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JP2024543912A - 二環式治療用化合物及びがんの処置における使用方法 - Google Patents

二環式治療用化合物及びがんの処置における使用方法 Download PDF

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JP2024543912A JP2024531256A JP2024531256A JP2024543912A JP 2024543912 A JP2024543912 A JP 2024543912A JP 2024531256 A JP2024531256 A JP 2024531256A JP 2024531256 A JP2024531256 A JP 2024531256A JP 2024543912 A JP2024543912 A JP 2024543912A
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ポール パウエル ベロザ，
ヴィシャル アニル ヴァーマ，
ビン－ヤン ヂュー，
ラムゼー ベヴァリッジ，
リャン ツァオ，
メリッサ ルブラン，
リサ マリー バートン，
ブライアン カ イプ チャン，
サミール ボウアヤド－ジャーヴェイス，
アンウェシャ デイ，
マリー アン エヴァンジェリスタ，
ラッセル タイラー スミス，
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Genentech Inc
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Abstract

本開示は、がんなどのＴＥＡＤによって媒介される疾患及び症状を処置するための化合物及び該化合物を使用する方法、並びにかかる化合物を含む薬学的組成物に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２８３，１１９号及び２０２２年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／３４４，０２７号の優先権及び利益を主張し、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
電子配列表提出
電子配列表（ファイル名：１４６３９２０５９０４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｘｍｌ、作成日：２０２２年１１月１７日、サイズ：２０，０２９バイト）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な、特にがんを処置するのに有用なＴＥＡＤの阻害剤として有用な化合物に関する。
Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞増殖及び細胞死を調節し、臓器の大きさを決定するシグナル伝達経路である。該経路は、哺乳動物における腫瘍抑制因子としての役割を担っていると考えられており、該経路の障害はしばしば、ヒトのがんにおいて検出される。この経路は、幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化に関与している、及び／又は幹細胞及び前駆細胞の自己再生と分化を調節することができる。加えて、Ｈｉｐｐｏ経路は、創傷治癒及び組織再生に関与している可能性がある。さらに、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、及びＭＡＰＫ／ＥＲＫ等の他のシグナル伝達経路に相互干渉し、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Ｈｉｐｐｏ経路の機能不全ががんに加えて多くのヒト疾患に関与することができたと考えられている。概説については、例えば、Ｈａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３８：９－２２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３：８７７－８８３；Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４９：３６１－３７９；Ｚｈａｏ ａｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１２３：４００１－４００６を参照されたい。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、ショウジョウバエから哺乳動物まで保存されている（Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，１５，１２２９－１２４１；Ｚｅｎｇ ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００８，１３，１８８－１９２）。経路のコアは、２つの転写コアクチベーター、ＹＡＰ（Ｙｅｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ）及びＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフ又はタファジンを有する転写コアクチベーター；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，６９，１０８９－１０９８；Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８，２４２６－２４３６）のリン酸化をもたらすキナーゼのカスケード（Ｈｉｐｐｏ－ＭＳＴ１－２はＬａｔｓ １－２及びＮＤＲＩ－２の上流にある）からなる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、動物発生、器官サイズ制御及び幹細胞制御の調節因子であるため、がん発生に関与している（Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，２４６－２５７；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２０１０，２４，８６２－８７４の概説）。インビトロでは、乳房の上皮細胞におけるＹＡＰ又はＴＡＺの過剰発現は、両方のタンパク質と転写因子のＴＥＡＤファミリーとの相互作用を通して細胞形質転換を誘導する。上昇したＹＡＰ／ＴＡＺ転写活性は、上皮間葉転換等の発がん特性を誘導するものであり、乳がん細胞に幹細胞特性を付与することが示された。インビボでは、マウス肝臓において、ＹＡＰ又はその上流の制御因子ＭＳＴ１－２の遺伝子ノックアウトの過剰発現は、肝細胞癌腫の発生を引き起こす。さらに、腫瘍抑制因子ＮＦ２がマウス肝臓において不活性化されるとき、肝細胞癌腫の発生はＹＡＰの共不活性化によって完全にブロックすることができる。
Ｈｉｐｐｏ腫瘍抑制因子経路の調節解除は、肺がん（ＮＳＣＬＣ；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０，２１８１－２１８６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，２０１０，１０１，１２７９－１２８５）、乳がん（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００８，６８，２５９２－２５９８；Ｌａｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，２０１２；１０９，Ｅ２４４１－Ｅ２２５０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，４８，１２２７－１２３４）、頭頸部がん（Ｇａｓｐａｒｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．，２０１１，２，１１６５－１１７５；Ｓｔｅｉｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００９，２２，１５１９－１５２６）、結腸がん（Ａｎｇｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００８，３９，１５８２－１５８９；Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８，ｅ５４２１１；Ａｖｒｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２０１２，１１，１０９０－１０９６）、卵巣がん（Ａｎｇｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００８，３９，１５８２－１５８９；Ｃｈａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８５１７－８５２５；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８５１７－８５２５）、肝臓がん（Ｊｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．，２０１３，２０１３，１８７０７０；Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２０１３，１１，７４８－７５８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１２，１６，２４３－２４７）、脳がん（Ｏｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，７０，５６８－５７７；Ｂａｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，１０，９０４－９１３；Ｓｔｒｉｅｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８，１０，１２０４－１２１２）及び前立腺がん（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２０１２，２６，５４－６８；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２００７，２１，２７４７－２７６１）、中皮腫（Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１２，２０９，４７９－４９４；Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１２，３１，５１１７－５１２２；Ｓｅｋｉｄｏ Ｙ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．，２０１１，６１，３３１－３４４）、肉腫（Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，２００７，４６，８６５－８７１）及び白血病（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｖｅｌａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００５，１９，２３４７－２３５０）を含むがこれらに限定されない広範囲の悪性腫瘍の発症における主要な事象であると考えられている。
哺乳動物のＨｉｐｐｏ経路のコア成分のうちの２つは、ショウジョウバエのＷａｒｔｓ（Ｗｔｓ）に相同な核Ｄｂｆ２関連（ＮＤＲ）ファミリータンパク質キナーゼであるＬａｔｓ１及びＬａｔｓ２である。Ｌａｔｓ１／２タンパク質は、ショウジョウバエＭａｔｓと相同な足場タンパク質Ｍｏｂ１Ａ／Ｂ（Ｍｐｓ１バインダーキナーゼ活性化因子様１Ａ及び１Ｂ）との会合によって活性化される。Ｌａｔｓ１／２タンパク質は、ショウジョウバエのＨｉｐｐｏに相同なＳＴＥ２０ファミリープロテインキナーゼＭｓｔ１及びＭｓｔ２によるリン酸化によっても活性化される。Ｌａｔｓ１／２キナーゼは、ショウジョウバエＹｏｒｋｉｅと相同な下流エフェクターＹＡＰ（Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）及びＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを持つ転写コアクチベーター；ＷＷＴＲ１）をリン酸化する。Ｌａｔｓ１／２によるＹＡＰ及びＴＡＺのリン酸化は、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路内の重要な事象である。Ｌａｔｓ１／２は複数の部位でＹＡＰをリン酸化するが、Ｓｅｒ１２７のリン酸化はＹＡＰ阻害に重要である。ＹＡＰのリン酸化は、１４－３－３ファミリーのタンパク質に対するタンパク質結合モチーフを生成し、１４－３－３タンパク質が結合すると、細胞質内でのＹＡＰの保持及び／又は隔離につながる。同様に、Ｌａｔｓ１／２は複数の部位でＴＡＺをリン酸化するが、Ｓｅｒ８９のリン酸化はＴＡＺ阻害にとって重要である。ＴＡＺのリン酸化は、細胞質内でのＴＡＺの保持及び／又は隔離につながる。さらに、ＹＡＰ及びＴＡＺのリン酸化は、ＹＡＰ又はＴＡＺユビキチン化によって触媒されるリン酸化依存性分解を活性化することによってこれらのタンパク質を不安定化すると考えられている。したがって、Ｈｉｐｐｏ経路が「オン」である場合、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺはリン酸化され、不活性であり、一般的に細胞質に捕捉され、対照的に、Ｈｉｐｐｏ経路が「オフ」である場合、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺは非リン酸化状態であり、活性であり、一般的に核内に見出される。
非リン酸化活性ＹＡＰは、細胞の核内へと移行し、ここでその主要標的転写因子は、ＴＥＡＤドメイン含有ファミリー（ＴＥＡＤ１～ＴＥＡＤ４、総じて「ＴＥＡＤ」）の４つのタンパク質である。ＹＡＰは、ＴＥＡＤ（又はＳｍａｄ１、ＲＵＮＸ、ＥｒｂＢ４及びｐ７３といった他の転写因子）と一緒に、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、Ｇｌｉ２、Ｂｉｒｃ５、Ｂｉｒｃ２、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、及びアンフィレグリン（ＡＲＥＧ）を含む様々な遺伝子の発現を誘導することが判明した。ＹＡＰと同様に、リン酸化されていないＴＡＺは細胞核中へ移行し、そこでペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、甲状腺転写因子－１（ＴＴＦ－１）、Ｐａｘ３、ＴＢＸ５、ＲＵＮＸ、ＴＥＡＤ１及びＳｍａｄ２／３／４といった複数のＤＮＡ結合転写因子と相互作用する。ＹＡＰ／ＴＡＺ－転写因子複合体によって活性化された遺伝子の多くは、細胞生存及び増殖を媒介する。したがって、いくつかの条件下において、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺはがん遺伝子として作用し、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は腫瘍抑制因子として作用する。このため、ＴＥＡＤの阻害を経たＨｉｐｐｏカスケードの薬理学的ターゲティングは、この経路の機能的変化を有するがんの処置のための大切なアプローチであろう。
Ｒａｓは、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する、小型のＧＴＰ結合タンパク質である。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質により触媒されて、ＧＤＰ結合（ＲａｓＧＤＰ）状態からＧＴＰ結合（ＲａｓＧＴＰ）状態に転換される。活性のＲａｓＧＴＰは、その多様な増殖刺激機能を、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子を含むエフェクターとの、直接的な相互作用を通して媒介する。次に、Ｒａｓの固有のＧＴＰａｓｅ活性がＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、Ｒａｓのシグナル伝達を終わらせる。Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ活性は、ニューロファイブロミン１腫瘍抑制因子を含む、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ギャップ）との相互作用により更に加速することができる。
変異体ＲａｓはＧＴＰａｓｅ活性が低下しており、これはＲａｓの活性化構造を持続させ、これによって、Ｒａｓ依存性のシグナル伝達、及びがん細胞生残又は増殖を促進する。ＧＡＰと相互作用する、又はＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓの変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝えるシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、がんをもたらす可能性がある。ＲＡＳの主な３つのアイソフォーム（Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、又はＫ－Ｒａｓ）遺伝子のいずれか１つにおける変異は、ヒトの腫瘍形成において一般的な事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、Ｋ－Ｒａｓが最も頻繁に変異する。
最も一般的なＫ－Ｒａｓ（又はＫＲＡＳ）突然変異は、Ｐループの残基Ｇ１２及びＧ１３にて、並びに、残基Ｑ６１にて見出される。Ｇ１２Ｃは、Ｋ－Ｒａｓ遺伝子で頻繁に見られる変異である（システインに対するグリシン－１２）。Ｇ１２Ｃは、コドン１２にグリシンからシステインへの置換を有する単一の点突然変異である。この置換は、ＫＲＡＳの活性化状態を促進し、発がんをもたらすシグナル伝達経路を増幅する（例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０２０，１０（１）：５４－７１），Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０２１，３８４（２５）：２３７１－２３８１）、及びＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０２０，３８３（１３）：１２０７－１２１７）を参照）。Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｄは、他の高頻度突然変異である。がんにおけるＲａｓの突然変異は、予後不良と関連付けられている。
マウスにおける発がん性Ｒａｓの不活性化は、腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓは例外的に重要な、腫瘍学的標的であると幅広く考えられている。しかしながら、Ｒａｓの阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ）による処置は、ＫＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路依存性のバイパスによる耐性、及びＨｉｐｐｏ経路の活性化をもたらし得る。
したがって、Ｒａｓの阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ）並びにＹＡＰ、ＴＡＺ、ＴＥＡＤ及び／又はＹＡＰ：ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤の、がんを含む様々な疾患、障害及び症状を処置する能力を改善する治療法が必要とされている。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物：
Figure 2024543912000002
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊若しくは
Figure 2024543912000003
式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000004
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、
ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、
式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；又は
ｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又は
ｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又は
ｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又は
ｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルであり；
Ｌは、メチレン又はエチレンであり、Ｌのメチレンは、１つのＣ１－６アルキルで任意に置換されており；
Ｙは、ＣＨ又はＣ（ＣＮ）であり、かつ
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２であり；
但し、以下を条件とする：
ｉ）ｉ－１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、ｉ－２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであること；及び
ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルであること；及び
ｉｉｉ）式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は、以下のいずれでもないこと：
Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
１－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及び
Ｎ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
いくつかの態様において、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物：
Figure 2024543912000005
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｌ’は、
Figure 2024543912000006
からなる群から選択され、式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000007
との結合点を示し；
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；かつ
ｎ及びｍは１であるか；又はｎ及びｍは２であり；
但し、１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、２）Ｘ２又はＸ３がＮであり、及び３）Ｌ’が
Figure 2024543912000008
式（ＩＩ－ＡＢ）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであることを条件とする。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
Figure 2024543912000009
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２はＮ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；かつ
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；かつ
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２である。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、医学的療法に使用するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、医学的療法に使用するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、医学的療法に使用するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のための医薬の調製のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のための医薬の調製のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、がんの処置又は予防のための医薬の調製のために提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を、第２の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を、第２の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物のがんを処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を、第２の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性を調節するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性を調節するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性を調節するために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための使用のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための使用のために提供される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための使用のために提供される。
いくつかの態様では、ＴＥＡＤ活性を調節する方法であって、ＴＥＡＤを治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、ＴＥＡＤ活性を調節する方法であって、ＴＥＡＤを治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、ＴＥＡＤ活性を調節する方法であって、ＴＥＡＤを治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様では、哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
一態様では、本開示は、以下：（ｉ）１つ若しくは複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤、又はその薬学的に許容され得る塩；及び（ｉｉ）１つ若しくは複数のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容され得る塩を含む組み合わせに関する。いくつかの態様では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤が、個体に同時投与される。いくつかの態様では、組み合わせは、同じ組成物において個体に投与される。いくつかの態様では、組み合わせは、異なる組成物において個体に投与される。したがって、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、個体に同時に又は連続的に投与され得ることが理解される。いくつかの態様では、１つ又は複数のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む組成物が本明細書で提供される。別の態様では、本開示は、有効量のそのような組み合わせを細胞に投与することを含む、細胞のＫＲＡＳ活性を調節又は阻害する方法に関する。別の態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のそのような組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。別の態様では、本開示は、ＫＲＡＳ阻害剤を含む処置に対する対象の抵抗性を低下させる方法であって、治療有効量のＴＥＡＤ阻害剤を対象に投与することを含む方法に関する。
一態様では、本開示は、本明細書に記載の１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤を調製するプロセスに関する。
以下の実施形態は、本開示のいくつかの態様の代表である。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ１（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ２（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ３（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ２０３０細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８親細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ１（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ２（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ３（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
化合物Ｔ４（ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤）及び化合物Ｋ４（ＫＲＡＳ阻害剤）を含む組み合わせの投与後のＨ３５８耐性細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）の阻害％を示す。
定義
別段に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の具体的な語句は、次のように定義される。
「部分」という用語は、１つ又は複数の化学結合によって別の原子又は分子へ付着し、それにより分子の一部を形成する原子又は化学的に結合した原子又は基を指す。
「置換された」という用語は、その部分の水素原子のうちの少なくとも１つが他の置換基又は部分によって置換されていることを指す。
「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子、例えば１～１２個の炭素原子又は１～６個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。アルキル基は任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、アルキルは、非置換である。
いくつかの実施形態では、「ヒドロキシルアルキル」は、１つ又は複数の－ＯＨで置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、「アルコキシ」は－Ｏ－アルキルである。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、又は二環式（架橋二環式を含む）の環及び環内に３～１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の炭素環部分を意味する。特定の態様において、シクロアルキルは、３～８つの炭素原子を含んでいてもよい（すなわち、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の態様において、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分的に不飽和した（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、スピロシクロプロピル等のスピロサイクル様式で付着され得る：
Figure 2024543912000010
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上が、同じ又は異なるフッ素原子等のハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－、又はトリフルオロ－メチル、－エチル、又は－プロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロエチル又はトリフルオロメチルが含まれる。ハロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、非置換である。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、本明細書の他の場所で定義される直鎖若しくは分岐鎖アルキル又は置換アルキル基を指す。アルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、アルケニルは、非置換である。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する、本明細書の他の場所で定義される直鎖若しくは分岐鎖アルキル又は置換アルキル基を指す。アルキニル基は任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、アルキニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルアルキニルは、１つ又は複数の－ＯＨで置換されたアルキニルである。
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、飽和又は部分的に不飽和であり、環中に酸素、窒素及び硫黄から選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個又は４個）のヘテロ原子を有し、かつ残りの環原子が炭素である、４員、５員、６員及び７員の単環式複素環部分、又は７員、８員、９員及び１０員の二環式（架橋した二環式を含む）複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、窒素又は硫黄はまた、酸化された形態であってもよく、窒素は置換されてもよい。複素環は、結果として安定した構造を生じるいかなるヘテロ原子又は炭素原子においても、該複素環の付属基へ付着することができ、環原子のいずれかが任意に置換され得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゾリル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環という用語はまた、複素環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合している基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニルを含む。ヘテロシクリル基は、任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、非置換である。
「アリール」という用語は、５～２０個の炭素環原子の単環式、二環式又は三環式芳香環を有する、環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ベンジル及びこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。「アリール」という用語にはまた、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化した誘導体も含まれるが、ただし、該環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、各々が任意に置換されていてもよいことを条件とする。いくつかの態様において、単環式アリール環は、５個又は６個の炭素環原子を有し得る。アリール基は任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、アリールは、非置換である。
「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む１～２０個の環原子の芳香族複素環の単環式若しくは二環式環系を指し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、非置換である。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。いくつかの態様において、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を指す。
用語「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎ部分を指す。
「スピロ環」及び「スピロシクリル」という用語は、両方の環が単一の原子を介して接続している、５～１３個の炭素原子を含む炭素原性二環式環系を指す。環は、サイズ及び性質が異なっていてもよく、又はサイズ及び性質が同一であってもよい。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロデカン又はスピロデカンが含まれる。スピロ環中の炭素原子の１つ又は複数は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰ）で置換することができる。スピロサイクル基は、任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、スピロ環は非置換である。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することによって調製されることができる。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩並びにこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びにイソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、リジン樹脂、アルギニン樹脂、Ｎ－エチルピペリジン樹脂、ピペリジン樹脂、及びポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、それらに限定されない。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内にあるとき、本開示の化合物に緩徐に変換することができる。
いくつかのプロドラッグの態様において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、通常三文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含む。
いくつかの他のプロドラッグの態様において、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化されることができる。更に他のプロドラッグの態様において、遊離ヒドロキシ基を含むプロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５）に概略されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に転換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基がエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合も、包含される。この種のプロドラッグについては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１～６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１～６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ１～４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ－アミノアシル、又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル（各アルファ－アミノアシル基は、天然のＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカルから独立して選択される）等の基で置き換えることが挙げられる。
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
加えて、本開示は、本開示の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の体内で代謝を介して生成される産物を指す。このような産物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。
代謝生成物は典型的には、本開示の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、該同位体を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに非経口投与し、代謝を十分な時間（典型的には、約３０秒～３０時間）発生させておき、その変換生成物を尿、血液、又は他の生理学的試料から単離することによって特定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それがインビボでは別途認められない限り、本開示の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、該溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
分子式は同じだが、原子の結合の性質若しくは順序又は空間内での原子の配置が異なる化合物を「異性体」という。空間中でのそれらの原子の配置を異にする異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーとは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の立体配置を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることのできない鏡像である１個以上の不斉中心を持つ立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、１つの炭素原子が、４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。鏡像異性体は、その非対称中心（複数可）の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－及びＳ－シーケンシングルールによって、又は分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、そして、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）と表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特定の態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮されている。他の態様において、該化合物は、単一のジアステレオマー又は鏡像異性体を用いて少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％まで濃縮されている。
特定の本開示の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本開示の化合物はまた、さまざまな互変異性体の形態で存在する可能性があり、かかる形態は全て、本開示の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
別段に示されない限り、「式の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ）」又は「式の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ）」又は「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ）」又は「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ）」という用語は、式によって定義されるような化合物の属から選択される任意の化合物を指す。いくつかの実施形態又は態様において、この用語は、任意のこのような化合物の薬学的に許容され得る塩又はエステル、このような化合物の立体異性体又は互変異性体も含む。化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症候を予防、軽減若しくは改善するために、又は処置される対象の生存期間を延ばすために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技術の内である。本開示による化合物の治療有効量又は治療有効薬用量は、広範な限界値内で変動することができ、当技術分野で公知の様式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、及び処置される患者を含む各特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。概して、体重およそ７０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合において、約０．１ｍｇ～約５，０００ｍｇ、１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、又は１ｍｇ～１００ｍｇの１日用量が適切であるかもしれないが、下限値及び上限値は、示されるときに超過していてもよい。１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与することができるか、或いは非経口投与の場合、持続注入として投与してもよい。
いくつかの実施形態では、化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症候を軽減若しくは改善するために、又は処置される対象の生存期間を延ばすために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技術の内である。本開示による化合物の治療有効量又は治療有効薬用量は、広範な限界値内で変動することができ、当技術分野で公知の様式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、及び処置される患者を含む各特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。概して、体重およそ７０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合において、約０．１ｍｇ～約５，０００ｍｇ、１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、又は１ｍｇ～１００ｍｇの１日用量が適切であるかもしれないが、下限値及び上限値は、示されるときに超過していてもよい。１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与することができるか、或いは非経口投与の場合、持続注入として投与してもよい。
本明細書の実施形態では、化合物の治療有効量は、症状若しくは疾患、又はその症候を軽減若しくは改善する、又は処置される対象の生存期間を延ばすために有効な化合物の量であり得る。
「薬学的に許容され得る担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに薬学的投与に適合性の他の材料及び化合物を含む、薬学的投与に適合性のある任意の全ての材料を含むことを意図する。いずれかの従来の媒体又は剤が本開示の化合物と不適合である限りは例外として、本開示の組成物におけるその使用は考慮されている。補助的な活性のある化合物を、組成物中に組み込むこともできる。
化合物
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物：
Figure 2024543912000011
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊若しくは
Figure 2024543912000012
式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000013
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、
ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、
式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
ｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又は
ｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又は
ｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又は
ｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルであり；
Ｌは、メチレン又はエチレンであり、Ｌのメチレンは、１つのＣ１－６アルキルで任意に置換されており；
Ｙは、ＣＨ又はＣ（ＣＮ）であり、かつ
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２であり；
但し、以下を条件とする：
ｉ）ｉ－１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、ｉ－２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであること；及び
ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルであること；及び
ｉｉｉ）式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は、以下のいずれでもないこと：
Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
１－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及び
Ｎ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
１つの式に関して本明細書に記載された任意の実施形態、態様、変形は、適用可能な場合、本明細書に列挙された任意の他の式に適用され得る。例えば、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）のいずれか１つ又は複数に関して本明細書に記載された任意の実施形態、態様、変形は、あたかも各々及びすべての実施形態、態様、及び変形が式（ＩＩ－ＡＢ’）に関して具体的かつ個別に列挙されているかのように式（ＩＩ－ＡＢ’）に適用される。そのような実施形態は、化合物の構造的特徴、並びにそのような化合物を作製及び使用する方法に適用されることが理解される。例えば、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）のいずれか１つ又は複数を使用する方法は、適用可能な場合、あたかも各々及びすべての実施形態、態様、及び変形が式（ＩＩ－ＡＢ’）に関して具体的かつ個別に列挙されているかのように式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物を使用する方法に適用されることが理解される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＬ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＬ’は
Figure 2024543912000014
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物：
Figure 2024543912000015
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｌ’は、
Figure 2024543912000016
からなる群から選択され、式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000017
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；及び
ｎ及びｍは１であるか；又はｎ及びｍは２であり；
但し、１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、及び２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、
式（ＩＩ－ＡＢ）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであることを条件とする。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩：
Figure 2024543912000018
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成された５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、Ｃ１－３アルキル、－ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３アルコキシ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２はＮ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；かつ
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されており；
Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又はｉｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；かつ
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
Figure 2024543912000019
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；かつ
ｎ及びｍは１であるか；又はｎ及びｍは２であり；
但し、１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、及び２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、
式（ＩＩ－Ｂ）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供され、式中、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、式中、＊はＺとの結合点を表し、＊＊は
Figure 2024543912000020
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供され、式中、
Figure 2024543912000021
式中、＊はＺとの結合点を表し、
Figure 2024543912000022
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、式中、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄは１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換され、Ｒｔは、Ｃ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＮ又はＣＲｓであり、ＲｓがＨ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅである式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルコキシである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＣＯＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＯＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２Ｒｄである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキル又はＣ１－１５アルコキシであり、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、Ｒｔ１は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、かつ－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ又はＲｅは独立してＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ＲｅのＣ１－６アルキルは１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで場合により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、又は３～１５員ヘテロシクリルであり、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＮ又はＣＨである式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｂはフェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；式中、Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５（式中、各Ｒｙはハロである）；又はｉｉｉ）任意に１つ又は複数のハロで置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（Ｒｙ）５あり、各Ｒｙはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨ又はＣ１－６アルキルである式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｚが－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、ＺはＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数ハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ハロＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１はＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５シクロアルキルを形成し；Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、－ＯＨ、５員ヘテロアリール及び－ＣＮで任意に置換されたＣ１－１５アルキルから選択され；Ｘ３はＮ又はＣＨであり；Ｂは、フェニル又は５員ヘテロアリールであり、Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、Ｒ２は、独立して、各存在において、Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、独立して、ハロであるか、又は１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであり；Ｌは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；Ｒ３はＨ又はＣ１－６アルキルであり；Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａは、重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニル、又はハロで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒｂは、ハロで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、エテニルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、クロロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、クロロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＣ又はＮである式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合しているフェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合しているＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール又は５～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000023
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）のいずれか１つに関して本明細書に記載された実施形態は、あたかも各々及びすべての実施形態が式（ＩＩ－ＡＢ’）に関して具体的かつ個別に列挙されているかのように式（ＩＩ－ＡＢ’）に適用されることが理解される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000024
からなる群から選択され；これらのそれぞれは、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、メチル及び－ＣＨＦ２からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000025
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、メチル及び－ＣＨＦ２からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000026
からなる群から選択され；これらのそれぞれは、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、メチル及び－ＣＨＦ２からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000027
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、メチル及び－ＣＨＦ２からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、式中、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄは１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
複数の実施形態において、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
複数の実施形態において、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換され、Ｒｔは、Ｃ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
複数の実施形態において、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
複数の実施形態において、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってＣ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されていない。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＮ又はＣＲｓであり、ＲｓがＨ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅである式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルコキシである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＣＯＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＯＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２Ｒｄである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキル又はＣ１－１５アルコキシであり、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、Ｒｔ１は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ又はＲｅは独立してＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ＲｅのＣ１－６アルキルは１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで場合により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、又は３～１５員ヘテロシクリルであり、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＮ又はＣＨである式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｂはフェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；式中、Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｂは、１つのＲ２で独立して置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５（式中、各Ｒｙはハロである）；又はｉｉｉ）任意に１つ又は複数のハロで置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（Ｒｙ）５あり、各Ｒｙはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨ又はＣ１－６アルキルである式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｚが－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、ＺはＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数ハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ハロＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１はＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５シクロアルキルを形成し；Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、－ＯＨ、５員ヘテロアリール及び－ＣＮで任意に置換されたＣ１－１５アルキルから選択され；Ｘ３はＮ又はＣＨであり；Ｂは、フェニル又は５員ヘテロアリールであり、Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、Ｒ２は、独立して、各存在において、Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、独立して、ハロであるか、又は１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであり；Ｌは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；Ｒ３はＨ又はＣ１－６アルキルであり；Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａは、重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニル、又はハロで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒｂは、ハロで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、エテニルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、クロロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、クロロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＣＲｓである式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはヒドロキシルＣ１－６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＣＲｓである式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは、Ｈ並びにハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは非置換Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは１つ又は複数のハロで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは１つ又は複数のオキソで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒｄは１つ又は複数の－ＣＮで置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＣＲｓである式（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、－ＣＮ、－ＣＨ３、
Figure 2024543912000028
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000029
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000030
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000031
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000032
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000033
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000034
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000035
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000036
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000037
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000038
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000039
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、
Figure 2024543912000040
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＣ又はＮである式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合しているフェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合しているＣ５－６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール又は５～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルは、
Figure 2024543912000041
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合している５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、式中、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄは１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロアリールを形成し、５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、５～６員ヘテロシクリルを形成し、５～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換され、Ｒｔは、Ｃ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、フェニルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔはオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、ＲｔはＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＮＲｄＣＯＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＣＯＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＳＯ２Ｒｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－６シクロアルキルを形成し、Ｃ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｔで置換されており、Ｒｔは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２がＮ又はＣＲｓであり、ＲｓがＨ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、又は－ＮＲｄＲｅである式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ又は－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ３－２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは３～１５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルコキシである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＣＯＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＣＯＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２Ｒｄである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＳＯ２ＮＲｄＲｅである。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキル又はＣ１－１５アルコキシであり、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、Ｒｔ１は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルキルであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ又はＲｅは独立してＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルであり、ＲｄのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ＲｅのＣ１－６アルキルは１つ又は複数のハロ、オキソ、－ＯＨ、又は－ＣＮで場合により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のオキソで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されたＣ１－１５アルコキシであり、Ｒｔ１は－ＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルであり、ｅのＣ１－６アルキルは、１つ又は複数の－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、又は３～１５員ヘテロシクリルであり、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、式中、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０アリールであり、ＲｓのＣ６－２０アリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロアリールであり、Ｒｓの５～１５員のヘテロアリールはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルは１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、ＲｓはＣ６－２０シクロアルキルであり、ＲｓのＣ６－２０シクロアルキルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立に、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はハロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｒｓは５～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｓの５～１５員ヘテロシクリルはＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３がＮ又はＣＨである式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｂはフェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；式中、Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１～５個のＲ２で独立して置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｂは、１つのＲ２で独立して置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５（式中、各Ｒｙはハロである）；又はｉｉｉ）任意に１つ又は複数のハロで置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（Ｒｙ）５あり、各Ｒｙはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｚが－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、ＺはＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｄはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＲｄＲｅであり、ＲｅはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数ハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、ハロＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数の重水素で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立して１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｂは、ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであるか（Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、Ｒ２は独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５（式中、各Ｒｙはハロである）；１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである）；又はｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊，であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又はｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又はｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又はｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）。いくつかの実施形態において、Ｂは、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、Ｒ２は独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５（式中、各Ｒｙはハロである）；１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｂは、ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであり、但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであり、但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｂは、エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであり、但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｂは、ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり、但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｚは－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、シクロブテニル又はビシクロブタニルである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｌはメチレン又はエチレンであり、Ｌのメチレンは１個のＣ１－６アルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、１個のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｌはエチレンである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2024543912000042
ＹはＣＨ又はＣ（ＣＮ）である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2024543912000043
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立して１又は２である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、Ｂはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルである（式中、ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルである）；及び式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は以下のいずれでもない：Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；１－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及びＮ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、「１つ又は複数」への言及は、１～５、１～４、１～３、１～２、５、４、３、２、又は１つであり得る。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、「１つ又は複数の置換基」、例えば「Ｃ１－６アルキルの１つ又は複数の置換基」への言及は、１～３個の置換基、１～２個の置換基、２個の置換基、又は１個の置換基であり得る。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｂが１つ又は複数のＲｔで任意に置換されている場合、Ｒｔは、１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｒｔは、１～３個のハロで置換されたＣ１－１５アルコキシである。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、ＲｔはＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１がＣＲｓである場合、
Figure 2024543912000044
又はその立体異性体である。いくつかの実施形態では、
Figure 2024543912000045
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、ｎ及びｍはそれぞれ１である。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000046
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000047
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２）のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000048
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－３）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－３）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－３）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000049
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－４）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－４）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－４）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－５）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000050
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－５）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－５）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－５）のＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－５）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－６）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000051
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－６）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－６）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－６）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－６）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－７）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000052
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－７）のＸ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－７）のＸ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－７）のＸ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－７）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－８）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000053
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－８）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－８）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－８）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－８）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－９）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000054
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－９）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－９）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－９）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－９）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１０）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000055
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１０）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１０）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１０）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１０）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000056
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１１）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１１）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１１）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000057
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１２）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１２）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１２）のＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000058
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１３）のＸ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１３）のＸ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１３）のＸ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＸ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000059
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１４）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１４）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１４）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１５）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000060
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１５）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１５）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１５）のＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１５）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１６）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000061
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１６）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１６）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１６）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１６）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１７）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000062
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１７）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１７）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１７）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＡの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１７）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１８）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000063
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１８）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１８）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、Ａ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１８）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、Ａ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、Ａ、及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１８）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－１９）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000064
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１９）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＬは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１９）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＬは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－１９）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＬは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、及びＬの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－１９）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000065
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２０）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ及びＬは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２０）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ及びＬは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２０）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ及びＬは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ及びＬの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２０）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000066
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２１）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２１）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２１）のＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000067
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２２）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２２）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２２）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000068
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２３）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２３）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２３）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000069
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２４）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２４）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２４）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２５）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000070
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２５）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２５）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２５）のＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲｔ、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２５）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ａ－２６）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000071
一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２６）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２６）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ａ－２６）のＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺは、式（ＩＩ－Ａ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、又は（ＩＩ－Ａ）について記載されたＲ３、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、Ｌ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ａ－２６）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000072
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000073
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２）のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000074
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－３）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－３）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－３）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000075
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－４）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－４）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－４）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－５）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000076
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－５）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－５）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－５）のＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－５）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－６）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000077
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－６）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－６）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－６）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－６）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－７）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000078
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－７）のＸ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－７）のＸ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－７）のＸ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－７）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－８）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000079
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－８）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－８）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－８）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－８）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－９）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000080
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－９）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－９）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－９）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－９）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１０）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000081
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１０）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１０）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１０）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１０）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000082
