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JP2024510435A - 生体活性化合物の内部移行複合体からの選択的薬物放出 - Google Patents

生体活性化合物の内部移行複合体からの選択的薬物放出 Download PDF

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JP2024510435A JP2023554336A JP2023554336A JP2024510435A JP 2024510435 A JP2024510435 A JP 2024510435A JP 2023554336 A JP2023554336 A JP 2023554336A JP 2023554336 A JP2023554336 A JP 2023554336A JP 2024510435 A JP2024510435 A JP 2024510435A
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ニコル オケリー，
ピーター センター，
ディヴィヤ アワスティ，
ヴィヴィアン トラン，
ライアン リスキ，
スコット ジェフリー，
ルーズベ ユーセフィ，
ブラッドリー ゴースライン，
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シージェン インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、生物学的に活性な化合物の複合体に関し、そのような複合体は、同じ種に由来する正常組織ホモジネートと比較して、遊離薬物の放出のために、腫瘍組織ホモジネートによる選択的切断を与え、及び／または腫瘍組織への生体内分布を向上させるトリペプチドを含むアミノ酸配列から構成され、正常組織は、治療有効量の比較対照複合体を投与することを必要とするヒト対象にこれを投与することに関連する有害事象の部位であり、比較対照複合体のアミノ酸配列は、カテプシンＢによって選択的に切断され得ることが知られているジペプチドである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６３，０１７、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６３，０１２、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，６５３、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，６６０、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，７７３、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，７７６、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，７８１、２０２１年３月１８日に提出された米国仮６３／１６２，７８６、及び２０２１年７月１３日に提出された米国仮６３／２２１，２９５に対する優先権の利益を主張するものであり、これらはすべて、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に援用される。
ＡＳＣＩＩテキストファイルとしての配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、その全体が参照により本明細書に援用される：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７６１６８２００５９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２２年３月１６日、サイズ：４６４ＫＢ）。
本発明は、非標的細胞と比較して標的細胞に対する選択性が向上した、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含むリガンド薬物複合体（ＬＤＣ）化合物及びその組成物に関する。本発明はまた、リガンド薬物複合体化合物の一部として有用な薬物及び薬物リンカー及びその組成物にも関する。本発明はまた、新規抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、及び抗ＣＤ１９抗体薬物複合体、ならびにがんを治療するためのそのような抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、及び抗ＣＤ１９抗体薬物複合体の使用方法に関する。
従来のリガンド薬物複合体は、標的細胞に対して生物学的活性を示し、標的細胞は、標的部分に結合し、結合した複合体の内部移行によって細胞内に進入することによって、複合体のリガンドユニットによって認識される標的部分を提示する。非標的細胞に対する標的細胞への選択性は、標的部分が、複合体によって作用を受けることが意図されていない非標的の正常細胞と比較して標的細胞上においてより豊富に存在する結果として、主に従来のリガンド薬物複合体によって達成される。遊離型では細胞傷害性がある複合化化合物の条件付き放出が細胞内プロテアーゼの影響を受ける場合、結合した複合体の内部移行に続いて、複合体のペプチドベースのリンカーユニットが酵素処理される。
がん細胞において上方制御されると考えられる特定のリソソームプロテアーゼに対する選択性を最適化することによって、従来のジペプチドベースのリガンド薬物複合体からの、望ましくない副作用を引き起こす細胞傷害性化合物の早期放出の低減が達成される。従来のリガンド薬物複合体の細胞内プロセシングを担うプロテアーゼはすべての細胞に共通であるため、標的化されたがん細胞と標的化されていない正常細胞内のプロセシングプロテアーゼの細胞内活性レベルには差異があるものの、標的細胞に対する選択性は主に、複合体の作用を受ける細胞上の標的部分がより豊富であることに起因している。しかしながら、そのアプローチは、本発明のリガンド薬物複合体によって現在利用されている、腫瘍組織と正常組織との間の、放出される細胞傷害性化合物の起こり得る曝露差を考慮していない。
したがって、腫瘍組織のがん細胞において上方制御される細胞内プロテアーゼによって選択的に作用されるように設計された従来のリガンド薬物複合体のジペプチド配列は、正常組織内に限定されたプロテアーゼによって依然として作用され得る。そのような作用は、正常組織の微小環境内、または正常組織の細胞内で免疫学的に特異的または非特異的にこれらの細胞に取り込まれた後に起こり、それぞれオンターゲット傷害性またはオフターゲット傷害性をもたらし得る。これらの傷害性は、細胞傷害性の高い化合物の標的送達に関して解決すべきより深刻な問題である。したがって、従来のジペプチドベースのリガンド薬物複合体と比較して正常組織への曝露が少なく、したがって、正常組織から放出される細胞傷害性化合物への曝露を低減し、その一方でこれらの従来の複合体によって提供される有効性を維持させる改良されたペプチド配列を有するリガンド薬物複合体は、治療に対する忍容性を向上させると考えられる。
さらに、正常組織によるタンパク質分解よりも腫瘍組織によるタンパク質分解を、これらの組織による従来のジペプチドベースのリガンド薬物複合体のタンパク質分解と比較して、より受けやすい改良されたペプチド配列を有するリガンド薬物複合体では、放出された細胞傷害性化合物への曝露も低減すると考えられ、治療に対する忍容性の向上に寄与すると考えられる。組織ホモジネートを使用してこれらのタンパク質分解の差異を測定することにより、これらの組織の微小環境によって引き起こされ、及び／または細胞への内部移行に続くそれらの差異が捕捉されるはずである。
当技術分野におけるその問題の解決策を提供するために、本明細書において、ペプチドベースのリンカーユニット（その配列は、遊離の細胞毒への正常組織細胞の曝露と比較して、複合体から放出される細胞傷害性化合物に腫瘍組織の標的細胞をより選択的に曝露させる）を有し、それにより、哺乳動物対象のがんの治療における従来のジペプチドベースの複合体の有効性を維持する一方で、複合体に対する耐性を向上させたリガンド薬物複合体を開示する。この曝露の差異は、従来のジペプチドベースの複合体のタンパク質分解と比較して、正常組織内のタンパク質分解よりも腫瘍組織内での選択性を付与するペプチド配列を有するリガンド薬物複合体のタンパク質分解に対する選択性がより高いことに起因し得る。ペプチド配列の改変は、複合体化合物の生理化学的特性にも影響を与える可能性があるため、正常組織ではなく腫瘍組織への生体内分布が改善すること、及び／またはこれらの組織に分布した際の堆積の改善により複合体化合物が優先的に腫瘍組織中に保持されることによって曝露量が増加すること、及び／または正常組織から複合体化合物を優先的に除去することが、それぞれ起こり得る。これらの生体内分布効果は、ｉｎ ｖｉｖｏで観察することが困難な、優先的なタンパク質分解よりも支配的な要因となる可能性さえある。
したがって、正常組織と比較して、放出された遊離の細胞傷害性化合物の腫瘍組織への曝露を高めるペプチド配列を有する複合体化合物は、ペプチド配列が、腫瘍のタンパク質分解と比較して、正常組織またはその細胞内でのタンパク質分解の影響を全体的に受けにくいため、かつ／あるいは正常組織よりも腫瘍組織を選好するペプチド配列を組み込んだ複合体化合物の薬物動態特性の向上により、望ましくない毒性の減少を示すはずである。
したがって、本発明のリガンド薬物複合体は、非標的正常細胞よりも標的細胞に対して２つのレベルの選択性を有する：（１）標的細胞への選択的進入、及び（２）腫瘍組織と比較して正常組織における複合体化合物への曝露の減少。その第２のレベルの選択性から、正常組織傷害性の減少により、従来の標的療法に関連する有害事象が減少すると期待される。
ＧＰＮＭＢは、糖タンパク質である非転移性黒色腫タンパク質Ｂとしても知られ、特定の腫瘍細胞の細胞表面に認められる膜貫通タンパク質である。ＧＰＮＭＢは、黒色腫、軟部組織腫瘍、肝細胞癌、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、卵巣癌、及び膵臓癌などの複数のがんにおいて上方制御される。
ＣＤ２２８は、メラノトランスフェリン、ＭＥＬＴＦ、ｐ９７及びＭＦ１２としても知られ、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型糖タンパク質であり、悪性黒色腫細胞の９７ｋＤａの細胞表面マーカーとして最初に同定された。ＣＤ２２８は、臨床的に分離された黒色腫の大部分で過剰発現しており、多くのヒトがん腫でも観察される。ＣＤ２２８は、様々ながんで発現していることが示されている。
αｖβ６は、アルファ－ｖ ベータ－６としても知られ、フィブロネクチンなどの細胞外マトリックスタンパク質に結合する細胞接着受容体である。αｖβ６は、αｖサブユニットとβ６サブユニットからなり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む複数のがんにおいて上方制御される。ＮＳＣＬＣは、最も一般的なタイプの肺癌である。昨年、２０万人以上が肺癌と診断され、がんによる死亡の主な原因となっている。
ＣＤ３０は膜糖タンパク質であり、様々ながん、自己免疫、及び他の感染症において上方制御されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ３０は、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫のサブセットである未分化大細胞リンパ腫における悪性細胞のマーカーであることが証明されている。
ＬＩＶ１は、亜鉛トランスポータータンパク質のＬＺＴ（ＬＩＶ－１－ＺＩＰ亜鉛トランスポーター）サブファミリーのメンバーである。Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １６１１：１６－３０（２００３）。ＬＩＶ１タンパク質のコンピュータ分析により、亜鉛メタロプロテアーゼの触媒亜鉛結合部位モチーフのコンセンサス配列に適合する、潜在的なメタロプロテアーゼモチーフが明らかになった。ＬＩＶ１ ｍＲＮＡは、主に乳房、前立腺、下垂体、及び脳組織で発現する。ＬＩＶ１タンパク質は、乳癌や前立腺癌などの特定のがん性疾患にも関与していると考えられている。ＬＩＶ１の検出は、エストロゲン受容体陽性乳癌（ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７７：１６５３－１６５６（１９９８））、及びこれらのがんの局所リンパ節への転移性拡散（Ｍａｎｎｉｎｇｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３０Ａ：６７５－６７８（１９９４））と関連している。
ＣＤ１９は、プレＢ細胞発生の初期段階から最終分化まで発現し、Ｂリンパ球の発生及び機能を調節する汎Ｂ細胞膜糖タンパク質である。ＣＤ１９の発現は、リンパ系のほとんどの癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の大部分、ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症（ＷＭ）などの白血病で確認されている。
これらの前述の疾患のそれぞれについて、改善された治療法が必要とされている。
特許出願、特許刊行物、及び科学文献を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、あたかも個々の参考文献が参照により援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に援用される。
Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １６１１：１６－３０（２００３） ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７７：１６５３－１６５６（１９９８） Ｍａｎｎｉｎｇｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３０Ａ：６７５－６７８（１９９４）
本発明の主要な一実施形態は、式１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （１）
またはその塩、特に薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物を提供し、式中、
Ｌはリガンドユニットであり、
ＬＵはリンカーユニットであり、
Ｄ’は、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分における１～薬物ユニット（Ｄ）を表し、
下付き文字ｐは、１～１２、１～１０、または１～８の数、または約４もしくは約８であり、
リガンドユニットは、抗体の、または抗体の抗原結合断片のリガンドユニットであり、遊離の細胞傷害性化合物としてその後の薬物ユニットの放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の薬物リンカー部分は、式１Ａ：
Figure 2024510435000001
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、
式中、波線は、Ｌへの共有結合を示し、
Ｄは、細胞傷害性化合物の薬物ユニットであり、
ＬＢは、リガンドの共有結合部分であり、
Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯは二次リンカー部分であり、二次リンカーは、以下の式を有し、
Figure 2024510435000002
 式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー部分の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、これはそれぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗは、ペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、最大１２個（例えば、３～１２または３～１０）アミノ酸の連続配列であり、配列は、ペプチド切断性ユニットのペプチド配列がバリン－シトルリン－または－バリン－アラニン－のジペプチドである比較対照リガンド薬物複合体組成物のリガンド薬物複合体化合物から放出される細胞傷害性化合物と比較した、組成物のリガンド薬物複合体化合物から放出される遊離の細胞傷害性化合物への、正常組織に対する腫瘍組織の曝露の改善された選択性を提供する選択性付与トリペプチドから構成され、
腫瘍組織及び正常組織は、げっ歯動物種の組織であり、式１の組成物は、前記改善された曝露選択性を：
比較対照リガンド薬物複合体複合体組成物について前に決定されたのと同じ有効量及び用量スケジュールで投与した場合に、比較対照リガンド薬物複合体複合体組成物の腫瘍異種移植モデルにおいて有効性を保持し、
両方の複合体組成物のリガンドユニットを非結合抗体に置き換えた、比較対照リガンド薬物複合体組成物の等価な（例えば、同じ）投与と比較して、腫瘍異種移植モデルと同じ有効量及び用量スケジュールで非腫瘍保有げっ歯類に投与した場合に、組成物のリガンド薬物複合体化合物から放出される遊離の細胞傷害性化合物の血漿濃度の減少、及び／または組織内の正常細胞の保存を示すことによって示し、
非腫瘍保有げっ歯類の組織内の正常細胞と同じ種類のヒト組織内の細胞に対する細胞傷害性は、治療有効量の比較対照の複合体組成物を投与されたヒト対象における有害事象の少なくとも部分的な原因となっており、
Ｙは自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～４または１～３の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは２、３、または４であり、
組成物のリガンド薬物複合体化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式１の構造を有し、下付き文字ｐ’は、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である。
関連する原理的実施形態は、式Ｉの薬物リンカー化合物：
ＬＵ’－（Ｄ’） （Ｉ）
またはその塩、特にその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＬＵ’は、式１のＬとＬＵとの間に共有結合を提供することができ、したがってリンカーユニット前駆体と呼ばれる場合もあり、Ｄ’は、１～４の薬物ユニットを表し、薬物リンカー化合物は、式ＩＡ：
Figure 2024510435000003
 の構造によってさらに定義され、
式中、ＬＢ’は、式１ＡのＬＢに変換することができ、それによって式１のＬとの共有結合を形成することができ、したがって、リガンド共有結合前駆体部分と呼ばれることもあり、式ＩＡの残りの可変基は、式１Ａについて定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （１）
またはその薬学的に許容される塩で表されるリガンド薬物複合体組成物が提供され、式中、
Ｌはリガンドユニットであり、
ＬＵはリンカーユニットであり、
Ｄ’は、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分の１～４つの薬物ユニット（Ｄ）を表し、
下付き文字ｐは、１～１２、１～１０、もしくは１～８の数、または約４もしくは約８であり、
リガンドユニットは、抗体または抗体の抗原結合断片由来であり、前記抗体または抗体の抗原結合断片が、その後の遊離の薬物としての薬物ユニット（複数可）の放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の薬物リンカー部分は、式１Ａ：
Figure 2024510435000004
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、
式中、波線は、Ｌへの共有結合を示し、
Ｄは薬物ユニットであり、
ＬＢは、リガンドの共有結合部分であり、
Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯは二次リンカー部分であり、二次リンカーは、以下の式を有し、
Figure 2024510435000005
 式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー部分の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しているか、またはセリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低いか、またはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
Ｙは、自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、３、または４であり、
組成物のリガンド薬物複合体化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式１の構造を有し、下付き文字ｐ’は、独立して、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式１のリガンド薬物複合体組成物が提供され、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、主に式１Ｈ：
Figure 2024510435000006
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける１つ以上の薬物リンカー部分は、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し、式中、
ＨＥは加水分解促進ユニットであり、
Ａ’は、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
波線は、リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、ＨＥが－（Ｃ＝Ｏ）であるリガンド薬物複合体組成物を提供する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、－Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000007
 の構造を有するリガンド薬物複合体組成物が提供され、式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、
波線は、Ｐ１への共有結合部位を示し、
点線は、ＲｙからＤ’への任意の環化を示し、
Ｒｙは、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍは、０、１、または２である。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、リガンド薬物複合体組成物が提供され、ここでＤは細胞傷害薬であり、細胞傷害薬は、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、第二級アミンの窒素原子は、薬物リンカー部分への共有結合部位であり、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、式ＤＦ／Ｅ－３：
Figure 2024510435000008
 の構造を有し、
式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０とＲ１１の一方は水素であり、もう一方はメチルであり、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂは、
Figure 2024510435000009
 の構造を有し、波線は、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、第二級アミン含有オーリスタチン化合物がモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）であるリガンド薬物複合体組成物を提供する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、下付き文字ｑが１であり、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物が、主に式１Ｈ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000010
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有するリガンド薬物複合体組成物が提供され、そのような化合物のそれぞれにおける１つ以上の薬物リンカー部分は、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し：
下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在せず、
波線は、リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、リガンド薬物複合体組成物が提供され、ここでペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３はそれぞれアミノ酸であり：トリペプチドのＰ３アミノ酸はＤ－アミノ酸配置にあり、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方は、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方は、負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方は、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、Ｐ２アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｐ１アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物が：
Figure 2024510435000011
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体組成物が提供され、
式中、Ｌはリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’は、１～２４の整数である。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、Ｌがインタクトな抗体またはその抗原結合断片の抗体リガンドユニットであるリガンド薬物複合体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、がん細胞抗原に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体であり、抗体はがん細胞抗原に選択的に結合することができるか、または抗体は非結合対照抗体であり、それによって非結合対照複合体組成物を規定する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、下付き文字ｐが約２～約１２、または約２～約１０、または約２～約８の範囲であり、特に下付き文字ｐが約２、約４、または約８であるリガンド薬物複合体組成物を提供する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される製剤を提供し、この製剤は、有効量のリガンド薬物複合体組成物または等価量の本明細書に記載の非結合対照複合体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、液体製剤を提供する液体担体であり、液体製剤は、凍結乾燥またはそれを必要とする対象への投与に適している。いくつかの実施形態では、製剤は、凍結乾燥による固体、または本明細書に記載の液体製剤であり、固体製剤の少なくとも１つの賦形剤は凍結保護剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式ＩＡ：
Figure 2024510435000012
 の薬物リンカー化合物またはその塩を提供し、
Ｄは薬物ユニットであり、
ＬＢ’はリガンド共有結合前駆体部分であり、
Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、
Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、
ＬＯは二次リンカー部分であり、二次リンカーは：
Figure 2024510435000013
 の式を有し、
式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー化合物の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しているか、またはセリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低いか、またはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
Ｙは自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式ＩＡの薬物リンカー化合物を提供し、薬物リンカー化合物は、式ＩＨ：

Figure 2024510435000014
 またはその塩の構造を有し、式中：
ＨＥは加水分解促進ユニットであり、
Ａ’は、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示す。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、ＨＥが－（Ｃ＝Ｏ）である薬物リンカー化合物を提供する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、－Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000015
 の構造を有する薬物リンカー化合物を提供し、
式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、
波線は、Ｐ１への共有結合部位を示し、
点線は、ＲｙからＤ’への任意の環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍは、０、１、または２である。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において薬物リンカー化合物を提供し、Ｄは細胞傷害薬であり、細胞傷害薬は第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、第二級アミンの窒素原子は、薬物リンカー部分への共有結合部位であり、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、式ＤＦ／Ｅ－３：
Figure 2024510435000016
 の構造を有し、
式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０とＲ１１の一方は水素であり、もう一方はメチルであり、
Ｒ１３はイソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂは、
Figure 2024510435000017
 の構造を有し、式中、波線は、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、第二級アミン含有オーリスタチン化合物がモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である薬物リンカー化合物を提供する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、薬物リンカー化合物を提供し、薬物リンカー化合物は、式ＩＨ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000018
 またはその塩の構造を有し、
下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在しない。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、本明細書において、ペプチド切断性ユニットが配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドである薬物リンカー化合物を提供し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり、トリペプチドのＰ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置にあり、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方は、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、Ｐ２アミノ酸とＰ１アミノ酸の他方は、負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸はバリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、Ｐ２アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｐ１アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。
いくつかの実施形態では、本明細書において：
Figure 2024510435000019
 またはその塩の構造を有する薬物リンカー化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式ＩＡ－Ｌ：
Figure 2024510435000020
 またはその塩のリンカー化合物を提供し、
ＲＧは反応性基であり、
ＬＢ’はリガンド共有結合前駆体部分であり、
Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、
Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、
ＬＯは二次リンカー部分であり、二次リンカーは：
Figure 2024510435000021
 の式を有し、
式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー化合物の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’は第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｗは、ペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しているか、またはセリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低いか、またはプロリンであり、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
Ｙは自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電している。アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。
いくつかの実施形態では、本明細書においてリンカー化合物を提供し、その場合、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：トリペプチドのＰ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置にあり、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方は、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方は負に荷電している。
いくつかの実施形態では、本明細書において、式ＩＡ－Ｌ－３：
Figure 2024510435000022
 またはその塩の構造を有するリンカー化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書において：
Figure 2024510435000023
 またはその塩の構造を有するリンカー化合物を提供する。
別の態様では、本明細書において、式１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （１）
またはその薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物が提供され、式中、Ｌはリガンドユニットであり、ＬＵはリンカーユニットであり、Ｄ’は、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分における１～４の薬物ユニット（Ｄ）を表し、下付き文字ｐは、１～１２、１～１０、もしくは１～８の数、または約４もしくは約８であり、リガンドユニットは、抗体または抗体の抗原結合断片に由来し、抗体または 抗原結合断片は、その後に薬物ユニット（複数可）を遊離の薬物として放出するために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、組成物のリガンド薬物複合体化合物のそれぞれにおける式－ＬＵ－Ｄ’の薬物リンカー部分は、式１Ａ：
Figure 2024510435000024
 またはその塩の構造を有し、式中、波線は、Ｌへの共有結合を示し、Ｄは薬物ユニットであり、ＬＢは、リガンドの共有結合部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、ＬＯは、二次リンカー部分であり、二次リンカーは、
Figure 2024510435000025
 の式を有し、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットに対するＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー部分の残りの部分に対するＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、それが存在し、かつＢが存在しない場合にはＡのサブユニットになり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しているか、またはセリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低いか、またはプロリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、各Ｙは、存在する場合、自壊性スペーサーユニットであり、下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれＹが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、下付き文字ｑは、１～３または１～４の範囲の整数であり、ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、３、または４であり、組成物のリガンド薬物複合体化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式１の構造を有し、下付き文字ｐ’は、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である。いくつかの実施形態では、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。いくつかの実施形態では、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、アミノ酸の１つは負に荷電し、別のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、残りのアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットに対するプロテアーゼ作用により、Ｄを遊離の薬物として放出することができる。いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、塩の形態である。
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、主に式１Ｈ：
Figure 2024510435000026
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、そのような化合物のそれぞれにおける薬物リンカー部分の１つ以上が、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し、ＨＥが加水分解促進ユニットである少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、Ａ’は、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、波線は、リガンドユニットの硫黄原子への共有結合の部位を示す。いくつかの実施形態では、ＨＥは－Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000027
 の構造を有し、各Ｑは、存在する場合、独立して、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選択され、下付き文字ｍは、０、１、または２である。。いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000028
 の構造を有し、式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、波線は、Ｐ１への共有結合部位を示し、点線は、ＲｙからＤ’への任意の環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、各Ｑは、存在する場合、独立して、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選択され、下付き文字ｍは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ傷害剤、またはＤＮＡ複製阻害剤の構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、チューブリシンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、カンプトテシンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、オーリスタチンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、アントラサイクリンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは：


Figure 2024510435000029
 からなる群から選択されるカンプトテシンの構造を組み込んでおり、式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＲＣは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各ＲＦ及びＲＦ’は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、またはＲＦ及びＲＦ’が、それぞれが結合している窒素原子と結合して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５、６、または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2024510435000030
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーは、薬物リンカー部分の二次リンカーへのＤの結合点を表し、円は、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基は、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置での任意選択の置換を有し、Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂは、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであり、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、Ｒ３は、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６は、独立して選択される任意置換のアルキルであり、一方のＲ７は、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７は、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、下付き文字ｍ’は、０または１である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルであり、あるいはＲ４ＡとＲ４Ｂはメチルである。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリーレンは、構造
Figure 2024510435000031
 によって表され、式中、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢは、水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリーレンは、二価のチアゾール部分である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｍ’は１である。
いくつかの実施形態では、Ｄは：
Figure 2024510435000032
 からなる群から選択される式を有し、式中、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは、独立して水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、下付き文字ｑは１であり、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、主に：
Figure 2024510435000033
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける薬物リンカー部分の１つ以上は、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し、下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在せず、波線は、リガンドユニットの硫黄原子への共有結合の部位を示す。いくつかの実施形態では、下付き文字ｑは１であり、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、主に：


Figure 2024510435000034
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける薬物リンカー部分の１つ以上は、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し、下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在せず、波線は、リガンドユニットの硫黄原子への共有結合の部位を示す。
いくつかの実施形態では、Ｄは細胞傷害薬であり、細胞傷害薬は、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、第二級アミンの窒素原子は、薬物リンカー部分への共有結合部位であり、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、式ＤＦ／Ｅ－３：
Figure 2024510435000035
 の構造を有し、式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、Ｒ１０とＲ１１の一方は水素であり、もう一方はメチルであり、Ｒ１３は、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、またはＲ１９Ｂは、


Figure 2024510435000036
 の構造を有し、波線は、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す。いくつかの実施形態では、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。
いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり、トリペプチドのＰ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸の配置にあり、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方は、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方は、負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、Ｐ２アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｐ１アミノ酸は、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。
いくつかの実施形態では、組成物は：

Figure 2024510435000037
Figure 2024510435000038
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体化合物を含み、Ｌはリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’は１～１２の整数である。いくつかの実施形態では、Ｌは、インタクトな抗体またはその抗原結合断片の抗体リガンドユニットである。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体は、インタクトなキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、がん細胞抗原に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、免疫細胞抗原に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＣＤ３０に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、それぞれ、配列番号１、２、３、４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体はｃＡＣ１０である。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＬＩＶ１に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、それぞれ、配列番号５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、及び５２３のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号５２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体はラジラツズマブである。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＴＲＯＰ２に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体は、サシツズマブまたはダトポタマブである。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＡＬＰＰに選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＩＬ１ＲＡＰに選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、それぞれ、配列番号９６、９７、９８、９９、１００、及び１０１のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体はニダニリマブである。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、ＡＳＣＴ２に選択的に結合することができる。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、それぞれ、配列番号７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、及び７９９のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号８０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号７９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、インタクトな抗体またはその断片は、配列番号７９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、下付き文字ｑは１であり、リガンド薬物複合体組成物中のリガンド薬物複合体化合物は、主に式１Ｈ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000039
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける薬物リンカー部分の１つ以上は、そのスクシンイミド環を加水分解された形態で有し、下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在せず、波線は、リガンドユニットの硫黄原子との共有結合部位を示す。いくつかの実施形態では、組成物は、


Figure 2024510435000040
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体化合物を含み、Ｌはリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’は、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｐは、約２～約１２、または約２～約１０、または約２～約８の範囲であるか、あるいは下付き文字ｐは、約２、約４、または約８である。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の有効量のリガンド薬物複合体組成物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、液体製剤を提供する液体担体であり、液体製剤は、凍結乾燥またはそれを必要とする対象への投与に適している。いくつかの実施形態では、製剤は、凍結乾燥固体または液体製剤であり、固体製剤の少なくとも１つの賦形剤は凍結保護剤である。
別の態様では、治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のリガンド薬物複合体組成物、または本明細書に記載の任意のリガンド薬物複合体組成物の薬学的に許容される製剤を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
別の態様では、本明細書において、式ＩＡ：
Figure 2024510435000041
 またはその塩の薬物リンカー化合物を提供し、式中、Ｄは薬物ユニットであり、ＬＢ’は、リガンド共有結合前駆体部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、ＬＯは二次リンカー部分であり、二次リンカーは、
Figure 2024510435000042
 の式を有し、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットに対するＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー化合物の残りの部分に対するＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’は第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、これが存在し、かつＢが存在しない場合にはＡのサブユニットになり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しているか、またはセリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低いか、もしくはプロリンであり、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、各Ｙは、存在する場合、自壊性スペーサーユニットであり、下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、下付き文字ｑは、１～３の範囲の整数であり、ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは２または３である。いくつかの実施形態では、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低い。いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は、塩の形態である。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は、式ＩＨ：
Figure 2024510435000043
 またはその塩の構造を有し、式中、ＨＥは加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示す。いくつかの実施形態では、ＨＥは－Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000044
 の構造を有し、式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、波線は、Ｐ１への共有結合部位を示し、点線は、ＲｙからＤ’への任意の環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、各Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択され、下付き文字ｍは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ傷害剤、またはＤＮＡ複製阻害剤の構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、チューブリシンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、カンプトテシンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、オーリスタチンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、アントラサイクリンの構造を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、Ｄは、


Figure 2024510435000045
 からなる群から選択される構造を有するカンプトテシンの構造を組み込んでおり、式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＲＣは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、そして、各ＲＦ及びＲＦ’は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、またはＲＦ及びＲＦ’は、それぞれが結合している窒素原子と結合して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、０～３個の置換基を有する５、６、または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2024510435000046
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物の残りの部分へのＤの結合点を表し、円は、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基は、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置で任意選択の置換を有し、Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂは、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであるか、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、Ｒ３は、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、及びＲ６は、独立して選択される任意置換のアルキルであり、一方のＲ７は、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７は、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、下付き文字ｍ’は、０または１である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡとＲ４Ｂはメチルである。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリーレンは、構造
Figure 2024510435000047
 によって表され、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢは、水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリーレンは、二価のチアゾール部分である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｍ’は１である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2024510435000048
 からなる群から選択される式を有し、式中、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは、独立して水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000049
 またはその塩の構造を有し、下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在しない。いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000050
 またはその塩の構造を有し、下付き文字ａ’は０であり、Ａ’は存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｄは細胞傷害薬であり、細胞傷害薬は、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、第二級アミンの窒素原子は、薬物リンカー部分への共有結合部位であり、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、式ＤＦ／Ｅ－３：
Figure 2024510435000051
 の構造を有し、式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、Ｒ１０とＲ１１の一方は水素であり、もう一方はメチルであり、Ｒ１３は、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、またはＲ１９Ｂは、
Figure 2024510435000052
 の構造を有し、波線は、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す。いくつかの実施形態では、第二級アミン含有オーリスタチン化合物は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。
いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：トリペプチドのＰ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸の配置であり、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方は、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方は、負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、Ｐ２アミノ酸はＡｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｐ１アミノ酸はＡｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000053
Figure 2024510435000054
 またはその塩の構造を有する。
別の態様では、本明細書において、
Figure 2024510435000055
 またはその塩の構造を有する化合物の調製方法を提供し、方法は、ａ）
Figure 2024510435000056
 またはその塩を、４－アミノベンジルアルコールと反応させ、続いて還元して、


Figure 2024510435000057
 またはその塩を形成し、ｂ）
Figure 2024510435000058
 またはその塩と、
Figure 2024510435000059
 またはその塩を反応させ、続いて還元して、
Figure 2024510435000060
 またはその塩を形成し、ｃ）
Figure 2024510435000061
 またはその塩を、３－マレイミドプロピオン酸と反応させて、
Figure 2024510435000062
 またはその塩を形成し、ｄ）
Figure 2024510435000063
 またはその塩を、化合物


