생물 방부제가 없거나 실질적으로 없는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

37. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 본질적으로 원통형 형상을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

38. 구현예 1 또는 3 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 3 mm 미만의 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

39. 구현예 38에 있어서, 상기 삽입물은 약 2.75 mm 이하의 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

40. 구현예 2 또는 39에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.5 mm 이하의 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

41. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 1 mm 미만의 평균 직경, 또는 약 0.75 mm 미만의 평균 직경을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 평균 길이 및 약 0.41 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 평균 직경을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

43. 구현예 42에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.25 mm의 평균 길이 및 약 0.5 mm의 평균 직경을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

44. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 소관에서 생체내 또는 시험관내 수화 시 상기 삽입물의 평균 직경은 증가하고 선택적으로 상기 삽입물의 평균 길이는 감소하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

45. 구현예 44에 있어서, 시험관내 수화는 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충 식염수에서 측정되는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

46. 구현예 44 또는 45에 있어서, 수화 시 상기 삽입물의 평균 직경은 약 1.5 내지 약 4의 범위, 또는 약 2 내지 약 3.5의 범위의 인자만큼 증가하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

47. 구현예 46에 있어서, 수화 시 상기 삽입물의 평균 직경은 약 3의 인자만큼 증가하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

48. 구현예 44 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 수화 시 상기 삽입물의 평균 길이는 건조 상태에서의 평균 길이의 약 0.9배 이하, 또는 건조 상태에서의 평균 길이의 약 0.75배 이하로 감소하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

49. 구현예 48에 있어서, 수화 시 상기 삽입물의 평균 길이는 건조 상태에서의 평균 길이의 약 2/3로 감소하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 수화 상태에서 약 1 mm 내지 약 2 mm 범위의 평균 직경, 및 건조 상태에서의 상기 삽입물의 평균 길이보다 짧은 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

51. 구현예 50에 있어서, 상기 삽입물은 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 평균 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

52. 구현예 51에 있어서, 상기 삽입물은 수화 상태에서 약 1.40 mm 내지 약 1.60 mm 범위의 평균 직경 및 약 1.70 mm 내지 약 2.0 mm의 평균 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

53. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 6시간 또는 그 초과의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

54. 구현예 53에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 12시간 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

55. 구현예 1, 2 또는 4 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

56. 구현예 3 또는 55에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

57. 구현예 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 14일의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

58. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

59. 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손의 평균 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

60. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 7일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손의 평균 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

61. 구현예 1 내지 56 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고 투여 후 최대 약 11일, 또는 최대 약 14일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손의 평균 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

62. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물로부터 글루코코르티코이드가 완전히 고갈된 후, 상기 하이드로겔은 소관에서 생분해되고/되거나 투여 후 약 1개월 이내, 또는 약 2개월 이내, 또는 약 3개월 이내, 또는 약 4개월 이내에 비루관을 통해 제거되는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

63. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 하이드로겔은 상기 삽입물로부터 글루코코르티코이드가 완전히 고갈되기 전에 생분해되는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

64. 하이드로겔 및 하이드로겔 내에 분산된 덱사메타손 입자를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물로서, 상기 삽입물은 약 160 μg 내지 약 250 μg 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 평균 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 평균 길이를 갖고, 수화 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 평균 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

65. 하이드로겔 및 하이드로겔 내에 분산된 덱사메타손 입자를 포함하는 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물로서, 상기 삽입물은 약 240 μg 내지 약 375 μg 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 평균 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 평균 길이를 갖고, 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 평균 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 21일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

66. 구현예 64 또는 65에 있어서, 상기 하이드로겔은 가교결합된 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜 및 가시화제의 유닛을 포함하는 중합체 네트워크를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

67. 구현예 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 트리라이신 아세테이트와 가교결합된 4a20kPEG-SG 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

68. 구현예 64 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 가시화제는 플루오레세인인, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따른 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 중합체 네트워크 및 하이드로겔 내에 분산된 글루코코르티코이드 입자를 포함하는 하이드로겔을 형성하는 단계, 상기 하이드로겔을 성형하는 단계, 및 상기 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.

70. 구현예 69에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손인, 방법.

71. 구현예 69 또는 70에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 입자는 상기 하이드로겔 내에 균질하게 분산되어 있는, 방법.

72. 구현예 69 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 입자는 미분화된 입자인, 방법.

73. 구현예 71 또는 72에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 입자는 약 100 μm 미만, 또는 약 75 μm 미만, 또는 약 50 μm 미만, 또는 약 20 μm 미만, 또는 약 10 μm 미만의 d90 입자 크기를 갖는 미분화된 덱사메타손 입자이고, 상기 하이드로겔 내에 균질하게 분산되어 있는, 방법.

74. 구현예 69 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 약 375 μg 이하, 또는 약 350 μg 이하, 또는 약 100 μg 내지 약 350 μg, 또는 약 150 μg 내지 약 320 μg의 덱사메타손이 상기 삽입물에 함유되어 있는, 방법.

75. 구현예 74에 있어서, 약 160 μg 내지 약 250 μg의 덱사메타손, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 덱사메타손, 또는 약 200 μg의 덱사메타손이 상기 삽입물에 함유되어 있는, 방법.

76. 구현예 74에 있어서, 약 240 μg 내지 약 375 μg의 덱사메타손, 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg의 덱사메타손, 또는 약 300 μg의 덱사메타손이 상기 삽입물에 함유되어 있는, 방법.

77. 구현예 69 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리 (비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트-co-글리콜산, 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 이들 중 어느 하나의 조합물 또는 혼합물의 하나 이상의 가교결합된 중합체 유닛, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류, 또는 단백질 중 하나 이상의 유닛으로부터 형성되는, 방법.

78. 구현예 69 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 완충 용액에서 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 가교결합함으로써 형성되는, 방법.

79. 구현예 78에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 덱사메타손의 존재 하에 완충 용액에서 친전자성 기-함유 멀티-아암 폴리에틸렌 글리콜과 친핵성 기-함유 가교결합제를 혼합 및 반응시키고, 이 혼합물을 겔화함으로써 형성되는, 방법.

80. 구현예 79에 있어서, 상기 가교결합제는 아민 기를 함유하는, 방법.

81. 구현예 79 또는 80에 있어서, 상기 친전자성 기-함유 멀티-아암-중합체 전구체는 4a20kPEG-SG이고, 상기 가교결합제는 트리라이신 아세테이트인, 방법.

82. 구현예 69 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 가시화제를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.

83. 구현예 82에 있어서, 상기 가시화제를 상기 중합체 네트워크와 접합시키는 단계를 포함하는, 방법.

84. 구현예 83에 있어서, 상기 중합체 전구체를 가교결합시키기 전에 상기 가시화제를 상기 가교결합제와 접합시키는 단계를 포함하는, 방법.

85. 구현예 82 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 가시화제는 형광단인, 방법.

86. 구현예 85에 있어서, 상기가시화제는 플루오레세인인, 방법.

87. 구현예 86에 있어서, 상기 플루오레세인은 가교결합 반응 전에 상기 트리라이신 아세테이트에 접합되는, 방법.

88. 구현예 81 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 4a20kPEG-SG 대 트리라이신 아세테이트의 몰비는 약 1:2 내지 약 2:1인, 방법.