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１１）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１１）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１１）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000083
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１２）のＸ１、Ｘ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１２）のＸ１、Ｘ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１２）のＸ１、Ｘ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ１、Ｘ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000084
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１３）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１３）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１３）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000085
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１４）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１４）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１４）のｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１５）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000086
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１５）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１５）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１５）のＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ２、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１５）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１６）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000087
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１６）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１６）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１６）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１６）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１７）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000088
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１７）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＢは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１７）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＢは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１７）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、及びＢは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ及びＢの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１７）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１８）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000089
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１８）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１８）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、及びＡは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１８）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、及びＡは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ及びＡの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１８）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－１９）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000090
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１９）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１９）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－１９）のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－１９）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２０）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000091
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２０）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２０）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２０）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２０）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２１）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000092
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２１）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２１）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２１）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２１）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２２）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000093
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２２）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２２）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２２）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２２）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２３）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000094
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２３）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２３）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２３）のＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＲｔ、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２３）に適用され得ることが理解される。
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ－Ｂ－２４）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される：
Figure 2024543912000095
一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２４）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ’）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２４）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－ＡＢ）で定義される通りである。一態様では、式（ＩＩ－Ｂ－２４）のＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＺは、式（ＩＩ－Ｂ）で定義される通りである。式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）又は（ＩＩ－Ｂ）について記載されたＸ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ及びＺの実施形態は、適用可能な場合、いくつかの実施形態では式（ＩＩ－Ｂ－２４）に適用され得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｂが１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルである場合、Ｒ２はハロであり得ない。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）又は（ＩＩ－ＡＢ）のＬ’は、＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊である。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）又は（ＩＩ－ＡＢ）のＬ’が
Figure 2024543912000096
Ｂが１つ又は複数のアルコキシで置換されたフェニルである場合、１つ又は複数のアルコキシは、１つ又は複数のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）で置換される。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し、Ｘ１ 及びＲ１によって形成された５～６員ヘテロアリール、５～６員のヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルがそれぞれ独立して１個又は複数のＲｔで置換されている場合、Ｒｔはオキソであり得ない。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）又は（ＩＩ－ＡＢ）のＬ’が＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊である場合、Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（ＩＩ－ＡＢ’）又は（ＩＩ－ＡＢ）のＬ’が
Figure 2024543912000097
Ｚは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、式中、Ｒａは、重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその任意の変形若しくは実施形態は、必要に応じて、ラセミ混合物及び分解異性体を含む、以下の表１に列挙される化合物から選択される。
Figure 2024543912000098
Figure 2024543912000099
Figure 2024543912000100
Figure 2024543912000101
Figure 2024543912000102
Figure 2024543912000103
Figure 2024543912000104
Figure 2024543912000105
Figure 2024543912000106
Figure 2024543912000107
Figure 2024543912000108
Figure 2024543912000109
Figure 2024543912000110
Figure 2024543912000111
Figure 2024543912000112
Figure 2024543912000113
Figure 2024543912000114
Figure 2024543912000115
Figure 2024543912000116
Figure 2024543912000117
Figure 2024543912000118
Figure 2024543912000119
以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される：
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－（ヒドロキシメチル）－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
１－クロロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］メタンスルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］エテンスルホンアミド
２，３，３－トリジュウテリオ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－イミダゾール－１－イル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（ペンタフルオロ－ラムダ６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
２－クロロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［５－エチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノキサリン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
２－フルオロ－１－［３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
１－［３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
２－フルオロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－ブタ－２－エンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－２－フルオロ－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［７－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［７－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
３－メチル－５－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－（（７－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）－２－フルオロアクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（５－シアノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン；
（Ｓ）－シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン；
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（４－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－（（４－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－エチル－Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
１－（３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン；
Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド－２，３，３－ｄ３；
Ｎ－（（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－（（７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン；
（Ｅ）－９－メチル－２－（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン；
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
２－フルオロ－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－イル（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン；
（Ｅ）－２－メチル－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン；
（Ｅ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン；
（Ｒ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｓ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン；
２－フルオロ－１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
Ｎ－（１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル；
１－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）－３－メチレンピロリジン－２－オン；
Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
１－（３－（９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン；
Ｎ－（（９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
６－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン；
６－（１－（シクロブタ－１－エン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン；
５－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン；
（Ｅ）－５－（１－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Ｎ－（（７－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
メチル２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）アクリレート；
Ｎ－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ－（（７－シアノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
２－フルオロ－１－（３－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；及び
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。適用可能な場合、その幾何異性体（例えば、シス／トランス異性体又はＥ／Ｚ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又はラセミ混合物を含む任意の比率の混合物を含む、本明細書に示される化合物の任意及び全ての立体異性体も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－（ヒドロキシメチル）－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
１－クロロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］メタンスルホンアミド
２－クロロ－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］エテンスルホンアミド
２，３，３－トリジュウテリオ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－イミダゾール－１－イル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（ペンタフルオロ－ラムダ６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
２－クロロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［［５－エチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノキサリン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
２－フルオロ－１－［３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
１－［３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
２－フルオロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－ブタ－２－エンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド；
Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－２－フルオロ－プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［７－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［７－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
３－メチル－５－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；及び
Ｎ－（（７－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。適用可能な場合、その幾何異性体（例えば、シス／トランス異性体又はＥ／Ｚ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又はラセミ混合物を含む任意の比率の混合物を含む、本明細書に示される化合物の任意及び全ての立体異性体も本明細書に提供される。
一態様では、以下からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される：
Figure 2024543912000120
Figure 2024543912000121
いくつかの態様において、本開示の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている１個以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式、又はＴＥＡＤに対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であろう。特定の同位体標識された式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すれば、この目的に関して特に有用である。例えば、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９％で濃縮され得る。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が同位体標識され得る方法のいずれか、及び式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の同位体標識化合物が使用され得る方法のいずれか（例えば前のパラグラフに記載されている）は、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物にも適用される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が同位体標識され得る方法のいずれか、及び式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の同位体標識化合物が使用され得る方法のいずれか（例えば前のパラグラフに記載されている）は、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物にも適用される。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が同位体標識され得る方法のいずれか、及び式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の同位体標識化合物が使用され得る方法のいずれか（例えば前のパラグラフに記載されている）は、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物にも適用される。
いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が同位体標識され得る方法のいずれか、及び式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の同位体標識化合物が使用され得る方法のいずれか（例えば前のパラグラフに記載されている）は、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物にも適用される。
本明細書で提供される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩又はエステル、並びにかかる化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体又はプロドラッグ、又はかかる化合物の薬学的に許容され得る塩も本明細書中に提供される。
調製方法
一態様では、本開示は、本明細書に記載の１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤を調製するプロセスに関する。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤を調製するプロセスは、１つ又は複数の例で本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物：
Figure 2024543912000122
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスが提供され、式中：
Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊若しくは
Figure 2024543912000123
式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000124
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、
ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、
式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；又は
ｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又は
ｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又は
ｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又は
ｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルであり；
Ｌは、メチレン又はエチレンであり、Ｌのメチレンは、１つのＣ１－６アルキルで任意に置換されており；
Ｙは、ＣＨ又はＣ（ＣＮ）であり、かつ
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２であり；
但し、以下を条件とする：
ｉ）ｉ－１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、ｉ－２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであること；及び
ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルであること；及び
ｉｉｉ）式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は、以下のいずれでもないこと：
Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
１－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及び
Ｎ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む）のうちの１種以上に加えて、本発明は、本開示及びその実施形態又は態様の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体とを含む組成物及び医薬も提供する。本開示の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＥＡＤを選択的に阻害するために使用され得る。
一態様において、本発明は、本開示（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグを含むその実施形態若しくは態様）の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物とを含む薬学的組成物又は医薬を提供する。別の態様において、本発明は、本開示の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の態様において、本発明は、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
担体は、石油起源、動物起源、植物起源又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、及びこれらに類するものから選択することができる。水、塩類溶液、デキストロース水溶液、及びグリコールは、特に（血液と等張性であるとき）液剤注射剤にとって好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水溶液を製造するために水中に本開示の固体化合物を溶解し、該溶液を滅菌することによって調製された、本開示の化合物の滅菌水溶液を含む。適切な薬学的添加物には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、粉類、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及びこれらに類するものが含まれる。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤及びこれらに類するもの等、従来の薬学的添加剤に供してもよい。適切な薬学的担体及びその製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて説明されている。このような組成物は、いかなる事象においても、受容個体への適切な投与のために適切な薬用量を調製するように、適切な担体と一緒に、有効量の本開示の化合物を含有することになる。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって管理され、望ましくない疾患又は障害、例えば、疼痛などを予防又は処置するために必要とされる、ＴＥＡＤ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例において、用量あたり非経口投与される本開示の化合物の治療有効量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の態様において、一日用量は、単回一日用量として、又は１日２～６回の分割用量で、又は徐放性形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、１日の総用量は一般に約７ｍｇ～約１，４００ｍｇとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与され得る。
本開示の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
本開示の化合物（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、その薬学的に許容され得る塩、及びプロドラッグを含むその実施形態又は態様）を含む組成物は、通常、薬学的組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化される。典型的な製剤は、本開示の化合物と希釈剤、担体、又は添加物とを混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本開示の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。適切な担体、希釈剤、担体、及び添加物は、当技術分野の当業者には周知のものであり、リン酸、クエン酸及びメチオニン等のバッファー及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルバラベン等のアルキルパラべン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）、及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。本開示の活性薬学的成分（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンに封入され得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに記載されている。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加物は、本開示の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。
本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例としては、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルム若しくはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマエチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン－酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物はまた、それ自体公知の方法（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号及び第４，５４４，５４５号；及びＥＰ １０２，３２４Ａ）によって調製することができるリポソーム封入化合物を含む。通常、リポソームは、脂質含有量が約３０ｍｏｌ％コレステロールを超える小さな（約２００～８００オングストローム）単層型であり、選択された比率は最適な治療のために調整されている。
式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物の徐放性調製物は、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物の徐放性調製物と同じ方法で（例えば前のパラグラフに記載されているように）調製され得る。
式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物の徐放性調製物は、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物の徐放性調製物と同じ方法で（例えば前のパラグラフに記載されているように）調製され得る。
一例において、本開示の化合物又はその実施形態若しくは態様は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例において、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）は、ｐＨ ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の態様において、本開示の化合物又はその実施形態は減菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
経口投与に適した本開示の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤等の個別単位として調製されてもよく、各々、所定の量の本開示の化合物を含有する。
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤等と混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の本開示の化合物を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末の本開示の化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意に、それからの本開示の化合物の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本開示の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る添加物との混合物中に本開示の化合物を含有する錠剤が許容され得る。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、又はワックスと共に用い得る。
適切な経口投与形態の例は、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ及び約５００ｍｇの充填剤（例えば、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース等のラクトース）、崩壊剤（例えば、例えば、クロスカレロース、例えば、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム）、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、及び／又はコポビドン、例えば、約５～３０ｍｇのＰＶＰ、ＨＰＭＣ又はコポビドン）、及び滑沢剤（例えば、約１～１０ｍｇ等のステアリン酸マグネシウム）と配合された本開示の化合物（又はその実施形態又は態様）を含む錠剤である。湿式造粒、乾式造粒又は乾式混合を使用することができる。湿式造粒の一態様において、粉末状の成分が最初に一緒に混合され、次にポリマーの溶液又は懸濁液（例えば、ＰＶＰ）と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、滑沢剤と混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本開示の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけ得る。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％重量／重量の量の本開示の化合物を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、本開示の化合物は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。或いは、本開示の化合物は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物等、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した本開示の化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが挙げられる。
局所製剤の場合、有効量の本開示による薬学的組成物を、処置される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜等に施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、又は治療であるかにかかわらず、処置される領域、症候の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ～約１ｇの本開示（又はその実施形態若しくは態様）の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、ここで、約０．００１～約５０ｍｇの本開示の化合物が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。薬学的組成物は、経皮用組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化し得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、本開示の化合物のリザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本開示の化合物の持続的拍動、又は要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッケージし得き、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存し得る。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、本開示の化合物の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
結合標的が脳に位置する場合、本開示の特定の態様は、血液－脳関門を横断するための、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液－脳関門の透過性の増加に関連するため、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）は容易に脳に導入され得る。血液－脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野において既知の手法は、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、血液－脳関門を越えて分子を輸送するために存在する。
本開示の化合物（又はその実施形態又は態様）を血液脳関門を越えて輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口部を作り出すことを含む。
迂回方法には、脳内への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８－４０６，２００２を参照）、間質注入／対流強化送達（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６－２０８０，１９９４を参照）、及び脳内への送達装置の埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９－５９５，２００３；及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照）が含まれるが、これらに限定されない。
関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」、第１巻及び第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８９年））、及び例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ－７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）が挙げられる。
血液－脳関門を越えて本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）を輸送する脂質に基づく方法としては、限定されないが、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、血液－脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片にカップリングされるリポソーム内に被包すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）にコーティングすることが挙げられる。
血液－脳関門を越えて本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液－脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）をトランスフェリンでコーティングし、１種以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、並びに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
脳内使用に関して、特定の態様において、化合物は注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も許容され得る。阻害剤は、脳室内に投与することが可能であり、さもなければ、ＣＮＳ又は脊髄液に導入し得る。投与は、留置カテーテルの使用及びポンプ等の連続投与手段によって行うことができ、又は、埋め込み、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込みによって投与し得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、それらの送達速度は、外科的介入なしで設定し得る。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、及びコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓら，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されている。
適応症及び処置方法
本開示の代表的な化合物は、ＴＥＡＤ活性を調節することが示されている。
いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ活性を調節する化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩であり：
Figure 2024543912000125
式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成された５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、Ｃ１－３アルキル、－ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３アルコキシ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２はＮ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されており；
Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又はｉｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；及び
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンである。
いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ活性を調節する化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩であり：
Figure 2024543912000126
式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成された５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、Ｃ１－３アルキル、－ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３アルコキシ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２はＮ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～５個のＲ２で置換されており；
Ｒ２は、独立して、各存在において、ｉ）ハロ；ｉｉ）Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又はｉｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒａは、ｉ）１つ又は複数の重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ハロＣ１－６アルキルで任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；及び
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２である。
いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ活性を調節する化合物は、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物：
Figure 2024543912000127
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中：
Ｌ’は、
Figure 2024543912000128
からなる群から選択され、式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000129
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；及び
ｎ及びｍは１であるか；又はｎ及びｍは２であり；
但し、１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、及び２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、
式（ＩＩ－Ｂ）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであることを条件とする。
本開示の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患及び症状を処置するための医学的療法として有用である。そのような疾患及び症状には、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍を含むがんなどの増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本開示の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）は、がんなどの増殖性障害を処置するための医学的療法として投与することができる。
１つの特定の態様では、本開示の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）は、がんなどの増殖性障害を処置するための医学的療法として投与される。
別の態様では、本開示は、がんなどの増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物（又はその任意の実施形態若しくは態様）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、医学的療法における使用のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、医学的療法における使用のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、医学的療法における使用のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の態様では、本開示は、がんなどの増殖性障害を処置又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）による化合物（又はその実施形態若しくは態様）を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
他の態様では、がんなどの増殖性障害を処置又は予防するのための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防するのための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防するのための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様では、がんなどの増殖性障害を処置又は予防するのための医薬を調製するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
他の態様では、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防するのための医薬を調製するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
他の態様では、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置又は予防するのための医薬を調製するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがんなどの増殖性障害を処置する方法であって、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、本明細書に列挙される適応症のいずれかを処置する方法を提供する。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤに接触させることを含む、方法を提供する。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤに接触させることを含む、方法を提供する。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤに接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩が、治療有効量で使用され得ることが理解される。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。この実施形態の態様において、疾患又は症状は、本明細書中に列挙される適応症のいずれかである。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩を提供する。この実施形態の態様において、疾患又は症状は、本明細書中に列挙される適応症のいずれかである。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。この実施形態の態様において、疾患又は症状は、がんなどの増殖性障害である。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。この実施形態の態様において、疾患又は症状は、本明細書中に列挙される疾患のいずれかである。
他の態様において、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載される式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその実施形態若しくは態様、例えばその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。この実施形態の態様において、疾患又は症状は、本明細書中に列挙される疾患のいずれかである。
一態様において、本開示の化合物は、他の類似体と比較してより高い効力を示す。
併用療法
式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩は、単独で、又は処置のための他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、薬学的組み合わせ製剤又は投薬レジメンの第２の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、１つの薬学的組成物内で一緒に、又は別々に投与し得る。一実施形態では化合物又は薬学的に許容され得る塩は、増殖性疾患及びがんを処置するために細胞傷害性剤と同時投与することができる。
「同時投与」という用語は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩、及び細胞傷害性剤及び放射線処置を含むさらなる活性薬学的成分（複数可）の同時の投与、又は任意の様式の別個の逐次投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。更に、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば１つの化合物が局所投与され、他の化合物が経口投与されてよい。
前のパラグラフで記載した式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物を使用する方法のいずれも、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物に適用され得る。
前のパラグラフで記載した式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物を使用する方法のいずれも、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物に適用され得る。
これらの追加の薬剤は、開示された化合物を含む組成物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で開示された化合物と混合された単一剤形の一部であり得る。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次に、又は互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」という用語、及び関連する用語は、本開示による治療剤の同時又は逐次投与を指す。例えば、本開示の化合物は、他の治療剤と同時に若しくは連続的に別々の単位剤形で、又は単一の単位剤形で一緒に投与し得る。したがって、本開示は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる本発明の化合物及び追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）の両方の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の開示される化合物を投与することができるように製剤化される。
典型的には、処置される疾患又は症状に対して活性を有する任意の剤を共投与し得る。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、薬物及び関与する疾患の特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。
１つの実施形態において、処置方法は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩及び少なくとも１つの細胞傷害性剤の同時投与を含む。本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤には、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；増殖阻害剤；核分解酵素等の酵素及びその断片；並びに細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素等の毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を伴う任意の処置方法は、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩にも適用される。
式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を伴う任意の処置方法は、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩にも適用される。
例示的な細胞傷害性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びがん代謝阻害剤から選択され得る。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤及びその誘導体の例としては、以下のものが挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、ウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンとブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンとイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソウレア；エニジン系抗生物質のような抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラマイシンと同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルクリジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の抗メタボローム剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗アドレナール；フロリン酸等の葉酸補充剤；エースグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチン；アンエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンティナン；ロニダイニン；メイタンシン、アンサミトシン等のメイタンシノイド類 ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォフリー）、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャウンバーグ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドクセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イボスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、及び誘導体。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の抗アンドロゲン剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、及びゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する更なるヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又は他の方法で直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られており米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、国際公開第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、国際公開第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、国際公開第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、国際公開第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、国際公開第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、国際公開第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、国際公開第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び国際公開第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のうちのいずれかに記載のものも挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムリン酸塩、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、フルオコルトン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、アクロメタゾンジプロピオン酸塩、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオン酸塩、フルオコルトンカプロエート、フルオコルトンピバル酸塩及びフルプレドニデンアセテート、フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬；エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴール（チムジア）、ゴリムマブ（シンポニ）、アナキンラ（キネレ）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断薬、アバタセプト（オレンシア）等のＴ細胞共刺激ブロッカー、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）ブロッカー、レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断薬；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のＢｅｔａ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１ ｐｒｉｍｅ等のＩｇＥ経路ブロッカー、分泌されたホモ三量体ＬＴａ３及び抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１ ／β２ブロッカー；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等のその他の治験薬；ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びそれらの誘導体等のポリフェノール；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸及びその誘導体；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））等のビスホスホネート）、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤：ピキサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；及び上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ、及び５－ＦＵとロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））の処置レジメンの略であるＦＯＬＦＯＸのような上記の２つ以上の組合せ。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク等の酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム等のエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ等のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度～中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、並びに腎疝痛等の症状の症候軽減であり得る。
特定の実施形態において、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロランブシル）、５－フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、及びメシル酸イマチニブ等が含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の化合物は、ベバシズマブ又はパニツムマブ等の生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態において、本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６－ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキサート二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン、チオグアニン、６－ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート又はゾレドロン酸のいずれか１種以上から選択される抗増殖薬又は化学療法薬と組み合わせて投与される。
化学療法薬には、塩酸ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病の処置；Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル及びアマンタジン等のパーキンソン病の処置；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー及びミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；アルブテロール及びモンテルカストナトリウム等の喘息の処置；ジプレキサ、リスペリドン、セロクエル及びハロペリドール等の統合失調症を処置するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン等の抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン等の免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾール及び抗パーキンソン薬等の神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬及びスタチン等の心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤等の肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤及び増殖因子等の血液障害を処置するための薬剤；並びにガンマグロブリン等の免疫不全障害を処置するための薬剤も含まれる。
さらに、化学療法剤としては、本明細書に記載する任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、及び、これらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
他の実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんを処置するために、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又はその実施形態若しくは態様を使用する方法が提供される。
他の実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんを処置するために、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又はその実施形態若しくは態様を使用する方法が提供される。
他の実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんを処置するために、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩、又はその実施形態若しくは態様を使用する方法が提供される。
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等の１つ以上の結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。ＰＤ－１結合アンタゴニストの具体例を以下に示す。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストの具体例を以下に示す。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
他の実施形態において、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、がんを処置するための方法が本明細書中に提供される。有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、（ＩＩ－Ａ）又は式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、個体（例えばがんを有する個体）における免疫機能又は応答を増強する方法もまた本明細書中に提供される。
他の実施形態において、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、がんを処置するための方法が本明細書中に提供される。有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、（ＩＩ－ＡＢ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、個体（例えばがんを有する個体）における免疫機能又は応答を増強する方法もまた本明細書中に提供される。
他の実施形態において、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、がんを処置するための方法が本明細書中に提供される。有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、個体（例えばがんを有する個体）における免疫機能又は応答を増強する方法もまた本明細書中に提供される。
かかる方法において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤＬ１結合アンタゴニスト及び／又はＰＤＬ２結合アンタゴニストが挙げられる。「ＰＤ－１」の代替名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤＬ１」の代替名には、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈが含まれる。「ＰＤＬ２」の代替名には、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤＬ１及びＰＤＬ２は、ヒトＰＤ－１、ＰＤＬ１及びＰＤＬ２である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナー（複数可）への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤＬ１及び／又はＰＤＬ２である。別の実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ１の結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。別の実施形態では、ＰＤＬ２結合アンタゴニストは、ＰＤＬ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ２結合パートナーはＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、免疫アデシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であってもよい。アンタゴニストが抗体である場合、いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４からなる群から選択されるヒト定常領域を含む。
抗ＰＤ－１抗体
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。本明細書に開示される方法において、様々な抗ＰＤＬ１抗体を利用することができる。本明細書の実施形態のいずれにおいても、ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１又はその変異体に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）（ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ニボルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹ ＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）を含み、及び
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴ ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１及び配列番号２からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号２の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１からの重鎖可変ドメイン及び配列番号２からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ラムブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３）を含み、及び
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４）を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３及び配列番号４からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号３の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号４の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３からの重鎖可変ドメイン及び配列番号４からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ－０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１へのＰＤＬ１及びＰＤＬ２の結合をブロックする、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤＬ１のＰＤ－１に対する結合をブロックすることなく、ＰＤ－１の機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤＬ１のＰＤ－１に対する結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＷＯ２０１５／１１２８００（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＷＯ２０１５／１１２８０５（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＷＯ２０１５／１１２９００（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＵＳ２０１５０２１０７６９（Ａｓｓｉｇｎｅｄ ｔｏ Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１６／０８９８７３（出願人：Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＷＯ２０１５／０３５６０６（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＷＯ２０１５／０８５８４７（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２０１４／２０６１０７（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｊｕｎｍｅｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５４９３（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＵＳ９２０５１４８（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに譲渡）、ＷＯ２０１５／１１９９３０（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１５／１１９９２３（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１６／０３２９２７（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１４／１７９６６４（出願人：ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＷＯ２０１６／１０６１６０（出願人：Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、及びＷＯ２０１４／１９４３０２（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）に記載されるＰＤ－１抗体由来の６個のＨＶＲ配列（例えば、３個の重鎖ＨＶＲ及び３個の軽鎖ＨＶＲ）及び／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
抗ＰＤＬ１抗体
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。本明細書では、様々な抗ＰＤＬ１抗体が企図され、記載されている。本明細書における任意の実施形態において、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤＬ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、及びその作製方法は、ＰＣＴ特許出願第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは共に本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、抗ＰＤＬ１抗体である。
アテゾリズマブは、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号１０）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１２）を含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３）を含み、及び
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤＬ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。アベルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５）を含み、及び
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５及び配列番号１６からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１５の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１６の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１６からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はデュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されているＦｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤＬ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュバルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７）を含み、及び
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７及び配列番号１８からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１７の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１８の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１８からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤＬ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４は、ヒト抗ＰＤＬ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位又はリンカーから構成される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）、並びに／又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）、国際公開第２０１６／０００６１９号（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、同第２０１２／１４５４９３号（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに譲渡）、国際公開第２０１３／１８１６３４号（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及び同第２０１６／０６１１４２号（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載されたＰＤＬ１抗体からの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
なお更なる具体的な態様において、ＰＤ－１又はＰＤＬ１抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。なお更なる具体的な態様において、最小のエフェクター機能は、「エフェクターのないＦｃ突然変異」又はグリコシル化突然変異から生じる。なお更なる実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列のアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（ここで、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素的結合のための認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位を作る。Ｏ－結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースの１つが結合することを指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンを用いてもよい。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
他のＰＤ－１アンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤＬ１又はＰＤＬ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ－２２４（ＣＡＳ登録番号１４２２１８４－００－６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤＬ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、同第２０１５／０３６９２７号、同第ＷＯ２０１５／０４４９００号、同第２０１５／０３３３０３号、同第２０１３／１４４７０４号、同第２０１３／１３２３１７号及び同第２０１１／１６１６９９を参照。
いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する低分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１を阻害する低分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１及びＶＩＳＴＡを阻害する低分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られている）である。いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１及びＴＩＭ３を阻害する低分子である。いくつかの実施形態において、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び同第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの実施形態において、処置方法は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態において、処置方法は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つのＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態において、処置方法は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦモノマー又はＲＡＦダイマー阻害剤、ＭＥＫ阻害剤，ＥＲＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、若しくはＭＡＰＫ阻害剤、又はそれらのいずれかの組み合わせである。特定の実施形態では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤若しくはＭＡＰＫ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、及び／又はＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路阻害剤の例は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｒ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｃ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＲＡＳ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ｉｓ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｄｒｕｇｇｅｄ？ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０２０）に記載されており、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ソトラシブ（ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）（ＡＭＧ ５１０、Ａｍｇｅｎ）、ＭＲＴＸ８４９（Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８（Ｊ＆Ｊ Ｗｅｌｌｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＤＣＢＩ １７０１９６３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ｍＲＮＡ－５６７１（Ｍｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｇ１２Ｄ阻害剤（Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＢＢＰ－４５４（ＢｒｉｄｇｅＢｉｏ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＰ６００１２５、ＰＬＸ４０３２、ＧＷ５０７４、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ９８０５９、シンバスタチン、アリセルティブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、テリフルノミド、ＮＳＣ９５３９７、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ９８０５９、ロバスタチン、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ベムラフェニブ（ｖｅｒｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＬＩＮＡＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ）、セルメチニブ（ＫＯＳＥＬＵＧＯ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、シリマリン、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ＰＶ Ｐｒｉｓｍ ＣＶ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）／ＴＹＶＥＲＢ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）ＰＦ Ｐｒｉｓｍ ＣＶ）、タセリシブ（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ－０４９１５０２、ＰＦ５０２、エンテロラクトン、ＰＬＸ４７２０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＳＣ－５１４、アリステリブ（ＭＬＮ８２３７）、ＳＢ４１５２８６、ＰＬＸ４７２０、オバトクラックス（ｏｂｔａｏｃｌａｘ）（ＧＸ１５－０７０）、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｔｅｒｉｂ）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９／ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）／ＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標））、エプレネタポプト（ＡＰＲ－２４６）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ビリナパント（ＴＬ３２７１１）、ペクスメチニブ（ＡＲＲＹ－６１４）、アフレセルチブ、ラリメチニブ（ＬＹ２２２８８２０、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、プレキサセルチブ（ＬＹ２６０６３６８）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベルバラフェニブ（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ．／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、及びビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩を使用する任意の処置方法は、式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩にも適用される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩を使用する任意の処置方法は、式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩にも適用される。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、本開示の１つ又は複数の化合物（又はその実施形態若しくは態様）、及び本開示の１つ又は複数の他の化合物、又は１つ又は複数の追加の治療剤の任意の混合物又は置換を指す。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物と１つ又は複数の治療剤の同時又は順次送達が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本開示の化合物と他の治療剤の剤形が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本開示の化合物と他の治療剤の投与経路が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本開示の化合物と他の治療剤の製剤が含まれ得る。投与形態、投与経路、及び薬学的組成物には、限定されないが、本明細書に記載のものが含まれる。
いくつかの実施形態では、以下を含む組成物、方法、及びキットが本明細書で提供される。（ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＴＥＡＤ阻害剤のいずれか１つ）、又はその薬学的に許容され得る塩；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物のいずれか１つ又はその任意の変形若しくは実施形態）、又はその薬学的に許容され得る塩。ＴＥＡＤ阻害剤は、いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤による処置に対する対象の抵抗性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に提供されるＴＥＡＤ阻害剤などの１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤と共に対象に同時投与される。１つ若しくは複数のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩、及び任意に１つ若しくは複数のＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩を含むキット、及びＫＲＡＳ阻害剤による処置に対する対象の抵抗性を低下させる際に使用するための説明書も本明細書中に提供される。いくつかの実施形態では、抵抗性の低下は、対象がＫＲＡＳ阻害剤による処置に対する抵抗性を克服するのに十分である。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ阻害剤による処置に対する抵抗性を経験している。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤及びＴＥＡＤ阻害剤による処置は、ＫＲＡＳ阻害剤による処置を受けている対象がそのようなＫＲＡＳ阻害剤に対する耐性を発症する可能性を低下させる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000130
式中、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｎｏｒ ＣＲ１であり；Ｊは、Ｎ、ＮＲ１０又はＣＲ１０であり；Ｍは、Ｎ、ＮＲ１３又はＣＲ１３であり；
Figure 2024543912000131
すべての原子にその通常の原子価を与えるために必要に応じて単結合又は二重結合であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、シアノ又はハロであり；Ｒ２は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール又はＣ０－３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員環を形成し；Ｒ３は、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ４は、
Figure 2024543912000132
であり；
環Ａは、単環式４～７員環又は二環式、架橋、縮合若しくはスピロ６～１１員環であり；Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ０－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ０－５アルキレン、又は－ＮＨ－Ｃ０－５アルキレンであり、Ｃ２－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ２－５アルキレン、及びＮＨ－Ｃ２－５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨで任意に置換されており；Ｒ４’は、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリールであるか、又は、
Figure 2024543912000133
から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレンアミン、Ｃ０－６アルキレンアミド、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール若しくはシアノであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、４～６員環を形成し；Ｒ７はＨ若しくはＣ１－３アルキルであるか、又はＲ７及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、４～６員環を形成し；Ｑは、ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＣ＝ＮＲ８であり；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ、ニトロ若しくはＣ３－６シクロアルキルであるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～６員環を形成することができ；Ｒ１０は、Ｃ１－８アルキル、Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、Ｏ－Ｃ０－３アルキレンアリール、Ｏ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ－Ｃ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレンアリール、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、ＮＨ－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はＣ１－６アルキレンアミンであり；Ｒ１３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキレンアミン及びＣ３－５シクロアルキル、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は薬学的に許容され得る塩若しくは前述のいずれかであり、但し、（１）ＪがＮＲ１０である場合、ＭはＮｏｒ ＣＲ１３であり、（２）ＭがＮＲ１３の場合、ＪはＮ又はＣＲ１０であり；（３）ＪがＣＲ１０である場合、ＭはＮ又はＮＲ１３であり；及び（４）ＭがＣＲ１３である場合、ＪはＮ又はＮＲ１０であることを条件とする。
式（Ｋ－Ｉ）の説明は、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｋ－Ｉ）は、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１に式（ＩＩ）として記載されており（例えば、段落［００３３］～［００５３］を参照）、その段落及び式（ＩＩ）の説明並びに式（ＩＩ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｊ、Ｑ、Ｍ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４などの式（Ｋ－Ｉ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物を含む：
Figure 2024543912000134
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ３は
Figure 2024543912000135
であり；
ｂは、任意に、単結合又は二重結合であり；
環Ａは、単環式４～７員環又は二環式、架橋、縮合若しくはスピロ６～１１員環であり；
Ｌは結合又はＮＲ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｎ＝Ｎ、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレンアミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３－アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール又はシアノであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレンアミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレンアミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールから選択され；
又は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって、ａｎ＝Ｏ又は＝Ｎ＝Ｎを表してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレンアミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリールであり；
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含む３～６員環を形成してもよく；又は
ｂが二重結合である場合、Ｒ５ａ及びＲ６ａは存在せず；
Ｒ６ａはＨ又は－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ６ｂは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミン、－Ｃ０－６アルキレンアミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール、又はシアノであり；