Figure 2024510435000064
 またはその塩に変換することを含む。
別の態様では、本明細書において、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に結合する、抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）（その抗原結合断片を含む）（例えば、抗体及びその抗原結合断片）を提供する。抗原結合タンパク質及び断片は、ヒトＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１（例えば、配列番号９３１）、またはＣＤ１９を含む、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗αＶβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（本明細書ではｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥと呼ばれることもある）薬物リンカーとコンジュゲートした上記の抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９ ＡＢＰを含む。いくつかの実施形態では、これらの抗ＧＰＮＭＢ ＡＤＣを、黒色腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、肉腫、中皮腫、及び子宮頸癌などのＧＰＮＭＢ発現がんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、これらの抗ＣＤ２２８ ＡＤＣを、黒色腫、膵臓癌、中皮腫、結腸直腸癌、肺癌、甲状腺癌、乳癌、胆管癌、食道癌、及び頭頸部癌などのＣＤ２２８発現がんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、これらの抗ανβ６ＡＤＣを、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌（ＳＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、及び膵臓癌などのανβ６発現がんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、これらの抗ＣＤ３０ ＡＤＣは、がん、自己免疫疾患、及び他の感染症などのＣＤ３０発現疾患を治療するために使用することができる。さらなる実施形態では、これらの抗ＣＤ３０ ＡＤＣを使用して、固形腫瘍及び液性腫瘍、ならびにＨＩＶ及びＡＩＤＳなどの自己免疫疾患を治療することができる。いくつかの実施形態では、これらの抗ＬＩＶ１ ＡＤＣは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、及び扁平上皮癌（例えば、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、及び非小細胞肺癌などの肺癌）などのＬＩＶ１発現がん、皮膚癌、例えば黒色腫、小細胞肺癌、肺カルチノイド、または非扁平上皮非小細胞肺癌を治療するために使用することができる。乳癌には、例えば、ＨＥＲ低発現乳癌を含むＨＥＲ２陽性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌などのホルモン反応性乳癌、及び三種陰性乳癌が含まれる。ｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ ＬＩＶ１－ＡＤＣで治療される他のがんには、胃及び胃食道の腺癌、去勢抵抗性前立腺癌が含まれる。いくつかの実施形態では、これらの抗ＣＤ１９ ＡＤＣを、慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのＣＤ１９発現がんを治療するために使用することができる。
本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の「発明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」でより詳細に説明される。
ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する治癒未満用量の一連の４充填ＡＤＣで処理した異種移植モデルにおいて、移植後日数に対する腫瘍体積を、同じがん細胞抗原を標的とし、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填ＡＤＣの治癒未満用量と比較した。図１Ａの化合物は、４ｍｇ／ｋｇで試験した。 ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する治癒未満用量の一連の４充填ＡＤＣで処理した異種移植モデルにおいて、移植後日数に対する腫瘍体積を、同じがん細胞抗原を標的とし、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填ＡＤＣの治癒未満用量と比較した。図１Ｂの化合物は、３ｍｇ／ｋｇで試験した。 ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する治癒未満用量の一連の４充填ＡＤＣで処理した異種移植モデルにおいて、移植後日数に対する腫瘍体積を、同じがん細胞抗原を標的とし、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填ＡＤＣの治癒未満用量と比較した。図１Ｃの化合物は、６ｍｇ／ｋｇで試験した。 ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する治癒未満用量の一連の４充填ＡＤＣで処理した異種移植モデルにおいて、移植後日数に対する腫瘍体積を、同じがん細胞抗原を標的とし、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填ＡＤＣの治癒未満用量と比較した。図１Ｄの化合物は、３ｍｇ／ｋｇで試験した。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、式ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥで表される薬物リンカー部分を含むペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合対照複合体を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した４日後の好中球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、式ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥで表される薬物リンカー部分を含むペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合対照複合体を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した４日後の好中球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、式ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥで表される薬物リンカー部分を含むペプチド切断性ユニットとして、様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合対照複合体を最大耐用量で投与した８日及び２２日後の好中球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合複合体の非腫瘍保有動物への１０ｍｇ／Ｋｇ投与から４日後のラット血漿中の網状赤血球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合複合体の非腫瘍保有動物への１０ｍｇ／Ｋｇ投与から４日後のラット血漿中の網状赤血球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非結合複合体の非腫瘍保有動物への最大耐用量での投与の８日及び２２日後のラット血漿中の網状赤血球数。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４負荷の非結合複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有するビヒクルまたは１０ｍｇ／Ｋｇの４充填非結合複合体を非腫瘍保有動物に投与した４日後のラットの骨髄の組織病理学。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、ビヒクル、及びｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する１０ｍｇ／Ｋｇの４充填非結合複合体を、非腫瘍保有動物に投与した後の様々な時点でのラット血漿中の遊離ＭＭＡＥ。 ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非結合複合体と比較した、ビヒクル、及びｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する１０ｍｇ／Ｋｇの４充填非結合複合体を、非腫瘍保有動物に投与した後の様々な時点でのラット血漿中の遊離ＭＭＡＥ。 好中球エラスターゼ（図６Ａ）によるｉｎ ｖｉｔｒｏでの、ｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非標的複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する４充填非標的複合体の重鎖から切断された薬物の割合。 カテプシンＢによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの、ｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非標的複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する４充填非標的複合体の重鎖から切断された薬物の割合。 カテプシンＢによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの、ｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非標的複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する４充填非標的複合体の重鎖から切断された薬物の割合。 膵臓癌異種移植片での、ｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有する４充填非標的複合体と比較した、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する４充填非標的複合体の重鎖から切断された薬物の割合。 ラット血漿中で９６時間インキュベーションした後の、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非標的複合体の凝集。 ラット血漿中で９６時間インキュベーションした後の、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非標的複合体の凝集。 カニクイザル血漿中で９６時間インキュベーションした後の、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非標的複合体の凝集。 ヒト血漿中で９６時間インキュベーションした後の、ｍｐ－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとして様々なトリペプチド配列を有する一連の４充填非標的複合体の凝集。 様々な時点でのラット血漿中の非標的ＭＭＡＦ ＡＤＣの凝集。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のラット血漿におけるＡＤＣ凝集との相関関係。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のカニクイザル血漿におけるＡＤＣ凝集との相関関係。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のヒト血漿におけるＡＤＣ凝集との相関関係。 非標的化ＡＤＣを投与したラットの細胞外骨髄コンパートメントにおける抗体の濃度。 非標的化ＡＤＣを投与したラットの骨髄細胞における遊離ＭＭＡＥの量。 ラットへの２０ｍｇ／ｋｇ投与後の非標的化トリペプチドＡＤＣによる、投与後５日目及び８日目の網状赤血球枯渇。 ラットへの２０ｍｇ／ｋｇ投与後の非標的化トリペプチドＡＤＣによる、投与後５日目及び８日目の好中球の枯渇。 ラットへの２０ｍｇ／ｋｇ投与後の非標的化トリペプチドＡＤＣによる、投与後５日目及び８日目の骨の組織像。 リンカーのｃＬｏｇＰと、９６時間インキュベート後のラット血漿中の対応するｈ００複合体の凝集との相関関係（ＨＭＷ（％）＝高分子量種（％）として表す）。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のラット血漿中のＡＤＣ凝集との相関関係（ＨＭＷ（％）＝高分子量種（％）として表す）。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のヒト血漿中のＡＤＣ凝集との相関関係（ＨＭＷ（％）＝高分子量種（％）として表す）。 ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇と、９６時間インキュベーション後のカニクイザル血漿中のＡＤＣ凝集との相関関係（ＨＭＷ（％）＝高分子量種（％）として表す）。 選択されたＡＤＣ化合物についての経時的な血漿凝集の結果。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のホジキンリンパ腫（Ｌ４２８）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のホジキンリンパ腫（Ｌ４２８）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＤＥＬＢＶＲ（ＡＬＣＬ）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＤＥＬＢＶＲ（ＡＬＣＬ）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＤＥＬＢＶＲ（ＡＬＣＬ）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＫａｒｐａｓ／ＫａｒｐａｓＢＶＲを有するマウスの生存率。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＣａｋｉ－１（腎細胞癌）マウスの腫瘍径。 選択された抗体薬物複合体化合物による処置後のＣａｋｉ－１（腎細胞癌）マウスの腫瘍径。 ｃＡＣ１０と比較した、ｍｐ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＴｕｂＭの式で表される薬物リンカー部分を有するペプチド切断性ユニットとしてトリペプチド配列Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕを有する一連の４充填ＡＤＣで処置した異種移植モデルにおける移植後日数に対する腫瘍体積。 黒色腫細胞由来異種移植モデルであるＷＭ２６６－４の、未処置及び３ｍｇ／ｋｇのＩｇＧ－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、３ｍｇ／ｋｇのｈＣＲ０１１－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、３ｍｇ／ｋｇのＩｇＧ－ｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、及び３ｍｇ／ｋｇのｈＣＲ０１１－ｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）で処置したマウスにおける経時的な腫瘍体積を示す。 黒色腫細胞由来異種移植モデルであるＡ２０５８の、未処置及び３ｍｇ／ｋｇのｈＬ４９－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、１ｍｇ／ｋｇのｈＬ４９－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、３ｍｇ／ｋｇのｈＬ４９－ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）、及び１ｍｇ／ｋｇのｈＬ４９－ｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（４）で処置したマウスにおける経時的な腫瘍体積を示す。 ヌードマウスにおけるＤｅｔｒｏｉｔ５６２細胞株の異種移植研究の結果を示す。用量とスケジュールを図に示す。 ヌードマウスにおけるＢｘＰＣ３細胞株の異種移植研究の結果を示す。用量とスケジュールを図に示す。 ヌードマウスにおけるＨＰＡＦＩＩ細胞株の異種移植研究の結果を示す。用量とスケジュールを図に示す。 乳癌モデル細胞株ＭＣＦ７ｎｃｉを用いたマウス異種移植実験のｉｎ ｖｉｖｏでの結果を示す。ｈＬＩＶ２２抗体を、ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥのいずれかにコンジュゲートして、評価した。 前立腺癌モデル細胞株ＰＣ３ｄｓｍｚを用いたマウス異種移植実験のｉｎ ｖｉｖｏでの結果を示す。ｈＬＩＶ２２抗体を、ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥのいずれかにコンジュゲートして評価した。 子宮頸癌モデル細胞株ＨｅＬａ－Ｊを用いたマウス異種移植実験のｉｎ ｖｉｖｏでの結果を示す。ｈＬＩＶ２２抗体を、ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥのいずれかにコンジュゲートして評価した。 ＡＤＣ投与による好中球及び網状赤血球産生の減少を示す。ｈＬＩＶ２２抗体を、ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥにコンジュゲートして評価した。 ＳＣＩＤ（ＣＢ１７ＳＣ ｓｐ／ｓｐ）マウスにおけるＲａｊｉ細胞株の異種移植研究の結果を示す。 Ｌ５４０ｃｙ（３９Ａ）、Ｋａｒｐａｓ２９９（３９Ｂ）、ＤＥＬ（３９Ｃ）、ＫＭＨ２（３９Ｄ）、Ｌ４２８（３９Ｅ）、及びＤＥＬＢＶＲ８Ｆ９（３９Ｆ）細胞株における非標的抗体（ｈ００）及び遊離ＭＭＡＥを含む複合体と比較した、ｃＡＣ１０－１００６及びｃＡＣ１０－７０９２のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力の結果を示す。 ヒト骨髄の骨髄前駆細胞に対する、ｖｃＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－７０９２）とコンジュゲートしたキメラ抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を、非標的抗体（ｈ００）を含む複合体と比較して示す。 受容体１－１００６、受容体１－７０９２、または１００６にコンジュゲートした非標的抗体のいずれかで２４時間処置したＭＩＡ－ＰａＣａ２細胞において測定されたＡＴＰ放出（４１Ａ）及びＨＭＧＢ１放出（４１Ｂ）を示す。 ＳＣＩＤ（ＣＢ１７ＳＣ ｓｐ／ｓｐ）マウス（Ｌ５４０ｃｙ（４２Ａ及び４２Ｂ））ならびにＮＳＧ（ＮＯＤ ｓｃｉｄγ）マウス（Ｌ４２８（４２Ｃ）及びＫＭＨ２（４２Ｄ））におけるＬ５４０ｃｙ及びＬ４２８細胞株の異種移植研究の結果を示す。 ＳＣＩＤ（ＣＢ１７ＳＣ ｓｐ／ｓｐ）マウスにおけるＫａｒｐａｓ：Ｋａｒｐａｓ ＢＶＲ細胞株の異種移植研究の結果を示す。 図４４Ａ及び４４Ｂはそれぞれ、ｖｃＭＭＡＥ（ｈ００－１００６）とコンジュゲートした、及びｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ００－７０９２）とコンジュゲートした非標的抗体で処置した神経突起培養物を示す。図４４Ｃ及び４４Ｄはそれぞれ、５０％血清を添加した場合と添加しない場合の、ｖｃＭＭＡＥ（ｈ００－１００６）とコンジュゲートした非標的抗体と、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ００－７０９２）とコンジュゲートした非標的抗体のデータの比較を示す。
概要
本発明は、コンジュゲートされた細胞傷害性化合物を条件付きで放出するためのプロテアーゼ活性化可能なペプチド配列を有するリガンド薬物複合体によって標的とされるがん細胞に対してさらなる選択性を提供するために、腫瘍組織におけるプロテアーゼ活性が、非標的正常組織におけるプロテアーゼ活性とは十分に異なるという予想外の発見に部分的に基づいている。その差異は、本明細書に開示されるプロテアーゼ切断性ペプチド配列がリガンド薬物複合体化合物のペプチド切断性リンカーユニットに組み込まれる場合に、それらの配列によって利用される。この特性を有する配列が存在することにより、いくつかの例では、その生体内分布及び／または遊離の細胞傷害性化合物を放出するためのタンパク質分解に対する感受性が、正常組織と比較して腫瘍組織にとって好都合となる複合体化合物が提供されると考えられる。
本明細書で使用する節の見出しは、整理を目的としたものに過ぎず、記載された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書に記載または参照する技術及び手順は、一般に十分に理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５））；Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，ｅｄ．（２０１３）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；及びその更新版に記載されている、広く利用されている方法論など、従来の方法論を使用して当業者によって一般に使用されており、この段落における前述の参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
１． 定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本開示に関連する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄ．，２０１３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，２００６，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
文脈により別途必要とされる場合または明示的に示される場合を除き、単数形の用語には複数形が含まれるものとし、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、「からなる」、及び／または「本質的にからなる」ことを含むことが理解される。
本明細書で使用する用語「及び／または」とは、他方の有無にかかわらず、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される用語「及び／または」は、以下の各態様を包含することが意図されている：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
特に明記しない限り、または文脈によって暗示されない限り、本明細書で使用する用語は、以下に定義される意味を有する。これらの定義及び本明細書全体を通じて、相互に排他的な要素やオプションを含めるなど、別段の禁忌または暗示がない限り、用語「ａ」及び「ａｎ」は１つ以上を意味し、用語「または」は、文脈によって許可されている場合、及び／または、を意味する。したがって、本明細書及び添付の特許請求の範囲に示されているように、文脈上明らかに別段の指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の指示対象を含む。本開示の様々な箇所、例えば、開示される実施形態または特許請求の範囲において、１つ以上の特定の成分、要素、またはステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」化合物、組成物、または方法が言及される。本発明の実施形態はまた、特定の成分、要素、もしくはステップであるか、またはそれらからなるか、または本質的にそれらからなる化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。用語「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同じ意味で使用され、同等の用語として述べられる。例えば、成分またはステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」開示される組成物、装置、製品、または方法は非制限的であり、それらは、それらの組成物または方法に追加の成分（複数可）またはステップ（複数可）を加えたものを含むか、または加わるものと読み取られる。しかしながら、これらの用語は、開示される組成物、装置、製品、またはその意図された目的のための方法の機能を破壊するであろう未記載の要素を包含しない。同様に、成分またはステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」開示される組成物、装置、製品、または方法は制限的であり、相当量の追加の成分（複数可）または追加のステップ（複数可）を有する組成物または方法を含むか、または含むものと読み取られることはない。さらに、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本明細書でさらに定義される意図された目的のための、開示される組成物、装置、製品、または方法の機能に実質的な影響を及ぼさない未記載の要素を含むことを許容する。本明細書で使用される節の見出しは、整理のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。
用語「約」とは、当業者によって決定される、特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。当業者には理解されるように、本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」という記述には、「Ｘ」についての記述も含まれる。本明細書で使用する用語「約」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、化合物または組成物の特定の特性を説明するための数値または値の範囲に関連して、特定の特性を記載する一方で、当業者にとって合理的であると考えられる範囲で、その値または値の範囲が逸脱する可能性があることを示す。合理的な偏差には、特定の特性の測定、決定、または導出に使用される機器（複数可）の精度または精度の範囲内にある偏差が含まれる。具体的には、この文脈で使用される用語「約」は、数値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、または０．０１％、通常は１０％～０．５％、より一般的には５％～１％変動する一方で、それでも特定の特性を記述し得ることを示す。
本明細書でさらに定義されるリガンド薬物複合体組成物中の薬物リンカー部分の平均数を表す下付き文字ｐに関して、用語「約」は、サイズ排除、ＨＩＣクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣ－ＭＳの標準的な方法によって決定される、その組成物内のリガンド薬物複合体化合物の分布からその値を決定するための当技術分野で許容される不確実性を反映する。
本明細書で使用する「本質的に保持する（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａｉｎｓ）」、「本質的に維持する（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、特に明記されないか、または文脈によって暗示されない限り、化合物、組成物、または関連する構造部分の同じ活性、特徴、もしくは特性が検出可能に変化していないか、または測定の実験誤差の範囲内にある、化合物もしくは組成物またはその部分の特性、特徴、機能、または活性を指す。
本明細書で使用する場合、「実質的に保持する（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａｉｎｓ）」、「実質的に維持する（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、特に明記されないか、または文脈によって暗示されない限り、別の化合物、組成物、または関連する構造部分の同じ物理的特性の測定とは統計的に異なるが、そのような差が、活性または特性（すなわち、生物学的活性または特性が保持されているか、または本質的に保持されている）を評価するための適切な生物学的試験系における生物学的活性または薬理学的特性における統計的に有意または意味のある差には変換されない、化合物もしくは組成物またはその部分の物理的特性または特徴の測定値を指す。したがって、語句「実質的に保持する」は、化合物または組成物の物理的特性または特徴が、その物理的特性または特徴に明示的に関連する生理化学的もしくは薬理学的特性または生物学的活性に及ぼす影響に関して参照される。
本明細書で使用する場合、「無視できるほど」、「無視できる」などの用語は、特に記載または文脈によって暗示されない限り、ＨＰＬＣ分析による定量レベル未満の不純物の量を意味する。文脈によっては、これらの用語は、測定値や結果の間に統計的に有意な差が観察されないこと、またはそれらの値を取得するために使用した機器の実験誤差の範囲内であることを意味する場合もある。実験的に決定されたパラメータの値の差異が無視できるほどであっても、そのパラメータによって特徴付けられる不純物が無視できる量で存在することを意味するものではない。
本明細書で使用する「主に含む」、「主に有する」などの用語は、別段の記載または文脈による暗示がない限り、混合物の主成分を指す。混合物が２つの成分からなる場合、主成分は混合物の５０重量％を超える。３つ以上の成分の混合物の場合、主成分は混合物中に最も多く存在する成分であり、混合物の質量の大部分を占める場合もあれば、そうでない場合もある。
用語「電子求引性基」とは、本明細書で使用する場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、どちらが支配的であろうとも、誘導的及び／または共鳴を介して、結合している原子から電子密度を引き離す官能基または電気陰性原子（すなわち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与性であり得るが、全体的には誘導的に電子を吸引し得る）を指し、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化する傾向がある。電子求引効果は、通常、電子求引性基（ＥＷＧ）によって電子不足になった結合原子に結合した他の原子に、減衰した形ではあるものの誘導的に伝わり、より遠位の反応中心の原子の電子密度を減少させる。
電子求引性基（ＥＷＧ）は、通常、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、－ＳＯ３Ｈ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、－ＮＯ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、－Ｎ（Ｒｏｐ）３ ＋、及びそれらの塩からなる群から選択され、式中、Ｘは、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、または－Ｉであり、Ｒｏｐは、それぞれ、任意選択の置換基について前述した群から独立して選択され、Ｒ’は、－ＨまたはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、以前に定義された通りである。いくつかの態様では、各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＣ１－Ｃ６アルキル及び任意置換のフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ’は水素である。ＥＷＧは、その置換及び特定の電子不足ヘテロアリール基（ピリジルなど）に応じて、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり得る。したがって、いくつかの態様では、「電子求引性基」は、電子不足のＣ５－Ｃ２４ヘテロアリール及び電子求引性置換基で置換されたＣ６－Ｃ２４アリールをさらに包含する。より一般的には、電子求引性基は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、及び－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）からなる群から独立して選択され、通常、－Ｆ及び－Ｃｌからなる群から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。その置換基に応じて、任意置換のアルキル部分も電子求引性基である場合があり、したがって、そのような場合、これらの態様は、電子求引性基という用語に包含されるであろう。
用語「電子供与基」とは、本明細書で使用する場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、どちらが支配的であろうとも、誘導的及び／または共鳴を介して、結合している原子の電子密度を増加させる官能基または電気陽性原子（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子を吸引し得るが、共鳴を通じて全体として電子供与性を示し得る）を指し、カチオンまたは電子不足系を安定化する傾向がある。電子供与効果は、通常、電子供与基（ＥＤＧ）によって電子が豊富になった結合原子に結合した他の原子に共鳴を通じて伝わり、より遠位の反応中心の電子密度を増加させる。通常、電子供与基は、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、及びＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、式中、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ１２アルキルから独立して選択され、通常、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。その置換基に応じて、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、または不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキル部分も電子供与基である場合があり、いくつかの態様では、そのような部分は、電子供与基という用語に包含される。
本明細書で使用する用語「化合物」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、明示的に記載されているか否かにかかわらず、命名または構造によって表される化合物自体、及びその塩の形態（複数可）（そのような塩の形態が除外されることが文脈で明らかでない限り）を指すと共に、包含する。化合物の塩には、両性イオン塩形態、有機対イオンまたは無機対イオンを有する酸付加及び塩基付加塩形態、及び同一または異なっていてもよい２つ以上の対イオンを含む塩形態が含まれる。いくつかの態様では、塩形態は、化合物の薬学的に許容される塩の形態である。用語「化合物」はさらに、化合物のカルボニル基が水和してジェムジオールを形成する場合のように、溶媒が化合物と非共有結合しているか、または可逆的に化合物と共有結合している、化合物の溶媒和物形態を包含する。溶媒和物形態には、化合物自体及びその塩の形態（複数可）が含まれ、また、水和物を含む、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物が含まれ、そして、化合物が２つ以上の溶媒分子と会合できる場合、２つ以上の溶媒分子は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの例では、本発明の化合物には、上記の形態、例えば塩及び溶媒和物の１つ以上への明示的な参照が含まれるが、これは化合物の固体形態を意味するものではなく、ただし、この参照は、強調のみを目的としており、上記で特定した他の形式を排除するものとして解釈されるべきではない。さらに、化合物またはリガンド薬物複合体組成物の塩及び／または溶媒和物形態への明示的な参照がなされていない場合、それを省略することは、そのような塩及び／または溶媒和物の形態が除外されることが文脈で明らかでない限り、化合物または複合体の塩及び／または溶媒和物形態（複数可）を除外するものと解釈されるべきではない。
用語「光学異性体」とは、本明細書で使用する場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、両方とも同一の原子結合性を有するが、反対側の立体化学的配置（複数可）にある1つ以上のキラル中心によって構造的に異なる、参照化合物と比較した関連化合物を指す。
用語「部分」とは、本明細書で使用する場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、分子または化合物の特定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学部分は、分子、化合物、または化学式に埋め込まれているか、または付加されている化学実体（すなわち、置換基または可変基）として示されることがある。
他に示されない限り、または文脈によって暗示されない限り、所与の範囲の炭素原子によって本明細書に記載される任意の置換基または部分について、指定される範囲は、任意の個々の数の炭素原子が記載されることを意味する。したがって、例えば「任意置換のＣ１－Ｃ４アルキル」または「任意置換のＣ２－Ｃ６アルケニル」への言及は、具体的には、それぞれ、本明細書に定義される任意置換の炭素数１、２、３、もしくは４個のアルキル部分が存在するか、または、本明細書に定義される任意置換の炭素数２、３、４、５、もしくは６個のアルケニル部分が存在することを意味する。そのような数値指定はすべて、個々の炭素原子群のすべてを開示することを明示的に意図したものである。したがって、「任意置換のＣ１－Ｃ４アルキル」には、置換または非置換に関わらず、メチル、エチル、３－炭素アルキル、及び４－炭素アルキル、ならびにそれらの位置異性体のすべてが含まれる。したがって、アルキル部分が置換される場合、その数値指定は、非置換の塩基部分を指し、その塩基部分の置換基に存在し得る、塩基部分に直接結合していない炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子によって識別される、本明細書で定義されるエステル、カーボネート、カルバメート、及び尿素については、指定された範囲には、それぞれの官能基のカルボニル炭素が含まれる。したがって、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指す。
本明細書に記載される有機置換基、部分、及び基、ならびに本明細書に記載される他の任意の部分については、不安定な部分が、本明細書に記載される１つ以上の使用のために十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる一時的な種である場合を除いて、通常、不安定な部分を除外することになる。本明細書で提供される定義の操作により、５価の炭素を有する置換基、部分または基を生じさせる置換基、部分または基は、特に除外される。
用語「アルキル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、メチルまたは連続した炭素原子の集合を指し、そのうちの１つは一価であり、１つ以上の炭素原子は飽和しており（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成され）、通常、二次、三次、または環状配置、すなわち直鎖状、分枝鎖状、環状配置、またはそれらの何らかの組み合わせで共有結合している。隣接する飽和炭素原子が環状配置にある場合、そのようなアルキル部分は、いくつかの態様では、本明細書でさらに定義されるカルボシクリルと呼ばれる。
アルキル部分または基をアルキル置換基として言及する場合、それが結合するマーカッシュ構造または別の有機部分に対するそのアルキル置換基は、メチル、またはアルキル置換基のｓｐ３炭素を介して構造もしくは部分に共有結合している連続した炭素原子の鎖である。したがって、本明細書で使用するアルキル置換基は、少なくとも１つの飽和部分を含み、シクロアルキルもしくは芳香族もしくは複素芳香族部分もしくは基で、または不飽和アルキルを生じるアルケニルもしくはアルキニル部分によって置換されてもよい。したがって、任意置換のアルキル置換基は、独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の二重結合及び／または三重結合をさらに含んでもよく、または不飽和アルキル置換基を定義するためにアルケニルもしくはアルキニル部分またはそれらの何らかの組み合わせによって置換されてもよく、本明細書に記載の適切な任意選択の置換基を含む他の部分によって置換されてもよい。飽和アルキルの炭素原子の数は様々であり得、通常は１～５０、１～３０、または１～２０、より一般的には１～８または１～６であり、不飽和アルキル部分または基では、通常３～５０、３～３０、または３～２０、より一般的には３～８の間で変動する。
飽和アルキル部分は、飽和非環式炭素原子（すなわち、非環式ｓｐ３炭素）を含み、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含まないが、本明細書に記載の任意選択の置換基で置換されてもよく、ただし、そのような置換は、任意選択の置換基のｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を介さず、これは、任意選択の置換基が本明細書で定義される塩基性ユニットである場合を除き、そのように置換された塩基アルキル部分の炭素原子数の同一性に影響を与えるであろう。他に指示されない限り、または文脈によって暗示されない限り、用語「アルキル」とは、飽和の非環式炭化水素ラジカルを指し、炭化水素ラジカルは、示された数の共有結合した飽和炭素原子を有し、それにより、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの用語は、１個の飽和炭素原子（すなわち、メチル）または２、３、４、５もしくは６個の連続した非環式飽和炭素原子を含むアルキル部分または基を意味し、「Ｃ１－Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子、または２、３、４、５、６、７もしくは８個の連続した飽和非環式炭素原子を有するアルキル部分または基を指す。一般的には、飽和アルキルは、連続する炭素鎖にｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含まないＣ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ４アルキル部分であり、後者は、低級アルキルと呼ばれることもあり、いくつかの態様では、炭素原子の数が示されていない場合、その連続する炭素鎖にｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含まない１～８個の連続した非環式ｓｐ３炭素原子を有する飽和Ｃ１－Ｃ８アルキル部分を指す。他の態様では、ある範囲の連続した炭素原子が用語「アルキル」を定義するが、飽和または不飽和として特定しない場合、その用語は、特定の範囲の飽和アルキル及び範囲の下限が炭素原子２つだけ増加した不飽和アルキルを包含する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ８アルキル」は、飽和アルキルに限定されないが、飽和Ｃ１－Ｃ８アルキル及びＣ３－Ｃ８不飽和アルキルを含む。
飽和アルキル置換基、部分、または基が指定される場合、種には、親アルカンから水素原子を除去することによって誘導されるものが含まれ（すなわち、アルキル部分は一価である）、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プロピル（イソ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、２－メチル－１－プロピル（イソ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ－アミル、及び他の直鎖及び分岐鎖のアルキル部分が含まれ得る。
用語「アルキレン」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、置換または非置換の飽和、分枝鎖または直鎖の炭化水素ジラジカルを指し、１つ以上の炭素原子が飽和しており（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成される）、記載される炭素原子数が、１～５０または１～３０の範囲、一般的には１～２０または１～１２の炭素原子、より一般的には１～８、１～６、または１～４の炭素原子であり、親アルカンの同じまたは２つの異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）。いくつかの態様では、アルキレン部分は、本明細書に記載のアルキルラジカルであり、別の飽和炭素から、またはアルキルラジカルのラジカル炭素から水素原子が除去されてジラジカルを形成している。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することにより誘導される二価部分であるか、または二価部分によってさらに包含され、限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及び同様のジラジカルによって例示される。通常、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含む（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和している）分枝鎖または直鎖炭化水素であり、いくつかの態様では非置換である。他の態様では、アルキレンは、１つ以上の二重結合及び／または三重結合官能基の形態の不飽和（複数可）の内部部位、一般的にはそのような官能基を１つまたは２つ、より一般的には１つ含み、その結果、不飽和アルキレン部分の末端炭素は、一価のｓｐ３炭素原子である。さらに他の態様では、任意選択の置換基が本明細書で定義される塩基性ユニットである場合を除いて、得られる置換アルキレンが非置換アルキレンと比較して連続する非芳香族炭素原子の数だけ異なるであろう場合に、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、及び他の部分を除いて、アルキレンは、飽和アルキレン部分の飽和炭素原子（複数可）、または不飽和アルキレン部分の飽和及び／または不飽和炭素原子（複数可）において、任意選択の置換基について本明細書で定義される、１～４個、一般的には１～３個、または１もしくは２個の置換基で置換される。
用語「カルボシクリル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、単環式、二環式または三環式環系のラジカルを指し、環系を形成する各原子（すなわち、骨格原子）は炭素原子であり、環系の各環におけるこれらの炭素原子のうちの１つ以上が飽和している（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成される）。したがって、カルボシクリルは、飽和炭素の環式配置であるが、不飽和炭素原子（複数可）も含む場合があり、したがってその炭素環は、飽和または部分的に不飽和であるか、または芳香族部分と縮合している可能性があり、その場合、シクロアルキルと芳香環との融合点は、カルボシクリル部分の隣接する不飽和炭素及び芳香族部分の隣接する芳香族炭素原子である。
特に指定のない限り、カルボシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどについて記載した部分で置換（すなわち、任意置換）することができ、または別のシクロアルキル部分で置換することができる。シクロアルキル部分、基または置換基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、またはその環系中に炭素原子のみを有する他の環式部分が含まれる。
カルボシクリルをマーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用する場合、カルボシクリルは、カルボシクリル部分の炭素環系に関与する炭素原子を介して結合しているマーカッシュ式または別の有機部分に結合し、ただし、炭素は芳香族炭素ではない。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素原子が、それに結合するマーカッシュ式に結合している場合、そのカルボシクリルは、シクロアルケニル置換基と呼ばれることがある。カルボシクリル置換基の炭素原子の数は、その炭素環系の骨格原子の総数によって定義される。その数は変動し得るが、特に指定しない限り、一般的には３～５０、１～３０、または１～２０、より一般的には３～８または３～６の範囲であり、例えば、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含むカルボシクリル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含むカルボシクリル置換基、部分または基を意味する。カルボシクリルは、親シクロアルカンまたはシクロアルケンの環原子から１個の水素原子を除去することによって誘導され得る。代表的なＣ３－Ｃ８カルボシクリルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、カルボシクリル置換基、部分または基は、一般的には、その炭素環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、環外もしくは環内二重結合または環内三重結合あるいはその両方の組み合わせを含み得、環内二重結合もしくは三重結合、または両方の組み合わせは、４ｎ＋２電子の環状共役系を形成しない。二環式環系は、２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は、合計３個または４個の炭素原子を共有することができる。いくつかの態様では、カルボシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールに対して、本明細書に記載される１つ以上、１～４個、一般的には１～３個、または１もしくは２個の部分で、及び／または任意選択の置換基として本明細書で定義される置換基（複数可）を含む他の部分で、置換されてもよい（すなわち、任意置換の）Ｃ３－Ｃ８またはＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、いくつかの態様では非置換である。他の態様では、シクロアルキル部分、基、または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、またはその群を包含すると共に環系に８個以下の炭素原子を有する他の環式部分をさらに包含するＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基、または置換基は、その炭素環系に３～８個の炭素原子を有する。
用語「カルボシクロ」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、上記で定義したような任意置換のカルボシクリルを指し、その場合、そのシクロアルキル環系の別の水素原子は除去されており（すなわち、二価であり）、Ｃ３－Ｃ５０またはＣ３－Ｃ３０炭素環、一般的にはＣ３－Ｃ２０またはＣ３－Ｃ１２炭素環、より一般的にはＣ３－Ｃ８またはＣ３－Ｃ６カルボシクロであり、いくつかの態様では、非置換であるか、または任意置換のＣ３、Ｃ５またはＣ６炭素環である。炭素原子の数が示されていない場合、炭素環部分、基、または置換基は、その炭素環系に３～８個の炭素原子を有する。
いくつかの態様では、他の水素原子をシクロアルキルの一価の炭素原子から除去して二価の炭素原子を提供し、これはいくつかの例では、その炭素環式炭素原子でアルキル部分を中断させるスピロ炭素原子である。そのような例では、スピロ炭素原子は、中断されたアルキル部分及び炭素シクロ環系の炭素原子数に帰属し、炭素環がアルキル部分に組み込まれているように示される。これらの態様では、炭素環部分、基、または置換基は、スピロ環系の形態のＣ３－Ｃ６カルボシクロであり、シクロプロパ－１，１－ジイル、シクロブチル－１，１－ジイル、シクロペンタ－１，１－ジイル及びシクロヘキサ－１，１－ジイルからなる群から選択されるか、またはＣ３－Ｃ８炭素環であり、これは、その群を包含すると共に環系に８個以下の炭素原子を有する他の二価の環状部分によってさらに包含される。炭素環は、飽和または不飽和の炭素環であってもよく、及び／または非置換、もしくはカルボシクリル部分について記載したのと同じ様式で非置換であってもよい。不飽和の場合、炭素環部分の一方または両方の一価炭素原子は、同じまたは異なる二重結合官能基由来のｓｐ２炭素原子であってもよく、または両方の一価炭素原子が隣接または非隣接のｓｐ３炭素原子であってもよい。
用語「アルケニル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、有機部分、置換基、または１つ以上の二重結合官能基（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－部分）、または１、２、３、４、５もしくは６個以上、一般的には１、２もしくは３個のそのような官能基、より一般的には１つのそのような官能基を指し、いくつかの態様では、アルケニル置換基、部分、または基が、ビニル部分（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２部分）でない限りは、アリール部分もしくはフェニルなどの基で置換されていてもよく（すなわち、任意置換）、または塩基部分の一部として非芳香族に結合した直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子、すなわち直鎖、分岐鎖、環式またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基、または置換基は、連続して配置された二重結合（すなわち、１，３－ブタジエニル部分）、または１つ以上の飽和炭素原子またはその組み合わせが介在して不連続に配置された二重結合を有していてもよく、ただし、二重結合の連続配置は、４ｎ＋２電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
アルケニル部分、基、または置換基は、少なくとも１つのｓｐ２炭素原子を含み、その炭素原子は二価であり、それが結合している別の有機部分もしくはマーカッシュ構造に二重結合しているか、または相互に共役している少なくとも２つのｓｐ２炭素原子を含み、ｓｐ２炭素原子の１つは一価であり、それが結合している別の有機部分もしくはマーカッシュ構造に単結合している。一般的には、アルケニルをマーカッシュ基として使用する（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、アルケニル部分のアルケン官能基のｓｐ２炭素を介して結合しているマーカッシュ式または別の有機部分に単結合する。いくつかの態様では、アルケニル部分が指定される場合、種は、本明細書に記載の任意置換のアルキルまたはカルボシクリル、基部分、または置換基のいずれかに対応するものを包含し、１つ以上の環内二重結合を有し、そのｓｐ２炭素原子は一価であり、その一価部分は、親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することで得られる。そのような一価部分は、限定されないが、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１－メチルビニル、ブテニル、イソ－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、シクロペンテニル、１－メチル－シクロペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、及びシクロヘキセニルによって例示される。いくつかの態様では、アルケニルという用語は、ｓｐ２炭素原子の１つが一価である少なくとも１つの二重結合官能基を含む、それら及び／または他の直鎖、環状、及び分岐鎖のすべての炭素含有部分を包含する。
アルケニル部分の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基として定義するアルケン官能基（複数可）のｓｐ２炭素原子の数、及びこれらのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続する非芳香族炭素原子の総数によって定義され、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の炭素原子、及びアルケニル部分への任意選択の置換基に由来する炭素原子は含まれない。二重結合官能基がマーカッシュ構造に二重結合している場合（例えば、＝ＣＨ２）、その数は、１～５０または１～３０、一般的には１～２０または１～１２、より一般的には１～８、１～６、または１～４の炭素原子の範囲であり、二重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している場合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２）、２～５０、一般的には２～３０、２～２０、または２～１２、より一般的には２～８、２～６、または２～４の範囲である。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニルまたはＣ２－Ｃ８アルケニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含み、少なくとも２個がこれらの一価の炭素原子のうちの１つと相互に共役しているｓｐ２炭素原子であるアルケニル部分を意味し、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み、少なくとも２個がこれらの一価の炭素原子のうちの１つと相互に共役しているｓｐ２炭素であるアルケニル部分を意味する。いくつかの態様では、アルケニル置換基または基は、これらの一価の炭素原子のうちの１つと相互に共役しているｓｐ２炭素を２つだけ有するＣ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ４アルケニル部分であり、他の態様では、置換アルケニルが、非置換アルケニルと比較して連続する非芳香族炭素原子の数だけ異なる場合、アルケニル部分は、非置換、または、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、及び他の任意の部分を除く、任意選択の置換基について本明細書に定義される置換基を含む、本明細書に開示される１～４以上、一般的には１～３、より一般的には１もしくは２個の、独立して選択される部分で置換され、その場合、置換（複数可）は、存在する場合、アルケニル部分の連続するｓｐ２炭素原子及びｓｐ３炭素原子のいずれかであり得る。一般的には、アルケニル置換基は、相互に共役しているｓｐ２炭素を２つだけ有するＣ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ４アルケニル部分である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分は、２～８個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する用語「アルケニレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、アルケニルについて前述したように、指定された数の炭素原子の１つ以上の二重結合部分を含み、アルケン官能基の同じもしくは２つの異なるｓｐ２炭素原子から２つの水素原子を除去するか、または親アルケンの２つの別個のアルケン官能基から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つのラジカル中心を有する有機部分、置換基、または基を指す。いくつかの態様では、アルケニレン部分は、ジラジカルを提供するために、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子から、または異なる二重結合部分のｓｐ２炭素原子から、水素原子を除去した本明細書に記載のアルケニルラジカルのアルケニレン部分である。一般的には、アルケニレン部分は、－Ｃ＝Ｃ－または－Ｃ＝Ｃ－Ｘ１－Ｃ＝Ｃ－の構造を含むジラジカルを包含し、Ｘ１は存在しないか、または本明細書で定義される任意置換の飽和アルキレンであり、一般的にはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、より一般的には非置換である。アルケニレン部分の炭素原子の数は、アルケニレン部分として定義されるアルケン官能基（複数可）のｓｐ２炭素原子の数と、そのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続する非芳香族炭素原子の総数によって定義され、これには、アルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマーカッシュ構造の炭素原子は含まれない。その数は、特に指定のない限り、炭素原子２～５０または２～３０、一般的には２～２０または２～１２、より一般的には２～８、２～６、または２～４の範囲である。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニレンまたはＣ２－Ｃ８アルケニレンは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含み、少なくとも２個が、相互に共役しているｓｐ２炭素であり、１個が二価であるか、または両方が一価であるアルケニレン部分を意味し、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンまたはＣ２－Ｃ６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み、少なくとも２個がｓｐ２炭素であり、少なくとも２個がｓｐ２炭素であり、一方が二価であるかまたは両方が一価であり、相互に共役している、アルケニル部分を意味する。いくつかの態様では、アルケニレン部分は、相互に共役している２つのｓｐ２炭素原子を有するＣ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、両方のｓｐ２炭素原子は一価であり、いくつかの態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分は２～８個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはアルケニル部分について記載した方法と同じ方法で置換されている。
用語「アルキニル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、１つ以上の三重結合官能基（例えば、－Ｃ≡Ｃ－部分）、または１、２、３、４、５、もしくは６個以上、一般的には１、２、もしくは３個のそのような官能基、より一般的には１つのそのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、いくつかの態様では、アルキニル置換基、部分、または基が－Ｃ≡ＣＨでない限り、フェニルなどのアリール部分で、またはアルケニル部分によって、または結合している直鎖、第二級、第三級もしくは環状の炭素原子、すなわち、直鎖状、分枝状、環状、もしくはそれらの任意の組み合わせによって置換されていてもよい（すなわち、任意置換である）。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基、または置換基は、連続的に、あるいは１つ以上の飽和もしくは不飽和の炭素原子またはそれらの組み合わせが介在して不連続に配置された三重結合を有していてもよく、ただし、環状の連続した三重結合の配置は、４ｎ＋２電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
アルキニル部分、基、または置換基は、少なくとも２つのｓｐ炭素原子を含み、炭素原子は相互に共役しており、ｓｐ炭素原子の１つは、それが結合している別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している。アルキニルがマーカッシュ基として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルキニルは、マーカッシュ式または末端アルキン官能基の三重結合炭素（すなわち、ｓｐ炭素）を介して結合している別の有機部分に単結合する。いくつかの態様では、アルキニル部分、基、または置換基が指定される場合、種は、１つ以上の環内三重結合及び親アルキン化合物のｓｐ炭素からの水素原子の除去に由来する一価部分を有する、本明細書に記載の任意置換のアルキルまたはカルボシクリル、基部分、または置換基のいずれかを包含する。そのような一価部分は、限定されないが、－Ｃ≡ＣＨ、及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、及び－Ｃ≡Ｃ－Ｐｈによって例示される。
アルキニル置換基の炭素原子の数は、それをアルキニル置換基として定義するアルケン官能基のｓｐ炭素原子の数、及びこれらのｓｐ炭素のそれぞれに付加された連続する非芳香族炭素原子の総数によって定義され、これには、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の炭素原子は含まれない。三重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している場合（例えば、－ＣＨ≡ＣＨ）、その数は、２～５０個、一般的には２～３０個、２～２０個、または２～１２個、より一般的には２～８個、２～６個、または２～４個の炭素原子の範囲で変動し得る。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニルまたはＣ２－Ｃ８アルキニルは、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含み、少なくとも２個が、これらの一価の炭素原子うちの１つと相互に共役しているｓｐ炭素原子であるアルキニル部分を意味し、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルは、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含み、少なくとも２個が、これらの一価の炭素原子のうちの１つと相互に共役しているｓｐ炭素であるアルキニル部分を意味する。いくつかの態様では、アルキニル置換基または基は、これらの一価の炭素原子のうちの１つと相互に共役している２つのｓｐ炭素を有するＣ２－Ｃ６またはＣ２－Ｃ４アルキニル部分であり、他の態様では、そのアルキニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルキニル部分、基、または置換基は、２～８個の炭素原子を有する。アルキニル部分は、一価のｓｐ炭素における置換が許容されないことを除いて、アルケニル部分について記載した方法と同じ方法で置換されているか、または非置換であり得る。
用語「アリール」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、それぞれが独立して任意選択で置換された１、２、３または４～６個の芳香環を含むか、またはそれらからなり、一般的には１～３個の芳香環、より一般的にはそれぞれが独立して任意選択で置換された１または２個の芳香環からなる、環ヘテロ原子を有さない芳香族または縮合芳香族環系を有する有機部分、置換基、または基を指し、環は、４ｎ＋２電子（ヒュッケル則）、通常は６、１０、または１４個の電子の環状共役系に関与する炭素原子のみから構成され、その一部はさらにヘテロ原子との環外共役（交差共役した、例えば、キノン）に関与し得る。アリール置換基、部分、または基は、一般的には、最大２４個の６、８、１０個、またはそれ以上の連続する芳香族炭素原子によって形成され、これにはＣ６－Ｃ２４アリールが含まれ、いくつかの態様では、Ｃ６－Ｃ２０またはＣ６－Ｃ１２アリールである。アリール置換基、部分、または基は、任意選択で置換されており、いくつかの態様では、非置換であるか、あるいはビアリール及び本明細書で定義される他の任意選択の置換基を形成するために、アルキル、アルケニル、アルキニル、または別のアリールもしくはヘテロアリールを含む本明細書に記載の他の部分について、本明細書に定義される１、２、３、またはそれ以上、一般的には１または２個の、独立して選択される置換基で置換される。他の態様では、アリールは、フェニル、ナフタレニル、及びフェナントリルなどのＣ６－Ｃ１０アリールである。中性のアリール部分の芳香族性には偶数の電子が必要であるため、その部分の所与の範囲には奇数の芳香族炭素を有する種は包含されないことを理解されたい。アリールをマーカッシュ基（すなわち置換基）として使用する場合、アリールを、マーカッシュ式またはアリール基の芳香族炭素を介して結合する別の有機部分に結合させる。
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、特に明記されない限り、または文脈によって暗示されない限り、全部ではないが１つ以上の骨格炭素原子が、炭素環系内のそれらの結合している水素原子と共に、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分によって置換されたカルボシクリルを指し、許可される場合には任意選択で置換され、これには、限定されないが、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰが含まれ、その場合、２個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子部分、一般的には２個が、互いに隣接していてもよく、または同じ環系内で１つ以上の炭素原子、一般的には１～３個の炭素原子によって分離されていてもよい。これらのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、一般的には、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳである。ヘテロシクリルは、一般的には、一価の骨格炭素原子または一価のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を含み、合計で１～１０個のヘテロ原子及び／またはヘテロ原子部分、一般的には合計で１～５個、またはより一般的には１～３、または１もしくは２個を有し、ただし、ヘテロシクリル中の複素環（複数可）のいずれか１つの骨格原子のすべてがヘテロ原子及び／またはヘテロ原子部分ではなく（すなわち、各環において少なくとも１個の炭素原子が置換されておらず、環のうちの１つにおいて少なくとも１個が置換されている）、その場合、環内の各ヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、許容される場合には任意選択で置換され、独立して、Ｎ／ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ただし、任意の１つの環は、隣接する２つのＯ原子またはＳ原子を含まない。例示的なヘテロシクリル及びヘテロアリールは、総称して複素環と呼ばれ、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、Ｃｈａｐｔｅｒｓ １，３，４，６，７，及び９；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０～現在），特に、Ｖｏｌｕｍｅｓ １３，１４，１６，１９，及び２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２：５５４５－５４７３、特に、５５６６－５５７３）に示されている。
ヘテロシクリルがマーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロシクリルの飽和または部分不飽和複素環は、その複素環の炭素原子またはそのヘテロ原子を介して結合しているマーカッシュ構造または他の部分に結合し、そのような結合により、その炭素原子またはヘテロ原子の不安定または許容されないホルマール酸化状態が生じることはない。この文脈におけるヘテロシクリルは、一価の部分であり、ヘテロシクリルとして定義される複素環系の複素環は、非芳香族であるが、炭素環、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、フェニル－（すなわち、ベンゾ）縮合複素環部分を含む。
ヘテロシクリルは、Ｃ３－Ｃ５０またはＣ３－Ｃ３０カルボシクリル、一般的にはＣ３－Ｃ２０またはＣ３－Ｃ１２カルボシクリル、より一般的にはＣ３－Ｃ８またはＣ３－Ｃ６カルボシクリルであり、そのシクロアルキル環系の１、２、または３つ以上であるがすべてではない炭素を、その結合した一般的に１、２、３、または４個、より一般的には１または２個の水素と共に、Ｎ／ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分で置換し、許容される場合には任意選択で置換されており、したがってＣ３－Ｃ５０またはＣ３－Ｃ３０ヘテロシクリル、一般的にはＣ３－Ｃ２０またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクリル、より一般的にはＣ３－Ｃ６またはＣ５－Ｃ６ヘテロシクリルであり、下付き文字は、ヘテロシクリルの複素環系（複数可）の骨格原子（その炭素原子及びヘテロ原子を含む）の総数を示す。いくつかの態様では、ヘテロシクリルは、任意選択で置換された、０～２個のＮ、０～２個のＯ、または０～１個のＳ骨格ヘテロ原子、またはそれらのいくつかの組み合わせを含み、前記ヘテロ原子の少なくとも１つは、ヘテロシクリルの複素環系に存在する。ヘテロシクリルは、飽和または部分不飽和、及び／または非置換であるか、またはピロリジン－２－オンのように骨格炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、及び／または酸化ヘテロ原子を含むように骨格ヘテロ原子において１つまたは２つのオキソ部分で置換されていてもよく、－Ｎ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－で例示されるが、これらに限定されない。完全飽和または部分不飽和のヘテロシクリルは、アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、または本明細書で定義される任意の置換基もしくはそのような置換基の２、３、もしくはそれ以上の組み合わせ、一般的には１つもしくは２つを含む、本明細書に記載の他の部分で置換されるか、またはさらに置換されていてもよい。特定の態様では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される。
用語「ヘテロシクロ」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、上記で定義されたヘテロシクリル部分、基、または置換基を指し、その場合、その一価の炭素原子から水素原子が、異なる骨格原子（後者が存在する場合は炭素原子または窒素原子）から水素原子が、または骨格窒素原子から電子が（許容される場合）除去されるか、あるいはまだ一価である窒素環原子から電子が除去され、結合に置き換えられている（すなわち、二価である）。いくつかの態様では、置換される第２の水素は、親ヘテロシクリルの一価の炭素原子の水素であり、したがってスピロ炭素原子を形成し、いくつかの例ではその炭素環式炭素原子でアルキル部分が中断され得る。そのような例では、スピロ炭素原子は、中断されたアルキル部分の炭素原子数に帰属し、ヘテロシクロは、アルキル部分に組み込まれているものとして示される。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、本明細書で定義されるアリール部分、基、または置換基を指し、その場合、アリールの芳香環系の芳香族炭素のすべてではないが１つ以上がヘテロ原子に置き換わっている。ヘテロアリールは通常、ヘテロアリール環系の環（複数可）内に合計１～４個の骨格ヘテロ原子を含み、ただし、ヘテロアリール内のいずれか１つの環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子であるわけではなく、許容される場合には任意選択で置換され、少なくとも１つの骨格ヘテロ原子が存在するという条件で、０～３Ｎ、１～３Ｎまたは０～３Ｎ骨格ヘテロ原子、一般的には０～１個のＯ、及び／または０～１個のＳ骨格ヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、単環式、二環式または多環式であり得る。多環式ヘテロアリールは、一般的にはＣ５－Ｃ５０またはＣ５－Ｃ３０ヘテロアリールであり、より一般的にはＣ５－Ｃ２０またはＣ５－Ｃ１２ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、一般的にはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは、一般的にはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、下付き文字は、ヘテロアリールの芳香環系（複数可）の骨格原子（その炭素原子及びヘテロ原子を含む）の総数を示す。いくつかの態様では、ヘテロアリールは二環式アリール部分であり、芳香環（複数可）の炭素原子の１、２、３、４個、またはそれ以上、一般的には１、２、または３個、及びそれらに結合している親の二環式アリール部分の水素原子は、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分によって置換されているか、あるいは芳香環（複数可）の炭素原子の１、２、３個、またはそれ以上、一般的には１または２個、及びそれらに結合している親の単環式アリール部分の水素原子は、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分によって置換されており、Ｎ／ＮＨ、Ｏ及びＳを含むヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、許容される場合、任意選択で置換され、ただし、親アリール部分の芳香環系のいずれか１つの骨格原子のすべてがヘテロ原子で置換されるわけではなく、より一般的には酸素（－Ｏ－）、硫黄（－Ｓ－）窒素（＝Ｎ－）または－ＮＲ－で置換され、それにより、窒素ヘテロ原子は、任意選択で置換され、Ｒは、－Ｈ、窒素保護基、または任意置換のＣ１－Ｃ２０アルキルであるか、あるいはヘテロビアリールを形成するための任意置換のＣ６－Ｃ２４アリールまたはＣ５－Ｃ２４ヘテロアリールである。他の態様では、芳香環（複数可）の炭素原子の１、２または３個、及びそれらに結合している親のアリール部分の水素原子が、環状共役系を保持する様式で別の有機部分で置換された窒素で置換される。さらに他の態様では、親のアリール部分の芳香族炭素ラジカルが、芳香族窒素ラジカルで置き換えられる。これらの態様のいずれにおいても、窒素、硫黄、または酸素のヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのパイ結合を通じて、またはヘテロ原子上の非共有電子対を通じて共役系に関与する。さらに他の態様では、ヘテロアリールは、その環系が芳香族化された、本明細書に定義されるヘテロシクリルの構造を有する。
通常、ヘテロアリールは単環式であり、いくつかの態様では、５員または６員の複素芳香環系を有する。５員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１～４個の芳香族炭素原子と必要な数の芳香族ヘテロ原子を含む単環式Ｃ５－ヘテロアリールである。６員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１～５個の芳香族炭素原子と必要な数の芳香族ヘテロ原子を含む単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員のヘテロアリールは、４、３、２、または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）を有し、６員のヘテロアリールには、５、４、３、２、または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）を有するヘテロアリールが含まれる。
５員ヘテロアリールとも呼ばれるＣ５－ヘテロアリールは、許容される場合、親の芳香族複素環化合物由来の、骨格芳香族炭素から水素原子を除去するか、または骨格芳香族ヘテロ原子から電子を除去することによって誘導される一価部分であり、いくつかの態様では、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群から選択される。他の態様では、親の複素環は、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、及びトリアゾールからなる群から選択され、一般的にはチアゾールまたはオキサゾールであり、より一般的にはチアゾールである。
６員であるＣ６ヘテロアリールは、許容される場合、親の芳香族複素環化合物由来の、芳香族炭素から水素原子を除去するか、または芳香族ヘテロ原子から電子を除去することによって誘導される一価部分であり、特定の態様では、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンからなる群から選択される。ヘテロアリールは、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルで、またはビアリールを形成するためにアリールもしくは別のヘテロアリールで、あるいは本明細書で定義される任意選択の置換基を含む本明細書に記載の他の部分で、あるいは、２、３個、またはそれ以上の組み合わせ、一般的には１または２個のそのような置換基で置換されるか、またはさらに置換されてもよい。
用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、アルキル部分に結合したアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち、（アリール）－アルキル－を指し、その場合、アルキル及びアリール基は、上記の通りである。通常、アリールアルキルは、（Ｃ６－Ｃ２４アリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル部分、基、または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルがマーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用される場合、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して結合するマーカッシュ式に結合する。いくつかの態様では、アリールアルキルは、（Ｃ６－Ｃ２４アリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－または（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル－、一般的には（Ｃ６－Ｃ１２アリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－または（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、より一般的には（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、限定されないが、Ｃ６Ｈ５－ＣＨ２－、Ｃ６Ｈ５－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－及びＣ６Ｈ５－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－によって例示される。（ヘテロ）アリールアルキルは、非置換であるか、または（ヘテロ）アリール及び／またはアルキル部分について記載した方法と同じ方法で置換されてもよい。
用語「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語の一部として使用される場合、別段の記載または文脈による暗示がない限り、別の有機部分内で２つの共有結合を形成する芳香族またはヘテロ芳香族のジラジカル部分であり（すなわち、二価であり）、その結合は、オルト、メタ、またはパラ配置である。アリーレン及び一部のヘテロアリーレンには、本明細書で定義される親のアリールまたはヘテロアリール部分、基、または置換基から水素原子を除去することによる二価種が含まれる。他のヘテロアリーレンは、親の芳香族複素環の２つの異なる芳香族炭素原子から水素原子が除去されてジラジカル種を形成したか、あるいは芳香族炭素原子またはヘテロ原子から水素原子が除去され、さらに親の芳香族複素環とは異なる芳香族ヘテロ原子から別の水素原子または電子が除去されて、１つの芳香族炭素原子と１つの芳香族ヘテロ原子が一価であるか、または２つの異なる芳香族ヘテロ原子がそれぞれ一価であるジラジカル種を形成した二価種である。ヘテロアリーレンにはさらに、ヘテロ原子（複数可）及び／またはヘテロ原子部分（複数可）が、親アリーレンの芳香族炭素原子の全部ではないが１つ以上を置換したものが含まれる。
残りの位置で任意選択で置換されている非限定的な例示的なアリーレンは、以下の構造に示すように、フェニル－１，２－エン、フェニル－１，３－エン、及びフェニル－１，４－エンである：
Figure 2024510435000065
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書において単独でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、完全飽和、または１～３度の不飽和を含み、１～１２個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ／ＮＨ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、一般的には１～５個のヘテロ原子、より一般的には１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を有し、許容される場合、任意選択で置換された、任意置換の直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、独立して、任意選択で、Ｎ－オキシド、スルホキシド、もしくはスルホンに酸化された各窒素原子及び硫黄原子を含み、または１つ以上の窒素原子が任意選択で置換されるか、もしくは四級化されている。ヘテロ原子（複数可）またはヘテロ原子部分（複数可）Ｏ、Ｎ／ＮＨ、Ｓ、及び／またはＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキルの任意置換のアルキル基の末端位置に配置され得る。いくつかの態様では、ヘテロアルキルは、完全飽和であるか、または１度の不飽和を含み、１～６個の炭素原子及び１～２個のヘテロ原子を含み、他の態様では、ヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３である。－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３に例示されるように、最大２つのヘテロ原子が連続する場合がある。
ヘテロアルキルは、一般的には、別段に示される（例えば、アミノアルキルについて記載されるように）か、もしくは文脈により示されない限り、その連続ヘテロ原子（複数可）及び非芳香族炭素原子の数によって表され、これにはヘテロ原子（複数可）に結合した連続炭素原子（複数可）が含まれる。したがって、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３及び－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３は、いずれもＣ４－ヘテロアルキルであり、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）２は、いずれもＣ５ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、非置換であっても、そのヘテロ原子またはヘテロ原子成分において、本明細書で定義される任意選択の置換基を含む本明細書に記載のいずれか１つの部分で置換されてもよく（すなわち、任意置換）、及び／またはそのアルキル成分において、１～４個またはそれ以上、一般的には１～３個、または１もしくは２個の、本明細書で定義される任意選択の置換基（複数可）を含む、本明細書に記載の、独立して選択される部分で置換されてもよく、ただし、置換アルケニルが、非置換アミノアルキルと比べて連続非芳香族炭素原子の数で異なるであろう場合、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、別のヘテロアルキル、または任意の他の部分を除く。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、１つ以上の水素原子の代わりにヒドロキシルラジカルを有するアルキル部分、基、または置換基を指す。いくつかの態様では、ヒドロキシアルキル基中の１つまたは２つの水素原子をヒドロキシル置換基で置き換える。ヒドロキシアルキルは通常、そのアルキル部分またはアルキレン部分の連続する炭素原子の数によって表される。したがって、Ｃ１ヒドロキシアルキルは、限定されないが、－ＣＨ２ＯＨによって例示され、Ｃ２ヒドロキシアルキルは、限定されないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ３によって例示される。
本明細書で定義されるアミノアルキルは、アルキル部分の一価の炭素原子以外の末端炭素原子がアミノ基で置換されている例示的なヘテロアルキルである。マーカッシュ構造またはそれが結合している他の有機部分に対する置換基として示されている場合、アルキル部分の一価の炭素原子は、それが結合している別の有機部分に結合しており、これは一般的にはアミノ基に結合している原子とは異なる炭素原子である。アミノアルキルは、そのアルキレン部分の連続する炭素原子の数のみを示すという付番における表記が他のヘテロアルキルとは異なる。
用語「ヘテロアルキレン」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるがこれらに限定されない二価部分を提供するために、親のヘテロアルキルから水素原子、またはヘテロ原子の電子を除去することにより、ヘテロアルキル（上述）から誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレンについて、そのヘテロ原子（複数可）は、任意選択で置換されたアルキレン鎖の内部にあってもよく、またはその一方または両方の末端を占めてもよく、その結果、これらのヘテロ原子の一方または両方が一価である。ヘテロアルキレンがリンカーユニットの構成要素である場合、文脈によって指示または暗示されない限り、リンカーユニット内のその構成要素の両方の配向が許容される。ヘテロアルキレンは、通常、別段の指示がない限り、または文脈により示されない限り、その連続するヘテロ原子（複数可）及び非芳香族炭素原子の数によって表され、これにはヘテロ原子（複数可）に結合した連続した炭素原子（複数可）が含まれる。アルキレンジアミンは、アルキレンの２つの一価の炭素原子がアミノ基で置換され、その結果、その窒素原子がそれぞれ一価になったヘテロアルキレンであり、そのアルキレン部分の連続する炭素原子の数のみを示すという付番の表記が他のヘテロアルキレンとは異なる。
用語「アミノアルキル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、塩基性窒素がさらに置換されていない第一級アミンを提供するために、または上記のように、塩基性アミンがそれぞれ１または２個の、独立して選択される任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル部分によってさらに置換されている第二級または第三級アミンを提供するために、上記で定義されたアルキレン部分のラジカル末端の１つに結合した塩基性窒素を有する部分、基、または置換基を指す。いくつかの態様では、任意置換のアルキルは、Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、他の態様では、そのアルキルは非置換である。さらに他の態様では、塩基性窒素はその置換基と共に、一般的には任意置換の窒素含有Ｃ３－Ｃ６またはＣ５－Ｃ６ヘテロシクリルの形態で、骨格原子として塩基性窒素を含む任意置換のＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルを定義する。アミノアルキルがマーカッシュ構造に対する可変基として使用される場合、アミノアルキルのアルキレン部分は、その部分のｓｐ３炭素を介して結合するマーカッシュ式に結合し、これは、いくつかの態様では、前述のアルキレンのもう一方のラジカル末端である。アミノアルキルは通常、そのアルキレン部分の連続する炭素原子の数によって表される。したがって、Ｃ１アミノアルキルは、限定されないが、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって例示され、Ｃ２アミノアルキルは、限定されないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって例示される。
本明細書で使用する「任意置換のアルキル」、「任意置換のアルケニル」、「任意置換のアルキニル」、「任意置換のアリールアルキル」、「任意置換の複素環」、「任意置換のアリール」、「任意置換のヘテロアリール」、「任意置換のヘテロアリールアルキル」などの用語は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書で定義もしくは開示される他の置換基、部分、または基を指し、その置換基、部分、または基の水素原子（複数可）は、任意選択で、異なる部分（複数可）または基（複数可）で置換されているか、あるいはそれらの置換基、部分、または基の１つを含む脂環式炭素鎖が、異なる部分（複数可）または基（複数可）を有するその鎖の炭素原子（複数可）を置換することによって中断されている。いくつかの態様では、アルケン官能基は、アルキル部分のラジカル炭素が置換されないことを条件として、アルキル置換基の２つの連続するｓｐ３炭素原子を置換し、その結果、任意選択で置換されたアルキルが不飽和アルキル置換基となる。
前述の置換基、部分、または基のいずれか１つにおいて水素（複数可）を置換する任意選択の置換基は、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ２０フルオロアルコキシ、及びアミノ（－ＮＨ２、ならびにモノ－、ジ－、及びトリ－置換アミノ基を包含する）、ならびにそれらの保護された誘導体からなる群から独立して選択されるか、または－Ｘ、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、－Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、－ＯＰ（ＯＨ）３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、及びその塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは、ハロゲン：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から独立して選択され、各Ｒｏｐは、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ３－Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、保護基、及びプロドラッグ部分からなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｏｐが、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ２４ヘテロシクリルを規定し、Ｒ’は、水素またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ３－Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択される。
通常、存在する任意選択の置換基は、－Ｘ、－ＯＨ、－ＯＲｏｐ、－ＳＨ、－ＳＲｏｐ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒｏｐ）、－ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、－Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、及びそれらの塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは、独立して、－Ｆ及び－Ｃｌからなる群から選択され、Ｒｏｐは、通常、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択され、Ｒ’は、一般的に、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
より一般的には、存在する任意選択の置換基は、－Ｘ、－Ｒｏｐ、－ＯＨ、－ＯＲｏｐ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒｏｐ）、－Ｎ（Ｒｏｐ）２、－Ｎ（Ｒｏｐ）３、－ＣＸ３、－ＮＯ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、－Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基、及びそれらの塩からなる群から選択され、式中、各Ｘは－Ｆであり、Ｒｏｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、及び保護基からなる群から独立して選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び保護基（Ｒｏｐから独立して選択される）からなる群から選択される。
いくつかの態様では、存在する任意選択のアルキル置換基は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒｏｐ）、－Ｎ（Ｒｏｐ）２、－Ｎ（Ｒｏｐ）３、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、及び－Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、式中、Ｒ’及びＲｏｐは、上記のＲ’またはＲｏｐ基のいずれか１つについて定義されたとおりである。これらの態様のいくつかでは、Ｒ’及び／またはＲｏｐ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｏｐが水素及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される場合のように、塩基性ユニット（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。上記のアルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、及びヘテロアリーレン基は、これらの部分の定義に記載されている場合を除いて、同様に置換されているか、または非置換である。
他の任意選択の置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基、または置換基の非環式炭素鎖の炭素原子を置き換えて、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３－Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、その目的のために、一般的に、任意置換の－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、－ＮＨ－は、－ＮＨ－の任意選択の置換基について前述した群から独立して選択される置換基によってその水素原子が置換されることによる、任意置換のヘテロ原子部分である。
用語「任意置換のヘテロ原子」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、ヘテロ原子または官能基または他の有機部分内のヘテロ原子部分を指し、ヘテロ原子はさらに置換されていないか、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及び（ヘテロ）アリールアルキルを含むがこれらに限定されない一価の炭素原子を有する前述の部分のいずれか１つで置換されているか、または１もしくは２個の＝Ｏ置換基による置換によって酸化されている。いくつかの態様では、「任意置換のヘテロ原子」は、非置換であるか、または水素原子が前述の置換基のいずれか１つで置換されている芳香族または非芳香族の－ＮＨ－部分を指す。他の態様では、「任意置換のヘテロ原子」は、ヘテロ原子の電子が前述の置換基のいずれか１つで置換されているヘテロアリールの芳香族骨格窒素原子を指す。これらの両方の態様を包含するために、窒素ヘテロ原子は、任意置換のＮ／ＮＨと呼ばれることがある。
したがって、いくつかの態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意置換のＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ２４アリール）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル－、及び（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル－からなる群から選択され、それらの用語は、本明細書で定義されるとおりである。他の態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ２４アリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、及び（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－からなる群から独立して選択され、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、及び（Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ８アルキルからなる群から選択され、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、及び（Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－からなる群から選択される。
任意置換の窒素原子が、自壊性スペーサーユニットのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分へのペプチド切断性ユニットの共有結合点である場合、Ｊと呼ばれることもあり、存在する場合、その窒素原子の任意選択の置換基は、切断性ユニットの切断により、電子供与能が回復すると、非置換の窒素原子に比べて窒素原子の電子供与能に悪影響を及ぼさない一価のｓｐ３炭素原子が結合しているものに限定され、その結果、薬物ユニットを遊離の薬物として放出するために自壊が起こり得る。
用語「Ｏ－結合部分」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、酸素原子を介して直接、マーカッシュ構造または別の有機部分に結合している部分、基、または置換基を指す。一価のＯ－結合部分は、一価の酸素を介してその結合を有し、一般的には、－ＯＨ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）であり、式中、Ｒｂは、－Ｈ、任意置換の飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキル、任意置換の不飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキル、任意置換のＣ３－Ｃ２０シクロアルキル（シクロアルキル部分は、飽和または部分不飽和である）、任意置換のＣ３－Ｃ２０アルケニル、任意置換のＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意置換のＣ６－Ｃ２４アリール、任意置換のＣ５－Ｃ２４ヘテロアリール、または任意置換のＣ３－Ｃ２４ヘテロシクリルであり、またはＲｂは、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意置換のＣ３－Ｃ１２アルケニル、または任意置換のＣ２－Ｃ１２アルキニルであり、一価のＯ－結合部分は、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２脂肪族エーテル）部分であるエーテル基をさらに包含し、アルキル部分は、飽和または不飽和である。
他の態様では、一価のＯ－結合部分は、任意置換のフェノキシ、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１－Ｃ８脂肪族エーテル）及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される一価部分であり、式中、Ｒｂは、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、これは一般的には飽和であるか、または任意置換の不飽和のＣ３－Ｃ８アルキルである。
さらに他の態様では、Ｏ－結合部分は、－ＯＨ、及び任意置換の飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３－Ｃ６アルキルエーテル、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される一価部分であり、式中、Ｒｂは、一般的には、任意置換のＣ１－Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３－Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、もしくはフェニルであり、または－ＯＨ及び／またはフェニルを除外したその群から選択され、またはＲｂは、任意置換のＣ１－Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３－Ｃ６不飽和アルキル、及びＣ２－Ｃ６アルケニルからなる群から選択される一価部分であり、あるいは一価のＯ－結合部分は、飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３－Ｃ６アルキルエーテル、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される非置換のＯ－結合置換基であり、式中、Ｒｂは、非置換、飽和Ｃ１－Ｃ６アルキル、または非置換、不飽和Ｃ３－Ｃ６アルキルである。
他の例示的なＯ－結合置換基は、本明細書に開示されるカルバメート、エーテル、及びカーボネートの定義によって提供され、カルバメート、エーテル、またはカーボネート官能基の一価の酸素原子は、それが結合するマーカッシュ構造または他の有機部分に結合している。
他の態様では、炭素へのＯ－結合部分は二価であり、＝Ｏ及び－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－を包含し、式中、Ｘ及びＹは、独立してＳ及びＯであり、下付き文字ｎは、２または３であり、ＸとＹの両方が結合する炭素と共に、スピロ環系を形成する。
用語「ハロゲン」は、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、一般的には－Ｆまたは－Ｃｌである。
用語「保護基」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、それが結合する原子または官能基が望ましくない反応に参加する能力を妨げるか実質的に低下させる部分を指す。原子または官能基の一般的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。酸素、硫黄、及び窒素などのヘテロ原子の保護基は、求電子性化合物との望ましくない反応を最小限に抑えたり回避したりするために使用されることがある。また、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性及び／または塩基性を低下または除去するために使用されることもある。保護された酸素の非限定的な例は、－ＯＲＰＲによって与えられ、式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルの保護基であり、ヒドロキシルは、一般的にはエステル（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、または安息香酸塩）として保護される。ヒドロキシルの他の保護基は、有機金属試薬または他の高塩基性試薬の求核性への干渉を回避し、その目的のためにヒドロキシルは通常、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、任意置換のアリールエーテル、及びシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及び［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチルシリル（ＳＥＭ））を含むがこれらに限定されないエーテルとして保護される。窒素保護基には、－ＮＨＲＰＲまたは－Ｎ（ＲＰＲ）２のような第一級または第二級アミンの保護基が含まれ、ＲＰＲの少なくとも１つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって窒素原子保護基を規定する。
保護基は、分子内の他の場所に所望の化学変換（複数可）をもたらすのに必要な反応条件下で、必要に応じて、新たに形成された分子の精製中に、望ましくない副反応及び／または保護基の早期損失を防止または実質的に回避することができる場合、保護に適しており、その新たに形成された分子の構造または立体化学的完全性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる。いくつかの態様では、適切な保護基は、官能基を保護するために以前に記載されたものである。他の態様では、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。例えば、非環式または環式塩基性ユニットの塩基性窒素原子に適した保護基は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの酸不安定性カルバメート保護基である。
用語「エステル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－の構造を有する置換基、部分、または基を指し、エステル官能基を定義し、その構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に直接結合していないが、水素原子、または結合している有機部分の別の炭素原子に直接結合しており、一価の酸素原子は、異なる炭素原子において同じ有機部分に結合してラクトンを提供するか、またはマーカッシュ構造もしくはいくつかの他の有機部分に結合する。一般的には、エステル官能基に加えて、エステルは、１～５０個の炭素原子、一般的には１～２０個の炭素原子、より一般的には１～８個、１～６個、または１～４個の炭素原子、及び独立して選択される０～１０個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、しかし通常はＯ、Ｓ、及びＮ）、一般的には０～２個のヘテロ原子を含む有機部分を含むか、またはそれらからなり、有機部分は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造に結合し（すなわち、エステル官能基を介して）、それにより、有機部分－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－有機部分の式を有する構造を提供する。
エステルが、マーカッシュ構造またはそれが結合する他の有機部分の置換基または可変基である場合、その置換基は、エステル官能基の一価の酸素原子を介して構造または他の有機部分に結合し、その結果、それは、一価のＯ－結合置換基であり、アシルオキシと呼ばれることもある。そのような例では、エステル官能基のカルボニル炭素に結合した有機部分は、一般的には、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ２－Ｃ２０アルキニル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、または、例えば、１、２、３、もしくは４個の置換基を有する、これらのいずれか１つの置換誘導体であり、より一般的には、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル、または、例えば、１、２、もしくは３個の置換基を有する、これらのいずれか１つの置換誘導体であるか、またはＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、もしくはフェニルであるか、または、例えば、１または２個の置換基を有する、これらのいずれか１つの置換誘導体であり、それぞれ独立して選択される置換基は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義されるとおりであるか、または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルもしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニルである。
例示的なエステルは、例として、限定されないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩、カプロン酸塩、イソカプロン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、フェニル酢酸エステル、及び安息香酸エステルであるか、または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの構造を有し、式中、Ｒｂは、アシルオキシＯ－結合置換基について定義した通りであり、一般的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－プロパ－１－イル、２，２－ジメチル－プロパ－１－イル、プロパ－２－エン－１－イル、及びビニルからなる群から選択される。
用語「エーテル」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、カルボニル部分（複数可）に結合していない、１、２、３、４個、またはそれ以上、一般的には１または２個の－Ｏ－（すなわち、オキシ）部分を含み、２つの－Ｏ－部分が互いに直接隣接し（すなわち、直接結合し）ていない有機部分、基または置換基を指す。一般に、エーテルは、－Ｏ－有機部分の式を含み、有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分について記載したとおりであるか、または任意置換のアルキル基について本明細書で記載したとおりである。エーテルが、マーカッシュ構造またはそれが結合する他の有機部分の置換基または可変基として記載される場合、エーテル官能基の酸素は、それが結合するマーカッシュ式に結合し、「アルコキシ」と呼ばれることもあり、これはＯ－結合置換基の例である。いくつかの態様では、エーテルＯ－結合置換基は、１、２、３、または４個、一般的には１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０アルコキシまたはＣ１－Ｃ１２アルコキシであり、他の態様では、１または２個の置換基により任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、独立して選択される各置換基は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義されるとおりであり、さらに他の態様では、エーテルＯ－結合置換基は、非置換、飽和、または不飽和のＣ１－Ｃ４アルコキシ、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びアリルオキシ（すなわち、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）である。
用語「アミド」は、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）－または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２の構造を有する任意置換の官能基を有する部分を指し、他のヘテロ原子がカルボニル炭素に直接結合しておらず、各Ｒｃは、独立して、水素、保護基、または独立して選択される有機部分であり、Ｒは、水素または有機部分であり、Ｒｃから独立して選択される有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分について本明細書に記載されるとおりであるか、または任意置換のアルキル基について本明細書に記載されるとおりである。アミドが、マーカッシュ構造またはそれが結合する他の有機部分の置換基または可変基として記載される場合、アミド官能基のアミド窒素原子またはカルボニル炭素原子は、その構造または他の有機部分に結合する。アミドは通常、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と第一級または第二級アミンを含む分子を縮合させることによって調製される。あるいは、ペプチド合成の分野で周知のアミドカップリング反応（いくつかの態様では、カルボン酸含有分子の活性化エステルを介して進行する）が使用される。ペプチドカップリング法によるアミド結合の例示的な調製は、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ（２００６）“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｏｄａｎｓｋｙ（１９８８）“Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｔｅｘｔｂｏｏｋ”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ；Ｆｒｉｎｋｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７４）４３：４１９－４４３に示されている。活性化カルボン酸の調製に使用される試薬は、Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔｅｔ．（２００４）６０：２４４７－２４７６に示されている。
したがって、いくつかの態様では、カップリング剤の存在下でカルボン酸をアミンと反応させることにより、アミドを調製する。本明細書で使用する場合、「カップリング剤の存在下で」には、カルボン酸をカップリング剤と接触させ、それにより、この酸を得られた活性化エステルまたは混合無水物などの活性化誘導体に、この酸の活性化誘導体を生じさせる単離の存在下または非存在下で、変換し、続いて、この酸の得られた活性化誘導体をアミンと同時に接触させることが含まれる。いくつかの例では、活性化誘導体をｉｎ ｓｉｔｕで調製する。他の例では、活性化誘導体を単離して、望ましくない不純物を除去してもよい。
用語「カーボネート」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、カーボネート官能基を規定する構造－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－を有する官能基を含む置換基、部分、または基を意味する。一般的には、本明細書で使用されるカーボネート基は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造に結合した有機部分から構成され、その有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分、例えば、有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－について本明細書に記載されている通りである。カーボネートがマーカッシュ構造またはそれが結合する他の有機部分の置換基または可変基として記載されている場合、カーボネート官能基の一価の酸素原子の一方は、その構造もしくは有機部分に結合し、もう一方は、エステル官能基に結合した有機部分について前述したように、または任意置換のアルキル基について本明細書に記載したように、別の有機部分の炭素原子に結合する。そのような例では、カーボネートは、例示的なＯ－結合置換基である。
用語「カルバメート」とは、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて使用される場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）－もしくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意置換のアルキル）－もしくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意置換のアルキル）２によって表される、任意置換のカルバメート官能基構造を含む置換基、部分、または基を意味し、独立して選択される任意置換のアルキル（複数可）は、例示的なカルバメート官能基置換基であり、一般的には任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ１－Ｃ８アルキル、より一般的には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、式中、各Ｒｃは、独立して選択され、独立して選択されるＲｃは、水素、保護基、または有機部分であり、有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分について本明細書に記載されるとおりであるか、または任意置換のアルキル基について本明細書に記載されるとおりである。一般的には、カルバメート基は、Ｒｃから独立して選択される有機部分からさらに構成され、有機部分は、エステル官能基に結合する有機部分について本明細書に記載されるとおりであり、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－構造を介して結合し、得られる構造は、有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ）－有機部分の式を有する。カルバメートが、それが結合するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として記載される場合、カルバメート官能基の一価の酸素（Ｏ－結合）または窒素（Ｎ－結合）は、それが結合するマーカッシュ式に結合する。カルバメート置換基の結合は、明示的に記載されるか（Ｎ－結合またはＯ－結合）、またはこの置換基が参照される文脈で暗黙的に示される。本明細書に記載のＯ－結合カルバメートは、例示的な一価のＯ－結合置換基である。
用語「リガンド薬物複合体」とは、本明細書で使用する場合、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、標的化剤を組み込むか、または構造的に対応するリガンドユニット（Ｌ）、及び遊離の薬物を組み込むか、または構造的に対応する薬物ユニット（Ｄ）から構成される構築物を指し、Ｌ及びＤは、リンカーユニット（ＬＵ）を介して互いに結合しており、リガンド薬物複合体は、標的細胞の標的部分に選択的に結合することができる。一態様では、リガンド薬物複合体（ＬＤＣ）という用語は、各リガンドユニットにコンジュゲートするオーリスタチン薬物ユニットの数及び／または薬物ユニットがコンジュゲートするリガンドユニット上の位置が、同じであるか、またはある程度異なる、複数の個々の複合体化合物（すなわち、組成物）を指す。いくつかの態様では、この用語は、本質的に同じリガンドユニット、ならびに同じ薬物ユニット及びリンカーユニットを有する複合体化合物の集合体（すなわち、集団または複数）を指し、いくつかの態様では、各抗体残基に結合するオーリスタチン薬物リンカー部分の負荷及び／または分布が可変である（例えば、複数のそのような化合物中の任意の２つのリガンド薬物複合体化合物の薬物ユニットの数は同じであるが、リガンドユニットへのそれらの結合部位の位置が異なる場合など）。そのような例では、リガンド薬物複合体は、複合体化合物の平均薬物負荷によって説明される。
リガンド薬物複合体組成物中のリガンドユニットあたりの薬物ユニットの平均数は、リガンド薬物複合体化合物の集団の平均数であり、下付き文字ｐで指定されることもあり、これは、いくつかの態様では、主に、リガンドユニットにコンジュゲートした薬物ユニットの数、及び／またはそれらがコンジュゲートしているリガンドユニット上のそれらの位置が異なるこれらの化合物の分布を反映する。
本発明のリガンド薬物複合体化合物は、それ自体でまたはリガンド薬物複合体組成物内で、一般的には式１：
Ｌ－［ＬＵ－（Ｄ’）］ｐ’ （１）
またはその塩の構造によって表され、いくつかの態様では薬学的に許容される塩であり、Ｌはリガンドユニットであり、ＬＵはリンカーユニットであり、下付き文字ｐ’は１～２４の範囲の整数であり、Ｄ’は１～４の薬物ユニットを表す。いくつかの態様では、リガンドユニットは、抗体またはその抗原結合断片を組み込むか、または構造においてそれに対応し、それによって抗体リガンドユニットを画定する。これらの態様では、抗体リガンドユニットは、その後の遊離薬物の放出のために標的細胞の抗原に選択的に結合することができ、一態様では、標的抗原は、抗体リガンドユニットによって選択的に認識されるがん細胞抗原であり、内部移行後に遊離薬物の細胞内放出を開始するために、結合時に前記結合したＡＤＣ化合物と共に前記がん細胞へ前記内部移行することができる。これらの態様のいずれにおいても、リガンド薬物複合体化合物中の各薬物リンカー部分は、式１Ａ：
Figure 2024510435000066
 またはその塩の構造を有し、いくつかの態様では、薬学的に許容される塩であり、各薬物リンカー部分のＤは薬物ユニットであり、波線は、Ｌへの共有結合を示し、ＬＢは、リガンドの共有結合部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、ＬＯは二次リンカー部分であり、Ｄは薬物ユニットであり、薬物ユニットは、構造において遊離薬物に対応し、下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、
リガンド薬物複合体化合物の分布または集合から構成されるリガンド薬物複合体組成物は、下付き文字ｐ’を下付き文字ｐで置き換えた式１の構造によって表され、下付き文字ｐは、約２～約２４の範囲の数である。
本明細書で使用する用語「リガンドユニット」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、その同族の標的部分に選択的に結合することができ、標的化剤の構造を組み込むか、または対応するリガンド薬物複合体組成物もしくは化合物の標的部分を指す。リガンドユニット（Ｌ）には、限定されないが、受容体リガンド、細胞表面抗原に対する抗体、及び輸送体の基質由来のものが含まれる。いくつかの態様では、リガンド薬物複合体組成物の複合体化合物によって結合される受容体、抗原、または輸送体は、正常細胞とは対照的に異常細胞に大量に存在しており、その結果、忍容性の所望の改善をもたらすか、または非コンジュゲート型の薬物の投与に関連する１つ以上の有害事象の潜在的な発生もしくは重症度を低減する。他の態様では、リガンド薬物複合体化合物のリガンドユニットに結合する受容体、抗原、または輸送体は、異常細胞の部位から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞の近くの正常細胞に大量に存在し、その結果、近くの異常な細胞を選択的に遊離薬物に曝露する。抗体リガンドユニットを含むリガンドユニットの様々な態様を、本発明の実施形態によってさらに説明する。
本明細書で使用する「標的化剤」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、標的部分に選択的に結合することができ、リガンドユニットとしてリガンド薬物複合体に組み込まれた場合にその能力を実質的に保持している薬剤を指す。したがって、リガンド薬物複合体のリガンドユニットは、標的化剤に構造において対応し、それにより、リガンドユニットは、複合体の標的部分となる。いくつかの態様では、標的化剤は、異常な細胞の特徴であるアクセス可能な抗原に選択的に結合する抗体または断片であるか、または正常細胞と比較してより高いコピー数で存在するか、または周囲環境に特有のアクセス可能な抗原であり、これらの細胞が、遊離薬物の投与と比較して忍容性を向上させる程度に認められる。他の態様では、標的化剤は、異常な細胞の特徴であるか、もしくはより豊富に存在するアクセス可能な受容体に選択的に結合するか、または異常な細胞を取り巻く環境に特有の名目上の正常細胞上のアクセス可能な受容体に対する受容体リガンドである。通常、標的化剤は、本明細書で定義される抗体であり、異常な哺乳類細胞の標的部分、より一般的には異常なヒト細胞の標的部分に選択的に結合する。
本明細書で定義される「標的部分」は、標的化剤によって選択的に認識される部分、または標的化剤を組み込むか、もしくは構造において対応するそのリガンドユニットであるリガンド薬物複合体の標的部分である。いくつかの態様では、標的部分は、異常細胞上、異常細胞の内部、またはその近傍に存在し、一般的には、正常細胞または異常細胞の部位から離れた正常細胞の環境と比較して、これらの細胞上により多く存在するかまたはコピー数が多く、それにより、遊離薬物の投与と比較して向上した忍容性を提供するか、またはその投与による１つ以上の有害事象の可能性を減少させる。いくつかの態様では、標的部分は、抗体による選択的結合にアクセス可能な抗原であり、これは、抗体薬物複合体組成物またはその化合物中の抗体リガンドユニットに組み込まれるか、またはその構造に対応する例示的な標的化剤である。他の態様では、標的部分は、細胞外でアクセス可能な細胞膜受容体のリガンドの標的部分であり、いくつかの態様では、リガンド薬物複合体化合物のリガンドユニットによる同族標的部分の結合時に内部移行し、リガンドユニットは、受容体リガンドを含むか、または構造において対応し、他の態様では、受容体は、細胞表面受容体への結合に続いて、リガンド薬物複合体化合物の受動的または促進的な輸送が可能である。いくつかの態様では、標的部分は、異常な哺乳類細胞上、またはそのような異常な細胞の環境に特徴的な哺乳類細胞上に存在する。これらの態様のいくつかでは、標的部分は、異常な哺乳類細胞の抗原であり、より一般的には、異常なヒト細胞の標的部分である。
本明細書で使用する用語「標的細胞」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、異常細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するために、リガンド薬物複合体が相互作用するように設計される対象となる細胞である。いくつかの態様では、標的細胞は、例示的な異常細胞である過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞である。一般的には、それらの異常な細胞は哺乳類細胞であり、より一般的にはヒトの細胞である。他の態様では、標的細胞は異常細胞の近傍内にあり、その結果、近傍の細胞に対するリガンド薬物複合体の作用が異常細胞に対して意図した効果をもたらす。例えば、近傍の細胞は、腫瘍の異常な血管系の特徴である上皮細胞であり得る。リガンド薬物複合体化合物によるこれらの血管細胞の標的化は、これらの細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制効果をもたらし、その結果、近傍の腫瘍の異常細胞への栄養送達が阻害されると考えられている。そのような阻害は、異常細胞に対して間接的に細胞傷害性または細胞増殖抑制効果をもたらすが、また、これらの細胞の近傍で薬物ペイロードを放出することによって、近傍の異常細胞に対して直接的な細胞傷害性または細胞増殖抑制効果も及ぼし得る。
「抗体－薬物－複合体」または単に「ＡＤＣ」とは、細胞傷害薬または細胞増殖抑制剤にコンジュゲートされた抗体を指す。抗体薬物複合体は通常、細胞表面上の標的抗原（例えば、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、αｖβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９）に結合し、その後、抗体薬物複合体が細胞内に取り込まれ、薬物が放出される。本明細書で使用する用語「抗体薬物複合体」とは、別段の記載または文脈により暗示されない限り、式１のリガンド薬物複合体のサブセットであり、したがって、抗体またはその抗原結合断片を含むかまたは対応する抗体リガンドユニット（Ｌ）、及び多くの場合に遊離薬物と呼ばれる生物学的に活性な化合物を組み込むか、または構造において対応する薬物ユニット（Ｄ）から構成され、Ｌ及びＤは、リンカーユニット（ＬＵ）を介して互いに結合し、抗体薬物複合体は、標的細胞の標的抗原（これは、いくつかの態様では、がん細胞などの異常細胞の抗原である）に、標的化抗体リガンドユニットを介して選択的に結合することができる。
一態様では、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）という用語は、各抗体リガンドユニットにコンジュゲートされた薬物ユニットの数及び／または薬物ユニットがコンジュゲートする抗体リガンドユニット上の位置が、同じであるかまたはある程度異なる個々の複合体化合物の複数（すなわち、組成物）を指す。いくつかの態様では、この用語は、同じ薬物リンカー部分及び抗体リガンドユニットを有する複合体化合物の分布または集合（すなわち、集団または複数）を指し、本明細書に記載されるような変異アミノ酸のバリエーション及び細胞培養物からの抗体産生中に生じるグリコシル化パターンの多様化が許容され、いくつかの態様では、各抗体残基に結合する薬物リンカー部分の負荷及び／または分布が可変である（例えば、複数のそのような化合物中の任意の２つの抗体薬物複合体化合物の薬物ユニットの数は同じであるが、標的化抗体リガンドユニットへの薬物リンカー部分の結合部位の位置が異なる）。そのような例では、抗体薬物複合体は、複合体化合物の平均薬物負荷によって説明される。
リンカーユニットが分岐していないインタクトな薬物リンカー部分を有する抗体薬物複合体組成物中の、抗体リガンドユニットまたはその抗原結合断片あたりの薬物ユニットの平均数は、抗体薬物複合体化合物の集団の平均数であり、そしていくつかの態様では、主に抗体リガンドユニットにコンジュゲートした薬物ユニットの数及び／またはそれらの位置によって異なるこれらの化合物の分布を反映する。リンカーユニットが分岐している場合、平均数は、抗体薬物複合体化合物の集団の薬物リンカー部分の分布を反映する。いずれの文脈においても、ｐは、約２～約２４または約２～約２０の範囲の数であり、一般的には、約２、約４、または約１０、または約８である。他の文脈において、ｐは、抗体薬物複合体化合物の集団内の抗体薬物複合体の単一の抗体リガンドユニットに共有結合している薬物ユニットの数を表しており、その集団の化合物は、いくつかの態様において、薬物ユニットまたは薬物リンカー部分の数及び／または位置が主に異なる。その文脈では、ｐはｐ’として示され、１～２４または１～２０、一般的には１～１２または１～１０、より一般的には１～８の範囲の整数である。他の態様では、本質的にすべての抗体標的化剤の利用可能な反応性官能基が薬物リンカー部分と共有結合を形成し、最大数の薬物リンカー部分に結合した抗体リガンドユニットを提供し、それにより、抗体薬物複合体組成物のｐ値は、組成物の抗体薬物複合体化合物のそれぞれのｐ’値と同じまたはほぼ同じになり、その結果、電気泳動、ＨＩＣ、逆相ＨＰＬＣ、またはサイズ排除クロマトグラフィーなどの適切なクロマトグラフィー法を使用して検出する場合、より低いｐ’値を有する抗体薬物複合体化合物は、たとえ存在するとしても少量のみである。
いくつかの態様におけるコンジュゲーション反応からの調製物中の抗体リガンドユニットあたりの薬物ユニットまたは薬物リンカー部分の平均数は、質量分析検出と併せて上述した従来のクロマトグラフィー手段を特徴とする。他の態様では、ｐ’値に関する複合体化合物の定量的分布を測定する。それらの例では、抗体薬物複合体組成物由来のｐ’が特定の値である均質な抗体薬物複合体化合物を、他の薬物ユニットまたは薬物リンカー部分負荷を有するものから分離し、精製し、及び特性評価することは、前述のクロマトグラフィー法などの手段によって達成可能である。
本明細書で使用する用語「薬物リンカー化合物」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リンカーユニット前駆体（ＬＵ’）に共有結合した薬物ユニットを有する化合物を指し、ＬＵ’は、ＬＢ’から構成され、これは、リガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分と呼ばれることもあり、なぜなら、その部分は、反応性または活性化可能な官能基を含み、その活性化後の反応性官能基または活性化可能な官能基は、標的化剤と反応して、リガンド共有結合部分（ＬＢ）とリガンドユニットとの間に共有結合を形成し、式１のリガンド薬物複合体化合物に式１Ａの薬物リンカー部分、特に、抗体を含むか、または構造において対応する抗体リガンドユニットへの共有結合を提供することができるからである。
本発明の薬物リンカー化合物は、一般的に、式Ｉ：
ＬＵ’－（Ｄ’） （Ｉ）
またはその塩（いくつかの態様では、薬学的に許容される塩である）の一般式を有し、ＬＵ’は、ＬＵ前駆体であり、Ｄ’は、１～４の薬物ユニットを表し、薬物リンカー化合物は、式ＩＡの構造によってさらに定義される：
Figure 2024510435000067
 式中、ＬＢ’は、反応性または活性化可能な官能基から構成され、残りの可変基は、式１Ａについて定義されたとおりである。
「細胞傷害薬」とは、細胞に対して細胞傷害性効果を有する薬剤を指す。本明細書で使用する用語「細胞傷害薬」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで、細胞死を誘導すること、または一般的には異常な哺乳類細胞である細胞の増殖もしくは継続的な生存を阻害することができる化合物である。細胞増殖抑制剤は、直接細胞を殺すことによってではなく、主に異常細胞の増殖を阻害することによって治療効果を発揮するが、細胞傷害薬の定義に包含される。いくつかの態様では、細胞傷害薬は、抗体薬物複合体からの薬物ユニットの放出によって生じる遊離薬物である。
「細胞傷害効果」とは、標的細胞の枯渇、排除、及び／または死滅を指す。
「細胞増殖抑制効果」とは、細胞増殖の阻害を指す。
「細胞増殖抑制剤」とは、細胞に対して細胞増殖抑制効果を有し、それによって細胞の特定のサブセットの増殖及び／または繁殖を阻害する薬剤を指す。細胞増殖抑制剤は、抗体にコンジュゲートさせるか、または抗体と併用して投与することができる。
本明細書で使用する語句「薬物ユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リガンド薬物複合体（ＬＤＣ）の薬物リンカー部分中のリンカーユニット（ＬＵ）に共有結合するか、または薬物リンカー化合物のリンカーユニット前駆体（ＬＵ’）に共有結合した薬物の残基を指し、遊離薬物として薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物から放出可能である。遊離薬物は、薬物ユニットに直接組み込まれてもよいし、遊離薬物の成分がＬＵもしくはＬＵ’、またはその中間体に共有結合し、その後さらに加工されて薬物ユニットの構造が完成され得る。用語「薬剤」は、本明細書においてそれ自体でまたは別の用語（「薬物ユニット」など）と組み合わせて使用される場合、化合物が、医療用または動物治療用に政府機関によって承認されているか、承認可能であるか、または承認される予定であることを意味するものではない。
いくつかの態様では、薬物ユニットに組み込まれる遊離薬物は、細胞傷害性化合物であり、一般的には複合体ハンドルとして第二級脂肪族アミンを有する化合物であり、これには、本明細書に定義されるオーリスタチン化合物が含まれる。
本明細書で使用される「オーリスタチン薬物」、「オーリスタチン化合物」及び同様の用語は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、細胞傷害性、細胞増殖抑制性、または抗炎症活性を有するペプチドベースのチューブリン破壊剤を指し、ドラプロリン及びドライソロイシン残基またはそれに関連するアミノ酸残基から構成される。
いくつかの例示的なオーリスタチンは、ＤＥまたはＤＦ：
Figure 2024510435000068
 の構造を有し、式中、Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ１９）－であり、Ｒ１０～Ｒ２１は、オーリスタチン薬物ユニットの実施形態で定義されたとおりであり、示された窒素原子（†）は、第二級アミンの窒素原子である（例えば、Ｒ１０、Ｒ１１の一方は水素であり、もう一方は－ＣＨ３である）。それらの態様では、オーリスタチンは、その窒素原子から構成されるカルバメート官能基を介して薬物ユニットに組み込まれる。そのカルバメート官能基は、例示的な第２のスペーサーユニット（Ｙ’）であり、自壊することができ、その後、本明細書に記載の薬物リンカー部分のいずれか１つにおける下付き文字ｙが２であるように、ＰＡＢまたはＰＡＢ型のスペーサーユニット（Ｙ）に結合する。
他の例示的なオーリスタチンとしては、ＡＥ、ＡＦＰ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥ、ならびに本発明の実施形態でさらに記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。オーリスタチンの合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３－００８３２６３号、第２００５－０２３８６４９号、第２００５－０００９７５１号、第２００９－０１１１７５６号、及び第２０１１－００２０３４３号、国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、ならびに米国特許第７，６５９，２４１号及び第８，３４３，９２８号に記載されている。そこに開示されているそれらの構造及び合成方法は、参照により本明細書に具体的に援用される。
本明細書で使用する語句としての「その塩」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、化合物の塩の形態（例えば、薬物、薬物リンカー化合物、またはＬＤＣ化合物）を指す。化合物の塩の形態は、１つ以上の内部塩の形態であり、及び／または酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を含む。化合物の塩の形態の対イオンは、通常、親化合物の電荷を安定化する有機または無機部分である。化合物の塩の形態は、その構造内に１つ以上の荷電原子を有する。複数の荷電原子が塩の形態の一部である場合、複数の対イオン及び／または複数の荷電対イオンが存在する。したがって、化合物の塩の形態は、一般的には、化合物の非塩形態のものに対応する１つ以上の荷電原子及び１つ以上の対イオンを有する。いくつかの態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１つのアミノ基または他の塩基性部分を含み、したがって、酸の存在下で、塩基性部分との酸付加塩が得られる。他の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１つのカルボン酸基または他の酸性部分を含み、したがって塩基の存在下でカルボン酸塩または他のアニオン性部分が得られる。
化合物の塩の形態における例示的な対アニオン及び対カチオンとしては、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’メチレンビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物の塩形態の選択は、医薬品が示さなければならない特性に依存し、これには、意図する投与経路（複数可）に応じた、様々なｐＨ値での適切な水溶解度、取り扱いに適切な流動特性及び低吸湿性を伴う結晶化度（すなわち、吸水率対相対湿度）、ならびに加速条件下での化学的及び固体状態の安定性を測定することによる（すなわち、４０℃及び７５％の相対湿度で保管した場合の劣化または固体状態の変化を測定するための）必要な保存期間が含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されるような対象への投与に適した化合物の塩の形態であり、いくつかの態様では、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に記載されるような対カチオンまたは対アニオンが含まれる。
本明細書で使用される用語「抗体」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、最も広い意味で使用され、特に、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性を示す抗体断片が包含され、これには、抗体断片が所望の数の薬物リンカー部分に結合するために必要な数の部位を有し、標的がん細胞抗原に特異的かつ選択的に結合できることが必要である。抗体の天然型は四量体であり、通常は２つの同一の免疫グロブリン鎖ペアからなり、各ペアは１つの軽鎖と１つの重鎖を有する。各ペアでは、軽鎖及び重鎖の可変領域（ＶＬ及びＶＨ）が一緒になって、主に抗原への結合に関与する。軽鎖及び重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断されたフレームワーク領域からなる。いくつかの態様では、定常領域は、エフェクター機能を発揮するために、免疫系によって認識され、免疫系と相互作用する（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。抗体には、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）またはそのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）が含まれる。抗体は、任意の適切な種に由来し得る。いくつかの態様では、抗体は、ヒトまたはマウス起源である。そのような抗体には、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体が含まれる。
用語「抗体」は、以下に記載するように、具体的には、例えば、モノクローナル抗体（完全長またはインタクトなモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープまたはモノエピトープ特異性を有する抗体、ポリクローナルまたは一価抗体、多価抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体（所望の生物学的活性を示す限り））、単鎖抗体、及び前述の断片も包含する。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、及び／または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウス及びウサギ由来の抗体などであり得る。したがって、用語「抗体」には、例えば、免疫グロブリンクラスポリペプチド内のＢ細胞ポリペプチド産物が含まれ、これは、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一のポリペプチド鎖ペアから構成され、各ペアは、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤａ）と１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～約１３０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。例えば、［Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ］（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）；及びＫｕｂｙ，［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ］（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照のこと。用語「抗体」には、合成抗体、組換え生産された抗体、ラクダ化抗体、細胞内抗体、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに上記のいずれかの機能的断片（例えば、抗原結合断片）（断片が由来する抗体の結合活性の一部またはすべてを保持する抗体重鎖及び／または軽鎖ポリペプチドの一部を指す）も含まれるが、これらに限定されない。機能的断片（例えば、抗原結合断片）の非限定的な例として、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供する抗体には、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原に結合する抗原結合部位を含む分子（例えば、抗体の１つ以上のＣＤＲ）が含まれる。そのような抗体断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，［Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ］（１９８９）；［Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ］（Ｍｙｅｒｓ ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；及びＤａｙ，［Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］（２ｄ ｅｄ．１９９０）で見出され得る。
いくつかの態様では、抗体は還元型であり、抗体は、そのヒンジジスルフィド結合の還元を受けている。次いで、抗体は、薬物リンカー化合物の適切な求電子試薬との還元によって得られる１つ以上のシステインチオールとの反応によって、抗体リガンドユニットとして抗体薬物複合体に組み込まれ、その結果、薬物リンカー部分が抗体リガンドユニットに、またはさらに精緻化されたリンカー中間体が薬物リンカー部分として最終形態に共有結合する。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量に存在する可能性のある天然に存在する突然変異及び／またはグリコシル化パターンの差異を除いて同一である。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位を指向する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含み得るポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する抗体である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の性質を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用する用語「選択的結合」及び「選択的に結合する」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、同族のがん細胞抗原に対して免疫学的に選択的かつ特異的に結合することができ、他の多数の抗原には結合しない、抗体、その断片、または抗体薬物複合体の抗体リガンドユニットを指す。一般的には、抗体またはその抗原結合断片は、その標的がん細胞抗原に、少なくとも約１×１０－７Ｍ、好ましくは約１×１０－８Ｍ～１×１０－９Ｍ、１×１０－１０Ｍ、または１×１０－１１Ｍの親和性で結合し、その所定の抗原に、密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（ＢＳＡ、カゼインなど）に対する結合親和性に比べて少なくとも２倍大きい親和性で結合し、抗体またはその抗原結合断片が、抗体薬物複合体に抗体リガンドユニットとして対応するか、または組み込まれる場合、前記親和性は実質的に保持される。本明細書で使用する用語「抗原」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、コンジュゲートしていない抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体薬物複合体化合物と特異的に結合することができる部分であり、コンジュゲートしていない抗体を組み込むか、または構造において対応する抗体リガンドユニットから構成される。いくつかの態様では、抗原は、異常細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、異常細胞によって優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物、特にタンパク質または糖タンパク質である。これらの態様では、細胞表面抗原は、抗体薬物複合体組成物の複合体化合物による選択的結合時に内部移行することができる。内部移行に続いて、組成物の抗体薬物複合体化合物のリンカーユニットの細胞内プロセシングにより、その薬物ユニットが遊離薬物として放出される。抗体薬物複合体化合物が細胞表面にアクセスできる過剰増殖細胞に関連する抗原としては、限定するものではなく例示として、本明細書に記載のがん特異的抗原が挙げられる。
一般的には、抗原はがんに関連している。それらの態様のいくつかでは、抗原は、異常細胞に局在しない正常細胞と比較してがん細胞によって優先的に提示され、特に、抗原を提示するがん細胞は、哺乳類のがん細胞である。他の態様では、がん細胞抗原は、がん細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、がん細胞の環境に特有の、近傍の正常細胞によって優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な抗原である。例えば、近傍の細胞は上皮細胞である場合があり、これは腫瘍の異常な血管系の特徴である。抗体薬物複合体によるこれらの血管細胞の標的化は、これらの細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制効果をもたらし、その結果、腫瘍の近傍のがん細胞への栄養送達が阻害されると考えられている。そのような阻害は、がん細胞に対して間接的に細胞傷害性または細胞増殖抑制効果を及ぼし、また、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）化合物による免疫学的選択的結合に続いて遊離薬物としてその薬物ユニットが放出されると、近傍のがん細胞に対して直接的な細胞傷害性または細胞増殖抑制効果も及ぼし得る。これらの態様のいずれにおいても、細胞表面抗原は内部移行可能であり、複合体から標的細胞への放出時に遊離薬物の細胞内送達を可能にする。
好ましい内部移行可能な抗原は、細胞あたり１０，０００以上、細胞あたり２０，０００以上、または細胞あたり４０，０００以上のコピー数を有するがん細胞の表面上に発現する抗原である。細胞表面でＡＤＣにアクセス可能で、内部移行可能ながん細胞関連抗原には、ホジキンリンパ腫細胞、特にＫａｒｐａｓ２９９細胞に代表されるリード・シュテルンベルグ細胞のホジキンリンパ腫細胞、及びＫｉ－１リンパ腫と呼ばれることもある高悪性度リンパ腫の特定のがん細胞上に発現する抗原が含まれる。他の抗原としては、７８９－Ｏ細胞で例示される腎細胞腺癌のがん細胞、ＣＨＯ細胞で例示される非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むＢ細胞リンパ腫または白血病のがん細胞、ＨＬ－６０で例示される急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のがん細胞、ならびにこれらのがん細胞及び他のがん細胞に遍在的に発現する特定の輸送体受容体が挙げられる。
本明細書で使用する用語「リンカーユニット」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、これらの用語が本明細書で定義されるように、薬物ユニットとリガンドユニット（Ｌ）との間に介在し、共有結合しているリガンド薬物複合体の有機部分、または薬物ユニットに共有結合し、標的化剤と相互作用して、Ｌ（標的化剤を組み込むか、または構造において対応する）とリンカーユニット（ＬＵ）の間に共有結合を形成するための反応性官能基または部分を有する薬物リンカー化合物の有機部分を指す。薬物リンカー内のリンカーユニットは、そのような結合を形成することができるため、リガンド薬物複合体のリンカーユニットの前駆体とみなされ、ＬＵ’として示されることもある。リンカーユニットは、一次リンカー（ＬＲ）、及びリガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分内のＬＲとＤの間、または薬物リンカー化合物のＬＲとＤの間に介在する二次リンカー（ＬＯ）から構成され、後者の例では、それがリガンド薬物複合体におけるＬＲの前駆体であることを明示的に示すために、ＬＲ’として表される場合がある。
本明細書で使用する用語「一次リンカー」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リガンド薬物複合体中の、リガンドユニット及び残りの部分に共有結合しているリンカーユニット（ＬＵ）の必須の構成要素を指す。一次リンカー（ＬＲ）の１つの構成要素はリガンド共有結合（ＬＢ）部分であり、これは、本明細書に記載されるリガンド薬物複合体（ＬＤＣ）及び薬物リンカー化合物のいくつかの態様では、自己安定化（ＬＳＳ）リンカーを提供し、それによってＬＳＳ一次リンカーを定義し、ＬＤＣの他の態様では、ＬＳＳから誘導可能な自己安定型（ＬＳ）リンカーを提供し、それによって、ＬＳ一次リンカーを定義する（これらの用語は、本明細書中でさらに説明される）。一次リンカーは、式１Ａの下付き文字ａ及びｂの値に応じて、分岐ユニット（Ｂ）及び第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）を任意選択で含み、ただし、Ａは、ＬＲがＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーである場合に存在する。
ＬＤＣまたは薬物リンカー化合物中のＬＳＳ一次リンカーは、塩基性ユニットの近傍にスクシンイミド（Ｍ２）部分またはマレイミド（Ｍ１）部分があることをそれぞれ特徴とし、一方、ＬＤＣ組成物またはその化合物中のＬＳ一次リンカーは、塩基性ユニットの近傍にコハク酸アミド（Ｍ３）部分があることを特徴とする。本発明のＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーはまた、第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）が存在し、それが、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミド窒素、またはＭ３のアミド窒素に結合した任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、いくつかの態様では、アルキレン部分が非環式塩基性ユニットで置換されており、任意選択の置換基でさらに置換されていてもよく、または他の態様では任意選択で置換されており、任意選択で置換された環状塩基性ユニットを組み込んでいることも特徴とする。
薬物リンカー化合物中のＬＳＳ一次リンカーのリガンド共有結合前駆体のマレイミド（Ｍ１）部分（リガンド薬物複合体中のＬＳＳの前駆体であることを明示的に示すためにＬＳＳ’として示されることもある）は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子と反応して、リガンド薬物複合体のＬＳＳ一次リンカーのリガンド共有結合部分にチオ置換スクシンイミド部分（Ｍ２）を生じさせることができ、その場合、チオ置換基は、標的化剤を組み込むか、または構造において対応するリガンドユニットである。標的化剤が抗体またはその抗原結合断片である態様では、抗体は、ジスルフィド結合の還元に由来するか、または遺伝子改変によって導入されたシステイン残基の硫黄原子を介してＭ２に結合するようになる。結果として、抗体またはその抗原結合断片は、抗体リガンドユニットとしてＬＳＳ一次リンカーに共有結合する。その後のＬＳＳ一次リンカー中のＭ２の加水分解により、Ｍ２がコハク酸アミド部分（Ｍ３）に変換されたＬＳ一次リンカーが得られる。そのリンカー部分は、スクシンイミド環系の２つのカルボニル基の加水分解に対する相対反応性に応じて、２つの位置異性体（Ｍ３Ａ及びＭ３Ｂ）の混合物として存在し得る。
本明細書で使用する用語「リガンド共有結合部分」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リガンド薬物複合体中の、リガンドユニット（Ｌ）とリンカーユニット（ＬＵ）の残りの部分とを相互接続するリンカーユニットの部分を指し、薬物リンカー化合物中のリンカーユニット前駆体（ＬＵ’）の対応するリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分と、抗体またはその抗原結合断片などの標的化剤との間の反応から誘導される。例えば、ＬＢ’がマレイミド部分（Ｍ１）から構成される場合、その部分と標的化剤の反応性チオール官能基との反応により、ＬＢ’がリガンド共有結合（ＬＢ）部分に変換され、それにより、チオ置換スクシンイミド部分が得られる。標的化剤が抗体またはその抗原結合断片である場合、チオ置換基は、抗体リガンドユニットの硫黄原子から構成され、いくつかの態様では、鎖間ジスルフィド結合の還元または遺伝子改変によって得られるシステイン残基によって提供される。
別の例では、ＬＢ’が活性化カルボン酸官能基から構成される場合、その官能基と、標的化剤の反応性アミノ基、例えば、抗体またはその抗原結合断片内のリジン残基のεアミノ基との反応は、官能基をアミドに変換し、その反応から生じるアミド官能基は、ＬＢと、結合したリガンドユニットとの間で共有され、抗体または抗原結合断片の場合、それは抗体リガンドユニットである。他のＬＢ部分及びＬＢ’含有部分からのそれらの変換は、本発明の実施形態に記載されている。さらに別の例では、反応性アミノ基を有する標的化剤は、二官能性分子で誘導体化されて中間体を提供し、いくつかの例では、ＬＢ’部分と縮合した反応性チオール官能基が得られる。その縮合の結果、形成されるＬＢ部分には、二官能性分子とＬＢ’に帰属する原子が含まれる。
「リガンド共有結合前駆体部分」は、反応性または活性化可能な官能基から構成される薬物リンカー化合物またはその中間体のリンカーユニットの部分であり、活性化後の反応性官能基または活性化可能な官能基は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含むリガンド薬物複合体（ＬＤＣ）の調製中に、抗体またはその抗原結合断片などの標的化剤に共有結合し、リガンド結合部分前駆体（ＬＢ’）部分がリガンド共有結合（ＬＢ）部分に変換される。いくつかの態様では、ＬＢ’部分は、抗体リガンドユニットへの変換のために、抗体またはその抗原結合断片に固有の求核剤または求電子剤と反応することができる官能基を有するか、または化学的変換もしくは遺伝子改変（上記を参照のこと）によって抗体もしくは抗原結合断片に導入される。これらの態様のいくつかでは、求核剤は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖または重鎖のＮ末端アミノ基、あるいはその軽鎖または重鎖のリジン残基のεアミノ基である。
他の態様では、求核剤は、抗体もしくはその抗原結合断片の軽鎖もしくは重鎖に遺伝子改変によって、または抗体もしくは抗原結合断片の鎖間ジスルフィドの化学的還元によって導入されるシステイン残基のスルフヒドリル基である。さらにいくつかの態様では、求電子剤は、抗体もしくはその抗原結合断片のグリカン成分の炭水化物部分の選択的酸化によって導入されるアルデヒドであるか、または抗体もしくはその抗原結合断片の軽鎖もしくは重鎖に、遺伝子改変されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡシンテターゼペアを使用して導入される非天然アミノ酸由来のケトンである。反応性官能基を導入して抗体内にコンジュゲーション部位を提供するためのこれら及び他の方法は、Ｂｅｈｒｅｎｓ ａｎｄ Ｌｉｕ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ” ｍＡＢ（２０１４）６（１）：４６－５３に概説されている。
本明細書で使用する「二次リンカー」、「二次リンカー部分」などの用語は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リンカーユニット（ＬＵ）内の有機部分を指し、二次リンカー（ＬＯ）は、薬物ユニットと一次リンカー（ＬＲ）を相互接続し、リガンド共有結合（ＬＢ）部分、第１の任意選択のストレッチャーユニット及び／または任意選択の分岐ユニット（Ｂ）を含み、いくつかの態様では、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）などのリガンド薬物複合体（ＬＤＣ）、もしくは複合体の調製に有用な薬物リンカー化合物の自己安定化（ＬＳＳ）一次リンカー、またはＬＳＳの加水分解時のＬＤＣ／ＡＤＣ化合物の自己安定型（ＬＳ）一次リンカーを提供するＬＵの構成要素である。ＬＲがＬＳＳまたはＬＳの場合、第１の任意選択のストレッチャーユニットが存在する。これらの態様では、ＬＲは、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）由来のヘテロ原子または官能基を介してＬＯに結合する。
リガンド薬物複合体化合物または薬物リンカー化合物の二次リンカーは、一般的には：
Figure 2024510435000069
 の構造を有し、下付き文字ｂが０の場合、Ａ’に隣接する波線は、一次リンカーへのＬＯの共有結合部位を示し、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’は、第２の任意選択のスペーサーユニットであるか、またはいくつかの態様では、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニットのサブユニットであり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｙはスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、スペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示す。Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、正常組織ホモジネート中のプロテアーゼと比較して腫瘍組織ホモジネートのプロテアーゼに対して全体的により高い選択性を有する認識部位を提供し、その場合、腫瘍組織は、標的がん細胞から構成され、正常組織は、非標的正常細胞から構成され、リガンド薬物複合体によるオフターゲット細胞傷害性が、多くの場合、治療を必要とする哺乳類対象への治療有効量の投与に関連する有害事象の少なくとも部分的に原因となる。下付き文字ｂが０の場合、Ａ’が存在する場合、Ａのサブユニットとなり、その場合、二次リンカーは、－Ｗ－Ｙｙ－の構造を有する。これらの態様のいずれにおいても、Ｗ、Ｙ、及びＤは、－Ｗ－Ｙｙ－Ｄで表されるように、ＬＵ／ＬＵ’の残りの部分に対して線形配置に配置され、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２である。下付き文字ｙが１または２の場合、プロテアーゼ切断後に、Ｗに結合した自壊性スペーサーユニットが自壊し、それにより、第２のスペーサーユニット（Ｙ’）が存在する場合、ＤまたはＹ’－Ｄが放出され、分解して遊離薬物としてＤが完全に放出される。
Ｗがペプチド切断性ユニットであるＬＵに１つの薬物ユニットのみが結合する場合に例示されるような、リンカーユニット内のＤに結合する二次リンカー（ＬＯ）は、一般的には、下付き文字ｂが１の場合、
Figure 2024510435000070
 または
下付き文字ｂが０であり、かつ下付き文字ａ’が１の場合、Ａ’ａ’が第１の任意選択のストレッチャーユニットのサブユニットとして扱われるため、
Figure 2024510435000071
 の構造によって表され、
式中、Ｄは薬物ユニットであり、残りの可変基はＬＯについて本明細書で定義されるとおりであり、
その二次リンカーから構成される薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物は、通常、それぞれ式１Ｂ及び式ＩＢ：
Figure 2024510435000072
 の構造を有し、式中、ＬＢは、本明細書で定義されるリガンド共有結合部分であり、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のリンカーユニット（ＬＵ）の一次リンカー（ＬＲ）の構成要素であり、ＬＢ’は、本明細書で定義されるリガンド共有結合部分であり、薬物リンカー化合物中のリンカーユニット（ＬＵ’）の一次リンカー（ＬＲ’）の構成要素であり、薬物リンカー化合物がリガンド薬物複合体の調製に使用される場合、リガンド薬物複合体のＬＲ、ＬＢ、及びＬＵについて、それぞれ、リガンド共有結合部分前駆体、一次リンカー前駆体、及びリンカーユニット前駆体と呼ばれることもあり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１であり、下付き文字ａ’が１の場合、Ａ’はＡのサブユニットであり、下付き文字ｑの範囲は１～４であり、ＬＢ／ＬＢ’ならびにＡ及びＢは、存在する場合、ＬＲ／ＬＲ’の構成要素であり、ただし、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑの範囲は２～４であり、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、残りの可変基は、ＬＯについて本明細書で定義されているとおりである。
本明細書で使用される「マレイミド部分」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、薬物リンカー化合物の一次リンカーの構成要素を指し、いくつかの態様では、自己安定化リンカーの構成要素であり、その一次リンカーは、それがリガンド薬物複合体中のＬＲ／ＬＳＳの前駆体であることを明示するために、ＬＲ’またはＬＳＳ’として表されることがある。マレイミド部分（Ｍ１）は、抗体またはその抗原結合断片などの標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子によるマイケル付加（すなわち、１，４－共役付加）に関与して、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を提供し、このチオ置換基は、抗体薬物複合体組成物またはその化合物の抗体リガンドユニットについて本明細書に例示されるような標的化剤を組み込むか、またはその構造に対応するリガンドユニットである。薬物リンカー化合物のそのＭ１部分は、一次リンカーの残りの部分、一般的には、Ｍ１部分がＬＳＳ’の構成要素である場合、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）に結合し、またはＡとＢの両方が存在しない場合、そのイミド窒素原子により、二次リンカー（ＬＯ）に結合する。
イミド窒素原子以外、Ｍ１部分は、一般的には非置換であるが、そのマレイミド環系の環状二重結合において非対称に置換されていてもよい。そのような置換により、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子が、障害の少ない、またはより電子的に欠損しているマレイミド環系の二重結合炭素原子（より支配的な寄与に応じて）に位置化学的に好ましい共役付加が生じ得る。この共役付加は、スクシンイミド（Ｍ２）部分を生じさせ、これは、標的化剤によって提供されるチオール官能基由来の硫黄原子を介してリガンドユニットによってチオ置換される。
本明細書で使用される「スクシンイミド部分」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、一次リンカーのリガンド共有結合（ＬＢ）部分の１種を指し、これは、抗体薬物複合体などのリガンド薬物複合体のリンカーユニットの構成要素であり、抗体またはその抗原結合断片の反応性チオール官能基の硫黄原子が、マレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系にマイケル付加されることから生じ、これは、薬物リンカー化合物またはそのＭ１含有中間体中のリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分の１種である。したがって、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、そのイミド窒素原子が一次リンカーの残りの部分で置換されたチオ置換スクシンイミド環系から構成され、これは通常、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）となるであろう。いくつかの態様では、その窒素原子は、そのユニットを含む任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分を介して存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）に結合している。一次リンカーが自己安定化リンカーである場合、そのアルキレン部分は、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニットに環式塩基性ユニットを組み込んでいるか、または他の箇所で記載されているように非環式塩基性ユニットによって置換されており、他の点では任意選択で置換されており、そのＭ２部分は、Ｍ１前駆体上に存在している場合があるそのスクシンイミド環系において置換基（複数可）によって任意選択で置換されている。
したがって、Ａの任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分は、任意選択の加水分解促進ユニットである［ＨＥ］と任意選択で組み合わせて、式１Ｂの薬物リンカー部分または式ＩＢの薬物リンカー化合物において、下付き文字ｂが０である場合、存在する任意選択の二次リンカー（ＬＯ）に直接、または下付き文字ｂが１である場合、または－［ＨＥ］－Ｂ－を介して間接的にＬＯに共有結合する。下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１であり、下付き文字ａ’が１である場合、Ａは、式－Ａ１［ＨＥ］－Ａ２－で表され、Ａ１は、Ａの第１のサブユニットであり、ＨＥとの任意選択の組み合わせでの、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、以前にＬＯの構成要素として示されたＡ’は、Ａ２となり、これは現在、Ａの第２のサブユニットである。これらの例では、下付き文字ｂが１であり、下付き文字ａが１である場合、下付き文字ａ’が１である場合、Ａ’は、二次リンカーの構成要素であり、Ａは、［ＨＥ］と任意選択で組み合わせた単一ユニットであるか、または任意選択で２つのサブユニットから構成され、－Ａ［ＨＥ］－ＡＯ－で表され、式中、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットである。ＡＯが存在する場合、Ａは、式－Ａ１［ＨＥ］－Ａ２－でも表される。
リガンド薬物複合体化合物中の自己安定化リンカー（ＬＳＳ）中に存在する場合、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分のスクシンイミド環系の加水分解は、非環式または環式塩基性ユニットの塩基性官能基が近傍に存在するため、ｐＨ制御可能であり、いくつかの例では、チオ置換基による非対称置換により、自己安定型リンカー（ＬＳ）内のコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体を提供する。これらの異性体の相対量は、少なくとも部分的には、Ｍ２の２つのカルボニル炭素の反応性の違いによるものであり、少なくとも部分的には、Ｍ１前駆体に存在していた置換基（複数可）に帰属すると考えられる。塩基性ユニットによって提供される制御された加水分解と比較して、塩基性ユニットを含まないが、非常に変化しやすいＭ２部分を有するＬＲの場合にも、加水分解は、ある程度起こると予想される。
いくつかの態様では、Ｍ２のスクシンイミド環系上のそれらの任意選択の置換基は存在せず、イミド窒素原子への結合部位から遠位の位置に第１の任意選択のストレッチャーユニットが存在し、任意選択の加水分解促進ユニットである［ＨＥ］に任意選択で結合した任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成される。その態様では、Ａは、単一のユニットであるか、またはＡ’からさらに構成され、Ａ’は、下付き文字ｂが０であり、かつ下付き文字ａ’が１である場合に存在するＡの任意選択のサブユニットであり、同様に存在する［ＨＥ］に結合しており、それにより、Ａは、－Ａ［ＨＥ］－Ａ’－の式を有し、または下付き文字ｂが１であり、かつ下付き文字ａ’が１である場合、Ａ’は、二次リンカーに存在する構成要素であり、それにより、Ａは、－Ａ［ＨＥ］－ＡＯ－の式で表される。
本明細書で使用される「コハク酸アミド部分」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、抗体薬物複合体などのリガンド薬物複合体内のリンカーユニットの自己安定型リンカー（ＬＳ）の構成要素を指し、ＬＳの別の構成要素によってそのアミド窒素が置換されたコハク酸アミドのヘミ酸残基の構造を有し、その構成要素は、一般的には、存在し、［ＨＥ］に任意選択で結合したＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成される第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）またはそのサブユニットである。下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが０または１である場合、Ａの考えられる構造は、－Ａ［ＨＥ］－Ａ’ａ’－の式で示され、二次リンカーと以前に結合していたＡ’は存在せず、下付き文字ａ’が０であるか、または下付き文字ａ’が１の場合、Ａ’はＡのサブユニットとして存在する。そのサブユニットが存在する場合、Ａは、式Ａ１［ＨＥ］－Ａ２－で表され、式中、Ａ１は、Ａの第１のサブユニットであり、それは、［ＨＥ］に任意選択で結合した任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、Ａ２は、以前にＡ’として示されたＡの第２のサブユニットである。下付き文字ｂが１であり、かつ下付き文字ａが１である場合のＡについての可能な構造は、－Ａ［ＨＥ］－ＡＯ－の式で示され、式中、ＡＯは、存在する場合、Ａの任意選択のサブユニットである。そのサブユニットが存在しない場合、Ａは単一の個別のユニットであり、ＡＯが存在する場合、Ａは、式Ａ１［ＨＥ］－Ａ２－で表され、式中、Ａ１は、Ａの第１のサブユニットであり、［ＨＥ］に任意選択で結合した任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、以前にＡＯとして示されたＡ２は、Ａの第２のサブユニットである。
いくつかの態様では、アルキレン部分には、環式塩基性ユニットが組み込まれており、他の態様では、非環式塩基性ユニットによって置換されており、いずれの態様でも、他の点では任意選択で置換されており、コハク酸アミド（Ｍ３）部分は、Ｌ－Ｓ－によるさらなる置換を有し、式中、Ｌは、抗体またはその抗原結合断片などの標的化剤を組み込むか、または構造においてそれに対応する抗体リガンドユニットなどのリガンドユニットであり、Ｓは、その標的化剤、抗体または抗原結合断片に由来する硫黄原子である。Ｍ３部分は、自己安定化一次リンカーのスクシンイミド（Ｍ２）部分のチオ置換スクシンイミド環系から生じ、塩基性ユニットによって補助される加水分解によってそのカルボニル－窒素結合の１つが切断される。
したがって、Ｍ３部分は、遊離カルボン酸官能基及びアミド官能基を有し、その窒素ヘテロ原子が一次リンカーの残りの部分に結合し、Ｍ２前駆体の加水分解部位に応じて、そのカルボン酸またはアミド官能基に対するα炭素においてＬ－Ｓ－によって置換される。理論に束縛されるものではないが、Ｍ３部分をもたらす前述の加水分解により、チオ置換基の脱離による複合体からの標的化リガンドユニット（Ｌ）の早期損失を受ける可能性が低いリガンド薬物複合体中のリンカーユニット（ＬＵ）が提供されると考えられる。
本明細書で使用される「自己安定化リンカー」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、Ｍ２を含む構成要素を有する、抗体薬物複合体などのリガンド薬物複合体におけるリンカーユニット（ＬＵ）の一次リンカー、またはＭ１を含む構成要素を有する、薬物リンカー化合物中のリンカーユニット前駆体（ＬＵ’）の一次リンカーを指し、その構成要素は、それがＬＤＣ内でＬＳＳのＭ２を含む構成要素の前駆体であることを示すためにＬＳＳ’として指定され得る。続いて、自己安定化リンカーは、制御された加水分解条件下で、対応する自己安定型リンカー（ＬＳ）に変換される。この加水分解は、ＬＳＳの塩基性ユニット構成要素によって促進され、その結果、ＬＳＳから構成されるＬＤＣ／ＡＤＣは、リンカーユニット（ＬＵ）がＬＳから構成されるようになるため、リガンドユニットの早期損失に対する耐性が高まる。ＬＳＳ一次リンカーは、そのＭ１またはＭ２部分に加えて、存在する必要がある第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）からさらに構成され、その場合、Ａは、任意選択で［ＨＥ］と組み合わせたＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、その組み合わせはＡ１と呼ばれることもあり、下付き文字ｂが１である場合、Ａが、存在する任意選択のサブユニット（ＡＯ）からさらに構成される場合、または下付き文字ｂが０であり、かつ下付き文字ａ’が１である場合、Ａが、Ａ’からさらに構成される場合、下付き文字ｂの値がいずれでも、追加的に存在するサブユニットはＡ２と指定される。Ａが単一の個別のユニットとして、または２つの別個のユニットの形態で存在する場合、両方の可能性は、下付き文字ｂが１の場合、－Ａ［ＨＥ］－ＡＯ－、または下付き文字ｂが０の場合、Ａ［ＨＥ］－Ａ’ａ’の式で表され、下付き文字ｂがいずれの値でも、第２のサブユニットの非存在または存在に応じて、それぞれ、－Ａ［ＨＥ］－または－Ａ１［ＨＥ］－Ａ２－になる。ＬＳＳ内のＡのいずれかの変形において、そのアルキレン部分は、環式塩基性ユニットを組み込むか、または非環式塩基性ユニットで置換されており、他の点では任意選択で置換されている。
したがって、薬物リンカー化合物の一次リンカーがＬＳＳである場合、それがリガンド薬物複合体におけるＬＳＳの前駆体であることを示すためにＬＳＳ’として示される場合もあり、その一次リンカーは、存在する必要がある第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）、及びそれを介して標的化剤が結合するマレイミド（Ｍ１）部分を含み、それは、抗体またはその抗原結合断片の場合、抗体リガンドユニットを提供する。これらの態様では、ＬＳＳのＡのＣ１－Ｃ１２アルキレン部分は、Ｍ１のマレイミド環系のイミド窒素及びリンカーユニットの残りの部分に結合しており、後者は、ＡＯ／Ａ’及び［ＨＥ］の非存在または存在に応じて、下付き文字ｂが１の場合、［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、または下付き文字ｂが０の場合、［ＨＥ］－Ａ’ａ’－を介して任意選択で存在する。それらの態様のいくつかでは、加水分解促進部分である［ＨＥ］は、任意選択で置換された電子求引性ヘテロ原子または官能基からなるか、または構成され、いくつかの態様では、ＢＵに加えて、ＬＤＣ／ＡＤＣ化合物の対応するＬＳＳ部分においてＭ２部分の加水分解速度を高めることができる。薬物リンカー化合物をＬＤＣ／ＡＤＣ化合物に組み込んだ後、ＬＳＳには、リガンドユニットによってチオ置換されたスクシンイミド（Ｍ２）部分が含まれる（すなわち、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子をＭ１のマレイミド環系にマイケル付加することによって、薬物リンカー部分へのリガンドユニットの結合が生じる）。
いくつかの態様では、環化塩基性ユニット（ｃＢＵ）は、そのユニットの塩基性窒素へのホルマール環化を介して非環式塩基性ユニットに構造において対応し、その結果、環式塩基性ユニット構造は、任意置換のスピロＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロとして存在する第１の任意選択のストレッチャーユニットに組み込まれる。そのような構築物では、スピロ炭素は、Ｍ１のマレイミドイミド窒素に、したがってＭ２の窒素に結合し、さらに、式１Ｂの薬物リンカー部分または式ＩＢの薬物リンカー化合物中に－［ＨＥ］－ＡＯ－または［ＨＥ］－Ａａ’－を介して任意選択で存在する前述の第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）から構成されるＬＳＳ一次リンカーの残りの部分に結合する。これらの態様では、環式ＢＵは、非環式塩基性ユニットと定性的に同様の方法で、Ｍ２のスクシンイミド部分を、Ｍ３で表される対応する開環形態（複数可）へ加水分解することを支援し、これもまた、［ＨＥ］によって促進され得る。
いくつかの態様では、ＬＳＳ一次リンカーのＬＢ’－Ａ－Ｂｂ－は、式ＩＢの薬物リンカー化合物における自己安定化（ＬＳＳ）一次リンカーの前駆体であることを明示的に示すために、ＬＳＳ’として示されることがあり、下付き文字ｂが１の場合はＭ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、または下付き文字ｂが０の場合はＭ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－の一般式で表され、式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ａは、Ｃ１－Ｃ１２アルキレンであり、ＢＵを組み込むか、またはＢＵで置換されており、他の点では任意選択で置換されており、任意選択の加水分解促進部分である［ＨＥ］と任意選択で組み合わせられ、その場合、その式は、Ａが単一の個別ユニットである場合、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ｂ－またはＭ１－Ａ（ＢＵ）［ＨＥ］－になり、あるいはＡが２つのサブユニットである場合、Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－Ｂ、またはＭ１－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－になり、Ａ１及びＡ２はＡのサブユニットである。
他の態様では、式１ＡのＡＤＣの式１Ｂの薬物リンカー部分におけるＬＳＳ一次リンカーは、下付き文字ｂが１である場合、一般式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、または下付き文字ｂが０である場合、－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａａ’－によって表され、Ｍ２はスクシンイミド部分であり、Ａは、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、ＢＵを組み込むか、またはＢＵで置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレンから構成され、他の点では任意選択で置換されており、任意選択の加水分解促進部分である［ＨＥ］と任意選択で組み合わされ、ＡＯ／Ａ’は、Ａの任意選択のサブユニットである。Ａが単一の個別ユニットの場合、ＬＳＳは、式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ｂ－または－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－で表され、Ａが２つのサブユニットの場合、ＬＳＳは、下付き文字ｂが０または１の場合、それぞれ、－Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－または－Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－Ｂ－の式で表される。
さらに他の態様では、式１ＡのＬＤＣ／ＡＤＣの式１Ｂの薬物リンカー部分におけるＬＳ一次リンカーは、下付き文字ｂが１の場合、一般式－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、または下付き文字ｂが０の場合、－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａａ’－によって表され、Ｍ３はスクシンイミド酸アミド部分であり、Ａは、ＢＵを組み込むか、またはＢＵで置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレンであり、他の点では任意選択で置換されており、任意選択の加水分解促進部分である［ＨＥ］と任意選択で組み合わせられ、ＡＯ／Ａ’は、Ａの任意選択のサブユニットであり、－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－または－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａａ’－は、Ａが単一の個別ユニットの場合は－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－になり、Ａが２つのサブユニットであるか、または２つのサブユニットから構成される場合、－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－である。
式１のいくつかのリガンド薬物複合体について、式１Ｂの薬物リンカー部分内にＬＳＳ一次リンカーを含む例示的だが非限定的な－ＬＢ－Ａ－構造は：
Figure 2024510435000073
 によって表され、式中、波線は、リガンドユニットへの共有結合の部位を示し、下付き文字ｂが１である上段の構造中のポンド記号（＃）は、式１Ｂにおける分岐ユニット（Ｂ）への、または下付き文字ｂが０である下段の構造では、存在する任意選択の二次リンカー（ＬＯ）のＷへの共有結合の部位を示し、点線の曲線は、ＢＵが環式塩基性ユニットである場合に存在するか、またはＢＵが非環式塩基性ユニットである場合には存在しない、任意選択の環化を示し、式中、［ＨＥ］は、任意選択の加水分解促進部分であり、ＡＯ／Ａ’は、Ａの任意選択のサブユニットであり、下付き文字ｚは、０または１～６の範囲の整数であり、各Ｒｄ１は、水素及び任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、または２つのＲｄ１、それらが結合している炭素原子（複数可）及び任意選択の介在する炭素原子が、任意置換のＣ３－Ｃ８カルボシクロを画定し、残りのＲｄ１は、存在する場合、独立して水素であるか、または任意置換のＣ１－Ｃ６であり、ＢＵが非環式塩基性ユニットの場合、Ｒａ２は、－Ｈまたは任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、ＢＵが環式塩基性ユニットの場合、Ｒａ２は、－Ｈ以外である必要があり、ＢＵとＲａ２が結合している炭素原子と共に、骨格に第二級または第三級の塩基性窒素原子を有する任意置換のスピロＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロを画定し、それにより、非環式または環式ＢＵは、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが水素で置換されている対応する複合体と比較して、適切なｐＨにおいて、コハク酸アミド（Ｍ３）部分を提供するための、示されているスクシンイミド（Ｍ２）部分の加水分解速度を高めることができ、環式塩基性ユニットについては、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが水素で置換されている前述の複合体に対して、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが非環式ＢＵであるＬＤＣ／ＡＤＣに対応する、薬物リンカー部分の加水分解速度の増加が実質的に保持される。
リガンド薬物複合体組成物の調製における中間体として使用される式Ｉの薬物リンカー化合物中に時々存在する、ＬＳＳ’を含む例示的だが非限定的なＬＢ’－Ａ－構造は：
Figure 2024510435000074
 によって表され、ＢＵ及び他の可変基は、ＬＳＳ一次リンカーを有するＬＤＣ／ＡＤＣのＬＢ－Ａ－構造について上で定義したとおりである。マレイミド部分から構成される自己安定化リンカー前駆体（ＬＳＳ’）を有する薬物リンカー化合物を、ＬＤＣ／ＡＤＣの調製に使用する場合、そのＬＳＳ’部分は、スクシンイミド部分から構成されるＬＳＳ一次リンカーに変換される。抗体またはその抗原結合断片などの標的化剤の反応性チオール官能基と縮合する前に、ＢＵの塩基性窒素原子は通常、プロトン化されるか、酸不安定性保護基によって保護される。
「自己安定化リンカー」は、抗体薬物複合体などのリガンド薬物複合体中の自己安定化リンカー（ＬＳＳ）のＭ２含有部分に由来する有機部分であり、制御された条件下で加水分解を受けて、それにより、自己安定型リンカー（ＬＳ）の対応するＭ３部分を提供し、そのＬＵ構成要素が、元のＭ２含有ＬＳＳ部分を提供したＭ１含有部分と標的部分との縮合反応を逆転させる可能性が低い。Ｍ３部分に加えて、自己安定型リンカー（ＬＳ）は、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）から構成され、環式塩基性ユニットを組み込むか、または非環式塩基性ユニットで置換され、Ａは、Ｍ３及びＬＳ一次リンカーの残り（すなわち、Ｂ）に、またはＢが存在しない場合は二次リンカー（ＬＯ）に共有結合する。Ｍ３部分は、リガンド薬物複合体におけるＬＳＳのスクシンイミド部分（Ｍ２）の変換から得られ、Ｍ２部分は、薬物リンカー化合物中のＬＳＳ‘部分のＭ１のマレイミド環系に対する標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加から生じるチオ置換スクシンイミド環系を有し、そのＭ２由来部分は、Ｍ２における対応する置換基と比較してそのチオ置換基の脱離に対する反応性が低下している。それらの態様では、Ｍ２由来部分は、Ｍ２に対応するコハク酸アミド（Ｍ３）部分の構造を有し、Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のカルボニル窒素結合の１つの加水分解を受けており、これは、その結合の結果として適切に近接しているため、ＢＵの塩基性官能基によって支援される。したがって、その加水分解の生成物は、カルボン酸官能基と、ＬＳに対するＭ２含有ＬＳＳ前駆体のイミド窒素原子に対応するアミド窒素原子において一次リンカーの残りの部分で置換されたアミド官能基を有し、これには、存在する任意選択のストレッチャーユニットが少なくとも含まれる。いくつかの態様では、塩基性官能基は、非環式塩基性ユニットの第一級、第二級、もしくは第三級アミン、または環式塩基性ユニットの第二級、もしくは第三級アミンである。他の態様では、ＢＵの塩基性窒素は、グアニジノ部分の場合のように、任意置換の塩基性官能基のヘテロ原子である。いずれの態様においても、塩基触媒加水分解に対するＢＵの塩基性官能基の反応性は、塩基性窒素原子のプロトン化状態を低下させることによってｐＨによって制御される。
したがって、自己安定型リンカー（ＬＳ）は、一般的には、環式塩基性ユニットを組み込むか、または非環式塩基性ユニットによって置換された、存在する第１の任意選択のストレッチャーユニットに共有結合したＭ３部分の構造を有する。いくつかの態様では、Ａは、別個の単一ユニットであり、他の態様では、２つ以上のサブユニットであり、２つのサブユニットが、任意選択で［ＨＥ］と組み合わせてＡ／Ａ１と共に存在する場合、一般的にはＡ１－Ａ２で表される。次に、ストレッチャーユニットＡは、ＬＳ一次リンカーのＢまたはＬｏのＷに共有結合し、そのＭ３、Ａ、Ａ’ａ’／Ｂ、及びＢＵ構成要素は、一般式－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－またはＭ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－によって表される様式で配置され、下付き文字ｂは、それぞれ０または１である。Ａが単一の個別ユニットの場合、ＬＳは、－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ｂ－（下付き文字ｂが１の場合）もしくは－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－で表され、あるいはＡが２つのサブユニットの場合、ＬＳは、－Ｍ３－Ａ１（ＢＵ）－Ａ２－または－Ｍ３－Ａ１（ＢＵ）－Ａ２－Ｂ－で表され、その場合、下付き文字ｂは、それぞれ０または１であり、ＢＵは、いずれかのタイプの塩基性ユニット（環式または非環式）を表す。
ＬＤＣ／ＡＤＣのＬＳＳ及びＬＳ一次リンカーにおける－ＬＢ－Ａ－の例示的な非限定的な構造（式中、ＬＢは、Ｍ２またはＭ３である）、ならびにこれらの構造内のＡ（ＢＵ）／Ａ１（ＢＵ）、及び［ＨＥ］は、上記の様式で配置され、ＢＵは、非環式塩基性ユニットであり、これは、例として示すが：