89. 구현예 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 하이드로겔의 완전한 겔화 전에 몰드 또는 튜빙에 채우는 단계, 이 혼합물을 겔화시키는 단계, 및 상기 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.

90. 구현예 89에 있어서, 상기 혼합물은 하이드로겔 스트랜드를 제조하기 위해 미세 직경 튜빙에 채워지는, 방법.

91. 구현예 90에 있어서, 상기 튜빙의 내부는 원형 기하구조를 갖는, 방법.

92. 구현예 90 또는 91에 있어서, 상기 방법은 상기 하이드로겔 스트랜드를 연신시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

93. 구현예 92에 있어서, 상기 하이드로겔 스트랜드를 연신시키는 단계는 상기 하이드로겔 스트랜드를 건조시키기 전에 수행되는, 방법.

94. 구현예 93에 있어서, 상기 하이드로겔 스트랜드는 약 1.5 내지 약 3의 범위, 또는 약 2.2 내지 약 2.8의 범위, 또는 약 2.5 내지 약 2.6의 범위의 연신 인자에 의해 연신되는, 방법.

95. 구현예 90 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 건조 하이드로겔 스트랜드는 약 2.75 mm 이하의 평균 길이를 갖는 세그먼트로 절단되는, 방법.

96. 구현예 95에 있어서, 상기 건조 하이드로겔 스트랜드는 약 2.5 mm 이하의 평균 길이를 갖는 세그먼트로 절단되는, 방법.

97. 구현예 96에 있어서, 상기 하이드로겔 스트랜드는 약 2.25 mm의 평균 길이의 세그먼트로 절단되는, 방법.

98. 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 건조증 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따르거나 구현예 69 내지 97 중 어느 하나에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

99. 구현예 98에 있어서, 상기 치료는 안구 건조증 질환의 급성 치료인, 방법.

100. 구현예 98 또는 99에 있어서, 상기 치료는 안구 건조증 질환의 간헐적 발적의 급성 치료인, 방법.

101. 구현예 98 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 하위 소관 및/또는 상위 소관에 투여되는, 방법.

102. 구현예 98 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 수직 소관에 투여되는, 방법.

103. 구현예 98 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 양측으로 투여되는, 방법.

104. 구현예 98 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 눈물막을 통해 안구 표면에 전달되는, 방법.

105. 구현예 98 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 약 375 μg 이하의 덱사메타손 용량 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 함유하는, 방법.

106. 구현예 105에 있어서, 상기 삽입물은 약 350 μg 이하의 덱사메타손 용량 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 함유하는, 방법.

107. 구현예 98 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 덱사메타손을 함유하는, 방법.

108. 구현예 107에 있어서, 약 100 μg 내지 약 350 μg의 덱사메타손을 함유하는, 방법.

109. 구현예 105에 있어서, 상기 삽입물은 약 160 μg 내지 약 250 μg의 덱사메타손, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 덱사메타손, 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하는, 방법.

110. 구현예 105에 있어서, 상기 삽입물은 약 240 μg 내지 약 375 μg의 덱사메타손, 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg의 덱사메타손, 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하는, 방법.

111. 구현예 98 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 6시간 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손을 방출하는, 방법.

112. 구현예 111에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 12시간 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손을 방출하는, 방법.

113. 구현예 98 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 7일, 또는 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손을 방출하는, 방법.

114. 구현예 113에 있어서, 상기 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고 투여 후 최대 약 14일의 기간 동안 덱사메타손을 방출하는, 방법.

115. 구현예 113에 있어서 상기 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고 투여 후 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손을 방출하는, 방법.

116. 구현예 98 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 하루에 평균 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 방출하는, 방법.

117. 구현예 116에 있어서, 상기 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 7일의 기간 동안 하루에 평균 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 방출하는, 방법.

118. 구현예 116에 있어서, 상기 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 11일, 또는 최대 약 14일의 기간 동안 하루에 평균 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손을 함유하는, 방법.

119. 구현예 98 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물로부터 글루코코르티코이드의 완전한 고갈 후에 상기 삽입물은 상기 하이드로겔이 생분해되고/되거나 비루관을 통해 제거될 때까지 상기 소관에 남아있는, 방법.

120. 구현예 119에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 1개월, 또는 최대 약 2개월, 또는 최대 약 3개월, 또는 최대 약 4개월 동안 상기 소관에 남아있는, 방법.

121. 구현예 98 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 제1 삽입물이 상기 소관에 여전히 유지되는 동안 ("삽입물 스태킹") 상기 소관으로 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따르거나 제69항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 추가 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

122. 구현예 121에 있어서, 추가 삽입물은 상기 제1 삽입물과 동일하거나 상이한, 방법.

123. 구현예 121 또는 122에 있어서, 상기 제1 삽입물은 상기 제1 삽입물이 글루코코르티코이드가 완전히 고갈되었을 때 투여되는, 방법.

124. 구현예 121 또는 122에 있어서, 상기 추가 삽입물은 상기 제1 삽입물이 글루코코르티코이드가 완전히 고갈되지 않았을 때 삽입되는, 방법.

125. 구현예 98 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 상기 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 안구 건조증 질환의 치료는 안구 건조증 질환의 또 다른 치료와 조합되거나 그 후에 이루어지는, 방법.

126. 구현예 125에 있어서, 상기 안구 건조증 질환의 다른 치료는 안구 건조증 질환의 만성 치료인, 방법.

127. 구현예 98 내지 126 중 어느 하나의 방법에 따른 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 건조증 질환 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따르거나 구현예 69 내지 97 어느 하나의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물.

128. 구현예 98 내지 126 중 어느 하나의 방법에 따른 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 건조증 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따르거나 구현예 69 내지 97 어느 하나의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물의 용도.

129. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 따르거나 구현예 69 내지 97 중 어느 하나의 방법에 따라 제조된 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물(들) 및 상기 삽입물(들)을 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트.

130. 구현예 129에 있어서, 상기 삽입물(들)의 투여를 위한 하나 이상의 수단을 추가로 포함하는, 키트.

131. 구현예 129 또는 130에 있어서, 상기 삽입물(들)은 단일 투여를 위해 개별적으로 패키징되는, 키트.

132. 구현예 129 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 상기 삽입물(들)은 포일 파우치에 밀봉된 폼 캐리어에 고정되는, 키트.

실시예

하기 실시예들은 청구범위에 기술된 바와 같은 본 발명의 특정 측면 및 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 하기 설명은 예시일 뿐이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 받아들여서는 안 된다는 것을 당업자는 이해해야 한다.

실시예 1: 덱사메타손 삽입물의 제조

본 발명의 일부 구현예의 덱사메타손 삽입물은 본질적으로 본원에 명시된 바와 같은 특정 길이 및 직경을 갖는 원통형이며, 덱사메타손은 PEG-기반 하이드로겔 내에 균질하게 분산되고 포획되어 누액을 통해 안구 표면에 덱사메타손의 지속 방출을 제공한다. 본 발명의 삽입물로부터 덱사메타손의 방출은 덱사메타손이 낮은 수용해도를 갖기 때문에 용해도-중심적이다.