又はＲ６ａ及びＲ６ｂは一緒になって、＝Ｏを表してもよく；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－８アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲａＲｂであり；
式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニルであり；
環Ａ又はＲ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７及びＲ８のいずれかの－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレンアミド、－Ｃ０－６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－１４シクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ６－１４アリール、又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ２－１４ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は許容される場合、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ又は－Ｃ１－６アルキル－ＣＮから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていてもよい；又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
式（Ｋ－Ｉ－Ａ）の説明は、ＷＯ２０２１／０８１２１２Ａ１に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｋ－Ｉ－Ａ）は、ＷＯ２０２１／０８１２１２Ａ１に式（Ｉ）として記載されており（例えば、実施形態１、段落［００３７］を参照）、その段落及び式（Ｉ）の説明並びに式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ８などの式（Ｋ－Ｉ－Ａ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＷＯ２０２１／０８１２１２Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物は、ソトラシブ（化合物Ｋ１）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩である。ソトラシブは、以下の構造を有する４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンとして化学的に記載される。
Figure 2024543912000136
ソトラシブ（化合物Ｋ１）及びソトラシブの作製方法の説明は、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ソトラシブ（化合物Ｋ１）及びソトラシブの作製方法の説明は、例えば、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１の実施例４１、２１０～２１２頁に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）の化合物を含む：
Figure 2024543912000137
式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
（ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ又は複数の、好ましくは１、２又は３つの置換基で置換されたＣ５－Ｃ７シクロアルキレン；
（ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び１つの酸素原子を環員として含有する５～７員不飽和ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくは１、２又は３個のＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ又は複数、好ましくは１、２又は３つの置換基で置換されている）；
（ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲＡ２で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール；
（ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環員として含有する５～６員ヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は１つ又は複数（例えば、１、２又は３個）の炭素原子上でＲＡ３で置換されており、窒素原子は、ヘテロアリール環内に存在する場合、非置換であるか、又は以下からなる群から選択される置換基で置換されている）：Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－４－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環、又は０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基をヘテロ二環式環中に含有する８～１０員部分飽和ヘテロ二環（該ヘテロアリール環又はヘテロ二環式環は、非置換であるか、又は炭素原子上で１、２、３、４若しくは５個のＲＡ４で置換されており、ヘテロ二環式環はさらに、炭素原子上でオキソによって任意に置換されており、窒素原子は、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル若しくはＣ１－Ｃ４アルキルである置換基で置換されており、該Ｃ１－Ｃ４アルキルは、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており；及び
ここで、Ｈｅｔｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子又は基を含む４又は５又は６員複素環であり、該複素環Ｈｅｔｂは、非置換であるか、又は炭素原子上でＣ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ及びフルオロＣ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、該複素環Ｈｅｔｂはさらに、炭素原子上でオキソによって任意に置換されており、Ｈｅｔ ｂ中に存在する場合、窒素原子は、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立に選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルで任意にさらに置換されており；
式中、Ａは、ｓｐ２混成されたＡ上の炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りに結合しており；
式中、
Ｂは、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され；
Ｂ１は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲＢａで置換されたＣ６－１０アリールであり；
Ｂ２は、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員ヘテロアリールであり、Ｂ２は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲＢｂで置換されており；
Ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
Ｌは、以下からなる群から選択され：
Figure 2024543912000138
式中、ｎは１、２又は３であり、
ＲＬは、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、式中、
Ｇ＊はＧとの結合点を表わし；
Ｇは、以下からなる群から選択され：
Figure 2024543912000139
式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びフルオロから選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素及びメチルから選択され；
式中、ＲＡ２は、以下からなる群から独立して選択され：ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；
式中、ＲＡ３は、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４ アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４ アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－２－Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
式中、ＲＡ４は、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＲ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
式中、
ｐは、１又は２又は３であり；
Ｒ９は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及びジ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－アミノ－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔｐｙは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む、４、５、６又は７員飽和複素環であり、該複素環は、１つの炭素原子上のオキソで任意に置換されており、該複素環は、１つ又は複数の炭素原子上で、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びフルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意にさらに置換されており、窒素原子は、該複素環内に存在する場合、Ｒ１０で任意にさらに置換されており；
又は、Ｈｅｔｐｙは、１、２又は３個の窒素原子を含み、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ又は複数（例えば、１、２ ３）の置換基で任意に置換されている、５又は６員ヘテロアリール環であり；
各ＲＢａは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロからなる群から独立して選択され；
各ＲＢｂは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、シクロプロピル、フルオロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ＮＨ２及びＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択され、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
式（Ｋ－ＩＩ）の説明は、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｋ－ＩＩ）は、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に式（Ｉ）として記載されており（例えば、５～１３頁及び実施形態１、２９～３２頁を参照）、その段落及び式（Ｉ）の説明並びに式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、及びＧなどの式（Ｋ－ＩＩ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000140
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ａ、Ｂ、及びＣは式（Ｋ－ＩＩ）で定義される通りである。式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）の化合物のそのような実施形態のＡ、Ｂ及びＣは、式（Ｋ－ＩＩ）について記載されるＡ、Ｂ及びＣを含んでもよいことが理解される。式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）は、例えば、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の実施形態２１に式（Ｉａ）として記載されており、その段落及び式（Ｉａ）の説明並びに式（Ｉａ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ａ、Ｂ、及びＣなどの式（Ｋ－ＩＩ－Ａ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000141
式中、
ＲＢ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、シクロプロピル及びＮＨ２から選択され；
ＲＢ３は、独立して、水素、ハロ、シクロプロピル及びＣ１－Ｃ４－アルキルから選択され；
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロ及びＣ１－Ｃ４－アルキルから選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらが結合している原子と一緒になって、ＲＢ３及びＲＢ４が結合している芳香環に縮合した４～６員環を形成し；
ＲＮは、水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、又はハロ若しくはフルオロ－Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒａｅは、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、該アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、フルオロ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ９は、水素及びＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル及びジ－Ｃ１－４アルキル－アミノ－Ｃ１－４アルキルから選択され；
式中、Ｈｅｔｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子又は基を含む４又は５又は６員複素環であり、該複素環Ｈｅｔｂは、非置換であるか、又は炭素原子上でＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１－４アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、該複素環Ｈｅｔｂは、炭素原子上でオキソによって任意にさらに置換されており、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、窒素原子は、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－４アルキルで任意にさらに置換されており；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ａ及びＣは式（Ｋ－ＩＩ）で定義される通りである。式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物のそのような実施形態のＡ及びＣは、式（Ｋ－ＩＩ）について記載されるＡ及びＣを含んでもよいことが理解される。
式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）は、例えば、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の実施形態３９及び４１にそれぞれ式（Ｉｂ＊）及び（Ｉｄ＊）として記載されており、その段落及び式（Ｉｂ＊）又は（Ｉｄ＊）の説明並びに式（Ｉｂ＊）又は（Ｉｄ＊）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ａ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＮ、及びＲａｅなどの式（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｋ２、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩である。化合物Ｋ２は、以下の構造を有する１－［６－［４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチルインダゾール－５－イル）ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして化学的に記載される。
Figure 2024543912000142
化合物Ｋ２及び化合物Ｋ２の作製方法の説明は、例えば、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の１１１頁～１１４頁の方法１－合成スキームに見出すことができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000143
式中：
Ｘは、４～１２員飽和又は部分飽和単環式、架橋又はスピロ環式環であり、飽和又は部分飽和単環式環は、１つ又は複数のＲ８で任意に置換されており；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は、
Figure 2024543912000144
であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルのそれぞれは、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されていてもよく；
各ＺはＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、又はＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は複数のＲ６、Ｒ７又はＲ８で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はＱ－ハロアルキルであり、式中、ＱはＯ又はＳであり；
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル又はジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、ハロアルキルであり；
ＲＡは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、又はヒドロキシアルキルであり；
各ＲＢは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されており；
又は、
Figure 2024543912000145
１つのＲＢは水素であり、ＲＡ及び１つのＲＢ並びにそれらが結合している炭素原子は、オキソで置換された４～８員部分飽和シクロアルキルを形成し；
ｍは０又は１～２の整数であり；
ｐは、１又は２であり；
Figure 2024543912000146
ＲＡは存在せず、ｐは１に等しく、ＲＢはヒドロキシアルキルであり、
又は、
Figure 2024543912000147
ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２に等しく、ＲＡは、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、少なくとも１つのＲＢは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；又は、各ＲＢが水素である場合、ＲＡは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシアルキル又はヘテロアルキルであり；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
式（Ｋ－ＩＩＩ）の説明は、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｋ－ＩＩＩ）は、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１に式（ＩＩ）として記載されており（例えば、段落［０１６９］～［０１９３］を参照）、その段落及び式（ＩＩ）の説明並びに式（ＩＩ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｘ、Ｙ、Ｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４などの式（Ｋ－ＩＩＩ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000148
ピペラジニル環はＲ８で任意に置換されている；又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩である（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ及びｍは式（Ｋ－ＩＩＩ）で定義される通りである）。式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物のそのような実施形態のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ及びｍは、式（Ｋ－ＩＩＩ）について記載されるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ及びｍを含んでもよいことが理解される。式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）は、例えば、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１の段落［０２３１］～［０２４１］に式（ＩＩ－Ｂ）として記載されており、その段落及び式（ＩＩ－Ｂ）の説明並びに式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４などの式（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、アダグラシブ（化合物Ｋ３）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩である。アダグラシブは、以下の構造を有する２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルとして化学的に記載される。
Figure 2024543912000149
アダグラシブ（化合物Ｋ３）及びアダグラシブの作製方法の説明は、例えば、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１の６６８～６６９頁の実施例４７８に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000150
式中、
Ｒ１は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子性部分であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シクロプロピル及び－ＮＨＲからなる群から選択され、式中、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、－（Ｃ１－６アルケニル）ＮＨ（ＣＨ３）－（Ｃ１－６アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２及び－（Ｃ１－３アルキレニル）（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ以外であるか；又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し；それぞれ、１～４個の置換基で任意に置換されており、各置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル及び４～７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；それぞれ、１～４個の置換基で任意に置換されており、各置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３－７スピロシクロアルキル又は４～７員スピロヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｙは、－Ｌ－Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され；
Ｙ１は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、１～４個のＹ１ａ置換基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシル及びオキソで置換された４～１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｙ１ａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され；
Ｌａは、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり；
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり；
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、４～１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１及び２からなる群から選択され；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
式（Ｋ－ＩＶ）の説明は、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｋ－ＩＶ）は、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９に式（Ｉ）として記載されており（例えば、段落［０１１３］～［０１３２］を参照）、その段落及び式（Ｉ）の説明並びに式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５などの式（Ｋ－ＩＶ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000151
式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シクロプロピル及び－ＮＨＲからなる群から選択され、式中、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６ヒドロキシアルカノイル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、－（Ｃ１－６
アルケニル）ＮＨ（ＣＨ３）－（Ｃ１－６アルキレニル）Ｎ（ＣＨ３）２及び－（Ｃ１－３アルキレニル）（３～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ以外であるか；又は
Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、それらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、又は５～１０員ヘテロアリールを形成し；それぞれ、１～４個の置換基で任意に置換されており、各置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、シアノ及びハロからなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され；Ｃ１－６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、アルキル又はアリールスルホネート脱離基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６－１２ジアルキルアミノ及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されており；
又は
Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、それらが結合している炭素の間に三重結合を形成するか、又はＲ７及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している炭素と一緒になって、１つ又は２つのハロ置換基で任意に置換されたＣ３－７シクロアルケニルを形成し；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され；Ｃ１－６アルキルは、以下からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されており：Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６－１２ジアルキルアミノ及びＣ１－６ハロアルコキシ；
Ｘは、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル及び４～７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；それぞれ、１～４個の置換基で任意に置換されており、各置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及び４～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３－７スピロシクロアルキル又は４～７員スピロヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｙは、－Ｌ－Ｙ１又はＹ１からなる群から選択され；
Ｙ１は、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、１～４個のＹ１ａ置換基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノシクロプロピルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノで置換されたＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクリル、メチル、ヒドロキシ及びオキソで置換された４～１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｙ１ａは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ２、シアノ、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｌａ）からなる群から選択され；
Ｌａは、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
ＵはＣ（Ｒ６ａ）であり；
ＶはＣ（Ｒ６ｂ）であり；
ＷはＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、４～１０員ヘテロシクリル置換基で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ６－１４アリール、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６カルバモイルアルキル、Ｃ１－６カルボキシアルキル、Ｃ１－６シアノアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１及び２からなる群から選択され；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）は、例えば、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９の段落［０１３７］に式（ＩＩ）として記載されており、その段落及び式（ＩＩ）の説明並びに式（ＩＩ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９などの式（Ｋ－ＩＶ－Ａ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物を含み：
Figure 2024543912000152
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は式（Ｋ－ＩＶ）で定義される通りである。式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物のそのような実施形態のＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｋ－ＩＶ）について記載されるＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５を含んでもよいことが理解される。式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）は、例えば、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９の段落［０２７７］及び［０２８５］にそれぞれ式（Ｉｂ）及び（ＩＶｂ）として記載されており、その段落及び式（Ｉｂ）又は（ＩＶｂ）の説明並びに式（Ｉｂ）又は（ＩＶｂ）の化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５などの式（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）及び（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の部分は、その任意の変形又は実施形態を含めて、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９に定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物は、化合物Ｋ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩である。化合物Ｋ２は、以下の構造を有する１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンとして化学的に記載される。
Figure 2024543912000153
化合物Ｋ４及び化合物Ｋ４を作製する方法の説明は、例えば、ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９の１３０頁～１３５頁の実施例１７ａ及び１７ｂに見出すことができる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、化合物Ｋ１、化合物Ｋ２、化合物Ｋ３及び化合物Ｋ４のいずれか１つ）を含む。Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤は、例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０２０，１０（１）：５４－７１），Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０２１，３８４（２５）：２３７１－２３８１）、及びＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０２０，３８３（１３）：１２０７－１２１７）に記載されており、これらはそれぞれ、その全体が、特にそこに記載されるＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表２に列挙される化合物Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表１に列挙される化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、表２に列挙される化合物Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３及びＫ４、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。
Figure 2024543912000154
Figure 2024543912000155
いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤は、以下からなる群から選択される。
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）０５フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド；
Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド；及び
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、以下からなる群から選択される。
４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［６－［４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチルインダゾール－５－イル）ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパ－２－エン－１－オン；
２－（４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル；及び
１－（４－（７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
いくつかの実施形態では、組成物、方法又はキットは、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、（ＩＩ－Ｂ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ－１８）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＴＥＡＤ阻害剤のいずれか１つ）及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－Ｉ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物又はその任意の変形若しくは実施形態のいずれか１つ）を含む。ＴＥＡＤ阻害剤は、いくつかの実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、化合物Ｋ１、化合物Ｋ２、化合物Ｋ３又は化合物Ｋ４）であり得る。ＴＥＡＤ阻害剤及びＫＲＡＳ阻害剤の各々及びすべての組み合わせは、あたかも各々及びすべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように意図される。したがって、例えば、以下の任意の組み合わせが意図される。（１）式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、（ＩＩ－Ｂ）若しくは（ＩＩ－Ｂ－１８）の化合物、又はその任意の変形若しくは実施形態；及び（２）式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－Ｉ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）、（Ｋ－ＩＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、若しくは（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物、又はその任意の変形若しくは実施形態が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３又は化合物Ｔ４）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｋ１）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３又は化合物Ｔ４）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）の化合物（例えば、化合物Ｋ２）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３又は化合物Ｔ４）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物Ｋ３）を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物（例えば、化合物Ｔ１、化合物Ｔ２、化合物Ｔ３又は化合物Ｔ４）を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）の化合物（例えば、化合物Ｋ４）を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ１を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ２を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ３を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ４を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ１を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ２を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ３を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ４を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ１を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ２を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ３を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ４を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ－２０）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は化合物Ｋ１を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ１を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ２を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ３を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態と併せて、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は化合物Ｔ４を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、表１の化合物から選択され、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ１を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ２を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ３を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＶ）、（Ｋ－ＩＶ－Ａ）、（Ｋ－ＩＶ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＶ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩＩ）又は（Ｋ－ＩＩＩ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩ－Ａ）、（Ｋ－ＩＩ－Ｂ）、又は（Ｋ－ＩＩ－Ｃ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、式（Ｋ－Ｉ）又は（Ｋ－Ｉ－Ａ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ４を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ３を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ２を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、化合物Ｔ４を含み、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、化合物Ｋ１を含む。
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤は、
Figure 2024543912000156
からなる群から選択されるか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩であり；１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤は、
Figure 2024543912000157
からなる群から選択されるか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＴＥＡＤ阻害剤のいずれか１つ）及び１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物のいずれか１つ又はその任意の変形若しくは実施形態）を含む有効量の組み合わせを対象に投与することを含む方法を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤である。
いくつかの態様では、ＫＲＡＳ活性によって媒介される疾患又は症状の処置を必要とする対象において処置する方法であって、ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせを対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ活性によって媒介される疾患又は症状は、がんである。
いくつかの態様では、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置を必要とする対象において処置する方法であって、ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む有効量の組み合わせを対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状は、がんである。
別の態様では、１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態）を含む処置に対する対象の抵抗性を低下させる方法であって、治療有効量の１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＴＥＡＤ阻害剤のいずれか１つ）を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、（ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤（例えば、式（ＩＩ－ＡＢ’）、（ＩＩ－ＡＢ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＴＥＡＤ阻害剤のいずれか１つ）；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤（例えば、式（Ｋ－Ｉ）、（Ｋ－ＩＩ）、（Ｋ－ＩＩＩ）若しくは（Ｋ－ＩＶ）の化合物のいずれか１つ、又はその任意の変形若しくは実施形態）；及び（ｉｉｉ）がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するために組み合わせを投与するための説明書を含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤はＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤である。
列挙される実施形態
本明細書で提供される一態様は、以下に列挙される実施形態のリストである。
実施形態１．式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
Figure 2024543912000158
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中：
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２はＮ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、式中Ｒｔは、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、式中、Ｒｔは、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；及び
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２である。
実施形態２．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキルハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態３．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである、実施形態１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態４．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、実施形態１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態５．実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態６．実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換された５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態７．Ｒ２がハロメトキシである、実施形態５又は６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態８．実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物であって、式中
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり；
Ｘ２はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員のヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員のヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態９．Ｘ１及びＸ３の一方がＮである、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１０．Ｘ１がＣであり、Ｘ３がＣＨである、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１１．Ｘ２がＣＲｓであり、ＲｓがＣ１－１５アルキル、５～１５員ヘテロアリール、－ＣＮ又はＣ１－１５アルコキシである、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．Ｘ１がＣであり；Ｘ２がＮであり；かつＸ３がＮ又はＣＨである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．環Ａに縮合した５～６員のヘテロアリールが、以下からなる群から選択される、実施形態１３に記載の化合物：
Figure 2024543912000159
実施形態１５．実施形態１３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000160
からなる群から選択されるか、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
１６．Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．実施形態１６に記載の化合物であって、環Ａに縮合した５～６員のヘテロシクリルが、
Figure 2024543912000161
である、化合物。
実施形態１８．実施形態１７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000162
からなる群から選択されるか、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態１９．実施形態１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000163
である、化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２０．Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したフェニルを形成する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物
Figure 2024543912000164
実施形態２１．実施形態２０に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000165
である化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２２．Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したＣ５－６シクロアルキルを形成する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物
Figure 2024543912000166
実施形態２３．実施形態２２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000167
である化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２４．実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；及び
Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２５．実施形態２４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000168
Figure 2024543912000169
からなる群から選択されるか、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２６．実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２７．実施形態２６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000170
からなる群から選択されるか、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２８．Ｒ３がＨである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態２９．実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、
Figure 2024543912000171
Figure 2024543912000172
からなる群から選択されるか、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態３０．（ｉ）実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物とを含む、薬学的組成物。
実施形態３１．医学的療法における使用のための、実施形態１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態３２．音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍の処置及び／又は予防における使用のための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態３３．哺乳動物のがんを処置するための方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
実施形態３４．ＴＥＡＤ活性の調節における使用のための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態３５．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防における使用のための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態３６．疾患又は症状が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍である、実施形態３５に記載の使用のための化合物。
実施形態３７．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態３８．疾患又は症状が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍である、実施形態３３に記載の使用。
実施形態３９．ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤに接触させることを含む、方法。
実施形態４０．哺乳動物におけるＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置するための方法であって、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
実施形態４１．疾患又は症状が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．ＴＥＡＤ活性を調節するための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態４３．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防のための、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態４４．疾患又は症状が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍である、実施形態４３に記載の使用。
実施形態Ａ１．式（ＩＩ－ＡＢ）の化合物：
Figure 2024543912000173
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中：
Ｌ’は、
Figure 2024543912000174
からなる群から選択され、式中、＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
Figure 2024543912000175
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
Ｘ１及びＲ１によって形成される５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
式中、ＲｓのＣ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；及び
式中、ＲｓのＣ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、式中、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；及び
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂのフェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、式中、
Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅのＣ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、１つ又は複数のＣ１－６アルキルで任意に置換されたメチレンであり；及び
ｎ及びｍは１であるか；又はｎ及びｍは２であり；
但し、１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、及び２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、
式（ＩＩ－Ｂ）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであることを条件とする。
実施形態Ａ２．実施形態Ａ１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物であるか：
Figure 2024543912000176
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ３．実施形態Ａ１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物であるか：
Figure 2024543912000177
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ４．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒａ及びＲｂ がそれぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；又はｉｉ）１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ５．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである、実施形態Ａ４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ６．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、重水素及びハロから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたエテニルである、実施形態Ａ５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ７．Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、実施形態Ａ６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ８．Ｚが
Figure 2024543912000178
実施形態Ａ５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ９．実施形態Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１０．実施形態Ａ１～Ａ９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は独立して、各存在において、ハロメトキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１１．Ｂが
Figure 2024543912000179
実施形態Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１２．実施形態Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換された５～６員ヘテロアリールであり、
式中、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、式中、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１３．実施形態Ａ１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；及び
Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１４．実施形態Ａ１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｂは、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１５．実施形態Ａ２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、式（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物であるか：
Figure 2024543912000180
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１６．実施形態Ａ３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、化合物が、式（ＩＩ－Ｂ－１８）の化合物であるか：
Figure 2024543912000181
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１７．Ｒ３がＨである、実施形態Ａ１～Ａ１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１８．実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＲｓであり、式中、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ１９．Ｘ１及びＸ３の一方がＮである、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２０．Ｘ１がＣであり、Ｘ３がＣＨである、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２１．Ｘ２がＣＲｓであり、式中、ＲｓがＣ１－１５アルキル、５～１５員ヘテロアリール、－ＣＮ又はＣ１－１５アルコキシである、実施形態Ａ１～Ａ２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２２．Ｘ１がＣであり；Ｘ２がＮであり；かつＸ３がＮ又はＣＨである、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２３．Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する、実施形態Ａ１～Ａ２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２４．環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールが、以下からなる群より選択される、実施形態Ａ２３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩：
Figure 2024543912000182
実施形態Ａ２５．Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロシクリルを形成する、実施形態Ａ１～Ａ２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２６．実施形態Ａ２５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロシクリルが、
Figure 2024543912000183
である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ２７．Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したフェニルを形成する、実施形態Ａ１～Ａ１８及びＡ２０～Ａ２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩
Figure 2024543912000184
実施形態Ａ２８．Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したＣ５－６シクロアルキルを形成する、実施形態Ａ１～Ａ１８及びＡ２０～Ａ２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩
Figure 2024543912000185
実施形態Ａ２９．実施形態Ａ１～Ａ１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
実施形態Ａ３０．（ｉ）実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物とを含む、薬学的組成物。
実施形態Ａ３１．医学的療法における使用のための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ３２．音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍の処置及び／又は予防における使用のための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ３３．ＴＥＡＤ活性の調節における使用のための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ３４．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防における使用のための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
実施形態Ａ３５．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態Ａ３６．哺乳動物のがんを処置するための方法であって、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
実施形態Ａ３７．ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤに接触させることを含む、方法。
実施形態Ａ３８．哺乳動物におけるＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置するための方法であって、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
実施形態Ａ３９．ＴＥＡＤ活性を調節するための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
実施形態Ａ４０．ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防のための、実施形態Ａ１～Ａ２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
化合物の調製
一般スキーム及び実施例に詳述される以下の合成反応スキームは、本開示（又はその一実施形態又は態様）の化合物を合成することのできる方法のいくつかの例示にすぎない。これら合成反応スキームに対する種々の修正例が作製可能であり、それらは本出願に含まれる本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．等の商業的供給業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、１～１５巻；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，１～５巻及び追記、及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，１巻～４０巻に記載されている以下の手法に従って、当技術分野の当業者に公知の方法によって調製される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過，蒸留，結晶化，クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない一般的な技術を使用して、必要に応じて単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴づけることができる。
別段に記載されないかぎり、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約－７８℃～約１５０℃、より好ましくは約０℃～約１２５℃の範囲の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
特定の例示的な実施形態を本明細書に図示及び記載しているが、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）は、本明細書に一般的に記載の方法に従って適切な出発物質を使用して、及び／又は当業者が利用可能な方法によって調製することができる。
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィー、及び／又は分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）のいずれかによって精製した。
質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのＳｃｉｅｘ １５質量分析計、又は（２）ＥＳＩ＋モードの島津液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）２０２０質量分析計を使用して行った。質量分析データは、一般に、別段の記載がない限り、親イオンを示すのみである。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示されている場合、特定の中間体又は化合物について提供される。
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、（１）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ３００ ＮＭＲ分光計、（２）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ４００ ＮＭＲ分光計、又は（３）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ５００ ＮＭＲ分光計を使用して実施し、テトラメチルシランを参照とした。ＮＭＲデータは、示されている場合、特定の中間体又は化合物について提供される。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、市販供給業者の物をそのまま使用した。
以下の一般化スキームは、開示される化合物，中間体、及びその薬学的に許容され得る塩を調製するために使用される。開示される化合物及び中間体は、標準的な有機合成技術を使用して、市販されている出発物質及び試薬から調製されうる。開示される化合物及び中間体の調製に用いられる合成手順が、化合物又は中間体中に存在する特定の置換基に依存するであろうこと、並びに有機合成において標準的な様々な保護，脱保護，及び変換工程が必要となる場合があるが、それらが一般スキームに従って示されていない場合もあることを理解されたい。以下の一般スキームのいずれかに示される工程のいずれもが、所望の中間体又は開示される化合物を得るために化学的に実行可能な任意の組み合わせ及び任意の順序で使用することができることも理解されたい。
合成手順
中間体１：メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000186
工程１：４－ブロモ－１－クロロ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン
Figure 2024543912000187
反応フラスコに、ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロフェノール（９０．０ｇ、４３３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｇ、６５０．８ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（９４．０ｇ、４７７．２ｍｍｏｌ）の混合物を投入し、１３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブライン（１Ｌ×５）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（１４０．０ｇ、９９％）を褐色油状物として得た。粗生成物を、更に精製せずに、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：４－ブロモ－７－クロロベンゾフラン
Figure 2024543912000188
トルエン（１．４Ｌ）中の４－ブロモ－１－クロロ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１４０．０ｇ、４３２．６ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（１４０ｇ）の反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル１００％）によって精製し、白色固体として表題化合物（４４．０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2024543912000189
Ｒｈ／Ｃ（１０．０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－７－クロロベンゾフラン（４４．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４４０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル１００％）によって精製し、白色固体として表題化合物（３３．０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：４－ブロモ－７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2024543912000190
４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３０．０ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＨＮＯ３（１１．４ｍＬ、２５７．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２７．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000191
４－ブロモ－７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（２０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（２０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２１ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液によってｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１７．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000192
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１７．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（３．２ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000193
工程１：３－ブロモ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2024543912000194
水１２０ｍＬ及びエタノール４８０ｍＬの混合物中のＮＨ４Ｃｌ（２６．９５ｇ、５０３．７８ｍｍｏｌ）及び硫黄（１６．１５ｇ、５０３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて１００℃で１時間撹拌した。この溶液を、エタノール（４８０ｍＬ）及び水（８４０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，６－ジニトロアニリン（１２０．０ｇ、４５７．９８ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（１１０．０ｇ、４５７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、５４０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を３０分間かけて滴加し、次いで混合物を８０℃でさらに１５分間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５４０ｍＬ）、氷１ｋｇ及び水１Ｌの混合物に注ぎ、次いで、混合物を１５分間撹拌して反応を完了させた。反応混合物をフィルタにかけると、表題化合物（１００．０ｇ、９４％）が褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－ブロモ－７－ニトロキノキサリン
Figure 2024543912000195
水（２Ｌ）中の３－ブロモ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１００．０ｇ、４３０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、４０％オキサルアルデヒド水溶液（９８．８７ｍＬ、８６１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。後、１０℃まで冷却した。沈殿物をフィルタにかけ、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケークを減圧下で乾燥させると、表題化合物（１００．０ｇ、粗製）が錆色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：８－ブロモキノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000196
エタノール（１．５Ｌ）及び水（１．０Ｌ）中の５－ブロモ－７－ニトロキノキサリン（４００．０ｇ、１．５７モル）の混合物に、鉄（４４０ｇ、７．８７モル）及びＮＨ４Ｃｌ（４２２ｇ、７．８７モル）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークを酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（５．０Ｌ）で希釈し、フィルタにかけると、表題化合物（３００．０ｇ、８５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000197
１，４－ジオキサン（１５００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の８－ブロモキノキサリン－６－アミン（２００．０ｇ、８９２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．１３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０．１１ｇ、２．６８モル）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１８３．８２ｇ、８９２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．５Ｌ×２）で抽出し、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２００．０ｇ、７３％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｂ
５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000198
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（３００．０ｇ、９８２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５Ｌ）中混合物に、ＮＢＳ（１７４．９２ｇ、９８２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１Ｌ）でクエンチし、ブライン（１Ｌ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３００．０ｇ、８０％）が黄色固体として得られた。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000199
工程１：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000200
１，４－ジオキサン（１Ｌ）及び水（３００ｍＬ）中の、５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（１００．０ｇ、２６０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７．９３ｇ、７８０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６０．１４ｇ、３９０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（７０．０ｇ、８１％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．８０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン
Figure 2024543912000201
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－アミン（５０．０ｇ、１５０．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で５分間撹拌した。水（４００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１０．９３ｇ、１５８．４７ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴加し、反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）中のＫＩ（５０．１１ｇ、３０１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に－１０℃で滴下し、溶液を－１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２３．０ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｒ）－１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000202
ｔ－ＢｕＯＨ（１．２Ｌ）及び水（１．２Ｌ）中のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６（４７８．６５ｇ、１．０９モル）、メタンスルホンアミド（５１．６３ｇ、５４２．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（６．３４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５０．０３ｇ、１．０９モル）の混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン（２４０．０ｇ、５４２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈した。沈殿をフィルタにかけ、水（２Ｌ）で洗浄すると、表題化合物（２２０．０ｇ、８５％）が白色固体として得られた。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000203
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）－１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１１．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（８．２１ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．５８ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（０．９３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）によって精製して、表題化合物（９．０ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000204
工程１：５－ブロモ－６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2024543912000205
アセトニトリル（１．０Ｌ）中、５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（５０．０ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣ（３６．１７ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ２（１７．５ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１３．４２ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３７．０ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０４－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン
Figure 2024543912000206
１，４－ジオキサン（１．０Ｌ）及び水（３００ｍＬ）中の、５－ブロモ－６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（１００．０ｇ、２４７．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５．６１ｇ、６１９．４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５７．２４ｇ、３７１．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．０７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（７３．０ｇ、８４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｒ）－１－（６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000207
ｔ－ＢｕＯＨ（１Ｌ）及び水（８００ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（５７．５３ｇ、４１６．２９ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（３．２４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１９．８ｇ、２０８．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１３７．０６ｇ、４１６．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（７７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン（７３．０ｇ、２０８．１４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈した。沈殿物をフィルタにかけ、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケークを減圧下で乾燥させると、表題化合物（５８．０ｇ、７２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０３－９．０２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．８１－５．６９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000208
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）－１－（６－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（５８．０ｇ、１５０．７５ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（３７．５３ｇ、１５８．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７．３５ｇ、４５２．２５ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２．０２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）によって精製することにより、表題化合物（４０．０ｇ、５５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｅ
（Ｒ）－１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000209
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（１００．０ｇ、２０８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｆ
６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルバルデヒド
Figure 2024543912000210
６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４７４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．０２－９．００（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000211
工程１：５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000212
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（５．０ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２．１９ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（５．５ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－ブロモ－５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2024543912000213
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（５．６ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（３．６８ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（５．３１ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９６ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000214
６－ブロモ－５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｇｌｙｍｅ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（０．５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中混合物を密封し、グローブボックスから取り出し、ファンから冷却しながら７２Ｗ Ｂｌｕｅ＿ＬＥＤ－Ｓｔｒｉｐ－Ｌｉｇｈｔで１６時間照射した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１６％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000215
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３３ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．１９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１６％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ、８７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｈ
（Ｒ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000216
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000217
２－メチルプロパン－２－オール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１６１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．１２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、７０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｒ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000218
ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｉ
（Ｓ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000219
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000220
Ｋ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．１２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の２－メチルプロパン－２－オール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％メタノール）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（Ｓ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000221
ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（６００ｍｇ粗製）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｊ
５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド
Figure 2024543912000222
工程１：７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド
Figure 2024543912000223
４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１０．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。溶液を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＤＭＦ（３．２ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を－７０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５．５ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド
Figure 2024543912000224
７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド（４．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（２．０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、フィルタにかけた。濾過後、濾液ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４．１ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｋ
５－クロロ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000225
Ｋ３ＰＯ４（１．０３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｌ
５－（アゼチジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000226
工程１：５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000227
５－クロロ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中３３％ ＨＢｒ溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000228
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、グローブボックス中Ｎａ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＴＴＭＳＳ（１５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＥ（４ｍＬ）中のＮｉＣｌ２ ．ｇｌｙｍｅ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をグローブボックス内の混合物に室温で添加した。反応混合物をＬｕｍｉｄｏｘ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ下、室温で１６時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１００ｍｇ、４２％）を白色固体として得て、２Ｄ－ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．８１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１（Ｍ＋Ｈ－５６）＋．
工程３：５－（アゼチジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000229
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｍ
１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000230
工程１：６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2024543912000231
４－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５．０８ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．３６ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２．５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000232
エタノール（５ｍＬ）中の６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２．５２ｇ、粗製）を黒色固体として得た。粗生成物を、更に精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000233
４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液ＮＢＳ（９０８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加し、添加後、得られた溶液を－１５℃で５分間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、８９％）を青色（ｂｕｌｅ）固体として得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000234
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（１０．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１５．６７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．１９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（４．６ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2024543912000235
４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．０４ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４５３ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物は透明な淡黄色溶液になった。水（２ｍＬ）中のＫＩ（２．０７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で滴下した。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％ 酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（８９５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000236
６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、室温でＮＭＯ（５３０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｎ
エチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000237
工程１：エチル２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000238
エチル２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾエート（４０．０ｇ、２２２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６０．０ｇ、４４４．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６８．５ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ×３）及びブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エチル２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロベンゾエート
Figure 2024543912000239
エチル２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＮＭＯ３（０．４６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、得られた溶液を－１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液によってｐＨ＝８に調整した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（７００ｍｇ、５７％）を得た。注：領域－異性体（エチル６－メトキシ－２－メチル－３－ニトロベンゾエート）をカラムによって除去することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：エチル３－アミノ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000240