Figure 2024510435000075
 の構造に限定されるものではなく、式中、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）－部分はＡであり、Ａが単一の個別のユニットである場合、ＡＯまたはＡ’は存在せず、またはＡＯ／Ａ’がＡ２として存在する場合にはＡ１－Ａ２－であり、式中、Ａ／Ａ１は、ＢＵで置換され、ＢＵは非環式塩基性ユニットであり、これは－ＣＨ２ＮＨ２であり、任意選択でプロトン化された塩基性窒素原子を有し、その部分内の－Ｃ（＝Ｏ）－は、存在する任意選択の加水分解促進部分［ＨＥ］であり、上段の構造のハッシュマークは、Ｂへの共有結合を示し、下段の構造のハッシュマークは、ＬＯのＷへの共有結合を示す。これらの例示的な構造は、それぞれ、スクシンイミド（Ｍ２）部分またはコハク酸アミド（Ｍ３）部分を含み、後者は、ＬＳＳからＬＳへの変換において－ＣＨ２ＮＨ２によって支援されるＭ２のスクシンイミド環の加水分解から生じる。
ＬＤＣ／ＡＤＣのＬＳＳ及びＬＳ一次リンカーにおける－ＬＢ－Ａ－の例示的な非限定的な構造（ＬＢは、Ｍ２またはＭ３である）、ならびにこれらの構造内のＡ（ＢＵ）／Ａ１（ＢＵ）、ＡＯ／Ａ’及び［ＨＥ］は、上記で示した様式で配置され、ＢＵは環式塩基性ユニットであり、例として、これを：
Figure 2024510435000076
 の構造によって示すが、限定するものではなく、これらのＭ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－及び －Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－構造は、ＡＯが存在しないか、または下付き文字ａ’が０である場合、－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－及び－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－になり、それにより、Ａは、単一の個別ユニットとして存在し、またはＡＯ／Ａ’が、Ａ２として示されるＡのサブユニットとして存在する場合、－Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－及び－Ｍ３－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－になり、いずれの構造においても、ＢＵが任意選択でプロトン化されたアゼチジン－３，３－ジイルの形態の環式塩基性ユニットである場合、その構造は、Ａ／Ａ１に組み込まれた例示的なヘテロシクロ塩基性ユニットである。そのヘテロシクロは、－Ａ１（ＢＵ）－または－Ａ（ＢＵ）－部分の非環式塩基性ユニットのアミノアルキルに対応し、非環式塩基性ユニットの塩基性窒素は、少なくとも部分的に、Ｒａ２を介して、非環式塩基性ユニットが結合しているＭ２のスクシンイミド窒素に対するα炭素原子へ再度ホルマール環化されている。
上記の各－ＬＢ－Ａ－構造における波線は、標的化剤の反応性チオール官能基から誘導されるリガンドユニットの硫黄原子が、構造において対応する薬物リンカー化合物またはそのＭ１含有中間体におけるＭ１部分のマレイミド環系にマイケル付加される際の、その硫黄原子の共有結合の部位を示す。上段の構造のハッシュマーク（＃）は、ＬＳＳまたはＬＳの一次リンカーの残りであるＢへの共有結合の部位を示し、下段の構造のハッシュマーク（＃）は、ＬＯのＷへの共有結合の部位を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、そのチオ置換基により非対称に置換されるため、Ｍ２の加水分解の結果、遊離したカルボン酸基に対する位置が異なる、本明細書で定義されるコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体が生じる場合がある。上記の構造において、ＡＯに隣接して示されるカルボニル官能基は、本明細書で定義される加水分解促進剤［ＨＥ］を例示する。
上記の－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－、－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－、及び－Ｍ３－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－部分（式中、ＢＵは、非環式または環式塩基性ユニットである）は、自己安定型リンカー（ＬＳ）の一次リンカーを含む例示的な－ＬＢ－Ａ－構造を表し、それらが由来する式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－、－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－、または－Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－から構成される対応するＬＳＳ部分と比較して、これらの構造によってリガンドユニットのチオ置換基が除去され、したがって標的部分の損失が引き起こされる可能性が低いことから、このように命名された。理論に束縛されるものではないが、安定性の増加は、Ｍ２と比較してＭ３の立体構造の柔軟性がより高く、チオ置換基をＥ２の脱離に好ましい立体構造にもはや拘束しないことに起因すると考えられる。
本明細書で使用する「塩基性ユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、本明細書に記載の自己安定化リンカー（ＬＳＳ）の一次リンカー内の有機部分を指し、これは、ＬＳＳを含むＭ２部分内のスクシンイミド環系の塩基触媒による加水分解（すなわち、スクシンイミドのカルボニル－窒素結合のうちの１つへの水分子の付加を触媒する）に関与するＢＵによって、対応するＬＳ部分に引き継がれる。いくつかの態様では、塩基触媒による加水分解は、ＬＳＳに結合した標的化リガンドユニットが許容できる制御された条件下で開始される。他の態様では、塩基触媒による加水分解は、ＬＳＳ’から構成される薬物リンカー化合物と標的化剤との接触時に開始され、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加が、薬物リンカー化合物のＬＳＳ’のＭ１部分の加水分解と競合する。理論に束縛されるものではないが、以下の態様は、適切な塩基性ユニットの設計に関する様々な考慮事項を説明する。そのような一態様では、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基、及びそのＭ２構成要素と比較したＬＳＳにおけるその相対位置は、Ｍ２のカルボニル基に水素結合するＢＵの能力に応じて選択され、これによりその求電子性を、したがって、水の攻撃に対する感受性を効果的に増加させる。別のそのような態様では、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によって求核性が増大する水分子が、Ｍ２カルボニル基に向けられるように、それらの選択を行う。第３のそのような態様では、プロトン化の際の塩基性窒素が、望ましくない過剰の薬物リンカー化合物からの補償を必要とする早期加水分解を促進する程度まで、誘導電子求引によってスクシンイミドカルボニルの求電子性を増加させないように、それらの選択を行う。さらなるそのような態様では、これらの機械的効果の何らかの組み合わせが、ＬＳＳからＬＳへの制御された加水分解のための触媒作用に寄与する。
一般的には、上記の機械的態様のいずれかを介して作用し得る非環式塩基性ユニットは、１個の炭素原子または２～６個の連続する炭素原子、より一般的には１個の炭素原子または２または３個の連続する炭素原子から構成され、炭素原子（複数可）は、非環式塩基性ユニットの塩基性アミノ官能基を、それが結合しているＬＳＳ一次リンカーの残りの部分に接続する。塩基性アミンの窒素原子が、スクシンイミド（Ｍ２）部分から、対応する開環コハク酸アミド（Ｍ３）部分への加水分解を支援するために必要とされる近傍に存在するためには、非環式塩基性ユニットのアミンを含む炭素鎖は通常、Ｍ２のスクシンイミド窒素へ（したがって、その対応するＭ１－Ａ－構造のマレイミド窒素へ）のＡの結合部位と比較して、ＬＳＳの－ＬＢ－Ａ－部分のＡに、その部分のＣ１－Ｃ１２アルキレンのα炭素において結合する。通常、非環式塩基性ユニットのα炭素は、（Ｓ）立体化学配置、またはＬ－アミノ酸のα炭素の立体化学配置に対応する配置を有する。
前述したように、非環式形態のＢＵまたは環化形態のＢＵは、一般的には、環化塩基性ユニットを組み込むか、または非環式塩基性ユニットで置換され、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレン部分を介して、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２、またはＬＳのＭ３に接続されており、それぞれ、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド窒素、またはＭ３のアミド窒素原子に結合する。いくつかの態様では、環式塩基性ユニットが組み込まれ、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレン部分は、［ＨＥ］に共有結合しており、また、一般的には、エーテル、エステル、カーボネート、尿素、ジスルフィド、アミドカルバメート、または他の官能基、より一般的には、エーテル、アミド、またはカルバメート官能基の媒介を通じて生じる。同様に、非環式形態のＢＵは通常、ＬＢ’－Ａ－におけるＡの、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレン部分を介して、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２、またはＬＳのＭ３に接続し、ＬＢ’は、Ｍ１、または－ＬＢ－Ａ－であり、ＬＢは、Ｍ２またはＭ３であり、これは、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミノ窒素原子、またはＭ３のアミド窒素に結合したＣ１－Ｃ１２アルキレン部分の同じ炭素での非環式塩基性ユニットによる置換であり、Ｍ２のスクシンイミド環系の加水分解から生じる。
いくつかの態様では、環式塩基性ユニットは、非環式塩基性ユニットを、Ａ／Ａ１のものから独立して選択される、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル（Ｒａ２）にホルマール環化することによって、非環式ＢＵの構造を組み込み、それは、非環式塩基性ユニットとして同じα炭素に結合し、ＢＵが非環式である場合のように、環式塩基性ユニットが、Ａ／Ａ１の置換基であるよりもむしろ、Ａ／Ａ１の構造に組み込まれるように、スピロ環系を形成する。これらの態様では、ホルマール環化は、非環式塩基性ユニットの塩基性アミン窒素に対して行われ、したがって、２つのα炭素置換基の相対的な炭素鎖長に応じて、任意選択で置換された対称または非対称スピロＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロとして環式塩基性ユニットを提供し、塩基性窒素は、塩基性骨格ヘテロ原子になる。その環化が、環式塩基性ユニット中の非環式塩基性ユニットの塩基特性を実質的に保持するためには、非環式塩基性ユニットの窒素の塩基性窒素原子は、第一級または第二級アミンの窒素原子であるべきであり、第三級アミンの窒素原子であるべきでなく、なぜなら、環式塩基性ユニットのヘテロシクロの第四級化骨格窒素を生じさせるであろうからである。非環式塩基性ユニットから環式塩基性ユニットへのホルマール環化の態様では、ＬＳＳからＬＳへの変換におけるＭ２からＭ３への加水分解を支援する塩基性窒素の能力を実質的に保持するために、これらの一次リンカー中で結果として生じる環式塩基性ユニットの構造は、一般的には、塩基性窒素原子とスピロＣ４－Ｃ１２複素環成分のスピロ炭素との間に３つ以下、一般的には１つまたは２つが炭素原子に介在するように、その塩基性窒素を有する。Ａ／Ａ１に組み込まれる環式塩基性ユニット、ならびにこれらを構成要素として有するＬＳＳ及びＬＳ一次リンカーを、本発明の実施形態によってさらに説明する。
本明細書で使用される「加水分解促進部分」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、ＬＳＳ一次リンカーとその加水分解産物ＬＳのＬＢ’－Ａ－または－ＬＢ－Ａ－の第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）内に任意選択で存在する電子求引性基または部分を指す。加水分解促進［ＨＥ］部分は、ＬＤＣ／ＡＤＣの薬物リンカー部分においてＬＳＳのＡ／Ａ１の構成要素として存在する場合（いくつかの態様では、Ａ／Ａ１は、Ｍ２部分のイミド窒素に結合している）、［ＨＥ］の電子求引効果によるＭ２部分への近接性に応じて、その部分のスクシンイミドカルボニル基の求電子性を増加させるか、または及ぼす影響が最小限であり、ＬＳ一次リンカーのＭ３部分への変換が促進される。それぞれ、環式塩基性ユニットまたは非環式塩基性ユニットを組み込むか、またはそれらで置換されるＡ／Ａ１を用いて、いずれかのタイプのＢＵの誘導及び前述の効果（複数可）によるＭ３への加水分解速度を増加させるためのＭ２のカルボニル基に対する［ＨＥ］の潜在的な効果を調整して、Ａ／Ａ１を［ＨＥ］と組み合わせて、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－及びＭ１－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－の式で表される２つのバリエーションと共に、式Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－のＬＢ’－Ａ－構造から構成される薬物リンカー化合物からリガンド薬物複合体を調製する際に、Ｍ１の早期加水分解がかなりの程度まで起こらないようにする。代わりに、ＢＵと［ＨＥ］の複合効果は、加水分解を促進し、リガンド薬物複合体化合物の一般式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－の、または、より具体的には、式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－もしくは－Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）－Ａ２－の－ＬＢ－Ａ－構造を、対応する－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａ’ａ’－、－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－、もしくはＭ３－Ａ１（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ２－式に、制御された条件下（塩基性ユニットのプロトン化状態を減少させるためにｐＨを意図的に増加させる場合など）で変換し、その結果、そのＭ１部分の加水分解を補うために過度にモル過剰の薬物リンカー化合物は必要ない。したがって、Ｍ２のスクシンイミド環系に結合した標的化リガンドユニットを提供する、Ｍ１のマレイミド環系への、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加は、通常、Ｍ１加水分解と効果的に競合する速度で生じる。理論に束縛されるものではないが、例えばＢＵの塩基性アミンがＴＦＡ塩の形態である場合など、低いｐＨでは、薬物リンカー生成物中のＭ１の早期加水分解は、適切な緩衝剤を使用した塩基触媒作用に適したｐＨまで上昇させた場合よりもはるかに遅く、また、許容モル過剰の薬物リンカー化合物が、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子を薬物リンカー化合物のＭ１部分へマイケル付加することが完了またはほぼ完了に至るまでの時間経過中に起こる早期のＭ１加水分解による損失を適切に補うことができると考えられる。
前述したように、いずれかのタイプの塩基性ユニットによるカルボニル加水分解の促進は、その官能基の塩基性及びＭ１／Ｍ２カルボニル基に対するその塩基性官能基の距離に依存する。一般的には、［ＨＥ］は、Ａ／Ａ１のＣ１－Ｃ１２アルキレンの末端の遠位に位置するカルボニル部分または他のカルボニル含有官能基であり、Ｍ２、もしくはそれから誘導されるＭ３に結合し、Ａ２への共有結合も提供するか、またはＢが存在せず、Ａが単一の個別ユニットである場合、存在する任意選択の二次リンカーに結合する。ケトン以外のカルボニル含有官能基には、エステル、カルバメート、カーボネート、及び尿素が含まれる。［ＨＥ］が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－であり、式中、Ｘが－Ｏ－または任意置換の－ＮＨ－である場合など、［ＨＥ］が、ＬＳＳ一次リンカーを有するＡＤＣの薬物リンカー部分におけるケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、Ａ／Ａ１と共有されるその官能基のカルボニル部分は、通常、Ｍ２のイミド窒素原子へのその結合部位の遠位にあるＡ／Ａ１の、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレンに結合する。いくつかの態様では、［ＨＥ］部分は、Ａ／Ａ１が共有結合しているイミド窒素から十分に遠位であってもよく、その結果、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル－窒素結合の加水分解感受性には、認識できるほどの影響がないか、またはわずかな影響しか及ぼさないが、代わりに主にＢＵによって駆動される。
本明細書で使用される「ストレッチャーユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、薬物リンカー化合物中のリンカーユニットの一次もしくは二次リンカーまたは抗体薬物複合体などのリガンド薬物複合体の薬物リンカー部分において、リンカーが存在する場合、任意選択の二次リンカーから標的化リガンドユニット（Ｌ）を物理的に分離する任意選択の有機部分を指す。リンカーユニットがＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーから構成される場合、第１の任意選択のストレッチャーは存在し、なぜなら、それがこれらのタイプの一次リンカーに塩基性ユニットを提供するからである。任意選択のストレッチャーユニットが存在しないリガンドユニットの立体的緩和が不十分な場合、薬物ユニットを遊離薬物として放出するための二次リンカーの効率的なプロセシングを可能にするために、ＬＲにおいて第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）を存在させることが、任意のタイプの一次リンカーにおいても必要となる場合がある。あるいは、立体的緩和に加えて、薬物リンカー化合物を調製する際の合成を容易にするために、これらの任意選択の構成要素を含めてもよい。いくつかの態様では、下付き文字ｂが１である場合、第１または第２の任意選択のストレッチャーユニット（それぞれ、ＡまたはＡ’）は、単一のユニットであるか、または複数のサブユニットを含み得る（例えば、Ａが－Ａ１－［ＨＥ］－Ａ２－で表される２つのサブユニットを有する場合など）。他の態様では、通常、下付き文字ｂが０である場合、Ａは、１つの別個のユニットであり、または下付き文字ｂが０であり、かつ下付き文字ａ’が１である場合、２つの別個のサブユニットを有する。さらに他の態様では、Ｂ／Ａ’は、２～４個の、独立して選択される別個のサブユニットを有する。
いくつかの態様では、ＬＲがＬＳＳ／ＬＳである場合、薬物リンカー化合物のＭ１、またはＬＤＣ／ＡＤＣ化合物中の薬物リンカー部分のＭ２／Ｍ３への共有結合に加えて、Ａは、Ａ［ＨＥ］（ＡＯ／Ａ’が存在しない）またはＡ１－［ＨＥ］－Ａ２（ＡＯ／Ａ’が存在する）（一般にＡ－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａａ’－として表される）のように、ＡＯ／Ａ’ａ’を介して任意選択で存在する、分岐ユニット（Ｂ）、または任意選択の二次リンカー（ＬＯ）のＷに結合し、Ａ／Ａ１、及びＡ２として存在する場合のＡＯ／Ａａ’もまた、ＬＳＳ／ＬＳの構成要素である。
いくつかの態様では、ＡもしくはＡ’、またはこれらのストレッチャーユニットのいずれかのサブユニットは、－ＬＰ（ＰＥＧ）－の式を有し、式中、ＬＰは、平行接続ユニットであり、ＰＥＧは、他の箇所で定義されるＰＥＧユニットである。したがって、それらの態様のいくつかでは、下付き文字ｂが０で下付き文字ａ’が１であるリガンド薬物複合体の薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカーユニットは、式－Ａ１－［ＨＥ］－ＬＰ（ＰＥＧ）－を含み、式中、Ａ’は－ＬＰ（ＰＥＧ）－であり、Ａ２として存在する。下付き文字ｂが１でＡＯがＡ２として存在する他の態様では、リガンド薬物複合体の薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカーユニットは、式－Ａ１－［ＨＥ］－ＬＰ（ＰＥＧ）－Ｂ－を含む。さらに他の態様では、下付き文字ｂは１であり、下付き文字ａ’は１であり、リガンド薬物複合体または薬物リンカー化合物は、式－Ａ－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－ＬＰ（ＰＥＧ）を含み、式中、Ａ’はＬＰ（ＰＥＧ）である。
いくつかの態様では、下付き文字ａが１であり、その結果、第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）が存在する場合、そのユニットは、一般的には少なくとも１つの炭素原子を有し、その原子は、ＬＢ／ＬＢ’を［ＨＥ］に接続する。ＬＢ’が薬物リンカー化合物のＬＳＳ’一次リンカーのものであるいくつかの態様では、そのストレッチャーユニットは、塩基性ユニットによって置換されているか、または塩基性ユニットが組み込まれ、他の点では任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレン部分から構成され、そのラジカル炭素原子の一方はマレイミド窒素原子に結合し、もう一方は［ＨＥ］に結合しており、［ＨＥ］は、存在する任意選択の加水分解促進部分である。他の態様では、ＬＲ’がＬＳＳ’以外であるが、それにも関わらずマレイミド部分またはいくつかの他のＬＢ’部分から構成される場合、ＬＢ’は、任意選択の第１のストレッチャーユニット（Ａ）に結合し、これは、いくつかの態様では、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキレンであり、これは、任意選択で［ＨＥ］と組み合わされる。したがって、ＬＲ’がＬＳＳ’であるいくつかの態様では、第１の任意選択のストレッチャーユニットが存在し、Ｃ１－Ｃ１２アルキレン部分、［ＨＥ］、及び任意選択のサブユニット（下付き文字ｂが１の場合はＡＯであり、または下付き文字ｂが０の場合はＡ’ａ’である）から構成され、ＬＲ’がＬＳＳである場合、それらはすべてＬＲ’の構成要素であり、Ａは、ＬＲ’の構成要素であるＢ、またはＬＯの構成要素であるＷに結合しており、イミド窒素原子へのＣ１－Ｃ１２アルキレン部分の結合部位の遠位にある。他の態様では、下付き文字ａが１であり、Ａが単一の個別のユニット、または２つのサブユニットとして存在する場合、Ａは、一般式－Ａ－［ＨＥ］－ＡＯ／Ａａ’－を有し、式中、ＡＯ／Ａ’ａ’は、Ａの任意選択のサブユニットであり、より具体的には、ＡＯがＡの第２のサブユニットとして存在し、下付き文字ｂが１である場合、または下付き文字ａ’が１で下付き文字ｂが０である場合、式－Ａ１－［ＨＥ］－Ａ２－を有し、その結果、Ａ’は、Ａの第２のサブユニットとして存在する。そのような態様では、ＡＯ／Ａ２またはＡ’／Ａ２は、α－アミノ酸、β－アミノ酸、または他のアミン含有酸残基である。
本明細書で使用される「分岐ユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リンカーユニット（ＬＵ）の任意選択の構成要素である三官能性または多官能性有機部分を指す。分岐ユニット（Ｂ）は、式１ＡのＬＤＣ／ＡＤＣの式１Ａの薬物リンカー部分の一次リンカーに存在し、複数の－ＬＯ－Ｄ部分が存在する場合、単一の薬物リンカー部分である。前述の一般化された式を有するＬＤＣ／ＡＤＣにおいて、分岐ユニットの非存在または存在は、Ｂｂの下付き文字ｂによって示され、下付き文字ｂは、それぞれ０または１である。分岐ユニットは、一次リンカーに組み込まれるために少なくとも三官能性である。式－ＬＵ－Ｄの薬物リンカー部分あたり複数の－ＬＯ－Ｄ部分を有しているために、分岐ユニットを有する薬物リンカーまたはＬＤＣ／ＡＤＣ化合物は、通常、式－Ａ’ａ’－Ｗ－Ｙｙ－を含む各二次リンカー（ＬＯ）を有し、式中、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、Ｙはスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２であり、それぞれ、スペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示す。
いくつかの態様では、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、または官能化側鎖を有する別のアミン含有酸化合物の残基は、２つの－ＬＯ－Ｄ部分の結合のための三官能性分岐ユニットとして機能する。これらの態様のいくつかでは、Ｂは、Ｌ－配置またはＤ－配置のリジン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸残基であり、それぞれ、ε－アミノ、γ－カルボン酸、またはβ－カルボン酸官能基と、それらのアミノ及びβ－カルボン酸末端が、ＬＵの残りの部分内でＢを相互接続する。３つまたは４つの－ＬＯ－Ｄ部分を結合するためのより高い機能性を有する分岐ユニットは、通常、必要な数の三官能性サブユニットから構成される。
本明細書で使用される「天然アミノ酸」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、天然に存在するアミノ酸、すなわち、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、スレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、及びバリン、または別段の指定または文脈により暗示されない限り、Ｌ－配置またはＤ－配置のその残基である。
本明細書で使用される「非天然アミノ酸」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、天然アミノ酸の主鎖構造を有するが、α炭素に結合した、天然のアミノ酸には存在しない側鎖の基を有するα－アミノ含有酸またはその残基を指す。
本明細書で使用される「非古典的アミノ酸」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、カルボン酸のα炭素に結合したアミン置換基を有さず、したがってαアミノ酸ではないアミン含有酸化合物を指す。非古典的アミノ酸には、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のカルボン酸官能基とアミノ官能基の間にメチレンが挿入されたβアミノ酸が含まれる。
本明細書で使用される「ペプチド」とは、別段の記載または文脈により暗示されない限り、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し、その場合、１つのアミノ酸のカルボン酸基が、ペプチド配列内の次のアミノ酸のα－アミノ基とアミド結合を形成する。ポリペプチド内のアミド結合の調製方法を、アミドの定義においてさらに提供する。ペプチドは、Ｌ－もしくはＤ－配置の天然アミノ酸、及び／または非天然及び／または非古典的アミノ酸から構成され得る。
本明細書で定義される「プロテアーゼ」とは、ペプチドに通常見出されるアミド結合などのカルボニル－窒素結合を酵素的に切断することができるタンパク質を指す。プロテアーゼは、主に６つのクラス：セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、及びメタロプロテアーゼに分類され、基質のカルボニル－窒素結合の切断を主に担う活性部位の触媒残基にちなんで名付けられた。プロテアーゼは、カルボニル－窒素結合のＮ末端及び／またはＣ末端側の残基の同一性と、その様々な分布（細胞内及び細胞外）に依存する様々な特異性によって特徴付けられる。
調節性プロテアーゼは、一般的には、異常細胞または他の望ましくない細胞において、異常または調節不全になる細胞活性の調節に必要とされる場合がある細胞内プロテアーゼである。いくつかの例では、ペプチド切断性ユニットが、細胞内に優先的に分布するプロテアーゼを対象とする場合、そのプロテアーゼは、細胞の維持または増殖に関与する調節性プロテアーゼである。それらのプロテアーゼにはカテプシンが含まれる。カテプシンには、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼ カテプシンＤ、カテプシンＥ、及びシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷ、及びカテプシンＺが含まれる。
本明細書で使用される「ペプチド切断性ユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、プロテアーゼに対する認識部位を提供し、そのプロテアーゼの酵素作用により、コンジュゲートされた薬物ユニット（Ｄ）を遊離薬物として酵素的に放出することができる、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分の、または薬物リンカー化合物の二次リンカー内の有機部分を指す。
プロテアーゼによる切断の認識部位は、がん細胞などの異常細胞に、またはリガンド薬物複合体によって標的とされる名目上正常な細胞内に見出されるプロテアーゼによって認識される部位に限定される場合があり、それらのプロテアーゼは、近傍の異常細胞の環境に特有であるが、正常細胞内にも見出され得る。その目的のために、ペプチドは通常、遊離薬物またはその前駆体の早期放出を最小限に抑えるために、循環プロテアーゼに対して耐性があり、さもなければその薬物への全身曝露による標的外の有害事象を引き起こし得る。いくつかの態様では、ペプチドは、その耐性を得るために、１つ以上のＤ－アミノ酸、または非天然もしくは非古典的アミノ酸を有する。それらの態様のいくつかでは、配列は、Ｐ２’部位がＤ－アミノ酸を含み、Ｐ１’部位がＬ－プロリン以外の２０種の天然のＬ－アミノ酸のうちの１つを含むジペプチドまたはトリペプチドを含む。
これらの態様では、反応部位は、標的抗原への免疫学的に選択的な結合に続いて酵素的に操作される可能性がより高い。それらの態様のいくつかでは、標的抗原は異常細胞上にあり、その結果、リガンド薬物複合体化合物の標的異常細胞への細胞内在化に続いて認識部位が酵素的に操作される可能性がより高い。したがって、オンターゲットの有害事象を軽減するために、これらの異常細胞には、正常細胞と比較してより高いコピー数で標的抗原が提示されるべきである。それらの他の態様では、標的抗原は、異常細胞の環境内にあり、その環境に特有の正常細胞上にあるため、これらの標的正常細胞へのリガンド薬物複合体化合物の細胞内在化に続いて、認識部位が酵素的に操作される可能性が高くなる。したがって、これらの正常細胞には、オンターゲットの有害事象を軽減するために、がん細胞の部位から離れた正常細胞と比較して、より高いコピー数で標的抗原が提示されるべきである。
上記の態様のいずれか１つにおいて、認識部位に対するプロテアーゼ反応性は、正常組織ホモジネートと比較して腫瘍組織ホモジネート内でより大きい。いくつかの態様におけるより高い反応性は、正常組織の正常細胞における細胞内プロテアーゼ活性と比較して、腫瘍組織の標的細胞内の細胞内プロテアーゼ活性がより大量であること、及び／または従来のリガンド薬物複合体のペプチド切断性ユニットの活性と比較して、正常組織の間質空間におけるプロテアーゼ活性が低下していることによるものである。これらの態様では、細胞内プロテアーゼは調節性プロテアーゼであり、ペプチド切断性ユニットのペプチド結合は、正常組織ホモジネート中のプロテアーゼと比較して腫瘍組織ホモジネートのプロテアーゼによって選択的に切断されることに加えて、血清プロテアーゼと比較して細胞内調節性プロテアーゼによって選択的に切断され得る。
ペプチド切断性ユニットを含む二次リンカーは、一般的には、－Ａ’ａ’－Ｗ－Ｙｙ－の式を有し、式中、下付き文字ｂが１の場合、Ａ’は第２の任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、Ｙは任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２である。下付き文字ｂが０で下付き文字ａ’が１の場合、Ａ’はＡのサブユニットとなり、その結果、二次リンカーは、式－Ｗ－Ｙｙ－を有する。ペプチド切断性ユニットを含むペプチド配列に対するプロテアーゼ作用が、下付き文字ｙが０の場合、または下付き文字ｙが１の場合、Ｄの直接放出をもたらす二次リンカーのいずれかの式について、遊離薬物の前駆体として式Ｙ－Ｄの薬物リンカー断片が生成され、通常、Ｙは、自壊を受けて遊離薬物を提供するか、または下付き文字ｙが２の場合、式Ｙ－Ｙ’－Ｄの第１の薬物リンカー断片が生成され、式中、Ｙは、自壊を受けて、式Ｙ’－Ｄの第２の薬物リンカー断片を提供する第１のスペーサーユニットであり、Ｙ’は、分解して遊離薬物としてＤを完全に放出する第２のスペーサーユニットである。
いくつかの態様では、二次リンカーがペプチド切断性ユニットを含む薬物リンカー化合物は、式ＩＣ：
Figure 2024510435000077
 の構造によって表され、リガンド薬物複合体の対応する薬物リンカー部分は、式１Ｄまたは式１Ｅ：
Figure 2024510435000078
 の構造によって表され、式中、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、式ＩＣのＭ１－Ａａ－Ｂｂ－、式１Ｄの－Ｍ２－Ａａ－Ｂｂ－、及び式１Ｅの－Ｍ３－Ａａ－Ｂｂ－は一次リンカーであり、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ｍ２はスクシンイミド部分であり、Ｍ３はコハク酸アミド部分であり、Ｙは任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０もしくは１であり、またはＹｙは－Ｙ－Ｙ’であり、下付き文字ｙは２であり、Ｙ及びＹ’は、それぞれ第１及び第２のスペーサーユニットであり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物及び式１Ａの薬物リンカー部分について定義されたとおりである。本発明の、Ｍ１部分を含む薬物リンカー化合物のＬＳＳ’一次リンカー、及びＭ２部分を含む一部のＬＤＣ／ＡＤＣにおける薬物リンカー部分のＬＳＳ一次リンカーは、Ａまたはそのサブユニットが、塩基性ユニットによって置換されているか、または塩基性ユニットが組み込まれている式である。他の一次リンカーは、スクシンイミド部分の加水分解によって式１Ｃの上記のＭ２含有ＬＳＳ一次リンカーから誘導され、式１ＤのＭ３含有部分を提供するＬＳ一次リンカーである。
上記の任意の一態様において、標的細胞によって、または標的細胞内で生成されるプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、Ｙが存在しない場合、スペーサーユニット（Ｙ）または薬物ユニットのアミノ基に対するものである。したがって、Ｗのペプチド配列に対するプロテアーゼの作用により、遊離薬物としてＤまたはその前駆体Ｙｙ－Ｄが放出され、自発的に断片化して遊離薬物が提供される。
本明細書で使用される「スペーサーユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、式－Ａ’ａ’－Ｗ－Ｙｙ－の二次リンカー（ＬＯ）中の部分を指し、式中、下付き文字ｙは１または２であり、薬物リンカー化合物内、またはリガンド薬物複合体の薬物リンカー部分のリンカーユニット内に１つまたは２つのスペーサーユニットが存在することを示し、式中、Ａ’は、第２の任意選択のスペーサーユニットであり、これは、本明細書に記載されるいくつかの態様では、存在する第１の任意選択のスペーサーユニットのサブユニットとして、二次リンカーが共有結合している一次リンカーの一部となり、下付き文字ａ’は０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｙはスペーサーユニットであり、Ｗは、式－Ｐｎ…［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－または－Ｐｎ…［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－［Ｐ－１］－のペプチド切断性ユニットであり、式中、下付き文字ｎは０～１２（例えば、０～１０、３～１２、または３～１０）の範囲であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、本明細書に記載されるように、正常組織ホモジネートよりも腫瘍組織ホモジネートによるプロテアーゼ切断に対する選択性を与えるアミノ酸残基である。下付き文字ｙが１の場合、スペーサーユニットは、Ｗ及び薬物ユニット（Ｄ）に共有結合し、または下付き文字ｙが２の場合、別のそのような部分（Ｙ’）は、Ｄに共有結合する。Ｗに対するプロテアーゼ作用により、本発明の実施形態によってさらに説明される遊離薬物として、Ｄの放出が開始される。
本明細書で使用される「自壊性部分」は、自壊性部分が、Ｄのヘテロ原子に、または許容される場合、任意選択で置換されたＹとＤの間の共有官能基に共有結合し、別の任意置換のヘテロ原子（Ｊ）を介してペプチド切断性ユニットにも共有結合している、自壊性スペーサーユニット（Ｙ）内の二官能性部分を指し、Ｊは、－ＮＨ－またはアミド官能基内の適切に置換された窒素原子であり、その結果、自壊性部分は、活性化されない限り、これらの薬物リンカー成分を通常は安定なトリパータイト分子に組み込む。
Ｐ１／Ｐ－１とＹとの間のペプチド結合が切断されると、Ｄまたは第１の薬物リンカー断片（Ｙ’－Ｄ）は、その自壊性スペーサーユニットの自壊性部分の自壊によってトリパータイト分子から自発的に分離する。いくつかの態様では、Ｙ’－ＤまたはＤと、Ｗに結合しているＹの任意置換のヘテロ原子Ｊとの間に介在する自壊性部分の構成要素であるスペーサーユニットは、任意置換の－Ｃ６－Ｃ２４アリーレン－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリーレン－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｃ６－Ｃ２４アリーレン－Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）－または－Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリーレン－Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）－の式を有し、式中、Ｒ８及びＲ９は、本発明の実施形態によって記載されているとおりであり、一般的には、Ｃ６－Ｃ１０アリーレン－ＣＨ２－またはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリーレン－ＣＨ２－であり、その場合、（ヘテロ）アリーレンは、任意選択で置換されており、自壊性部分の構成要素であるスペーサーユニットは、プロテアーゼ切断性結合の開裂時にＤまたはＹ’－Ｄを同時に放出する１，４または１，６脱離によって、断片化を受けて、イミノキノンメチドまたは関連する構造を形成することができる。いくつかの態様では、Ｊに結合した前述の構成要素を有する自壊性スペーサーユニットは、任意置換のｐ－アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルトもしくはパラ－アミノベンジルアセタール、または他の芳香族化合物によって例示され、それらは、ＰＡＢ群（すなわち、ＰＡＢ型）、例えば、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、またはｐ－アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分のフェニル基がヘテロアリーレンで置換された誘導体と電子的に類似している（例えば、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照のこと）。
理論に束縛されるものではないが、リンカーユニットに組み込まれる自壊性スペーサーユニットのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、Ｊで置換され、Ｊの電子供与ヘテロ原子は、Ｗの切断部位に結合し、その結果、そのヘテロ原子の電子供与能力は減弱する（すなわち、そのＥＤＧ能力は、自壊性スペーサーユニットの自壊性部分がリンカーユニットに組み込まれることによってマスクされる）。ヘテロ（アリーレン）の他の置換基は、Ｄの任意置換のヘテロ原子に結合したベンジル炭素、ＹとＤの間で共有される任意置換の官能基、または薬物ユニット（Ｄ）に結合した第２のスペーサーユニット（Ｙ’）であり、ベンジル炭素は、中心のアリーレンまたはヘテロアリーレンの別の芳香族炭素原子に結合しており、減弱した電子供与性ヘテロ原子を有する芳香族炭素が、そのベンジル炭素原子に隣接している（すなわち、１，２－関係）か、またはそのベンジル炭素原子からさらに２つの位置が除去されている（すなわち、１，４－関係）。官能化されたＥＤＧヘテロ原子は、Ｗの切断部位のプロセシング時にマスクされたヘテロ原子の電子供与能力が回復し、１，４－または１，６－脱離を引き起こしてベンジル置換基から－Ｄが遊離薬物として放出されるか、あるいはＹ’－Ｄが放出されると、その後のＹ’の自壊により遊離薬物が提供され、治療効果が誘発されるように選択される。例示的な自壊性部分及びそれらの自壊性部分を有する自壊性スペーサーユニットは、本発明の実施形態によって例示される。
自壊性基の他の例として、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体などのＰＡＢ基と電子的に類似する芳香族化合物（例えば、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照のこと）、オルトまたはパラ－アミノベンジルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。置換及び非置換の４－アミノ酪酸アミド（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３を参照のこと）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（例えば、Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ．，１９７２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５を参照のこと）、及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えば、Ａｍｓｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７を参照のこと）などの、アミド結合の加水分解により環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのａ位で置換されたアミン含有薬物の除去（例えば、Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７を参照のこと）もまた、自壊性基の例である。一実施形態では、スペーサーユニットは、ＷＯ２００７／０１１９６８に記載されているような分岐ビス（ヒドロキシメチル）スチレン（ＢＨＭＳ）ユニットであり、これを使用して複数の薬物を組み込み、放出することができる。さらなる自壊性スペーサーは、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
本明細書で使用される「メチレンカルバメートユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、自壊が可能であり、第１の自壊性スペーサーユニットと、リガンド薬物複合体または薬物リンカー化合物のリンカーユニット内の薬物ユニットとの間に介在する有機部分を指し、それ自体が例示的な第２のスペーサーユニットである。
薬物ユニットに結合したメチレンカルバメート（ＭＡＣ）ユニットは、式ＩＩＩ：
Figure 2024510435000079
 またはその薬学的に許容される塩で表され、式中、波線は、第１の自壊性スペーサーユニット（Ｙ）へのメチレンカルバメートユニットの共有結合を示し、Ｄは、メチレンカルバメートユニットに組み込まれた官能基（例えば、ヒドロキシル、チオール、アミド、またはアミン官能基）を有する薬物ユニットであり、Ｔ＊は、前記官能基由来のヘテロ原子であり、これには、酸素、硫黄、または任意置換の－ＮＨ－としての窒素が含まれる。ＭＡＣユニットから構成されるリンカーユニットが切断されると、第２の自壊性スペーサーユニット（Ｙ’）として、そのＭＡＣユニットに結合した第１の自壊性スペーサーユニット（Ｙ）が断片化されて、式ＩＩＩの－Ｙ’－Ｄが放出される。次いで、ＭＡＣユニットは、自発的に分解してＤを遊離薬物として完全に放出するが、その推定メカニズムを本発明の実施形態によって示す。
本明細書で使用される「ＰＥＧユニット」とは、エチレンオキシサブユニット（ＰＥＧまたはＰＥＧサブユニット）の繰り返しを有するポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）を含む基を指し、
Figure 2024510435000080
 の式を有し、エチレングリコールサブユニットとも呼ばれる。
ＰＥＧには、多分散型ＰＥＧ、単分散型ＰＥＧ、及び離散型ＰＥＧが含まれる。多分散型ＰＥＧは、サイズと分子量が不均一な混合物であるが、単分散型ＰＥＧは通常、不均一な混合物から精製されるため、単一の鎖長及び分子量が得られる。好ましいＰＥＧユニットは、重合プロセスを介さず段階的に合成される化合物である離散型ＰＥＧを含む。離散型ＰＥＧは、重合プロセスを介さずに段階的に合成される化合物である。離散型ＰＥＧは、定義され、指定された鎖長を有する単一分子を提供する。
ＰＥＧユニットは、少なくとも２つのサブユニット、少なくとも３つのサブユニット、少なくとも４つのサブユニット、少なくとも５つのサブユニット、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを含む。いくつかのＰＥＧ ユニットは、最大７２個のサブユニットを含む。
本明細書で提供するＰＥＧユニットは、１つ以上のポリエチレングリコール鎖を含み、それぞれが互いに共有結合した１つ以上のエチレンオキシサブユニットから構成される。ポリエチレングリコール鎖は、例えば、直鎖状、分岐状、または星形の構成で互いに結合することができる。一般的には、カンプトテシン複合体に組み込む前のポリエチレングリコール鎖の少なくとも１つは、一方の端において、メチレンカルバメートユニットのカルバメート窒素に共有結合するために求電子基で置換されたアルキル部分で誘導体化される（すなわち、Ｒの例を表す）。通常、リンカーユニットの残りの部分との共有結合に関与していない各ポリエチレングリコール鎖の末端エチレンオキシサブユニットは、ＰＥＧキャッピングユニット、通常は－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈなどの任意置換のアルキルで修飾される。好ましいＰＥＧユニットは、２～２４個の－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブユニットが直列に共有結合し、一端がＰＥＧキャッピングユニットで終結している単一のポリエチレングリコール鎖を有する。
本明細書で使用される「ＰＥＧキャッピングユニット」は、ＰＥＧユニットの遊離及び非結合末端を終結させる名目上非反応性の有機部分または官能基であり、いくつかの態様では水素以外である。これらの態様では、ＰＥＧキャッピングユニットは、メトキシ、エトキシ、もしくは他のＣ１－Ｃ６エーテルであるか、または－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈもしくは他の適切な部分である。したがって、エーテル、－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または他の適切な有機部分は、ＰＥＧユニットの末端ＰＥＧサブユニットの「キャップ」として機能する。
本明細書で使用される「平行接続ユニット」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分の有機部分を指し、一般的にはそのリンカーユニット内に、第１または第２のストレッチャーユニットのサブユニットとして存在し、平行接続ユニット（ＬＰ）は、それに結合するＰＥＧユニットを、本明細書において疎水性薬物ユニットと称する疎水性の薬物ユニットに対して平行に配向させ、それにより、その薬物ユニットの疎水性を少なくとも部分的に低下させる。ＬＰならびに関連するＰＥＧユニット及びＰＥＧキャッピングユニットの構造は、ＷＯ２０１５／５０５７６９９に記載されており、特に参照により本明細書に援用され、いくつかの態様では、ＬＰは、三官能性α－アミノ酸、β－アミノ酸、または他の三官能性アミン含有酸残基である。
本明細書で使用される「細胞内で切断された」、「細胞内切断」などの用語は、リガンド薬物複合体などで起こる標的細胞内の代謝プロセスまたは反応を指し、それによって、複合体の薬物ユニットとリガンドユニットの間のリンカーユニットを介した共有結合を破壊し、標的細胞内に遊離薬物としてＤが放出される。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、Ｄは、最初に、１つ以上の自壊性スペーサーを有する薬物ユニットの付加体として放出され、その自壊性スペーサーは、その後、薬物ユニットから自発的に分離して、Ｄを遊離薬物として放出する。
本明細書で使用される「血液悪性腫瘍」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、リンパ系または骨髄系起源の細胞に由来する血球腫瘍を指し、用語「液体腫瘍」と同義である。血液悪性腫瘍は、緩徐進行型、中悪性度、または高悪性度に分類され得る。
本明細書で使用される「リンパ腫」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、通常、リンパ系起源の過剰増殖細胞から発症する血液悪性腫瘍を指す。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２つの主要なタイプに分類される場合がある。リンパ腫は、表現型、分子または細胞原性マーカーに従って、がん細胞に最も類似する正常細胞の種類に従って分類してもよい。この分類におけるリンパ腫のサブタイプには、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、及び免疫不全関連リンパ増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫のサブタイプには、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄で産生されるため、リンパ芽球性白血病と呼ばれることもある）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫が含まれる（末梢血の関与により白血病と呼ばれることもある）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫及びその高悪性度変異型セザリー病、詳細不明の末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、ならびに混合細胞型ホジキンリンパ腫が含まれる。
本明細書で使用される「白血病」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、通常、骨髄由来の過剰増殖細胞から発症する血液悪性腫瘍を指し、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が含まれる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、及び成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
本明細書で使用される「過剰増殖細胞」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、望ましくない細胞増殖、または細胞分裂の異常に高い速度もしくは持続状態、または周囲の正常組織と無関係もしくは協調していない他の細胞活性を特徴とする異常細胞を指す。いくつかの態様では、過剰増殖細胞は、過剰増殖哺乳類細胞である。他の態様では、過剰増殖細胞は、最初に細胞分裂の変化を引き起こした可能性のある刺激の停止後に細胞分裂または活性化の持続状態が起こる、本明細書で定義される過剰刺激された免疫細胞である。他の態様では、過剰増殖細胞は、形質転換された正常細胞またはがん細胞であり、それらの無秩序かつ進行状態の細胞増殖は、良性、潜在的に悪性（前がん性）、または明らかに悪性の腫瘍をもたらし得る。形質転換された正常細胞またはがん細胞に起因する過剰増殖状態には、前がん状態、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽腫、がん腫、リンパ腫、白血病、または乳頭腫として特徴付けられる状態が含まれるが、これらに限定されない。前がん状態は通常、組織学的変化を示し、がん発症のリスクの増加と関連し、がんを特徴づける分子的及び表現型的特性のすべてではなく一部を有する病変として定義される。ホルモン関連前がんまたはホルモン感受性前がんとしては、限定されないが、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、特に高悪性度ＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成、及び非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成とは一般に、器官または組織内の細胞が通常認められる以上に増殖することを指し、器官の全体的な肥大化または良性腫瘍の形成または増殖を引き起こし得る。過形成には、子宮内膜過形成（子宮内膜症）、前立腺肥大症、及び乳管過形成が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「正常細胞」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、正常組織の細胞完全性の維持、または調節された細胞代謝回転によって必要とされる循環リンパ球もしくは血球の補充、または傷害によって必要とされる組織修復、または病原体曝露もしくは他の細胞傷害から生じる調節された免疫応答もしくは炎症反応に関連する協調的な細胞分裂を受けている細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充、または病原体排除の完了時に終了する。正常な細胞には、正常に増殖している細胞、正常静止細胞、及び正常に活性化されている免疫細胞が含まれる。正常細胞には、正常静止細胞が含まれ、正常静止細胞は、休止状態のＧｏ期にある非がん細胞であり、ストレスやマイトジェンによって刺激されていないか、または通常は不活性であるか、もしくは炎症促進性サイトカイン曝露によって活性化されていない免疫細胞である。
本明細書で使用される用語「異常細胞」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、外部刺激に対する不釣り合いな応答または自発的細胞内活性の適切な調節の失敗のいずれかにより機能不全になった正常細胞を指し、いくつかの例では突然変異を起源とする。異常細胞には、過剰増殖細胞及び過剰刺激された免疫細胞が含まれるが、これらの用語は別の箇所で定義されている。これらの細胞は、生物体内に存在すると、通常、他の正常な細胞の機能を妨害し、生物に害を及ぼし、時間の経過と共に破壊能力が増加する。異常な細胞には、がん細胞、過剰に活性化された免疫細胞、及び生物体の他の望ましくない細胞が含まれる。異常細胞はまた、名目上の正常細胞を指す場合もあり、見かけ上異常な細胞の環境にあるが、それでもこれらの他の異常細胞、例えば、腫瘍細胞の増殖及び／または生存を支持し、その結果、名目上の正常細胞を標的とすることにより、間接的に腫瘍細胞の増殖及び／または生存が阻害される。
本明細書で使用される「過剰刺激された免疫細胞」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、増殖もしくは刺激の変化を最初に引き起こした可能性がある刺激の停止後に生じるか、または外部からの傷害がない場合に生じる、異常に持続する増殖または刺激の不適切な状態を特徴とする自然免疫または適応免疫に関与する細胞を指す。多くの場合、持続的な増殖または不適切な刺激状態により、疾患状態もしくは病態に特徴的な慢性炎症状態が生じる。いくつかの例では、増殖または刺激の変化を最初に引き起こした可能性のある刺激は、外部からの傷害に起因するものではなく、自己免疫疾患のように内部由来である。いくつかの態様では、過剰刺激された免疫細胞は、慢性炎症誘発性サイトカイン曝露によって過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。
本発明のいくつかの態様では、リガンド薬物複合体組成物のリガンド薬物複合体化合物は、異常に増殖しているか、不適切もしくは持続的に活性化されている炎症促進性免疫細胞によって優先的に提示される抗原に結合する。これらの免疫細胞には、マクロファージ及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に関与するサイトカインである、インターフェロンγ（ＩＮＦ－γ）、インターロイキン２（ＩＬ－２）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、及び腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ－β）を産生する古典的活性化マクロファージまたは１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞が含まれる。
「バイオアベイラビリティ」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、患者に投与される所定量の薬物の全身性アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を示す絶対的な用語である。
用語「個体」、「対象」、または患者とは、本明細書では同じ意味で使用され、動物、例えば哺乳類を指す。いくつかの実施形態では、ヒト、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類実験動物、哺乳類家畜動物、哺乳類競技用動物、及び哺乳類ペット動物を含むがこれらに限定されない哺乳類の治療方法を提供する。いくつかの例では、「個体」または「対象」はヒトである。いくつかの例では、「個体」または「対象」は、疾患または障害の治療を必要とする個体または対象（例えば、ヒト）を指す。いくつかの実施形態では、「対象」は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、過剰増殖、炎症性もしくは免疫性の障害、または異常な細胞に起因する他の障害を有するか、あるいはそのような障害を起こしやすく、有効量のリガンド薬物複合体の投与によって恩恵を受けるであろうヒト、非ヒト霊長類、または哺乳類を指す。対象の非限定的な例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリ、及び家禽が挙げられる。一般的には、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、またはイヌである。
「担体」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、化合物と共に投与する希釈剤、アジュバント、または賦形剤を指す。そのような医薬担体は、水及び油などの液体であり得、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む、石油、動物油、植物油、または合成起源の油である。担体は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素であり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、対象に投与する場合、化合物または組成物及び薬学的に許容される担体は無菌である。化合物を静脈内投与する場合、水は例示的な担体である。生理食塩水、ブドウ糖、及びグリセロール水溶液も、特に注射用溶液の液体担体として使用することができる。適切な医薬担体として、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、及びエタノールなどの賦形剤も挙げられる。本発明の組成物には、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有させることもできる。
本明細書で使用される「塩形態」は、文脈により別段の指示がない限り、全体として中性種を形成するように、対カチオン（複数可）及び／または対アニオンとイオン結合している荷電化合物を指す。いくつかの態様では、化合物の塩の形態は、親化合物の塩基性または酸官能基と、それぞれ外部の酸または塩基との相互作用によって生じる。他の態様では、対アニオンと結合した化合物の荷電原子は、窒素原子が四級化される場合のように親化合物の構造的完全性を変化させずに中性種への自発的解離が起こり得ないという意味で永久的である。したがって、化合物の塩形態は、その化合物内の四級化窒素原子及び／またはその化合物の塩基性官能基のプロトン化形態及び／またはそれぞれが対アニオンとイオン会合しているイオン化カルボン酸を含み得る。
いくつかの態様では、塩形態は、同じ化合物内の塩基性官能基とイオン化された酸官能基との相互作用から生じ得るか、または酢酸イオン、コハク酸イオン、もしくは他の対アニオンなどの負に荷電した分子の包含を伴い得る。したがって、塩形態の化合物は、その構造内に複数の荷電原子を含み得る。親化合物の複数の荷電原子が塩形態の一部である場合、その塩は複数の対イオンを有することができるため、化合物の塩形態は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。対イオンは、親化合物上の反対の電荷を安定化する任意の荷電した有機または無機部分であり得る。
化合物のプロトン化塩形態は、一般的には、化合物の塩基性官能基、例えば第一級、第二級もしくは第三級アミンまたは他の塩基性アミン官能基が、塩基性官能基のプロトン化に適したｐＫａの有機酸または無機酸と相互作用する場合、あるいは酸官能基の脱プロトン化のために、カルボン酸などの適切なｐＫａを有する化合物の酸官能基が、ＮａＯＨもしくはＫＯＨなどの水酸化物塩、またはトリエチルアミンなどの適切な強度の有機塩基と相互作用する場合に得られる。いくつかの態様では、塩形態の化合物は、少なくとも１つの塩基性アミン官能基を含み、したがって、環式または非環式塩基性ユニットの塩基性アミン官能基を含むこのアミン基を用いて酸付加塩を形成することができる。薬物リンカー化合物に関して、適切な塩形態は、リガンド薬物複合体を提供する、標的化剤と薬物リンカー化合物との間の縮合反応を過度に妨げない塩形態である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、文脈により別段の指示がない限り、意図する対象への塩形態の投与に、その対イオンが許容される化合物の塩形態を指し、無機及び有機の対カチオン及び対アニオンが含まれる。環式または非環式塩基性ユニットでの場合のような、塩基性アミン官能基に対する薬学的に許容される対アニオンの例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、薬学的に許容される塩は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に記載の塩から選択される。塩の選択は、医薬品が示さなければならない特性に依存し、これには、意図する投与経路（複数可）に応じた、様々なｐＨ値での適切な水溶解度、取り扱いに適切な流動特性及び低吸湿性を伴う結晶化度（すなわち、吸水率対相対湿度）、ならびに加速条件下での凍結乾燥製剤中の場合と同様に、化学的及び固体状態の安定性を測定することによる（すなわち、４０℃及び７５％の相対湿度で保管した場合の劣化または固体状態の変化を測定するための）必要な保存期間が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、４，４’－メチレンビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子が含まれていてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有する場合がある。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。
「阻害する」、「～の阻害」などの用語は、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、測定可能な量だけ減少させること、または望ましくない活性もしくは結果を完全に防止することを意味する。いくつかの態様では、望ましくない結果または活性は、異常細胞に関連しており、過剰増殖、または過剰刺激、または疾患状態の根底にある他の調節不全の細胞活性を含む。リガンド薬物複合体によるそのような調節不全の細胞活性の阻害は、一般的には、細胞培養（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または異種移植モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）などの適切な試験系において、未処置細胞（ビヒクルで偽処理）と比較して決定される。通常、目的の異常細胞に存在しない抗原、またはコピー数が少ない抗原を標的とするリガンド薬物複合体、または既知の抗原を認識しないように遺伝子改変されたリガンド薬物複合体を陰性対照として使用する。
「治療する」、「治療」などの用語は、文脈により別段の指示がない限り、再発を防止するための予防措置を含む治療的処置を指し、その目的は、がんの発症や拡散、慢性炎症による組織損傷などの望ましくない生理学的変化または障害を抑制または減速させる（軽減する）ことである。通常、そのような治療の有益な、または所望の臨床的有用性には、検出の可否に関わらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善または緩和、及び寛解（部分または完全）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けなかった場合に予想される生存期間または生活の質と比較して、生存期間または生活の質を延長することも意味し得る。治療が必要な対象には、すでにその病態または障害に罹患している対象だけでなく、その病態または障害に罹患しやすい対象も含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「治療」は、有益な、または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本明細書で使用される「治療」は、ヒトを含む哺乳類における疾患に対する治療薬のあらゆる投与または塗布を包含する。有益な、または所望の臨床結果には：１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の拡散（例えば、転移、例えば、肺またはリンパ節への転移）の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善、疾患または疾患の進行の抑制、疾患またはその進行の抑制または減速、発症の阻止、及び寛解（部分または完全）のいずれか１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。「治療」には、増殖性疾患の病理学的結果の軽減も含まれる。
がんに関して、用語「治療する」には：がん細胞の増殖の抑制、がん細胞の複製の阻害、がん細胞の数の減少、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の減少、腫瘍転移の速度または程度の減少、全体的な腫瘍量の低減、がんに関連する１つ以上の症状の改善のいずれかまたはすべてが含まれる。
がんに関して、用語「治療する」には、腫瘍細胞、がん細胞、または腫瘍の増殖の抑制、腫瘍細胞またはがん細胞の複製の阻害、腫瘍細胞またはがん細胞の転移の抑制、全体的な腫瘍量の低減もしくはがん性細胞の数の減少、またはがんに関連する１つ以上の症状の改善のいずれかまたはすべてが含まれる。本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、別段の記載または文脈によって暗示されない限り、遊離薬物として放出され、哺乳類の疾患または障害を治療するのに有効な、薬物ユニットを有する遊離薬物またはリガンド薬物複合体の量を指す。がんの場合、治療有効量の遊離薬物またはリガンド薬物複合体により、がん細胞の数が減少し、腫瘍径が縮小し、末梢器官へのがん細胞浸潤が抑制され（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止し）、腫瘍転移が抑制され（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止し）、腫瘍増殖がある程度抑制され、及び／または、がんに関連する１つ以上の症状がある程度軽減される可能性がある。遊離薬物またはリガンド薬物複合体が増殖を抑制し、及び／または既存のがん細胞を死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制性または細胞傷害性であり得る。がん治療の場合、有効性は、例えば、奏効率（ＲＲ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を決定する無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することによって測定することができる。
過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫障害の場合、治療有効量の薬物は、過剰刺激された免疫細胞の数、その刺激の程度、及び／またはその他の点で正常な組織への浸潤を減少させ、及び／または過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫系の調節不全に関連する１つ以上の症状をある程度軽減し得る。過剰刺激された免疫細胞による免疫障害の場合、有効性は、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγ、及びＭＣＰ－１などの１つ以上のサイトカインレベルを含む１つ以上の炎症性代用物質を、または古典的活性化マクロファージの数を評価することによって測定することができる。
本発明のいくつかの態様では、リガンド薬物複合体化合物は、標的細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞などの異常細胞）の表面上の抗原に結合し、次いで、複合体化合物は、受容体媒介エンドサイトーシスを通じて標的細胞内に取り込まれる。細胞に入ると、複合体のリンカーユニット内の１つ以上の切断ユニットが切断され、その結果、遊離薬物として薬物ユニット（Ｄ）が放出される。そのように放出された遊離薬物は、サイトゾル内を移動して細胞傷害性または細胞増殖抑制活性を誘導することができ、あるいは過剰刺激された免疫細胞の場合には炎症促進性シグナル伝達を阻害し得る。本発明の別の態様では、薬物ユニット（Ｄ）は、標的細胞の外側であるが標的細胞の近傍内で、リガンド薬物複合体化合物から放出され、その結果、その放出から得られる遊離薬物は、所望の作用部位に局在化し、遠位部位で早期に放出されるのではなく、その後細胞に浸透することができる。
本明細書に記載されるように、特に指定のない限り、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲、または整数範囲は、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合にはその分数（例えば、整数の１０分の１及び１００分の１）を含むと理解されるべきである。
本明細書で商品名が使用される場合、文脈により別段の指示がない限り、商品名への言及は、その商品名の製品の製剤製品、ジェネリック医薬品、及び活性医薬成分（複数可）も指す。
ＧＰＮＭＢ、糖タンパク質非転移性黒色腫タンパク質Ｂ、糖タンパク質ＮＭＢ、及びＰＬＣＡ３という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、特に明記しない限り、ヒトＧＰＮＭＢの任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種ホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングＧＰＮＭＢ、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のＧＰＮＭＢを包含する。例示的なヒトＧＰＮＭＢのアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ＃Ｑ１４９５６に示されている。
ＣＤ２２８、メラノトランスフェリン、ＭＥＬＴＦ、ｐ９７、及びＭＦ１２という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、特に明記しない限り、ヒトＣＤ２２８の任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種ホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングＣＤ２２８、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のＣＤ２２８を包含する。例示的なヒトＣＤ２２８のアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ＃Ｐ０８５８２に示されている。
用語「αｖβ６」、「ａｖｂ６」、「α－ｖ β－６」、または「β６」は、本明細書では同じ意味で使用され、特に指定されない限り、ヒトανβ６の任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種のホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングανβ６、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のανβ６を包含する。例示的なβ６ヒト配列には、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＡ３６１２２が割り当てられている。例示的なαｖヒト配列には、ＮＣＢＩ ＮＰ＿００２２０１．１が割り当てられている。
ＣＤ３０、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー８、ＴＮＦＲＳＦ８、及びＤ１Ｓ１６６Ｅという用語は、本明細書では同じ意味で使用され、特に明記しない限り、ヒトＣＤ３０の任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種ホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングＣＤ３０、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のＣＤ３０を包含する。例示的なヒトＣＤ３０のアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ＃Ｐ２８９０８（ＴＮＲ８＿ＨＵＭＡＮ）に示されている。成熟ヒトＣＤ３０タンパク質の特定の一例のアミノ酸配列は、ＮＰ＿００１２３４．３に記載されている。
ＬＩＶ１、ＬＩＶ－１、ＬＩＶ １、ＢＣＲ４、ＢＣＲ ４、ＢＣＲ－４、ＺＩＰ６、ＺＩＰ－６、ＺＩＰ ６、またはＳＬＣ３９Ａ６という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、別段の指定がない限り、ヒトＬＩＶ１の任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種ホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングＬＩＶ１、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のＬＩＶ１を包含する。例示的なヒトＬＩＶ１のアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ＃Ｑ１３４３３に示されている。成熟ヒトＬＩＶ１タンパク質の具体的な一例のアミノ酸配列は、配列番号９３１に記載されている。ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、及びＣＶＩＤ３という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、別段の指定がない限り、ヒトＣＤ１９の任意の天然のバリアント（例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント）、アイソフォーム、及び脊椎動物種ホモログが含まれる。この用語は、「完全長」の未プロセシングＣＤ１９、及び細胞内でのプロセシングから生じるあらゆる形態のＣＤ１９を包含する。例示的なヒトＣＤ１９のアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ＃Ｑ７１ＵＷ０に示されている。
本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」（「ＡＢＰ」）は、特定の抗原に結合する天然の同族リガンド（複数可）またはそのようなリガンド（複数可）の断片以外の、特定の標的抗原に結合する任意のタンパク質を意味する。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ＧＰＮＭＢまたはＧＰＮＭＢの断片である。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ＣＤ２２８またはＣＤ２２８の断片である。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ανβ６またはανβ６の断片である。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ＣＤ３０またはＣＤ３０の断片である。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ＬＩＶ１またはＬＩＶ１の断片である。本出願のいくつかの実施形態では、特定の標的抗原は、ＣＤ１９またはＣＤ１９の断片である。ανβ６ανβ６「抗原結合タンパク質」には、少なくとも１つの抗原結合領域またはドメイン（例えば、本明細書で定義される少なくとも１つの超可変領域（ＨＶＲ）または相補性決定領域（ＣＤＲ））を含むタンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、ポリペプチドなどの足場を含み、その中に本明細書に記載の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５または６つ）のＨＶＲ（複数可）またはＣＤＲ（複数可）が埋め込まれ、及び／または接続される。いくつかの抗原結合タンパク質では、ＨＶＲまたはＣＤＲが「フレームワーク」領域に埋め込まれ、この領域は、ＣＤＲ（複数可）の適切な抗原結合特性が達成されるように、ＨＶＲ（複数可）またはＣＤＲ（複数可）を配向させる。いくつかの抗原結合タンパク質では、足場は、抗体またはその断片由来の免疫グロブリン重鎖及び／または軽鎖である。足場の追加の例として、ヒトフィブロネクチン（例えば、ヒトフィブロネクチンＩＩＩの第１０の細胞外ドメイン）、ネオカルチノスタチンＣＢＭ４－２、リポカリン由来のアンチカリン、設計されたアンキリンリピートドメイン（ＤＡＲＰｉｎｓ）、プロテインＡドメイン（プロテインＺ）、クニッツドメイン、Ｉｍ９、ＴＰＲタンパク質、ジンクフィンガードメイン、ｐＶＩＩＩ、ＧＣ４、トランスフェリン、ＳＰＡのＢドメイン、Ｓａｃ７ｄ、Ａドメイン、ＦｙｎキナーゼのＳＨ３ドメイン、及びＣ型レクチン様ドメインが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｇｅｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ（２００９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１３：２４５－２５５；Ｂｉｎｚ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１２５７－１２６８；及びＹｕ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ １０：２９３－３２０を参照のこと（その各々の全体が参照により本明細書に援用される））。したがって、抗原結合タンパク質には、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）などのドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と呼ばれることもある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、及びそれぞれの部分または断片が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例では、抗原結合タンパク質は、完全抗体の機能的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、またはミニボディ）である。ペプチボディは、抗原結合タンパク質の別の例である。いくつかの実施形態では、用語「抗原結合タンパク質」には、誘導体、例えば、化学的に修飾された抗原結合タンパク質、例えば、標識または細胞傷害薬もしくは細胞増殖抑制剤などの別の薬剤に結合した抗原結合タンパク質（例えば、抗体薬物複合体などの抗原結合タンパク質複合体）が含まれる。
本明細書で使用される抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の「抗原結合断片」（もしくは単に「断片」）または「抗原結合ドメイン」とは、取得方法または合成方法に関わらず、抗原結合タンパク質全体によって結合される抗原に対し、特異的に結合する能力を保持している抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の１つ以上の断片を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインの非共有結合二量体を含む。「Ｆａｂ」断片は、Ｆｖ断片の重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ヒンジ領域の近傍でジスルフィド結合によって結合した２つのＦａｂ断片を含む。
用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すために同じ意味で使用され、最小の長さに限定されない。そのようなアミノ酸残基のポリマーは、天然または非天然アミノ酸残基を含み得、アミノ酸残基の二量体、三量体、ペプチド、オリゴペプチド、及び多量体が含まれるが、これらに限定されない。全長タンパク質とその断片の両方がこの定義に包含される。この用語には、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化なども含まれる。用語「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対して欠失、付加、及び置換（一般に本質的に保存的）などの修飾を含むタンパク質も指す。用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」には、抗原結合タンパク質の１つ以上のアミノ酸の欠失、付加、及び／または置換を有する抗体、抗体断片、または配列を含む、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、及びＣＤ１９抗原結合タンパク質が包含される。
「天然配列」または「天然の」ポリペプチドは、自然界に見出されるポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。したがって、天然配列ポリペプチドは、任意の哺乳類由来の天然ポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。そのような天然配列ポリペプチドは、自然から単離することができ、または組換えもしくは合成手段によって産生することができる。用語「天然配列」ポリペプチドには、天然の短縮型または分泌型のポリペプチド（例えば、細胞外ドメイン配列）、天然のバリアント型（例えば、選択的スプライシング型）及びポリペプチドの天然の対立遺伝子バリアントが、具体的に包含される。
ポリペプチド「バリアント」とは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して、最大の配列同一性の割合を達成した後の（保存的置換は配列同一性の一部として考慮しない）、天然または参照配列ポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、８０％、または９０％のアミノ酸配列同一性を有する生物学的に活性なポリペプチド（例えば、抗原結合タンパク質または抗体）を意味する。そのようなバリアントには、例えば、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失しているポリペプチドが含まれる。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、天然配列ポリペプチドに対し、少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有する。
本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド、または抗原結合タンパク質（例えば、抗体）配列に関する「アミノ酸配列同一性の割合（％）」及び「相同性」とは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して、最大の配列同一性の割合を達成した後の（保存的置換は配列同一性の一部として考慮しない）、特定のペプチドまたはポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性の割合を決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用する、当業者の技術の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。例えば、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂに対する配列同一性（％）（あるいは、所与のアミノ酸配列Ａが、所与のアミノ酸配列Ｂに対して、特定の配列同一性（％）を有するか、または含むと表現することもできる）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおける配列によって同一一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂのアミノ酸残基の総数である。特に明記されていない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性の値（％）は、この式に従って、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータープログラムを使用して計算される。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ｂに対するＡの配列同一性（％）は、Ａに対するＢの配列同一性（％）と等しくないことが理解されるであろう。
用語「リーダー配列」とは、ポリペプチドのＮ末端に位置し、哺乳類細胞からのポリペプチドの分泌を促進するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は、哺乳類細胞からポリペプチドが輸送される際に切断され、成熟タンパク質を形成し得る。リーダー配列は、天然または合成であり得、それらが結合するタンパク質に対して異種または同種であり得る。
用語「免疫グロブリン」とは、２対のポリペプチド鎖、すなわち、１対の低分子量の軽（Ｌ）鎖及び１対の重（Ｈ）鎖からなり、４本すべてがジスルフィド結合によって相互に接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，７ｔｈ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２０１３））を参照のこと。簡潔に述べると、各重鎖は、一般的には、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨまたはＶＨと略す）及び重鎖定常領域（ＣＨまたはＣＨ）から構成される。重鎖定常領域は通常、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３の３つのドメインから構成される。重鎖は通常、いわゆる「ヒンジ領域」のジスルフィド結合を介して相互接続される。各軽鎖は、一般的には、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬまたはＶＬと略す）及び軽鎖定常領域（ＣＬまたはＣＬ）から構成される。軽鎖定常領域は通常、１つのドメインＣＬから構成される。ＣＬは、κ（カッパ）またはλ（ラムダ）アイソタイプであり得る。用語「定常ドメイン」及び「定常領域」は、本明細書では同じ意味で使用される。免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者には周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が含まれるが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。
本明細書で使用される用語「超可変領域」または「ＨＶＲ」とは、配列において超可変である抗体可変ドメインの領域のそれぞれを指す。ＨＶＲは、構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成することができる。一般に、天然の４鎖抗体は、６つのＨＶＲ、すなわち、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３とＬ３が６つのＨＶＲの中で最も多様性を示し、特にＨ３は、抗体に優れた特異性を与える上で独特の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照のこと。実際、重鎖のみからなる天然のラクダ科動物の抗体は、軽鎖の非存在下でも機能し、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照のこと。
ＨＶＲは、一般に、超可変ループ由来の、及び／または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、ＣＤＲは、配列可変性が最も高く、及び／または抗原認識に関与する。所与のＣＤＲの境界を画定するための様々なスキームが当技術分野で公知である。例えば、Ｋａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列の多様性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間の折衷案を表しており、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「ｃｏｎｔａｃｔ」ＣＤＲは、入手可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。前述のスキーム及び他の付番規則に関するさらなる詳細は、以下の参考文献に示されている：Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（“Ｃｈｏｔｈｉａ”付番スキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６），（Ｃｏｎｔａｃｔ”付番スキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（“ＩＭＧＴ”付番スキーム）；及びＨｏｎｅｇｇｅｒ Ａ．＆ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ Ａ．（２００１）Ｊ．Ｍｏｌ／ Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０，（ＡＨｏ付番スキーム）。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ領域及び関連配列は、前述の付番規則の１つに基づいて、ＣＤＲ領域及び関連配列と同じである。したがって、例示的なＨＶＲ及び／またはＣＤＲの残基を、以下の表Ａにまとめる。


いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、以下のような拡張ＨＶＲを含み得る：ＶＬ内の２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）ならびにＶＨ内の２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義のそれぞれについて、上記のＫａｂａｔらに従って付番される。
特に指定されない限り、所与の抗体または可変領域などのその領域の「ＣＤＲ」及び「相補性決定領域」、ならびに抗体またはその領域の個々のＣＤＲ（例えば、「ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２）」という用語は、上記の本明細書に記載の既知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。いくつかの例では、特定のＣＤＲを識別するためのスキーム、例えば、ＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＣｏｎｔａｃｔ法が指定されている。他の例では、ＣＤＲの特定のアミノ酸配列が示される。
したがって、いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＩＭＧＴ方式によって画定されるＣＤＲ及び／またはＨＶＲを含む。他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、Ｋａｂａｔ方式によって画定されるＣＤＲまたはＨＶＲを含む。さらに他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＡｂＭ方式によって画定されるＣＤＲまたはＨＶＲを含む。さらなる実施形態では、抗原結合タンパク質は、Ｃｈｏｔｈｉａ方式によって画定されるＣＤＲまたはＨＶＲを含む。さらに他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＩＭＧＴ方式によって画定されるＣＤＲまたはＨＶＲを含む。
用語「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の抗原への結合に関与する、抗原結合タンパク質（例えば、抗体）重鎖または軽鎖のドメインを指す。抗体などの抗原結合タンパク質の重鎖及び軽鎖の可変領域またはドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、超可変性の領域（すなわち、構造的に定義されたループの配列及び／または形態が超可変性であり得る超可変領域）、例えば、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域と共に点在する超可変領域（ＨＶＲ）または相補性決定領域（ＣＤＲ）にさらに細分することができる。一般に、各重鎖可変領域には３つのＨＶＲ（ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３）またはＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）が、及び各軽鎖可変領域には３つのＨＶＲ（ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、ＨＶＲ－Ｌ３）またはＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。「フレームワーク領域」及び「ＦＲ」は、当技術分野で公知であり、重鎖及び軽鎖の可変領域の非ＨＶＲ部分または非ＣＤＲ部分を指す。一般に、各全長重鎖可変領域に４つのＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４）、ならびに各全長軽鎖可変領域に４つのＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４）が存在する。各ＶＨ及びＶＬ内では、３つのＨＶＲまたはＣＤＲと、４つのＦＲが、通常、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置される：ＨＶＲの場合は、ＦＲ１、ＨＶＲ１、ＦＲ２、ＨＶＲ２、ＦＲ３、ＨＶＲ３、ＦＲ４、またはＣＤＲの場合は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｔ．Ｂｉｏｌ．，１９５，９０１－９１７（１９８７）も参照のこと）。抗原結合特異性を付与するために、単一のＶＨまたはＶＬドメインで十分な場合がある。さらに、抗原に結合する抗体に由来するＶＨまたはＶＬドメインを使用して、特定の抗原に結合する抗体を単離し、それぞれ相補的なＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照のこと。
本明細書で使用される用語「重鎖可変領域」（ＶＨ）は、重鎖ＨＶＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む領域を指す。例えば、重鎖可変領域は、重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＣＤＲ－Ｈ３を含み得る。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＦＲ－Ｈ１の少なくとも一部及び／またはＦＲ－Ｈ４の少なくとも一部も含む。
本明細書で使用される用語「重鎖定常領域」は、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む領域を指す。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、γ、δ、及びαが含まれる。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。各重定常領域は、抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。特定のアイソタイプはさらにサブクラスに分類することができる。例えば、ＩｇＧ抗体には、ＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）、及びＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体が含まれるが、これらに限定されず、ＩｇＡ抗体には、ＩｇＡ１（α１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体が含まれるが、これらに限定されず、ＩｇＭ抗体には、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「重鎖」（ＨＣ）とは、リーダー配列の有無にかかわらず、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「全長重鎖」とは、リーダー配列の有無にかかわらず、重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用される用語「軽鎖可変領域」（ＶＬ）とは、軽鎖ＨＶＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＨＶＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む領域を指す。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＦＲ－Ｌ１及び／またはＦＲ－Ｌ４も含む。
本明細書で使用される用語「軽鎖定常領域」とは、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的な例示的な軽鎖定常領域には、λ及びκが含まれる。
本明細書で使用される用語「軽鎖」（ＬＣ）とは、リーダー配列の有無にかかわらず、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「全長軽鎖」とは、リーダー配列の有無にかかわらず、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
「ＥＵ付番方式」または「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１で報告されているＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基付番を指す。本明細書において別段の記載がない限り、抗体の定常ドメインにおける残基番号への言及は、ＥＵ付番方式による残基付番を意味する。
本明細書で使用される「二重特異性」抗体とは、少なくとも２つの異なる抗原エピトープに対する結合特異性を有する抗体を指す。一実施形態では、エピトープは、同じ抗原に由来する。別の実施形態では、エピトープは、２つの異なる抗原に由来する。二重特異性抗体の作製方法は、当技術分野で公知である。例えば、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現を使用して、二重特異性抗体を組換え的に産生することができる。例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７－３９（１９８３）を参照されたい。あるいは、化学結合を使用して、二重特異性抗体を調製することができる。例えば、Ｂｒｅｎｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１（１９８５）を参照されたい。二重特異性抗体には、二重特異性抗体の断片が含まれる。例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－４８（１９９３），Ｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい。
「二重可変ドメイン免疫グロブリン」または「ＤＶＤ－Ｉｇ」とは、例えば、ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８９９：１４５－１５６，２０１２；Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＢｓ ５：３５８－３６３，２０１３、及び米国特許第７，６１２，１８１号、第８，２５８，２６８号、第８，５８６，７１４号、第８，７１６，４５０号、第８，７２２，８５５号、第８，７３５，５４６号、及び第８，８２２，６４５号（これらの各々は、その全体が参照により援用される）に記載されている多価及び多重特異性結合タンパク質を指す。
「二重親和性再標的化タンパク質」または「ＤＡＲＴ」は、１つの抗体の重鎖可変ドメインを別の抗体の軽鎖可変ドメインと連結し、２つの鎖が会合する二重特異性抗体の形態であり、例えば、Ｇａｒｂｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：７９９－８０１，２０１４に記載されている。
「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー」またはＢｉＴＥ（登録商標）は、タンデムｓｃＦｖ分子を生じさせる２つのｓｃＦｖ断片の遺伝子融合体であり、例えば、Ｂａｅｕｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９：４９４１－４９４４，２００９に記載されている。
本明細書で使用される「キメラ抗体」とは、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、一方、重鎖及び／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、第１の種（例えば、マウス、ラット、カニクイザルなど）由来の少なくとも１つの可変領域、及び第２の種（例えば、ヒト、カニクイザルなど）由来の少なくとも１つの定常領域を含む抗体を指す。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのカニクイザル可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体の可変領域のすべてが第１の種に由来し、キメラ抗体の定常領域のすべてが第２の種に由来する。
本明細書で使用される用語「ヒト化抗体」とは、ヒト抗体定常ドメインと、ヒト可変ドメインに対する高レベルの配列相同性を含むように修飾された非ヒト可変ドメインとを含む、遺伝子改変された非ヒト抗体を指す。これは、６つの非ヒト抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）を相同なヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）上に移植することによって達成することができる（ＷＯ９２／２２６５３及びＥＰ０６２９２４０を参照のこと）。親抗体の結合親和性と特異性を完全に再構成するには、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）由来のフレームワーク残基をヒトフレームワーク領域内に置換（復帰突然変異）することが必要とされる場合がある。構造相同性モデリングは、抗体の結合特性に重要なフレームワーク領域のアミノ酸残基を同定するのに役立ち得る。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、非ヒトアミノ酸配列に対する１つ以上のアミノ酸復帰突然変異を任意選択で含む、主にヒトフレームワーク領域、及び完全ヒト定常領域を含み得る。任意選択で、必ずしも復帰突然変異ではない追加のアミノ酸修飾を適用して、親和性及び生化学的特性などの好ましい特性を備えたヒト化抗体を取得してもよい。
本明細書で使用される「ヒト抗体」とは、ヒトで産生される抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）などのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物で産生される抗体、及びファージディスプレイなどのｉｎ ｖｉｔｒｏ法を使用して選択される、抗体レパートリーがヒト免疫グロブリン配列に基づいている抗体を指す。「ヒト抗体」は、ＦＲ及びＣＤＲの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体である。さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含み得る。しかしながら、本明細書で使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」及び「完全ヒト抗体」は、同義的に使用される。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク由来の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するアクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含むことができ、またはアミノ酸配列変化を含むことができる。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と、配列において同一である。
「親和性成熟」抗体とは、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の変化を有し、そのような変化を有さない親抗体と比較して、そのような変化が、抗原に対する抗体の親和性を向上させる抗体を指す。いくつかの例では、親和性成熟抗体は、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）に１つ以上の変化を有し、そのような変化を有さない親抗体と比較して、そのような変化が、抗原に対する抗体の親和性を向上させる抗体を指す。
用語「誘導体」とは、アミノ酸（または核酸）の挿入、欠失、または置換以外の化学修飾を含む分子（例えば、抗体またはその断片などの抗原結合タンパク質）を指す。特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または他の有機もしくは無機部分との化学結合を含むがこれらに限定されない共有結合修飾を含む。特定の実施形態では、特定の抗原結合タンパク質の誘導体は、化学修飾されていない抗原結合タンパク質よりも長い循環半減期を有することができる。特定の実施形態では、誘導体は、所望の細胞、組織、及び／または器官に対する向上した標的化能力を有し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質の誘導体は、モノメトキシ－ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、または他の炭水化物系ポリマー、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）及びポリビニルアルコール、ならびにそのようなポリマーの混合物を含むがこれらに限定されない、１つ以上のポリマーを含むように共有結合的に修飾される。例えば、米国特許第４，６４０，８３５号、第４，４９６，６８９号、第４，３０１，１４４号、第４，６７０，４１７号、第４，７９１，１９２号、及び第４，１７９，３３７号を参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」とは、抗原（例えば、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９）を標的とする抗原結合タンパク質（例えば、抗体または その断片）が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは多くの場合、アミノ酸、ポリペプチド、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の荷電特性を有する。エピトープは、三次元フォールディングによって並置された抗原の連続アミノ酸または非連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続した残基から形成されるエピトープは通常、変性溶媒にさらされても保持されるが、三次元フォールディングによって形成されるエピトープは通常、変性溶媒での処理で失われる。特定の実施形態では、エピトープは、ユニークな空間配置で少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７個のアミノ酸を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、エピトープとは、ユニークな空間的立体構造にある３～５、４～６、または８～１０個のアミノ酸を指す。さらなる実施形態では、エピトープは、長さが２０アミノ酸未満、１５アミノ酸未満もしくは１２アミノ酸未満、１０アミノ酸未満、または８アミノ酸未満である。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基（エピトープの免疫優勢成分とも呼ばれる）と、抗原結合分子によって効果的に遮断されるか覆われるアミノ酸残基（すなわち、そのアミノ酸は、抗原結合分子のフットプリント内にある）を含む、結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。エピトープの空間的立体構造の決定方法には、例えば、Ｘ線結晶構造解析、二次元核磁気共鳴、及びＨＤＸ－ＭＳが含まれる（例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照のこと）。抗原の所望のエピトープが決定されると、確立された技術を使用して、そのエピトープに対する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）を生成することができる。次いで、競合アッセイで得られた抗原結合タンパク質をスクリーニングして、同じまたは重複するエピトープに結合する抗原結合タンパク質を同定することができる。交差競合試験に基づいて抗体をビニングする方法は、ＷＯ０３／４８７３１に記載されている。ｈＬＩＶ２２抗体のエピトープはＫＧＡＨＲＰＥＨ（配列番号９４２）である。
「非線形エピトープ」または「立体構造エピトープ」には、エピトープに特異的な抗体が結合する抗原タンパク質内の非連続ポリペプチド、アミノ酸、及び／または糖が含まれる。
「線形エピトープ」には、エピトープに特異的な抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）が結合する抗原タンパク質内の連続したポリペプチド、アミノ酸、及び／または糖が含まれる。
「パラトープ」または「抗原結合部位」は、エピトープに結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）上の部位であり、一般的には、抗体が結合するとエピトープに近接するアミノ酸が含まれる（例えば、Ｓｅｌａ－Ｃｕｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：３０２を参照のこと）。
用語「競合する」とは、同じエピトープについて競合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）との関連で使用される場合、アッセイによって決定される抗原結合タンパク質間の競合を意味し、アッセイにおいて、試験しようとする抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）（例えば、被験抗体）は、一般的な抗原（例えば、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、もしくはＣＤ１９、またはその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば、参照抗体）の特異的結合を（部分的にまたは完全に）防止または阻害する。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析などの様々な非標識バイオセンサーアプローチを含む、多数の種類の競合結合アッセイを使用して、ある抗原結合タンパク質が別の抗原結合タンパク質と競合するかどうかを判定することができる（例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３８６：１７２－１８０；Ａｂｄｉｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３８２：１０１－１１６；及びＡｂｄｉｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１４ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９２４５１を参照のこと）。使用可能な他のアッセイとしては：固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照のこと）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照のこと）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照のこと）、Ｉ－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照のこと）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２を参照のこと）、直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）。一般的には、被験抗原結合タンパク質は、過剰に（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍または１００倍）存在する。通常、競合する抗原結合タンパク質が過剰に存在すると、一般的な抗原への参照抗原結合タンパク質の特異的結合が、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％阻害される。各抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその断片）が、他の抗原結合タンパク質とその同族エピトープとの結合を、同程度に、より大きな程度で、またはより小さな程度で、検出可能に阻害する場合、その抗原結合タンパク質は、それぞれのエピトープ（複数可）の結合に関して互いに「交差競合」するか、または互いに「交差遮断」すると言及される。通常、そのような相互競合試験を、前述の競合試験の条件及び方法を使用して実施し、遮断の程度はいずれの方法でも、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％である。
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。分子ＸのパートナーＹに対する親和性は、一般に解離定数（Ｋｄ）で表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。
「親和性成熟」抗体とは、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の変化を有し、そのような変化を有さない親抗体と比較して、そのような変化が、抗原に対する抗体の親和性を向上させる抗体を指す。いくつかの例では、親和性成熟抗体は、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）に１つ以上の変化を有し、そのような変化を有さない親抗体と比較して、そのような変化が、抗原に対する抗体の親和性を向上させる抗体を指す。
本明細書で使用する場合、用語「特異的に結合する」、「結合する」、もしくは単に「結合する」、または抗原結合タンパク質のその標的抗原への結合の文脈における他の関連用語は、抗原結合タンパク質が本質的に非標的分子へのバックグラウンド結合を示すことを意味する。しかしながら、標的抗原（例えば、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９）に特異的に結合する抗原結合タンパク質は、異なる種に由来するＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９タンパク質と交差反応する場合がある。
本明細書で使用される用語「ＫＤ」（Ｍ）とは、特定の抗原結合タンパク質－抗原相互作用（例えば、抗体－抗原相互作用）の解離平衡定数を指す。本明細書で使用する場合、親和性とＫＤは逆相関しており、より高い親和性はより低いＫＤを指すことが意図され、より低い親和性はより高いＫＤを指すことが意図されている。
略語ＬＡＥは、トリペプチドリンカーロイシン－アラニン－グルタミン酸を指す。略語ｄＬＡＥは、トリペプチドリンカーＤ－ロイシン－アラニン－グルタミン酸を指し、トリペプチドリンカー中のロイシンはＤ－配置にある。
略語ＶＫＧは、トリペプチドリンカーであるバリン－リジン－グリシンを指す。
略語「ＰＡＢＣ」は、自壊性スペーサー
Figure 2024510435000082
 を指す。
略語「ｍｃ」は、ストレッチャーマレイミドカプロイル：
Figure 2024510435000083
 を指す。
略語「ｍｐ」は、ストレッチャーマレイミドプロピオニル：
Figure 2024510435000084
 を指す。
本明細書における用語「Ｆｃ領域」とは、定常領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０から重鎖のカルボキシル末端まで延びている。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していても存在しなくてもよい。本明細書で特に指定されない限り、Ｆｃ領域または定常領域のアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１に記載されているように、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ付番方式に従う。
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｆｃ受容体結合、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクター機能は一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合している必要があり、様々なアッセイを使用して評価することができる。
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列のヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列のヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列のヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにその天然のバリアントが含まれる。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾によって天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲは、天然のヒトＦｃＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γ受容体）に結合する受容体であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これには、それらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライス型が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にその細胞質ドメインにおいて異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメインに免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメインに免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（例えば、Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照のこと）。ＦｃＲは、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。将来同定されるＦｃＲを含む他のＦｃＲは、本明細書における用語「ＦｃＲ」に包含される。用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」には、母親のＩｇＧの胎児への伝達（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））ならびに免疫グロブリンのホメオスタシスの調節を担う新生児受容体ＦｃＲｎも含まれる。ＦｃＲｎへの結合の測定方法は既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８（１２）：５９２－５９８（１９９７）；Ｇｈｅｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（７）：６３７－６４０（１９９７）；Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３－６２１６（２００４）；ＷＯ２００４／９２２１９（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域に帰属する生物学的活性を指し、これは抗体アイソタイプによって様々に異なる。抗体エフェクター機能の例としては：Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。そのような機能は、例えば、貪食活性または溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体へのＦｃエフェクタードメイン（複数可）の結合によって、あるいは補体系の成分へのＦｃエフェクタードメイン（複数可）の結合によって影響を受ける可能性がある。一般的には、Ｆｃ結合細胞または補体成分によって媒介される効果（複数可）は、ＣＤ３３標的細胞の阻害及び／または枯渇を生じさせる。抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ） 発現細胞を動員し、それらを抗体でコーティングされた標的細胞と並置させることができる。ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ６４）を含むＩｇＧの表面ＦｃＲを発現する細胞は、ＩｇＧでコーティングされた細胞を破壊するためのエフェクター細胞として機能し得る。そのようなエフェクター細胞には、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及び好酸球が含まれる。ＩｇＧによるＦｃγＲの結合により、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）が活性化される。ＡＤＣＣは、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を介してＣＤ１６＋エフェクター細胞によって媒介され、一方、貪食は、ＣＤ３２＋及びＣＤ６４＋エフェクター細胞によって媒介される（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｐａｕｌ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ，Ｎ．Ｙ．，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３，１７ ａｎｄ ３０；Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９：１６５９－６９；Ａｋｅｗａｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：４０６１－６５；Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．５３：１９９－２０７を参照のこと。
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を実行する白血球である。特定の実施形態では、細胞は少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然の供給源、例えば血液から単離され得る。
「抗体依存性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」とは、標的細胞の細胞表面上の抗原に結合した抗体のＦｃ領域が、特定の細胞傷害性エフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用する細胞傷害の機構を指す。この相互作用により、これらの細胞傷害性エフェクター細胞は、その後、細胞毒で標的細胞を死滅させることができる。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）の４６４ページの表３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号もしくは第５，８２１，３３７号、または米国特許第６，７３７，０５６号（Ｐｒｅｓｔａ）に記載されているようなｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイを実行することができる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、ＰＢＭＣ細胞及びＮＫ細胞が含まれる。目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価することもできる。Ｆｃ領域のアミノ酸配列を改変し、ＡＤＣＣ活性を増加または減少させた、さらなるポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を有するポリペプチド）が、例えば、米国特許第７，９２３，５３８号、及び米国特許第７，９９４，２９０号に記載されている。
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」とは、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）が、抗体（適切なサブクラス）のＦｃ領域に結合することによって開始され、抗体は標的細胞上の同族抗原に結合する。この結合により、一連の酵素反応が活性化され、最終的に標的細胞膜に穴が形成され、その後、細胞死が起こる。補体の活性化により、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）に結合することにより、補体成分が標的細胞表面に沈着する場合があり、これにより、ＡＤＣＣが促進される。補体活性化を評価するには、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなＣＤＣアッセイを実行することができる。改変されたＦｃ領域アミノ酸配列を有するポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を有する抗体などのポリペプチド）及び増加または減少したＣ１ｑ結合能力は、例えば、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号、米国特許第７，９２３，５３８号、米国特許第７，９９４，２９０号、及びＷＯ１９９９／５１６４２に記載されている。例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）も参照されたい。
用語「抗体依存性細胞貪食」または単に「ＡＤＣＰ」とは、抗体でコーティングされた細胞が、ＩｇのＦｃ領域に結合する貪食性免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞）によって全体的または部分的に内部移行するプロセスを指す。
「改変された」ＦｃＲ結合親和性またはＡＤＣＣ活性を有するポリペプチドバリアント（例えば、抗体）は、親ポリペプチドまたは天然配列のＦｃ領域を含むポリペプチドと比較して、ＦｃＲ結合活性及び／またはＡＤＣＣ活性が増強または減少したバリアントである。ＦｃＲに対する「結合の増加を示す」ポリペプチドバリアントは、親ポリペプチドよりも良好な親和性で少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲに対する「結合の減少を示す」ポリペプチドバリアントは、親ポリペプチドよりも低い親和性で少なくとも１つのＦｃＲに結合する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲへの結合の減少を示すそのようなバリアントは、ＦｃＲへの結合をほとんどまたはまったく有さず、例えば、天然配列ＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、ＦｃＲへの結合が０～２０％であり得る。
用語「核酸分子」、「核酸」及び「ポリヌクレオチド」は、本明細書では同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然及び／または非天然ヌクレオチドを含むことができ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びＰＮＡが含まれるが、これらに限定されない。「核酸配列」とは、核酸分子またはポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直鎖配列を指す。
用語「ベクター」とは、核酸分子を宿主細胞に導入するために使用される任意の分子または実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ、またはウイルス）を意味する。ベクターは、一般的には、宿主細胞内で増殖することができる目的のポリペプチドをコードするクローン化ポリヌクレオチドを含むように改変された核酸分子を含む。ベクターの例としては、プラスミド、ウイルスベクター、及び発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、以下のエレメントのうちの１つ以上を含み得る：複製起点、目的のポリペプチドの発現を調節する１つ以上の調節配列（例えば、プロモーター及び／またはエンハンサーなど）、及び／または１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子。この用語には、自己複製核酸分子であるベクター、及びそれを導入した宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。
用語「発現ベクター」とは、宿主細胞の形質転換に適しており、宿主細胞内で目的のポリペプチドを発現させるために使用することができるベクターを指す。
用語「宿主細胞」または「宿主細胞株」は、本明細書では同じ意味で使用され、ベクターもしくは単離ポリヌクレオチドのレシピエントであり得るか、またはレシピエントであった細胞もしくは細胞集団を指す。宿主細胞は、原核細胞または真核細胞であり得る。例示的な真核細胞として、哺乳類細胞、例えば、霊長類または非霊長類の動物細胞、酵母などの真菌細胞、植物細胞、及び昆虫細胞が挙げられる。非限定的な例示的な哺乳類細胞として、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、ならびに２９３細胞及びＣＨＯ細胞、ならびにその誘導細胞、例えば、それぞれ２９３－６Ｅ細胞及びＤＧ４４細胞が挙げられるが、これらに限定されない。そのような用語は、元の細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も指す。例えば、突然変異または環境の影響により、後続の世代で特定の改変が生じる場合がある。そのような子孫もまた、細胞が元の細胞と同じ機能または生物学的活性を有する限り、この用語に包含される。
用語「制御配列」とは、その配列に連結するコード配列の発現及びプロセシングに影響を与えることができるポリヌクレオチド配列を指す。そのような制御配列の性質は宿主生物に依存し得る。特定の実施形態では、原核生物の制御配列には、プロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列が含まれ得る。真核生物の制御配列には、例えば、転写因子の１つ以上の認識部位を含むプロモーター、転写エンハンサー配列、及び転写終結配列が含まれ得る。「制御配列」には、リーダー配列及び／または融合パートナー配列が含まれ得る。
本明細書で使用する場合、「作動可能に連結された」とは、この用語が適用される構成要素が、適切な条件下でそれらの固有の機能を実行可能な関係にあることを意味する。例えば、タンパク質コード配列に「作動可能に連結された」ベクター内の制御配列は、制御配列の転写活性と適合する条件下でタンパク質コード配列の発現が達成されるようにそれに連結されている。２つのコード配列が作動可能に連結される場合、この語句は、２つのＤＮＡ断片またはコード配列が、２つの断片によってコードされるアミノ酸配列が依然としてインフレームであるように結合されることを意味する。
用語「トランスフェクション」とは、細胞による異種または外来性ＤＮＡの取り込みを意味し、外来性ＤＮＡが細胞膜の内側に導入されている場合、細胞は「トランスフェクト」されている。多くのトランスフェクション技術が当技術分野で周知であり、本明細書に開示されている。例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９７３，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５２：４５６；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｓｕｐｒａ；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，１９８１、Ｇｅｎｅ １３：１９７を参照のこと。そのような技術を使用して、１つ以上の外来性ＤＮＡ部分を適切な宿主細胞に導入することができる。
用語「形質転換」とは、細胞の遺伝的特徴の変化を指し、細胞は、新規ＤＮＡまたはＲＮＡを含むように修飾された場合、形質転換されている。例えば、細胞は、トランスフェクション、形質導入、または他の技術を介して新規遺伝物質を導入することによって形質転換され、天然の状態から遺伝的に改変される。トランスフェクションまたは形質導入の後、形質転換ＤＮＡは、細胞の染色体に物理的に組み込まれて細胞のＤＮＡと再結合するか、または複製されずにエピソーム要素として一時的に維持されるか、またはプラスミドとして独立して複製することができる。細胞の分裂に伴って形質転換ＤＮＡが複製される場合、細胞は、「安定に形質転換され」ているとみなされる。
本明細書で使用される用語「単離された」とは、一般的に天然に存在するかまたは生成される成分の少なくとも一部から分離されている分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それを産生した細胞の成分の少なくとも一部から分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。発現後にポリペプチドが細胞によって分泌される場合、ポリペプチドを産生した細胞からポリペプチドを含む上清を物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」こととみなされる。同様に、ポリヌクレオチドは、通常天然に存在する、より大きなポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、ゲノムＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡなど）の一部ではなく、または、例えばＲＮＡポリヌクレオチドの場合、それを産生した細胞の成分の少なくとも一部から分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。したがって、宿主細胞内のベクターに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドは、「単離された」と呼ばれ得る。
本明細書で使用される「疾患」または「障害」は、治療が必要な状態を指す。
本明細書で使用する場合、「がん」及び「腫瘍」は、動物における任意の異常な細胞または組織の成長または増殖を指す同じ意味の用語である。本明細書で使用する場合、用語「がん」及び「腫瘍」は、固形癌及び血液／リンパ癌を包含し、また、悪性、前がん性、及び異形成などの良性増殖も包含する。固形腫瘍は、通常、嚢胞や液体領域を含まない、組織の異常な増殖または塊である。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な非限定的な例としては、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、及び様々な種類の頭頸部癌が挙げられる。
用語「転移性癌」及び「転移性疾患」とは、発生部位から身体の別の部分、例えば所属リンパ節または遠隔部位に広がったがんを意味する。
用語「進行癌」、「局所進行癌」、「進行疾患」及び「局所進行疾患」とは、関連する組織被膜を通って広がったがんを意味する。局所進行疾患を有する患者には通常、手術は推奨されず、これらの患者の転帰は、臨床的に限局した（臓器に限局した）がんを患う患者に比べて実質的に好ましくない。
用語「阻害」または「阻害する」とは、任意の表現型特徴の減少もしくは停止、またはその特徴の発生率、程度、もしくは可能性の減少もしくは停止を指す。「低減する」または「阻害する」とは、参照と比較して、活性、機能、及び／または量を減少、低下、または停止させることを意味する。特定の実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、全体として２０％以上の減少を引き起こす能力を意味する。別の実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、全体として５０％以上の減少を引き起こす能力を意味する。さらに別の実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、７５％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。
本明細書で使用される「参照」とは、比較目的で使用される任意の試料、標準、またはレベルを指す。参照は、健康な試料及び／または疾患ではない試料から取得することができる。いくつかの例では、参照は、未処置の試料から得ることができる。いくつかの例では、参照は、対象個体の非罹患かつ未処置の試料から取得される。いくつかの例では、参照は、対象または患者ではない１人以上の健康な個体から取得される。
本明細書で使用する場合、「疾患の発症を遅延させる」とは、疾患（がんなど）の発症を遅らせ、妨げ、減速させ、遅延させ、安定させ、抑制し、及び／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び/または治療を受けている個体に応じて、様々な時間の長さであり得る。当業者には明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。例えば、転移の発症などの末期がんは、遅延し得る。
本明細書で使用する場合、「予防する」には、疾患の素因があり得るが、まだ疾患と診断されていない対象における疾患の発症または再発に関して予防を提供することが含まれる。
本明細書で使用する場合、機能または活性を「抑制する」とは、目的の条件またはパラメータ以外は同じ条件と比較した場合に、あるいは別の条件と比較した場合に、機能または活性を低下させることである。例えば、腫瘍の増殖を抑制する抗体は、抗体の非存在下での腫瘍の増殖速度と比較して、腫瘍の増殖速度を低下させる。
薬物または治療薬の「有効量」または「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて使用した場合に、疾患の症状の重症度の減少、疾患の症状のない期間の頻度及び持続時間の増加、または疾患の苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防によって証明されるように、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患の退行を促進するなどの治療効果を提供する、薬物または薬剤の任意の量である。疾患の退行を促進する治療薬の能力は、臨床試験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける薬剤活性のアッセイなどの当業者に公知の様々な方法を使用して評価することができる。
薬物の治療有効量には、「予防有効量」が含まれ、これは、がんを発症するリスクのある対象（例えば、前がん状態を有する対象）、またはがんの再発を患うリスクのある対象に、単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与する場合の薬物の任意の量であり、がんの発症または再発を抑制する。いくつかの実施形態では、予防有効量は、がんの発症または再発を完全に予防する。がんの発症または再発を「抑制する」とは、がんの発症または再発の可能性を低減すること、またはがんの発症または再発を完全に予防することを意味する。
「投与すること」または「投与」とは、当業者に公知の様々な方法及び送達系のいずれかを使用した、対象への治療薬の物理的導入を指す。例示的な投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または、例えば、注射もしくは注入（例えば、静脈内注入）による他の非経口投与経路が挙げられる。投与は、例えば、１回、複数回、及び／または１つ以上の長期間にわたって行うこともできる。
本明細書で使用される用語「単独療法」とは、本発明の抗ＧＰＮＭＢ抗体またはＡＤＣ、抗ＣＤ２２８抗体またはＡＤＣ、抗αＶβ６抗体またはＡＤＣ、ＣＤ３０抗体またはＡＤＣ、抗ＬＩＶ１抗体またはＡＤＣ、あるいは抗ＣＤ１９抗体またはＡＤＣが、治療サイクル中に対象に投与する唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療薬を対象に投与することもできる。例えば、根底にあるがん自体ではなく、例えば、炎症、痛み、体重減少、及び全身倦怠感を含む、がんに関連する症状を治療するためにがんを患っている対象に投与される抗炎症剤または他の薬剤を、単独療法の治療期間中に投与することができる。
１つ以上のさらなる治療薬との「併用」投与には、同時の（同時的）、及び任意の順序での連続的または逐次的投与が含まれる。
用語「同時に」とは、本明細書では、投与の少なくとも一部が時間的に重複するか、または１つの治療薬の投与が他の治療薬の投与に対して短期間内に収まる、２つ以上の治療薬の投与を指すために使用される。例えば、２つ以上の治療薬を、同時に、または約６０分以下、例えば約３０、１５、１０、５、または１分以下のいずれかの時間間隔をおいて投与する。
用語「逐次的に」とは、本明細書では、１つ以上の薬剤（複数可）の投与を、１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後に継続する、２つ以上の治療薬の投与を指すために使用される。例えば、２つ以上の治療薬を、約１５分超、例えば、約２０、３０、４０、５０、もしくは６０分、１日、２日、３日、１週間、２週間、または１か月、あるいはそれ以上のいずれかの時間間隔で投与する。
用語「化学療法剤」とは、腫瘍増殖の抑制に有効なすべての化学化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、及びアルキルスルホネート）、代謝拮抗薬（例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、及びポドフィロトキシン誘導体などの抗チューブリン剤）、細胞傷害性抗生物質、ＤＮＡ発現または複製に損傷を与えるか、またはこれを妨害する化合物（例えば、ＤＮＡ副溝結合剤）、ならびに成長因子受容体拮抗薬、及び細胞傷害薬または細胞増殖抑制剤が挙げられる。
語句「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／またはそれにより治療される対象と、化学的及び／または毒物学的に適合することを示す。
用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」とは、活性成分（複数可）の生物学的活性が効果的であることを可能にするような形態であり、製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である追加の成分を含まない調製物を指す。そのような製剤は、無菌であり得る。
「薬学的に許容される担体」とは、対象に投与するための「医薬組成物」を共に構成する、治療薬と共に使用するための当技術分野で従来の非毒性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、製剤補助剤、または担体を指す。薬学的に許容される担体は、使用する用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合性がある。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適切である。
本開示の様々な態様を、以下の節でさらに詳細に説明する。
２． 実施形態
本発明の様々な実施形態を以下に説明し、その後、本発明のプロセスにおいて有用な成分、例えば基、試薬、及びステップについてより詳細に述べる。プロセスの構成要素について選択された実施形態のいずれも、本明細書に記載される本発明のあらゆる態様に適用することができ、あるいはそれらは、単一の態様に関連する場合もある。いくつかの態様では、選択された実施形態は、疎水性オーリスタチンＦ薬物ユニットを有するオーリスタチンリガンド薬物複合体、薬物リンカー化合物、またはその中間体を説明するうえで適切な任意の組み合わせで組み合わせてもよい。
２．１ リガンド薬物複合体
本発明のリガンド薬物複合体（ＬＤＣ）化合物は、介在するリンカーユニット（ＬＵ）を介してリガンドユニットに接続された薬物ユニットを有する化合物であり、ＬＵは、Ｄを遊離薬物として放出するための、正常組織ホモジネートと比較した腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質切断に対してより感受性の高いペプチド切断性ユニットから構成され、通常、式１：
Ｌ－［ＬＵ－（Ｄ’）］ｐ’ （１）
またはその塩、特にその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｌはリガンドユニットであり、ＬＵはリンカーユニットであり、Ｄ’は、式－ＬＵ－（Ｄ）’の各薬物リンカー部分について同じ遊離薬物を組み込むか、構造において対応する１～４の薬物ユニットを表し、下付き文字ｐ’は、１～２４の範囲の整数であり、リガンドユニットは、標的異常細胞の抗原に選択的に結合することができ、標的抗原は、その後の遊離薬物の細胞内放出のために、結合した複合体化合物と共に内部移行することができ、リガンド薬物複合体化合物中の各薬物リンカー部分は、式１Ａ：
Figure 2024510435000085
 またはその塩、特に、薬学的に許容される塩の構造を有し、式１Ａの薬物リンカー部分の－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－部分が一般に、式１のリンカーユニット（ＬＵ）の一次リンカー（ＬＲ）を表し、
式中、波線は、Ｌへの共有結合を示し、ＬＢは、リガンドの共有結合部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、Ｄは薬物ユニットであり、下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、ＬＯは：
Figure 2024510435000086
 の構造を有する二次リンカー部分であり、式中、Ａ’に隣接する波線は、一次リンカーへのＬＯの共有結合部位を示し、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’は、第２の任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、Ｙはスペーサーユニットであり、ｙは０、１、または２であり、それぞれ、スペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示す。
リガンド薬物複合体組成物は、リガンド薬物複合体化合物の分布または集合体から構成され、下付き文字ｐ’が下付き文字ｐによって置き換えられる式１の構造によって表され、下付き文字ｐは、約２～約２４の範囲の数である。
従来のリガンド薬物複合体も式１によって表されるが、Ｄに直接、またはＹを介して間接的に共有結合したジペプチドから構成されるペプチド切断性ユニット（Ｗ）を有し、このジペプチドは、特異的な細胞内プロテアーゼに選択的であるように設計され、その活性は正常細胞と比較して異常細胞において上方制御される。対照的に、本発明の複合体は、適切に設計された切断性ユニットによって、異常細胞から構成される組織内の全体的なプロテアーゼ活性が、正常細胞から構成される正常組織内の活性とは区別され得る一方で、自由に循環するプロテアーゼによる切断に対する耐性を維持し得るという予期せぬ発見に基づいている。本発明の複合体については、その区別は、特定のトリペプチドを組み込んだペプチド切断性ユニットによって達成され、これらのペプチドは、異常細胞から構成される組織ホモジネート由来のプロテアーゼ活性を、正常組織ホモジネートのプロテアーゼ活性と比較する本明細書に記載のスクリーニング法によって同定されており、正常組織は、治療有効量の従来のリガンド薬物複合体を投与した場合に哺乳類対象が経験するオンターゲット及び／またはオフターゲット有害事象（複数可）の発生源であることが知られている。
したがって、本発明の原理的な実施形態では、Ｗは、トリペプチドから構成されるペプチド切断性ユニットであり、自由に循環するプロテアーゼと比較して、標的異常細胞の１つ以上の細胞内プロテアーゼによって選択的に作用され、また、正常組織ホモジネート内のプロテアーゼと比較して、腫瘍組織ホモジネート内のプロテアーゼによって選択的に作用される認識部位を提供する。がんの治療では、治療有効量の従来のリガンド薬物複合体の投与によるオンターゲット及び／またはオフターゲット有害事象の発生源であることが知られている正常組織のプロテアーゼが、腫瘍組織のプロテアーゼに比べて、トリペプチドベースの切断性ユニットを有する複合体に作用する可能性が低いように、ペプチド切断性ユニットのトリペプチド配列を選択し、その結果、がん細胞を標的とするためのより高い選択性が提供される。その選択は、がんの腫瘍組織のホモジネートと比較して、正常組織のホモジネートにおける全体的なプロテアーゼ活性が低いことに基づいている。本発明の改良された複合体とは対照的に、ジペプチド切断性ユニットを含む従来のリガンド薬物複合体は、カテプシンＢによって選択的に作用されるように設計されており、これは、がん細胞においてその活性が上方制御され、正常細胞よりもがん細胞を選択的に標的とする免疫学的特異性に主に依存する細胞内プロテアーゼである。本発明の改良された複合体は、標的がん細胞が存在する腫瘍組織と比較して、正常組織内でプロテアーゼ作用を受けにくいことにより、さらなるレベルの選択性を有する。
いくつかの実施形態では、式１Ａの薬物リンカー部分は、式１Ｂ：
Figure 2024510435000087
 によって表される構造を有し、式中、ＬＢは、薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカーユニット（ＬＵ）における一次リンカー（ＬＲ）について、本明細書で定義されるリガンド共有結合部分であり、Ａ及びＢは、それぞれ、ＬＲの第１の任意選択のストレッチャーユニット及び任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｑは１～４の範囲であり、残りの可変基は、ＬＯについて本明細書で定義されているとおりである。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｗは、薬物ユニットに直接結合しているトリペプチドを含み、それにより、下付き文字ｙは０である。下付き文字ｙが１である場合、トリペプチドは、自壊性スペーサーユニットに結合し、プロテアーゼによる切断により、式Ｙ－Ｄの薬物リンカー断片が提供され、Ｙが自壊して、遊離薬物の放出が完了する。下付き文字ｙが２の場合、トリペプチドは、第１の自壊性スペーサーユニット（Ｙ）に結合し、プロテアーゼによる切断により、式Ｙ－Ｙ’－Ｄの第１の薬物リンカー断片が提供され、式中、Ｙ’は第２のスペーサーユニットであり、続いて、第１のスペーサーユニットが自壊して、式Ｙ’－Ｄの第２の薬物リンカー断片が提供され、これが分解して、遊離薬物の放出が完了する。
ペプチド切断性ユニット（Ｗ）のトリペプチドが、薬物ユニットまたは介在するスペーサーユニットに直接結合している式１Ｂの薬物リンカー部分を有する例示的なリガンド薬物複合体化合物は、スキーム１ａの構造を有し、式中、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、トリペプチド配列のアミノ酸残基であり、Ｄは、カルバメートまたはカーボネート官能基を介してｐ－アミノベンジルアルコール残基に結合し、これらが一緒になってＹｙを表し、下付き文字ｙは２である。これらの例示的なリガンド薬物複合体化合物において、Ｐ１に隣接するアミド結合のカルボニル官能基は、トリペプチド配列のＣ末端由来であり、そのアミド結合はプロテアーゼ切断部位（矢印で示す）であり、Ｐ３に隣接するアミド結合のアミノ基は、トリペプチド配列のＮ末端に由来する。Ｐ１へのアミド官能基の切断により、スキーム１ａに示す構造を有する第１の薬物リンカー断片が生成され、これが自壊して、第２の薬物リンカー断片が提供され、ＣＯ２の遊離と共に自発的に分解して、ヒドロキシ基またはアミン基を有する式Ｈ－Ｔ＊－Ｄ＊の遊離薬物としてＤの放出が完了し、その酸素原子または窒素部分－ＮＨ－は、Ｔ＊で表され、Ｄ＊は、遊離薬物の残部を表す。
スキーム１ａ．
Figure 2024510435000088
これらの実施形態では、Ｐ４、Ｐ５などとして指定される１つ以上のアミノ酸を、式－ＬＢ－Ａ’ａ’－の一次リンカーとＰ３との間に、トリペプチドを含むペプチド配列の一部として存在させてもよく、それにより、自由に循環するプロテアーゼによるタンパク質分解よりも細胞内タンパク質分解に、及び正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に選択性が与えられる。そのような拡張されたペプチド配列を有するリガンド薬物複合体からの遊離薬物放出の機構は、スキーム１ａの機構と類似している。
他の実施形態では、Ｐ－１として指定されるアミノ酸残基が、Ｗの特異性付与トリペプチドと、Ｄまたは－Ｙｙ－Ｄとの間に介在し、その結果、特異性付与トリペプチドにおけるプロテアーゼ作用により最初に放出されるＤまたは薬物リンカー断片がそのアミノ酸を含むため、スペーサーユニット（複数可）の自壊が起こり得るようにするために、細胞内エンドペプチダーゼによるさらなるプロセシングが必要である。これらの実施形態では、ペプチド切断性ユニットの特異性付与トリペプチドが薬物ユニットまたは介在するスペーサーユニットに直接結合していない、式１Ｂの薬物リンカー部分を有する例示的なリガンド薬物複合体化合物は、スキーム１ｂに示す構造を有する。Ｐ１とＰ－１との間の高感受性アミド結合（矢印で示す）のプロテアーゼ切断により、薬物リンカー断片が提供され、この断片には、第１の自壊性スペーサーユニット（Ｙ）が、Ｙの自壊性部分への結合と共に、エンドペプチダーゼの基質を提供するアミノ酸残基として存在し、これは、カルバメートまたはカーボネート官能基を介したＤへの結合を有するパラアミノベンジルアルコール残基である。アミノ酸パラアミノベンジルアルコール残基とカルバメートまたはカーボネート官能基は一緒になってＹｙを表し、下付き文字ｙは２である。Ｐ－１のエンドペプチダーゼ除去後、式Ｈ－Ｔ＊－Ｄ＊の遊離薬物としてＤを放出するために、スキーム１ａのように自壊が生じる。
スキーム１ｂ
Figure 2024510435000089
前述のように、Ｐ４、Ｐ５などとして指定される１つ以上のアミノ酸を、式－ＬＢ－Ａ’ａ’－の一次リンカーとＰ３との間に、トリペプチドを含むペプチド配列の一部として存在させてもよく、それにより、自由に循環するプロテアーゼによるタンパク質分解よりも細胞内タンパク質分解に、及び正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に選択性が与えられる。スキーム１ｂのＰ－１は、形式的には第１の自壊性スペーサーユニット（Ｙ）の一部であるが、便宜上トリペプチド配列と関連付けられ、その結果、Ｗは、そのようなペプチド切断性ユニットを記述する配列番号においてテトラペプチドとなる。本発明のリガンド薬物複合体のこれらのユニット及び他の構成要素を、以下でさらに説明する。
２．２．１ リガンドユニット
リガンド薬物複合体のリガンドユニット（Ｌ）は、その複合体の標的部分であり、標的部分に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、リガンドユニットは、標的部分として機能する細胞成分（細胞結合剤）、または他の目的の標的分子に選択的に結合する。リガンドユニットは、標的に作用し、Ｄを遊離薬物として選択的に放出するために、リガンドユニットが相互作用する特定の標的細胞集団に、リガンド薬物複合体の薬物ユニットを提示する。リガンドユニットを提供する標的化剤には、タンパク質、ポリペプチド、及びペプチドが含まれるが、これらに限定されない。例示的なリガンドユニットとしては、タンパク質、ポリペプチド、及びペプチド、例えば抗体、例えば、全長抗体及びその抗原結合断片、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、及びコロニー刺激因子によって提供されるものが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なリガンドユニットは、ビタミン、栄養素輸送分子、または他の細胞結合分子または物質に由来するものである。いくつかの実施形態では、リガンドユニットは、非抗体タンパク質標的化剤に由来する。他の実施形態では、リガンドユニットは、抗体などのタンパク質標的化剤に由来する。好ましい標的化剤は、より大きな分子量のタンパク質、例えば、少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する細胞結合剤である。
標的化剤は、薬物リンカー化合物の一次リンカー前駆体（ＬＲ’）のリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分と反応して、式１Ａの薬物リンカー部分の一次リンカー（ＬＲ）のリガンド共有結合（ＬＢ）部分に共有結合したリガンドユニットを形成する。標的化剤は、天然か非天然（例えば、改変された）かにかかわらず、下付き文字ｐによって定義される薬物リンカー部分の必要な数に適合する適切な数の結合部位を有するように修飾されているか、または修飾される。例えば、下付き文字ｐの値が６～１４であるためには、標的化剤は、６～１４個の薬物リンカー部分との結合を形成できなければならない。結合部位は、天然であるか、または標的化剤に組み込まれ得る。標的化剤は、標的化剤の反応性または活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基を介して、薬物リンカー化合物のリンカーユニットのＬＳＳ部分への結合を形成することができる。標的化剤上に存在し得る反応性または活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基には、硫黄（一実施形態では、標的化剤のチオール官能基由来）、Ｃ＝Ｏ（一実施形態では、標的化剤のカルボニル、カルボキシル基、またはヒドロキシル基由来）及び窒素（一実施形態では、標的化剤の第一級または第二級アミノ基由来）が含まれる。これらのヘテロ原子は、天然の抗体などの標的化剤の自然な状態で標的化剤上に存在することができ、または化学修飾もしくは遺伝子改変によって標的化剤に導入することができる。
一実施形態では、標的化剤は、チオール官能基（例えば、システイン残基の）を有し、そのリガンドユニットは、チオール官能基の硫黄原子を介してリガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分に結合する。
別の実施形態では、標的化剤は、薬物リンカー化合物のリンカーユニットのＬＲの、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、及びｐ－ニトロフェニルエステルを含むがこれらに限定されない活性化エステルと反応することができるリジン残基を有し、したがって、リガンドユニットの窒素原子と薬物リンカー化合物のリンカーユニットのＣ＝Ｏ官能基との間にアミド結合が形成される。
さらに別の実施形態では、標的化剤は、１つ以上のチオール官能基を導入するように化学修飾され得る１つ以上のリジン残基を有する。その標的化剤のリガンドユニットは、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカーユニットに結合する。リジンの修飾に使用することができる試薬として、Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオ酢酸（ＳＡＴＡ）及び２－イミノチオラン塩酸塩（Ｔｒａｕｔ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、標的化剤は、１つ以上のチオール官能基を有するように化学修飾され得る１つ以上の炭水化物基を有することができる。その標的化剤由来のリガンドユニットは、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカーユニットに結合されるか、または標的化剤は、酸化されてアルデヒド（－ＣＨＯ）基を提供することができる１つ以上の炭水化物基を有することができる（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８－５５を参照のこと）。次いで、対応するアルデヒドは、求核性窒素を有する薬物リンカー化合物のＬＳＳ部分と反応することができる。標的化剤上のカルボニル基と反応することができるＬＲ上の他の反応部位としては、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物リンカー部分を結合させるためのタンパク質の修飾のための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されている（参照により本明細書に援用される）。
好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＲの反応性基はマレイミド（Ｍ１）部分であり、ＬＲへのＬの共有結合は、標的化剤のチオール官能基を介して達成され、それにより、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分がマイケル付加によって形成される。チオール官能基は、標的化剤の天然状態、例えば天然の残基で標的化剤上に存在することができ、あるいは化学修飾及び／または遺伝子改変を介して標的化剤に導入することができる。
バイオコンジュゲートについて、薬物複合体の部位が、コンジュゲーションの容易さ、薬物リンカーの安定性、得られるバイオコンジュゲートの生物物理学的特性に対する影響、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を含む多くのパラメータに影響を及ぼし得ることが観察されている。薬物－リンカーの安定性に関して、リガンドへの薬物－リンカーのコンジュゲーション部位は、コンジュゲートした薬物－リンカー部分が脱離反応を受ける能力、及び薬物リンカー部分がバイオコンジュゲートのリガンドユニットからバイオコンジュゲートの環境に存在する代替の反応性チオール、例えば、血漿中の場合、アルブミン、遊離システイン、またはグルタチオン中の反応性チオールへ移動する能力に影響を及ぼし得る。そのような部位には、例えば、鎖間ジスルフィド及び選択されたシステイン改変部位が含まれる。本明細書に記載のリガンド－薬物複合体は、他の部位に加えて、脱離反応の影響を受けにくい部位（例えば、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによる位置２３９）でチオール残基にコンジュゲートさせることができる。
好ましい実施形態では、リガンドユニット（Ｌ）は、抗体またはその抗原結合断片のリガンドユニットであり、それによって、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の抗体リガンドユニットを画定し、抗体リガンドユニットは、その後に遊離薬物としてＤを放出するために、がん細胞の標的抗原に選択的に結合することができ、その場合、標的抗原は、遊離薬物の細胞内放出を開始するために、前記結合時に前記がん細胞内に内部移行することができる。
有用な抗体には、免疫動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団であるポリクローナル抗体が含まれる。他の有用な抗体はモノクローナル抗体であり、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはその断片）に対する抗体の均一な集団である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養中の連続細胞株による抗体分子の産生を提供する当技術分野で公知の任意の技術を使用して調製することができる。
有用なモノクローナル抗体としては、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラヒト－マウス（または他の種）モノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体には、全長抗体及びその抗原結合断片が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で公知の多数の技術のいずれかによって作製され得る（例えば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８－７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２－７９；及びＯｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３－１６）。
抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、もしくは微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合する他の抗体の機能的に活性な断片、誘導体もしくは類似体であり得る。これに関して、「機能的に活性な」とは、断片、誘導体、または類似体が、標的細胞に免疫特異的に結合することができることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを判定するために、ＣＤＲ配列を含む合成ペプチドを、当技術分野で公知の任意の結合アッセイ法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）による抗原との結合アッセイに使用することができる（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ；Ｋａｂａｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）：９６１－９６９）。
他の有用な抗体として、抗体の断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して作製することができる、ヒト部分と非ヒト部分の両方を含む、キメラ及びヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスモノクローナル及びヒト免疫グロブリン定常領域に由来する可変領域を有する分子である（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４，８１６，５６７号、及び米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと）。そのようなキメラモノクローナル抗体及びヒト化モノクローナル抗体は、例えば、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号、欧州特許公開第０１８４１８７号、欧州特許公開第０１７１４９６号、欧州特許公開第０１７３４９４号、国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号、米国特許第４，８１６，５６７号、欧州特許公開第０１２０２３号、Ｂｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４０：１０４１－１０４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）（１９８７）８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８７）１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）（１９８７）８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．（１９８７）４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８５）３１４：４４６－４４９；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８８）８０：１５５３－１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２２９：１２０２－１２０７；Ｏｉ ｅｔ ａｌ． ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９８６）４：２１４、米国特許第５，２２５，５３９号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１：４０５３－４０６０に記載の方法（これらの各々は、参照により本明細書に具体的に援用される）を使用した当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって産生することができる。
完全ヒト抗体が特に好ましく、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現できないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して産生することができる。
抗体には、共有結合によって抗体がその抗原結合免疫特異性を保持できる場合、すなわち、任意の種類の分子の共有結合によって修飾された類似体及び誘導体が含まれる。例えば、限定するものではないが、抗体の誘導体及び類似体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質切断、細胞抗体ユニットまたは他のタンパク質への結合などによってさらに修飾されたものが含まれる。多数の化学修飾のいずれも、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などを含むがこれらに限定されない既知の技術によって実行することができる。さらに、類似体または誘導体は、１つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有し得る。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与すると同定されたアミノ酸残基に修飾を有し得る（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照のこと）。
特定の実施形態では、がんの治療のための既知の抗体を使用する。いくつかの実施形態では、抗体は、血液悪性腫瘍のがん抗原に選択的に結合する。
ＡＤＣを、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートすることができる。プロドラッグ変換酵素は、既知の方法を使用して抗体に組換え的に融合させるか、または抗体に化学的に結合させることができる。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、β－グルクロニダーゼ、ペニシリン－Ｖ－アミダーゼ、ペニシリン－Ｇ－アミダーゼ、β－ラクタマーゼ、β－グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、及びカルボキシペプチダーゼＡである。
２．２．２ 一次リンカー
実施形態の一群では、リガンド薬物複合体は、式－ＬＲ－ＬＯ－Ｄの１つ以上の薬物リンカー部分から構成され、式中、ＬＯは、本明細書に記載の－Ａ’ａ’－Ｗ－Ｙｙ－であり、ＬＲは一次リンカーであり、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｙはスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、スペーサーユニットのが存在しないか、または１もしくは２個存在することを示し、Ｄは薬物ユニットであり、Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、最大１２（例えば、３～１２または３～１０）個の連続アミノ酸の配列であり、この配列は、遊離薬物としてＤの放出を開始するために、正常組織のホモジネートと比較して、腫瘍組織のホモジネートによってタンパク質切断を受けやすいトリペプチドを含み、これらの細胞内及び／またはその近傍での遊離薬物の意図しない放出に起因する正常組織の細胞に対する細胞傷害性は、ペプチド切断性ユニットのアミノ酸配列が－バリン－シトルリン－のジペプチドである有効量の比較対照リガンド薬物複合体を、それを必要とする対象に投与することによる有害事象と関連しており、及び／またはトリペプチドは、比較対照複合体と比較して、正常組織に対するバイオアベイラビリティが有害となるまでリガンド薬物複合体のバイオアベイラビリティを増加させる。これらの実施形態のいくつかでは、－ＬＲ－は－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－であり、ＬＢはリガンド共有結合部分であり、Ａは第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ｂは任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示す。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー部分は：
Figure 2024510435000090
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、ＬＲ、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ及びＤは、前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、及び／またはペプチド切断性ユニットのアミノ酸配列が－バリン－シトルリン－のジペプチドである比較対照リガンド薬物複合体と比較して、正常組織に有害となるまで腫瘍組織へのバイオアベイラビリティを増加させるアミノ酸残基であり、タンパク質切断は、下付き文字ｙが１または２の場合、Ｐ１とＹとの間の共有結合で起こり、下付き文字ｙが０の場合、Ｐ１とＤの間の共有結合で起こり、腫瘍組織と正常組織は同種である。
他の箇所に記載されているように、他の実施形態は、下付き文字ｙの値に応じて、Ｐ１とＹまたはＤとの間に追加のアミノ酸残基を含み、これはＰ－１として示され、その結果、腫瘍組織ホモジネートのタンパク質分解酵素（複数可）による選択的エンドペプチダーゼ作用がＰ１とＰ－１との間のアミド結合で生じ、式－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの薬物リンカー断片が放出される。下付き文字ｙが０（すなわち、Ｙが存在しない）の場合、その断片からの遊離薬物の放出は、Ｐ－１アミノ酸残基を除去するタンパク質分解酵素のエキソペプチダーゼ作用によって起こり、遊離薬物が直接提供される。
Ｐ１とＹまたはＤとの間に追加のアミノ酸残基が存在するいくつかの実施形態では、薬物リンカー部分は：
Figure 2024510435000091
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、ＬＲ、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ、及びＤが前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３はアミノ酸残基であり、任意選択でＰ－１を伴い、これらが一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供するアミノ酸残基であり、Ｐ１とＰ－１との間の共有結合でタンパク質切断が生じて［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出される。
これらの実施形態のいくつかでは、下付き文字ｙが０である場合、Ｐ１アミノ酸とＰ－１アミノ酸との間のアミド結合のエンドペプチダーゼ切断から生じる［Ｐ－１］－Ｄ残基もまた、細胞傷害活性を発揮する。他の実施形態では、下付き文字ｙは１または２であり、その結果、Ｐ－１アミノ酸残基を除去するエキソペプチダーゼ作用により、式－Ｙｙ－Ｄの別の薬物リンカー断片が提供され、これが自発的に断片化して遊離薬物が提供される。
他の実施形態では、Ｐ４、Ｐ５…Ｐｎと称される１つ以上のアミノ酸残基（下付き文字ｎは、最大１２の範囲（例えば、３～１２または３～１０）である）は、下付き文字ａ’の値に応じて、Ｐ３とＬＲまたはＡ’との間にあり、いくつかの実施形態では、Ｐ－１アミノ酸残基を含むペプチド切断性ユニットが追加される。いずれの例でも、追加のＰ４、Ｐ５…Ｐｎアミノ酸残基は、－Ｙｙ－Ｄまたは－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄ断片を提供する切断部位を変更しないように選択され、代わりに、凝集を減少させるための溶解度の向上など、リガンド薬物複合体に対する望ましい生理化学的及び／または薬物動態学的特性が付与されるように選択される。
Ｐ３のＮ末端に追加のアミノ酸残基（複数可）が存在するか、またはＰ１とＹもしくはＤとの間にＰ－１を追加的に有するいくつかの実施形態では、薬物リンカー部分は：
Figure 2024510435000092
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、ＬＲ、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ、及びＤは前述の意味を保持し、Ｐ－１及びＰ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎはアミノ酸残基であり、下付き文字ｎは、最大１２の範囲（例えば、３～１２または３～１０）であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、任意選択でＰ－１を伴い、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、Ｐ１とＹｙ－Ｄとの間、またはＰ１とＰ－１との間の共有結合においてタンパク質切断が生じ、それぞれＹｙ－Ｄまたは［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出され、その後、後者はエキソペプチダーゼ切断を受けて、Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片を放出する。どちらの例でも、Ｙｙ－Ｄリンカー断片は自然分解し、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
これらの実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字ｂが０である場合、薬物リンカー部分のＬＲは、式－ＬＢ－Ａａ－を有し、式中、ＬＢはリガンド共有結合部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットである。そのような実施形態では、ａが１であり、下付き文字ａ’が１である場合、Ａ’はＡのサブユニットとして存在し、したがって一次リンカーの構成要素とみなされる。
下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１であるいくつかの好ましい実施形態では、式－ＬＢ－Ａ－のＬＲは、自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分、またはＬＳＳのスクシンイミド（Ｍ２）部分の制御された加水分解から得られる自己安定型リンカー（ＬＳ）部分である。いずれかのタイプの一次リンカーを有する、リガンド薬物複合体組成物、またはその複合体化合物の薬物リンカー部分の例示的なＬＳＳ及びＬＳ一次リンカーは、それぞれ：
Figure 2024510435000093
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、波線は、下付き文字ａ’の値に応じて、Ａ’またはＷへの共有結合部位を示し、Ａ’は、Ａの任意選択のサブユニットであり、［ＨＥ］は、任意選択の加水分解促進ユニットであり、これはＡによって提供される構成要素であり、ＢＵは塩基性ユニットであり、Ｒａ２は、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、任意選択の環化を示し、その結果、前記環化が存在しない場合、ＢＵは、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第一級、第二級、もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性ユニットであるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは環化された塩基性ユニットであり、Ｒａ２とＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第二級または第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含む任意置換のスピロＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
非環式塩基性ユニットまたは環式塩基性ユニットの塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基によって任意選択で適切に保護されるか、または任意選択でプロトン化される。
下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１である他の好ましい実施形態では、式－ＬＢ－Ａ－の一次リンカーは塩基性ユニットを含まず、これは：
Figure 2024510435000094
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって例示され、可変基は、ＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーについて前述したとおりである。
ＬＲがＬＤＣのリガンドユニット（Ｌ）に共有結合している代表的なＬ－ＬＲ－構造は：
Figure 2024510435000095
 及びその塩、特に薬学的に許容される塩、ならびにスクシンイミド環系が加水分解されて開環形態となった構造であり、式中、示された（＃）硫黄原子は、リガンドユニットに由来し、波線は、複合体構造の残りの部分への共有結合部位を示す。
他の代表的なＬ－ＬＲ－構造は、以下の通りであり：
Figure 2024510435000096
 式中、示された（＃）窒素、炭素、または硫黄原子は、リガンドユニット由来であり、波線は、複合体構造の残りの部分への共有結合部位を示す。
別の群の実施形態では、前述の群の実施形態で記載したリガンド薬物複合体の調製に有用な薬物リンカー化合物は、本明細書に記載のＬＲ’－Ａ’ａ’－Ｗ－Ｙｙ－Ｄの式を有し、式中、ＬＲ’は、薬物リンカー化合物の一次リンカーであり、薬物リンカー化合物がその複合体の調製に使用される場合、リガンド薬物複合体の薬物リンカー部分の一次リンカーＬＲに変換され、Ａ’は第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、ＬＲ’が分岐ユニットを含まず、下付き文字ａ’が１の場合、Ａ’は、ＬＲ’の構成要素として存在するＡのサブユニットとしてＬＲ’の一部とみなされ、Ｙはスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２であり、それぞれスペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つのスペーサーユニットが存在することを示し、Ｄは薬物ユニットであり、Ｗは、正常組織のホモジネートと比較して腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質切断を受けやすいトリペプチドを含むペプチド切断性ユニットであり、これらの細胞内及び／または近傍の遊離薬物としてのＤの意図しない放出に起因する、正常組織の細胞に対する細胞傷害性は、腫瘍組織のがん細胞を標的とすることを目的としたリガンド薬物複合体の投与による有害事象と関連している。それらの実施形態のいくつかでは、ＬＲ’－はＬＢ’－Ａａ－Ｂｂ－であり、式中、ＬＢ’は、薬物リンカー化合物の一次リンカーのリガンド共有結合部分であり、リガンド共有結合前駆体部分と呼ばれることもあり、なぜなら、それは、薬物リンカー化合物がその複合体の調製に使用される場合、リガンド薬物複合体の薬物リンカー部分の一次リンカー（ＬＲ）のリガンド共有結合部分（ＬＢ）の前駆体であるからであり、Ａは第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ｂは任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示す。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は、
Figure 2024510435000097
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、ＬＲ’、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ、及びＤは、前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に選択性を提供するアミノ酸残基であり、下付き文字ｙが１または２の場合、Ｐ１とＹとの間の共有結合において、下付き文字ｙが０の場合、Ｐ１とＤの間の共有結合において、タンパク質切断が生じる。
他の箇所に記載されているように、他の実施形態は、下付き文字ｙの値に応じて、Ｐ１とＹまたはＤとの間に追加のアミノ酸残基を含み、これはＰ－１として示され、その結果、Ｐ１とＰ－１との間のアミド結合において、腫瘍組織ホモジネートのタンパク質分解酵素（複数可）による選択的エンドペプチダーゼ作用が生じて、式－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの薬物リンカー断片が放出される。下付き文字ｙが０（すなわち、Ｙが存在しない）の場合、その断片からの遊離薬物の放出が、Ｐ－１アミノ酸残基を除去するタンパク質分解酵素のエキソペプチダーゼ作用によって生じ、遊離薬物が直接提供される。
Ｐ１とＹまたはＤとの間に追加のアミノ酸残基が存在するいくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000098
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、ＬＲ’、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ、及びＤは、前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３はアミノ酸残基であり、任意選択でＰ－１を伴い、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、Ｐ１とＰ－１との間の共有結合においてタンパク質切断が生じ、［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出される。
これらの実施形態のいくつかでは、下付き文字ｙが０である場合、Ｐ１アミノ酸とＰ－１アミノ酸との間のアミド結合のエンドペプチダーゼ切断から生じる［Ｐ－１］－Ｄ残基もまた、細胞傷害活性を発揮する。他の実施形態では、下付き文字ｙは１または２であり、その結果、Ｐ－１アミノ酸残基を除去するエキソペプチダーゼ作用により、式－Ｙｙ－Ｄの別の薬物リンカー断片が提供され、これが自発的に断片化して遊離薬物を提供する。
他の実施形態では、Ｐ４、Ｐ５…Ｐｎと称される１つ以上のアミノ酸残基（下付き文字ｎは、最大１２の範囲（例えば、３～１２または３～１０）である）は、下付き文字ａ’の値に応じて、Ｐ３とＬＲまたはＡ’との間にあり、いくつかの実施形態では、Ｐ－１アミノ酸残基を含むペプチド切断性ユニットが追加される。いずれの例でも、追加のＰ４、Ｐ５…Ｐｎアミノ酸残基は、－Ｙｙ－Ｄまたは－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄ断片を提供する切断部位を変更しないように選択され、代わりに、凝集を減少させるための溶解度の向上など、リガンド薬物複合体に対する望ましい生理化学的及び／または薬物動態学的特性が付与されるように選択される。
Ｐ３のＮ末端に追加のアミノ酸残基が存在するか、またはＰ１とＹまたはＤとの間に追加のＰ－１を有するいくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は、以下の構造：
Figure 2024510435000099
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し、式中、ＬＲ’、Ａ’、ａ’、Ｙ、ｙ、及びＤは、前述の意味を保持し、Ｐ－１及びＰ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎはアミノ酸残基であり、下付き文字ｎは、最大１２の範囲（例えば、３～１２または３～１０）であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、任意選択でＰ－１を伴い、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、Ｐ１とＹｙ－Ｄとの間、またはＰ１とＰ－１との間の共有結合においてタンパク質切断が生じ、それぞれＹｙ－Ｄまたは［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出され、その後、後者はエキソペプチダーゼ切断を受けて、Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出される。どちらの例でも、Ｙｙ－Ｄリンカー断片が自然分解（自壊とも呼ばれる）を受けて、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
これらの実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字ｂが０である場合、薬物リンカー化合物のＬＲ’は、ＬＢ’－Ａａ－の式を有し、式中、ＬＢ’はリガンド共有結合前駆体部分であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットである。そのような実施形態では、下付き文字ａが１であり、下付き文字ａ’が１である場合、Ａ’はＡのサブユニットとして存在し、したがって一次リンカーの構成要素とみなされる。
下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１であるいくつかの好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物の式ＬＢ’－Ａ－のＬＲ’は、自己安定化リンカー前駆体（ＬＳＳ’）部分であり、これは、複合体の調製に薬物リンカー化合物を使用する場合に、リガンド薬物複合体の自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分に変換することからそのように名付けられた。薬物リンカー化合物の例示的なＬＳＳ’の一次リンカーは：
Figure 2024510435000100
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造で表され、式中、波線は、下付き文字ａ’の値に応じて、Ａ’またはＷへの共有結合部位を示し、Ａ’はＡの任意選択のサブユニットであり、［ＨＥ］は任意選択の加水分解促進ユニットであり、これはＡによって提供される構成要素であり、ＢＵは塩基性ユニットであり、Ｒａ２は任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は任意選択の環化を示し、その結果、前記環化が存在しない場合、ＢＵは、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第一級、第二級、もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性ユニットであるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは環化された塩基性ユニットであり、Ｒａ２とＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第二級または第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含む、任意置換のスピロＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、非環式塩基性ユニットまたは環式塩基性ユニットの塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基によって任意選択で適切に保護されるか、または任意選択でプロトン化される。
下付き文字ｂが０であり、下付き文字ａが１である他の好ましい実施形態では、式ＬＢ－Ａ－の一次リンカーは塩基性ユニットを含まず、これは：
Figure 2024510435000101
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって例示され、可変基は、ＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーについて前述したとおりである。
薬物リンカー化合物の代表的なＬＲ’－構造は、以下の：
Figure 2024510435000102
 及びその塩、特に薬学的に許容される塩であり、式中、波線は、薬物リンカー化合物構造のＬＵ’の残りの部分への共有結合部位を示し、第２または第３の構造中の塩基性窒素原子は、任意選択で酸付加塩としてプロトン化されるか、または任意選択で保護される。保護される場合、保護基は、好ましくはＢＯＣなどの酸不安定性保護基である。
２．２．３ ペプチド切断性ユニット
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体のペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、Ｄに直接結合するか、または１つもしくは２つの自壊性スペーサーユニットを介して間接的に結合するトリペプチドを含むペプチド配列であり、トリペプチドは、少なくとも１つの細胞内プロテアーゼ、好ましくは２つ以上によって認識され、少なくとも１つのプロテアーゼは、正常細胞と比較して腫瘍細胞において上方制御され、正常組織のホモジネートと比較して、リガンド薬物複合体の標的となる腫瘍細胞から構成される腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質分解を受けやすく、正常組織に対する細胞傷害性は、比較対照リガンド薬物複合体の投与による有害事象と関連している。他の実施形態では、トリペプチドは、正常組織への生体内分布が有害となるまで腫瘍組織への複合体の生体内分布を向上させ、これらの実施形態のいくつかでは、正常組織ホモジネートによるタンパク質分解と比較した腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性が加わる。これらの実施形態のいずれかでは、正常組織は骨髄である場合があり、改善すべき有害事象は好中球減少症である。別の実施形態では、正常組織は、骨髄、肝臓、腎臓、食道、乳房、または角膜組織であり、改善すべき有害事象は好中球減少症である。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄに直接結合するか、または１つもしくは２つの自壊性スペーサーユニットを介してＤに間接的に結合する。他の実施形態では、本明細書に記載のトリペプチドを含むペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、Ｄに直接結合するか、またはトリペプチドの一部ではないアミノ酸を介して１つもしくは２つの自壊性スペーサーユニットを介してＤに間接的に結合する。
比較対照複合体のペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、一般的には、自由に循環するプロテアーゼよりもがん細胞において上方制御される特定の細胞内プロテアーゼに対する選択性を与えるジペプチドであり、特定のプロテアーゼは、ジペプチドのＣ末端アミノ酸と、自壊性スペーサーユニット（Ｙ）のアミノ基の間のアミド結合を切断して、遊離薬物として薬物ユニットの放出を開始することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるトリペプチドを含むリガンド薬物複合体は、比較対照リガンド薬物複合体と比較して、向上した忍容性を示し、ペプチド切断性ユニットは、自由に循環するプロテアーゼと比較して、がん細胞において上方制御される特定の細胞内プロテアーゼに対する選択性を与えるジペプチドであり、特定のプロテアーゼは、ジペプチドのＣ末端アミノ酸と自壊性スペーサーユニット（Ｙ） のアミノ基との間のアミド結合を切断して、遊離薬物として薬物ユニットの放出を開始することができる。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、カテプシンＢによって選択的に切断可能であることが知られている。いくつかの実施形態では、比較対照リガンド－薬物複合体中のジペプチドは、－バリン－シトルリン－または－バリン－アラニン－である。いくつかの実施形態では、比較対照リガンド－薬物複合体中のジペプチドは、－バリン－シトルリン－である。いくつかの実施形態では、比較対照リガンド－薬物複合体中のジペプチドは、－バリン－アラニン－である。いくつかの実施形態では、忍容性とは、リガンド薬物複合体の投与に関連する有害事象が、治療の用量または強度を遵守する患者の能力または意欲に影響を与える程度を指す。したがって、忍容性の向上は、有害事象の発生または重症度を軽減することによって達成され得る。
理論に束縛されるものではないが、凝集したリガンド薬物複合体化合物は、正常組織（例えば、骨髄）に分布する可能性が高く、正常組織は、治療有効量のリガンド薬物複合体を投与した場合に哺乳類対象が経験するオンターゲット及び／またはオフターゲット有害事象（複数可）の発生源であることが知られている。いくつかの実施形態では、忍容性の向上は、比較対照リガンド薬物複合体と比較した、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体の凝集速度の減少によって示される。いくつかの実施形態では、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体及び比較対照リガンド薬物複合体の凝集速度は、複合体を、ラット血漿、カニクイザル血漿、またはヒト血漿中で、同じ濃度で、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間インキュベートした後、高分子量凝集体の濃度を測定することによって決定される。
いくつかの実施形態では、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体の忍容性の向上は、比較対照リガンド薬物複合体から放出される細胞傷害性化合物と比較した、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体から放出される遊離細胞傷害性化合物に対する、正常組織に比べた腫瘍組織の曝露に対する選択性の向上によって示される。いくつかの実施形態では、腫瘍組織及び正常組織は、げっ歯類種（例えば、ラットもしくはマウス）または霊長類種（例えば、カニクイザルもしくはヒト）に由来する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織及び正常組織が、ヒトとは異なる種に由来する場合、正常組織は、ヒトでは同じ組織型であり、その組織の細胞に対する細胞傷害性は、治療有効量の比較対照リガンド薬物複合体を投与されるヒト対象における有害事象の少なくとも一部を担う。いくつかの実施形態では、正常組織は、骨髄、肝臓、腎臓、食道、乳房、または角膜組織である。いくつかの実施形態では、正常組織は骨髄である。
いくつかの実施形態では、曝露選択性の向上は、複合体を同じ用量で投与した場合に、比較対照リガンド薬物複合体と比較して、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体から放出される遊離の細胞傷害性化合物の血漿濃度の低下によって示される。いくつかの実施形態では、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体は、腫瘍異種移植片モデルにおいて、比較対照リガンド薬物複合体について前に決定されたのと同じ有効量及び用量スケジュールで投与した場合、腫瘍異種移植モデルにおいて有効性を保持する（例えば、比較対照リガンド薬物複合体と比較して腫瘍体積の実質的に同じ減少を達成する）。
いくつかの実施形態では、曝露選択性の向上は、複合体を同じ用量で投与した場合に、比較対照リガンド薬物複合体と比較して、非標的媒介細胞傷害性の減少または正常組織における正常細胞の保存によって示される。いくつかの実施形態では、正常組織は、骨髄、肝臓、腎臓、食道、乳房、または角膜組織である。いくつかの実施形態では、正常組織は骨髄である。いくつかの実施形態では、正常組織における非標的媒介細胞傷害性の減少または正常細胞の保存は、骨髄組織学によって示される（例えば、単核球の核染色の損失の減少）。いくつかの実施形態では、非標的媒介細胞傷害性の減少または正常細胞の保存は、好中球及び／または網状赤血球の損失の減少、及び／またはその損失からのより迅速な回復によって示される。いくつかの実施形態では、非標的媒介細胞傷害性の減少または正常細胞の保存は、好中球損失の減少によって示される。いくつかの実施形態では、非標的媒介細胞傷害性の減少または正常細胞の保存は、網状赤血球損失の減少によって示される。いくつかの実施形態では、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体は、比較対照リガンド薬物複合体について以前に決定されたのと同じ有効量及び用量スケジュールで投与した場合、腫瘍異種移植モデルにおいて有効性を保持する。いくつかの実施形態では、トリペプチドを含むリガンド薬物複合体と比較対照リガンド薬物複合体との間の曝露選択性を比較する場合、両方の複合体のリガンドユニットを非結合抗体に置換する。
いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにおいて、比較対照リガンド薬物複合体（例えば、－ｖａｌ－ｃｉｔ－を含むジペプチドＡＤＣ）よりも活性が低いが、毒性も有意に低いリガンド薬物複合体（例えば、ＡＤＣ）を提供する。理論に束縛されるものではないが、リガンド薬物複合体は、活性が低く、毒性が低くても治療濃度域は依然として増加するため、それほど活性である必要はない。
好ましい実施形態では、トリペプチドのＣ末端アミノ酸のカルボン酸と自壊性スペーサーユニット（Ｙ）のアミノ基との間のアミド結合を、少なくとも１つ、好ましくは２つ以上の細胞内プロテアーゼによって切断して、遊離薬物として薬物ユニットの放出を開始することができる。薬物ユニットがＭＭＡＥの薬物ユニットである場合、比較対照複合体の薬物リンカー部分は、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式を有し：