실시예에 사용된 삽입물의 제조를 위해, 먼저 오토클레이빙된 폴리우레탄 튜빙을 적절한 길이의 조각으로 절단하였다. 제형 프로세스는 트리라이신 아세테이트 및 NHS 플루오레세인을 함유하는 하나의 주사기 및 덱사메타손 및 4a20k PEG-SG (4-아암 20,000 Da PEG 숙신이미딜 글루타레이트 에스테르)를 함유하는 또 다른 주사기를 제조하는 것을 포함한다. 그런 다음, 이들 두 주사기의 내용물을 조합하여 혼합물 (현탁액)을 형성하고, 이를 겔화시켜 덱사메타손이 분산된 하이드로겔을 형성한다. 하기에서, 0.2 mg 또는 0.3 mg 덱사메타손을 포함하는 삽입물에 대한 생성 프로세스가 예시적으로 기술된다.

트리라이신 아세테이트/NHS 플루오레세인 주사기의 제조를 위해, 상응하는 양의 완충제 (이염기성 소듐 포스페이트), 주사용수, 및 트리라이신 아세테이트를 혼합하고 pH를 8.4로 조정하였다 (표 2). 그 후, 생성된 용액의 16,045 ± 10 mg을 상응하는 양의 NHS-플루오레세인과 혼합하였다 (표 2). 트리라이신 아세테이트 및 NHS-플루오레세인 혼합물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시켜 트리라이신-플루오레세인 접합체를 형성하였다. 반응 시간이 경과 한 후 (및 UV 검출이 있는 RP-HPLC를 사용하여 트리라이신-플루오레세인 접합체의 형성을 확인), 용액을 여과시키고, 제조된 용액의 4,200 ± 10 mg 분량을 주사기에 분취하였다.

표 2 트리라이신 아세테이트/NHS 플루오레세인 주사기의 성분.

덱사메타손/4a20k PEG-SG 주사기의 제조를 위해, 두 개의 개별 주사기를 먼저 준비한 다음 조합하여 덱사메타손/4a20k PEG-SG 주사기를 생성하였다. 제1 주사기에는 물 중에 상응하는 양의 체질된 미분화된 덱사메타손 (Pfizer)의 현탁액이 함유되어 있다 (표 3). 덱사메타손은 d90 ≤ 5 μm 및 d98 < 10 μm의 입자 크기를 가지며, 90μm 이상의 입자를 제거하기 위해 추가로 체질되었다. 제2 주사기에는 멸균 용기에서 상응하는 양을 혼합하여 제조된 일염기성 소듐 포스페이트 완충 용액 및 4a20k PEG-SG 용액 5,620 ± 10 mg이 함유되어 있다 (표 3). 그런 다음 덱사메타손 현탁액 주사기를 4a20k PEG-SG 주사기 루어-투-루어 (luer-to-luer)로 연결하고, 주사기의 내용물을 각 주사기 사이를 앞뒤로 통과시켜 혼합하였다. 그런 다음 현탁액을 하나의 단일 주사기로 옮겨 덱사메타손/4a20k PEG-SG 주사기를 형성하였다.

표 3 덱사메타손/4a20k PEG-SG 주사기의 성분.

트리라이신 아세테이트/NHS 플루오레세인 주사기 및 덱사메타손/4a20k PEG-SG 주사기를 루어-투-루어로 연결하고 주사기의 내용물을 각 주사기 사이를 앞뒤로 통과시켜 혼합하여 하이드로겔 성분과 덱사메타손의 혼합물 (현탁액)을 생성한 다음, 이 혼합물을 단일 주사기로 옮겼다. 현탁액은 하이드로겔의 (완전한) 겔화 전에 제조된 폴리우레탄 튜브를 통해 주조되었다. 겔 탭 테스트 (gel tap test)를 수행하여 겔화 시간을 확인하였다. 주조된 스트랜드를 3 내지 6시간 동안 수직으로 보관하여 하이드로겔이 경화되도록 하였다. 그 후, 스트랜드는 제어된 속도에서 원래 튜빙 길이의 대략 2.5-2.6배 연신되었다. 연신된 스트랜드는 스트랜드가 완전히 건조되도록 32.0 ± 2.0℃에서 60 내지 72시간 동안 질소-플래쉬 분위기에서 수직으로 보관되었다.

건조 후, 건조된 스트랜드를 폴리우레탄 튜빙으로부터 제거하고 대략 2.25 mm 세그먼트로 절단하였다. 절단된 삽입물의 표면을 미립자, 원통형 형상 및 눈에 보이는 표면 결함에 대해 검사하였다. 어떠한 결함도 보이지 않고 필요한 형상을 제공하는 삽입물의 치수 길이 및 직경에 대해 평가하였다. 모든 요구 사항을 충족하지 않는 삽입물은 거부되었다.

품질 검사 후, 삽입물을 폼 캐리어 (폼 캐리어당 하나의 삽입물)에 개별적으로 패키징하고, 사용자가 벗겨낼 수 있는 알루미늄-저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 포일 파우치에 밀봉하였다 (도 1). 이를 위해, 쉽게 제거되도록 삽입물의 일부가 돌출된 폼 캐리어의 개구부로 겸자를 사용하여 삽입물을 배치하였다. 밀봉되지 않은 포일 파우치를 글러브 박스로 옮기고 불활성 질소 환경에서 16-96시간 동안 보관하여 폼 및 파우치 물질의 잔류 수분을 감소시켰다 (수분 함량 ≤ 1.0%). 그런 다음 파우치 실러 (pouch sealer)를 사용하여 글로브 박스 내에 파우치를 밀봉하여, 파우치에 완전하고 연속적인 밀봉을 생성하였다. 파우치를 밀봉한 후, 이들을 멸균될 때까지 검사하고 2-8℃에서 보관하였다. 멸균을 위해 패키징된 삽입물을 감마선으로 조사하였다 (25.0-45.1 kGy 전달된 내부 선량). 그 후, 패키징된 삽입물은 투여 전에 빛으로부터 보호되어 2-8℃에서 보관되었다.

0.2 mg 및 0.3 mg 덱사메타손 삽입물 둘 다에 대한 퍼센트 조성물, 삽입물당 목표 용량 및 각 성분의 기능이 표 4에 제시되어 있다.

표 4 덱사메타손 삽입물 조성물 (0.2 mg 및 0.3 mg 용량). 백분율은 중량% (% w/w)를 지칭한다.

0.2 mg 및 0.3 mg 덱사메타손 삽입물의 특성은 표 5에 제시되어 있다. 덱사메타손 방출 기간은 0.2 mg 삽입물의 경우 최대 약 14일 동안 지속되고 0.3 mg 삽입물의 경우 최대 약 21일 동안 지속되는 것으로 추정되었다 (또한 하기 실시예 3 참조). 수화된 치수는 평형인 것으로 간주되는 생체관련 매질 (포스페이트 완충 식염수 (PBS), pH 7.4, 37℃에서) 24시간 후에 본원에 개시된 바와 같이 측정하였다. 삽입물 치수의 측정 (건조 상태 및 습윤 상태 모두)은 맞춤형 3-카메라 키엔스 검사 시스템 (Keyence Inspection System)으로 수행하였다. 2개의 카메라는 ± 0.002 mm의 허용오차로 직경을 측정하기 위해 사용하였고 (획득된 모든 데이터 포인트 중 평균 (=중간) 값이 기록됨), 1개의 카메라는 ± 0.04 mm의 허용오차로 길이를 측정하기 위해 사용하였다 (여러 데이터 포인트 중 가장 긴 측정 길이가 기록됨).