エチル２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロベンゾエート（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけた。濾液を濃縮すると、表題化合物（１５．０ｇ、８６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000241
エチル３－アミノ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（１２．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１５．０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000242
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のエチル３－アミノ－４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＢＢｒ３（２．７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、溶液を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１５．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：エチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000243
エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－メチル－ベンゾエート（９００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（２０ｍＬ、１８２．８１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｏ
２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000244
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１５．２１ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１．３７ｇ、１４７．７６ｍｍｏｌ）及び２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（１５．０ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２１．０ｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｐ
２－ブロモ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000245
２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び３３％ ＨＢｒの酢酸（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、沈殿をフィルタにかけ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（６５０ｍｇ、粗製）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｑ
２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000246
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000247
グローブボックス内で、ＤＭＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｇｌｙｍｅ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｌｕｍｉｄｏｘ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６５０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000248
ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗表題化合物（１５５ｍｇ、粗製）が白色固体として得られた。粗生成物を、更に精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｒ
９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000249
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000250
２－ブロモ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７４９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製することにより、表題化合物（６００ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000251
ＨＦＩＰ（１１０ｍｇ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られた。粗生成物を次の工程で直接使用する。
中間体Ｓ
６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2024543912000252
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－オキソピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000253
８－ブロモピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（４１０ｍｇ、３７％）を得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－オキソ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000254
ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－オキソピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２９９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（３７０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2024543912000255
ＨＦＩＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－オキソ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。残渣を次の工程に直接使用した。
中間体Ｔ
５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2024543912000256
工程１：７－ブロモ－４－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024543912000257
７－ブロモ－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．０ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（５．４ｍＬ、８６．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物と領域異性体の７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．０ｇ、９４％）との混合物を黄色固体として得て、１Ｈ ＮＭＲは比１：１であり、領域異性体はカラムによって分離されていないことが示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－ブロモ－４－メトキシ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024543912000258
領域異性体の７－ブロモ－４－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン及び７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．０ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（５．７ｇ、１００．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７１％酢酸エチル）によって精製することにより、表題化合物（１．４５ｇ、３０％）を白色固体として得て、２Ｄ－ＮＭＲにより配置を確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－メトキシ－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024543912000259
７－ブロモ－４－メトキシ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５９０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2024543912000260
ＨＢｒ（４．０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中４０％）及び４－メトキシ－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（４３０ｍｇ、７６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチル－４－オキソ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000261
３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（４３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（４９２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４１％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得て、２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．８５－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2024543912000262
ＨＦＩＰ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチル－４－オキソ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｕ
メチル４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000263
工程１：メチル４－アミノ－３－ブロモ－５－ニトロベンゾエート
Figure 2024543912000264
メチル４－アミノ－３－ニトロベンゾエート（５０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（２１ｍＬ、３８２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（７０．０ ｇ、粗製）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル３，４－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート
Figure 2024543912000265
メチル４－アミノ－３－ブロモ－５－ニトロベンゾエート（５０．０ｇ、１８１．７８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４８．６ｇ、９０８．８９ｍｍｏｌ）及び鉄粉（５０．８ｇ、９０８．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物（４０．０ｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．
工程３：メチル４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000266
ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル３，４－ジアミノ－５－ブロモベンゾエート（７５．０ｇ、３０６．０４ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（１０２ｍＬ、６１２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけると、表題化合物（７５．０ｇ、粗製）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｖ
メチル１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000267
工程１：メチル４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000268
メチル４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００．０ｇ、３９２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．０ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８９．０ｇ、４３１．２５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６６ｇ、７８４．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及び水（４０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ ＥＥ（酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝３：１））によって精製することにより、表題化合物（１００．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000269
Ｋ３ＰＯ４（１０５．０ｇ、７４３．４５ｍｍｏｌ）及びメチル４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５０．０ｇ、１４８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中混合物に、０℃でＭｅＩ（２４．６ｍＬ、２９７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を水（８００ｍＬ）及びブライン（８００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３０．０ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｗ
７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000270
工程１：１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024543912000271
メチル１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２．０ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３．３ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート
Figure 2024543912000272
１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０．０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＰＰＡ（６．４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１０．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５０（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000273
ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート（１２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１１ｍＬ、１４７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（９．０ｇ、粗製）を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000274
１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（９．０ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮＢＳ（５．２ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下にて０℃で１０分間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（７．０ｇ、６２％）を白色固体として得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０６－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｘ
６－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000275
工程１：６－アミノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000276
ＤＭＡｃ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン及び（１．４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２の混合物に、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチルのワセリンエーテル溶液）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：６－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000277
６－アミノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（１．４７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．０ｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｙ
（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000278
工程１：８－フルオロキノリン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000279
６－ブロモ－８－フルオロキノリン（２５．０ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．７８ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）及びＺｎＣＮ（１５．３６ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下にて１５０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液ケークを水相で後処理した。溶液を酢酸エチル（１Ｌ）及び水（１Ｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、淡黄色固体として表題化合物（１６．６ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000280
８－フルオロキノリン－６－カルボニトリル（８．０ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノール（９．０４ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３７．８５ｇ、１１６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１２．０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000281
ラネーＮｉ（１１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－カルボニトリル（６．０ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）及びＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮すると、表題化合物（６．０ｇ、粗製）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル））アクリルアミド（化合物１２）
Figure 2024543912000282
工程１：メチル５－アミノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000283
（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８６０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．４ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000284
メチル５－アミノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（８２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、メチル表題化合物（７８０ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：メチル５－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000285
メチル５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（３３５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４３０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７７－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000286
メチル５－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２２５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、表題化合物（３１０ｍｇ、７７％）が黄色油状物として得られた。粗製物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ－ＮＨ２）＋．
工程５：Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル））アクリルアミド
Figure 2024543912000287
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（３１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４０～７０％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１１８．２９ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例２
２－クロロ－Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル））アセトアミド（化合物２５）
Figure 2024543912000288
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び２－クロロアセチルクロリド（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、４６～７６％）によって精製し、表題化合物（１０．０６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例３
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）エテンスルホンアミド（化合物１９）
Figure 2024543912000289
２－クロロエタンスルホニルクロリド（１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に－７８℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、アセトニトリル６５～９５％／水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（８．８４ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例４
２，３，３－トリジュウテリオ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）プロパ－２－エンアミド（化合物２０）
Figure 2024543912000290
（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エン酸（２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＥＤＱ（１４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｕｔｅｓｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、アセトニトリル４０～７０％／水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４１．９３ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例５
１－クロロ－Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１４）
Figure 2024543912000291
（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、クロロメタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４７～７７％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１８．１２ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．０（Ｍ－Ｈ）－．
実施例６
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２４）
Figure 2024543912000292
工程１：メチル５－アミノ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000293
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７８６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、橙色油状物として表題化合物（７００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２－７．７２（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル５－ブロモ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000294
メチル５－アミノ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（７９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。添加後、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（３３０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：メチル５－シアノ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000295
メチル５－ブロモ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（１３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけて、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：（５－（アミノメチル）－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000296
メチル５－シアノ－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、表題化合物（６０ｍｇ、５８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６４．９（Ｍ－ＮＨ２）＋．
工程５：Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル））アクリルアミド
Figure 2024543912000297
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５－（アミノメチル）－７－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４２～７２％／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）及びｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２．４５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例７
Ｎ－（（７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物８）
Figure 2024543912000298
工程１：２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2024543912000299
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）及び水（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１．５ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
工程２：メチル５－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000300
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６％酢酸エチル）によって精製し、橙色油状物として表題化合物（６００ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル５－ブロモ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000301
メチル５－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（７２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３３３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（６００ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル５－シアノ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000302
メチル５－ブロモ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（３２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（５－（アミノメチル）－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000303
メチル５－シアノ－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、表題化合物（９０ｍｇ、６４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ－ＮＨ２）＋．
工程６：Ｎ－（（７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000304
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５－（アミノメチル）－７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４９－７９／水中０．２２５％ ＦＡ）によって残渣を精製して、表題化合物（１１．８７ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２２）
Figure 2024543912000305
工程１：メチル５－アミノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000306
メチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ＰＭｅ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．３３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．２３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、トリメチル（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン（１．５９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、２－ブロモ－５－イソプロポキシチアゾール（１．０７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を反応溶液に添加した。次いで、溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル５－ヨード－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000307
アセトニトリル（８ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びメチル５－アミノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｉ２（０．９８ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１３０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：メチル５－シアノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000308
メチル５－ヨード－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（５－（アミノメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000309
メチル５－シアノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４９．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮すると、表題化合物（８３ｍｇ、９９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000310
（５－（アミノメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（８．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０－６０／水中０．２２５％ ＦＡ）によって残渣を精製して、表題化合物（７．８３ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド（化合物１７－１８）
Figure 2024543912000311
工程１：メチル５－アセチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000312
メチル５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．８１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を希塩酸水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）で１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（４２０ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エタノール
Figure 2024543912000313
メチル５－アセチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１６０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（０．１ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（２９０ｍｇ、９７％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），５．１１－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：１－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エタノール
Figure 2024543912000314
１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．
工程４：（５－（１－アジドエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000315
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＭＳＮ３（０．０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（５．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、無色油状物として表題化合物（１００ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２ Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程５：（５－（１－アミノエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000316
ＰＰｈ３（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（５－（１－アジドエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、３２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド
Figure 2024543912000317
（５－（１－アミノエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０－８０／水中０．２２５％ ＦＡ）によって残渣を精製して、表題化合物（６ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド
Figure 2024543912000318
Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１２；カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３０％；流速（ｍｌ／分）：７０）によって分離して、第１のピーク（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド（１．９５ｍｇ、３１％）及び第２のピーク（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド（２．０６ｍｇ、３２％）の両方を白色固体として得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル））アクリルアミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１０
Ｎ－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２３）
Figure 2024543912000319
工程１：７－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000320
イミダゾール（１．２３ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（３．０ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．９２ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びキノリン－８－オール（３５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のペンタンニトリル（３２ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製し、褐色固体として表題化合物（１．２５ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000321
（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．３１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、７－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～３％メタノール）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、４３－７３％、５５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（８３０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2024543912000322
４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（５７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2024543912000323
Ｎａ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に、１－（５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１７０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルバルデヒド
Figure 2024543912000324
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の１－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（１７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（３９１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：Ｎ－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2024543912000325
４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（１９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を再びＮ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、これを水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層を濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000326
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＡＮ、１５％－４５％）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：Ｎ－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000327
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．０２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＡＮ、１６％－４６％）によって精製して、表題化合物（０．６２ｍｇ、２．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７３－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２８（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３）
Figure 2024543912000328
工程１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2024543912000329
１－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（３５．０ｇ、１１０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（５８０ｍＬ）中溶液に、５－ブロモピリジン－２－オール（５７．８２ｇ、３３２．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製し、表題化合物（３．８ｇ、１４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：エチル２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000330
エチル２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾエート（４０．０ｇ、２２２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６０．０ｇ、４４４．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６８．５ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ×３）及びブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：エチル２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロベンゾエート
Figure 2024543912000331
Ａｃ２Ｏ（２００ｍＬ）中のエチル２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（２０．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＮＯ３（９．３ｍＬ、１２３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２５．０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：エチル３－アミノ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000332
エチル２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロベンゾエート（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）に通してフィルタにかけた。濾液を濃縮すると、表題化合物（１５．０ｇ、８６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８３－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000333
エチル３－アミノ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（１２．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１５．０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾエート
Figure 2024543912000334
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のエチル３－アミノ－４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゾエート（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＢＢｒ３（２．７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、溶液を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：エチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000335
エチル３－アミノ－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－メチル－ベンゾエート（９００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）トリメトキシメタン（２０ｍＬ、１８２．８１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：エチル６－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000336
エチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（３．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（６．９４ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３．８ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。
工程９：エチル６－メチル－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000337
エチル６－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（８８１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：エチル６－（ブロモメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000338
エチル６－メチル－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中混合物に、ＡＩＢＮ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５２４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を８０℃で１６時間撹拌し、その時点で溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（９００ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：エチル６－（アジドメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000339
エチル６－（ブロモメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１２：（６－（アミノメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール
Figure 2024543912000340
エチル６－（アジドメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．２２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（８０ｍｇ、粗製）が褐色液体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１３：Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000341
（６－（アミノメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）及び分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、３０～６０％）によって精製して、表題化合物（６．２８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１２
Ｎ－（（４－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２）
Figure 2024543912000342
工程１：７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000343
バイアルに、４－ブロモ－７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１０００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（３５４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を入れた。ＮＭＰ（５ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間照射した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、５０％ ＮＨ４ＯＨ（２×２５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（５６４ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］－＝２２３．２．
工程２：５－ニトロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000344
バイアルに、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５６８．８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（５６４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに蓋をし、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、引き続いて１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．７７ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間パージし、マイクロ波反応器中１５０℃で１０分間照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いてセライト（登録商標）を通してフィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－ニトロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６７９ｍｇ、収率７７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］－＝３４９．０．
工程３：５－アミノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000345
フラスコに、５－ニトロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（５２９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（９７ｍｇ、湿潤）を投入した。フラスコに蓋をし、窒素で５分間パージし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を入れた。反応物をＨ２で１０分間パージし、次いで、完了するまで室温で１６時間、Ｈ２の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＮ２でパージし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、引き続いてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を用い、セライト（登録商標）を通してフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、粗５－アミノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（４４５ｍｇ、収率９２％）を緑色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１．
工程４：５－ホルミル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000346
フラスコにＣｕＢｒ２（３６９．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）を投入し、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、フラスコを６５℃に加熱し、５－アミノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液をシリンジで添加した。反応物を１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、粗５－ブロモ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（３４３ｍｇ）を褐色固体として得た。この固体をカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ素（３７９．７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と混合した。ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いてセライト（登録商標）が上部にあるシリカプラグを通してフィルタにかけ、減圧下で濃縮して、粗７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（３９７ｍｇ）を褐色のワックス状半固体として得た。この固体をアセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（メタ）（９７８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、四酸化オスミウム（０．２９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の４％水溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－ホルミル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（７４ｍｇ、収率１９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１．
工程５：５－（アジドメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000347
５－ホルミル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、再び三連で濃縮乾固した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固し、５－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（８５ｍｇ）を黄色固体として得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌し、その時点でＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチルメタンスルホネート（１０８ｍｇ）を褐色固体として得た。次いで、固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－（アジドメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２３ｍｇ、収率２４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程６：Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000348
フラスコに、５－（アジドメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を投入した。フラスコを窒素で５分間パージし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を入れた。次いで、フラスコに水素を１０分間パージし、完了するまで水素雰囲気下で９０分間撹拌した。反応物を窒素でパージし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、引き続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を使用してセライト（登録商標）を通してフィルタにかけた。濾液を濃縮乾固すると、粗５－（アミノメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１５ｍｇ）が褐色ワックスとして得られた。これをＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の混合物に溶解した。塩化アクリロイル（４．４□Ｌ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。有機材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。得られた固体を凍結乾燥し、Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（７ｍｇ、収率３０％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１３
Ｎ－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物７）
Figure 2024543912000349
工程１：２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン
Figure 2024543912000350
２，４－ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、窒素でパージしながら５分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン（９０ｍｇ、収率１８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．１，０．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－カルボニトリル
Figure 2024543912000351
２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－カルボニトリル（８２ｍｇ、収率９４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１．
工程３：Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000352
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－カルボニトリル（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ヘプタン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液にゆっくり添加した。次いで、反応物を室温にゆっくり加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－イル］メタンアミン（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．この粗物質をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（０．２５ｍＬ）に溶解した。塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キナゾリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（５ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物２１）
Figure 2024543912000353
工程１：５－クロロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000354
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７７．３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．３０ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、１００℃で２分間加熱した。反応物を水／酢酸エチル（１０ｍＬ／２０ｍＬ）で迅速に希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカを用いて真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－クロロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（４６０ｍｇ、収率５７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．５
工程２：７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000355
５－クロロ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（４６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルにおいてＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。混合物をＮ２で５分間パージし、マイクロ波中１８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカを用いて真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（２５０ｍｇ、収率５６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．５
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000356
７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８４６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（３３２ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で３日間、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応物をセライト（登録商標）に通してフィルタにかけ、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（１９０ｍｇ、収率５７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１．
工程４：Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000357
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を完了まで室温で１時間撹拌した。混合物にトルエン（３ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮した。粗製物を１，４－ジオキサン／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。混合物に塩化アクリロイル（１６ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで１０分間撹拌した。次に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製すると、Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１５ｍｇ、収率２５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．７９（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１５
２－クロロ－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド（化合物１５）
Figure 2024543912000358
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程３に記載）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、次いで、濃縮した。次いで、粗中間体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液にＴＥＡ（９７ｕＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、引き続いてクロロアセチルクロリド（６ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかのＳＭが残っていることを示し、別のクロロアセチルクロリド（６ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析によって示されるように全ての出発物質が消費されるまで撹拌を３０分間続けた。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、２－クロロ－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド（１６ｍｇ、収率５６％）が得られる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．
実施例１６
Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物１１）
Figure 2024543912000359
工程１：Ｎ－メチル－１－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000360
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１５、工程３に記載）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を完了するまで３０分間撹拌し、トルエン（３ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、ＨＦＩＰ（１ｍＬ）をこの粗生成物に添加した。次いで、メチルトリフルオロメタンスルホネート（２３ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をシリカパッド（６０ｍＬのシリカ）に通し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（合計１００Ｌ中１／１の比）で洗浄し、濾液を廃棄した。次いで、シリカパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（合計２００ｍＬ中４／１比）で洗浄して生成物を溶出し、濾液を真空中で濃縮すると、粗Ｎ－メチル－１－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン（４５ｍｇ、収率９７％）が分離不可能な混合物として出発物質及びビス－メチル化副産物と共に得られた。この粗製物をさらに精製することなく次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．５．
工程２：Ｎ－メチル－１－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000361
Ｎ－メチル－１－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｕＬ）及び水（０．５０ｍＬ）を添加した。塩化アクリロイル（４ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗有機混合物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３５～５５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（５．８ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５８．３，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド（化合物１）
Figure 2024543912000362
Ｎ－メチル－１－［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（実施例１６、工程１に記載）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その溶液にＴＥＡ（６３ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（４ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製すると、２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］アセトアミド（６．８ｍｇ、収率３６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．９９－８．７１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１０２．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物６）
Figure 2024543912000363
工程１：２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000364
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７６２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５７０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中に添加し、混合物を密閉管中８５℃で３０分間撹拌し、その時点でＬＣ－ＭＳ分析は出発物質の消費を示していた。反応物をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエンを充填、０～１００％ＥＡ／ヘプタン）によって精製して、２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７１０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．５．
工程２：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024543912000365
２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７１０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２６５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、バイアル内のＤＭＦ（６ｍＬ）中で合わせた。混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波反応器内で１８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、引き続いてブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥＡ／ヘプタン）によって精製すると、４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４７０ｍｇ、収率６８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．５
工程３：［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000366
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を滴下し、２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示し、反応混合物を０．５ Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、水層をＮａＯＨ（１０Ｍ、５０ｍＬ）で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（１５２ｍｇ、収率３２％）を得た。粗生成物は更に精製することなく、次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．５
工程４：Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000367
［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（１５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。溶液に塩化アクリロイル（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで１０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ／水（５０ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１１２ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物４）
Figure 2024543912000368
工程１：２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000369
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中で混合し、混合物を１００ ｏＣ で２０分間撹拌し、その時点で出発物質が消費された。次いで、反応物を水／酢酸エチル（１０ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカを用いて真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ、収率１４％）ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．６．
工程２：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024543912000370
２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で５分間パージした。反応物を１６０℃で１時間撹拌した。粗製物を酢酸エチル／水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５６ｍｇ、収率４８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．６．
工程３：［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000371
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。その溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ）（４３５ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、完了するまで２０分間撹拌した。溶液にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を加えて反応をクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製した。精製からの画分を合わせ、約２０ｍＬに濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を残渣に添加し、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（２９ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．６．
工程４：Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000372
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）、引き続いて塩化アクリロイル（７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで１０分間撹拌した。次に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０
Ｎ－［［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物１６）
Figure 2024543912000373
工程１：５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－キノリン
Figure 2024543912000374
８－クロロ－６－メチル－キノリン（１０００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、溶液にＮＢＳ（４０００ｍｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル／水（５０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をシリカ上の真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－キノリン（１．３ｇ、収率９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．０
工程２：４－クロロ－２－メチル－ナフタレン－１－カルボニトリル
Figure 2024543912000375
１－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ナフタレン（４８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に加え、反応物をＮ２で５分間パージした。この混合物を１８０℃でマイクロ波の下で１５時間加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル／水（５０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で２回、引き続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、真空中でシリカ上に濃縮した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％ ＥＡからヘプタン中５０％ ＥＡ）によって精製すると、４－クロロ－２－メチル－ナフタレン－１－カルボニトリル（２８８ｍｇ、収率７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．４
工程３：６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000376
８－クロロ－６－メチル－キノリン－５－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．３０ｍＬ）に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、マイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエンを充填、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンシリカ）によって精製すると、６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－キノリン－５－カルボニトリル（４５ｍｇ、収率６９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．６
工程４：６－（ブロモメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000377
６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）中溶液を還流で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、シリカカラムに直接充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、６－（ブロモメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルボニトリル（２４０ｍｇ、収率９７％）が得られた。（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．５
工程５：［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル－ジアゾニオ－アザニド
Figure 2024543912000378
６－（ブロモメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけた。粗溶液を真空中でシリカ上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル－ジアゾニオ－アザニド（１３０ｍｇ、収率５９％）が得られた。（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．６
工程６：Ｎ－［［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000379
［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル－ジアゾニオ－アザニド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％湿潤）（８０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁した。反応物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセライト（登録商標）に通してフィルタにかけ、真空中で濃縮する。粗混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物に塩化アクリロイル（１９ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃ／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物を、半分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３５～５５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製し、Ｎ－［［５－シアノ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド（２３ｍｇ、収率２６％）を得た。（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２１
Ｎ－（（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド、（化合物２６）
Figure 2024543912000380
工程１：６－アミノ－２－クロロニコチノニトリル
Figure 2024543912000381
２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル（１．７３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中アンモニア７Ｎを添加した。バイアルを密封し、１２０℃で２５分間加熱した。この反応を３回繰り返し、合計５．２０ｇの２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリルを得た。３つの反応物をシリカゲル上で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、６－アミノ－２－クロロニコチノニトリル（２．７８ｇ、収率６０．２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２；６－アミノ－５－ブロモ－２－クロロニコチノニトリル
Figure 2024543912000382
ＤＣＭ（６０．３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（６０．３ｍＬ）中の６－アミノ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２．７８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．４４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物が形成され、溶媒体積を真空中での濃縮によって半分に減少させ、フィルタにかけ、ＤＣＭですすぎ、真空下で乾燥させて、６－アミノ－５－ブロモ－２－クロロニコチノニトリル（３．２５ｇ、収率７７．２％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．３，２３４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）
工程３：８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000383
６－アミノ－５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（３．２５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を入れた密閉管に、クロロアセトアルデヒド５０％水溶液（３９ｍＬ、３０７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。アセトン（７５ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物を１．５時間急速に撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（３．３８ｇ、収率９４．３％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３，２５８．３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000384
マイクロ波バイアルに、８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１４０．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１５．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を投入した。脱気した１，４－ジオキサン／脱気した水（４ｍＬ／１ｍＬ）混合物を添加した後、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でパージし、マイクロ波中１３０℃で１０分間加熱した。このプロセスを、合計１．５６ｇの８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルを用いて８回繰り返した。すべての反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ／水に注ぎ、抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１．１９ｇ、収率５７．８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ）
工程５：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000385
窒素をパージしたＲＢＦ中に、５－クロロ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（５６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ素（８８８．６ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物に、脱気した１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム－ジクロリド（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２分間脱気し、８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（３８２ｍｇ、収率６９．９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２４．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
工程６：（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000386
８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３４ｍＬ）中懸濁液に０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３９．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（５０．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温した。反応物に水酸化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中２８％、０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（４４ｍｇ、収率３９．３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２
工程７：Ｎ－（（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000387
ＴＨＦ（１．１４ｍＬ）及び１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中、（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、塩化アクリロイル（１０．７ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、２５～４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製した。純粋な画分を回収し、凍結乾燥させて、Ｎ－（（５－エチル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド（２３．５ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２２
Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド（化合物５）
Figure 2024543912000388
工程１：５－ホルミル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000389
アセトン（１．８ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（実施例２５、工程５に記載）に、四酸化オスミウム（水中４％ ｗｔ、７７．２ｕＬ、０．０１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（メタ）（１９４．９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。相を分離し、有機相を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、引き続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－ホルミル－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（７９ｍｇ、収率７８．５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１
工程２：５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000390
メタノール（２ｍＬ）中の５－ホルミル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１８．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水／ＥｔＯＡｃを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルを粗混合物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１
工程３：（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2024543912000391
５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）中懸濁液に０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（３５．９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで２時間ゆっくり加温した。反応物に水酸化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中２８％、０．５ｍＬ）、水を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（１７ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１
工程４：Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000392
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）中の（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、塩化アクリロイル（４．３ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、２５～４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド（４．２ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］－＝３９０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＯＳ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２３
Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）アクリルアミド（化合物９）
Figure 2024543912000393
工程１：６－メチル－３－ニトロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 2024543912000394
フラスコに、４－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を投入した。混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０６．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２分間脱気した。反応物を密封し、９０℃で１８時間加熱した。水／ＥｔＯＡｃを添加し、エマルジョンを砂に通し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：４ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの５～１００％勾配）によって精製すると、６－メチル－３－ニトロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．４ｇ、収率８５％）が黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．６
工程２：３－アミノ－６－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 2024543912000395
６－メチル－３－ニトロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．３７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２１．８ｍＬ）中懸濁液に０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５１７．８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（６５９．３ｍｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中２８％、５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗３－アミノ－６－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．３２ｇ、定量的）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．５
工程３：５－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024543912000396
３－アミノ－６－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（４．２ｍＬ）中懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトホルメート（１．３９ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で９０分間撹拌した。追加のトリメチルオルトホルメート（１．３９ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１００℃で１．５時間続けた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（２６２ｍｇ、収率４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
工程４：５－（ブロモメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024543912000397
５－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０４．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（３２．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４．４２ｍＬ）中溶液を還流で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５－（ブロモメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（１７４ｍｇ、収率５３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．９，３７４．９
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000398
５－（ブロモメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（１３１．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら炭酸セシウム（３０５．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲル上で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］カルバメート（１７１ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ－２Ｂｏｃ］＋＝３１０．６．
工程６：［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000399
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］カルバメート（１７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した（１５分間）。反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メタンアミン（７７ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．６．
工程７：Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000400
［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メタンアミン（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを添加し、引き続いて塩化アクリロイル（２１．２ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。次いで、生成物を分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）アクリルアミド（４．５ｍｇ、収率５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２４