Figure 2024510435000103
 の構造を有する。
他の実施形態では、リガンド薬物複合体のペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、Ｄに直接結合するか、または少なくとも１つの自壊性スペーサーユニットを介して間接的に結合するテトラペプチド残基から構成されるペプチド配列であり、テトラペプチド配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－［Ｐ－１］－は、少なくとも１つの細胞内プロテアーゼ、好ましくは複数の細胞内プロテアーゼによって認識され、少なくとも１つの細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して腫瘍細胞内で上方制御され、正常組織のホモジネートと比較して、リガンド薬物複合体によって標的化される腫瘍細胞からなる腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質分解に対してより選択的であり、正常組織に対する細胞傷害性は、比較対照となるリガンド薬物複合体の投与による有害事象と関連している。比較対照複合体のペプチド切断性ユニットは、自由に循環するプロテアーゼよりも特定の細胞内プロテアーゼに対する選択性を与えるジペプチドである。これらのテトラペプチドの実施形態では、前記選択性は、主にテトラペプチドのＮ末端トリペプチド配列に帰属する。
ペプチド配列がテトラペプチド残基から構成される好ましい実施形態では、Ｃ末端アミノ酸のカルボン酸とそのテトラペプチド配列の残りのアミノ酸残基との間のアミド結合を、少なくとも１つの細胞内プロテアーゼによって切断して、最初にアミノ酸を含むリンカー断片を放出し、その後、エキソペプチダーゼによるそのアミノ酸成分の除去を受けて第２のリンカー断片を提供することによって、遊離薬物の放出を開始することができる。したがって、テトラペプチド－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－［Ｐ－１］－のＰ１－［Ｐ－１］結合が切断されて、－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの薬物リンカー断片が放出される。次いで、第２のリンカー断片が、そのＤとＷのテトラペプチドとの間に介在していたスペーサーユニット（複数可）の自壊を受けて、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好ましくは標的がん細胞内で上方制御される少なくとも１つのプロテアーゼには、カテプシンＢなどの特定のカテプシンが含まれる。他の実施形態では、Ｐ１－Ｄ、Ｐ１－Ｙ－、またはＰ１－［Ｐ－１］結合は、標的がん細胞の非排出型細胞内プロテアーゼまたはそのような細胞内プロテアーゼの集合体、及び腫瘍細胞の組織微小環境に関連するかその中で上方制御され、正常細胞の組織微小環境においては存在しないか、または低レベルで存在する１つ以上の細胞外プロテアーゼによって切断可能であり、これらの正常細胞に対する細胞傷害性は、一般的に、ペプチド切断性ユニットが、自由に循環するプロテアーゼよりも細胞内プロテアーゼに対して選択性を与えるジペプチドである比較対照複合体の有効量の投与による有害事象と関連している。他の実施形態では、Ｐ１－Ｄ結合、Ｐ１－Ｙ結合、またはＰ１－［Ｐ－１］結合は、標的がん細胞の非排出型細胞内プロテアーゼまたはそのような細胞内プロテアーゼの集合体によって切断可能であり、ペプチド切断性ユニットが前述のジペプチドである比較対照複合体と比較して、正常組織に関連する細胞外プロテアーゼ（複数可）によるタンパク質分解の影響を受けにくい。これらの実施形態のいくつかでは、正常組織内の分泌プロテアーゼは、好中球プロテアーゼ、例えば、ノイエラスターゼ、カテプシンＧ、及びプロテイナーゼ３からなる群から選択されるプロテアーゼである。
他の好ましい実施形態では、本発明のリガンド薬物複合体中のトリペプチドは、正常組織のリガンド薬物複合体のホモジネートと比較して、リガンド薬物複合体の標的となる腫瘍細胞から構成される腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質分解に対して全体的な選択性を付与し、正常組織に対する細胞傷害性は、比較対照リガンド薬物複合体の投与による有害事象と関連している。比較対照複合体の薬物リンカー部分のペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、自由に循環するプロテアーゼよりも腫瘍組織のがん細胞において上方制御される特定の細胞内プロテアーゼに対して選択性を与える前述のジペプチドである。他の好ましいトリペプチドは、正常組織への生体内分布が有害となるまで複合体の腫瘍組織への生体内分布を増加させ、正常組織に対する細胞傷害性は、Ｗが自由に循環するプロテアーゼよりも特異的な細胞内プロテアーゼに対して選択性を与えるジペプチドである比較対照リガンド薬物複合体の投与による有害事象と関連している。薬物ユニットがＭＭＡＥの薬物ユニットである場合、比較対照複合体の薬物リンカー部分は、ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥまたはｍｐ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式を有する。
特定の３残基アミノ酸配列を含むリンカーを有するリガンド薬物複合体は、１つ以上の正常組織における傷害性の減少（これは示差的なタンパク質分解による場合がある）及び生物物理学的特性の改善（例えば、凝集の減少、クリアランスまでの滞留時間が長くなる）などの有利な特性を有することが決定された。これらの有利な特性は、３残基配列のＮ末端アミノ酸がＤ－アミノ酸であり、その３残基配列の中央及びＣ末端残基が、いずれかの順序で、負に荷電しているアミノ酸（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）、及び極性であるか、またはロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するアミノ酸である３アミノ酸配列を含むリンカーを有するリガンド薬物複合体で得られ得る。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－アミノ酸配置のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－Ｌｅｕを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニンを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、極性アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、セリンを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）負に荷電したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置である。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－Ａｌａである。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ２アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、アラニンである。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ２アミノ酸は極性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸はセリンである。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ２アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ１アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸はアラニンである。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ１アミノ酸は極性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸はセリンである。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ１アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ２アミノ酸またはＰ１アミノ酸の一方は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２アミノ酸またはＰ１アミノ酸の他方は、極性アミノ酸であるか、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は極性アミノ酸であるか、または負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２アミノ酸は、極性アミノ酸であるか、または負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、トリペプチドのＰ３アミノ酸はＤ－アミノ酸配置であり、Ｐ２アミノ酸またはＰ１アミノ酸の一方は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置であり、Ｐ２アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えばバリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置にあり、Ｐ１アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、及び－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニン、シトルリン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－アミノ酸配置のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－Ｌｅｕを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－Ａｌａを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－アミノ酸配置のアミノ酸を含む。別の実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－ロイシン及びＤ－アラニンからなる群から選択されるアミノ酸を含む。別の実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－ロイシンを含む。別の実施形態では、トリペプチドは、Ｄ－アラニンを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、少なくとも１つの荷電（例えば、血漿生理学的ｐＨで負に荷電した）置換基、または永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸と、ロイシン以下の疎水性を有する１つもしくは２つの追加のアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、少なくとも１つの荷電（例えば、血漿生理学的ｐＨで負に荷電した）置換基、または永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸と、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する１つもしくは２つの追加のアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸と、ロイシン以下の疎水性を有する１つまたは２つの追加のアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸と、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する１つまたは２つの追加のアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドの側鎖は、すべて中性電荷を有する（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、イオン化可能な側鎖を含まない。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニンまたはバリンなどの、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニンなどの、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、またはγ－カルボキシ－グルタミン酸などの極性アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはγ－カルボキシ－グルタミン酸などの、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、少なくとも１つの荷電置換基、または好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の永久電気双極子モーメントより大きい永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、少なくとも１つの荷電置換基、または好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の永久電気双極子モーメントより大きい永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニン、α－アミノ酪酸、α－アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ロイシン、ノルバリン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、ナフチルアラニン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロパルギルグリシン、２－アミノブト－３－イン酸、プロリン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシグルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ロイシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、ナフチルアラニン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、セレノメチオニン、セリン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり得ることが理解される。例えば、アラニンは、Ｄ－アラニンまたはＬ－アラニンであり得、ロイシンは、Ｄ－ロイシンまたはＬ－ロイシンであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｐ３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、γ－カルボキシグルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ｐ－フルオロフェニルアラニン、ｐ－フルオロフェニルアラニン、及びｏ－フルオロフェニルアラニンからなる群から選択され、Ｐ２は、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、アミノ馬尿酸（Ｐｒａ）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択され、Ｐ１は、グルタミン酸、メチオニンスルホキシド、アスパラギン酸、プロリン、グリシン、セリン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン、イソロイシン、メチオニン、及びγ－カルボキシグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｐ３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ｐ－フルオロフェニルアラニン、ｐ－フルオロフェニルアラニン、及びｏ－フルオロフェニルアラニンからなる群から選択され、Ｐ２は、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、アミノ馬尿酸（Ｐｒａ）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群から選択され、Ｐ１は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニンスルホキシド、アスパラギン酸、プロリン、グリシン、セリン、バリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン、イソロイシン、メチオニン、及びγ－カルボキシグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｐ３はＤ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｐ３は、Ｄ－アラニン、Ｄ－アルギニン、Ｄ－アスパラギン、Ｄ－アスパラギン酸、Ｄ－システイン、Ｄ－γ－カルボキシグルタミン酸、Ｄ－グルタミン、Ｄ－グリシン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－ホモセリン、Ｄ－ヒドロキシリシン、Ｄ－ヒドロキシプロリン、Ｄ－イソロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｄ－リジン、Ｄ－メチオニン、Ｄ－オルニチン、Ｄ－フェニルアラニン、Ｄ－プロリン、Ｄ－サルコシン、Ｄ－セリン、Ｄ－スレオニン、Ｄ－トリプトファン、Ｄ－チロシン、Ｄ－バリン、Ｄ－ｐ－フルオロフェニルアラニン、Ｄ－ｐ－フルオロフェニルアラニン、及びＤ－ｏ－フルオロフェニルアラニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｐ３は、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－システイン、Ｌ－γ－カルボキシグルタミン酸、Ｌ－グルタミン、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ホモセリン、Ｌ－ヒドロキシリシン、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－オルニチン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－プロリン、Ｌ－サルコシン、Ｌ－セリン、Ｌ－スレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－チロシン、Ｌ－バリン、Ｌ－ｐ－フルオロフェニルアラニン、Ｌ－ｐ－フルオロフェニルアラニン、及びＬ－ｏ－フルオロフェニルアラニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｐ３は、Ｌ－フェニルアラニンまたはＤ－フェニルアラニンである。
選択されたアミノ酸の構造は、以下に見出すことができる。
Figure 2024510435000104
より好ましいトリペプチドでは、Ｐ３アミノ酸は、アラニン、シトルリン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群から選択され、好ましくはＤ－アミノ酸配置であり、Ｄ－Ｌｅｕが特に好ましい。別の実施形態では、Ｐ３アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸配置にある。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－アラニン、Ｄ－ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンである。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸はＤ－ロイシンである。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸はＤ－アラニンである。
他のより好ましいトリペプチドでは、Ｐ２アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する天然または非天然アミノ酸であり、疎水性が低いほど好ましく、Ｐ３側鎖の疎水性がより高いことが好ましい。別の実施形態では、Ｐ２アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する天然または非天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、及びメチオニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、及びメチオニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、及びＳｅｒからなる群から選択される。これらの好ましいトリペプチドのいくつかでは、Ｐ２は、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、Ｐｒａ、Ｅｇｌ、及びＶａｌからなる群から選択され、非天然アミノ酸は：
Figure 2024510435000105
 の構造を有し、Ｐ２アミノ酸残基としてのＡｂｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ及びＰｒａについては、側鎖は、Ｌ配置であることが好ましい。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は極性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンである。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はセリンである。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシグルタミン酸からなる群から選択される。
さらに他のより好ましいトリペプチドでは、Ｐ１アミノ酸は、少なくとも１つの荷電置換基、または好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の永久電気双極子モーメントより大きい永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有する天然または非天然アミノ酸である。別の実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、少なくとも１つの荷電置換基、または好ましくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の永久電気双極子モーメントより大きい永久電気双極子モーメントを有する少なくとも１つの非荷電置換基を有する側鎖を有する天然または非天然アミノ酸である。これらの好ましいトリペプチドのいくつかでは、Ｐ１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、γ－カルボキシ－グルタミン酸、リジン、Ｍｅｔ（Ｏ）として示されることもあるメチオニンスルホキシド、及びホスホ－スレオニンからなる群から選択され、側鎖は、好ましくはＬ－立体化学配置であり、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、γ－カルボキシ－グルタミン酸、及びＭｅｔ（Ｏ）がより好ましく、Ｇｌｕが特に好ましい。これらの好ましいトリペプチドのいくつかでは、Ｐ１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、γ－カルボキシ－グルタミン酸、リジン、プロリン、Ｍｅｔ（Ｏ）として示されることもあるメチオニンスルホキシド、及びホスホ－スレオニンからなる群から選択され、側鎖は、好ましくはＬ－立体化学配置にあり、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、γ－カルボキシ－グルタミン酸、及びＭｅｔ（Ｏ）がより好ましく、Ｇｌｕが特に好ましい。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、グルタミン酸である。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する天然または非天然アミノ酸であり、疎水性が低いほど好ましく、Ｐ３側鎖の疎水性がより高いことが好ましい。別の実施形態では、Ｐ１アミノ酸は、バリン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有する天然または非天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、及びメチオニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、バリン、及びメチオニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は極性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はセリンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リシン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニンであり、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンであり、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、リジン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、及びスレオニンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンであり、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、シトルリン、メチオニンスルホキシド、及びγ－カルボキシ－グルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選ばれる。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸はアラニンである。
別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンであり、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニンスルホキシド、及びセレノメチオニンからなる群から選択される。別の実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、Ｄ－ロイシンまたはＤ－アラニンであり、トリペプチド中のＰ２アミノ酸はアラニンであり、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、Ｄ－アラニン、Ｄ－ロイシン、グルタミン酸、Ｌ－ロイシン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、α－アミノイソ酪酸、アラニン、Ｄ－ロイシン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ロイシン、プロリン、セリン、及びバリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、及びリジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、トリペプチド中のＰ３アミノ酸は、アラニン、Ｄ－アラニン、Ｄ－ロイシン、グルタミン酸、Ｌ－ロイシン、Ｏ－アリルチロシン、フェニルアラニン、プロリン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ２アミノ酸は、α－アミノイソ酪酸、アラニン、Ｄ－ロイシン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ロイシン、プロリン、セリン、及びバリンからなる群から選択され、トリペプチド中のＰ１アミノ酸は アラニン、アスパラギン酸、シトルリン、γ－カルボキシ－グルタミン酸、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、及びリジンからなる群から選択され、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない。本明細書で提供する変形のいずれかのいくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない。
トリペプチドのいくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸はＤ－アミノ酸配置にあり、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方は、極性アミノ酸であるか、または負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸はＤ－アミノ酸配置にあり、Ｐ２アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ１アミノ酸は、極性アミノ酸であるか、または負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、Ｐ３アミノ酸はＤ－アミノ酸配置にあり、Ｐ１アミノ酸は、ロイシン以下の疎水性（例えば、バリン以下の疎水性）の脂肪族側鎖を有し、Ｐ２アミノ酸は、極性アミノ酸であるか、または負に荷電している（例えば、血漿中の生理学的ｐＨで）。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、及び－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ａｌａ－、及び－Ｄ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－からなる群から選択される。
他の特に好ましい実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ａｌａ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、及び－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－からなる群から選択され、両方のアミノ酸の側鎖は、Ｌ－立体化学的配置にある。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ａｌａ－、－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ａｌａ－（γ－カルボキシ－グルタミン酸）－、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ａｌａ－Ｇｌｎ－、－Ａｌａ－Ｌｅｕ－、－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、－Ａｌａ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ａｌａ－セレノメチオニン－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－、－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－、－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－ 、－（ナフチルアラニン）－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－、－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、及び－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は－Ａｌａ－Ａｓｐ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｓｎ－Ａｓｎ－、－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－、－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－、－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－、－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－、－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－、－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－、－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－、－Ｎａｌ－Ｌｙｓ－、－Ｓｅｒ－Ａｌａ－、－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－、及び－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－、－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－、Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－、－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－、－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－、－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｌｅｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｐｒｏ－、－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－、－Ｐｒｏ－（ナフチルアラニン）－、及び－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－、－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ 、Ｌ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－、－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｄ－Ｌｅｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｐｒｏ－、－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－、－Ｐｒｏ－（ナフチルアラニン）－、及び－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－または－Ｌ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－である。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－は、－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ａｌａ－Ｇｌｎ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－、－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－、－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－、－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－、－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－、－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－、－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－、－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－、－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－、－Ｄ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－、及び－Ｖａｌ－Ａｓｎ－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｌａ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－（γ－カルボキシ－グルタミン酸）－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｌｅｕ－Ａｌａ－（セレノメチオニン）－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－、－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－、－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－、－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－、－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－（ナフチルアラニン）－Ｌｙｓ－、及び－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－（γ－カルボキシ－グルタミン酸）－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－（セレノメチオニン）－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－、－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－、－Ｌ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－（Ｏ－アリルチロシン）－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－、－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－（ナフチルアラニン）－Ｌｙｓ－、及び－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｃｉｔ－、－Ｃｉｔ－Ｃｉｔ－Ｃｉｔ－、－Ｃｉｔ－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｃｉｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｌｅｕ－（ナフチルアラニン）－Ｌｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）－、－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－、－Ｐｒｏ －Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－Ｃｉｔ－、－Ｐｒｏ－Ｃｉｔ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｃｉｔ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－（ナフチルアラニン）－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ｃｉｔ－Ｃｉｔ－、－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－、及び－Ｄ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－、Ｄ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－、－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－、－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－、Ｄ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－、－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－、－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－、－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－、－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－、－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－、及び－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－からなる群から選択される。
リガンド薬物複合体のペプチド切断性ユニット（Ｗ）は、３つを上回るアミノ酸を含み得るペプチド配列であることが理解される。４つ以上のアミノ酸を含むペプチド配列において、本明細書に記載されるトリペプチドは、配列内の任意の３連続アミノ酸である（すなわち、トリペプチドは、配列の任意の３つの隣接する位置を占めることができる）。したがって、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３について本明細書に記載される実施形態は、ペプチド切断性ユニット（Ｗ）の３連続アミノ酸に対応する任意の位置のアミノ酸に適用することができる。例えば、細胞内プロテアーゼによって認識されるトリペプチドが位置－Ｐ６－Ｐ５－Ｐ４－に位置する場合、本明細書に記載のＰ３の実施形態がＰ６に適用され、本明細書に記載のＰ２の実施形態がＰ５に適用され、本明細書に記載のＰ１の実施形態がＰ４に適用される。別の例では、細胞内プロテアーゼによって認識されるトリペプチドが位置－Ｐ４－Ｐ３－Ｐ２－に位置する場合、本明細書に記載のＰ３の実施形態がＰ４に適用され、本明細書に記載のＰ２の実施形態がＰ３に適用され、本明細書に記載のＰ１の実施形態がＰ２に適用される。さらに、トリペプチドが－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－以外の位置に位置するペプチド切断性ユニット（Ｗ）の場合、ペプチド切断性ユニット（Ｗ）のＰ１アミノ酸は、例えば、エンドペプチダーゼ作用による切断の影響を受けやすいアミノ酸であることが理解される。いくつかの実施形態では、Ｐ１アミノ酸はＤ－配置ではない。いくつかの実施形態では、Ｃ末端アミノ酸はγ－カルボキシ－グルタミン酸である。いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットが４つ以上のアミノ酸を含む場合、トリペプチドにとって外因的なアミノ酸（複数可）は、ペプチド配列の全体的な疎水性を増加させない。いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットがトリペプチドに加えてアミノ酸（複数可）を含む場合、追加のアミノ酸（複数可）は、疎水性残基（例えば、ロイシンよりも疎水性の高い残基、またはバリンよりも疎水性の高い残基）を含まない。
異なる化合物の相対的な疎水性を含む、所与の化合物の疎水性は、当技術分野で公知の方法によって実験的または計算的に評価することができる。疎水性は、例えば分配係数Ｐの決定によって評価することができ、分配係数Ｐは実験的に決定してｌｏｇＰとして表すことができ、または計算的に決定してｃｌｏｇＰとして表すことができる。ｃｌｏｇＰの値は、ＣｈｅｍＤｒａｗやＤａｔａＷａｒｒｉｏｒなどの様々なタイプの市販ソフトウェアを使用して計算することができる。そのような方法を、アミノ酸の疎水性を評価するために、または異なるアミノ酸の相対的な疎水性を評価するために使用してもよい。また、そのような方法を、本明細書に記載の薬物リンカー化合物の疎水性を評価するために、または異なる薬物リンカー化合物の相対的な疎水性を評価するために使用してもよい。
いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにおいて、比較対照リガンド薬物複合体（例えば、－ｖａｌ－ｃｉｔ－を含むジペプチドＡＤＣ）よりも活性が低いが傷害性も有意に低いリガンド薬物複合体（例えば、ＡＤＣ）を提供する。理論に束縛されるものではないが、リガンド薬物複合体は、活性が低く、傷害性が低くても治療濃度域は依然として増加するため、それほど活性である必要はない。この効果を示す例示的な化合物としては、Ｐ２位にＡＩＢを有する本明細書の化合物３８及び３９が挙げられ得る。
さらに他の特に好ましい実施形態では、トリペプチドは：
Figure 2024510435000106
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、トリペプチドＮ末端アミノ酸の窒素原子における波線は、前述の薬物リンカー化合物及びそれに由来するリガンド薬物複合体の薬物リンカー部分においてＰ３として示され、Ｗがテトラペプチドから構成され、選択性付与トリペプチドがテトラペプチドのＣ末端成分である場合、Ｐ４アミノ酸残基へのアミド結合としての共有結合部位を示し、またはＷがトリペプチドからなり、下付き文字ａ’が、それぞれ１または０である場合、Ａ’もしくはＬＲ／ＬＲ’への共有結合部位を示し、トリペプチドのＣ末端アミノ酸残基の波線は、前述の薬物リンカー化合物及びそれに由来するリガンド薬物複合体の薬物リンカー部分においてＰ１として示され、Ｗがテトラペプチドで構成され、選択性付与トリペプチドがテトラペプチドのＮ末端成分である場合、Ｐ－１残基への共有結合部位であり、あるいはＷがトリペプチドから構成される場合、－Ｙｙ－Ｄへの共有結合部位であり、Ｒ立体化学配置にあるＲ３６は、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３５は、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ３であり、Ｒ３４は、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
より特に好ましい薬物リンカー部分及び薬物リンカー化合物では、Ｒ３６は、Ｒ立体化学配置の－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。特に好ましい実施形態では、Ｒ３６は、Ｒ立体化学配置の－ＣＨ（ＣＨ３）２である。Ｒ３５は－ＣＨ３であり、Ｒ３４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、両方とも、示されるようにＳ立体化学配置にある。
いくつかの実施形態では、正常組織ホモジネートは骨髄由来であり、腫瘍組織ホモジネートは同じ種の異種移植モデルの腫瘍に由来し、ｖａｌ－ｃｉｔジペプチド切断性ユニットを有する比較対照複合体と比較すると、正常組織ホモジネートよりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性がより高い。いくつかの実施形態では、ペプチド切断性ユニットが選択性付与トリペプチドから構成される、抗体薬物複合体による、正常組織よりも腫瘍組織に対するより高い選択性は、異種移植モデルにおいて、ペプチド切断性ユニットがｖａｌ－ｃｉｔである抗体薬物複合体の投与、及び対応するトリペプチドベースの非結合対照複合体の投与から得られる腫瘍増殖特性が実質的に保持されることによって示され、その場合、対応するジペプチドベースの非結合対照と比較した場合に、正常骨髄に対する非標的媒介細胞傷害性の減少を示し、正常細胞に対する細胞傷害性は、ジペプチドベースのＡＤＣを最大耐用量で投与することに関連する有害事象の要因となる。いくつかの実施形態では、正常組織は、骨髄、肝臓、腎臓、食道、乳房、または角膜である。
これらの実施形態のいくつかでは、ジペプチドベースの非結合対照の投与と比較して、単核球の核染色の損失の減少を示すことにより、標的化トリペプチドベースの抗体薬物複合体に対応する非結合対照複合体を投与する際の異種移植モデルで使用される種と同じまたは異なる齧歯動物種由来の正常組織（例えば、骨髄、肝臓、腎臓、食道、乳房、または角膜組織）の組織学から、非標的媒介性細胞傷害性が減少し、その結果、トリペプチドベースのＡＤＣの治療濃度域が向上することが観察される。いくつかの実施形態では、正常組織は骨髄である。好ましい実施形態では、ラットはマウスよりもＭＭＡＥ傷害性に対して感受性が高いため、異種移植片研究にはマウスを使用し、骨髄はラット由来である。他の実施形態では、忍容性の改善は、好中球及び／または網状赤血球の損失の減少、及び／またはその損失からのより迅速な回復によって示される。
２．２．４ ストレッチャーユニット
上記及び以下の実施形態において、リガンド薬物複合体の薬物リンカー部分内の一次リンカーは、一般式－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－、－Ｍ２－Ａ－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、－Ｍ２－Ａ－［ＨＥ］－Ａ’ａ’、－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、または－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－を例示し得、リガンド薬物複合体を調製するために使用することができる薬物リンカー化合物の一次リンカーは、例えば、一般式Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－、Ｍ１－Ａ－［ＨＥ］－ＡＯ－Ｂ－、またはＭ１－Ａ－［ＨＥ］－Ａ’ａ’－を例示し得、式中、ＢＵは、非環式または環式塩基性ユニットであり、［ＨＥ］は、存在する場合、－好ましくは －Ｃ（＝Ｏ）－であり、これは存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）によって提供され、Ｍ２はスクシンイミド部分であり、Ｍ３はコハク酸アミド部分であり、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ａは、単一の個別のユニットまたはＡの第１のサブユニットのいずれかを表し、Ａの第１のサブユニットは、ＡＯがＡの第２のサブユニットとして存在する場合、Ａ１として示されることがあり、Ａの第２のサブユニットは、Ａ２として示されることがあり、Ａ／Ａ２は、分岐ユニット（Ｂ）を有さない一次リンカーにおいてＡ’に共有結合しており、その場合、下付き文字ａ’は１であり、その結果、Ａ’はＡのサブユニットになり、または下付き文字ａ’が０である場合、Ｗに共有結合し、あるいは分岐ユニットを含む一次リンカーのＢに共有結合している。
これらの実施形態のいずれかにＡＯまたはＡ’のいずれかが存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットは、Ａのサブユニットであることを示すためにＡ２として示され、好ましくはＡＯ／Ａ’は、任意置換のアミン含有酸（例えば、アミノ酸）残基に対して、構造において独立して対応し、アミン含有酸のカルボン酸末端の残基は、その成分が存在する一次リンカー中のＢに共有結合しているか、またはＡ２として存在する場合、Ａ’に共有結合しているか、またはＢ及びＡ’が存在しない一次リンカー中のＷに共有結合し、前記共有結合は、アミド官能基を介しており、アミン末端の残基は、Ａの残りの部分に共有結合している。Ｂが存在し、ＡＯが存在せず、Ａが、Ｂに結合する単一の個別のユニットであり、Ｂが存在せず、Ａが単一の個別のユニットである場合、Ａは、Ａによって提供される［ＨＥ］を介してＷに結合し、［ＨＥ］は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＡＯ／Ａ’は、－ＬＰ（ＰＥＧ）－の式を有するか、またはそれから構成され、式中、ＬＰは、平行接続ユニットであり、ＰＥＧは、ＰＥＧユニットである。これらの実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計２～３６個のエチレンオキシモノマーユニットを含み、ＬＰは、アミド官能基を介して、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のＬＵ、または薬物リンカー化合物のＬＵ’内で共有結合しているアミン含有酸残基、好ましくはアミノ酸残基である。好ましい実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計４～２４個の連続したエチレンオキシモノマーユニットを含む。
これらの実施形態の他では、ＡＯ／Ａ’は、式３ａ、式４ａ、または式５ａ：
Figure 2024510435000107
 の構造を有するアミン含有酸残基であり、式中、窒素原子に隣接する波線は、Ａの残りの部分との共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ｂが存在する場合はＢへの、またはＢが存在しない場合はＡ’／Ｗへの共有結合部位を示し、下付き文字ｅ及びｆは、独立して０または１であり、
Ｇは、水素、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＲＰＲ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、任意選択の置換基は、存在する場合、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護基であり、あるいは
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、任意選択の置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲが一緒になって適切な保護基を形成し、あるいは
Ｇは、－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、任意選択の置換基は、存在する場合、－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５及びＲ４６の一方は、水素またはＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、もう一方は水素または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９～Ｒ４４は、水素、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換のＣ６－Ｃ２０アリール、及び任意置換のＣ５－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１～Ｒ４４は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９～Ｒ４２は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、両方が結合している炭素原子またはヘテロ原子、及びそれらの炭素原子及び／またはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５－Ｃ６カルボシクロまたはＣ５－Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４、及びＲ４０～Ｒ４３の残りは、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、ＡＯ／Ａ’は、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基であり、α－アミノ残基の窒素原子は、Ａの残りの部分に共有結合しており、そのカルボン酸残基のカルボニル炭素原子は、Ｂが存在する場合はＢに、Ｂが存在しない場合はＷに共有結合し、両方の結合は、好ましくはアミド官能基を介する。
２．２．５ スペーサーユニット
スペーサーユニットは、薬物リンカー化合物の二次リンカー（ＬＯ）の構成要素、または以下の構造：
Figure 2024510435000108
 によって表されるリガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のリンカーユニットであり、式中、下付き文字ｙは１または２であり、１つまたは２つのスペーサーユニットの存在を示し、その結果、Ｙｙは、Ｙまたは－Ｙ－Ｙ’－であり、下付き文字ａは０または１であり、Ａ’は、任意選択の第１のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａ’が１である場合に存在する第１の任意選択のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットとして一次リンカー（ＬＲ／ＬＲ’）の構成要素となり、ＬＲ／ＬＲ’中に分岐ユニット（Ｂ）は存在せず、Ｗは、式－［Ｐｎ］…［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－または［Ｐｎ］…［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－［Ｐ－１］－のペプチド切断性ユニットであり、下付き文字ｎは、０～１２（例えば、０～１０、３～１２、または３～１０）の範囲であり、Ｐｎ．．．Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、Ｐ－１はアミノ酸残基であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、本明細書に記載されるように、正常組織ホモジネートよりも腫瘍組織ホモジネートによるプロテアーゼ切断に対して選択性を与え、及び／またはペプチド切断性ユニットがジペプチドｖａｌ－ｃｉｔである比較対照ペプチドの生体内分布と比較した場合に、ペプチド切断性ユニットがＰ３－Ｐ２－Ｐ１トリペプチドから構成される複合体が、正常組織と比較して腫瘍組織を選好するようにリガンド薬物複合体の生体内分布を変化させるトリペプチドアミノ酸残基である。
ＷがＰ－１残基を含まない場合、ＬＯに対するタンパク質分解作用により、下付き文字ｙが１の場合は式－Ｙ－Ｄ、あるいは下付き文字ｙが２の場合は－Ｙ－Ｙ’－Ｄの薬物リンカー断片が放出され、式中、Ｙは、第１のスペーサーユニットであり、Ｙ’は、第２のスペーサーユニットであり、これらの断片内のスペーサーユニットは自壊を受けて遊離薬物としてのＤの放出を完了する。ＷにＰ－１残基が含まれる場合、ＬＯに対するタンパク質分解作用により、式［Ｐ－１］－Ｙ－Ｄまたは［Ｐ－１］－Ｙ－Ｙ’－Ｄの第１の薬物リンカー断片が放出される。しかしながら、便宜上、Ｐ－１残基は、そのようなペプチド切断性ユニットを記述する配列番号の配列と関連付けられる。遊離薬物の放出を完了するには、［Ｐ－１］アミノ酸残基を除去して、ＷにＰ－１残基が含まれていない場合と同様に、Ｙ－Ｄまたは－Ｙ－Ｙ’－Ｄを第２の薬物リンカー断片として提供するエキソペプチダーゼ作用が必要である。次いで、－Ｙ－Ｙ’－Ｄリンカー断片は、式Ｙ’－Ｄの第３の薬物リンカー断片へと進行する。いずれのバリアントでも、Ｙ－ＤまたはＹ’－Ｄは、自然に分解し、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
ペプチド切断性ユニット（Ｗ）のＰ１またはＰ－１に共有結合した自壊性スペーサーユニット（Ｙ）は、本明細書で定義されるような自壊性部分を含むか、またはそれからなり、その結果、Ｗの酵素処理が、自壊のためのＹの自壊性部分を活性化し、遊離薬物として薬物ユニットの放出が開始される。下付き文字ｙが１であるこれらの態様では、Ｙの自壊性部分は、薬物ユニットの任意置換のヘテロ原子に直接結合している。前述したように、下付き文字ｙが２の場合、Ｙｙは－Ｙ－Ｙ’－になり、式中、Ｙは、ペプチド切断性ユニット（Ｗ）に共有結合した第１の自壊性スペーサーであり、Ｙ’は、第２の自壊性スペーサーユニットであり、いくつかの態様では、ＹとＤの間で共有されるカルバメート官能基である。他の態様では、Ｙ’は、メチレンカルバメートユニットである。いずれの態様においても、Ｙｙは、薬物ユニット（Ｄ）に結合しており、その結果、ＷをＹに共有結合しているアミド結合に対するエンドペプチダーゼ作用、または［Ｐ－１］－Ｄのアミド結合に対するエキソペプチダーゼ作用によって開始される第１の自壊性スペーサーユニットＹの自発的な自壊により、Ｙ’－Ｄが放出され、次いで自発的に分解して、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｄまたは－Ｙ’－Ｄに結合したＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自壊性部分を含み、下付き文字ｙは、それぞれ１または２であり、マスクされた電子供与基（ＥＤＧ）で置換された中心のアリーレンまたはヘテロアリーレン、及び共有ヘテロ原子もしくは官能基を介してＤに結合しているか、または介在する第２のスペーサーユニット（Ｙ’）を介して間接的にＤに結合しているベンジル炭素を有し、マスクされたＥＤＧ及びベンジル炭素置換基は、相互にオルトまたはパラである（すなわち、１，２または１，４置換パターン）。これらの実施形態では、第２のスペーサーユニット（Ｙ’）は、自壊もしくは自然分解が可能であるか、または存在しない。
ＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自壊性部分を有する自壊性スペーサーユニットの例示的な構造は：
Figure 2024510435000109
 で表され、中央の（ヘテロ）アリーレンは、下付き文字ｙが１の場合には、Ｄもしくは［Ｐ－１］－Ｄ、または下付き文字ｙが２の場合には、－Ｙ’－Ｄもしくは－［Ｐ－１］－Ｙ’－Ｄを放出するために必要な１，２または１，４置換パターンを有し、これは１，４－または１，６－断片化を可能にし、Ｙ’は、自壊または自然分解が可能であり、Ｊに隣接する波線は、選択性付与トリペプチドが、直接－Ｙ’－Ｄに結合している場合にはＰ１への、または選択性付与トリペプチドが、そのアミノ酸残基を介して間接的に－Ｙ’－Ｄに結合している場合にはＰ－１への共有結合部位を示し、もう一方の波線は、－Ｙ’－Ｄ への共有結合部位を示し、Ｊはヘテロ原子であり、許容される場合、任意選択で置換されており（すなわち、任意置換の－ＮＨ－であり）、Ｙ’は、任意選択の第２のスペーサーユニットであり、Ｄは薬物ユニットであり、Ｙ’が存在しない場合、Ｙ’はＤ由来のヘテロ原子によって置き換えられ、その結果、Ｄは、薬物ユニットの残りの部分であるＤ’となり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、独立して、＝Ｎまたは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、各Ｒ２４は、独立して、水素及び任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルケニル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルキニル、任意置換のＣ６－Ｃ２０アリール、任意置換の（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、任意置換のＣ５－Ｃ２０ヘテロアリール、及び任意置換の（Ｃ５－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ならびにハロゲン及び電子求引基からなる群から独立して選択され、Ｒ’は、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルケニル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルキニル、任意置換のＣ６－Ｃ２０アリール、任意置換の（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、任意置換のＣ５－Ｃ２０ヘテロアリール、もしくは任意置換のＣ５－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または電子供与基であり、Ｒ８及びＲ９は、水素、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルケニル、任意置換のＣ２－Ｃ１２アルキニル、任意置換のＣ６－Ｃ２０アリール、及び任意置換のＣ５－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ８とＲ９の両方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８カルボシクロを画定する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２の１つ以上、またはＶ、Ｚ２、Ｚ３の１つ以上が＝ＣＨ－である。他の好ましい実施形態では、Ｒ’は、水素、もしくは－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３などのＣ１－Ｃ６エーテルを含む電子供与基であるか、またはＲ８、Ｒ９の一方が水素であり、他方が水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。より好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、及びＺ２の２つ以上が＝ＣＨ－であるか、またはＶ、Ｚ２、及びＺ３の２つ以上が＝ＣＨ－である。他のより好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ’は、それぞれ水素である。
Ｊへの結合またはＰ１とＰ－１との間のアミド結合の細胞内切断により、それぞれＹ’－Ｄまたは－［Ｐ－１］－Ｙ’－Ｄが放出され、－［Ｐ－１］－Ｙ’－Ｄは、標的細胞の細胞内プロテアーゼのエキソペプチダーゼ活性によって－Ｙ’－Ｄに変換され得る。
いくつかの好ましい実施形態では、下付き文字ｙが２である場合の－Ｙｙ－Ｄは、以下のような－Ｙ－Ｙ’－Ｄの構造を有し：
Figure 2024510435000110
 式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残りの部分であり、点線は、ＤへのＲｙの任意の環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’への環化が存在しない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、またはＤ’に環化される場合、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、－Ｊ－は、許容される場合、Ｏ、Ｓ、及び任意置換の－ＮＨ－を含む、任意置換のヘテロ原子であり、Ｊ、Ｊから構成される官能基、またはＰ－１は、隣接する波線で示されるように、自由に循環するプロテアーゼによるタンパク質分解よりも細胞内タンパク質分解に対して選択性を、及び正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を、及び／または正常組織への生体内分布よりも腫瘍組織に対して選択的な生体内分布を与えるトリペプチドのＰ１に結合し、その結合の切断により、リガンド薬物複合体組成物の化合物から、第二級アミン含有生体活性化合物としてのＤの放出が開始され、残りの可変基は、上記で定義したとおりである。これらの変数は、標的細胞内でペプチド切断性ユニットＷのプロセシングにより放出される場合のＪの反応性が、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自壊性部分から脱離したＹ’－ＤまたはＤのｐＫａと、その脱離によって生じるキノン－メチド型中間体の安定性について、バランスがとれるように選択される。
これらの実施形態では、Ｄと、スペーサーユニットＹのＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自壊性部分のベンジル炭素との間の介在部分は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｙ’－ＤのＹ’を表し、その結果、カルバメート官能基は、ＹとＤとの間で共有される。そのような実施形態では、Ｙ’－Ｄの放出と共にスペーサーユニットＹが断片化し、その後、第一級または第二級アミンを有し、その窒素原子がＰＡＢまたはＰＡＢ関連の自壊性部分から構成される二次リンカーに結合している生体活性化合物としてＤを放出するために、ＣＯ２が失われる。
他の好ましい実施形態では、－Ｙ’－Ｄまたは－Ｄに結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000111
 の構造を有し、式中、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ－１またはＷのトリペプチドへの共有結合点を示し、トリペプチドは、自由に循環するプロテアーゼによるタンパク質分解よりも細胞内タンパク質分解に対して選択性を与え、正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を与え、その結合は、細胞内タンパク質分解の影響を受けやすく、Ｙ’は、任意選択のスペーサーユニットであり、存在しない場合にはフェノール性酸素原子またはＤ由来の硫黄原子で置き換えられ、存在する場合には窒素原子がＤ由来であるカルバメート官能基であり、Ｒ３３は、水素または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、特に水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、より好ましくは水素である。より好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、及びＺ２は、それぞれ＝ＣＨ－であり、Ｒ３３は水素である。
いくつかの実施形態では、－Ｙ’－Ｄまたは－Ｄに結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000112
 の構造を有し、式中、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ－１またはＷのトリペプチドへの共有結合点を示し、トリペプチドは、自由に循環するプロテアーゼによるタンパク質分解よりも細胞内タンパク質分解に対して選択性を与え、正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を与え、その結合は、細胞内タンパク質分解の影響を受けやすく、Ｙ’は、任意選択のスペーサーユニットであり、存在しない場合にはフェノール性酸素原子、四級化三級アミン、またはＤの硫黄原子で置き換えられる。Ｙ’は、存在する場合には、その窒素原子がＤ由来であるカルバメート官能基、アルコキシ部分の酸素原子をＤと共有するメチレン－アルコキシ－カルバメート官能基、または１つの酸素原子をＤと共有するカーボネート官能基であり、Ｒ３３は、水素または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、特に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくは、水素、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３、より好ましくは水素である。より好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ＝ＣＨ－であり、Ｒ３３は水素である。
特に好ましい実施形態では、－Ｙｙ－Ｄは：
Figure 2024510435000113
 の構造を有し、式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、前述の意味を有し、波線は、Ｐ１への共有結合を示し、Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、または他の電子供与基、－ハロゲン、－ニトロ、もしくは－シアノ、または他の電子求引性基であり（好ましくは、Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、またはシアノである）、下付き文字ｍは、０～４の範囲の整数である（すなわち、中心のアリーレンは、他の置換基を有さないか、または１～４個の他の置換基を有する）。好ましい実施形態では、下付き文字ｍは、０、１、または２であり、各Ｑは、独立して選択される電子供与基である。
特に好ましい実施形態では、－Ｙｙ－は、それぞれ：
Figure 2024510435000114
 の構造を有し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＤとＹとの間で共有されるカーボネートまたはチオカルバメート官能基を形成するためのＤの酸素原子または硫黄原子との共有結合部位を示し、その共有官能基はＹ’であり、または、ＤとＹとの間で共有されるカルバメートを形成するための第二級窒素原子との共有結合部位を示し、その共有官能基はＹ’であり、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ１のカルボン酸残基へのアミド結合としての共有結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－は、それぞれ：
Figure 2024510435000115
 の構造を有し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＤとＹとの間で共有される、カーボネート、カルバメート、またはチオカルバメート官能基を形成するためのＤの酸素、窒素、または硫黄原子との共有結合部位を示し、その共有官能基はＹ’であり、またはＤとＹとの間で共有される、カルバメートを形成するための第二級窒素原子との共有結合部位を示し、その共有官能基はＹ’であり、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ１のカルボン酸残基へのアミド結合としての共有結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－は：
Figure 2024510435000116
 の構造を有し、式中、メチレン炭素原子に隣接する波線は、薬物ユニットの一部である四級化窒素原子を介して－Ｙｙ－が薬物ユニットに結合するための、四級化された第三級アミンを含む薬物ユニットへの共有結合部位を示し、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ１のカルボン酸残基へのアミド結合としての共有結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、－Ｙｙ－は：
Figure 2024510435000117
 の構造を有し、式中、メチレンカルバメート部分の炭素原子に隣接する波線は、ＤとＹの間で共有される、メチレンアルコキシカルバメート部分を形成するためのＤ上の酸素原子への共有結合部位を示し、その共有官能基はＹ’であり、窒素原子に隣接する波線は、Ｐ１のカルボン酸残基へのアミド結合としての共有結合部位を示す。
ＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性スペーサーユニット以外の一般式－Ｙ－Ｙ’－（Ｙは自壊性スペーサーユニットである）の他の構造を、以下の薬物リンカー部分に示す。
Figure 2024510435000118
理論に束縛されるものではないが、Ｙの逐次的自壊（ＹはＰＡＢ自壊性スペーサーユニットであり、Ｙ’はカルバメート官能基である）をリガンド薬物複合体の二次リンカーについて図示し、また、トリペプチドペプチド切断性ユニットを有する薬物リンカー化合物は、以下のとおりである：
Figure 2024510435000119
２．２．６ 薬物リンカー
一般に、式１Ａの薬物リンカー部分は：