표 5 덱사메타손 삽입물 특성 (0.2 mg 및 0.3 mg 용량). 평균 치수 값은 22개의 삽입물 측정의 중간값을 나타낸다.

삽입물은 예를 들어 핀셋을 사용하여 눈의 상부 및/또는 하부 누점을 통해 눈의 상위 및/또는 하위 수직 소관으로 투여하기 위한 것이다 (도 2A). 삽입물은 청색 광원으로 형광 PEG를 조명하고 황색 필터를 사용하여 가시화할 수 있다 (도 2B). 생성 프로세스 동안 스트랜드의 연신은 형상 기억을 생성하며, 즉 눈의 소관에 투여될 때 수화 시 삽입물이 원래의 습윤 주조 치수에 접근하기 위해 길이가 급속히 줄어들고 (예를 들어, 건조 상태에서의 길이의 약 2/3으로) 직경이 넓어진다 (예를 들어, 건조 상태에서의 직경의 약 3배로) (도 3 및 표 5). 일반적으로, 수화 시 길이의 수축 및 직경의 팽윤의 정도는 특히 연신 인자에 따라 달라진다. 좁은 건조 치수는 누점을 통해 소관으로의 삽입물의 투여를 용이하게 하는 반면, 투여 후 짧아진 길이는 눈의 소관에 더 짧은 삽입물을 생성하여 잠재적으로 환자에 대한 교란 효과를 최소화하고 좋은 맞춤을 제공하여 수직 소관에 우수한 유지력을 제공한다. 또한 삽입물의 직경이 수화 시 확장됨에 따라 환자의 개별 소관 크기로 조정되고 밀접하게 맞춰진다. 따라서, 콜라겐 또는 실리콘 플러그와 같이 일반적으로 사용되는 플러그에서 때때로 경험하는 의도치 않은 삽입물의 손실이 크게 줄어든다.

소관에 삽입물을 배치한 후, 삽입물에 함유된 미분화된 덱사메타손은 누액에 용해되어 치료학적 유효량의 덱사메타손을 안구 표면에 지속적인 국소 전달을 제공한다. 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출은 예를 들어, 0.2 mg 삽입물의 경우 최대 약 14일까지 지속되고 0.3 mg 삽입물의 경우 최대 약 21일까지 지속된다. 모든 덱사메타손이 삽입물로부터 방출된 후, 덱사메타손-고갈된 삽입물은 투여 후 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 4개월과 같은 일정한 기간 동안 소관에 남아 있다가 비루관을 통해 제거 (처리/워시 아웃)될 때까지 서서히 생분해되고 작아진다. 최대 몇 주에 이르는 연장된 전달 시간에 단 한 번의 투여가 필요하기 때문에, 매일 또는 심지어 하루에 여러 번 점안액을 투여해야 하는 점안액 사용에 비해 환자 순응도가 높아진다. 덱사메타손은 하이드로겔과 누액 사이의 경계면에 있는 삽입물의 근위 단부에서 주로 방출된다 (도 6에서 예시적으로 예시된 바와 같음). 지속적인 약물 방출 속도는 하이드로겔 매트릭스와 누액의 약물 용해도에 의해 제어된다. 삽입물의 하이드로겔 매트릭스는 예를 들어 소관의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 생분해되도록 제형화된다. 따라서, 시간이 지남에 따라, 삽입물이 부드러워지고 액화되며 제거할 필요 없이 비루관을 통해 제거 (처리/워시 아웃)된다 (특정 상황에서 제거가 필요한 경우 제외). 따라서, 불쾌한 제거를 피할 수 있다. 삽입물은 안구 건조증 질환 (DED)의 징후 및 증상의 치료, 특히 예를 들어 DED의 간헐적 발적 시 DED의 급성 치료를 위해 적용된다. 따라서, 본 출원의 덱사메타손 삽입물은 덱사메타손 방출로 인한 염증 억제 효과와 눈물길 폐쇄의 이점을 조합하고, 조합된 효과는 DED의 개선된 치료를 제공한다.

실시예 2: 시험관내 덱사메타손 방출

0.2 mg 및 0.3 mg 삽입물 (표 4 및 5)의 덱사메타손의 방출 속도는 시험관내 테스트에 의해 결정되었다. 시험관 내 방출은 다음에 간략히 설명된 바와 같이 가속화된 조건 하에서 테스트하였다: 하나의 삽입물을 병에 넣고 전체 삽입물 표면을 완충 용액에 노출시시키기 위해 100 mL의 완충 용액 (pH 7.4의 1x 포스페이트 완충 식염수, PBS)을 첨가하였다. 해당 시점에서 HPLC 분석을 위해 1 mL의 상청액을 제거하였다. 1 mL의 신선한 완충 용액을 병에 교체용으로 첨가하였다. 시험관내 검정은 예를 들어 삽입물의 배치-투-배치 (batch-to-batch) 적합성을 결정하기 위한 품질 관리를 위해 사용될 수 있다.

덱사메타손은 0.2 mg 삽입물에서 3일 후 및 0.3 mg 삽입물에서 4일 후에 완전히 방출되었다 (도 4).

실시예 3: 전임상 연구에서 덱사메타손 삽입물의 평가

다양한 용량의 활성 성분을 포함하는 덱사메타손 삽입물의 안전성, 내약성 및 약물 방출을 비글견에서 평가하였다.

LC-MS/MS에 의한 덱사메타손 결정

삼중 사중극자 질량 분석기 (triple quadrupole mass spectrometer)를 사용하여 탠덤 질량 분석법 (LC-MS/MS)과 조합된 고성능 액체 크로마토크로피로 혈장, 안방수 및 누액 샘플에서의 덱사메타손 농도를 결정하였다.

누액 샘플의 제조를 위해, 누액 샘플에 탈이온수를 첨가하여 각 눈물 샘플에 대해 50 μL의 부피를 얻었다. 그런 다음, 각 눈물 샘플에 50 μL의 내부 표준 용액 (프레드니솔론-21 아세테이트)을 첨가하였다. 안방수 샘플의 제조를 위해, 각 안방수 샘플 50 μL를 내부 표준 용액 50 μL와 혼합하였다. 샘플을 13,500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 혈장 샘플의 제조를 위해, 50　μL 비글 혈장을 0.1% 포름산 (v/v)이 있는 아세토니트릴의 200 μL 내부 표준 용액과 혼합하였다. 혈장 샘플을 볼텍싱한 다음 4,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상이한 샘플 상청액을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다.