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物１０）
Figure 2024543912000401
工程１：２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000402
フラスコに、２，４－ジクロロフルオロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７５．ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を投入した。混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製すると、２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３６０ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１．
工程２：４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024543912000403
２－クロロ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液をＮ２によって５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２４１ｍｇ、収率８０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１
工程３：［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000404
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ／ヘプタン、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。これを真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、完全に濃縮して乾燥させた。粗混合物をさらに精製せず、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．１
工程４：Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000405
［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２５ｍＬ）、続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完了するまで室温で３０分間撹拌した。残渣を水で希釈し、これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）で精製して、Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１６ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５
Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物１３）
Figure 2024543912000406
工程１：［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000407
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程２に記載）のエタノール（７．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、０．７５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＰｄ（ＯＨ）２（２０％／Ｃ湿潤、７５ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下（１５ＰＳＩ）、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドでフィルタにかけ、ＭｅＯＨですすいだ。揮発性物質を真空中で蒸発させて、［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（７６ｍｇ、収率９９％）を粗物質として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１．
工程２：Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000408
［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メタンアミン（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５０ｍＬ）、続いて塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が消費されるまで、混合物を室温で３０分間撹拌した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、３０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、Ｎ－［［４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（２３ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６（化合物２８）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000409
工程１：３－ブロモ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン
Figure 2024543912000410
水（１２０ｍＬ）及びエタノール（４８０ｍＬ）の混合物中の硫黄（１６．１５ｇ、５０３．７８ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（１１０．０ｇ、４５７．９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で１時間加熱還流した。この溶液を、水（８４０ｍＬ）及びエタノール（４８０ｍＬ）の混合物中の２－ブロモ－４，６－ジニトロ－アニリン（１２０．０ｇ、４５７．９８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２７．０ｇ、５０３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、２Ｎ ＮａＯＨ（５４０ｍＬ）水溶液を滴下し、次いで混合物を８０℃でさらに１５分間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５４０ｍＬ）及び氷（５００ｇ）の混合物に注ぎ、１５分間撹拌して反応を完了させた。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をフィルタにかけ、表題化合物（１００ｇ、９５％、粗製）を錆色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）．
工程２：５－ブロモ－７－ニトロキノキサリン
Figure 2024543912000411
水（１Ｌ）中、３－ブロモ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２７．０ｇ、１１６．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、オキサルアルデヒド（Ｈ２Ｏ中４０％、３２．０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。１０℃に冷却した後、沈殿物をフィルタにかけ、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケークを減圧下で乾燥させると、表題化合物（２５．０ｇ、８４％、粗製）が錆色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：８－ブロモキノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000412
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ニトロキノキサリン（２５．０ｇ、９８．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（２７．５ｇ、４９２．０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６．３ｇ、４９２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラム（石油エーテル中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１６．０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６２－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000413
（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２．０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、８－ブロモキノキサリン－６－アミン（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラム（石油エーテル中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
工程５：５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000414
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（５７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１．２ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）．
工程６：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－アミン
Figure 2024543912000415
５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（１．２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２９ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルのカラム（ヘキサン中０～２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．７８（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
工程７：６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン
Figure 2024543912000416
６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－アミン（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。そして、反応混合物を－１０℃で５分間撹拌した。ＮａＮＯ２（２２６．１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物は透明な淡黄色溶液になった。水（５ｍＬ）中のＫＩ（１．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に－１０℃で滴下し、溶液を－１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８：１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000417
ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６（２．８７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９００ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン（１．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（０．９ｇ、５６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．４４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000418
カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１．３１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（８８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ－Ａ Ｐｄ Ｇ２（１２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム（ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、９５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000419
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（８５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000420
１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、無水アクリル酸（２３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ、３５％～６５％）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７（化合物２９）
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000421
工程１：エチル７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000422
エチル７－ブロモ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）－フェニルボロン酸（２．７５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．９１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に添加した。混合物に凝縮器を取り付け、１００℃で１７時間撹拌した。反応物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～５０％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（４．０ｇ、収率９９％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：エチル４－ブロモ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000423
２５０ｍＬフラスコ中で、エチル７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（４．９１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ビス臭素化副産物との反応の完了を示した。反応物を５０ｍＬの１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、次いで、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮しておよそ５０ｍＬの粗溶液を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～９０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物とジ臭素化副生成物の混合物（３．９ｇ、収率７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：エチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000424
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２．７２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に、Ｋ３ＰＯ４（４．１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．５９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～５０％ ＥｔＯＡｃ／／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１．８９ｇ、収率６７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000425
エチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１．０ Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（５１．９ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。室温で１時間撹拌した。反応物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎａ２ＳＯ４－１０Ｈ２Ｏ（２ ｇ）を少量ずつ添加した。次いで、反応物を室温で２０分間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、粗表題化合物（４．１０ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール
Figure 2024543912000426
［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール（４．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．８５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍＬ）に溶解した。四臭化炭素（７．３９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これを１．５時間撹拌した。反応物をシリカで直接濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（３．５６ｇ、収率６９％）が無色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000427
７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール（３．５６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－イミノジカルボキシレート（１．６７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）を含むフラスコに添加した。反応物を１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、引き続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（４．６ｇ、収率９９％）が灰白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000428
反応容器に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（３３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を混合物に添加し、Ｎ２でパージした。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。有機層を取り出し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～８０％ＥＡ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２７０ｍｇ、収率５９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－カルバメート
Figure 2024543912000429
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］－メチル］カルバメート（７８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２下で－７８℃に冷却した。次いで、色が淡青色に変わるまでオゾンを３～５分間バブリングした。反応を停止させ、Ｎ２を混合物に－７８℃で３分間パージした。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５３９ｍｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～１００％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（６５０ｍｇ、収率８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000430
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－カルバメート（６５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物にトルエン（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１３５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で濃縮してＥｔＯＡｃを除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ／Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製すると、表題化合物（３１３ｍｇ、収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８（化合物２７）
Ｎ－（（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000431
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000432
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１．００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程６に記載）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５８４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８ｍＬ）に添加し、混合物をＮ２で脱気した。次いで、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、引き続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（８１０ｍｇ、収率８９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：Ｎ－（（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000433
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（７６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。混合物にトルエン（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．ｍＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１６０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）、引き続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、およそ４００ｍｇの生成物（純度９２％）が得られた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で撹拌した。全ての固体が溶解するまでＥｔＯＡｃを混合物に添加した。次いで、混合物を撹拌しながらゆっくりと０℃に冷却した。沈殿をフィルタにかけ、表題化合物（３１２ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９（化合物３０及び３１）
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000434
工程１：４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024543912000435
フラスコにエチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程３に記載）を入れ、続いてＬｉＯＨ（水中４Ｍ）（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。フラスコを６０℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び５％クエン酸（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（４２１ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024543912000436
４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（４２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液にＨＡＴＵ（１．１５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、引き続いてアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．４５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、沈殿物を迅速に形成した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（４２１ｍｇ、収率１００％）を得た。粗製物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024543912000437
４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（４２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、マイクロ波中１５０℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をシリカゲルで濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（３６７ｍｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000438
３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（４３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液に塩化シアヌル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にさらなる塩化シアヌル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000439
３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、混合物に、水中４％ ｗｔの四酸化オスミウム（１６６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、引き続いて４－メチルモルホリンＮ－オキシド（２４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000440
４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、混合物にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、およそ６０％の変換率で停止させた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３７μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、後処理なしで精製のためにシリカカラムに充填して（シリカ、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物（６２ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000441
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物にトルエン（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水）によって精製すると、所望の生成物（２５ｍｇ、収率５６％）がエナンチオマーの混合物として得られた。
上記ラセミ体をキラルＳＦＣ（カラム＝ＩＣ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ；流量＝１０ｍＬ／分；実行時間＝１８分；カラム温度＝４０℃）移動相：２０％のＩＰＡ＋１０ｍＭ ＡｍＦ、８０％超臨界ＣＯ２）によってさらに精製して以下を得た：
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エナミド（９．４ｍｇ、収率２１％）（ピーク１、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝２３．１，１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２８．１ Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エナミド（８．３ｍｇ、収率１８％）を得た（ピーク２、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝２３．１，１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２８．１ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０（化合物３２及び３３）
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000442
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－ホルミル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000443
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程７に記載）及びピリジン（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２下で－７８℃に冷却した。次いで、色が青色に変わるまでオゾンを３～５分間バブリングした。ＬＣＭＳにより、出発物質の消費が確認された。反応を停止させ、Ｎ２を混合物に－７８℃で３分間パージした。混合物にトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら室温に加温した。粗製物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～８０％、（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１２７ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000444
ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）（２００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）に、室温でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－ホルミル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物にさらに５当量のＭｅＭｇＢｒを添加し、１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～７０％（ＥＡ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（５２ｍｇ、収率５６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000445
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物にトルエン（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水）によって精製すると、２２ｍｇの所望の生成物がエナンチオマーの混合物として得られた。
上記ラセミ体をキラルＳＦＣ（カラム＝Ｃｅｌ－４、カラム寸法＝２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ；流量＝１０ｍＬ／分；実行時間＝１５分；カラム温度＝４０℃、２０％ ＡＣＮ／ＥｔＯＨ（１：１）＋１０ｍＭ ＡｍＦ、８０％超臨界ＣＯ２）によってさらに精製すると、以下が得られた：
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エナミド（１０ｍｇ、収率２１％）を得た（ピーク１、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ－［［３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エナミド（１０ｍｇ、収率２１％）を得た（ピーク２、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１（化合物３４）
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000446
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（ブロモメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000447
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程９に記載）及びトリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の四臭化炭素（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、４０分間撹拌した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０～６０％（３０％ ＭｅＯＨ ｉｎＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）によって直接精製すると、表題化合物（２４３ｍｇ、収率７３％）が無色固体として得られ、これを迅速に使用すべきである。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000448
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（ブロモメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１ｍＬ）、エタノール（０．２０ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２分間脱気し、次いで、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～７０％（ＥＡ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（９６ｍｇ、収率８４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000449
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［５－［［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、トルエン（２ｍＬ）を添加し、次いで、濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：（カラム：ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中２０％ ＭｅＣＮ～４０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２（化合物３５）
Ｎ－［［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000450
工程１：５－クロロ－２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000451
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５，７－ジクロロ－２－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４８１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２００μＬ）中で混合し、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、１００℃で２分間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２５５ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．工程２：２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000452
５－クロロ－２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に添加し、混合物をＮ２で５分間パージした。混合物をマイクロ波中１８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×３０ｍＬ）、引き続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１９０ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000453
０ ｏＣのメタノール（３．０ｍＬ）中の２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１５分間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗表題化合物（７０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－［［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000454
室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中の［２－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。粗製物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ）によって精製すると、表題化合物（２９ｍｇ、収率３６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３３：（化合物３６）
Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド、
Figure 2024543912000455
工程１：６－アミノ－２－クロロニコチノニトリル
Figure 2024543912000456
２０ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル（１．７３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中アンモニア７Ｎを添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中１２０℃で２５分間加熱し、このプロセスを３回繰り返して合計５．２０ｇの２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリルを得た。３つの反応物をシリカゲルで濃縮乾固した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（２．７８ｇ、収率６０．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２；６－アミノ－５－ブロモ－２－クロロニコチノニトリル
Figure 2024543912000457
ＤＣＭ（６０．３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（６０．３ｍＬ）中の６－アミノ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２．７８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．４４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿が形成され、少量の溶媒を除去し、濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で乾燥させると、表題化合物（３．２５ｇ、収率７７．２％）がクリーム色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３２．３，２３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）
工程３：８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000458
密閉管において、６－アミノ－５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（３．２５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）に、クロロアセトアルデヒド５０％水溶液（３９ｍＬ、３０７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷却し、濃縮して大部分の水を除去した。アセトン（７５ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物を１．５時間急速に撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させると、表題化合物（３．３８ｇ、収率９４％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．３，２５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：５－クロロ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000459
マイクロ波バイアルに、８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１４０．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１５．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を入れ、脱気した１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）及び脱気した水（０．９８ｍＬ）を添加し、混合物を１分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１０分間加熱した。このプロセスを、合計１．５６ｇの８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルについて８回繰り返した。すべての反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（１．１９ｇ、収率５７．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ）
工程５：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000460
窒素でフラッシュし、５－クロロ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（５６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びカリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（８８８．６ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を含有するＲＢＦ中に、脱気した１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２分間脱気し、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、再び２分間脱気し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム－ジクロリド（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１分間脱気し、次いで、８０℃の油浴で３時間加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを含むフラスコに移し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（３８２ｍｇ、収率６９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２４．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
工程６：５－ホルミル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000461
アセトン（５．２ｍＬ）及び水（０．８７ｍＬ）中の８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（９４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）に、水中４％ ｗｔの四酸化オスミウム（９０７．２μＬ ０．１４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（メタ）（２．４４２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。
工程７：５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000462
メタノール（４．８ｍＬ）中の５－ホルミル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（３１９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（７２．９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＭＣ～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：［６－（アミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール
Figure 2024543912000463
窒素下、ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中の５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（４２０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン－ＴＨＦ錯体１Ｍ（３．８ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）をゆっくり添加した後、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、１０％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～１００％ ＭｅＣＮ／水）で精製して、表題化合物（６８ｍｇ、収率１６％）を黄色／橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：［６－（メチルアミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール
Figure 2024543912000464
ＨＦＩＰ（０．９８ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）中の［６－（アミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３５．２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１、１００ｍＬ）で洗浄したシリカパッド（３０ｍＬのシリカゲル）に通して、ＨＦＩＰ及び過剰のメチルトリフレートを除去した。次いで、シリカパッドをＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濾液を濃縮して、粗表題化合物（７２．９ｍｇ、収率１００％）を得た。
工程１０：Ｎ－［［５－ヒドロキシメチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド、（化合物３６）
Figure 2024543912000465
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の［６－（メチルアミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に０℃で１．３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、続いて塩化アクリロイル（１７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１５ｍＬ）を添加し、抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中４０％ ＭｅＣＮ～６０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．６５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．００－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２つのプロトンが欠けている。
実施例３４：（化合物３７）
Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド）
Figure 2024543912000466
工程１：［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000467
室温で、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、５－クロロ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（６１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）（実施例３３（化合物３６）、工程４に記載）に、ＴＨＦ中１Ｍのボラン－ＴＨＦ錯体（７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を、もはや泡立ちが起こらなくなるまで非常にゆっくりと添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン及び［５－クロロ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミンの粗混合物として濃縮した。
工程２：Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000468
ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の［５－クロロ－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン及び［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン（６２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７９２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌した。粗製物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡ）で精製すると、表題化合物（５１ｍｇ、収率７％）が得られた。
工程３：Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド）（化合物３７）
Figure 2024543912000469
ＤＣＭ（０．６３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、濃縮乾固した（２回繰り返す、２×５ｍＬ）。０℃で、ＴＨＦ（０．６３ｍＬ）中の残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１．３ｍＬを添加し、続いて塩化アクリロイル（１０．７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。４５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１５ｍＬ）を添加し、抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，５μｍ，３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中２０％ ＭｅＣＮ～４０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．６２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３５（化合物３８）
Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000470
工程１：Ｎ－メチル－１－［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000471
ＨＦＩＰ（０．９８ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）中の［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（実施例３４、工程１に記載）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３５．４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌する。反応物をシリカパッド（３０ｍＬのシリカゲル）に通し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１、１００ｍＬ）で洗浄してＨＦＩＰ及び過剰のメチルトリフレートを除去し、次いでシリカパッドをＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濾液を濃縮して、粗表題化合物を得た。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物３８）
Figure 2024543912000472
－２０℃で、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のＮ－メチル－１－［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．４７ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（３４．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して１０分間にわたって加えた。混合物を－２０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温した。溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に注ぎ、相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中２５％ ＭｅＣＮ～４５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１７％）を白色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６．６２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，３Ｈ）．ＮＭＲは回転異性体のために複雑である。
実施例３６：（化合物３９）
Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000473
工程１：エチル４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000474
密閉管において、ＤＭＦ（３８ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（３．４１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程２に記載）に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（５．２ｍＬ、４０．６８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８．６８ ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１９時間、次いで、３５℃で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、水（２×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥＴＯＡｃ／ヘプタン～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１．１２ｇ、２９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７８．８，４８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール
Figure 2024543912000475
エチル４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１．０１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ（５．３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で撹拌し、次いで、２時間かけて室温までゆっくりと上げた。混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び硫酸ナトリウム十水和物を添加し、懸濁液を５分間撹拌し、次いで、セライトでフィルタにかけ、多量のＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、表題化合物（７４９ｍｇ、収率８１％）を粗白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．７，４３８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール
Figure 2024543912000476
ＤＣＭ（１１．７ｍＬ）中の［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール（７４９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（４９４．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（６２５．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、シリカゲルを加え、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（４７２ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８．５，５００．６，５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000477
ＤＭＦ（４．７ｍＬ）中の７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール（４７２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－イミノジカルボキシレート（２０５．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０９．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（５６６ｍｇ、収率９４％）を透明油状物として得、これを静置すると固化し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３６．１，６３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000478
フラスコにｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５６６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（３５７．４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（６．６ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）を添加し、Ｎ２でパージした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを窒素下９０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃですすぎ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（２８９ｍｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000479
－７８℃のメタノール（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、オゾンを１０分間バブリングした。窒素をこの溶液に１０分間吹き込み、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２９．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで４５分間ゆっくり加温した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、（１１０ｍｇ、収率９５％）を非常に淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物３９）
Figure 2024543912000480
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を完全に脱保護するまで撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を添加し、再び濃縮した（２×５ｍＬ）。－２０℃のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の残渣に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（０．３２ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２３．６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した。混合物を－２０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温した。水及びＭｅＯＨを添加し、溶液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、２５％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～７０％ ＭｅＣＮ／水）で精製して、表題化合物（３３．７ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３７（化合物４０及び４１）（Ｒ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000481
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000482
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に過塩素酸マグネシウム六水和物（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５０分間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（１４１ｍｇ、収率１００％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000483
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びアセトン（０．５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１０２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム、水中４％ ｗｔ（１８５．４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、さらなるアセトン（０．５ｍＬ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１０２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム、水中４％ ｗｔ（１８５．４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌し続けた。さらなるアセトン（０．５ｍＬ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１０２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム、水中４％ ｗｔ（１８５．４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌し続けた。さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、相を分離し、固体をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～７０％（ＥｔＯＡｃ中２０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（８６ｍｇ、収率５７％）が透明固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000484
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。０℃のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の残渣に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（０．３２ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（０．２１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、生成物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～７０％ ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、Ｎ－［［３－（ジフルオロメチル）－４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（３４ｍｇ）がエナンチオマーの混合物として得られた。
上記ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（Ａｎａｌ．Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ，２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ、移動相：６：２：９２ ＥｔＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン；イソクラティック流：１ｍＬ／分、カラム温度：約２６℃、運転時間：３５分；波長：２８０ｎｍ）によってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｔ，Ｊ＝５９．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１０．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）－７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｔ，Ｊ＝５９．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．２１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８（化合物４２）Ｎ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000485
工程１：メチル（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート
Figure 2024543912000486
２～５ｍＬマイクロ波バイアル中で、メチル（７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（実施例５５、工程４に記載）及び亜鉛シアニン（３０３．９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を脱気し５分後、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６１．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中１４０℃で２０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、次いでブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（８１６ｍｇ、収率８５％）が淡黄色固体として得られた。
工程２：５－アミノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000487
メタノール（２０ｍＬ）中メチル（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート（８０１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム１Ｍ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で２０時間撹拌し、水酸化ナトリウム１Ｍ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、温度を７０℃で５時間上昇させた。次いで、室温まで冷却し、濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（５９３ｍｇ、収率１００％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．９．（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000488
５－アミノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル（５７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．６ｍＬ）に溶解し、臭化銅（Ｉ）（４９４．７ ４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１２．８ｕＬ、４．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６．６ｍＬ）中溶液をゆっくり滴加した。これを６０℃で４０分間撹拌した。反応物をシリカ上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～１００％（ＥｔＯＡｃ中２０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１９１ｍｇ、収率２８％）が橙色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．２，３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］カルバメート
Figure 2024543912000489
２～５ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ２下、５－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（３２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８３．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）を添加し、２分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（６４ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１分間脱気し、マイクロ波反応器内で１２０℃で２５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトでフィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５～７０％（ＥｔＯＡｃ中２０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（８５ｍｇ、収率４０％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：Ｎ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000490
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。０℃のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の残渣に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（０．３２ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２１．９ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中３５％ ＭｅＣＮ～５５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ）．（化合物４２）
実施例３９（化合物４３）Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000491
工程１：５－ブロモ－７－クロロ－８－メチル－キノリン
Figure 2024543912000492
７－クロロ－８－メチル－キノリン（１０．５１ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（２７．８５ｇ、８８．７５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４０ｍＬ、７４６．４ｍｍｏｌ）中溶液に、臭素（３．６ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）（１００μＬずつ１５分間）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応は完了していなかったので、さらなる臭素（１．２ｍＬ、２３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌し続けた。反応物を、氷、ＮＨ４ＯＨ ２８％水溶液（３００ｍＬ）及び４００ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する２Ｌのエルレンマイヤーに非常にゆっくり移し、次いで混合物を１５分間撹拌した。塩基性溶液を砂でフィルタにかけ、水及び多量のＥｔＯＡｃですすいだ。相を分離し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（８．２４ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．４，２５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）
工程２：７－クロロ－８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン
Figure 2024543912000493
１０～２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ブロモ－７－クロロ－８－メチル－キノリン（８５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６４８．２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加し、混合物を５分間脱気した後、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、再び２分間脱気した。反応物をマイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１．０６４ｇ、収率９５％）が透明油状物として得られ、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．５，３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000494
Ｎ２下の１０～２０ｍＬマイクロ波バイアルに、７－クロロ－８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１．９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）、脱気した１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び脱気した水（３ｍＬ）を入れ、２分間脱気し、次いで、Ｐｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ２（１９１．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、１分間脱気した。混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で２５分間加熱した。反応が完了しておらず、２分間脱気し、次いで、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（６３１．８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ２（５７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、再び２分間脱気した。バイアルに密封をして、マイクロ波で１３０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（９５５ｍｇ、収率８３％）を淡橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程４：Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物４３）
Figure 2024543912000495
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して乾燥させ、トルエン（５ｍＬ）を添加し、再び濃縮した（２×５ｍＬ）。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残渣に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加し、次いで、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（５３．４μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して非常にゆっくりと添加した。混合物を－２０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、１７時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に注ぎ、相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～７０％ ＭｅＣＮ／水）で精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４４（ｍ，６Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０（化合物４４）
Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000496
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000497
ＭｅＣＮ（３３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（２．７５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）（実施例３９、工程３に記載）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）の混合物に４－ジメチルアミノピリジン（１１６．５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。粗製物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３３．８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－（ブロモメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000498
四塩化炭素（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（１０００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）にＮ－ブロモスクシンイミド（３３４．２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて過酸化ベンゾイル（２２．７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で５０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＤＣＭですすぎ、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１１．７８，６１３．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000499
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－（ブロモメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１．０９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に炭酸カルシウム（１．８２ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２２時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物とｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメートとの混合物を得た。
工程４：Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物４４）
Figure 2024543912000500
ＤＣＭ（０．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）で濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残渣に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（０．７０ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（３８．６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して非常にゆっくりと加えた。混合物を－２０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、１７時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に注ぎ、相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中３５％ ＭｅＣＮ～５５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１１．７８，６１３．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，６Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４１（化合物４５）及び実施例４２（化合物４６）（Ｓ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000501
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－ホルミル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000502
ＤＣＭ（７．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－（ヒドロキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（７９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）（実施例４０、工程３に記載）に、デス－マーチンペリオジナン（６７７．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬの混合物１：１）を添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。有機材料をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物を黄色ダニ油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－８－ビニル－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000503
０℃のオーブン乾燥フラスコ中で、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（４７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１Ｍ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を０℃で４５分間、次いで室温で１０分間撹拌した。懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－ホルミル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（４０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して滴下した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。ヘプタン（６０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、固体を濾過により除去し、濾過物をシリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２４５ｍｇ、収率６１％）が透明油状物として得られ、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－８－ビニル－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000504
ＭｅＣＮ（０．３７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－８－ビニル－７－キノリル］メチル］カルバメート（３０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に過塩素酸マグネシウム六水和物（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（２５０ｍｇ、収率１００％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．８５（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．８５．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000505
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－８－ビニル－７－キノリル］メチル］カルバメート（２６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１３８．１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に四酸化オスミウム、水中４％ ｗｔ（３７４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）及びアセトン（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（それぞれ１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、粗表題化合物（２８２ｍｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４５）及び（Ｒ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４６）
Figure 2024543912000506
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－キノリル］メチル］カルバメート（２８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、濃縮した。－２０℃のＤＣＭ（９ｍＬ）中の残渣及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１３６．２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくり滴加した。混合物を－２０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、１５分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～１００％ ＭｅＣＮ／水）で精製して、所望の生成物（６８ｍｇ、収率１７％）をエナンチオマーの混合物として得た。
上記ラセミ体をキラルＳＦＣ（カラム＝ＩＧ；カラム寸法＝４．６×２５０ｍｍ；流量＝３ｍＬ／分；実行時間＝１０分；カラム温度＝４０℃）５～６０ ＡＣＮ＿ＥｔＯＨ １０ｍＭ ＡｍＦｏｒ－二酸化炭素）によってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｓ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド（１９ｍｇ、６％）、（ピーク１、任意に割り当てられた立体化学）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，１Ｈ）．（化合物４５）
（Ｒ）－Ｎ－（（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－７－イル）メチル）アクリルアミド（１８．７ｍｇ、６％）、（ピーク２、任意に割り当てられた立体化学）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ）．（化合物４６）
実施例４３（化合物４７）
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000507
工程１：５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－キノリン
Figure 2024543912000508
８－クロロ－６－メチル－キノリン（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、その溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（２．００ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃に１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（６５５ｍｇ、収率４５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５－ブロモ－６－（ブロモメチル）－８－クロロ－キノリン
Figure 2024543912000509
５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－キノリン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１８０．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１８．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４．８ｍＬ）中溶液を還流で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（２６０ｍｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000510
５－ブロモ－６－（ブロモメチル）－８－クロロ－キノリン（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（２１８．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３３０．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１９０ｍｇ、収率５２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］カルバメート
Figure 2024543912000511
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム六水和物（２１．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（７８ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（８－クロロ－５－ビニル－６－キノリル）メチル］カルバメート
Figure 2024543912000512
密閉管にｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を混合物に添加した。反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（３４ｍｇ、収率７９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000513
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（８－クロロ－５－ビニル－６－キノリル）メチル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２８１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９２．９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３．８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。混合物を５分間脱気し、マイクロ波反応器中１５０℃で１５分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（３２５ｍｇ、収率８０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000514
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１２６．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、引き続いて四酸化オスミウム４％ ｗｔ水溶液（１７１．６μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
上記ラセミ体４８ｍｇをキラルＬＣ（カラム＝ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；流量＝１ｍＬ／分；実行時間＝３０分；カラム温度＝２６℃）３．８：０．２：９６ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（０．１％ ＤＥＡ））によってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート（ピーク１、任意に割り当てられた立体化学）２３ｍｇ。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート。（ピーク２、任意に割り当てられた立体化学）１５ｍｇ
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド。（化合物４７）
Figure 2024543912000515
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をトルエン（５ｍＬ）で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。混合物に、塩化アクリロイル（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中２５％ ＭｅＣＮ～５５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（８．６ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４（化合物４８）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000516
ｔｅｒｔ－ブチル－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例４３、工程７に記載）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、トルエン（５ｍＬ）を添加し、次いで、濃縮した。次いで、粗製物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物に、室温でプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～１００％ ＭｅＣＮ／水）で直接精製して、表題化合物（６３ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５（化合物４９）
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000517
工程１：８－クロロ－６－メチル－５－ビニル－キノリン
Figure 2024543912000518
５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－キノリン（３３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（実施例４３、工程１に記載）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５８．５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５４５．４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１９８ｍｇ、収率７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－キノリン
Figure 2024543912000519
８－クロロ－６－メチル－５－ビニル－キノリン（１９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３００．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２０６．１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を５分間脱気し、マイクロ波反応器中１５０℃で１時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（２０８ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルバルデヒド
Figure 2024543912000520
６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－キノリン（１８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中溶液を０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（４８３．２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて水中４％ ｗｔの四酸化オスミウム（３７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。反応物を室温で１７時間追跡し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（１８６ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：［６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール
Figure 2024543912000521
６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン－５－カルバルデヒド（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応物に水素化ホウ素ナトリウム（８７．２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応物を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温で１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（１９０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：［６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート
Figure 2024543912000522
［６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、溶液にトリメチルアミン（２８７．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、引き続いて無水酢酸（０．２７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：［６－（ブロモメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート
Figure 2024543912000523
［６－メチル－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に過酸化ベンゾイル（８．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で９０分間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で直接精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：［６－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート
Figure 2024543912000524
［６－（ブロモメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液にｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９９．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。粗製物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１３０ｍｇ、収率７１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：［６－（アミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール
Figure 2024543912000525
［６－［［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メチルアセテート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱した。粗製物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（７０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：［６－（メチルアミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール
Figure 2024543912000526