Figure 2024510435000120
 の構造を有し、式中、波線は、リガンドユニットへのＬＢの共有結合を示し、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは０または１であり、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、ただし、下付き文字ｑが２～４の範囲である場合、下付き文字ｂは１であり、
ＬＯは：
Figure 2024510435000121
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、Ａ’は第２の任意のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｙは任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２であり、それぞれ、スペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、一緒になって、正常組織のホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供するアミノ酸残基であり、及び／または一緒になって、正常組織よりも腫瘍組織への式１の複合体の好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性は、治療有効量の比較対照ジペプチドベースの複合体の投与に一般的に関連する有害事象の少なくとも一部の要因となっており、下付き文字ｙが１または２の場合にはＰ１とＹとの間の共有結合で、または下付き文字ｙが０または２の場合にはＰ１とＤの間の共有結合でタンパク質切断が生じ、
ＬＯは：
Figure 2024510435000122
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、式中、Ａ’、ａ’、Ｙ、及びｙは、前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３はアミノ酸残基であり、任意選択でＰ－１アミノ酸を伴い、一緒になって、正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、及び／または一緒になって、正常組織よりも腫瘍組織への式１の複合体の好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性は、治療有効量の比較対照ジペプチドベースの複合体の投与に一般的に関連する有害事象の少なくとも一部の要因となっており、タンパク質分解による切断がＰ１とＰ－１との間の共有結合で生じ、［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出されるか、または
ＬＯは：
Figure 2024510435000123
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、Ａ’、ａ’、Ｙ、及びｙは、前述の意味を保持し、Ｐ－１及びＰ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎはアミノ酸残基であり、下付き文字ｎは、０～１２の範囲（例えば、０～１０、３～１２、または３～１０）であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、任意選択でＰ－１を伴い、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する選択性を提供し、及び／または一緒になって、薬物リンカー化合物から調製された式１の複合体の、正常組織よりも腫瘍組織への好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性は、治療有効量の比較対照ジペプチドベース複合体の投与に一般的に関連する有害事象の少なくとも一部の要因となっており、Ｐ１とＹｙ－Ｄとの間、またはＰ１とＰ－１との間の共有結合でタンパク質切断が生じ、それぞれ、Ｙｙ－Ｄまたは［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片を放出し、後者は、続いてエキソペプチダーゼ切断を受けて、Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片を放出する。どちらの場合も、Ｙｙ－Ｄリンカー断片は自然分解し、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
追加のＰ４、Ｐ５…Ｐｎアミノ酸残基は、－Ｙｙ－Ｄまたは－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄ断片を提供する切断部位を変更しないように選択されるが、代わりに、主にＰ１、Ｐ２、及びＰ３アミノ酸残基によって提供されるリガンド薬物複合体に対する望ましい生理化学的及び／または薬物動態学的特性（正常組織の分布にとって有害な、腫瘍組織への複合体の生体内分布の増加など）を保持するように、または比較対照ジペプチドベースの複合体と比較して、その生理化学的及び／または薬物動態学的特性を強化するように選択される。
ＬＯのこれらの実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字ｑが１である場合、下付き文字ｂは０であるため、Ｂは存在せず、Ａ’はＡの任意選択のサブユニットとなり、下付き文字ｑが２、３、または４である場合、下付き文字ｂは１であるため、Ｂは存在し、Ａ’は、示されているようにＬＯの構成要素のままであり、Ａの任意選択のサブユニットは、ＡＯとして示される。
いくつかの実施形態では、正常組織と比較して腫瘍関連プロテアーゼに有利な全体的選択性の向上及び／または生体内分布の向上に加えて、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３アミノ酸残基は、ジペプチド比較対照複合体と比較して、これらのアミノ酸から構成されるアミノ酸配列が組み込まれた複合体の凝集も減少させる。薬物ユニットがＭＭＡＥの薬物ユニットであるこれらの実施形態のいくつかでは、比較対照複合体の薬物リンカー部分は、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥの式を有する。
式１Ａのリガンド薬物複合体化合物の－ＬＳＳ及び－ＬＳ含有薬物リンカー部分の好ましい実施形態では、ＬＳＳ部分及びＬＳ部分は、複素環式塩基性ユニットを含む。下付き文字ｑが１であり、ペプチド切断性ユニットがトリペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、式１Ｂ、式１Ｃ、及び式１Ｄ：
Figure 2024510435000124
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、ＨＥは任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは１または２であり、下付き文字Ｑは１～６の範囲であり、好ましくは、下付き文字Ｑは１または２であり、より好ましくは、下付き文字Ｑは下付き文字Ｐと同じ値を有し、式中、Ｒａ３は、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１はＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、任意選択で、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態でプロトン化され、あるいはＲａ３は、適切な酸不安定性保護基などの窒素保護基であり、波線は、硫黄原子へのリガンドユニットの共有結合を示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、ペプチド切断性ユニットの実施形態のいずれか１つについて前に定義したとおりであり、残りの可変基は、式１Ａの薬物リンカー部分の実施形態のいずれか１つについて記載した通りである。
リガンド薬物複合体化合物の式１Ａの－ＬＳＳ及び－ＬＳ含有薬物リンカー部分の他の好ましい実施形態では、ＬＳＳ部分及びＬＳ部分は、非環式環式塩基性ユニットを含む。ペプチド切断性ユニットがジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、式１Ｅ、式１Ｆ、及び式１Ｇ：


Figure 2024510435000125
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、ＨＥは、任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは１または２であり、Ｒａ２は、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、それぞれの例で、独立して、窒素保護基、－Ｈ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｈ、酸不安定性保護基、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり、あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって窒素保護基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級、または第三級アミンは、任意選択で、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態でプロトン化され、波線は、硫黄原子へのリガンドユニットの共有結合を示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、ペプチド切断性ユニットのいずれか１つの実施形態について前述で定義したとおりであり、残りの可変基は、式１Ａの薬物リンカー部分のいずれか１つの実施形態について記載したとおりである。
他の好ましい実施形態では、一次リンカーは、塩基性ユニットを有さない。ペプチド切断性ユニットがトリペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、式１Ｈ、式１Ｊ、及び式１Ｋ：
Figure 2024510435000126
Figure 2024510435000127
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、ＨＥは、任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（Ａ２）であり、下付き文字ａ’は０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、波線は、硫黄原子へのリガンドユニットの共有結合を示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、ペプチド切断性ユニットのいずれか１つの実施形態について前述で定義したとおりであり、残りの可変基は、式１Ａの薬物リンカー部分のいずれか１つの実施形態について記載したとおりである。
リンカーユニット中に複素環式塩基性ユニットが存在するより好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物は：
Figure 2024510435000128
Figure 2024510435000129
 の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、任意選択で、塩の形態、特に薬学的に許容される塩の形態であり、リンカーユニットに非環式塩基性ユニットが存在するより好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物は：
Figure 2024510435000130
 の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、任意選択で、塩の形態、特に薬学的に許容される塩の形態であり、ＬＳＳ及びＬＳ含有薬物リンカー部分の可変基は、非環式または複素環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー部分について前述した通りであり、
リンカーユニットに塩基性ユニットが存在しない他のより好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の主要なリガンド薬物複合体化合物は、式１Ｈの構造によって表される薬物リンカー部分を有し、可変基は、その式の薬物リンカー部分については前述のとおりである。
前述の薬物リンカー部分のいずれか１つにおいて、ＨＥは、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）として存在し、及び／または下付き文字ｙは１または２であり、それぞれ１つまたは２つの自壊性スペーサーユニットの存在を示す。
特に好ましい実施形態では、上記の薬物リンカー部分のいずれか１つの－［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］トリペプチドは、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）またはＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕであり、Ｍｅｔ（Ｏ）は、硫黄原子がスルホキシドに酸化されたメチオニンである。
リンカーユニット中に複素環式塩基性ユニットが存在する特に好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物は：