고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 Shimadzu AD10vp 펌프 및 CTC 자동샘플러로 구성되어 있다. 질량 분석기 (MS)는 ABI 3000 탠덤 질량 분석기였다. 기기는 Analyst 1.4.2 소프트웨어로 작동되었다. HPLC 이동상은 0.1% 포름산 (v/v)이 있는 아세토니트릴 및 HPLC-등급수였다. 컬럼은 상온에서 유지되었고, 샘플 구획은 2-5℃에서 유지되었다. 분석물은 이동상의 혼합물로부터 생성된 구배를 사용하여 0.8 mL/분에서 컬럼으로부터 용리되었다. 덱사메타손은 음이온 전기분무에 의해 이온화되었다. MS 시스템은 음이온 모드에서 작동되었다. 덱사메타손 (391.0-361.1 m/z; 보유 시간 1.23 ± 0.5분) 및 내부 표준 (프레드니솔론-21 아세테이트, 401.2-321.0 m/z; 1.29 ± 0.5분)은 MS에서 단편화되었다. 총 실행 시간은 2.4분이었다. 덱사메타손 농도는 검량 곡선에서 결정되었다. 샘플을 분석하기 전에, 덱사메타손-포함 비글 혈장 및 인공 눈물을 사용하여 방법을 검증하였다. 이 방법은 재현 가능하고, 정확하며, 선형적이고, 정확하며 구체적인 것으로 나타났다. 정량화의 하한은 1.0 ng/mL로 결정되었고, 검출의 하한은 0.08-0.06　ng/mL로 결정되었다.

삽입물로부터의 약물 방출

상이한 덱사메타손 용량을 포함하는 본 발명에 따른 삽입물로부터 덱사메타손 방출을 조사하기 위해, 각각 0.22, 0.37, 0.46, 0.58, 0.65, 0.72, 및 0.85 mg의 덱사메타손을 포함하는 삽입물을 건강한 비글견에게 소관내 투여하였다 (n= 용량당 10-14). 삽입물을 소관에 삽입한 후 10 mm Schirmer 눈물 테스트 스트립을 사용하여 비글의 눈으로부터 누액 샘플을 수집하였다. 누액에서 덱사메타손 수치는 LC-MS/MS로 측정하였다. 삽입물은 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 동일한 방법에 따라 제조하였다. 본 실시예에서 사용된 삽입물의 정확한 조성은 표 6에 제시되어 있다.

표 6 중량% (% w/w)의 0.22, 0.37, 0.46, 0.58, 0.65, 0.72, 및 0.85 mg의 덱사메타손 삽입물의 조성물.

안방수 및/또는 누액 샘플을 표시된 시점에서 수집하고 상기 기술한 바와 같이 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다 (표 7 및 8; 0.22 mg 삽입물의 경우 도 5).

표 7 시간이 지남에 따라 상이한 용량의 덱사메타손 삽입물로부터 전달된 비글견의 누액 내 덱사메타손 농도 (S.D. = 표준 편차).

표 8 시간이 지남에 따라 상이한 용량의 덱사메타손 삽입물로부터 전달된 비글견의 안방수 내 덱사메타손 농도.

누액 및 안방수 샘플의 약동학적 결과는 비슷하였다. 값은 용량에 따라 수일 동안 누액 및 안방수에서 대략 일정한 수치의 덱사메타손과, 궁극적으로 완전히 방출될 때까지 방출되는 약물 양의 감소 (테이퍼링)로 덱사메타손의 지속 방출을 입증하였다. 예를 들어, 0.22 mg 덱사메타손 삽입물은 7일 동안 누액에서 일정한 덱사메타손 수준을 제공한 다음 7일 차부터 테이퍼링되어 투여 17일 후에 삽입물에서 덱사메타손이 완전히 방출되며, 따라서 전체 지속 방출 기간은 17일이다 (도 5). 도 5에 도시된 바와 같이 이들 0.22 mg 삽입물의 누액 내 약동학 프로파일을 결정하기 위해, 삽입물을 0일 차에 7마리의 비글 (즉, 총 14개의 눈)의 누점에 양측으로 배치하였다. 소관에 삽입물을 삽입한 후 1, 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 28, 35, 37, 및 40일 차에 10 mm Schirmer 테스트 스트립을 사용하여 비글 눈으로부터 누액 샘플을 수집하였다. 누액에서 덱사메타손 수치는 LC-MS/MS로 측정하였다. 덱사메타손은 해당 표준 편차 오차 막대와 함께 평균 값으로 표시된다. 측정된 샘플의 수는 다음과 같다: 1일 차에 n은 6개의 눈이었고; 2일 차에 n은 8개의 눈이었고; 14일 및 21일 차에 n은 7개의 눈이었고; 28일 차에 n은 6개의 눈이었고; 35일 차에 n은 2개의 눈이었다. 단일 삽입물은 대략 14일 동안 안구 표면에 덱사메타손을 전달했으며, 누액 내 덱사메타손의 수치는 7일 차까지 유지되었고, 7일 차부터 14일 차까지 테이퍼링되어 17일 차에 완전히 방출되었다. 0.37　mg 덱사메타손 삽입물은 21일 동안 누액에서 일정한 덱사메타손 수치를 나타냈고, 이어서 21일 차부터 28일 차까지 테이퍼링되었다 (표 7). 테이퍼링은 또한 21일 차에 0.37 mg 용량 및 28일 차에 0.46 mg 용량으로 안방수에서 명백하였다 (표 8). 주목할 점은 테스트된 용량으로 인한 안방수 및 누액 덱사메타손 농도는 하루에 4회 MAXIDEX^® 안약 (0.1% 덱사메타손 현탁액)을 적용하여 달성한 농도와 일치하며, 여기에는 한 방울 당 대략 50 μg의 덱사메타손이 포함되어 있다.

요약하면, 7일 및 14일 차에 비글견의 안방수 내 덱사메타손 농도는 테스트된 모든 용량 간에 유사하였다. 또한, 비글견의 누액 내 덱사메타손 농도는 7일 차에 테스트한 모든 용량 간에 유사하였다.

덱사메타손 삽입물은 정의된 수의 동물에 대해 선택된 시점에서 누점 개구부 밖으로 수동 발현에 의해 소관으로부터 제거되었다. 남은 덱사메타손을 삽입물로부터 추출하고 상기 기술한 바와 같이 LC-MS/MS로 측정하였다. 테이퍼링 전 하루에 덱사메타손 방출 속도 및 삽입물로부터의 완전한 고갈 (누액 및/또는 안방수 내 덱사메타손 농도의 감소에 의해 입증됨)은 삽입물이 제거된 연구일로 나눈 삽입물로부터 방출된 덱사메타손의 양을 결정함으로써 계산하였다 (표 9). 결과는 하루에 결정된 덱사메타손 방출 속도가 테스트된 모든 용량 간에 유사하다는 것을 보여준다. 이는 본 발명에 따른 삽입물로부터 덱사메타손 방출 속도가 하이드로겔 매트릭스 및 누액에서 약물의 용해도에 의해 조절된다는 사실과 일치한다. 덱사메타손은 주로 누액에 근접한 경계면에서 삽입물로부터, 즉 누점 개구부를 마주하는 삽입물로부터 방출된다 (도 6에 예시적으로 예시된 바와 같음). 따라서, 방출된 약물 수치는 삽입물과 누액 사이의 경계면에서 삽입물 내의 덱사메타손 양이 충분히 감소될 때까지 거의 일정하게 유지되며, 이는 누액 및 안방수 약동학 프로파일에서 관찰되는 점진적 테이퍼링 효과를 초래한다. 이들 연구에서 측정된 본 발명에 따른 삽입물로부터 방출된 덱사메타손의 평균량은 본질적으로 덱사메타손 용량과 독립적이며, 테이퍼링 및 완전한 고갈 전에 하루에 대략 0.020 mg (또는 하루에 약 0.015 mg 내지 약 0.025 mg)이다.