［６－（アミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（１．ｍＬ）に溶解し、溶液にメチルトリフレート（１９．８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、出発物質と生成物の比が約７：３であることを観察した。次いで、反応物をシリカゲルのパッドに通し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５０ｍＬ、１／１比）を使用して試薬／溶媒を流し出した。次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ、比率３／１０）を使用して混合物を溶出した。溶液を濃縮して、７：３の比の出発物質と生成物を混合物として得た（６９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．８及び３６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１０：Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド（化合物４９）
Figure 2024543912000527
［６－（アミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノール及び［６－（メチルアミノメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－キノリル］メタノールの混合物（６９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を添加し、引き続いてプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．１０ｍＭ ＡｍＦ水中３０％ ＭｅＣＮ～５０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（３．８ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，３８．８ Ｈｚ，３Ｈ），６．８８－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，２３．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝３２．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６（化合物５０）
Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000528
実施例４５に記載される混合物から、工程１０は、Ｎ－［［５－（ヒドロキシメチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１１．６ｍｇ、収率２０％）が得られる。）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７８－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４７（化合物５１）及び実施例４８（化合物５２）
Ｎ－［［５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000529
工程１：１－（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）－Ｎ－メチル－メタンアミン
Figure 2024543912000530
メチルアミン、４０％水溶液（２．６ｍＬ、３３．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（ブロモメチル）－８－クロロ－キノリン（１．４０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）（実施例４３、工程２に記載）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（１．２０ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000531
１－（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．１９２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７３ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（１．４０ｇ、収率８７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（８－クロロ－５－ビニル－６－キノリル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000532
密閉管にｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－ブロモ－８－クロロ－６－キノリル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６２５．２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を１１０℃で１０時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（３４４ｍｇ、収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルｌ－Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000533
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（８－クロロ－５－ビニル－６－キノリル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３１９．３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２１９．１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を５分間脱気し、マイクロ波反応器中１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、表題化合物（３２１ｍｇ、収率６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000534
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート（３２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１６３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて水中４％ ｗｔで四酸化オスミウム（１７７．５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で直接精製すると、表題化合物（１９０ｍｇ、収率５５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：Ｎ－［［５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド（化合物５１）及びＮ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド（化合物５２）
Figure 2024543912000535
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］Ｎ－メチル－カルバメート（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物に、室温でプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（５８．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０％ ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．８緩衝液）～１００％ ＭｅＣＮ／水）で直接精製して、エナンチオマーの混合物として１０６ｍｇが得られた。
上記ラセミ体をキラルＳＦＣ（カラム＝ＡＳ；カラム寸法＝１０ｘ２５０ｍｍ；流量＝１０ｍＬ／分；実行時間＝７分；カラム温度＝４０℃）２０％ ＩＰＡ－１０ｍＭ ＡｍＦ、８０％超臨界ＣＯ２）によってさらに精製すると、以下が得られた：
Ｎ－［［５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド（ピーク１、立体化学を任意に割り当てた）、（３９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝５５．１，１６．６，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝３５．９，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７０．８，４４．１，１６．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝２４．４ Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物５１）
Ｎ－［［５－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－キノリル］メチル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エンアミド（ピーク２、立体化学を任意に割り当てた）、（３３ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝５５．１，１６．６，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝３５．９，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７０．８，４４．１，１６．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝２４．４ Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物５１）
実施例４９（化合物５３）及び実施例５０（化合物５４）
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000536
工程１：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000537
４－ブロモ－７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０．６ｍＬ）及び水（１１．６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、亜鉛粉末（５．８７ｇ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水を添加し、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で塩基性化した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、収率９６％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000538
フラスコにＣｕＣＮ（２．９ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）を入れ、セプタムで蓋をした。次いで、これにＭｅＣＮ（７１ｍＬ）を添加し、６５℃にした。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４４．５ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって滴加した。３０分間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲル上で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１．２ｇ、収率２９％）が橙色固体として得られた。
工程３：（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000539
ＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解した４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１Ｍボラン（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を３０分間還流し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ、収率８６％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバメート
Figure 2024543912000540
（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタンアミン（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．５ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９５９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（６６０ｍｇ、収率４６％）が赤色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．９（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋．
工程５：Ｎ－［（７－クロロ－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバメート
Figure 2024543912000541
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバメート（６６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ素カリウム（７３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２．６ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）を入れた。混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（２７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）を添加した。反応物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～２０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（４１２ｍｇ、収率７３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000542
バイアルに、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（７－クロロ－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル］カルバメート（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）酢酸カリウム（０．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を入れた。固体を１，４－ジオキサン（５．１ｍＬ）に溶解し、水（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を５分間脱気した後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率８１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000543
アセトン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート（３９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（２６８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水中４％ ｗｔで四酸化オスミウム（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを室温で１時間撹拌した。反応物を５０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（４２９ｍｇ、収率１００％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５２．２（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000544
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物にアクリロイル無水物（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣＭＳ（Ｃ１８ ＣＳＨ、３０～５０％ＭｅＣＮ／ＡｍＦ １０ｍＭ緩衝液）によって精製すると、ラセミ生成物（９０ｍｇ、５０％）が得られた。
上記ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；流量＝１ｍＬ／分；実行時間＝４８分；カラム温度＝４０℃）４：１：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン）によってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（ピーク１、立体化学は任意に割り当てられる）（２６ｍｇ、収率１５％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．１（Ｍ－Ｈ）－．（化合物５３）
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（ピーク２、立体化学は任意に割り当てられる）（２４ｍｇ、収率１４％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５－６．２０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．１（Ｍ－Ｈ）－．（化合物５４）
実施例５１（化合物５５）及び実施例５２（化合物５６）
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド 及び（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000545
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000546
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート（２５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（実施例４９、工程７に記載）をアセトン（１．８ｍＬ）に溶解した。２－メトキシプロペン（１９２μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ－トルエンスルホン酸（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。さらなる２－メトキシプロペン（１９２μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホン酸（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、さらなる２－メトキシプロペン（１９２μＬ、２ｍｍｏｌ）と共に添加した。次いで、硫酸マグネシウムをさらなる２－メトキシプロペン（１９２μＬ、２ｍｍｏｌ）と共に添加した。次いで、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題粗化合物（２７３ｍｇ、９９％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９２．１（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000547
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、窒素下０℃で水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２分間撹拌し、室温にし、さらに１０分間撹拌した後、ヨードメタン（６６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、８０％ブライン（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を除去し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（２６６ｍｇ、９６％）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ＋Ｎａ－Ｂｏｃ－アセトニド）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000548
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．９ｍＬ）に溶解し、水（０．６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によって中和し、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、シリカで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１５９ｍｇ、収率６５％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ－Ｈ２Ｏ）＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000549
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４０３μＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トルエン（１ｍＬ）で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０３μＬ）を添加した。混合物に、室温でプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ緩衝液）によって精製すると、エナンチオマーの混合物として所望の生成物（５０ｍｇ、３６％）が得られた。
上記ラセミ体をキラルＳＦＣ（列＝ＡＳ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ；流量＝１０ｍＬ／分；実行時間＝７分；カラム温度＝４０℃）２０％ ＩＰＡ＋１０ｍＭ ＡｍＦ－８０％二酸化炭素）によってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（ピーク１、立体化学は任意に割り当てられる）（１９．４ｍｇ、１４％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝３２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．４６（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．（化合物５５）
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（ピーク２、立体化学は任意に割り当てられる）（１９．３ｍｇ、１４％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝３０．７，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．４６（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．（化合物５６）
実施例５３（化合物５７）
Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000550
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000551
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程６に記載）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを窒素でパージし、トルエン（２．８ｍＬ）を添加した後、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で５分間脱気し、ＮａＳＭｅ（２３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１８１ｍｇ、収率４６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000552
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６２０μＬ）に溶解し、０℃に冷却した。３－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色ワックスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000553
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルホニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６０μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トルエン（０．５ｍＬ）を添加し、これを濃縮した。残渣をＴＨＦ（３４０μＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５μＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、２０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製すると、表題化合物（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２９％）が凍結乾燥後に無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４（化合物５８）
Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000554
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000555
ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（０．１７ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程６に記載）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、窒素でパージした。ＤＭＦ（８３３μＬ）にＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、５０％ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（６７ｍｇ、収率５８％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000556
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパ－１－イニル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８６μＬ）に溶解し、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍ（１９４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率９８％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000557
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．８３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、トルエン（５００μＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＮａ２ＣＯ３水溶液（７０μＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、２０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製すると、表題化合物（１８ｍｇ、収率４４％）が凍結乾燥後に無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５（化合物５９）
２－フルオロ－１－［３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000558
工程１：４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024543912000559
エチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４．３３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程３に記載）を１，４－ジオキサン（３８ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）中溶液を添加した。溶液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に希釈した。これにより沈殿が形成され、これをフィルタにかけ、ｐＨ６の水で洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物（３．８６ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニルアジド
Figure 2024543912000560
４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（３．８６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１８０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ １滴を添加した。塩化チオニル（３．２１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、これを８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に再溶解し、アジ化ナトリウム（１．２１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を４－ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と共に添加し、１５分間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、粗表題化合物（４．１ｇ、収率１００％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2024543912000561
粗４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニルアジド（４．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１３３ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃で４０分間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１．０５ｇ、収率２９％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチルＮ－［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート
Figure 2024543912000562
４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－アミン（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２２０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：メチルＮ－［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート
Figure 2024543912000563
メチルＮ－［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート（１．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を添加した。反応物を窒素で５分間脱気し、次いで、１００℃で１．５時間加熱した。次いで、これをシリカ上で直接濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（５２１ｍｇ、収率５１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：メチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート
Figure 2024543912000564
メチルＮ－［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート（５２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３１ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。オゾンを１時間穏やかにバブリングした。反応物を窒素で１０分間パージし、水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、これを３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、次いで、空気流下で濃縮乾固して、２．５ｇの無色の残渣を残し、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：［５－アミノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メタノール
Figure 2024543912000565
メチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］カルバメート（５２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、粗表題化合物（３１２ｍｇ、収率７０％）が橙色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：４－［［ｔｅｒｔ－ブチル－（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2024543912000566
［５－アミノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メタノール（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、粗表題化合物（３０５ｍｇ、収率７６％）が橙色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：［５－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
Figure 2024543912000567
４－［［ｔｅｒｔ－ブチル－（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－アミン（３０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４２ｍＬ）に溶解し、臭化銅（Ｉ）（１９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２６ｍＬ）中溶液を添加し、６０℃で３０分間撹拌した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（６３ｍｇ、収率１８％）が橙色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000568
ｔｅｒｔ－ブチル－３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［５－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化ニッケルジメトキシエタン付加物（２．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール－４－カルボニトリル（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、窒素で４回パージした。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）を１５分間脱気し、トリフルオロ酢酸（０．９４μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を反応混合物に添加し、６０℃で１８時間加熱した。水（２ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を５０％ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：２－フルオロ－１－［３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000569
ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００μＬ）に溶解し、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍ（７１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。これを２時間撹拌し、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。
残渣をＤＣＭ（６００μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌し、次いで、トルエン（２ｍＬ）を添加し、濃縮して乾燥させた。
残渣をメタノール（２２５μＬ）に再溶解し、ＤＣＭ（２２５μＬ）、ＥＥＤＱ（９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロアクリル酸（３．５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、２５～４５％、ＭｅＣＮ／ＡｍＦ １０ｍＭ緩衝液）によって精製すると、表題化合物（４．５ｍｇ、収率２８％）が凍結乾燥後に白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１９（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，３Ｈ），４．６３－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６（化合物６０）及び実施例５７（化合物６１）
（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000570
工程１：エチル３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000571
エチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程３に記載）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを窒素でパージし、トルエン（５．６ｍＬ）を添加した後、トリエチルアミン（７８６μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間脱気し、ＮａＳＭｅ（３１６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で４２時間加熱し、シリカ上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（４６３ｍｇ、収率１００％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール
Figure 2024543912000572
エチル３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下した（内部温度を２℃未満に保った）。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた後、硫酸ナトリウム十水和物（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、フィルタにかけ、シリカゲル上で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１１８ｍｇ、収率２７％）が無色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６－（ブロモメチル）－１－メチル－７－メチルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール
Figure 2024543912000573
［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．９５ｍＬ）に溶解した。四臭化炭素（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これを１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（６１ｍｇ、収率７４％）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000574
６－（ブロモメチル）－１－メチル－７－メチルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－イミノジカルボキシレート（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。ＤＭＦ（０．９４ｍＬ）を添加し、これを３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及び５０％ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（９６ｍｇ、収率９０％）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－（メチルスルホンイミドイル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000575
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－メチルスルファニル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．８５ｍＬ）に溶解し、カルバミン酸アンモニウム（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃に冷却し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２５分間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、４０～８０％ＭｅＣＮ／ＡｍＦ １０ｍＭ緩衝液）によって精製すると、表題化合物（２３ｍｇ、収率２３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000576
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－（メチルスルホンイミドイル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、トルエン（０．５ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．４３ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５μＬ）を添加した。混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィ（シリカ、Ｃ１８、４０～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製して、鏡像異性体の混合物７．５ｍｇ、収率４３％を凍結乾燥後に無色固体として得た。
９ｍｇのラセミ体をキラルクロマトグラフィー（カラム＝ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；流量＝０．８ｍＬ／分；実行時間＝１５分；カラム温度＝２６℃）５：３０：６５ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨによってさらに精製すると、以下が得られた：
（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（ピーク１、立体化学は任意に割り当てられる）（５．５ｍｇ、３２％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．（化合物６０）
（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（ピーク１、立体化学は任意に割り当てられる）（３．３ｍｇ、１９％）白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．（化合物６１）
実施例５８（化合物６２）
１－［３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000577
工程１：２－クロロ－９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン
Figure 2024543912000578
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２．０３ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－９－メチル－プリン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１３．７ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）の５：１混合物に溶解し、窒素で１５分間パージした。１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応物を密封し、マイクロ波反応器中で３０分間１２０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに抽出し、濃縮して粗固体を得、次いで、これをＤＣＭ及びＭｅＯＨ（それぞれ約２０ｍＬ）に溶解し、固体が現れるまで慎重に濃縮した。白色固体を回収し、ケークをＭｅＯＨで洗浄すると、表題化合物（１．２８ｇ、収率４０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000579
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（４５９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン（４２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケルジメトキシエタン付加物（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、亜鉛（１６９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール－４－カルボニトリル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を窒素下に置いた。真空を用いてフラスコを排気し、窒素を３回再導入することによって不活性雰囲気を保証した。別のバイアルにおいて、脱気したＤＭＡ（４．３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で固体に添加した。反応物を密封し、６０℃で１８時間加熱した。水（１５ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインと水の１：１混合物（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上で直接濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（２６０ｍｇ、収率４５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－［３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物６２）
Figure 2024543912000580
ｔｅｒｔ－ブチル－３－［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、トルエンを添加し、反応混合物を濃縮乾固した。次いで、残渣をＴＨＦ（０．７６ｍＬ）に再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、続いてプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（９．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。化合物を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ．（１０ｍＭ ＡｍＦ水中３０％ ＭｅＣＮ～５０％ ＭｅＣＮ）を用いて精製すると、表題化合物（１８．３ｍｇ、収率６８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄｔ，Ｊ＝２２．１，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．９，６．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９（化合物６３）
２－フルオロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000581
工程１：［５－（アミノメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メタノール
Figure 2024543912000582
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程８に記載）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。トルエン（約３ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮乾固した。粗反応混合物をさらに精製することなく次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－フルオロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物６３）
Figure 2024543912000583
２－フルオロプロパ－２－エン酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［５－（アミノメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］メタノール（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物をこの温度で５分間撹拌し、次いで室温に加温し、次いでさらに２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応物に添加し、生成物をＣＨＣｌ３中２０％ ｉＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。バッチを他の２つの小バッチと合わせ、逆相クロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、４０～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＡｍＦ水）によって精製し、ＡＣＮを除去し、残渣をＣＨＣｌ３中２０％ ｉＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。Ｂｕｃｈｉ ｐｒｅｐ．システム（Ｌｕｎａカラム、１０ｍＭ ＡｍＦ水中２０～６０％ ＭｅＣＮ）を用いて生成物をさらに精製すると、表題化合物（２６．６ｍｇ、収率４０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ａｐ ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，３Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝４８．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０（化合物６４）
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－ブタ－２－エンアミド
Figure 2024543912000584
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000585
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程８に記載）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８８．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000586
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７．１ｍＬ）に懸濁し、過塩素酸マグネシウム六水和物（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を（１：１）Ｈ２Ｏ：ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（４００ｍｇ、収率１００％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000587
ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、室温でさらに３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗反応混合物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000588
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３９２ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド［ＴＨＦ中１．０Ｍ］（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０～４０％［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（７：３）］）によって精製すると、表題化合物（２１８ｍｇ、収率６９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｅ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－ブタ－２－エンアミド（化合物６４）
Figure 2024543912000589
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２１８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、トルエンを添加し（約１ｍＬ）、反応混合物を濃縮乾固した。粗反応混合物をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（０．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をＢｕｃｈｉ ｐｒｅｐ．システム（Ｌｕｎａカラム、１０ｍＭギ酸アンモニウム中２０～４０％ＭｅＣＮ）を用いて生成して、表題化合物（７６ｍｇ、収率３６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２１（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－６．９９（ｍ，Ｊ＝１０９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５１（ｍ，Ｊ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．２２（ｍ，Ｊ＝３７．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１（化合物６５）及び実施例６２（化合物６６）
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000590
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000591
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程７、工程Ｘに記載）をＭｅＣＮ（８．６ｍＬ）に懸濁し、過塩素酸マグネシウム六水和物（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、粗表題化合物（４００ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000592
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。２時間後、過剰のヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温に加温した。３時間後（合計５時間）、反応物を氷浴中で冷却し、水（３０ｍＬ）を滴下した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（３９２ｍｇ、収率９５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2024543912000593
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をアセトン（６．８ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）に溶解した。次いで、これに四酸化オスミウム（水中４％ ｗｔ）（２７０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。新鮮な四酸化オスミウム（水中４％ ｗｔ）（２７０μＬ、０．０４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。反応混合物を、アセトン及び水の代わりに以下の修飾ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）水（１．０ｍＬ）を用いて上記の反応条件に再度供した。反応物を室温で４日間撹拌した。上記の後処理手順を繰り返し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、表題化合物（２１４ｍｇ、収率５１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物６５）及び（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物６６）
Figure 2024543912000594
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、トルエン（約２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣に、ＥＥＤＱ（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．９ｍＬ）とメタノール（０．９ｍＬ）の混合物を添加した。反応物を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温に加温し、室温で３時間撹拌した。過剰のＥＥＤＱ（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロプロパ－２－エン酸（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。再び過剰のＥＥＤＱ（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロプロパ－２－エン酸（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨＣｌ３中２０％ ｉＰｒＯＨ（３×５ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム中０～１００％ＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ＡＣＮを除去した。生成物をＣＨＣｌ３中２０％ ｉＰｒＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。Ｂｕｃｈｉ分取システム（Ｌｕｎａカラム、１０ｍＭ ＡｍＦ水中３０％～７０％ＭｅＣＮ）を用いて生成物をさらに精製し、エナンチオマーの混合物として３５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（Ａｎａｌ．Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ，２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ、移動相：６：１２：８２ ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ：ヘキサン；イソクラティック流：１ｍＬ／分、カラム温度：約２６℃、運転時間：２０分；波長：２８０ｎｍ）によってさらに精製すると、
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド（１２ｍｇ、収率３４％）（ピーク１、立体化学を任意に割り当てた）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；回転異性体の混合物：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．０４（ｍ，４Ｈ），５．０２－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
もう一方のエナンチオマー（１Ｓ）を、Ｂｕｃｈｉ ｐｒｅｐシステム（Ｌｕｎａカラム、１０ ｍＭ ＡｍＦ水中３０％～８０％ＭｅＣＮ）を用いてさらに精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルアクリルアミド（１０．３ｍｇ、収率２９％）（ピーク２、立体化学を任意に割り当てた）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；回転異性体の混合物：δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．６０－４．６１（ｍ，５Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３（化合物６７）
Ｎ－［［４－シアノ－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］－２－フルオロ－プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000595
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エン酸（８．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ中のプロピルホスホン酸の５０％溶液（０．１１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ～８０／１８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製すると、表題化合物（８．０ｍｇ、収率２２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４（化合物６８）
Ｎ－［［１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000596
工程１：７－ブロモ－３－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル及び７－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000597
７－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、ヨードメタン（３０７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、上記化合物の混合物（３１４ｍｇ、収率７４％）が約１：１の比で得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル及び１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000598
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル及び７－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリルの混合物（３１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を真空下に置き、窒素雰囲気で再充填した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を添加し、１６時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、硫酸マグネシウムを添加し、混合物をセライトを通してフィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル（２２０ｍｇ、収率５２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）が得られた；３．９５ｐｐｍ（メチル）のピークを照射して得られた１Ｄ ＮＯＥＳＹは、８．１６ｐｐｍ（ベンズイミダゾール）及び７．７４ｐｐｍ（ベンズイミダゾール）のピークの出現をもたらした；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋及び１－ｍｅｔｈｙｌ－７－［４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（１７０ｍｇ、収率４０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．４６ｐｐｍ（メチル）のピークを照射して得られた１Ｄ ＮＯＥＳＹは、８．１６ｐｐｍ（ベンズイミダゾール）及び７．４５ｐｐｍ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）のピークの出現をもたらした；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：Ｎ－［［１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を３０分間還流し、次いで、室温まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗［１－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
この固体をＮ－メチルイミダゾール（１０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（３．１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアクリル酸（０．０３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸のＥｔＯＡｃ中５０％溶液（０．４６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、３０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（２１ｍｇ、収率１８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５（化合物６９）
Ｎ－［［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000599
工程１：２－クロロ－９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン
Figure 2024543912000600
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．０１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－９－メチル－プリン（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７２ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、窒素でパージした。１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波中で３０分間１２０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去して粗固体を得た。粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、沈殿が形成されるまで溶媒を除去した。固体をフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（８００ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－カルボニトリル
Figure 2024543912000601
２－クロロ－９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３４３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（９．７ｍＬ）に添加し、Ｎ２で５分間パージした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内で３０分間１８０℃に加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、相分離させ、有機相を水（２×１５ｍＬ）、引き続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、沈殿が形成されるまで溶媒を除去した。固体をフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（５１６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－［［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000602
９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を３０分間還流した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７，８－ジヒドロプリン－２－ｙｌ］メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
この固体をＤＣＭ（３．１ｍＬ）に溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（２０４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、［９－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－２－イル］メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
この固体をＴＨＦ（７．５ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．９９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（２４６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてアクリル酸無水物（０．１０３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（９６ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６（化合物７０）及び実施例６７（化合物７１）
Ｎ－［［７－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［７－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000603
工程１：５－ブロモ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２，４－ジオール
Figure 2024543912000604
６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２，４－ジオール（２５ｇ、１４６．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（２４５ｍＬ）に懸濁した。次いで、臭素（８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加して固体を沈殿させた。固体をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、次いでＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３０．８ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン
Figure 2024543912000605
５－ブロモ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２，４－ジオール（３７．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１４０ｍＬ、１５０６ｍｍｏｌ）に懸濁し、反応物を１００℃で１８時間撹拌した。残りのＰＯＣｌ３を留去し、得られたものを０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２３．４ｇ、収率５４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロピリジン－４－アミン
Figure 2024543912000606
５－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１８．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルアミンのエタノール中３３％溶液（１７．８ｍＬ、１８８．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（１７．６ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024543912000607
３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロピリジン－４－アミン（１．４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（９２５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で１７時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通してフィルタにかけた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、出発物質、所望の生成物及びビスアリール副生成物の混合物（６００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．エタノール（７ｍＬ）中の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間４５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗５－ブロモ－Ｎ４，６－ジメチル－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－３，４－ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
この固体をギ酸（１６．７ｍＬ、４４２．６２ｍｍｏｌ）に溶解し、９０℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が白色固体（３９０ｍｇ、収率２０％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024543912000608
四塩化炭素（６．５ｍＬ）中の７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（２１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。過酸化ベンゾイル（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、収率８５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000609
７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（２４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５６４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（５１７ｍｇ、収率９９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ［［１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－ビニル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000610
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ素（３４５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を投入した。１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ ５：１（４ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通してフィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～６０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１５５ｍｇ、収率３３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：Ｎ－［［７－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［７－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000611
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ［［１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－ビニル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び過塩素酸マグネシウム六水和物（２７．２ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－ビニル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート（１２７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗物質をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて四酸化オスミウム（水中４％ ｗｔ）（１８０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間撹拌した。さらなる四酸化オスミウム（水中４％ ｗｔ）（１８０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート（１３６ｍｇ）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
この黒色固体をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１７５μＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トルエン（２ｍＬ）で濃縮した。粗物質をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５０μＬ）を添加した。混合物に、無水アクリル酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、エナンチオマーの混合物（５０ｍｇ）が得られた。上記ラセミ体をキラルＳＦＣによって精製すると、以下が得られた：
Ｎ－［［７－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１２．２ｍｇ、１９％）（ピーク１、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）．
Ｎ－［［７－［（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１１．３ｍｇ、収率１８％）（ピーク２、立体化学を任意に割り当てた）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８（化合物７２）
Ｎ－［［３－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000612
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程６に記載）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ２（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素でパージし、炭酸カリウム（２８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに窒素でパージし、次いで、８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を硫酸ナトリウム及びセライトでフィルタにかけ、濃縮して粗固体（２８６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗固体をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して粗残渣を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ－メチルイミダゾール（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、無水アクリル酸（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１８．１ｍｇ、収率１０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ）．
実施例６９（化合物７３）
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000613
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－ビニル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］メチル］カルバメート（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例６６、６７、工程７に記載）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。オゾンを１５分間バブリングし、溶液を窒素で５分間パージし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、これを３０分間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、１５６ｍｇを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
この褐色固体をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗残渣を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗残渣をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水アクリル酸（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（２２ｍｇ、収率１９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７０（化合物７４）
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000614
（４Ｓ）－４－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（８４．０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程６に記載）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＬｉＣｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－［２－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチニル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１０７ｍｇ）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
この褐色油状物をメタノール（１．７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシブタ－１－イニル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗物質をＤＣＭ（１．７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去すると、粗（２Ｓ）－４－［５－（アミノメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１，２－ジオール（６６ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗物質をＴＨＦ（７．５ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（６．９μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてアクリル酸無水物（２４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（３．８ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７１（化合物７５）
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（３，４－ジヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000615
（４Ｒ）－４－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（１６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程６に記載）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＬｉＣｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－［２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチニル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２１５ｍｇ）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
この褐色油状物をメタノール（１．７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－４－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシブタ－１－イニル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗物質をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去すると、（２Ｒ）－４－［５－（アミノメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１，２－ジオール（１３３ｍｇ）が粗褐色残渣として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
この残渣をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水アクリル酸（４５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（４．４ｍｇ、収率３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７２（化合物７６）
３－メチル－５－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024543912000616
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000617
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程６に記載）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．７ｍＬ）に添加し、混合物をＮ２で脱気した。次いで、混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、引き続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２０ｍｇ、収率１３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－メチル－５－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2024543912000618
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－シアノ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル］－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、引き続いて過酸化水素溶液の３０％水溶液（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、３日間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨＣｌ３中２０％ ｉＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－カルバモイル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメートを粗残渣として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
この残渣をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．０８ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗残渣を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
この残渣をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（１．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水アクリル酸（０．０１ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（２．４ｍｇ、収率１４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例７３（化合物７７）
Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000619
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－ホルミル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000620
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ビニル－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例２７の工程７に記載）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２下で－７８℃に冷却した。オゾンを青色が現れるまで５分間バブリングした。混合物を－７８℃で５分間Ｎ２でパージし、次いで、トリフェニルホスフィン（３０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。粗製物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～４０％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（２２０ｍｇ、収率６９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000621
７－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、これを冷却浴から取り出し、１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを上部に有する１ｃｍ×１ｃｍシリカプラグを通してフィルタにかけ、濃縮して、粗表題化合物（８８ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000622
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮して、［４－（ジフルオロメチル）－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタンアミンを緑色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
この緑色油状物をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（６．１μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水アクリル酸（２１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム））によって精製すると、表題化合物（２５．４ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝５３．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
実施例７４（化合物７８）
Ｎ－（（７－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000623
工程１：エチル４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024543912000624
バイアルに、エチル４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル］－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程３に記載）、イミダゾール（６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール
Figure 2024543912000625
エチル４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（２．５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に滴下した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物に、２０ｍＬのＴＨＦ及び６００ｍｇのＮａ２ＳＯ４－１０Ｈ２Ｏを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、収率８２％）を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６－（ブロモメチル）－７－イミダゾール－１－イル－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール
Figure 2024543912000626
［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノール（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中四臭化炭素（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、精製することなく次の工程に素早く使用した。定量的収率を仮定する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ジアゾノ－［［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］アザニド
Figure 2024543912000627
アジ化ナトリウム（２２５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、６－（ブロモメチル）－７－イミダゾール－１－イル－１－メチル－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（前の工程からのＤＣＭ溶液）を撹拌しながら添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルで濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％（ＥｔＯＡｃ中３０％ ＭｅＯＨ）／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物（１０５ｍｇ、収率７３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－［［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000628
酢酸エチル（２．４ｍＬ）中のジアゾニオ－［［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］アザニド（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を水素でパージし、次いで、水素下で１６時間撹拌した。反応物を窒素でパージし、セライトを通してフィルタにかけ、濃縮して、［４－イミダゾール－１－イル－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタンアミンを粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
この粗固体をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水アクリル酸（３６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ１８、２０～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム）によって精製すると、表題化合物（１９ｍｇ、収率１７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．
実施例７５（化合物７９及び２８）
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000629
工程１：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン
Figure 2024543912000630
キノキサリン－５－オール（１０．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１５．４７ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９．３ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１７．０ｇ、９５％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８２－８．８０（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－ブロモ－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン
Figure 2024543912000631
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン（１０．２５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１０．０ｇ、７７％）を黄色固体として得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．
工程３：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2024543912000632
Ｋ３ＰＯ４（１２．５ｇ、５８．９４ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（９．１ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン（１０．０ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（６．４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７７－８．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール
Figure 2024543912000633
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（６．４ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ／Ｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（３．８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール
Figure 2024543912000634
８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール（３．８ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で臭素（１．２７ｍＬ、２４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（４．６ｇ、９６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：５－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン
Figure 2024543912000635
６－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール（４．６ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１．８４ｍＬ、１５．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２．０ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５－８．８３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ベンジルオキシ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000636
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（８３３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８６０ｍｇ、７８％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５－８．８２（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール塩酸塩
Figure 2024543912000637
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ベンジルオキシ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の６Ｍ／Ｌ塩化水素（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１２８ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗生成物を次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000638
ＮａＨＣＯ３（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－オール塩酸塩（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液）によって精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、６０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024543912000639
ピリジン（０．０９ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（５－ヒドロキシ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（６８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（８２０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９８－８．９６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000640
６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（８２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６６８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５６０ｍｇ、８７％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８２－８．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－キノキサリン－６－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000641