Figure 2024510435000131
 及びその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、式中、波線は、リガンドユニット由来の硫黄原子への共有結合を示し、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットまたは第１の任意選択のストレッチャーユニットのサブユニットのための本明細書に記載の式３ａ、４ａ、または５ａのアミン含有酸残基であり、あるいはＡ’は、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基であり、Ｄは、リンカーユニットへの薬物リンカー部分の結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である。
リンカーユニット中に非環式塩基性ユニットが存在する他の特に好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物は：
Figure 2024510435000132
 及びその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、可変基は、環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー部分について前述したとおりである。
塩基性ユニットが存在しない他の特に好ましい実施形態では、リガンド薬物複合体組成物中の主要なリガンド薬物複合体化合物は：
Figure 2024510435000133
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、可変基は、環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー部分について前述したとおりである。ＢＵが存在しないこれらの実施形態では、いずれかの主要なリガンド薬物複合体化合物から構成されるリガンド薬物複合体組成物は、任意選択で、スクシンイミド環が加水分解された形態であるリガンド薬物複合体化合物からさらに構成される。
２．２．７ 薬物及び薬物ユニット
いくつかの実施形態では、Ｄは、遊離薬物またはその薬学的に許容される塩であり、過剰増殖性疾患及び障害の薬学的治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、Ｄは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物にコンジュゲートする薬物ユニットである。いくつかの実施形態では、Ｄは、細胞傷害薬、細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、免疫刺激薬、または免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、Ｄは、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ傷害剤、またはＤＮＡ複製阻害剤である。
有用なクラスの細胞傷害薬、細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、免疫刺激薬、または免疫調節薬としては、例えば、抗チューブリン剤（チューブリン破壊剤とも呼ばれ得る）、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡ傷害剤、アルキル化剤、抗生物質、葉酸拮抗薬、代謝拮抗薬、化学療法増感剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）アゴニスト、トポイソメラーゼ阻害剤（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、カンプトテシン、エンジイン、レキシトロプシン、アントラサイクリン、タキサンなどが挙げられる。特に有用なクラスの細胞傷害薬の例としては、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤（エンジイン及びレキシトロプシン）、ＤＮＡアルキル化剤、及びチューブリン阻害剤が挙げられる。例示的な薬剤としては、例えば、アントラサイクリン、オーリスタチン（例えば、オーリスタチンＴ、オーリスタチンＥ、ＡＦＰ、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、親油性モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ））、カンプトテシン、ＣＣ－１０６５類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン１０の類似体、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシン、及びメイタンシノイド、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）、チューブリシンＭ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン含有薬（例えば、ピロロ［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピン、リゾキシン、パルトキシン、及びオキサゾリジノベンゾジアゼピン）ならびにビンカアルカロイドが挙げられる。選択されるベンゾジアゼピン含有薬は、ＷＯ２０１０／０９１１５０、ＷＯ２０１２／１１２７０８、ＷＯ２００７／０８５９３０、及びＷＯ２０１１／０２３８８３に記載されている。
特に有用な種類の細胞傷害薬としては、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡアルキル化剤、チューブリン破壊剤、アントラサイクリン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が挙げられる。他の特に有用な細胞傷害薬としては、例えば、オーリスタチン（例えば、オーリスタチンＴ、オーリスタチンＥ、ＡＦＰ、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、モノメチルオーリスタチンＦの親油性類似体、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ））及びカンプトテシン（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、及びトポテカン）が挙げられる。
細胞傷害薬は、例えば、ドキソルビシン、パクリタキセル、メルファラン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、またはエトポシドなどの化学療法剤であり得る。この薬剤は、ＣＣ－１０６５類似体、カリケアマイシン、メイタンシン、ドラスタチン１０の類似体、リゾキシン、またはパリトキシンとすることもできる。
細胞傷害薬はオーリスタチンとすることもできる。オーリスタチンは、オーリスタチンＥ誘導体とすることもでき、例えば、オーリスタチンＥとケト酸との間で形成されるエステルである。例えば、オーリスタチンＥは、パラアセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応して、それぞれＡＥＢ及びＡＥＶＢを生成し得る。他の一般的なオーリスタチンには、オーリスタチンＴ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥが含まれる。様々なオーリスタチンの合成及び構造は、例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９及びＵＳ２００６－００７４００８に記載されている。
細胞傷害薬は、ＤＮＡ副溝結合剤であり得る。（例えば、米国特許第６，１３０，２３７号を参照のこと。）例えば、副溝結合剤は、ＣＢＩ化合物またはエンジイン（例えば、カリケアマイシン）であり得る。
細胞傷害薬または細胞増殖抑制剤は、抗チューブリン剤であり得る。抗チューブリン剤の例としては、タキサン（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル））、Ｔ６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ビンカアルキロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、ならびにオーリスタチン（例えば、オーリスタチンＥ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ）が挙げられる。他の適切な抗チューブリン剤としては、例えば、バッカチン誘導体、タキサン類似体（例えば、エポチロンＡ及びＢ）、ノコダゾール、コルヒチン及びコルシミド、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、ディスコデルモイド、及びエレウスロビンが挙げられる。
細胞傷害薬は、マイタンシンまたはメイタンシノイド、抗チューブリン剤の別の群（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）であり得る。例えば、メイタンシノイドは、メイタンシン、またはＤＭ－１もしくはＤＭ－４などのメイタンシン含有薬物リンカーであり得る（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．も参照のこと）。
いくつかの実施形態では、Ｄはチューブリン破壊剤である。いくつかの実施形態では、Ｄは、オーリスタチンまたはチューブリシンである。いくつかの実施形態では、Ｄはオーリスタチンである。いくつかの実施形態では、Ｄはチューブリシンである。
いくつかの実施形態では、ＤはＴＬＲアゴニストである。例示的なＴＬＲアゴニストとしては、ＴＬＲ１アゴニスト、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ６アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、またはＴＬＲ１０アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＤはＳＴＩＮＧアゴニストである。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）及び非ヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
リガンド薬物複合体化合物または薬物リンカー化合物のオーリスタチン薬物ユニットには、以下のようにＤＥまたはＤＦの構造を有するオーリスタチンフリー薬物の第二級アミンへの、複合体または薬物リンカー化合物のリンカーユニットの共有結合を介してオーリスタチン薬物が組み込まれており：
Figure 2024510435000134
 式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、その官能基の－ＯＣ（＝Ｏ）－は、オーリスタチン薬物化合物を－Ｄとして、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のいずれか１つに、または本明細書に記載の薬物リンカー化合物のいずれか１つに組み込む際のＹ’であり、その結果、いずれのタイプの化合物について、下付き文字ｙは２であり、
Ｒ１０とＲ１１の一方は水素であり、もう一方はＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、及び－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、Ｒ１４は、水素またはメチルであり、あるいはＲ１３及びＲ１４がそれらが結合している炭素と一緒になってスピロＣ３－Ｃ８カルボシクロを構成し、Ｒ１５は、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ６－Ｃ２４－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、及び－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、及びＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１８は、水素または任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）、または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６－Ｃ２４アリール及びＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルは、任意選択で置換されており、Ｒ１９Ａは、独立して、水素、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキル、－ＯＨ、または任意置換の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ２０は、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ２０アルキル、任意置換のＣ６－Ｃ２４アリール、または任意置換のＣ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、Ｒ２１は、任意置換の－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ６－Ｃ２４アリール）、または任意置換の－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１－Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または任意置換のＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６は、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、下付き文字ｍは、１～１０００の範囲の整数であり、Ｒ４７はＣ２－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８は、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５０は、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎは、０～６の範囲の整数であり、Ｘ１はＣ１－Ｃ１０アルキレンである。
いくつかの実施形態では、オーリスタチン薬物化合物は、式ＤＥ－１、式ＤＥ－２、または式ＤＦ－１：
Figure 2024510435000135
 の構造を有し、式中、式ＤＥ－１または式ＤＥ－２中のＡｒは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、式ＤＦ－１中、Ｚは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２０は、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または任意置換のＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２１は、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または任意置換の－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール）である。
式ＤＥ、ＤＦ、ＤＥ－１、ＤＥ－２またはＤＦ－１のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はメチルである。
式ＤＥ－１またはＤＥ－２のいくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニルまたは２－ピリジルである。
式ＤＦ－１のいくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｘ１－Ｓ－Ｒ２１ａまたはＸ１－Ａｒであり、Ｘ１はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、Ｒ２１ａはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ａｒは、フェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、及び／または－Ｚ－は、－Ｏ－であり、Ｒ２０は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＺは、－ＮＨ－、Ｒ２０は、フェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、オーリスタチン薬物化合物は、式ＤＦ／Ｅ－３の構造を有し：
Figure 2024510435000136
 式中、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はメチルであり、Ｒ１３は、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、またはＲ１９Ｂは、
Figure 2024510435000137
 の構造を有し、式中、波線は、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す。
いくつかの実施形態では、－Ｄに組み込まれるオーリスタチン薬物化合物は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、第三級アミン含有チューブリシン化合物であり、第三級アミンの窒素原子は、薬物リンカー部分への共有結合部位である。Ｄが薬物リンカー部分に結合すると、第四級アミンが生成し得る。いくつかの実施形態では、Ｄ＋が、薬物リンカー部分またはリンカー薬物化合物内のそのような第四級アミン含有薬物を指すために使用され得る。いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体または薬物リンカー化合物内でコンジュゲートされる遊離薬物は、アミン含有チューブリシン化合物であり、アミンの窒素原子は、リガンド薬物複合体または薬物のリンカーユニットへの共有結合部位である。同様の化合物及びアミン含有チューブリシン化合物は、式ＤＧまたはＤＨ：
Figure 2024510435000138
 の構造を有し、式中、ダガーは、リンカーユニットへの薬物ユニットの共有結合点を表し、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物において、そのように示された窒素原子は四級化され、円は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は、相互に１，３－またはメタ位の関係にあり、残りの位置では任意選択で置換され、Ｒ２は、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂは、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであるか、あるいはＲ２はＯ－結合置換基であり、Ｒ３は、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、及びＲ６は、独立して選択される任意置換のアルキルであり、一方のＲ７は、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７は、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、ｍは０または１である。一実施形態では、四級化された薬物は、構造ＤＧによって表されるチューブリシンであり、一方のＲ７は、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７は、独立して選択される任意置換のアルキルであり、下付き文字ｍ’は０または１であり、他の可変基は、前述で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、一方のＲ７は、水素または任意置換の低級アルキルであり、他方のＲ７は、独立して選択される任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、下付き文字ｍ’は１であり、他の可変基は前述で定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、式中、Ｒ２Ｂは、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリール、あるいはＲ２はＯ－結合置換基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、または任意置換のアルキル、またはＲ２はＯ－結合置換基である。
いくつかの実施形態では、ＤＧまたはＤＨ中の－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）によって置き換えられ、式ＤＨ’及びＤＧ’のチューブリシン化合物を定義する：
Figure 2024510435000139
 式中、ダガーは、リンカーユニットへの共有結合点を表し、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物において、そのように示された窒素原子は四級化され、Ｒ１０は、－ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはそのエステルであり、Ｒ７は、水素、またはＲ１０から独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ７及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって５員または６員ヘテロ環を定義し、Ｒ１１は、ハロゲン、低級アルキル、－ＯＨ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（複数可）によって任意選択で置換された、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、残りの可変基は、ＤＧ及びＤＨについて定義されているとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン、低級アルキル、－ＯＨ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン、低級アルキル、－ＯＨ、及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ハロゲンはＦである。いくつかの実施形態では、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、低級アルキルは－ＣＨ３である。
さらに他の実施形態では、ＤＧまたはＤＨの－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）における一方のＲ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ７は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルによって、または任意置換のフェニルによって任意選択で置換された、独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
構造ＤＧ及びＤＨのいくつかの実施形態では、一方のＲ７は水素であり、他方のＲ７は：
Figure 2024510435000140
 の構造を有する任意置換のアリールアルキルであり、式中、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ－結合置換基であり、Ｒ８Ａは、水素または低級アルキルであり、波線は、ＤＧまたはＤＨの残りの部分との結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｂは、水素またはパラ位の－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａはメチルである。
構造ＤＧまたはＤＨのいくつかの実施形態では、一方のＲ７は水素であり、他方のＲ７は、
Figure 2024510435000141
 の構造を有する任意置換のアリールアルキルであり、式中、Ｒ７Ｂは、－Ｈまたは－ＯＨであり、波線は、ＤＧまたはＤＨの残りの部分との結合点を示す。
構造ＤＧ及びＤＨのいくつかの実施形態では、一方のＲ７は、水素または低級アルキルであり、他方のＲ７は：
Figure 2024510435000142
 のうちの１つの構造を有する任意置換のアリールアルキルであり、式中、Ｚは、任意置換のアルキレンまたは任意置換のアルケニレンであり、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ－結合置換基であり、Ｒ８Ａは、水素または低級アルキルであり、下付き文字ｎは、０、１、または２であり、波線は、ＤＧまたはＤＨの残りの部分との結合点を示す。いくつかの実施形態では、下付き文字ｎは、０または１である。構造ＤＧ及びＤＨのさらに他の実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル、または任意置換のフェニルによって任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、一方のＲ７は、水素またはメチルであり、他方のＲ７は：
Figure 2024510435000143
 の構造を有する任意置換のアリールアルキルであり、式中、Ｚは、任意置換のアルキレンまたは任意置換のアルケニレンであり、Ｒ７Ｂは、水素またはパラ位の－ＯＨであり、Ｒ８Ａは、水素またはメチルであり、下付き文字ｎは、０、１、または２である。
構造ＤＧ’及びＤＨ’のいくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、任意置換の５員または６員の複素環を画定し、式中、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）は、
Figure 2024510435000144
 の構造を有し、式中、波線は、ＤＧ’またはＤＨ’の残りの部分との結合点を示す。
いくつかの実施形態では、チューブリシン化合物は以下の式：
Figure 2024510435000145
 で表され、式中、示された窒素（†）は、そのような化合物が四級化薬物ユニット（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合の四級化部位であり、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表し、その結合点においてそのように示された窒素原子が四級化され、円は、５員または６員窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は、相互に１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置で任意選択の置換を有し、Ｒ２Ａは、水素または任意置換のアルキルであるか、またはＲ２Ａが結合している酸素原子と一緒になってＯ－結合置換基を画定し、Ｒ３は、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、及びＲ６は、独立して選択される任意置換のアルキルであり、Ｒ７Ａは、任意置換のアリールまたは任意置換のヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは、水素または任意置換のアルキルであり、下付き文字ｍ’は、０または１である。
構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＨ、またはＤＨ－１のいくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４Ａ及びＲ４Ｂはメチルである。構造ＤＧ’またはＤＨ‘の他の実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４Ａ及びＲ４Ｂはメチルである。他の実施形態では、Ｒ７Ａは、任意置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは、（Ｓ）配置のメチルである。他の実施形態では、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に－ＯＨ以外のＯ－結合置換基を画定する。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、エステル、エーテル、またはＯ－結合カルバメートを画定する。いくつかの実施形態では、円は、５員窒素－ヘテロアリーレンを表す。いくつかの実施形態では、円は、二価のオキサゾールまたはチアゾール部分を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４Ａ及びＲ４Ｂはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意置換のアリールアルキルであり、アリールはフェニルであり、Ｒ７Ａは、任意置換のフェニルである。
ＤＧ、ＤＧ’、ＤＧ－１、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ－１の他の実施形態では、円は、５員窒素ヘテロアリーレンを表す。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリーレンは、構造
Figure 2024510435000146
 によって表され、式中、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢは、水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、四級化薬物は、構造ＤＧ、ＤＧ’、またはＤＧ－１によって表されるチューブリシンであり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、チューブリシンは、構造ＤＧによって表され、ｍは１であり、円は、任意置換の二価チアゾール部分を表す。
いくつかの実施形態では、チューブリシン化合物は、以下の式で表され、式中、示された窒素原子（†）は、そのような化合物が四級化薬物ユニット（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合の四級化部位であり：
Figure 2024510435000147
 Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共にＯ－結合置換基を画定し、Ｒ３は、低級アルキルまたは－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、任意置換の低級アルキルであり、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ－結合置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、エステル、エーテル、またはＯ－結合カルバメートを画定する。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｂは、パラ位のＯ－結合置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、またはＲ３Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、または－ＣＨ２Ｃ＝（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチル、エチル、プロピル（すなわち、－ＯＲ２Ａはエーテルである）、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ（すなわち、－ＯＲ２Ａはエステルである）であり、Ｒ２Ｂは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂはメチルである（すなわち、－ＯＲ２Ａはアセテートである）。
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体または薬物リンカー化合物に組み込まれるチューブリシン化合物は、以下の式：
Figure 2024510435000148
 のうちの１つの構造を有し、式中、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは、独立して水素または低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ－１、及びＤＨ－２のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、または－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、任意置換のアルキルである。構造ＤＧ’及びＤＨ’のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、または－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは任意置換のアルキルである。これらの構造のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－ＸＣであり、ＸＣは－ＯＲ３Ｂまたは－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃは、独立して、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは、水素、一方のＲ３Ｃは水素であり、他方のＲ３Ｃは、ｎ－ブチルまたはイソプロピルである。
構造ＤＧ、ＤＧ’、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ－１、及びＤＨ－２のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルまたはプロピルである。
構造ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＨ－１、及びＤＨ－２のいずれか１つのいくつかの実施形態では、チアゾールコア複素環
Figure 2024510435000149
 は、
Figure 2024510435000150
 で置換される。
構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ－１、ＤＨ－２、ＤＨ－３、及びＤＨ－４のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであるか、または－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、任意置換のアルキルである。これらの構造のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－ＸＣであり、ＸＣは、－ＯＲ３Ｂまたは－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、及びＲ３Ｃは、独立して、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、一方のＲ３Ｃは水素であり、他方のＲ３Ｃは、任意置換のアルキルまたは任意置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、一方のＲ３Ｃは水素であり、他方のＲ３Ｃは、ｎ－ブチルまたはイソプロピルである。
構造ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ－３、及びＤＨ－４のいずれか１つのいくつかの実施形態では、チアゾールコア複素環
Figure 2024510435000151
 は、
Figure 2024510435000152
 で置換される。
いくつかの実施形態では、チューブリシンは、構造ＤＧ－３またはＤＧ－４を有し、式中、ｍは１であり、Ｒ３は、任意置換のメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換のメチル、エチル、またはプロピルである。
いくつかの実施形態では、チューブリシン化合物は、構造ＤＧ－３を有し、式中、下付き文字ｍ’は１であり、Ｒ３は、メチル、エチル、またはプロピルであり、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂは、任意置換の－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＯＣ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂは、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、チューブリシン化合物は、構造ＤＧ－４を有し、式中、下付き文字ｍ’は１であり、Ｒ３は、メチル、エチル、またはプロピルであり、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、チューブリシンは：
Figure 2024510435000153
 の構造を有し、式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、示された窒素原子（†）は、そのような化合物が四級化薬物ユニット（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である。
いくつかの実施形態では、チューブリシンは：
Figure 2024510435000154
 の構造を有し、式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルまたは－ＯＣＨ３である（すなわち、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、メチルエチル、メトキシメチルエーテル置換基である）。
いくつかの実施形態では、ＬＤＣにＤ＋として組み込まれるチューブリシンは、チューブリシンＡ、チューブリシンＢ、チューブリシンＣ、チューブリシンＤ、チューブリシンＥ、チューブリシンＦ、チューブリシンＧ、チューブリシンＨ、チューブリシンＩ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶ、チューブリシンＷ、チューブリシンＸ、またはチューブリシンＺを含む、天然のチューブリシンであり、その構造は、以下の構造及び可変基の定義によって与えられ、式中、示された窒素原子（†）は、そのような化合物が四級化薬物ユニット（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である：
Figure 2024510435000155
構造ＤＧ－６のいくつかの実施形態では、四級化薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるチューブリシン化合物は、チューブリシンＭであり、Ｒ３は－ＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７Ｂは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｄには、ＤＮＡ傷害剤の構造が組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｄには、ＤＮＡ複製阻害剤の構造が組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｄには、カンプトテシンの構造が組み込まれる。いくつかの実施形態では、カンプトテシン化合物は


Figure 2024510435000157
 からなる群から選択される式を有し、式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ＲＣは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＦ及びＲＦ’は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、または
ＲＦ及びＲＦ’は、それぞれが結合している窒素原子と結合して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５、６または７員環を形成し、
式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物中に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ１を有し、その構造は：
Figure 2024510435000158
 であり、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ２を有し、その構造は：


Figure 2024510435000159
 であり、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、その構造がＬＤＣまたは薬物リンカー化合物中に薬物ユニットとして組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ３を有し、その構造は：
Figure 2024510435000160
 であり、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ４を有し、その構造は：
Figure 2024510435000161
 であり、式中、ダガーは、式ＣＰＴ４の化合物が薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物における薬物ユニットの形態である場合の、薬物ユニットのリンカーユニットへの共有結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｄには、エキサテカンの構造が組み込まれる。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ５を有し、その構造は：
Figure 2024510435000162
 であり、式中、ダガーは、式ＣＰＴ５の化合物が薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物における薬物ユニットの形態である場合のリンカーユニットへの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物中に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ６を有し、その構造は：
Figure 2024510435000163
 であり、式中、ダガーは、式ＣＰＴ６の化合物が薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物における薬物ユニットの形態である場合のリンカーユニットへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、ＣＰＴ６は：
Figure 2024510435000164
 の構造を有し、式中、ダガーは、式ＣＰＴ６化合物が薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物における薬物ユニットの形態である場合のリンカーユニットへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるカンプトテシン化合物は、表Ｘから選択される。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式ＣＰＴ７を有し、その構造は：
Figure 2024510435000165
 であり、式中、ダガーは、式ＣＰＴ７の化合物が薬物ユニットの形態である場合、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、その構造が薬物ユニットとしてＬＤＣまたは薬物リンカー化合物中に組み込まれるカンプトテシン化合物は、式
Figure 2024510435000166
 を有し、式中、Ｒ１１のうちの１つはｎ－ブチルであり、Ｒ１２～Ｒ１４のうちの１つは－ＮＨ２であり、他は水素であり、またはＲ１２が－ＮＨ２であり、Ｒ１３及びＲ１４は一緒になって－ＯＣＨＯ－である。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＲＢのシクロアルキル部分及びフェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２から選択される０～３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びＣ１－Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、１－エチルプロピル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、クロロメチルまたはブロモメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、フェニルまたはハロ置換フェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、フェニルまたはフルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’は両方ともＨである。いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’の少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’の一方はＨであり、他方は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’のうちの一方は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から選択され、他方は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’は両方とも、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＦまたはＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、ＲＦ及びＲＦ’は、それぞれが結合している窒素原子と結合して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５員環、６員環、または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｄには、ＡＭＤＣＰＴの構造が組み込まれる：
Figure 2024510435000167
いくつかの実施形態では、Ｄには、エキサテカンの構造が組み込まれる：
Figure 2024510435000168
いくつかの実施形態では、Ｄには、イリノテカンの構造が組み込まれる：
Figure 2024510435000169
いくつかの実施形態では、Ｄには、ＤＮＡ副溝結合剤の構造が組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｄには、以下の構造：
Figure 2024510435000170
 を有するピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）化合物の構造が組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｄは、ＤＮＡ副溝結合剤である薬物ＰＢＤ二量体が組み込まれたＰＢＤ薬物ユニットであり、式Ｘ：
Figure 2024510435000171
 またはその塩の一般構造を有し、式中、点線は、互変異性二重結合を表し、Ｒ２”は式ＸＩであり、
Figure 2024510435000172
 式中、波線は、式Ｘの構造の残りの部分との共有結合の部位を示し、Ａｒは、任意置換のＣ５－７アリーレンであり、Ｘａは、リンカーユニットにコンジュゲーションするための反応性または活性化可能な基に由来し、Ｘａは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、及び－Ｎ（ＲＮ）－を含む群から選択され、ＲＮは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル、及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３であり、下付き文字ｍは、１、２、または３であり、
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は、単結合または－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－であり、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群から選択され、下付き文字ｎは、１、２、もしくは３であり、または（ｉｉ）Ｑ１は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２は単結合であり、
Ｒ２’は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６エーテル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのそのような置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ５－１０アリール基によって任意選択で置換され、点線は、Ｒ２’への単結合を示し、またはＲ２’は任意置換のＣ１－Ｃ４アルケニレンであり、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し、Ｒ６”及びＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロからなる群から独立して選択され、Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ及びＲ’は、独立して、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ３－Ｃ２０ヘテロシクリル、及び任意置換のＣ５－Ｃ２０アリールからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ１０”がＨであり、Ｒ１１”が、ＯＨもしくはＯＲＡであり、ＲＡがＣ１－Ｃ４アルキルであるか、（ｂ）Ｒ１０”とＲ１１”が、それらが結合している窒素原子と炭素原子の間に窒素－炭素二重結合を形成するか、または、（ｃ）Ｒ１０”がＨであり、Ｒ１１”がＳＯｚＭであり、下付き文字ｚが２または３であり、Ｍが薬学的に許容される一価のカチオンであるか、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＲ１０”がそれぞれＨであり、Ｒ１１”がＳＯｚＭであるか、もしくはＲ１０’及びＲ１１’がそれぞれＨであり、Ｒ１０”及びＲ１１”が、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素－炭素二重結合を形成するか、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”及びＲ１０’がそれぞれＨであり、Ｒ１１’がＳＯＺＭであるか、もしくはＲ１０”及びＲ１１”がそれぞれＨであり、Ｒ１０’及びＲ１１’が、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素－炭素二重結合を形成し、下付き文字ｚは、２または３であり、Ｍは薬学的に許容される一価のカチオンであり、
Ｒ”はＣ３－１２アルキレン基であり、その炭素鎖は、１つ以上のヘテロ原子、特にＯ、Ｓ、またはＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）のうちの１つによって、及び／または芳香環、特にベンゼンまたはピリジンのいずれかによって任意選択で中断され、Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”、及びＲ９”と同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、それぞれＲ１０”及びＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”及びＲ１１’がＳＯｚＭである場合、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるか、または一緒になって二価の薬学的に許容されるカチオンを表す。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ副溝結合剤であるＰＢＤ二量体が組み込まれたＰＢＤ薬物ユニットは、式ＸＩまたはＸＩＩ：
Figure 2024510435000173
 またはその塩の一般構造を有し、式中、点線は、互変異性二重結合を示し、Ｑは、式ＸＩＶであり、
Figure 2024510435000174
 式中、波線は、いずれかの方向でのＹ’及びＹへの共有結合部位を示し、Ａｒは、Ｘａで置換されたＣ５－７アリーレン基であり、その他の点では任意選択で置換され、Ｘａは、リンカーユニットへの結合のための活性化可能な基に由来し、Ｘａは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、ＮＨＣ（Ｏ）、及び－Ｎ（ＲＮ）－を含む群から選択され、ＲＮは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル、及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３であり、下付き文字ｍは、１、２、または３であり、
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は、単結合もしくは－（ＣＨ２）ｎ－であり、下付き文字ｎは、１、２、または３であり、または（ｉｉ）Ｑ１は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２は、単結合または－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ２’は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６エーテル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのそのような置換基によって任意選択で置換された任意置換のＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ５－１０アリール基であり、点線はＲ２’への単結合を示し、またはＲ２’は任意置換のＣ１－Ｃ４アルケニレンであり、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し、
Ｒ２”は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６エーテル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのそのような置換基によって任意選択で置換された任意置換のＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ５－１０アリール基であり、Ｒ６”及びＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロからなる群から独立して選択され、Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ及びＲ’は、独立して、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル、任意置換のＣ３－Ｃ２０ヘテロシクリル、及び任意置換のＣ５－Ｃ２０アリールからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”は、ＯＨもしくはＯＲＡであり、ＲＡはＣ１－Ｃ４アルキルであり、または（ｂ）Ｒ１０”及びＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子の間に窒素－炭素二重結合を形成し、または（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、下付き文字ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＲ１０”は、それぞれＨ及びＲ１１”であるか、またはＲ１０’及びＲ１１’はそれぞれＨであり、Ｒ１０”及びＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素－炭素二重結合を形成し、またはＲ１０”、Ｒ１１”及びＲ１０’はそれぞれＨであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭであるか、またはＲ１０”及びＲ１１”はそれぞれＨであり、Ｒ１０’及びＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素－炭素二重結合を形成し、下付き文字ｚは２または３であり、Ｍは薬学的に許容される一価のカチオンであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ”は、１つ以上の任意選択の置換基を表し、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”、及びＲ９”と同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、それぞれＲ１０”及びＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”とＲ１１’がＳＯｚＭである場合、各Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンであるか、または一緒になって二価の薬学的に許容されるカチオンを表す。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩＩ、または式ＸＩＩＩの一般構造を有し、式中、１つのＲ７”は、Ｈ、ＯＨ、及びＯＲからなる群から選択され、Ｒは、式のそれぞれについて前述で定義されたものであるか、またはＣ１－４アルキルオキシ基、特にＲ７”は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’はＯであり、Ｒ９”がＨであるか、またはＲ６”が、Ｈ及びハロからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘの一般構造を有し、Ａｒはフェニレンであり、Ｘａは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され、Ｑ１は単結合であり、式ＸＩＩのいくつかの実施形態では、Ａｒはフェニレンであり、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され、Ｑ１は－ＣＨ２－であり、Ｑ２は－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘの一般構造を有し、ＸａはＮＨである。いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物ユニットは、式Ｘであり、Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合である。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩＩ、または式ＸＩＩＩの一般構造を有し、式中、点線は、Ｒ２’への単結合を示すように、Ｒ２’は、任意置換のＣ５－７アリール基であり、点線は、Ｒ２’への単結合を示し、置換基は、存在する場合、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ５－２０アリールオキシ、Ｃ３－２０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ１－３アルキレンからなる群から独立して選択され、Ｃ１－７アルコキシ基は、アミノ基により任意選択で置換され、Ｃ３－７ヘテロシクリル基がＣ６窒素含有ヘテロシクリル基である場合、Ｃ１－４アルキル基により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの一般構造を有し、式中、Ａｒは、置換された場合に１～３個のそのような置換基を有する、任意置換のフェニルである。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの一般構造を有し、式中、Ｒ１０”及びＲ１１”は、窒素－炭素二重結合を形成し、及び／またはＲ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、及びＹ’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”、Ｒ９”、及びＹと同じである。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物ユニットは、


Figure 2024510435000175
 またはその塩の構造を有し、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物ユニットは：


Figure 2024510435000176
 またはその塩の構造を有し、式中、ダガーは、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物複合体化合物におけるリンカーユニットへの薬物ユニットの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットには、アントラサイクリン化合物の構造が組み込まれている。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物の細胞傷害性は、ある程度はトポイソメラーゼ阻害によるものであり得る。それらの実施形態のいくつかでは、アントラサイクリン化合物は、Ｍｉｎｏｔｔｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ” Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．（２００４）５６（２）：１８５－２２９に開示されている構造を有する。いくつかの実施形態では、アントラサイクリン化合物は、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン（ＤＰＯ）、モルホリノ－ドキソルビシン、またはシアノモルホリノ－ドキソルビシンである。
より好ましい実施形態では、－Ｄに組み込まれるオーリスタチン薬物化合物は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体組成物は：


Figure 2024510435000177
 の構造によって表され、式中、下付き文字ａは１であり、その結果、Ａが存在し、Ａは、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基であり、Ｒａ３は、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１はＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１～３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、任意選択でプロトン化されており、Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体組成物は：
Figure 2024510435000178
Figure 2024510435000179
 の構造によって表され、式中、下付き文字ａは１であり、その結果、Ａが存在し、Ａはα－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基であり、Ｒａ３は、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１はＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’の範囲は１～３６であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、任意選択でプロトン化されており、Ｒ１９Ｂは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、リガンド薬物複合体化合物は：
Figure 2024510435000180
Figure 2024510435000181
Figure 2024510435000182
Figure 2024510435000183
Figure 2024510435000184
Figure 2024510435000185
Figure 2024510435000186
Figure 2024510435000187
Figure 2024510435000188
Figure 2024510435000189
Figure 2024510435000190
Figure 2024510435000191
Figure 2024510435000192
Figure 2024510435000193
Figure 2024510435000194
Figure 2024510435000195
Figure 2024510435000196
Figure 2024510435000197
Figure 2024510435000198
Figure 2024510435000199
Figure 2024510435000200
Figure 2024510435000201
Figure 2024510435000202
 またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）によって表され、式中、Ｌはリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’は１～２４の整数である。前述の化学構造において、Ｌが抗体である場合、Ｌに結合した硫黄原子Ｓは、抗体のシステイン残基の側鎖の硫黄を表すと理解される。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は、２、４、６、または８である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は２である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は４である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は６である。いくつかの実施形態では、下付き文字ｐ’は８である。上記に列挙したリガンド薬物複合体化合物のいずれかを含有するリガンド薬物複合体組成物も含まれ、その場合、ｐ’を、本明細書に記載のｐに置き換える。
２．３ 薬物リンカー化合物
薬物リンカー化合物は、式Ｉ：
ＬＵ’－（Ｄ’） （Ｉ）
またはその塩の構造によって表され、式中、ＬＵ’はＬＵ前駆体であり、Ｄ’は、１～４の薬物ユニットを表し、好ましくは互いに同一であり、薬物リンカー化合物は、式ＩＡの構造によってさらに定義される：


Figure 2024510435000203
 式中、ＬＢ’はリガンド共有結合部分前駆体であり、Ａは、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、Ｂは任意選択の分岐ユニットであり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、ただし、下付き文字ｑが２～４から選択される場合、下付き文字ｂは１であり、
ＬＯは：
Figure 2024510435000204
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｙは任意選択のスペーサーユニットであり、下付き文字ｙは０、１、または２であり、それぞれスペーサーユニットが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、一緒になって正常組織のホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織のホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を提供するアミノ酸残基であり、及び／または一緒になって正常組織と比較して、式ＩＡの薬物リンカー化合物から調製される複合体の腫瘍組織への好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性が、通常、治療有効量の比較対照ジペプチドベース複合体の投与に関連する有害事象の少なくとも部分的な要因となっており、下付き文字ｙが１または２の場合にはＰ１とＹとの間の共有結合で、下付き文字ｙが０の場合にはＰ１とＤの間の共有結合でタンパク質切断が生じ、あるいは
ＬＯは：
Figure 2024510435000205
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、Ａ’、ａ’、Ｙ、及びｙは前述の意味を保持し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３はアミノ酸残基であり、任意選択でＰ－１アミノ酸を伴い、一緒になって正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を、及び／または一緒になって式ＩＡの薬物リンカー化合物から調製された複合体の、正常組織よりも腫瘍組織への好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性は、一般的には治療有効量の比較対照ジペプチドベースの複合体の投与に関連する有害事象の少なくとも部分的に要因となっており、Ｐ１とＰ－１との間の共有結合でタンパク質切断が生じて、［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出されるか、あるいは
ＬＯは：
Figure 2024510435000206
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有する二次リンカーであり、Ａ’、ａ’、Ｙ、及びｙは、前述の意味を保持し、Ｐ－１及びＰ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎは連続アミノ酸残基であり、下付き文字ｎは、これらのアミノ酸の最大１２個（例えば、３～１２または３～１０）を提供する整数値であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、任意選択でＰ－１を伴い、一緒になって、正常組織ホモジネートによるタンパク質分解よりも腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対して選択性を、及び／または一緒になって、薬物リンカー化合物から調製された複合体の、正常組織よりも腫瘍組織への好ましい生体内分布を提供し、複合体から正常組織に向かって放出される遊離薬物の細胞傷害性は、一般的には、治療有効量の比較対照ジペプチドベースの複合体の投与に関連する有害事象の少なくとも部分的な要因となり、タンパク質切断が、Ｐ１とＹｙ－Ｄとの間、またはＰ１とＰ－１との間の共有結合で生じ、それぞれＹｙ－Ｄまたは［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出され、後者は続いてエキソペプチダーゼ切断を受けて、Ｙｙ－Ｄの構造を有するリンカー断片が放出され、どちらの場合も、Ｙｙ－Ｄリンカー断片は自然分解し、遊離薬物としてのＤの放出が完了する。
追加のＰ４、Ｐ５…Ｐｎアミノ酸残基は、－Ｙｙ－Ｄまたは－［Ｐ－１］－Ｙｙ－Ｄ断片を提供する切断部位を変更しないように選択されるが、代わりに、式ＩＡの薬物リンカー化合物から調製されるリガンド薬物複合体の望ましい生理化学的及び／または薬物動態学的特性が保持されるように、または比較対照ジペプチドベースの複合体と比較してその生理化学的及び／または薬物動態学的特性を強化するように選択され、所望の生理化学的及び／または薬物動態学的特性、例えば、正常な組織分布に有害なまでの、腫瘍組織への複合体の生体内分布の増加は、主にＰ１、Ｐ２、及びＰ３アミノ酸残基によって提供される。
ＬＯのこれらの実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字ｑが１である場合、下付き文字ｂは０であり、そのため、Ｂは存在せず、Ａ’はＡの任意選択のサブユニットとなり、下付き文字ｑが２、３、または４である場合、下付き文字ｂは１であり、そのため、Ｂが存在し、Ａ’は、示されているようにＬＯの構成要素のままであり、Ａの任意選択のサブユニットはＡＯとして示される。
薬物リンカー化合物は、ＬＵ’がリガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のＬＵ前駆体であるように、式１のリガンド薬物複合体を調製するうえで特に有用である。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＢ’－Ａ－は：
Figure 2024510435000207
 またはその塩の構造のうちの１つを有するか、またはそれから構成され、式中、ＬＧ１は、標的化剤求核試薬による求核置換に適した脱離基であり、ＬＧ２は、標的化剤とのアミド結合形成に適した脱離基、または標的化剤とのアミド結合形成に適した活性化可能なカルボン酸を提供する－ＯＨであり、波線は、薬物リンカー化合物構造の残りの部分への共有結合の部位を示す。
下付き文字ｑが１である式ＩＡの薬物リンカー化合物の他の実施形態では、ＬＢ’－Ａ－は：
Figure 2024510435000208
 またはその塩の構造のうちの１つを有するか、またはそれから構成され、式中、Ａ’は、Ａの任意選択の第２のサブユニットであり、そのサブユニットが存在する場合、Ａ２と示されることもあり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ａ’に隣接する波線は、Ａの別のサブユニットまたはペプチド切断性ユニットへの共有結合部位を示し、［ＨＥ］は任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａまたはその第１サブユニットによって提供される構成要素であり、ＢＵは塩基性ユニットであり、Ｒａ２は任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は任意の環化を示し、そのため、前記環化が存在しない場合、ＢＵは、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第一級、第二級、または第三級アミン官能基を有する非環式塩基性ユニットであり、または前記環化の存在下では、環式塩基性ユニットであり、ＢＵは環化された塩基性ユニットであり、その場合、Ｒａ２とＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第二級または第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含む任意置換のスピロＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
非環式塩基性ユニットまたは環式塩基性ユニットの塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基によって任意選択で適切に保護されるか、または任意選択でプロトン化される。
下付き文字ｑが２、３、または４である他の実施形態では、ＬＢ’－Ａ－は：
Figure 2024510435000209
 またはその塩の構造のうちの１つから構成され、式中、ＡＯに隣接する波線は、Ｂへの共有結合部位を示し、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、そのサブユニットが存在する場合、Ａ２として示されることもあり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物について定義されているとおりであり、その場合、下付き文字ｑは１である。
下付き文字ｑが１であるいくつかの好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＢ’－Ａ－は：
Figure 2024510435000210
 またはその塩、特に酸付加塩としての構造の１つを有するか、またはそれから構成され、式中、Ａ’及び下付き文字ａ’は前述のとおりである。これらのＬＢ’－Ａ－構造は、例示的な自己安定化前駆体部分であり、それぞれがリガンド薬物複合体化合物のＬＳＳ部分に変換され得るため、ＬＳＳ’として示されることがある。
他の好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＢ’－Ａ－は：
Figure 2024510435000211
 の構造のうちの１つを有するか、またはそれから構成され、式中、Ａ’及び下付き文字ａ’は、下付き文字ｑが１である式ＩＡの薬物リンカー化合物について前述した通りである。
ＬＳＳ’含有薬物リンカー化合物の好ましい実施形態では、ＬＳＳ’部分は複素環式塩基性ユニットを含む。ペプチド切断性ユニットがトリペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、式ＩＢ：
Figure 2024510435000212
 またはその塩の構造によって表され、式中、ＨＥは任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは１または２であり、下付き文字Ｑは１～６の範囲であり、好ましくは、下付き文字Ｑは１または２であり、より好ましくは、下付き文字Ｑは下付き文字Ｐと同じ値を有し、式中、Ｒａ３は、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１はＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、任意選択で塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態でプロトン化されているか、またはＲａ３は、適切な酸不安定性保護基などの窒素保護基であり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のペプチド切断性ユニットの実施形態のいずれか１つについて前述で定義したとおりであり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物について記載したとおりである。
式ＩＡのＬＳＳ’含有薬物リンカー化合物の他の好ましい実施形態では、ＬＳＳ’部分は、非環式環式塩基性ユニットを含む。ペプチド切断性ユニットがジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、式ＩＥ：
Figure 2024510435000213
 またはその塩の構造によって表され、式中、ＨＥは任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは１または２であり、Ｒａ２は、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、それぞれ、独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級、または第三級アミンは、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態に任意選択でプロトン化され、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、ペプチド切断性ユニットの実施形態のいずれか１つについて前述で定義したとおりであり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物について記載したとおりである。
他の好ましい実施形態では、一次リンカーは塩基性ユニットを有さない。ペプチド切断性ユニットがトリペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、式ＩＨ：
Figure 2024510435000214
 またはその塩の構造によって表され、式中、ＨＥは任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａ’は、存在する場合、第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニットであり、下付き文字ａ’は０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分のペプチド切断性ユニットのいずれか１つの実施形態について前述で定義したとおりであり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物のいずれか１つの実施形態について記載したとおりである。
リンカーユニット中に複素環式塩基性ユニットが存在する、より好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000215
 の構造、任意選択で塩の形態、特に薬学的に許容される塩の形態によって表され、また、リンカーユニット中に非環式塩基性ユニットが存在する、より好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000216
 の構造、任意選択で塩の形態によって表され、式中、ＬＳＳ’含有薬物リンカー化合物の可変基は、非環式または複素環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー化合物について前述した通りである。
前述の薬物リンカー部分のいずれか１つにおいて、ＨＥは、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）として存在し、及び／または下付き文字ｙは１または２であり、これは、それぞれ１つまたは２つの自壊性スペーサーユニットが存在することを示す。
特に好ましい実施形態では、上記の薬物リンカー化合物のいずれか１つにおける－［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－トリペプチドは、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ、またはＰｒｏ－Ａｌａ（Ｎａｐ）－Ｌｙｓである。Ｍｅｔ（Ｏ）は硫黄原子がスルホキシドに酸化されたメチオニン、Ｃｉｔはシトルリン、Ａｌａ（Ｎａｐ）は、メチル側鎖がナフタ－１－イルで置換されたアラニンである。
リンカーユニット中に複素環式塩基性ユニットが存在する特に好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000217
 またはその塩の構造によって表され、下付き文字ａ’は０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットまたは第１の任意選択のストレッチャーユニットのサブユニットについて本明細書に記載される式３ａ、４ａ、または５ａのアミン含有酸残基であり、あるいはＡ’は、αアミノ酸残基またはβアミノ酸残基であり、Ｄは、薬物リンカー部分のリンカーユニットへの結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である。
リンカーユニット中に非環式塩基性ユニットが存在する他の特に好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000218
 またはその塩の構造によって表され、可変基は、環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー化合物について前述した通りである。
塩基性ユニットが存在しない他の特に好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物は：