표 9 테이퍼링 및 완전한 고갈 전에 상이한 용량을 포함하는 덱사메타손 삽입물로부터 하루에 방출된 덱사메타손 (표에서 2개의 0.85 mg 삽입물은 2개의 상이한 로트이고 2개의 상이한 연구에서 측정되었음을 유의).

누액으로의 단방향 약물 방출은 도 6에서 0.37 mg 덱사메타손 삽입물에 대해 예시적으로 시작적으로 입증되었다. 덱사메타손은 삽입물의 (완전한) 생분해 전에 삽입물로부터 방출되지만 (예를 들어, 0.37 mg 덱사메타손 삽입물의 경우 삽입물이 아직 시각적으로 크게 분해되지 않은 상태에서 대략 28일 후에 약물이 완전히 방출됨), 약물이 고갈된 삽입물의 확장된 존재는 눈물길 폐쇄의 추가 장기간 이점을 제공한다. 특정 환자에서 더 장기간의 덱사메타손 치료가 필요하거나 원하는 경우, 새로운 삽입물을 이전의 약물-고갈된 삽입물 위에 놓을 수 있다 ("삽입물 스태킹"이라고도 함). 어쨌든 삽입물은 생분해성이므로 삽입물을 제거할 필요가 없으므로 환자 순응도가 크게 개선된다.

각각 0.2mg 및 0.3 mg 덱사메타손을 포함하는 삽입물은 투여 후 최대 약 7일 (0.2 mg 삽입물의 경우) 및 최대 약 11일, 또는 최대 약 14일 (0.3 mg 삽입물의 경우)의 기간 동안 안구 표면에 본질적으로 일정한 농도의 덱사메타손을 제공할 것으로 예상된다. 덱사메타손 농도는 활성 성분이 0.2 mg 및 0.3 mg 덱사메타손 삽입물로부터 완전히 고갈될 때까지 대략 다음 7일에 걸쳐 감소 (테이퍼링)된다. 따라서 본 발명에 따른 삽입물로부터 치료학적 유효량의 지속 방출이 각각 약 14일의 기간 및 약 21일의 기간 동안 제공된다.

삽입물의 안전성 및 내약성

비글견에서 소관내 삽입 후 35일의 기간에 걸쳐 0.72 mg 덱사메타손 삽입물에 대해 잠재적인 안구 독성, 자극 및 전신 노출을 평가하였다. 임의의 독성 효과의 가역성 및 지연 발생은 14일의 회복 기간 후에 평가하였다.

2개의 상이한 유형의 삽입물 (및 각각 덱사메타손이 함유된 버전 및 덱사메타손이 함유되지 않은 버전 모두에서)을 평가하였다. 첫 번째 삽입물 유형은 100% 4-아암 20k PEG-SG 하이드로겔 물질로 구성되었다 (상기 실시예 1에서 기술된 바와 같음). 두 번째 삽입물 유형은 4-아암 20k PEG-SG 및 4-아암 20k PEG-SS 하이드로겔 물질의 50/50 블렌드로 구성되었다. 두 번째 삽입물 유형에 대해 언급된 PEG 전구체 블렌드를 사용한 것을 제외하고는 두 삽입물 유형 모두 상기 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 0.72 mg 삽입물의 정확한 조성물에 대해서는 표 6을 참조한다 (표 6에 보고된 0.72 mg 삽입물 내 4a20kPEG-SG의 50% 만이 PEG 블렌드를 함유하는 삽입물에 대해 4a20kPEG-SS로 대체됨).

이 연구는 두 그룹의 비글견으로 구성되었다. 제1 그룹 (n=17)의 동물은 덱사메타손이 있는 삽입물, 즉 한쪽 눈에 100% 4-아암 20k PEG-SG 및 덱사메타손이 있는 제1 삽입물 유형 및 다른 쪽 눈에 50/50 PEG 블렌드 및 덱사메타손이 있는 제2 삽입물 유형을 받았으므로, 각 동물은 각 눈에 하나의 삽입물 유형 (덱사메타손 포함)을 받았고, 결과적으로 동물 당 1.44 mg 덱사메타손의 총 노출 용량이 발생하였다. 제2 그룹 (n=16)의 동물은 대조군 삽입물 (덱사메타손 없음), 즉 한 쪽 눈에 100% 4-아암 20k PEG-SG이 있는 제1 삽입물 유형 및 다른 쪽 눈에 50/50 PEG 블렌드가 있는 제2 삽입물 유형을 받았으므로, 각 동물은 각 눈에 하나의 삽입물 유형 (덱사메타손 없음)을 받았다.

평가에는 관찰된 모든 독성 효과, 육안 부검 및 조직병리학적 소견이 포함되었다. 안과 검사에는 세극등 생체현미경, 플루오레세인 염색, 안저검사, 및 안압측정이 포함되었다. 세극등 검사는 각막, 결막, 홍채, 전방 및 수정체의 잠재적 변화를 추적하는 데 사용되었다. 각막 표면은 또한 플루오레세인 염색을 사용하여 평가하였다. 망막 또는 시신경에 대한 육안적 변화에 대해 망막을 검사하고 정상 또는 비정상으로 기록하였다. 매일 임상 및 음식 소비 관찰을 수행하였다. 체중을 매주 측정하였다.

요약하면, 덱사메타손 삽입물은 잘 용인되었다. 체계적으로, 체중, 음식 소비, 혈액학, 임상 화학, 응고 및 요검사 매개변수에 대해 치료 관련 효과가 관찰되지 않았다. 안압과 후안부의 평가에서는 효과가 관찰되지 않았다. 거시적 및 현미경적 평가는 직접적인 테스트 항목 독성을 나타내는 테스트 항목 관련 결과를 나타내지 않았다. 누점에서의 결과는 절차상의 합병증 또는 정상적인 배경 효과로 인한 것일 수 있다.

안과 검사로부터의 관찰은 경증 내지 무자극, 뿐만 아니라 경미한 결막 충혈 및 분비물, 및 동공 광 반사가 느림 내지 부재함을 나타내었다. 결과는 삽입물의 유형 (PEG 조성물) 및 덱사메타손이 삽입물에 존재하는지 여부에 관계없이 모든 그룹에서 유사하였다. 혼잡 결과는 경미했으며 불리한 것으로 간주되지 않았다. 방전은 특히 테스트 항목을 포함하는 물질이 아니라 누점 플러그의 존재와 관련된 것으로 간주되었다. 관찰 주관성으로 인한 것으로 간주되는 동공 광 반사 관찰이 느리거나 결여된 것은 제한적이었고 불리한 것으로 간주되지 않았다. 14일의 회복 기간 후에 독성 효과의 지연 발생이 관찰되지 않았다.

혈장 농도 (상기 기술된 바와 같이 결정됨)는 연구 기간에 걸쳐 모든 동물에 대해 정량화 하한 (1.0 ng/mL) 미만이었으며, 이는 동물당 1.44 mg의 높은 총 용량에서도 덱사메타손에 대한 임상적으로 유의한 전신 노출이 없음을 확인하였다 (2개의 삽입물, 눈 당 하나의 삽입물에서 발생).