Ｂｏｃ２Ｏ（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルキノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を７５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、９６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－６－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000642
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮＭＯ（５６７ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－ビニル－キノキサリン－６－イル］メチル］カルバメート（６６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１４：１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウイノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000643
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－６－キノリル］メチル］カルバメート（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１５：Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウイノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000644
１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、無水アクリル酸（１１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２５０ｍｇ、７３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１６：（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000645
Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって以下の条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；３０％ Ｎｅｕ－ＥｔＯＨを用いて分離し、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（８６．８ｍｇ、３５％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（７２．８ｍｇ、２９％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例７６（化合物２８）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000646
（Ｒ）－１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１３０．０ｇ、３４２．７１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）のＴＨＦ（１．３Ｌ）中溶液に、アクリル酸無水物（４７．５４ｇ、３７６．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、３０％～６６％）によって精製して、表題化合物（８０．０ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７（化合物８０）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）－２－フルオロアクリルアミド
Figure 2024543912000647
（Ｒ）１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロアクリル酸（４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）によって精製し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中７５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１０４．４ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００－８．８７（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．１３－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８（化合物８１）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド
Figure 2024543912000648
（Ｒ）１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びシクロブタ－１－エン－１－カルボン酸（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）によって精製し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中７５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（８５．６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００－８．９２（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９（化合物８２）及び８０（化合物８３）
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000649
工程１：１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2024543912000650
６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．２７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｍ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（３００ｍｇ、９７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000651
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１－（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（５１５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２００ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2024543912000652
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中の５％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．１（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
工程４：Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000653
１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１－オール（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、無水アクリル酸（７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４９～７９％）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋．
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000654
Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ、１０～１０％）によって分離して、第１のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（２３．６５ｍｇ、３９％）及び第２のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－ヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（２３．６５ｍｇ、３９％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３６－６．２３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３６－６．２３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８１（化合物８４）
Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000655
工程１：（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）メタノール
Figure 2024543912000656
６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．注：キノキサリンは還元反応中に還元され得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000657
カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）メタノール（１８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）によって精製し、褐色固体として表題化合物（１００ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）メタノール
Figure 2024543912000658
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（（５－（ヒドロキシメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000659
（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、無水アクリル酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、３５％～６５％）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ １Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８２（化合物８５）
Ｎ－（（５－シアノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000660
工程１：６－アミノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000661
５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－アミン（２．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．６２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３．０６ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１．２ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）．
工程２：６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000662
６－アミノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル（８７０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）及びＣＨ２Ｉ２（２ｍＬ）中溶液に、室温でｔ－ＢｕＯＮＯ（０．４７ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－シアノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウイノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000663
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－ヨード－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（４３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000664
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－シアノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（５－シアノ－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000665
６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、無水アクリル酸（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４５～７５％）によって精製して、表題化合物（２８．９３ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３ａ（化合物８６）
（Ｒ）－シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2024543912000666
（Ｒ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びシクロブテン－１－カルボン酸（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）及びメチルアルコール（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製して、表題化合物（３７．８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５，８．１４（ｓ，１Ｈ合計），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３ｂ（化合物８７）
（Ｓ）－シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－６－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2024543912000667
（Ｓ）－１－（６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びシクロブタ－１－エンカルボン酸（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）及びメチルアルコール（１ｍＬ）中溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５，８．１４（ｓ，１Ｈ合計），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８４（化合物８８）
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000668
工程１：（５－（（メチルアミノ）メチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000669
（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びメチルトリフルオロメタンスルホネート（１４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られた。粗製物を直接及び他の精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000670
（５－（（メチルアミノ）メチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ、４４～７４％）及びキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１２；カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５％；流速（ｍｌ／分）：６０）によって精製して、表題化合物（２９．８ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８５（化合物８９）及び８６（化合物９０）
Ｎ－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド及びＮ－（（４－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000671
工程１：（Ｅ）－７－クロロ－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000672
４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（８００ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．５２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（Ｅ）－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000673
（Ｅ）－７－クロロ－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８％酢酸エチル）によって精製し、褐色油状物として表題化合物（１．０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，３Ｈ）．
工程３：（Ｅ）－５－ヨード－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2024543912000674
（Ｅ）－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ の溶液（水中４Ｍ、１．５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応温度を０℃に維持した。添加後、混合物を０℃で３分間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）中のＫＩ（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（６００ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ １Ｈ），６．０４－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：シス－１－（５－ヨード－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000675
（Ｅ）－５－ヨード－４－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯのＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４５０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２ Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（シス－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000676
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中のシス－１－（５－ヨード－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（４４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程６：シス－１－（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000677
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（シス－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＦＩＰ（１ｍＬ）中５％ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で直接除去して、表題化合物（１３０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（（４－（シス－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000678
シス－１－（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３７～６７％／０．２２５％ ＦＡ水溶液）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程８：Ｎ－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド及びＮ－（（４－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000679
Ｎ－（（４－（シス－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１２；カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；流速（ｍｌ／分）：７０）によって分離して、第１のピークＮ－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（２９ｍｇ、３５％）及び第２のピークＮ－（（４－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（３４ｍｇ、４２％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８７及び（化合物９１）実施例８８（化合物９２）
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000680
工程１：３－（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル
Figure 2024543912000681
ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃の溶液に添加した。添加後、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000682
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で４時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物（１００ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（２－シアノ－１－トリフルオロメトキシ）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000683
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物（４００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程４：３－（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000684
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－（２－シアノ－１－トリフルオロメトキシ）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗製物を更に精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000685
３－（５－（アミノメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（１１９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド 及び（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000686
Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１２；カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；流速（ｍｌ／分）：７０）によって分離して、第１のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（４８ｍｇ、２３％）及び第２のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－シアノ－１－ヒドロキシエチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド（４４ｍｇ、２２％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８９（化合物９３）
Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000687
工程１：トリメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シラン
Figure 2024543912000688
（（４－ブロモフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．５ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（７．５ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル１００％）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．９ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000689
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルバルデヒド（４．４ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６４２ｍｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．９５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000690
トルエン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（５２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000691
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シラン（２５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（２３７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｍ，９Ｈ）．
工程５：（５－（アミノメチル）－７－（４－エチニルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000692
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）が黒色油状物として得られた。粗生成物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．２（Ｍ＋Ｈ－１７）＋．
工程６：Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000693
（５－（アミノメチル）－７－（４－エチニルフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）に、無水アクリル酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例９０（化合物９４）
Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000694
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024543912000695
トルエン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２．２９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、（５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）によって精製し、褐色固体として表題化合物（７００ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024543912000696
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シラン（８３３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃に４時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５１０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）．
工程３：（７－（４－エチニルフェニル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000697
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び飽和２，６－ルチジン（３ｍＬ、２５．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（６ｍＬ、３３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物（５００ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。粗生成物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－（（７－（４－エチニルフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000698
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（７－（４－エチニルフェニル）－５－（（メチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の混合物に、無水アクリル酸（３２２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４２％～７２％）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｔ＝７５℃）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１，６．８６（ｓ，１Ｈ合計），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７８，４．６８（ｓ，２Ｈ合計），４．６２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７，２．９２（ｓ，３Ｈ合計）．
実施例９１（化合物２２）
Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000699
工程１：メチル５－アミノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000700
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＰＭｅ３）２（１２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．２３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３分間パージした。次いで、トリメチル（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン（１．５９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル５－アミノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000701
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－イソプロポキシチアゾール（１．０７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９３０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル５－ヨード－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000702
アセトニトリル（８ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びメチル５－アミノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジヨードメタン（０．９８ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１３０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：メチル５－シアノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート
Figure 2024543912000703
メチル５－ブロモ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（３２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
工程５：（５－（アミノメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2024543912000704
メチル５－シアノ－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物（８３ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000705
（５－（アミノメチル）－７－（５－イソプロポキシチアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３０％～６０％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（７．８３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９２（化合物９５）
Ｎ－（（４－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000706
工程１：７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000707
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６１ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３１ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４．３ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－ホルミル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000708
７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（４．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（３９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１１．１１ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物（１．６ｇ、３７％）を褐色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：５－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000709
５－ホルミル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程４：５－（ブロモメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル
Figure 2024543912000710
５－（ヒドロキシメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．１７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
工程５：Ｎ－（（４－シアノ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000711
Ｎ－メチルアクリルアミド（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、５－（ブロモメチル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１９．０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９３（化合物９６）及び実施例９４（化合物９７）
Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000712
工程１：７－クロロ－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン
Figure 2024543912000713
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（６．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．１ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（２．１ｇ、４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：７－クロロ－５－ヨード－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2024543912000714
７－クロロ－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で３分間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）中のＫＩ（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．３８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：１－（７－クロロ－５－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000715
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の７－クロロ－５－ヨード－４－ビニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＭＯ（７８８ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ）．
工程５：７－クロロ－４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2024543912000716
アセトン（５ｍＬ）中の１－（７－クロロ－５－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）エタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
工程６：７－クロロ－４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000717
７－クロロ－４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（１８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）でクエンチした。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
工程７：４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000718
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の７－クロロ－４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－スルファン（２８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２４０ｍｇ、７５％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程８：Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000719
４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ（６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）が褐色油状物として得られた。
工程９：Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000720
Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（２６０ｍｇ、粗製）が得られた。混合物を直接、さらに精製することなく使用した。
工程１０：Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000721
Ｎ－［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶液を合わせ、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４０～７０％／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程１１：Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド及びＮ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000722
Ｎ－［［４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１２；カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；流速（ｍｌ／分）：７０）によって分離して、第１のピークＮ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（３５ｍｇ、３４％）及び第２のピークＮ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］－４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド（３０ｍｇ、３０％）を両方とも白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４，Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４，Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例９５（化合物９８）
Ｎ－エチル－Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000723
工程１：７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000724
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８６－８．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure 2024543912000725
７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－ビニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＯｓＯ４（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（２９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（１１０ｍｇ、９９％）が褐色固体として得られた。粗生成物を次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．００－８．９２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ）．
工程３：Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）エタンアミン
Figure 2024543912000726
エタンアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＦＡ（１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－エチル－Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000727
Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）エタンアミン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）及び塩化アクリロイル（４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、５９％～８９％）によって精製して、表題化合物（８１．２８ｍｇ，、４４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７１，９．６８（ｓ，１Ｈ ｔｏｔａｌ），８．８２－８．７７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９０，６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４，５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５，４．９３（ｓ，２Ｈ ｔｏｔａｌ），３．６９，３．５３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２，１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９６（化合物９９）
１－（３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000728
５－（アゼチジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル／水（ＦＡ）－ＡＣＮ，５６％～８６％）によって精製して、表題化合物（２９．２８ｍｇ，、３５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７９（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．３１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９７（化合物１００）
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（３－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000729
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びメチルアルコール（６ｍＬ）中の５－（アゼチジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４０％～７０％）によって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９８（化合物１０１）
Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド－２，３，３－ｄ３
Figure 2024543912000730
工程１：７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024543912000731
５－クロロ－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１．４２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＭＷ中１８０℃で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（６００ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000732
メタノール（１０ｍＬ）中の７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（１．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で１日間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、１９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000733
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（５７ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－（（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド－２，３，３－ｄ３
Figure 2024543912000734
（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メタンアミン（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エン酸（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、４９％～７９％水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（２２．６５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．８０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９９（化合物１０２）
Ｎ－（（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000735
工程１：５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン
Figure 2024543912000736
５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－ブロモ－５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000737
ｔ－ＢｕＯＮＯ（０．９６ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（２．３１ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１．５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５－クロロ－７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン
Figure 2024543912000738
１－ヨード－３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン（１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＴＴＭＳＳ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＥ（２ｍＬ）中のＮｉＣｌ２ ．ｇｌｙｍｅ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をグローブボックス内の混合物に室温で添加した。反応混合物をＬｕｍｉｄｏｘ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ下、室温で１６時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、７０％～１００％水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000739
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７０ｍＬ）中のカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（５４２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、５－クロロ－７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（３４ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000740
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：Ｎ－（（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000741
（７－（３－イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（０．２ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５０％～８０％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００（化合物１０３）
Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000742
工程１：［４－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル］－ペンタフルオロ－６－スルファン
Figure 2024543912000743
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２．０６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－スルファン（１．４４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５，７－ジクロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ペンタフルオロ－［４－（５－ビニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル］－６－スルファン
Figure 2024543912000744
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の［４－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル］－ペンタフルオロ－６－スルファン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３０９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure 2024543912000745
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のペンタフルオロ－［４－（５－ビニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル］－６－スルファン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３５２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（９０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：Ｎ－メチル－１－［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン
Figure 2024543912000746
メチルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．４８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）、７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１滴のＨＯＡｃを添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をその中に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－［［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メチル］プロパ－２－エンアミド
Figure 2024543912000747
Ｎ－メチル－１－［７－［４－（ペンタフルオロ－６－スルファニル）フェニル］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］メタンアミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％－ＦＡ）－ＡＣＮ、４３％～７２％）によって精製して、表題化合物（２９．６４ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７４，９．７２（ｓ，１Ｈ合計），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１０，４．９９（ｓ，２Ｈ合計），３．３１，３．０６（ｓ，３Ｈ合計）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０１（化合物１０４）
Ｎ－（（７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000748
工程１：４－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2024543912000749
６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＨ２ ＳＯ４（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＢＳ（１０．８７ｇ、６１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１０．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2024543912000750
４－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（４．９０ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４．６７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．８４ｇ、５６．７４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（５．０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン
Figure 2024543912000751
６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（５．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．５６ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮し、表題化合物（４．２ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン
Figure 2024543912000752
４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン（４．２ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（２．４１ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を、（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．８ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－アミノ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000753
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン（２．０ ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３．０２ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１．３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：６－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000754
ＣｕＢｒ（５．１６ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボニトリル（６．０ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｍＬ、１７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５．０ｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000755
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（４４６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気で室温にて３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000756
ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をその中に添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗生成物を次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000757
ＤＢＵ（０．１６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（７－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＣＤＩ（３５３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をその中に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：３－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000758
ＨＦＩＰ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－－ブチル（（７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物（８２ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗製物を次の工程に直接使用した。
工程１１：Ｎ－（（７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000759
３－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（０．４ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、塩化アセチル（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）によって精製して粗生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；５４％～８４％水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１０．４０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０２（化合物１０５）及び実施例１０３（化合物１０６）
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000760
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000761
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中の１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（３７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000762
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、粗表題化合物（６０ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗生成物を直接使用した。
工程３：Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000763
１－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％ ＥＥ（ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：３））によって精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ－１８）＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ、２５％）によって分離して、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（１０．４９ｍｇ、４２％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（６．３６ｍｇ、２５％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１０４（化合物１０７）及び実施例１０５（化合物１０８）
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000764
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000765
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチルカルバメート（１．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中３．６６ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／Ｌ）を－７８℃で滴下した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（ヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
工程２：カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート
Figure 2024543912000766
アセトン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＦ２（２５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、粗表題化合物（２７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024543912000767
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。冷却後。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、褐色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（６－（（メチルアミノ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000768
ＨＦＩＰ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。粗製物を精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000769
１－（６－（（メチルアミノ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）及び無水アクリル酸（０．０９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、３０％～６０％）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及び（登録商標）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000770
Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ、３０％）によって分離して、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（１１．２５ｍｇ、２３％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（１１．０９ｍｇ、２２％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４，８．８３（ｓ，１Ｈ合計），８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７，７．１６（ｓ，１Ｈ合計），６．８８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．８６（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２，２．９８（ｓ，３Ｈ合計）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４，８．８３（ｓ，１Ｈ合計），８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７，７．１６（ｓ，１Ｈ合計），６．８８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．８６（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２，２．９８（ｓ，３Ｈ合計）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１０６（化合物１０９）及び実施例１０７（化合物１１０）
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000771
工程１：６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2024543912000772
（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（５．１ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．１２ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．６ｇ、２４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000773
６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、溶液を真空下で濃縮すると、表題化合物（２．２ｇ、５５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000774
４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（１．３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０．８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を０℃で２時間撹拌し、溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．１ｇ、６５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン
Figure 2024543912000775
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（２．０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（２０ｍＬ×３）及びＫＦ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（６６０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2024543912000776
４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－アミン（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０．３６ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃でその中に添加した。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）中のＫＩ（３６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000777
６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中溶液に、室温でＮＭＯ（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000778
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（４７５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中６０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程８：１－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000779
ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１４９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１６３ｍｇ、粗製）を得た。粗化合物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000780
１－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１，２－ジオール（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝８：３：１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程１０：（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000781
Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－２２；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ；開始Ｂ：２５％；流速（ｍＬ／分）：６０）によって分離して、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（１０．９０ｍｇ、４４％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（８．９０ｍｇ、３２％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６１（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６１（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１０８及び（化合物１１１）実施例１０９（化合物１１２）
（Ｓ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000782
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エチル）カルバメート
Figure 2024543912000783
プロパン－１－オール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８１６ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（６．９６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。次いで、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、反応溶液を室温で４分間撹拌した。次いで、この反応物を氷浴に入れた。プロパン－１－オール（５ｍＬ）中の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）並びにプロパン－１－オール（５ｍＬ）中の６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－ビニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで溶液を６分間撹拌した。Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に直接添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）及び水（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５６０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2024543912000784
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エチル）カルバメート（５６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（４４２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温で２分間添加した。次いで、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000785
トルエン（３ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の５－（６－ヨード－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキサゾリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中６０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：５－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキサゾリジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。粗生成物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド；
Figure 2024543912000786
５－（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキサゾリジン－２－オン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、無水アクリル酸（０．０６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ，３０％～６０％）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000787
Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、５０％）によって分離すると、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（２２．７ｍｇ、４５％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（７－（２－オキソオキサゾリジン－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（２２．０３ｍｇ、４４％）が両方とも白色固体として得られた。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－６．１０（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－６．１０（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１１０（化合物１１３）
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000788
工程１：エチル６－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000789
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（７．０ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．４６ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（７．６１ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（７．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エチル６－（ブロモメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000790
エチル６－（ブロモメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（２．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中混合物に、ＡＩＢＮ（１８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．１７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２．２ｇ、９１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：エチル６－（アジドメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000791
エチル６－（ブロモメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（２．２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（３３０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮すると、表題化合物（２．０ｇ、９９％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール
Figure 2024543912000792
エチル６－（アジドメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．４９ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（４００ｍｇ、粗製）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000793
（６－（アミノメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（１０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３／１））によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１１１（化合物１１４）
Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000794
工程１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2024543912000795
１－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（３５．０ｇ、１１０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（５８０ｍＬ）中溶液に、５－ブロモピリジン－２－オール（５７．８２ｇ、３３２．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液をＮ２雰囲気下にて１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製し、表題化合物（３．８ｇ、１４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：エチル６－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000796
エチル４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（３．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（６．９４ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物（３．８ｇ、７３％）を得た。
工程３：エチル６－メチル－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000797
エチル６－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（８８１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：エチル６－（ブロモメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000798
エチル６－メチル－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中混合物に、ＡＩＢＮ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５２４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（９００ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：エチル６－（アジドメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート
Figure 2024543912000799
エチル６－（ブロモメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（６－（アミノメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール
Figure 2024543912000800
エチル６－（アジドメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．２２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（８０ｍｇ、粗製）が褐色液体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（（７－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000801
（６－（アミノメチル）－４－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）及び逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、３０～６０％）によって精製して、表題化合物（６．２８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１１２（化合物１１５）
シクロブタ－１－エン－１－イル（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2024543912000802
ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）並びにシクロブタ－１－エン－１－カルボン酸（６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ、５０～８０％）によって精製して、表題化合物（６２．８ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１３（化合物１１６）
（Ｅ）－９－メチル－２－（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000803
ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ、４９～７９％）によって精製して、表題化合物（２３．３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１４（化合物１１７）
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000804
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３７～６７％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４２．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１５（化合物１１８）
２－フルオロ－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000805
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３７～６７％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（５０．１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１６（化合物１１９）
ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－イル（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2024543912000806
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ニトロフェニルビシクロ［１．１．０］ブタン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～３％メタノール）、次いで、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１７（化合物１２０）
（Ｅ）－２－メチル－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000807
工程１：（Ｅ）２－メチルブタ－２－エノイルクロリド
Figure 2024543912000808
（Ｅ）－２－メチルブタ－２－エン酸（８００ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物（９４０ｍｇ、粗製）が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：（Ｅ）－２－メチル－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000809
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）－２－メチルブタ－２－エノイルクロリド（２０４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～３％メタノール）によって精製すると、表題化合物（９５ｍｇ、５０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００－８．９２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．１１－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１８（化合物１２１）
（Ｅ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000810
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ブタ－２－エン酸（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ ＦＡ）－ＣＡＮ、５４～８４％）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１９（化合物１２２）及び実施例１２０（化合物１２３）
（Ｒ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｓ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000811
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000812
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（４０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３２７ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９４－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．１０，８．０９（ｓ，１Ｈ合計），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９５，３．９２（ｓ，３Ｈ合計），１．５９，１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000813
エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％ Ｐｄ担持炭素（１５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を短い珪藻土ライナーでフィルタにかけた。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２６８ｍｇ、８２％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．９８－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：９－メチル－２－（ピロリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000814
ｔｅｒｔ－ブチル３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で直接除去して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。反応物をさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000815
９－メチル－２－（ピロリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン２，２，２－トリフルオロアセテート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（３０３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４０～７０％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｒ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｓ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000816
１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１６；カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０％；流速（ｍｌ／分）：６０）によって分離して、第１のピーク（Ｒ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４０．６ｍｇ、３４％）及び第２のピーク（Ｓ）－１－（３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４５．０ｍｇ、３７％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９－８．９６（ｍ，２Ｈ），８．６４，８．６３（ｓ，１Ｈ合計），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１．５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９－８．９６（ｍ，２Ｈ），８．６４，８．６３（ｓ，１Ｈ合計），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１．５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２１（化合物１２４）
１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000817
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン２，２，２－トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の溶液に、アクリル酸無水物（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ ＦＡ）－ＣＡＮ、５８～８８％）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２２（化合物１２５）
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000818
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（６２５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。そして、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｔｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５０～８０％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２３（化合物１２６）
２－フルオロ－１－（４－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000819
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の９－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（３６８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．３５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｔｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、ギ酸／水中６０～９０％アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．３７－５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２４（化合物１２７）
Ｎ－（１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アクリルアミド
Figure 2024543912000820
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024543912000821
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（１１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、９５％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－アミン
Figure 2024543912000822
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に０℃で５％ ＴＦＡ／ＨＦＩＰ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）がさらに精製することなく黄色固体として得られた。
工程５：Ｎ－（１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アクリルアミド
Figure 2024543912000823
１－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－アミン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０７ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４０～７０％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（８７．５０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９１－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５（化合物１２８）
（Ｅ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 2024543912000824
工程１：２－フルオロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000825
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．８ｇ、１５２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８００ｍｇ、８４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000826
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、２．０ ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で添加し、添加後、溶液を－７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－フルオロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（３４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、溶液を１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～４０％ 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 2024543912000827
ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡのＨＦＩＰ（６ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（９４ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られ、これを直接使用した。
工程４：（Ｅ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 2024543912000828
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２６（化合物１２９）
１－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）－３－メチレンピロリジン－２－オン
Figure 2024543912000829
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000830
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１４．０４ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ／Ｌ）を－７８℃で１０分間添加した。溶液を－７８℃で１時間撹拌し、その中にＮ－メチル－Ｎ－メチレンメタンアミニウムヨージド（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、０℃まで加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（２．５ｇ、９３％）が褐色油状物として得られた。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000831
エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモプロパ－１－エン（０．８９ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０９ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、残留固体Ｎａ２ＣＯ３を濾過により除去した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、５１％）をわずかに黄色の油状物として得て、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
工程３：３－メチレンピロリジン－２－オン
Figure 2024543912000832
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．５４ｍＬ、３２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物（４００ｍｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ）．
工程４：９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－ビニル－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000833
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＸｐｈｏｓ（２７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５６８ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．６ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．９（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－カルバルデヒド
Figure 2024543912000834
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－ビニル－９Ｈ－プリン（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４．８１ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１．２ｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタノール
Figure 2024543912000835
９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（５１０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：２－（ブロモメチル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000836
（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、表題生成物（２００ｍｇ、ソシエ）が黄色固体として得られ、これを次の工程に直接使用した。
工程８：１－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）－３－メチレンピロリジン－２－オン
Figure 2024543912000837
３－メチレンピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をその中に０℃で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４５％～７５％）によって精製して、表題化合物（２５．３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００－８．９２（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２７（化合物１３０）
Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000838
工程１：２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000839
２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピペリジン（２２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２４％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000840
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２２３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物（１４０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５９（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000841
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接濃縮すると、表題化合物（１４０ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000842
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸無水物（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ／水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ／３０％～６０％）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２８（化合物１３１）
Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000843
工程１：４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000844
ｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＦＩＰ（４ｍＬ）中５％ＴＦＡを添加し、溶液を室温で１６時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（２０７ｍｇ、粗製）を得て、残渣を次のために直接使用した。
工程２：２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000845
４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン２，２，２－トリフルオロアセテート（２０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（１７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000846
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２１２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１４０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000847
ＨＦＩＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で２時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（８４ｍｇ、粗製）を得て、次のために直接使用した。
工程５：Ｎ－（（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000848
（９－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＡＮ、６０％～９０％）によって精製して、表題化合物（３１．９ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２９（化合物１３２）
１－（３－（９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000849
工程１：２，６－ジクロロ－９－（ジフルオロメチル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000850
２，６－ジクロロ－９Ｈ－プリン（１０．０ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２．５ｇ、１０５．８２ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、７９．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、１９％）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：２－クロロ－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000851
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－９－（ジフルオロメチル）－９Ｈ－プリン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝５９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000852
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中３３％ＨＢｒ及び２－クロロ－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、粗製）が白色固体として得られた。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000853
グローブボックス内で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮｉＣｌ２．ｇｌｙｍｅ（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＥ（４ｍＬ）中のＴＴＭＳＳ（１９０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びＩｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に室温で添加した。反応混合物をＬｕｍｉｄｏｘ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ下、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、８４％）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ－５６）＋．
工程５：２－（アゼチジン－３－イル）－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン
Figure 2024543912000854
ＨＦＩＰ（２０．ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５％ ＴＦＡの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。
工程６：１－（３－（９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000855
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）－９－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、４２～７２％）によって精製して、表題化合物（２５．６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０（化合物１３３）
Ｎ－（（９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000856
工程１：２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000857
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（５７９ｍｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０～１００％酢酸エチル）によって精製し、桃色固体として表題化合物（１．３５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－カルボニトリル
Figure 2024543912000858
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－カルボニトリル（１．３５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２．１５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４．４４ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０～１００％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（７５０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
工程３：（９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）メタンアミン
Figure 2024543912000859
メタノール（１２ｍＬ）中の９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－カルボニトリル（７５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２ ．６Ｈ２Ｏ（５５８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２６６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（７００ｍｇ、粗製）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－（（９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000860
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（９－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）メタンアミン（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４６７ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（１６７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ／水（ＦＡ）－ＡＣＮ／３５％～６０％）によって精製して、表題化合物（７２．５５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７８（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３１（化合物１３４）
６－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2024543912000861
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－フルオロアクリル酸（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（０．５ｍＬ）中の６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；２０％～５０％水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ）によって精製して、表題化合物（５０．８ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３２（化合物１３５）
６－（１－（シクロブタ－１－エン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2024543912000862
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びメチルアルコール（０．４ｍＬ）中の６－（アゼチジン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びシクロブタ－１－エン－１－カルボン酸（８１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３３（化合物１３６）
５－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2024543912000863
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ／水（ＦＡ）－ＡＣＮ／４３％～７３％）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝４８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３４（化合物１３７）
（Ｅ）－５－（１－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2024543912000864
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、これを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ／水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ／３５％～６５％）によって精製して、表題化合物（２３．９０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋ ．
実施例１３５（化合物１３８）及び実施例１３６（化合物１３９）
（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000865
工程１：７－（１－エトキシビニル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000866
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８．４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（６．０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４．８ｇ、８２％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（６－アミノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オン
Figure 2024543912000867
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７－（１－エトキシビニル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（４．８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（４．４ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（６－ヨード－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オン
Figure 2024543912000868
１－（６－アミノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オン（４．４ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（８．８ｍＬ、１０９．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、室温でｔ－ＢｕＯＮＯ（２．３ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２．８ｇ、４８％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（６－ヨード－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オール
Figure 2024543912000869
１－（６－ヨード－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オン（２．４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（７９０ｍｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル６０～９０％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000870
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－（６－ヨード－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オール（１．１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（７４０ｍｇ、６７％）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－（アミノメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オール
Figure 2024543912000871
ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメート（６９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000872
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（６－（アミノメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）エタン－１－オール（５４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（１４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル２９～５９％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000873
Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、２０～２０％／Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ）によって分離すると、第１のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（９１．７７ｍｇ、３８％）及び第２のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（７－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド（８７．１３ｍｇ，３６％）が両方とも白色固体として得られた。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６ Ｈｚ １Ｈ，１Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６ Ｈｚ １Ｈ，１Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３７（化合物１４０）
Ｎ－（（７－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000874
工程１：（７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノール
Figure 2024543912000875
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４．０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１８ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ／Ｌ）をゆっくり滴加した。添加後、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４（５ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、９４％）を黄色固体として得た。粗生成物を、更に精製せずに、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2024543912000876
（７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノール（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．０８２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。粗生成物を、更に精製せずに、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024543912000877
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－（ブロモメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２ＮＨ（４９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５３０ｍｇ、５９％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000878
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のキサントホス（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（３１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－ブロモ－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（５３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、６５％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２－（（６－（アミノメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）アミノ）エタン－１－オール
Figure 2024543912000879
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］－３－メチル－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズイミダゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：Ｎ－（（７－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000880
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（（６－（アミノメチル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）アミノ）エタン－１－オール（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の混合物に、無水アクリル酸（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、添加後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル１７～４７％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８（化合物１４１）
メチル２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）アクリレート
Figure 2024543912000881
工程１：１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024543912000882
ＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のメチル１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物（４．６ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル３－ヒドロキシ－２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）プロパノエート
Figure 2024543912000883
１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．２２ｍＬ、３５．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．４ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（２．０４ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）をその中に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～２％メタノール）によって精製し、表題化合物（３．０ｇ、５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：メチル２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）アクリレート
Figure 2024543912000884
メチル３－ヒドロキシ－２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）プロパノエート（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１５７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５２～８２％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＣＡＮ）によって精製して、表題化合物（６５．２ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３９（化合物１４２）
Ｎ－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2024543912000885
メタノール（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｎ ＮＨ３中のメチル２－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド）アクリレート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製し、次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル２８～４８％／水（０．２２５％ ＦＡ）－ＣＡＮ）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４０（化合物１４３）
Ｎ－（（７－シアノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000886
工程１：２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2024543912000887
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０．０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．４７ｇ、９６．５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１１．７７ｇ、４６．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（９．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
工程２：メチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000888
メチル４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（７．０ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６５ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２．５ｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：メチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
Figure 2024543912000889
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．０ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024543912000890
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１．８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．０３ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート
Figure 2024543912000891
４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１１０ｍＬ）中混合物に、ＤＰＰＡ（１．０３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８５０ｍｇ、４２％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
工程６：４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000892
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（６００ｍｇ、粗製）が得られた。粗生成物を精製せずに次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：７－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000893
４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）．
工程８：６－アミノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000894
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（８７２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（３５０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）．
工程９：６－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000895
６－アミノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（２８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、室温でｔ－ＢｕＯＮＯ（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000896
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、カリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（２２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程１１：６－（アミノメチル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024543912000897
ＨＦＩＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮すると、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１２：Ｎ－（（７－シアノ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000898
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－（アミノメチル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）に、アクリル酸無水物（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、３４～６４％）によって精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１（化合物１４４）
Ｎ－（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000899
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）カルバメート
Figure 2024543912000900
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル（４３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、カリウム（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（４６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＣＡＴＡＣＸＩＵＭ Ａ Ｐｄ Ｇ２（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気で３分間パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024543912000901
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（２９６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応物を窒素の保護下、室温で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－メチル－６－（２－（メチルアミノ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル
Figure 2024543912000902
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。粗製物を更に精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：Ｎ－（２－（７－シアノ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2024543912000903
１－メチル－６－（２－（メチルアミノ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）及び塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃でで３０分間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ、３９～６９％）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，３Ｈ），６．６９－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６，２．９６（ｓ，３Ｈ合計）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４２（化合物１４５）
２－フルオロ－１－（３－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000904
工程１：４－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2024543912000905
５００ｍＬの丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１３．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）及びＦＡ（２００ｍＬ、５６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩加熱還流した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１４に調整した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮すると、表題化合物（１１．４ｇ、８８％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－ブロモ－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2024543912000906
４－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１．４ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）及びＭｅＩ（２．９１ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％酢酸エチルによって精製し、表題化合物（５．７ｇ、４７％）を白色固体として得て、２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：１－メチル－６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2024543912000907
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．７ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（９．１７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（５．７ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン
Figure 2024543912000908
エタノール（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１－メチル－６－ニトロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、鉄（２．８２ｇ、５０．４１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸（１０ｍＬ）を混合物に添加し、溶液を２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として表題化合物（１．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2024543912000909
１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＣｕＢｒ（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液をＮ２雰囲気下にて６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製し、緑色固体として表題化合物（１．０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000910
６－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２２８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＥ（４ｍＬ）中のＮｉＣｌ２ ．ｇｌｙｍｅ（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のグローブボックス中の上記混合物に添加した。反応混合物をＬｕｍｉｄｏｘ Ｓｃｒｅｅｎ Ｋｉｔ下、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５－８．２２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：６－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩
Figure 2024543912000911
ＨＦＩＰ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び５％ＴＦＡの溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（２２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：２－フルオロ－１－（３－（１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024543912000912
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメチルアルコール（２ｍＬ）中の６－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－フルオロアクリル酸（１１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％－ＦＡ）－ＡＣＮ、４２％～７２％）によって精製して、表題化合物（２８．５ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２９－８．２５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ １Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝４８．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４３（化合物１４６）
Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000913
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）アクリル酸無水物（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ／水（ＦＡ）－ＣＡＮ／４０％～７０％）によって精製して、表題化合物（４６．３ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８０－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ １Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ １Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４４（化合物１４７）及び実施例１４５（化合物１４８）
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000914
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000915
（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メタンアミン（６．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５３ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４．５ｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000916
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート（３．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５－ビニルキノリン－６－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024543912000917
１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８５３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、還元下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（９８０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメメチル）フェノキシ］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000918
Ｂｏｃ２Ｏ（５６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－５－ビニルキノリン－６－イル）メチル）カルバメート（８９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、無色油状物として表題化合物（６５０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－６－キノリル］メチル］カルバメート
Figure 2024543912000919
ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［８－［４－（トリフルオロメメチル）フェノキシ］－５－ビニル－６－キノリル］メチル］カルバメート（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（２５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）．
工程６：１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2024543912000920
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－６－キノリル］メチル］カルバメート（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000921
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及び１－（６－（アミノメチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－５－イル）エタン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル１８～４８％／水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド
Figure 2024543912000922
Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１６；カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ－ＩＰＡ；開始Ｂ：５０％；流速（ｍｌ／分）：８０）によって分離して、第１のピーク（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（３２ｍｇ、１８％）及び第２のピーク（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１，２－ジヒドロキシエチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）キノリン－６－イル）メチル）アクリルアミド（４７ｍｇ、２６％）の両方を白色固体として得た。
第１のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
第２のピーク：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４６
ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
Ｈｉｓタグ化ＴＥＡＤタンパク質をＴＥＡＤプロジェクト化合物と室温で３０分間又は４時間プレインキュベートする。次いで、ビオチン化脂質ポケットプローブをＴＥＡＤ／化合物混合物に添加し、室温で６０分間インキュベートする。脂質ポケットプローブは、平衡に達するまでＴＥＡＤ脂質ポケットについて試験化合物と競合する。６０分後、ユウロピウム標識抗Ｈｉｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ０１１０）及びＸＬ６６５標識ストレプトアビジン（ＣＩＳ Ｂｉｏ ６１０ＳＡＸＡＣ）をＴＥＡＤ／試験化合物／脂質ポケット混合物に添加し、３０分間又は４時間インキュベートする。次いで、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号２１０４－００１０Ａ）を使用してＴＲ－ＦＲＥＴ値を測定する。脂質ポケットプローブが予想どおりＴＥＡＤに結合する場合、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルは、抗Ｈｉｓ Ｅｕ及びＸＬ６６５の近接に起因する。例えば、ＴＥＡＤ脂質ポケット結合剤が脂質ポケットのプローブに結合して置換する場合、ＴＥＡＤ：プローブ相互作用の破壊は、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの低下をもたらす。ＴＥＡＤ脂質ポケット結合剤としての化合物の効力は、非線形４パラメータ曲線適合を使用して生成されたＩＣ５０値によって決定される。
選択した化合物のＩＣ５０データを以下の表３（４時間）に示す。なお、表３における「化合物番号」は、表１における「化合物番号」に対応する。
Figure 2024543912000923
Figure 2024543912000924
Figure 2024543912000925
Figure 2024543912000926
実施例１４７：化合物Ｋ１、化合物Ｋ２及び化合物Ｋ３の合成
化合物Ｋ１の例示的な合成は、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１に記載されている（例えば、ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１の２１０～２１２頁の実施例４１を参照）。
化合物Ｋ２の例示的な合成は、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１に記載されている（例えば、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の１１１頁～１１４頁に記載の方法１合成スキームを参照）。
化合物Ｋ３の例示的な合成は、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１に記載されている（例えば、ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１の６６８～６６９頁の実施例４７８を参照）。
このセクションに詳述されている任意の参考文献は、その全体が、特にその中に詳述されている化合物を製造する方法に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｋ１／ＵＳ２０１８／０３３４４５４Ａ１の実施例４１）の調製
工程１：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ）
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｐａ．）のジクロロメタン（４８ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２８．０～３０％ＮＨ３基準、３．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１：１混合物で希釈し、５分間撹拌し、次いでフィルタにかけた。フィルタにかけた固体を廃棄し、残りの母液を半分の体積まで部分的に濃縮し、フィルタにかけた。フィルタにかけた固体をヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４５℃）で一晩乾燥させて、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに、シリンジを介して塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、次いで、加熱を停止し、反応物を半分の体積に濃縮した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、引き続いて２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｒ、３．５９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ブラインと飽和塩化アンモニウム水溶液との１：１混合物でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％３：１ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１２６．９０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（１．６３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮して、４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）－４－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン（３．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をさらに５分間撹拌し、層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（中間体Ｑ、２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（６６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間脱気した。脱酸素水（１４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）及びＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％３：１ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製し、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１５．６５（ｓ，１Ｆ），－１２８．６２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（４－メチル－２－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２－プロペノイル）－１－ピペラジニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．８４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液（３ｍＬ；シリンジを介して滴下）で順次処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％３：１ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｋ１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．３，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１１５．６４（ｓ，１Ｆ），－１２８．６３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製（ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の化合物Ｋ２／実施例１）
Figure 2024543912000927
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
５００ｍＬフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ１、１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（６．１２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．６６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン下でトルエン（１６５ｍＬ）に懸濁した。Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、２４．８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を予熱した油浴（９５℃）に入れ、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＥ（５０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１時間旋回させた。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、粗残渣を順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０～２％））によって精製し、精製分画を再度順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０～２％））によって精製すると、表題化合物がベージュ色の泡状物として得られた。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６５６．３ ／ ６５８．３．
工程２：５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＦＡ（１９．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、７．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４７２．３ ／ ４７４．３．
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
アクリル酸（０．６９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、５．９４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（工程２、６．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中氷冷溶液に添加した（滴下漏斗）。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１５．７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アクリロイルとインダゾールの遊離ＮＨ基との反応から生じる副産物が消失するまで（ＵＰＬＣ）、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０～５％））によって精製して、表題化合物を得た。異性体をキラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６９／３１）によって分離して、実施例１ａ：（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを第２の溶出ピークとして得た（白色粉末）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６．）δ １３．１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１ Ｈ），４．３３（ｓ，１ Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝４．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．３ ／ ５２８．３：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６７／３３）：Ｒｔ＝２．２３分。ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の実施例１ａの化合物は、ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の「化合物Ｘ」とも呼ばれる。
ＷＯ２０２１／１２４２２２Ａ１の他の異性体実施例１ｂ；（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンが第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６７／３３）：Ｒｔ＝１．５５分。
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（化合物Ｋ３／ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１の実施例４７８）の調製
２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３ｕＬ、１．５当量）及びＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、３４．２ｕＬ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒の一部を除去し、残渣をＤＣＭ中に得た。化合物２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を黄色液体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ））－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２５．４当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～１０／１）によって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）によって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）によって精製した。残渣を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。表題化合物２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（化合物Ｋ３／ＵＳ２０１９／０１４４４４４Ａ１の実施例４７８、２４．１ｍｇ、３６．７ｕｍｏｌ、収率７％、純度９９．１％、ＦＡ）を褐色固体として得た。
ＳＦＣ条件：「ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ移動相：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）ＣＯ２中５％～４０％流量：３ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ」。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，酢酸）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）．
１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４／ＵＳ２０２１／０２３０１４２Ａ９の実施例１７ａ及び１７ｂ）及び１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４－Ｓ）の調製
Figure 2024543912000928
合成経路
Figure 2024543912000929
工程１：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
Figure 2024543912000930
６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（３０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１９．０ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加し、２５℃にて１時間撹拌した。次に、４－メトキシベンジルクロリド（５６．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて２時間撹拌した。完了後、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（５×５００ｍＬ）、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１５％）で溶出しながらシリカゲルカラムにアプライし、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８７．５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン
Figure 2024543912000931
窒素下にて、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－ピリジン－２－アミン（３５．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（１４３．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．５３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１７．３ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２２０ｍＬ）を、１１０℃で５時間撹拌した。完了後、反応系を真空下にて濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン（４５ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を赤色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
Figure 2024543912000932
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（１００．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロコハク酸イミド（６６．０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１Ｌ）を、８０℃にて２時間撹拌した。完了後、系を水（２．０Ｌ）に注ぎ、多量の固体を沈殿させた。次に、フィルタに通した後、固体を収集した。固体を温水（１Ｌ）で洗浄した。次に、固体を赤外線ランプの下で乾燥させて、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（１００ｇ、３７３ｍｍｏｌ、収率８７．２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．９［Ｍ－Ｈ］＋．
工程４：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024543912000933
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（１２０．０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）の尿素溶液（８０６．０ｇ、１３．４ｍｏｌ）を２００℃にて、１．５時間撹拌した。完了後、反応系を８０℃まで冷却し、水（１．５Ｌ）を系に、２０分間撹拌しながら添加した。フィルタに通した後、固体を収集して温水（１Ｌ）で洗浄した。次に、固体を赤外線ランプの下で乾燥させ、７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｇ、４０９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．９［Ｍ－Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000934
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－２，４－ジオール（６５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００．０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液（１．０Ｌ）を、１１０℃にて６０時間撹拌した。出発物質が完全になった後、得られた混合物を真空下にて濃縮した。次に、１，４－ジオキサン（１．０Ｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８６．０ｇ、２２１７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－１－ピペラジンカルボキシレート（９０．０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃にて１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000935
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（７１．０ｇ、１２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（３００ｍＬ）を、１２０℃にて１８時間撹拌した。完了後、反応系を室温まで冷却した。次に、酢酸エチル（１．５Ｌ）を系に添加し、混合物を水で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、４８ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000936
窒素下にて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－２－アミン（６２．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（３２０ｍＬ）を、１２０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応系を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下にて濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000937
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１７１．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ－ヨードスクシンイミド（２８．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）を、２５℃にて５時間撹拌した。完了後、反応系を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（４×３５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２５％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000938
窒素下にて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ヨード－４－メチルピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（８８．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（４２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（４００ｍＬ）を、９０℃にて１８時間撹拌した。完了後、反応系を酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（４×３５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024543912000939
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（４．３２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応系をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を真空下にて濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（６／９４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024543912000940
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１００ｍＬ）を、５０℃にて４時間撹拌した。完了後、反応系を真空下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンによりｐＨを９に調節した。真空下にて濃縮した後、残渣を以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％～４０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで直接、逆相クロマトグラフィーにより精製し、６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１２：１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４）及び１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４－Ｓ）
Figure 2024543912000941
６－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、塩化アクリロイル（３５９．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃にて添加し、－７８℃にて２５分間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの割合（３０分で５％～６０％）；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍで直接、逆相クロマトグラフィーにより精製し、１－［（３Ｓ）－４－［７－［６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（１．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を褐色固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、分取キラルＨＰＬで以下の条件で分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５Ｃｍ ３ｕｍ；移動相：（ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／分；温度：（２５℃）、６５７．７ｍｇの１－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４）を白色固体として、及び３５２．１ｍｇの１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－（６－アミノ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｋ４－Ｓ）を白色固体として得た。
Ｋ４：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，３Ｈ）．
Ｋ４－Ｓ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2024543912000942
 実施例７８：１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤と１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせの生物学的実施例
実施例Ｂ－１：薬物組み合わせアッセイ
処理１６時間前に、細胞を９６ウェルプレートに１０００個／ウェルの密度で播種した。次いで、細胞を、図１～４８に示されるような様々な濃度の化合物（複数可）で、単剤又は組み合わせのいずれかで６日間処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７３）を用いて、阻害された細胞がないことを表す０から、すべての細胞が阻害されたことを表す１．０までの割合として生細胞の相対数を推定した。全発光をＷａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で検出した。
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイス又はシステムの作製及び使用、並びに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。このような他の実施例が特許請求の範囲の文字通りの言葉と異ならない構造要素を有する場合、又は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言葉と実質的な差異がなく等価な構造要素を含む場合には、このような他の実施例は特許請求の範囲内であることを意図している。
本発明は上記に記載された本開示の特定の実施形態及び態様に限定されず、したがって特定の実施形態及び態様の変形例が作製可能であり且つ特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。引用された、又は本明細書において基礎とされたすべての文献は、参照により明示的に組み込まれている。

Claims (55)

  1. 式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物：
    Figure 2024543912000943
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中：
    Ｌ’は、＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊若しくは
    Figure 2024543912000944
    ＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
    Figure 2024543912000945
    Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
    Ｘ１及びＲ１によって形成される前記５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
    Ｒｓの前記Ｃ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ
    Ｒｓの前記Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｂは、
    ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂの前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、
    Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；又は
    ｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又は
    ｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又は
    ｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又は
    ｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルであり；
    Ｌは、メチレン又はエチレンであり、Ｌの前記メチレンは、１つのＣ１－６アルキルで任意に置換されており；
    Ｙは、ＣＨ又はＣ（ＣＮ）であり、かつ
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２であり；
    但し、以下を条件とする：
    ｉ）ｉ－１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、ｉ－２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであること；及び
    ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルであること；及び
    ｉｉｉ）式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は、以下のいずれでもないこと：
    Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    １－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及び
    Ｎ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
  2. 請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、前記化合物が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物であるか：
    Figure 2024543912000946
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. 請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、前記化合物が、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物であるか：
    Figure 2024543912000947
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｚが、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルである、請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、重水素及びハロから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたエテニルである、請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｚが
    Figure 2024543912000948
    請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、シクロブテニル又はビシクロブタニルである、請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂが、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂが、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は独立して、各存在において、ハロメトキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｂが
    Figure 2024543912000949
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、Ｂが、１つ又は複数のＲ２で置換された５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、各Ｒｙは、ハロ；又は１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. 請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
    Ｚが、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、重水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニルであり；かつ
    Ｂが、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  15. 請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
    Ｚが、－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｂが、１つ又は複数のＲ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  16. 請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、前記化合物が、式（ＩＩ－Ａ－２０）の化合物であるか
    Figure 2024543912000950
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  17. 請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、前記化合物が、式（ＩＩ－Ｂ－１８）の化合物であるか
    Figure 2024543912000951
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ３がＨである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  19. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
    Ｘ１が、Ｃ又はＮであり；
    Ｘ２が、ＣＲｓであり、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
    Ｘ３が、Ｎ又はＣＨである、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｘ１及びＸ３の一方がＮである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  21. Ｘ１がＣであり、Ｘ３がＣＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  22. Ｘ２がＣＲｓであり、ＲｓはＣ１－１５アルキル、５～１５員ヘテロアリール、－ＣＮ又はＣ１－１５アルコキシである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｘ１がＣであり；Ｘ２がＮであり；かつＸ３がＮ又はＣＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリールを形成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  25. 環Ａに縮合した前記５～６員ヘテロアリールが、以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2024543912000952
  26. Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  27. 請求項２６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩であって、環Ａに縮合した前記５～６員ヘテロシクリルが、
    Figure 2024543912000953
    である、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したフェニルを形成する、請求項１～１９及び２１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩
    Figure 2024543912000954
  29. Ｘ１が、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合したＣ５－６シクロアルキルを形成する、請求項１～１９及び２１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩
    Figure 2024543912000955
  30. 表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩：
    Figure 2024543912000956
    Figure 2024543912000957
    Figure 2024543912000958
    Figure 2024543912000959
    Figure 2024543912000960
    Figure 2024543912000961
    Figure 2024543912000962
    Figure 2024543912000963
    Figure 2024543912000964
    Figure 2024543912000965
    Figure 2024543912000966
    Figure 2024543912000967
    Figure 2024543912000968
    Figure 2024543912000969
    Figure 2024543912000970
    Figure 2024543912000971
    Figure 2024543912000972
    Figure 2024543912000973
    Figure 2024543912000974
    Figure 2024543912000975
    Figure 2024543912000976
    Figure 2024543912000977
  31. （ｉ）請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は添加物とを含む、薬学的組成物。
  32. 医学的療法における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  33. 音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択されるＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  34. ＴＥＡＤ活性の調節における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  35. ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
  36. ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  37. 哺乳動物のがんを処置するための方法であって、治療有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  38. ＴＥＡＤ活性を調節するための方法であって、治療有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩をＴＥＡＤと接触させることを含む、方法。
  39. 哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  40. ＴＥＡＤ活性を調節するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  41. ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  42. 組成物であって、（ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩を含み、
    前記１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物のいずれか１つである、組成物。
  43. 前記１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤がＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤を含む、請求項４２に記載の組成物。
  44. がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩；及び（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩を含む有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、
    前記１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物のいずれか１つである、方法。
  45. 前記１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤がＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. キットであって、（ｉ）１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩；及び（ｉｉｉ）がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するために組合せを投与するための説明書を含み；
    前記１つ又は複数のＴＥＡＤ阻害剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物のいずれか１つである、キット。
  47. 前記１つ又は複数のＫＲＡＳ阻害剤がＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ阻害剤を含む、請求項４６に記載のキット。
  48. ＫＲＡＳ活性によって媒介される疾患又は症状の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  49. ＫＲＡＳ活性によって媒介される前記疾患又は症状ががんである、請求項４８に記載の使用。
  50. ＫＲＡＳ活性を調節するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  51. ＫＲＡＳ活性によって媒介される疾患又は症状の処置及び／又は予防のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  52. ＫＲＡＳ活性によって媒介される前記疾患又は症状ががんである、請求項５１に記載の使用。
  53. ＫＲＡＳ阻害剤を含む処置に対する対象の抵抗性を低下させる方法であって、治療有効量のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
  54. 式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物：
    Figure 2024543912000978
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、式中：
    Ｌ’は、＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊若しくは
    Figure 2024543912000979
    ＊はＺとの結合点を示し、＊＊は
    Figure 2024543912000980
    Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、Ｘ１は、Ｒ１及びそれらが結合している原子と一緒になって、環Ａに縮合した５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、又はＣ５－６シクロアルキルを形成し；
    Ｘ１及びＲ１によって形成される前記５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクリル、フェニル、及びＣ５－６シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔで任意に置換されており、Ｒｔは、独立して、各存在において、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ハロＣ１－１５アルキル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；かつ
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｓであり、Ｒｓは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１５アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキニル、Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－１５アルコキシ、－ＮＲｄＣＯＲｅ、－ＣＯＮＲｄＲｅ、－ＳＯ２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、及び－ＮＲｄＲｅから選択され；
    Ｒｓの前記Ｃ１－１５アルキル及びＣ１－１５アルコキシは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ１で任意に置換されており、式中Ｒｔ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、５～６員ヘテロアリール又は－ＮＲｄＲｅであり、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ
    Ｒｓの前記Ｃ６－２０アリール、５～１５員ヘテロアリール、Ｃ３－２０シクロアルキル及び３～１５員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲｔ２で任意に置換されており、Ｒｔ２は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；かつ
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｂは、
    ｉ）フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｂの前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＲ２で置換されており、
    Ｒ２は、独立して、各存在において、ハロ；Ｓ（Ｒｙ）５であり、各Ｒｙは、ハロ；１つ又は複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルコキシであるか；又は
    ｉｉ）ハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルであるか（但し、ＢがハロＣ１－３アルキルで置換された－Ｏ－フェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＲｓであり、Ｘ３はＣＨであることを条件とする）；又は
    ｉｉｉ）Ｃ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンであるか（但し、ＢがＣ１－３アルキルで置換されたビシクロペンタンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；又は
    ｉｖ）エチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルであるか（但し、Ｂがエチニル又はハロＣ１－３アルキルで置換されたフェニルである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、Ｒｓは１つ又は複数の－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルであることを条件とする）；又は
    ｖ）ハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンであり（但し、ＢがハロＣ１－３アルキル又はハロＣ１－３アルコキシで置換されたピペリジンである場合、Ｌ’は＊－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－＊＊であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であることを条件とする）；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｚは、－ＯＨ、－ＮＲｄＲｅ、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒｄ又はＲｅの前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、オキソ、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており；
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ｉ）重水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルＣ１－６アルキル、ハロ及びハロＣ１－６アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で任意に置換されたＣ２－６アルケニル；ｉｉ）１つ若しくは複数のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル；又はｉｉｉ）シクロブテニル若しくはビシクロブタニルであり；
    Ｌは、メチレン又はエチレンであり、Ｌの前記メチレンは、１つのＣ１－６アルキルで任意に置換されており；
    Ｙは、ＣＨ又はＣ（ＣＮ）であり、かつ
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１又は２であり；
    但し、以下を条件とする：
    ｉ）ｉ－１）Ｘ１がＲ１及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニルを形成し、ｉ－２）Ｘ２又はＸ３がＮである場合、式（ＩＩ－ＡＢ’）のＢはフェニルであり、Ｒ２はハロＣ１－６アルコキシルであること；及び
    ｉｉ）ｎ＝１かつｍ＝２、又はｎ＝２かつｍ＝１の場合、Ｂはハロメチルオキシルで置換されたフェニルであること；及び
    ｉｉｉ）式（ＩＩ－ＡＢ’）の化合物は、以下のいずれでもないこと：
    Ｎ－（（８－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（７－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン－２－イル）メチル）アクリルアミド；
    Ｎ－（（８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）メチル）アクリルアミド；
    １－（４－（４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ６－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；
    ４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン；及び
    Ｎ－（（４－（４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）アセトアミド。
  55. 本明細書で上記に記載されるとおりの発明。
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