또한, 비히클 대조군 삽입물 뿐만 아니라 포함하는 덱사메타손의 존재를 35일의 연구 기간에 걸쳐 모니터링하였다. 모든 그룹에 대해 소관내 삽입물은 치료 기간 후에도 동물의 84% 이상에 여전히 존재하였다. 그러나, 100% 4-아암 20k PEG-SG를 포함하는 삽입물은 50/50 PEG 블렌드 삽입물과 비교할 때 덱사메타손의 존재 여부와 무관하게 삽입물 존재 (보유)의 전체 발생률이 더 높았다.

실시예 4: 임상 시험 (예상)

0.2 mg 및 0.3 mg 덱사메타손 삽입물 (삽입물의 조성물 및 치수에 대해서 표 4 및 표 5 참조)을 인간의 안구 건조증 질환 (DED)의 급성 단기간 치료 가능성에 대해 평가하였다. 전향적, 무작위 이중-마스크 2상 연구에서, 6개월 이상 동안 양쪽 눈에 DED 진단을 받은 대상체를 등록하였다. 또한, 시각 상사 척도 (Visual Analogue Scale, VAS) 안구 건조증 중증도 점수가 30점 이상, 안구결막 충혈 등급이 2점 이상이어야 한다 (Cornea 및 Contact Lens Research Unit, CCLRU scale).

2상 임상 연구는 도 7에 요약되어 있다. 삽입물을 삽입하기 전, 대상체는 0.2 mg 및 0.3 mg 덱사메타손 삽입물의 적용과 관련되지 않은 임의의 효과를 피하기 위해 예를 들어 2주 동안 점안액 적용과 같은 DED의 임의의 전처리를 중단할 필요가 있다 ("워시 아웃 기간"). 대상체 (0.2 mg 그룹의 50명의 대상체 및 0.3 mg 그룹의 또 다른 50명의 대상체 및 덱사메타손 없이 위약 비히클만 받는 50명의 추가 대상체)는 0.2 mg 또는 0.3 mg 덱사메타손 삽입물 또는 덱사메타손을 포함하지 않는 삽입물 (하이드로겔 비히클만, 위약 대조군)을 안구의 하부 또는 상부 누점을 통해 하위 또는 상위 수직 소관으로 양측으로 받는다 (소관내 삽입물). 삽입 후 1주, 2주, 3주, 4주 및 8주차에 스크리닝 방문을 실시하여 안구 결막 충혈, 안구 건조 점수 (VAS 척도), 총 각막 플루오레세인 염색 및 부작용 (안구 또는 비-안구)을 평가한다. 또한, 삽입물의 존재는 모든 연구 방문에서 평가하였다. 1차 효능 엔드포인트는 삽입 후 2주이다. 예를 들어, 삽입물의 존재를 평가하기 위해 1차 효능 엔드포인트 이후 연장된 기간 동안 환자를 추적조사 (추가 6주 동안 "안전성 추적조사") 한다. 연구 과정에 따라 추가 스크리닝 방문 또는 연장된 안전성 추적조사가 예정될 수 있다.

Claims (82)

1. 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물로서, 글루코코르티코이드 입자는 상기 하이드로겔 내에 분산되어 있고, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 2.75 mm 미만의 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
2. 제1항에 있어서, 상기 삽입물은 약 375 μg 미만의 덱사메타손 또는 등가 용량의 또 다른 글루코코르티코이드를 함유하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 1개월의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 소관내 삽입물인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 160 μg 내지 약 250 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
7. 제6항에 있어서, 약 180 μg 내지 약 220 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
8. 제7항에 있어서, 약 200 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 μg 내지 약 375 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
10. 제9항에 있어서, 약 270 μg 내지 약 330 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
11. 제10항에 있어서, 약 300 μg의 덱사메타손을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 비-원통형인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 2.5 mm 미만의 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
15. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 0.75 mm 미만의 직경을 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
16. 제1항 내지 제12항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm의 길이 및 약 0.41 mm 내지 약 0.55 mm의 직경을 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
17. 제1항 내지 제12항, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 수화 시 (37℃에서 pH 7.2의 포스페이트 완충 식염수에서 24시간 후) 상기 삽입물의 직경은 증가하고 상기 삽입물의 길이는 감소하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
18. 제17항에 있어서, 상기 삽입물의 건조 상태에서의 직경에 대한 상기 삽입물의 수화 상태에서의 직경의 비율은 약 1.5 내지 약 4의 범위인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
19. 제18항에 있어서, 상기 삽입물의 건조 상태에서의 직경에 대한 상기 삽입물의 수화 상태에서의 직경의 비율은 약 2 내지 약 3.5의 범위인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물의 건조 상태에서의 길이에 대한 상기 삽입물의 수화 상태에서의 길이의 비율은 약 0.9 미만인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
21. 제20항에 있어서, 상기 삽입물의 건조 상태에서의 길이에 대한 상기 삽입물의 수화 상태에서의 길이의 비율은 약 0.75 미만인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
22. 제1항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 수화된 상태에서 (37℃에서 pH 7.2의 포스페이트 완충 식염수에서 24시간 후) 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
23. 제1항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 수화된 상태에서 약 1.35 mm 내지 약 1.80 m 범위의 직경 및 약 1.64 mm 내지 약 2.0 mm 범위의 길이를 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 내지 약 1000 μg 범위의 총 중량을 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
25. 제24항에 있어서, 약 400 내지 약 600 μg 범위의 총 중량을 갖는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 1일 이상의 기간과 같이 약 12시간 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14 일, 또는 최대 약 21일, 또는 최대 약 25일의 기간 동안 치료학적 유효량의 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 21일의 기간 동안 하루에 약 5 μg 내지 약 50 μg의 평균 속도로 누액으로 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
29. 제28항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 21일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 평균 속도로 누액으로 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
30. 제29항에 있어서, 상기 삽입물은 약 200 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 7일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손의 평균 속도로 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
31. 제29항에 있어서, 상기 삽입물은 약 300 μg의 덱사메타손을 함유하고, 투여 후 최대 약 14일의 기간 동안 하루에 약 15 μg 내지 약 25 μg의 덱사메타손의 평균 속도로 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 약 1 개월 이내, 또는 약 2개월 이내, 또는 약 3개월 이내, 또는 약 4개월 이내에 생분해되는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
33. 제32항에 있어서, 상기 삽입물은 상기 삽입물로부터 글루코코르티코이드의 완전한 또는 본질적으로 완전한 고갈 후에 생분해되는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리 (비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트-co-글리콜산, 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 이들 중 임의의 조합물 또는 혼합물 중 하나 이상의 유닛, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류, 또는 단백질 중 하나 이상의 유닛을 포함하는 중합체 네트워크를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
35. 제34항에 있어서, 상기 하이드로겔은, 동일하거나 상이하고 약 10,000 내지 약 60,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
36. 제35항에 있어서, 상기 하이드로겔은, 동일하거나 상이하고 약 10,000 내지 약 40,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 멀티-아암 PEG 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 하이드로겔은 가교결합된 PEG 유닛을 포함하고, 상기 PEG 유닛 사이의 가교결합은 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물:
    

    

    
    식 중, m은 0 내지 10의 정수, 예컨대 2임.
38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 유닛은 약 20,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 4-아암 및/또는 8-아암 PEG 유닛, 예컨대 4a20kPEG 유닛을 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 56중량%의 글루코코르티코이드 및 약 36중량% 내지 약 55중량%의 중합체 유닛 (건조 조성물)을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
40. 제39항에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 40중량% 내지 약 46중량%의 덱사메타손 및 약 45중량% 내지 약 55중량%의 PEG 유닛 (건조 조성물)을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
41. 제39항에 있어서, 상기 삽입물은 건조 상태에서 약 50중량% 내지 약 56중량%의 덱사메타손 및 약 36중량% 내지 약 46중량%의 PEG 유닛 (건조 조성물)을 함유하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
42. 제1항에 있어서, 상기 삽입물은 소관내 삽입물이고 약 160 μg 내지 약 250 μg 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg 또는 약 200 μg의 덱사메타손을 포함하고, 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 0.41 mm 내지 약 0.49 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 (37℃에서 pH 7.2의 포스페이트 완충 식염수에서 24시간 후) 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 상기 하이드로겔은 가교결합된 4a20k PEG 유닛을 포함하고, 상기 PEG 유닛 사이의 가교결합은 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물:
    

    

    
    식 중, m은 2임.
43. 제42항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 14일, 또는 최대 약 21일의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
44. 제1항에 있어서, 상기 삽입물은 소관내 삽입물이고, 약 240 μg 내지 약 375 μg 또는 약 270 μg 내지 약 330 μg 또는 약 300 μg의 덱사메타손을 포함하고, 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이고, 건조 상태에서 약 0.44 mm 내지 약 0.55 mm 범위의 직경 및 약 2.14 mm 내지 약 2.36 mm 범위의 길이를 갖고, 수화 상태에서 (37℃에서 pH 7.2의 포스페이트 완충 식염수에서 24시간 후) 약 1.35 mm 내지 약 1.80 mm 범위의 직경 및 1 초과의 직경에 대한 길이의 비율을 가지며, 상기 하이드로겔은 가교결합된 4a20k PEG 유닛을 포함하고, 상기 PEG 유닛 사이의 가교결합은 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물:
    

    

    
    식 중, m은 2임.
45. 제44항에 있어서, 상기 삽입물은 투여 후 최대 약 21일, 또는 최대 약 1개월의 기간 동안 덱사메타손의 방출을 제공하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 덱사메타손 입자는 레이저 회절에 의해 결정된 바와 같이 약 5 μm 이하의 d90 입자 크기 및/또는 약 10 μm 미만의 d98 입자 크기를 가지며, 선택적으로 모든 또는 본질적으로 모든 입자는 약 90 μm 보다 작은, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 가시화제를 함유하는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가시화제는 플루오레세인과 같은 형광단인, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 항미생물 보존제가 없거나 실질적으로 없는, 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 중합체 네트워크 및 하이드로겔 내에 분산된 글루코코르티코이드 입자를 포함하는 하이드로겔을 형성하는 단계, 상기 하이드로겔을 성형하는 단계 및 상기 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
51. 제50항에 있어서, 상기 중합체 네트워크는 글루코코르티코이드 입자의 존재 하에 완충 용액에서 친전자성 기-함유 PEG 전구체와 친핵성 기-함유 가교결합제를 혼합 및 반응시키고, 이 혼합물을 겔화시켜 하이드로겔을 형성함으로써 형성되는, 방법.
52. 제51항에 있어서, 상기 가교결합제는 이민 기를 함유하는, 방법.
53. 제52항에 있어서, 상기 가교결합제는 트리라이신 또는 트리라이신 아세테이트인, 방법.
54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 전구체의 친전자성 기는 활성화된 에스테르 기인, 방법.
55. 제54항에 있어서, 상기 PEG 전구체는 4a20kPEG-SG인, 방법.
56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 네트워크와 가시화제를 접합시키는 단계를 포함하는, 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 중합체 전구체를 가교결합시키기 전에 상기 가교결합제와 상기 가시화제를 접합시키는 단계를 포함하는, 방법.
58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 가시화제는 플루오레세인, 플루오레세인 유도체 또는 또 다른 형광단인, 방법.
59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔을 완전히 겔화하여 하이드로겔 스트랜드를 형성하기 전에 상기 혼합물을 몰드 또는 튜빙으로 주조하여 하이드로겔을 성형하는 단계, 및 상기 하이드로겔 스트랜드를 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
60. 제59항에 있어서, 상기 하이드로겔을 건조시키기 전 또는 후에 상기 하이드로겔 스트랜드를 연신 (습윤 연신 또는 건조 연신)시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
61. 제59항에 있어서, 상기 하이드로겔을 건조시키기 전에 약 1 내지 약 3 범위의 연신 인자로 상기 하이드로겔 스트랜드를 길이 방향으로 연신 (습윤 연신)시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 연신 인자는 약 2.2 내지 약 2.8 범위인, 방법.
63. 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 건조증 질환 (DED)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따르거나 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
64. 제63항에 있어서, 상기 DED의 치료는 DED의 급성 치료인, 방법.
65. 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 건조증 질환 (DED)의 간헐적 발적을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하이드로겔 및 글루코코르티코이드를 포함하는 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 글루코코르티코이드 입자는 상기 하이드로겔 내에 분산되어 있는, 방법.
66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 최대 약 1개월인, 방법.
67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 삽입물은 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따르거나 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물인, 방법.
68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 제42항에 정의된 바와 같고, 상기 치료 기간은 최대 14일이거나 약 14일인, 방법.
69. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 제44항에 정의된 바와 같고, 상기 치료 기간은 최대 21일이거나 약 21일인, 방법.
70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 눈의 소관으로의 삽입에 의해 투여되는, 방법.
71. 제70항에 있어서, 상기 삽입물은 하위 및/또는 상위 소관에 투여되는, 방법.
72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 일측으로 투여되는, 방법.
73. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입물은 양측으로 투여되는, 방법.
74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 삽입물이 상기 소관에 여전히 유지되는 동안 ("삽입물 스태킹 (insert stacking)") 상기 소관 내로 추가 지속 방출형 생분해성 삽입물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
75. 제74항에 있어서, 상기 추가 삽입물은, 상기 제1 삽입물에서 글루코코르티코이드가 완전히 또는 본질적으로 완전히 고갈되었을 때 투여되는, 방법.
76. 제63항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출형 생분해성 소관내 삽입물에 의한 상기 DED의 치료는 DED의 또 다른 치료와 조합되거나 또는 그 후에 이루어지는, 방법.
77. 제76항에 있어서, 상기 또 다른 치료는 DED의 만성 치료인, 방법.
78. 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물, 또는 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물.
79. 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출형 안구 삽입물, 또는 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물의 용도.
80. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따르거나 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 하나 이상의 지속 방출형 생분해성 안구 삽입물(들) 및 상기 삽입물(들)을 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트로서, 상기 삽입물(들)은 단일 투여를 위해 개별 패키징되는, 키트.
81. 제80항에 있어서, 상기 삽입물(들)은 폼 캐리어에 고정되어 있는, 키트.
82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 삽입물(들)의 투여를 위한 하나 이상의 수단을 추가로 포함하는, 키트.

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