Figure 2024510435000219
 またはその塩の構造によって表され、可変基は、環式塩基性ユニットを有する薬物リンカー化合物について前述した通りである。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー化合物は：
Figure 2024510435000220
Figure 2024510435000221
Figure 2024510435000222
Figure 2024510435000223
Figure 2024510435000224
Figure 2024510435000225
Figure 2024510435000226
Figure 2024510435000227
Figure 2024510435000228
Figure 2024510435000229
Figure 2024510435000230
Figure 2024510435000231
Figure 2024510435000232
Figure 2024510435000233
Figure 2024510435000234
Figure 2024510435000235
Figure 2024510435000236
Figure 2024510435000237
Figure 2024510435000238
Figure 2024510435000239
 またはその塩によって表される。
いくつかの実施形態では：
Figure 2024510435000240
 またはその塩の構造によって表される薬物リンカー前駆体化合物を提供し、式中、Ｗ、Ｙ、下付き文字ｙ、及びＤは、前述の意味を保持し、ＰＧは、アミン保護基または水素である。いくつかの実施形態では、アミン保護基はＦｍｏｃである。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体化合物は：
Figure 2024510435000241
Figure 2024510435000242
 またはその塩の構造によって表され、式中、Ｐ－１、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎ、Ｙ、下付き文字ｙ、及びＤは、前述の意味を保持し、ＰＧは、アミン保護基または水素である。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体化合物は：
Figure 2024510435000243
 またはその塩の構造によって表され、式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｖ、Ｙ’、Ｚ１、Ｚ２、及びＤは、前述の意味を保持し、ＰＧは、アミン保護基または水素である。
本明細書に記載の薬物リンカー化合物のいずれにおいて、ＬＢ’－Ａａ－Ｂｂ－Ａ’ａ’－部分をＰＧで置換して：
Figure 2024510435000244
 またはその塩の構造で表される薬物リンカー前駆体化合物を形成することができ、式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、及びＤは、それらの以前の意味を保持し、ＰＧは、アミン保護基または水素である。
薬物リンカー前駆体は、抗体などのリガンドへの結合のためのストレッチャーユニットでさらに修飾され得ることが理解される。いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体を、抗体のシステイン残基への結合に適したストレッチャーユニットとさらに反応させてもよい。マレイミド部分を含むストレッチャーユニットを含む、抗体のシステイン残基への結合に適したストレッチャーユニットを本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体を、抗体のリジン残基への結合に適したストレッチャーユニットとさらに反応させてもよい。抗体のリジン残基への結合に適したストレッチャーユニットを本明細書に記載し、これにはＮＨＳエステル部分を含むストレッチャーユニットが含まれる。いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体は、薬物リンカー化合物の合成における中間体である。
例えば、リガンド薬物複合体（ＬＤＣ）化合物、薬物リンカー化合物、薬物リンカー部分、ペプチド切断性ユニット、スペーサーユニット、及び薬物ユニットに関して、Ｗ、Ｐ－１、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３…Ｐｎ、Ｙ、下付き文字ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｖ、Ｙ’、Ｚ１、Ｚ２、及びＤについて本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、それらの実施形態は、本明細書に記載される薬物リンカー前駆体化合物にも適用可能である。
いくつかの実施形態では、薬物リンカー前駆体化合物は：
Figure 2024510435000245
Figure 2024510435000246
Figure 2024510435000247
Figure 2024510435000248
Figure 2024510435000249
Figure 2024510435000250
Figure 2024510435000251
Figure 2024510435000252
Figure 2024510435000253
Figure 2024510435000254
Figure 2024510435000255
Figure 2024510435000256
Figure 2024510435000257
Figure 2024510435000258
Figure 2024510435000259
Figure 2024510435000260
Figure 2024510435000261
Figure 2024510435000262
Figure 2024510435000263
Figure 2024510435000264
Figure 2024510435000265
 またはその塩によって表され、式中、ＰＧは、アミン保護基（例えば、Ｆｍｏｃ）または水素である。
２．４ リンカー化合物
リンカー化合物は、式ＩＡ－Ｌ：
Figure 2024510435000266
 またはその塩の構造によって表され、式中、ＬＢ’、Ａ、下付き文字ａ、Ｂ、下付き文字ｂ、ＬＯ、及び下付き文字ｑは、以前の意味を保持し、ＲＧは反応性基である。いくつかの実施形態では、反応性基は、４－ニトロフェノキシまたはペルフルオロフェノキシである。いくつかの実施形態では、反応性基は４－ニトロフェノキシである。
いくつかの実施形態では、リンカー化合物は、式ＩＡ－Ｌ－１：
Figure 2024510435000267
 またはその塩の構造によって表され、式中、ＬＲ’、Ａ’、下付き文字ａ’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｙ、及び下付き文字ｙは、以前の意味を保持し、ＲＧは反応性基である。
いくつかの実施形態では、リンカー化合物は、式ＩＡ－Ｌ－２の構造によって表される：
Figure 2024510435000268
 またはその塩（式中、ＨＥ、Ａ’、下付き文字ａ’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｙ及び下付き文字ｙは以前の意味を保持しており、ＲＧは反応性基である）。
いくつかの実施形態では、リンカー化合物は、式ＩＡ－Ｌ－３または式ＩＡ－Ｌ－４：
Figure 2024510435000269
 またはその塩の構造によって表され、式中、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それらの以前の意味を保持し、ＲＧは反応性基である。いくつかの実施形態では、ＲＧはペルフルオロフェノキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは４－ニトロフェノキシである。
リガンド薬物複合体（ＬＤＣ）化合物、一次リンカー、二次リンカー、薬物リンカー化合物、薬物リンカー部分、ペプチド切断可能ユニット、ストレッチャーユニット、及びスペーサーユニットに関して、ＬＢ’、Ａ、下付き文字ａ、Ｂ、下付き文字ｂ、ＬＯ、下付き文字ｑ、ＬＲ’、Ａ’、下付き文字ａ’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｙ、下付き文字ｙ、及びＨＥについて本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、それらの実施形態は、本明細書に記載されるリンカー化合物、例えば、式ＩＡ－Ｌ、式ＩＡ－Ｌ－１、式ＩＡ－Ｌ－２、式ＩＡ－Ｌ－３、または式ＩＡ－Ｌ－４の化合物にも適用可能である。
本明細書に記載の薬物リンカー化合物のいずれかにおいて、薬物ユニット（Ｄ）を適切な反応性基（すなわち、薬物ユニット（Ｄ）への結合に適した基）で置換して、リンカー化合物、例えば、式ＩＡ－Ｌ、式ＩＡ－Ｌ－１、式ＩＡ－Ｌ－２、式ＩＡ－Ｌ－３、または式ＩＡ－Ｌ－４によって表される構造を形成することができる。反応性基は、リンカー化合物を本明細書に記載のオーリスタチン薬物化合物（ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦなど）と反応させて薬物リンカー化合物を形成するのに適した基である。
いくつかの実施形態では、リンカー化合物は：
Figure 2024510435000270
Figure 2024510435000271
Figure 2024510435000272
Figure 2024510435000273
Figure 2024510435000274
Figure 2024510435000275
Figure 2024510435000276
Figure 2024510435000277
Figure 2024510435000278
Figure 2024510435000279
Figure 2024510435000280
Figure 2024510435000281
Figure 2024510435000282
Figure 2024510435000283
Figure 2024510435000284
Figure 2024510435000285
Figure 2024510435000286
Figure 2024510435000287
Figure 2024510435000288
Figure 2024510435000289
Figure 2024510435000290
 またはその塩によって表され、ＲＧは反応性基である。
３． リガンド
例示的な抗原を以下に提供する。示された抗原に結合する例示的な抗体を括弧内に示す。
いくつかの実施形態では、抗原は腫瘍関連抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は膜貫通型タンパク質である。例えば、以下の抗原は膜貫通型タンパク質である：ＡＮＴＸＲ１、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＡ９（例示的な抗体にはギレンツキシマブが含まれる）、ＣＤ１４７（例示的な抗体にはガビリモマブ及びメツズマブが含まれる）、ＣＤ１９、ＣＤ２０（例示的な抗体にはジボジリマブ及びイブリツモマブ・チウキセタンが含まれる）、ＰＤ－Ｌ１としても知られるＣＤ２７４（例示的な抗体にはアデブレリマブ、アテゾリズマブ、ガリブリマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブが含まれる）、ＣＤ３０（例示的な抗体にはイラツムマブ及びブレンツキシマブが含まれる）、ＣＤ３３（例示的な抗体にはリンツズマブが含まれる）、ＣＤ３５２、ＣＤ４５（例示的な抗体にはアパミスタマブが含まれる）、ＣＤ４７（例示的な抗体にはレタプリマブ及びマグロリマブが含まれる）、ＣＬＰＴＭ１Ｌ、ＤＰＰ４、ＥＧＦＲ、ＥＲＶＭＥＲ３４－１、ＦＡＳＬ、ＦＳＨＲ、ＦＺＤ５、ＦＺＤ８、ＧＵＣＹ２Ｃ（例示的な抗体にはインデュサツマブが含まれる）、ＩＦＮＡＲ１（例示的な抗体にはファラリモマブが含まれる）、ＩＦＮＡＲ２、ＬＭＰ２、ＭＬＡＮＡ、ＳＩＴ１、ＴＬＲ２／４／１（例示的な抗体にはトマラリマブが含まれる）、ＴＭ４ＳＦ５、ＴＭＥＭ１３２Ａ、ＴＭＥＭ４０、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＥＧＦ、及びＶＥＦＧＲ２（例示的な抗体にはゲンツキシマブが含まれる）。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は膜貫通型輸送タンパク質である。例えば、以下の抗原は膜貫通型輸送タンパク質である：ＡＳＣＴ２（例示的な抗体にはイダクタマブが含まれる）、ＭＦＳＤ１３Ａ、Ｍｉｎｃｌｅ、ＮＯＸ１、ＳＬＣ１０Ａ２、ＳＬＣ１２Ａ２、ＳＬＣ１７Ａ２、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３９Ａ５、ＬＩＶ１としても知られるＳＬＣ３９Ａ６（例示的な抗体にはラジラツズマブが含まれる）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣ６Ａ１５、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ７Ａ１１、及びＳＬＣ７Ａ５。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通型または膜結合型糖タンパク質である。例えば、以下の抗原は、膜貫通型または膜結合型糖タンパク質である：ＣＡ－１２５、ＣＡ１９－９、ＣＡＭＰＡＴＨ－１（例示的な抗体にはアレムツズマブが含まれる）、がん胎児性抗原（例示的な抗体にはアルシツモマブ、セルグツズマブ、アムナロイキン、及びラベツズマブが含まれる）、ＣＤ１１２、ＣＤ１５５、ＣＤ２４、ＣＤ２４７、ＣＤ３７（例示的な抗体にはリロトマブが含まれる）、ＣＤ３８（例示的な抗体にはフェルザルタマブが含まれる）、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ（例示的な抗体にはフォラルマブ及びテプリズマブが含まれる）、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ９６、ＣＤＣＰ１、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ３、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＬＤＮ１、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．１（例示的な抗体にはゾルベツキシマブが含まれる）、ＣＬＤＮ１８．２（例示的な抗体にはゾルベツキシマブが含まれる）、ＣＬＤＮ１９、ＣＬＤＮ２、ＣＬＥＣ１２Ａ（例示的な抗体にはテポジタマブが含まれる）、ＤＰＥＰ１、ＤＰＥＰ３、ＤＳＧ２、エンドシアリン（例示的な抗体にはオンツキシズマブが含まれる）、ＥＮＰＰ１、ＥＰＣＡＭ（例示的な抗体にはアデカツムマブが含まれる）、ＦＮ、ＦＮ１、Ｇｐ１００、ＧＰＡ３３、ｇｐＮＭＢ（例示的な抗体にはグレンバツムマブが含まれる）、ＩＣＡＭ１、Ｌ１ＣＡＭ、ＬＡＭＰ１、ＣＤ２２８としても知られるＭＥＬＴＦ、ＮＣＡＭ１、ネクチン－４（例示的な抗体にはエンフォルツマブが含まれる）、ＰＤＰＮ、ＰＭＳＡ、ＰＲＯＭ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、Ｓｉｇｌｅｃｓ１－１６、ＳＩＲＰａ、ＳＩＲＰｇ、ＴＡＣＳＴＤ２、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＦとしても知られる組織因子（例示的な抗体にはチソツマブが含まれる）、及びＵＬＢＰ１／２／３／４／５／６。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通型または膜結合型受容体キナーゼである。例えば、以下の抗原は、膜貫通型または膜結合型受容体キナーゼである：ＡＬＫ、Ａｘｌ（抗体の例にはチルベスタマブが含まれる）、ＢＭＰＲ２、ＤＣＬＫ１、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ受容体、ＥＰＨＡ２、ＨＥＲ２としても知られるＥＲＢＢ２（抗体の例にはトラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、及びマルゲツキシマブが含まれる）、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲ－Ｂ（例示的な抗体にはリヌクマブが含まれる）、ＰＴＫ７（例示的な抗体にはコフェツズマブが含まれる）、ＲＥＴ、ＲＯＲ１（例示的な抗体にはシリムツズマブが含まれる）、ＲＯＲ２、ＲＯＳ１、及びＴｉｅ３。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜結合型タンパク質または膜局在型タンパク質である。例えば、以下の抗原は、膜結合型タンパク質または膜局在型タンパク質である：ＡＬＰＰ、ＡＬＰＰＬ２、ＡＮＸＡ１、ＦＯＬＲ１（例示的な抗体にはファーレツズマブが含まれる）、ＩＬ１３Ｒａ２、ＩＬ１ＲＡＰ（例示的な抗体にはニダニリマブが含まれる）、ＮＴ５Ｅ、ＯＸ４０、Ｒａｓ変異体、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＳＬＡＭＦ７（例示的な抗体にはエロツズマブが含まれる）、及びＶＳＩＲ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。例えば、以下の抗原はＧＰＣＲである：ＣＡＬＣＲ、ＣＤ９７、ＧＰＲ８７、及びＫＩＳＳ１Ｒ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、細胞表面関連受容体または細胞表面受容体である。例えば、以下の抗原は、細胞表面関連受容体及び／または細胞表面受容体である：Ｂ７－ＤＣ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３７、ＣＤ２４４、ＣＤ３（例示的な抗体にはオテリキシズマブ及びビシリズマブが含まれる）、ＣＤ４８、ＣＤ５（例示的な抗体にはゾリモマブ・アリトックスが含まれる）、ＣＤ７０（例示的な抗体にはクサツズマブ及びボルセツズマブが含まれる）、ＣＤ７４（例示的な抗体にはミラツズマブが含まれる）、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ－２６２（例示的な抗体にはチガツズマブが含まれる）、ＤＲ４（例示的な抗体にはマパツムマブが含まれる）、ＦＡＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２（例示的な抗体にはアプルツマブが含まれる）、ＦＧＦＲ３（例示的な抗体にはボファタマブが含まれる）、ＦＧＦＲ４、ＧＩＴＲ（例示的な抗体にはラギフィリマブが含まれる）、Ｇｐｃ３（例示的な抗体にはラギフィリマブが含まれる）、ＨＡＶＣＲ２、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＬＡＧ－３（例示的な抗体にはエンセリマブが含まれる）、ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＬＹ９、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＭＳＬＮ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＰＶＲＩＧ、シアリル－Ｔｈｏｍｓｅｎ－Ｎｏｕｖｅａｕ抗原、精子タンパク質１７、ＴＮＦＲＳＦ１２、及びｕＰＡＲ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、ケモカイン受容体またはサイトカイン受容体である。例えば、以下の抗原は、ケモカイン受容体またはサイトカイン受容体である：ＣＤ１１５（例示的な抗体にはアキサチリマブ、カビラリズマブ、及びエマクツズマブが含まれる）、ＣＤ１２３、ＣＸＣＲ４（例示的な抗体にはウロクプルマブが含まれる）、ＩＬ－２１Ｒ、及びＩＬ－５Ｒ（例示的な抗体にはベンラリズマブが含まれる）。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、共刺激性の表面発現タンパク質である。例えば、以下の抗原は、共刺激性の表面発現タンパク質である：Ｂ７－Ｈ３（例示的な抗体にはエノブリツズマブ及びオンブルタマブが含まれる）、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、転写因子またはＤＮＡ結合タンパク質である。例えば、以下の抗原は転写因子である：ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＭＹＣＮ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、及びＷＴ１。以下のタンパク質はＤＮＡ結合タンパク質である：ＢＯＲＩＳ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は内在性膜タンパク質である。例えば、以下の抗原は内在性膜タンパク質である：ＳＬＩＴＲＫ６（例示的な抗体にはシトラツマブが含まれる）、ＵＰＫ２、及びＵＰＫ３Ｂ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原はインテグリンである。例えば、以下の抗原はインテグリン抗原である：αＶβ６、ＩＴＧＡＶ（例示的な抗体にはアビツズマブが含まれる）、ＩＴＧＢ６、及びＩＴＧＢ８。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は糖脂質である。例えば、以下は糖脂質抗原である：ＦｕｃＧＭ１、ＧＤ２（例示的な抗体にはジヌツキシマブが含まれる）、ＧＤ３（例示的な抗体にはミツモマブが含まれる）、ＧｌｏｂｏＨ、ＧＭ２、及びＧＭ３（例示的な抗体にはラコツモマブが含まれる）。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は細胞表面ホルモン受容体である。例えば、以下の抗原は細胞表面ホルモン受容体である：ＡＭＨＲ２及びアンドロゲン受容体。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通型または膜結合型プロテアーゼである。例えば、以下の抗原は、膜貫通型または膜結合型プロテアーゼである：ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ９、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、及びメタロプロテイナーゼ。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、がんを有する個体において異常発現する。例えば、以下の抗原は、がん患者において異常発現し得る：ＡＦＰ、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ－４、ＡＲＴＮ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｃ５補体、ＣＣＮＢ１、ＣＳＰＧ４、ＣＹＰ１Ｂ１、Ｄｅ２－７ ＥＧＦＲ、ＥＧＦ、Ｆａｓ関連抗原１、ＦＢＰ、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ、ＨＡＳ３、ＨＰＶ Ｅ６ Ｅ７、ｈＴＥＲＴ、ＩＤＯ１、ＬＣＫ、レグマイン、ＬＹＰＤ１、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＧＥＣ２、ＭｅｒＴｋ、ＭＬ－ＩＡＰ、ＮＡ１７、ＮＹ－ＢＲ－１、ｐ５３、ｐ５３変異体、ＰＡＰ、ＰＬＡＶＩ、ポリシアル酸、ＰＲ１、ＰＳＡ、肉腫転座ブレークポイント、ＳＡＲＴ３、ｓＬｅ、ＳＳＸ２、サバイビン、Ｔｎ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ１、ＴＲＰ－２、及びＸＡＧＥ１。
いくつかの実施形態では、抗原は免疫細胞関連抗原である。いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は膜貫通型タンパク質である。例えば、以下の抗原は膜貫通型タンパク質である：ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ１９、ＣＤ２０（例示的な抗体にはリツキシマブ、オクレリズマブ、ジボジリマブ、イブリツモマブ・チウキセタンが含まれる）、ＣＤ２５（例示的な抗体にはバシリキシマブが含まれる）、ＰＤ－Ｌ１としても知られるＣＤ２７４（例示的な抗体には、アデブレリマブ、アテゾリズマブ、ガリブリマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブが含まれる）、ＣＤ３０（抗体の例にはイラツムマブ及びブレンツキシマブが含まれる）、ＣＤ３３（抗体の例にはリンツズマブが含まれる）、ＣＤ３５２、ＣＤ４５（抗体の例にはアパミスタマブが含まれる）、ＣＤ４７（抗体の例にはレタプリマブ及びマグロリマブが含まれる）、ＣＴＬＡ４（例示的な抗体にはイピリムマブが含まれる）、ＦＡＳＬ、ＩＦＮＡＲ１（例示的な抗体にはファラリモマブが含まれる）、ＩＦＮＡＲ２、ＬＡＹＮ、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ４、ＰＤ－１（例示的な抗体にはイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、バルスティリマブ、ブディガリマブ、ゲプタノリマブ、トリパリマブ、及びピディリズマブｓｆが含まれる）、ＳＩＴ１、及びＴＬＲ２／４／１（例示的な抗体にはトマラリマブが含まれる）。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は膜貫通型輸送タンパク質である。例えば、Ｍｉｎｃｌｅは膜貫通型輸送タンパク質である。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通型または膜結合型糖タンパク質である。例えば、以下の抗原は、膜貫通型または膜結合型糖タンパク質である：ＣＤ１１２、ＣＤ１５５、ＣＤ２４、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ３７（例示的な抗体にはリロトマブが含まれる）、ＣＤ３８（例示的な抗体にはフェルザルタマブが含まれる）、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ（例示的な抗体にはフォルアルマブ及びテプリズマブが含まれる）、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４４、ＣＬＥＣ１２Ａ（例示的な抗体にはテポジタマブが含まれる）、ＤＣＩＲ、ＤＣＳＩＧＮ、デクチン１、デクチン２、ＩＣＡＭ１、ＬＡＭＰ１、Ｓｉｇｌｅｃｓ１－１６、ＳＩＲＰａ、ＳＩＲＰｇ、及びＵＬＢＰ１／２／３／４／５／６。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通型または膜結合型受容体キナーゼである。例えば、以下の抗原は、膜貫通型または膜結合型受容体キナーゼである：Ａｘｌ（例示的な抗体にはチルベスタマブが含まれる）及びＦＬＴ３。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜結合型または膜局在型タンパク質である。例えば、以下の抗原は、膜結合型または膜局在型タンパク質である：ＣＤ８３、ＩＬ１ＲＡＰ（例示的な抗体にはニダニリマブが含まれる）、ＯＸ４０、ＳＬＡＭＦ７（例示的な抗体にはエロツズマブが含まれる）、及びＶＳＩＲ。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。例えば、以下の抗原はＧＰＣＲである：ＣＣＲ４（例示的な抗体にはモガムリズマブ－ｋｐｋｃが含まれる）、ＣＣＲ８、及びＣＤ９７。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、細胞表面関連受容体または細胞表面受容体である。例えば、以下の抗原は、細胞表面関連受容体及び／または細胞表面受容体である：Ｂ７－ＤＣ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３７、ＣＤ２（例示的な抗体にはシプリズマブが含まれる）、ＣＤ２４４、ＣＤ２７（例示的な抗体にはバリルマブが含まれる）、ＣＤ２７８（例示的な抗体には、フェラジリマブ及びボプラテリマブが含まれる）、ＣＤ３（例示的な抗体には、オテリキシズマブ及びビシリズマブが含まれる）、ＣＤ４０（例示的な抗体には、ダセツズマブ及びルカツムマブが含まれる）、ＣＤ４８、ＣＤ５（例示的な抗体には、ゾリモマブ・アリトックスが含まれる）、ＣＤ７０（例示的な抗体には、クサツズマブ及びボルセツズマブが含まれる）、ＣＤ７４（例示的な抗体にはミラツズマブが含まれる）、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ－２６２（例示的な抗体にはチガツズマブが含まれる）、ＤＲ４（例示的な抗体にはマパツムマブが含まれる）、ＧＩＴＲ（例示的な抗体にはラギフィリマブが含まれる）、ＨＡＶＣＲ２、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＬＡＧ－３（例示的な抗体にはエンセリマブが含まれる）、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＭＲＣ１、ＰＶＲＩＧ、シアリル－Ｔｈｏｍｓｅｎ－Ｎｏｕｖｅａｕ抗原、ＴＩＧＩＴ（例示的な抗体にはエチギリマブが含まれる）、Ｔｒｅｍ２、及びｕＰＡＲ。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、ケモカイン受容体またはサイトカイン受容体である。例えば、以下の抗原は、ケモカイン受容体またはサイトカイン受容体である：ＣＤ１１５（例示的な抗体にはアキサチリマブ、カビラリズマブ、及びエマクツズマブが含まれる）、ＣＤ１２３、ＣＸＣＲ４（例示的な抗体にはウロクプルマブが含まれる）、ＩＬ－２１Ｒ、及びＩＬ－５Ｒ（例示的な抗体にはベンラリズマブが含まれる）。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、共刺激性の表面発現タンパク質である。例えば、以下の抗原は、共刺激性の表面発現タンパク質である：Ｂ７－Ｈ３（例示的な抗体にはエノブリツズマブ及びオンブルタマブが含まれる）、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は末梢膜タンパク質である。例えば、以下の抗原は末梢膜タンパク質である：Ｂ７－１（例示的な抗体にはガリキシマブが含まれる）及びＢ７－２。
いくつかの実施形態では、免疫細胞関連抗原は、がんを有する個体において異常発現する。例えば、Ｃ５補体、ＩＤＯ１、ＬＣＫ、ＭｅｒＴｋ、及びチロルなどの抗原は、がん患者において異常発現し得る。
いくつかの実施形態では、抗原は間質細胞関連抗原である。いくつかの実施形態では、間質細胞関連抗原は、膜貫通型タンパク質または膜結合型タンパク質である。例えば、以下の抗原は、膜貫通型タンパク質または膜結合型タンパク質である：ＦＡＰ（抗体の例にはシブロツズマブが含まれる）、ＩＦＮＡＲ１（例示的な抗体にはファラリモマブが含まれる）、及びＩＦＮＡＲ２。
いくつかの実施形態では、抗原はＣＤ３０である。いくつかの実施形態では、抗体は、国際特許公開第ＷＯ０２／４３６６１号に記載されているような、ＣＤ３０に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体はｃＡＣ１０であり、これは国際特許公開第ＷＯ０２／４３６６１号に記載されている。ｃＡＣ１０はブレンツキシマブとしても知られる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＡｂＭ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、それぞれ、配列番号１、２、３、４、５、及び６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列と、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号８のアミノ酸配列と、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗原はＣＤ７０である。いくつかの実施形態では、抗体は、国際特許公開第ＷＯ２００６／１１３９０９号に記載されているような、ＣＤ７０に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗体はｈ１Ｆ６抗ＣＤ７０抗体であり、これは国際特許公開第ＷＯ２００６／１１３９０９号に記載されている。ｈ１Ｆ６はボルセツズマブとしても知られる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７０抗体は、配列番号１２の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号１３の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＡｂＭ付番スキームによって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７０抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗原はインターロイキン－１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１ＲＡＰ）である。ＩＬ１ＲＡＰは、ＩＬ１受容体（ＩＬ１Ｒ１）の共受容体であり、インターロイキン１（ＩＬ１）のシグナル伝達に必要である。ＩＬ１は、特定の化学療法レジメンに対する耐性に関与していると考えられている。ＩＬ１ＲＡＰは、様々な固形腫瘍のがん細胞及び腫瘍微小環境の両方で過剰発現するが、正常細胞では発現が低くなる。ＩＬ１ＲＡＰは、造血幹細胞及び前駆細胞でも過剰発現しているため、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の標的候補となっている。ＩＬ１ＲＡＰは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において過剰発現することも示されている。ＩＬ１ＲＡＰに結合する抗体は、ＩＬ－１及びＩＬ－３３から細胞へのシグナル伝達を遮断し、ＮＫ細胞が腫瘍細胞を認識し、その後の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）による細胞死滅を可能にし得る。
いくつかの実施形態では、抗原はＡＳＣＴ２である。ＡＳＣＴ２は、ＳＬＣ１Ａ５としても知られる。ＡＳＣＴ２は、遍在的に発現する、広範な特異性を有する、ナトリウム依存性の中性アミノ酸交換体である。ＡＳＣＴ２はグルタミンの輸送に関与している。ＡＳＣＴ２は、様々ながんで過剰発現しており、予後不良と密接に関連している。ＡＳＣＴ２を下方制御すると、細胞内グルタミンレベルとグルタチオン産生を含む下流のグルタミン代謝が抑制されることが示されている。ＡＳＣＴ２は多くのがんで高発現しているため、治療標的となる可能性がある。これらの影響により、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）における成長と増殖が減弱し、アポトーシスとオートファジーが増加し、酸化ストレスとｍＴＯＲＣ１経路抑制が増加した。さらに、ＡＳＣＴ２をサイレンシングすると、ＨＮＳＣＣにおけるセツキシマブに対する反応が改善された。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＴＲＯＰ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はサシツズマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２４、２５、２６、２７、２８、及び２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はダトポタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＭＩＣＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３２、３３、３４、３５、３６、及び３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ１Ｄ５ｖ１１ ｈＩｇＧ１Ｋである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＭＩＣＡ．３６ ｈＩｇＧ１Ｋ Ｇ２３６Ａである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４８、４９、５０、５１、５２、及び５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ３Ｆ９ Ｈ１Ｌ３ ｈＩｇＧ１Ｋである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５６、５７、５８、５９、６０、及び６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＣＭ３３３２２ Ａｂ２８ ｈＩｇＧ１Ｋである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２４に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６４、６５、６６、６７、６８、及び６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＳＷＡ１１である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＩＴＧａｖに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７２、７３、７４、７５、７６、及び７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はインテツムマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８０、８１、８２、８３、８４、及び８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はアビツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ｇｐＡ３３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８８、８９、９０、９１、９２、及び９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＩＬ１Ｒａｐに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号９６、９７、９８、９９、１００、及び１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はニダニリマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥｐＣＡＭに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１０４、１０５、１０６、０１７、１０８、及び１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はアデカツムマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、及び１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＥｐ１５７３０５である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、及び１２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＥｐ３－１７１である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＥｐ３６２２ｗ９４である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、及び１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＥｐＩＮＧ１である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、及び１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＥｐＡｂ２－６である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ３５２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２０Ｆ３である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＳ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、及び１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はエロツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、及び１７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はダラツムマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２５に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、及び１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はダクリズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＡＤＡＭ９に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、及び１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｃｈＭＡｂＡ９－Ａである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、及び１９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＭＡｂＡ９－Ａである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ５９に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２５に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＣｌｏｎｅ１２３である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２２９に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ８Ａ１０である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ１９に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、及び２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、デニンツズマブであり、これはｈＢＵ１２としても知られる。ＷＯ２００９０５２４３１を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ７０に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、及び２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はボルセツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｂ７Ｈ４に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、及び２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はミルゾタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ１３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、及び２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はインダツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ１６６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、及び２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はプラルザタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ５１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、及び２５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はインテツムマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ５６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、及び２６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はロルボツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ７４に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、及び２６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はミラツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＥＡＣＡＭ５に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はラベツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣａｎＡｇに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、及び２８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はカンツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＤＬＬ－３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、及び２９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号２９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はロバルピツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＤＰＥＰ－３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号２９６、２９７、２９８、２９９、３００、及び３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はタムリンタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥＧＦＲに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、及び３０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はラプリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、及び３１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はロサツキズマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、及び３２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はセルクルタマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はセツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＦＲａに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、及び３４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はミルベツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、及び３４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はファーレツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＭＵＣ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、及び３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はガチポツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、メソテリンに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、及び３６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はアネツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＲＯＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、及び３７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はジロベルタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＡＳＣＴ２に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｂ７Ｈ４に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、及び３８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は２０５０２である。ＷＯ２０１９０４０７８０を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｂ７－Ｈ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、及び３８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｃｈＡｂ－Ａ（ＢＲＣＡ８４Ｄ）である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、及び３９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号３９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＡｂ－Ｂである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４００、４０１、４０２、４０３、４０４、及び４０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＡｂ－Ｃである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、及び４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＡｂ－Ｄである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、及び４２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｃｈＭ３０である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、及び４２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＭ３０－Ｈ１－Ｌ４である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、及び４３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＡｂＶ＿ｈｕＡｂ１８－ｖ４である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、及び４４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＡｂＶ＿ｈｕＡｂ３－ｖ６である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、及び４５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＡｂＶ＿ｈｕＡｂ３－ｖ２．６である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、及び４６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＡｂＶ＿ｈｕＡｂ１３－ｖ１－ＣＲである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、及び４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は８Ｈ９－６ｍである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｍ８５１７である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、及び４７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＴＰＰ－５７０６である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＴＰＰ－６６４２である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＴＰＰ－６８５０である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤＣＰ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は１０Ｄ７である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＨＥＲ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４８６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体はパトリツマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４８８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４８９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体はセリバンツマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４９０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４９１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体はエルゲムツマブである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号４９２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はルムレツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＲＯＮに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＺｔ／ｇ４である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、クローディン－２に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＨＬＡ－Ｇに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＰＴＫ７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、及び４９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、ＰＴＫ７ｍａｂ１である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、及び５０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、ＰＴＫ７ｍａｂ２である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、及び５１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＰＴＫ７ｍａｂ３である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＬＩＶ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、及び５２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はラジラツズマブであり、これはｈＬＩＶ２２及びｈｇｌｇとしても知られる。ＷＯ２０１２０７８６６８を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ａｖｂ６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、及び５３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２Ａ２である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、及び５３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ１５Ｈ３である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ４８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、及び５４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＭＥＭ１０２である。ＷＯ２０１６１４９５３５を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、及び５５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｍＡｂである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＩＧＦ－１Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、及び５６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はシクスツムマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、クローディン－１８．２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、及び５７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はゾルベツキシマブ（１７５Ｄ１０）である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、及び５７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は１６３Ｅ１２である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ネクチン－４に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、及び５８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はエンフォルツマブである。ＷＯ２０１２０４７７２４を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＳＬＴＲＫ６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、及び５９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号５９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はシトラツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２２８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号５９８、５９９、６００、６０１、６０２、及び６０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＬ４９である。ＷＯ２０２０／１６３２２５を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ１４２（組織因子；ＴＦ）に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、及び６１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はチソツマブである。ＷＯ２０１０／０６６８０３を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体はＳＴｎに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、及び６１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２Ｇ１２である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、及び６２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＨＥＲ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、及び６３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はトラスツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＦＬＴ３に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ４６に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＧｌｏｂｏＨに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＡＧ７に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、メソセリンに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＦＣＲＨ５に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥＴＢＲに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｔｉｍ－１に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＳＬＣ４４Ａ４に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥＮＰＰ３に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ３７に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＡ９に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｎｏｔｃｈ３に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥｐｈＡ２に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＴＲＦＣに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＰＳＭＡに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＬＲＲＣ１５に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、５Ｔ４に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ７９ｂに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、及び６４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はポラツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＮａＰｉ２Ｂに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、及び６５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はリファツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｍｕｃ１６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、及び６５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はソフィツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＳＴＥＡＰ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、及び６６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はバンドルツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＢＣＭＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、及び６７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６７６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はベランタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ｃ－Ｍｅｔに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、及び６８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はテリソツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＥＧＦＲに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、及び６９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号６９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はデパツキズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＳＬＡＭＦ７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、及び６９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はアジンツキズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＳＬＩＴＲＫ６に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、及び７０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はシトラツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｃ４．４ａに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、及び７１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はルパルツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＧＣＣに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、及び７２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はインデュサツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ａｘｌに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、及び７３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はエナポタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ｇｐＮＭＢに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、及び７３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はグレンバツムマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、プロラクチン受容体に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、及び７４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はロリンサタマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＦＧＦＲ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、及び７５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はアプルツマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤＣＰ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、及び７６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はヒト化ＣＵＢ４ ＃１３５ ＨＣ４－Ｈである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、及び７７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＣＵＢ４である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、及び７７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＣＰ１３Ｅ１０－ＷＴである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、及び７８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＣＰ１３Ｅ１０－５４ＨＣｖ１３－８９ＬＣｖ１である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＡＳＣＴ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＫＭ８０９４ａである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号７９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＫＭ８０９４ｂである。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、及び７９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＫＭ４０１８である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ１２３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、及び８０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ７Ｇ３である。ＷＯ２０１６２０１０６５を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＧＰＣ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、及び８１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈＧＰＣ３－１である。ＷＯ２０１９１６１１７４を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、Ｂ６Ａに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、及び８２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２Ａ２である。ＰＣＴ／ＵＳ２０／６３３９０を参照のこと。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、及び８３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ１５Ｈ３である。ＷＯ２０１３／１２３１５２を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、及び８３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＳＧ－５５９－０１である。ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５４０３７を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、及び８４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はクローン１３（ＡＤＩ－２３６７４またはｍＡｂ１３としても知られる）である。ＷＯ２０２００４１５４１を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体はＳＴＮに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、及び８５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は２Ｇ１２－２Ｂ２である。ＷＯ２０１７０８３５８２を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＣＤ３３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、及び８６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２Ｈ１２である。ＷＯ２０１３１７３４９６を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＮＴＢＡ（ＣＤ３５２としても知られる）に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、及び８７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はｈ２０Ｆ３ ＨＤＬＤである。ＷＯ２０１７００４３３０を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、ＢＣＭＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、及び８７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はＳＥＡ－ＢＣＭＡ（ｈＳＧ１６．１７としても知られる）である。ＷＯ２０１７／１４３０６９を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体薬物複合体は、組織因子（ＴＦとしても知られる）に結合する。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、それぞれ、配列番号８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、及び８８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体は、配列番号８８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体の抗体はチソツマブである。ＷＯ２０１０／０６６８０３及びＵＳ９，１５０，６５８を参照のこと。
４． 医薬組成物
本発明は、本明細書に記載のリガンド薬物複合体化合物の集合体であるＬＤＣ組成物と、薬学的に許容される担体などの少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＬＤＣのリガンドユニットが結合する標的部分の発現に関連する障害の治療のためにＬＤＣ組成物を患者に投与可能な任意の形態である。例えば、医薬組成物は液体または凍結乾燥固体の形態であり得る。好ましい投与経路は非経口である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、及び胸骨内注射または注入技術が含まれる。好ましい実施形態では、ＬＤＣ組成物を含む医薬組成物を、溶液の形態で静脈内投与する。
医薬組成物は、それを必要とする患者にリガンド薬物複合体組成物を投与した場合に、リガンド薬物複合体化合物が生物学的に利用可能となるように製剤化される。そのような医薬組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとることができ、例えば、凍結乾燥固体は、適切な液体担体の添加により溶液または懸濁液として再構成された場合に単一の投与単位を提供し得る。
医薬組成物の調製に使用される材料は、使用する量において非毒性であることが好ましい。医薬組成物中の活性成分の最適用量が様々な要因に依存することは当業者には明らかであろう。関連する因子には、動物の種類（例えば、ヒト）、医薬組成物の特定の形態、投与方法、及び使用するＬＤＣ組成物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態における医薬組成物は液体の形態である。液体は、注射による送達に有用である。注射による投与のための医薬組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤のうちの１つ以上が含まれる。
液体組成物は、溶液、懸濁液、または他の同様の形態であっても、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド（いくつかの実施形態では溶媒または懸濁媒体としても機能する）、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、または他の溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば、アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、洗剤、例えば、非イオン性界面活性剤、ポリオール、及び張度を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム、またはブドウ糖からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましい実施形態では、非経口組成物を、ガラス、プラスチック、もしくは他の材料で作られたアンプル、使い捨て注射器、または複数回用量のバイアルに封入する。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
特定の障害または病態の治療に有効な複合体の量は、障害または病態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、最適な用量範囲の特定を補助するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意選択で使用する。組成物に使用すべき正確な用量は、投与経路、疾患または障害の重症度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。
医薬組成物は、それを必要とする対象への投与に適切な用量が得られるような、有効量のＬＤＣ組成物を含む。一般的には、その量は医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％である。
静脈内投与の場合、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１～約１００ｍｇのＬＤＣ組成物を含む。好ましい実施形態では、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇあたり約１～約１００ｍｇのＬＤＣ組成物を含む。より好ましい実施形態では、投与量は、ＬＤＣ組成物の体重１ｋｇあたり約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
一般に、患者に投与するＬＤＣ組成物の用量は、通常、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、または対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与する用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与する用量は、治療サイクル全体にわたって、対象の体重の約０．１～４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～３．２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～２．７ｍｇ／ｋｇである。
ＬＤＣは、任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜）を介した吸収によって投与する。投与は、全身性または局所性である。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入が知られており、化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態では、複数の医薬組成物を患者に投与する。
一実施形態では、リガンド薬物複合体組成物を、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化する。一般的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、滅菌等張性緩衝水溶液である。必要に応じて、組成物には可溶化剤も含まれる。静脈内投与用の医薬組成物は、任意選択で、注射部位の痛みを緩和するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含む。一般に、成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルや小袋などの密封容器に入った乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、単位剤形で別々にまたは一緒に混合して供給される。リガンド薬物複合体組成物の医薬組成物を点滴によって投与する場合、滅菌した製薬グレードの水または生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて分配することが好ましい。リガンド薬物複合体組成物の医薬組成物を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
医薬組成物は一般に、無菌で実質的に等張性であり、米国食品医薬品局のすべての優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）の規制に完全に準拠して製剤化される。
本発明の医薬組成物は、本発明のＬＤＣ組成物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体を含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中のＬＤＣ組成物のＬＤＣ化合物のすべて、または実質的にすべて、または５０％超の加水分解されたチオ置換スクシンイミドを含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中に存在するリガンド薬物複合体の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超が、加水分解されたチオ置換スクシンイミドを含む。
５． 過剰増殖状態の治療
リガンド薬物複合体は、腫瘍細胞またはがん細胞の増殖を阻害するか、または腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスを引き起こすのに有用である。リガンド薬物複合体は、がん治療の様々な環境でも有用である。したがって、リガンド薬物複合体は、腫瘍細胞またはがん細胞に薬物を送達するために使用される。理論に束縛されるものではないが、一実施形態では、リガンド薬物複合体化合物のリガンドユニットは、細胞表面のがん細胞関連または腫瘍細胞関連抗原または受容体に結合または会合し、結合すると、リガンド薬物複合体化合物は、抗原または受容体を介したエンドサイトーシスまたは他の内部移行機構を通じて腫瘍細胞またはがん細胞内に取り込まれる（内部移行する）。別の実施形態では、抗原は、腫瘍細胞またはがん細胞に会合する細胞外マトリックスタンパク質である。細胞に入ると、酵素によるタンパク質分解機構により、遊離薬物が細胞内に放出される。別の実施形態では、薬物ユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞の近傍内でリガンド薬物複合体化合物から切断され、その結果、放出された遊離薬物が、続いて細胞に浸透する。
リガンド薬物複合体化合物は、改善された複合体特異的腫瘍またはがん薬物標的化を提供し、したがって薬物の一般的な毒性を軽減する。この改善は、ジペプチドベースのリンカーユニットを有する比較対照複合体の投与による有害事象と一般的に関連する正常組織内の切断と比較して、腫瘍内のリガンド薬物複合体化合物のトリペプチドベースのリンカーユニットの切断に対する選択性が高く、それにより、腫瘍のがん細胞への遊離薬物の細胞内または細胞外送達が影響を受けるためであり、及び／または腫瘍組織に対するリガンド薬物複合体化合物のバイオアベイラビリティの増加（これは、正常組織へのバイオアベイラビリティを低下させる）によるものである。
いくつかの実施形態では、ペプチドベースのリンカーユニットはまた、血液中の細胞外プロテアーゼによる酵素作用に対してリガンド薬物複合体化合物を安定化させるが、依然として細胞内に入ると薬物を遊離させることができる。
一実施形態では、リガンドユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。
別の実施形態では、リガンドユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞の表面にある腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。
別の実施形態では、リガンドユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞に会合する細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対するリガンドユニットの特異性は、最も効果的に治療される腫瘍またはがんを決定する上で重要な考慮事項である。例えば、ＢＲ９６リガンドユニットを有するリガンド薬物複合体は、肺、乳房、結腸、卵巣、及び膵臓のがんを含む抗原陽性がんの治療に有用であり得る。抗ＣＤ３０または抗ＣＤ７０結合リガンドユニットを有するリガンド薬物複合体は、血液悪性腫瘍の治療に有用であり得る。
リガンド薬物複合体で治療することができる他の特定の種類のがんには、以下の固形腫瘍、血液由来のがん、急性及び慢性白血病、ならびにリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
固形腫瘍としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮癌、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱 癌腫、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
血液由来のがんには、急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。
急性及び慢性白血病には、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、及び骨髄性白血病が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症が含まれるが、これらに限定されない。
腫瘍、転移、または過剰増殖細胞を特徴とする他の疾患または障害を含むがこれらに限定されないがんは、いくつかの実施形態では、ＬＤＣ組成物の投与によって治療可能であるか、またはその進行が阻害される。
他の実施形態では、それを必要とする患者に有効量のＬＤＣ組成物及び化学療法剤を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。一実施形態では、ＬＤＣと組み合わせた化学療法剤で治療されるがんは、化学療法剤に対して抵抗性であることが分かっていない。別の実施形態では、ＡＤＣと組み合わせた化学療法剤で治療されるがんは、化学療法剤に対して抵抗性である。ＬＤＣ組成物は、がんの治療として手術も受けた患者に投与することができる。
いくつかの実施形態では、患者は、放射線療法などの追加の治療も受ける。特定の実施形態では、リガンド薬物複合体を、化学療法剤または放射線療法と同時に投与する。別の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法を、リガンド薬物複合体の投与の前または後に投与する。
化学療法剤は、多くの場合、一連のセッションにわたって投与する。化学療法剤のいずれか１つまたは組み合わせ、例えば、標準治療の化学療法剤（複数可）を、リガンド薬物複合体と一緒に投与することができるが、化学療法剤（複数可）が、リガンド薬物複合体化合物から放出される遊離薬物のメカニズムとは異なるメカニズムで細胞を死滅させることが好ましい。
さらに、化学療法または放射線療法が、毒性が強すぎることが証明されているか、または証明され得る場合、例えば、治療対象の対象に対して許容できないまたは耐えられない副作用をもたらす場合、化学療法または放射線療法の代替としてリガンド薬物複合体を用いたがんの治療方法を提供する。治療を受けている患者を、どの治療が許容できるか、または耐えられるかに応じて、任意選択で、手術、放射線療法、または化学療法などの別のがん治療で治療することができる。
また、がんなどの本明細書に記載の任意の疾患または病態の治療のための医薬品を製造するための、本明細書に詳述する化合物または組成物の使用も提供する。
医学療法で使用するための、本明細書に詳述する化合物または組成物も提供する。さらに、がんなどの本明細書に記載される任意の疾患または病態の治療に使用するための、本明細書に詳述する化合物または組成物を提供する。
また、医学療法のための、本明細書に詳述する化合物または組成物の使用も提供する。さらに、がんなどの本明細書に記載される任意の疾患または病態の治療のための、本明細書に詳述する化合物または組成物の使用を提供する。
さらに、本明細書に詳述する化合物または組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供する方法のいずれかに従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、本明細書に詳述する化合物または組成物の作製方法を提供する。
６． 抗原結合タンパク質の発現及び産生
Ａ． 抗原結合タンパク質をコードする核酸分子
本明細書に記載の抗原結合タンパク質またはその一部をコードする核酸分子も提供する。そのような核酸としては、例えば：１）抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくはその断片）、またはその誘導体もしくはバリアントをコードする核酸分子、２）重鎖及び／または軽鎖、ＶＨ及び／またはＶＬドメイン、または可変ドメイン内に位置する１つ以上のＨＶＲまたはＣＤＲ（例えば、ＶＨ ＨＶＲまたはＣＤＲのうちの１つ、２つ、もしくは３つすべて、または、ＶＬ ＨＶＲもしくはＣＤＲの１つ、２つ、もしくは３つすべてをコードするポリヌクレオチド）、３）そのようなコード化ポリヌクレオチドを同定、分析、変異導入、または増幅するための、ハイブリダイゼーションプローブ、ＰＣＲプライマー、または配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、４）そのようなコード化ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、ならびに５）上記の相補的配列が挙げられる。核酸は任意の長さとすることができる。それらは、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、もしくは１，０００、またはそれ以上のヌクレオチド長とすることができ、及び／または１つ以上の追加の配列、例えば、調節配列を含み得、及び／またはより大きな核酸、例えば、ベクターの一部であり得る。核酸は、一本鎖でも二本鎖であり得る。
核酸分子は、細胞全体、細胞溶解物、または部分的に精製された、もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、単離されたＤＮＡに結合している染色体ＤＮＡ）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当技術分野で周知の他の技術を含む標準技術によって精製されて取り除かれる場合、「単離」または「実質的に純粋になる」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。本明細書に記載される核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得、イントロン配列を含んでいても、含んでいなくてもよい。特定の実施形態では、核酸はｃＤＮＡ分子である。
したがって、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体などのＡＢＰの１つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）の重鎖をコードするポリヌクレオチド配列と軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列の両方を含む。いくつかの実施形態では、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む。
一実施形態では、核酸分子は、本明細書で提供する抗体のうちの１つのＶＨをコードするポリヌクレオチドを含む。別の実施形態では、核酸は、本明細書で提供する抗体のうちの１つのＶＬをコードするポリヌクレオチドを含む。さらに別の実施形態では、核酸は、本明細書で提供する抗体のうちの１つのＶＨ及びＶＬの両方をコードする。
特定の実施形態では、核酸は、上記のアミノ酸配列（例えば、本明細書に開示される重鎖及び／または軽鎖のアミノ酸配列、またはＶＨ及び／またはＶＬのアミノ酸配列）の１つ以上のバリアントをコードし、バリアントは、最大２５個のアミノ酸修飾、例えば、最大２０個、例えば、最大１５、１４、１３、１２、または１１個のアミノ酸修飾、例えば、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個のアミノ酸修飾、例えば、欠失または挿入、好ましくは保存的置換などの置換を有する。
ＶＨ及びＶＬセグメントをコードする核酸が得られたら、これらの核酸を、標準的な組換えＤＮＡ技術によってさらに操作し、例えば、可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子、またはｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。これらの操作では、ＶＬまたはＶＨをコードする核酸を、抗体定常領域または柔軟なリンカーなどの別のポリペプチドをコードする別の核酸に作動可能に連結する。
ＶＨをコードする核酸を、重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、及び／またはＣＨ３）をコードする別の核酸分子に作動的に連結することによって、ＶＨ領域をコードする単離された核酸を全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含する核酸断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域、例えば、ＩｇＧ１領域であり得る。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードする核酸は、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別の核酸分子に作動的に連結され得る。
ＶＬをコードする核酸分子を、軽鎖定常領域（ＣＬ）をコードする別の核酸分子に作動的に連結することによって、ＶＬ領域をコードする単離された核酸分子を、全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含する核酸断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。軽鎖定常領域は、κまたはλ定常領域であり得る。
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＨ及びＶＬをコードする核酸断片を、柔軟なリンカーをコードする別の断片、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に作動的に連結し、それにより、ＶＬ及びＶＨ領域が柔軟なリンカーによって結合した連続的な単鎖タンパク質として、ＶＨ及びＶＬ配列を発現させることができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照のこと）。
別の態様では、核酸配列の検出のためのプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブとしての使用に適した核酸分子も提供する。核酸分子は、全長ポリペプチドをコードする核酸配列の一部のみを、例えば、プローブもしくはプライマーとして使用することができる断片、またはポリペプチドの活性部分（例えば、ＧＰＮＭＢ結合部分、ＣＤ２２８結合部分、ανβ６結合部分、ＣＤ３０結合部分、ＬＩＶ１結合部分、またはＣＤ１９結合部分）をコードする断片を含み得る。
核酸の配列に基づくプローブを使用して、核酸または類似の核酸、例えば、ポリペプチドをコードする転写産物を検出することができる。プローブは、標識基、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子を含み得る。そのようなプローブを、ポリペプチドを発現する細胞を同定するために使用することができる。
ＡＢＰの１つ以上の成分（例えば、ＶＨ及び／またはＶＬ、及び軽鎖、及び／または重鎖）をコードする１つ以上の核酸を含む、発現ベクターを含むベクターも提供する。発現ベクターは、転写、翻訳に影響を与えるか、または制御する配列、及びイントロンが存在する場合にはそれに作動可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響を与える配列を含み得るが、これらに限定されない。原核生物における発現に必要な核酸配列には、プロモーター、任意選択でオペレーター配列、リボソーム結合部位、及び場合によっては他の配列が含まれる。真核細胞は、プロモーター、エンハンサー、ならびに終結シグナル及びポリアデニル化シグナルを利用することが知られている。
特定の実施形態では、ＡＢＰの異なる成分をコードする核酸を同じ発現ベクターに挿入することができる。例えば、抗ＧＰＮＭＢ抗体軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ＧＰＮＭＢ抗体重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。抗ＣＤ２２８抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ＣＤ２２８抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。抗ανβ６軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ανβ６抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。抗ＣＤ３０抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ＣＤ３０抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。抗ＬＩＶ１抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ＬＩＶ１抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。抗ＣＤ１９結合部抗体軽鎖または可変領域をコードする核酸を、抗ＣＤ１９抗体重鎖または可変領域をコードする核酸と同じベクターにクローニングすることができる。そのような実施形態では、２つの核酸は、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）によって分離され、単一のプロモーターの制御下にあってもよく、それにより、軽鎖及び重鎖が同じｍＲＮＡ転写産物から発現する。あるいは、軽鎖と重鎖が２つの別個のｍＲＮＡ転写産物から発現するように、２つの核酸を２つの別個のプロモーターの制御下に置くことができる。いくつかの実施形態では、抗ＧＰＮＭＢ抗体軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗ＧＰＮＭＢ抗体重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２２８抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗ＣＤ２２８抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。いくつかの実施形態では、抗αＶβ６抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗αＶβ６抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗ＣＤ３０抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。いくつかの実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗ＬＩＶ１抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の軽鎖または可変領域をコードする核酸を１つの発現ベクターにクローニングし、抗ＣＤ１９抗体の重鎖または可変領域をコードする核酸を第２の発現ベクターにクローニングする。そのような実施形態では、宿主細胞を両方の発現ベクターで同時トランスフェクトして、本発明の完全な抗体または抗原結合断片を産生させてもよい。
Ｂ． 宿主細胞
ベクターが構築され、本明細書に記載のＡＢＰの成分をコードする１つ以上の核酸分子がベクターの適切な部位（複数可）に挿入された後、完成したベクター（複数可）を、増幅及び／またはポリペプチド発現のために適切な宿主細胞に挿入してもよい。
したがって、別の態様では、本明細書に記載されるような核酸分子またはベクターを含む宿主細胞も提供する。様々な実施形態において、ＡＢＰ重鎖及び／または軽鎖を、細菌細胞などの原核細胞、または真菌細胞（酵母など）、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳類細胞などの真核細胞において発現させることができる。適切な宿主細胞の選択は、所望の発現レベル、活性に望ましいまたは必要なポリペプチド修飾（グリコシル化またはリン酸化など）、生体活性分子への折り畳みの容易さなどの様々な要因に依存する。
所望の宿主細胞への１つ以上の核酸の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染などを含むがこれらに限定されない、任意の方法によって達成することができる。非限定的な例示的な方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００１）に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞に一時的にまたは安定してトランスフェクトされ得る。
様々な哺乳類細胞株を宿主として使用することができ、これには、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手可能な、例えば、ＣＨＯＫ１細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ６１）、ＤＸＢ－１１、ＤＧ－４４、及びチャイニーズハムスター卵巣細胞／－ＤＨＦＲを含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６，１９８０）、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胎児腎臓株（２９３または浮遊培養での増殖のためにサブクローニングされた２９３細胞（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９，１９７７））、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４，Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１，１９８０）、サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６，ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ，ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝癌細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＭ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８，１９８２）、ＭＲＣ５細胞、またはＦＳ４細胞、哺乳類骨髄腫細胞、ならびに多数の他の細胞株を含むがこれらに限定されない不死化細胞株が含まれるが、これらに限定されない。
適切な宿主細胞が調製されると、それを使用して、所望のＡＢＰを発現させることができる。したがって、さらなる態様では、本明細書に記載のＡＢＰの産生方法も提供する。一般に、そのような方法は、本明細書に記載の１つ以上の発現ベクターを含む宿主細胞を、１つ以上の発現ベクターによってコードされるＡＢＰの発現を可能にする条件下で、培地中で培養し、培地からＡＢＰを回収することを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＢＰを無細胞系で産生する。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Ｓｉｔａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９－４４（２００９）；Ｓｐｉｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８－４５（２００４）；Ｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５－７１３（２００３）に記載されている。
７． 抗原結合タンパク質複合体
本明細書で提供するＡＢＰを、細胞傷害性または細胞増殖抑制性部分（その薬学的に適合性の塩を含む）にコンジュゲートして、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）などの複合体を形成することができる。ＡＢＰ（例えば、抗体）への結合に特に適した部分は、細胞傷害薬（例えば、化学療法剤）、プロドラッグ変換酵素、放射性同位体もしくは化合物、または毒素である（これらの部分は集合的に治療薬と呼ばれる）。例えば、ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を、化学療法剤などの細胞傷害薬、または毒素（例えば、アブリン、リシンＡ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、またはジフテリア毒素などの細胞増殖抑制剤または殺細胞剤）にコンジュゲートすることができる。細胞傷害薬の有用なクラスの例としては、例えば、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡアルキル化剤、及びチューブリン阻害剤が挙げられる。例示的な細胞傷害薬としては、例えば、オーリスタチン、カンプトテシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）、タキサン、ベンゾジアゼピン（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン、及びオキサゾリジノベンゾジアゼピン）ならびにビンカアルカロイドが挙げられる。
一実施形態では、ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートする。プロドラッグ変換酵素は、既知の方法を使用して抗体に組換え的に融合させるか、または抗体に化学的にコンジュゲートすることができる。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、βグルクロニダーゼ、ペニシリン－Ｖ－アミダーゼ、ペニシリン－Ｇ－アミダーゼ、β－ラクタマーゼ、β－グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、及びカルボキシペプチダーゼＡである。
治療薬をタンパク質、特に抗体にコンジュゲートするための技術は周知である（例えば、Ａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０ １４：１－９；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２００８，１４（３）：１５４－１６９を参照のこと）。治療薬は、抗体から切断されない限り（例えば、加水分解、タンパク質分解、または切断剤によって）その活性が低下している様式でコンジュゲートされ得る。いくつかの態様では、治療薬は、ＧＰＮＭＢ発現、ＣＤ２２８発現、ανβ６発現、ＣＤ３０発現、ＬＩＶ１発現、またはＣＤ１９発現がん細胞の細胞内環境において切断に感受性があるが、細胞外環境に対しては実質的に感受性ではない切断性リンカーを用いて抗体に結合され、その結果、複合体は、ＧＰＮＭＢ発現、ＣＤ２２８発現、ανβ６発現、ＣＤ３０発現、ＬＩＶ１発現、またはＣＤ１９発現がん細胞によって内部移行されると抗体から切断される（例えば、エンドソーム内において、または例えばリソソーム環境もしくはカベオラ環境内でｐＨ感受性もしくはプロテアーゼ感受性によって）。いくつかの態様では、治療薬を、非切断性リンカーを用いて抗体に結合することもできる。
通常、ＡＤＣは、治療薬と抗ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）との間にリンカー領域を含む。リンカーは一般に、細胞内条件下で切断可能であり、その結果、リンカーの切断により、細胞内環境（例えば、リソソーム、エンドソーム、またはカベオラ内）において抗体から治療薬が放出される。リンカーは、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含む細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。切断剤には、カテプシンＢ及びＤ及びプラスミンが含まれ得る（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９を参照のこと）。ＧＰＮＭＢ発現細胞、ＣＤ２２８発現細胞、ανβ６発現細胞、ＣＤ３０発現細胞、ＬＩＶ１発現細胞、またはＣＤ１９発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが最も一般的である。例えば、がん組織で高度に発現するチオール依存性プロテアーゼであるカテプシンＢによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＶａｌ－Ｃｉｔペプチドを含むリンカー）。
切断性リンカーは、ｐＨ感受性、すなわち、特定のｐＨ値での加水分解に対して感受性であり得る。通常、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム内で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス－アコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号、第５，８２４，８０５号、第５，６２２，９２９号、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９；Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１，１９８９を参照のこと）。そのようなリンカーは、血液中などの中性ｐＨ条件下では比較的安定であるが、リソソームのおおよそのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定になる。
他のリンカーは、還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。ジスルフィドリンカーには、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－α－メチル－α－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴを使用して形成可能なリンカーが含まれる（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１，１９８７；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照のこと。米国特許第４，８８０，９３５号も参照のこと）。
リンカーはまた、マロン酸リンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７－９３，１９９５）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１２９９－１３０４，１９９５）、または３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１３０５－１２，１９９５）であり得る。
他の実施形態では、リンカーは、治療薬に直接結合し、抗体のタンパク質分解によって放出されるマレイミド－アルキレン－リンカーまたはマレイミド－アリールリンカーなどの非切断性リンカーである。
一般的には、リンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性がなく、これはＡＤＣが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在する場合に、ＡＤＣの試料中のリンカーの約２０％以下、一般的には約１５％以下、より一般的には約１０％以下、さらにより一般的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性がないかどうかは、例えば、（ａ）ＡＤＣ（「ＡＤＣ試料」）と（ｂ）等モル量の非コンジュゲート抗体または治療薬（「対照試料」）の両方を、独立して、血漿と共に所定の期間（例えば、２、４、８、１６、または２４時間）インキュベートし、例えば、高速液体クロマトグラフィーによる測定で、ＡＤＣ試料中に存在する非コンジュゲート抗体または治療薬の量を対照試料中に存在する量と比較することによって判定することができる。
リンカーはまた、細胞内在化を促進することもできる。リンカーは、治療薬にコンジュゲートした場合（すなわち、本明細書に記載のＡＤＣまたはＡＤＣ誘導体のリンカー－治療薬部分の環境下で）、細胞内在化を促進することができる。あるいは、リンカーは、治療薬と抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）の両方にコンジュゲートする場合、細胞内在化を促進することができる（すなわち、本明細書に記載のＡＤＣの環境において）。
例示的な抗体薬物複合体には、薬物成分がオーリスタチン薬物であることを意味する、オーリスタチンベースの抗体薬物複合体が含まれる。オーリスタチンはチューブリンに結合し、微小管の動態ならびに核及び細胞の分裂を妨害し、抗がん活性を有することが示されている。一般的には、オーリスタチンベースの抗体薬物複合体は、オーリスタチン薬物とＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）との間にリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断性リンカー（例えば、ペプチジルリンカー）または非切断性リンカー（例えば、抗体の分解によって放出されるリンカー）であり得る。オーリスタチンは、オーリスタチンＥまたはその誘導体であり得る。オーリスタチンは、例えば、オーリスタチンＥとケト酸との間で形成されるエステルであり得る。例えば、オーリスタチンＥは、パラアセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応して、それぞれＡＥＢ及びＡＥＶＢを生成し得る。他の一般的なオーリスタチンには、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥが含まれる。例示的なオーリスタチンの合成及び構造は、米国特許出願公開第７，６５９，２４１号、第７，４９８，２９８号、第２００９－０１１１７５６号、第２００９－００１８０８６号、及び第７，９６８，６８７号に記載されており、それぞれの全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。
例示的なオーリスタチンベースの抗体薬物複合体としては、以下に示す抗体薬物複合体、すなわち、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（本明細書ではｖｃＭＭＡＥ、または１００６、または化合物１とも呼ばれる）、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＦ、ｍｃ－ＭＭＡＦ、及びｍｐ－ｄＬＡＥ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（本明細書では、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ、またはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ、または７０９２、または化合物５とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、ＡｂはＡＢＰ（例えば、本明細書に記載のように、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）であり、ｖａｌ－ｃｉｔ（ｖｃ）は、バリン－シトルリンのジペプチドを表し、ｄＬＡＥはＤ－ロイシン－アラニン－グルタミン酸のトリペプチドを表す：


Figure 2024510435000291
 薬物負荷は、抗体あたりの薬物リンカー分子の数ｐで表される。状況に応じて、ｐは、抗体組成物中の抗体あたりの薬物リンカー分子の平均数を表すことができ、これは平均薬物負荷とも呼ばれる。Ｐは１～２０の範囲であり、好ましくは１～８である。いくつかの好ましい実施形態では、ｐが平均薬物負荷を表す場合、ｐは約２～約５の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは約２、約３、約４、または約５である。調製物中の抗体あたりの薬物の平均数は、質量分析法、ＨＩＣ、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付けることができる。いくつかの態様では、ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を、抗体のシステイン残基を介して薬物リンカーに結合する。いくつかの実施形態では、システイン残基は、抗体に組み込まれたものである。他の態様では、システイン残基は鎖間ジスルフィドシステイン残基である。
８． 治療応用
Ａ． 疾患の治療方法
別の態様では、ＧＰＮＭＢｃを発現する細胞に関連する障害、例えばがんの治療方法を提供する。細胞は、目的の障害に関連しない細胞と比較して、高いレベルのＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９を発現している場合があり、または発現していない場合がある。したがって、特定の実施形態は、本明細書に記載のＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を、裸の抗体、または複合体（例えば、抗体薬物複合体）のいずれかとして使用して、対象、例えば、がんを有する対象を治療することを含む。これらの実施形態のいくつかでは、方法は、有効量のＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体）、またはＡＤＣ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）、あるいはそのようなＡＢＰまたは複合体を含む組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。特定の例示的な実施形態では、この方法は、細胞、組織、器官、動物、または患者におけるがんを治療することを含む。最も一般的には、治療方法は、ヒトのがんを治療することを含む。いくつかの実施形態では、治療には単剤療法が含まれる。他の方法では、抗原結合タンパク質を、１つ以上の他の治療薬、手術及び／または放射線との併用療法の一部として投与する。
がんにおけるプラスの治療効果は、多くの方法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；及びＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＡＢＰまたは複合体による治療に対する応答を、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して評価する。いくつかの実施形態では、治療有効量によって達成される治療は、さらなる腫瘍増殖の阻害、腫瘍退縮の誘導、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的応答（ＯＲ）、または全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。いくつかの実施形態では、治療は、転移の発症を遅らせるかまたは予防する。治療の進行状況は、様々な方法でモニタリングすることができる。例えば、阻害により腫瘍径の縮小及び／または腫瘍内の代謝活性の低下が生じ得る。これらのパラメータは両方とも、例えば、ＭＲＩスキャンやＰＥＴスキャンによって測定することができる。阻害は、壊死、腫瘍細胞死のレベル、及び腫瘍内の血管分布のレベルを確認するために生検によってモニタリングすることもできる。がん患者の治療に有効な本明細書に記載の療法の投与計画は、患者の病状、年齢、及び体重、ならびに対象において抗がん反応を誘発する療法の能力などの要因に応じて変動し得る。本発明の治療方法、医薬品、及び使用の実施形態は、すべての対象において肯定的な治療効果を達成するのに効果的ではない可能性があるが、スチューデントｔ検定、ｃｈｉ２検定、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などの当技術分野で公知の任意の統計的試験によって決定されるように、統計的に有意な数の対象において効果的であるはずである。
本明細書で使用する「ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準」は、応答が測定されている状況に基づいて、適宜、標的病変または非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。
有効量のＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体）またはＡＤＣ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）を、１回以上の投与、塗布、または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図するものではない。一般に、活性成分の治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）の例示的な用量は、患者の体重の、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ１、または２ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。
ＡＤＣ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９ＡＤＣ）の例示的な用量は、対象の体重の、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７．５ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇ～７．５ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ～７．５ｍｇ／ｋｇであるか、あるいは０．１～２０、または０．５～５ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇ）、あるいは固定用量として１０～１５００または２００～１５００ｍｇである。いくつかの方法では、患者に、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも３ｍｇ／ｋｇの用量を３週間に１回以上投与する。
投与する用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴、その投与方法及び投与経路、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、治療すべき疾患または適応症の種類と範囲、症状の性質と範囲、同時治療の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果などの既知の要因に応じて変動し得る。所望の血中レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、初期用量を、上限レベルを超えて増加させることができる。あるいは、初期用量を最適量より少なくし、治療の過程で１日の用量を徐々に増加させてもよい。
投与頻度は、循環中のＡＢＰまたはＡＤＣの半減期、患者の状態、及び他の要因の中でもとりわけ投与経路に依存する。その頻度は、例えば、患者の状態の変化または治療中の癌がんの進行に応じて、毎日、毎週、毎月、四半期ごと、または不定期の間隔とすることができる。静脈内投与の例示的な頻度は、連続治療過程にわたって週２回～四半期に１回であるが、より多くの、またはより少ない頻度での投与も可能である。静脈内投与の他の例示的な頻度は、連続治療過程にわたって、毎週、隔週、４週間に３回、または３週間に１回であるが、より多くの、またはより少ない頻度での投与も可能である。皮下投与の場合、例示的な投与頻度は、毎日～毎月であるが、より多くの、またはより少ない頻度での投与も可能である。
投与する用量の数は、がんの性質（例えば、急性症状を示すか慢性症状を示すか）及び治療に対する障害の応答に依存する。いくつかの態様では、急性障害または慢性障害の急性増悪の場合、１～１０回の用量で十分であることが多い。場合により、急性疾患または慢性疾患の急性増悪には、任意選択で分割形態での単回ボーラス投与で十分な場合がある。急性疾患の再発または急性増悪に対しては、治療を繰り返すことができる。慢性疾患の場合、抗体を、少なくとも１年、５年、もしくは１０年間、または患者の生涯にわたって、定期的な間隔で、例えば、毎週、隔週、毎月、四半期ごと、６か月ごとに投与することができる。
本明細書で提供する抗原結合タンパク質及びＡＤＣによる治療に適した例示的ながんは、がん性細胞または組織において、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９発現を有するがん、すなわち、「ＧＰＮＭＢ発現がん、ＣＤ２２８発現がん、ανβ６発現がん、ＣＤ３０発現がん、ＬＩＶ１発現がん、またはＣＤ１９発現がん」）である。ＡＢＰまたはその複合体で治療することができる例示的ながんとしては、造血腫瘍、固形腫瘍を生じる造血腫瘍、固形腫瘍、軟組織腫瘍、及び転移性病変が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体による治療のための例示的ながんとして、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、及び扁平上皮癌（例えば、膀胱、頭、首、肺など）、皮膚癌、例えば、黒色腫、小細胞肺癌、または肺カルチノイドが挙げられる。乳癌には、例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌、ホルモン反応性乳癌、例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、及び三種陰性乳癌が含まれる。
本明細書のいくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を使用して、ＬＩＶ１を発現する固形腫瘍を治療する。固形腫瘍は、例えば、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、及び胃食道接合部癌から選択される。
本明細書のいくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、肺癌を治療するために使用する。本明細書のいくつかの実施形態では、肺癌は小細胞肺癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は非扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
本明細書のいくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、頭頸部癌を治療するために使用する。本明細書のいくつかの実施形態では、頭頸部癌は扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は食道癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、食道癌は扁平上皮癌である。
本明細書のいくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、胃癌を治療するために使用する。本明細書のいくつかの実施形態では、胃癌は胃腺癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は胃食道接合部癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、胃食道接合部癌は胃食道接合部腺癌である。
本明細書のいくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、進行期がんを治療するために使用する。本明細書のいくつかの実施形態では、進行期がんは、ステージ３またはステージ４のがんである。本明細書のいくつかの実施形態では、進行期がんは転移性がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、がんは再発がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、がんは切除不能である。本明細書のいくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の治療を受けており、以前の治療に失敗している。
いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、前立腺癌を治療するために使用する。いくつかの実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、黒色腫を治療するために使用する。いくつかの実施形態では、黒色腫は皮膚悪性黒色腫である。
固形腫瘍を生じさせ得る例示的な造血腫瘍としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、リヒター症候群（リヒタートランスフォーメーション）などが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大粒状リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、及び急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）などの白血病から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫）、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（±絨毛リンパ球）、形質細胞骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（±単球様Ｂ細胞）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔ成人Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＬＶ１陽性）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、皮膚原発型Ｔ／ヌル細胞、未分化大細胞リンパ腫、全身原発型Ｔ細胞／ヌル細胞、詳細不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症または骨髄線維症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫などを含むがこれらに限定されない、別の血液癌である。
治療することができる例示的な固形腫瘍としては、頭頸部（咽頭を含む）、甲状腺、肺（小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、乳房、リンパ系、消化管（例えば、口腔、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸、及び直腸、肛門管）、生殖器、及び尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、精巣）、中枢神経系（例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽腫または神経膠腫）、皮膚（例えば、黒色腫）などに影響を及ぼすものなどの様々な器官系の、悪性腫瘍、例えば、肉腫（軟部組織肉腫及び骨肉腫を含む）、腺癌、及び癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、固形腫瘍は、ＮＭＤＡ受容体陽性奇形腫である。他の実施形態では、がんは、乳癌、結腸癌、膵臓癌（例えば、膵神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）または膵管腺癌（ＰＤＡＣ））、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌から選択される。
特定の実施形態では、がんは、腹水を伴う固形腫瘍である。腹水は、多くの種類のがんの症状であり、進行した肝疾患などの様々な疾患によって引き起こされ得る。腹水を生じやすいがんの種類としては、乳癌、肺癌、大腸癌（結腸癌）、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌（子宮内膜癌）、腹膜癌などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、腹水に関連する固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌から選択される。いくつかの実施形態では、がんは胸水に関連しており、例えば肺癌である。
特定の実施形態では、がんは、黒色腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、肉腫、中皮腫、または子宮頸癌である。
特定の実施形態では、がんは、膵臓癌、中皮腫、結腸直腸癌、肺癌、甲状腺癌、乳癌、胆管癌、食道癌、及び頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は皮膚黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は、表在性黒色腫、結節性黒色腫、末端黒子型黒色腫、悪性黒子黒色腫、及び線維形成性黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は表在性黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は結節性黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は末端黒子型黒色腫である。いくつかの実施形態では、末端黒子型黒色腫は爪下黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は悪性黒子黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚黒色腫は線維形成性黒色腫である。いくつかの実施形態では、対象は、皮膚黒色腫に対してＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤による以前の治療を受けている。
特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌（ＳＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、または膵臓癌である。特定の実施形態では、がんは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、及び扁平上皮癌（例えば、膀胱、頭頸部、及び肺）、皮膚癌、例えば黒色腫、小細胞肺癌、または肺カルチノイドである。特定の実施形態では、がんは、慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
Ｂ． 併用療法
本明細書に記載の方法、抗原結合タンパク質、及びＡＤＣを、他の治療薬及び／または治療法と組み合わせて使用することができる。そのような併用療法では、患者に対する治療の効果が、ある時点で重複するように、対象が障害に罹患している間に２つ（またはそれ以上）の異なる治療を対象に施す。特定の実施形態では、１つの治療の送達は、第２の治療の送達が始まる時点でまだ行われているため、投与に関して重複が存在する。これは、本明細書では「同時」または「同時送達」と呼ばれることがある。他の実施形態では、１つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終了する。いずれの場合も、いくつかの実施形態において、治療は、併用投与により、より効果的である。例えば、第２の治療はより効果的であり、例えば、第１の治療の非存在下で第２の治療を投与した場合に認められるであろう効果に比べて、例えば、より少ない量の第２の治療で同等の効果が認められるか、または第２の治療が症状を大幅に軽減するか、あるいは同様の状況が第１の治療で認められる。いくつかの実施形態では、送達は、症状または障害に関連する他のパラメータの軽減が、一方の治療が他方の非存在下で送達された場合に観察されるものよりも大きくなるような送達である。２つの治療の効果は、部分的に相加的であることもあれば、完全に相加的であることも、相加性を上回ることもある（すなわち、相乗効果）。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達された時点で依然として検出可能であるようなものであり得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法は、対象に本明細書に記載のＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体）またはＡＤＣ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）、例えば、組成物または調製物を、１つ以上の追加の治療法、例えば、手術、放射線療法、または別の治療製剤の投与と組み合わせて投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＢＰを、化学療法（例えば、細胞傷害薬）、標的療法（例えば、がん抗原に対する抗体）、血管新生阻害剤、及び／または免疫調節薬、例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤と組み合わせる。他の実施形態では、追加の治療法は、抗炎症剤（例えば、メトトレキサート）または抗線維化剤である。ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体）またはＡＤＣ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及び追加の療法は、同時にまたは連続的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体と組み合わせて使用することができる例示的な細胞傷害薬としては、カペシタビン、アテゾリズマブ、イパタセルチブ、ベバシズマブ、（ゲムシタビン＋カルボプラチンまたはエリブリン）、セリクレルマブ、トシリズマブ、ナブパクリタキセル、及びサシツズマブ・ゴビテカンが挙げられる。
ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体と組み合わせて使用することができる他の薬剤には、チェックポイント阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ、及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、ＬＩＶ１発現がんを治療するためにＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体と組み合わせて使用される。
ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、他の薬剤と組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陽性膀胱癌、ＨＥＲ２陽性子宮頸癌、ＨＥＲ２陽性胆管癌、ＨＥＲ２陽性結腸直腸癌、ＨＥＲ２陽性食道癌もしくは食道胃接合部癌、ＨＥＲ２陽性胆嚢癌、またはＨＥＲ２陽性胃腺癌を治療することができる。ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体と組み合わせる他の薬剤には、ＨＥＲ２を標的とする抗体もしくはＡＤＣ、例えば、トラスツズマブもしくはトラスツズマブ・デルクステカン、またはキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、ネラチニブ、もしくはツカチニブが含まれ得る。ツカチニブは、ＷＯ２００７／０５９２５７に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体をツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体をツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体をツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性膀胱癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性子宮頸癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性胆管癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性結腸直腸癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体をツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性食道癌または食道胃接合部癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えばＨＥＲ２陽性胆嚢癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えばＨＥＲ２陽性胃腺癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性癌、例えば、ＨＥＲ２陽性卵巣癌を治療する。
別の実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体をツカチニブと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブ及びカプシタビンと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する。さらなる実施形態では、ＬＩＶ１－ＭＣ－ｄＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（４）複合体を、ツカチニブ、トラスツズマンブ、及びカプシタビンと組み合わせて、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療する。
いくつかの実施形態では、ＡＢＰと組み合わせて使用することができる例示的な細胞傷害薬としては、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成及び分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化剤、核酸合成の阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンティノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デプシペプチド）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、アルキルスルホネート、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害する可能性のある薬剤、アポトーシス及び放射線を促進する薬剤、または表面タンパク質に結合して有毒物質を送達する抗体分子複合体が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載のＡＢＰと共に投与することができる細胞傷害薬は、白金系薬剤（シスプラチンなど）、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒシン、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンまたはエピルビシン）、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシン Ｄ、アドリアマイシン、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、またはメイタンシノイドである。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、ＲＣＨＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びプレドニゾン）、ＲＩＣＥ（リツキシマブ＋イファサミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＲＤＨＡＰ、（リツキシマブ＋デキサメタゾン、シタラビン、シスプラチン）、ＲＥＳＨＡＰ（リツキシマブ＋エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン）、Ｒ－ＢＥＮＤＡ（リツキシマブ及びベンダムスチン）、ＲＧＤＰ（リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）などの化学療法レジメンの一部として投与する。一実施形態では、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＲＣＶＰ、ＲＣＨＯＰ、ＲＣＨＰ、ＲＩＣＥ、ＲＤＨＡＰ、ＲＥＳＨＡＰ、Ｒ－ＢＥＮＤＡ、及びＲＧＤＰのうちの１つを、本明細書に記載される抗原結合タンパク質または複合体との併用療法で投与する。
特定の実施形態では、ＡＢＰと組み合わせることができる標的療法の例としては、治療用抗体の使用が挙げられるが、これに限定されない。例示的な抗体としては、腫瘍細胞上に存在する、Ｈｅｒ２、ＣＤＣ２０、ＣＤＣ３３、ムチン様糖タンパク質、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの細胞表面タンパク質に結合し、これらのタンパク質を提示する腫瘍細胞に対して、任意選択で細胞増殖抑制作用及び／または細胞傷害性作用を誘導する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗体にはまた、乳癌及び他の形態のがんの治療に使用し得るＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ならびにＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブ・チウキセタン）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、及びＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（登録商標）（エプラツズマブ）（非ホジキンリンパ腫及び他の形態のがんの治療に使用される）も含まれる。他の例示的な抗体としては、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、エルチノリブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（ヨウ素１３１ トシツモマブ）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体及び拮抗薬（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、モテサニブ、及びＶＥＧＡＦ－ＴＲＡＰ）、抗ＶＥＧＦ受容体抗体及び抗原結合領域、抗Ａｎｇ－１及びＡｎｇ－２抗体ならびに抗原結合領域、Ｔｉｅ－２ならびに他のＡｎｇ－１及びＡｎｇ－２受容体に対する抗体、Ｔｉｅ－２リガンド、Ｔｉｅ－２キナーゼ阻害剤に対する抗体、Ｈｉｆ－１ａ阻害剤、ならびにＣａｍｐａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）が挙げられる。特定の実施形態では、がんの治療薬は、腫瘍細胞においてアポトーシスを選択的に誘導するポリペプチドであり、これには、ＴＮＦ関連ポリペプチドＴＲＡＩＬが含まれるが、これに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質を、血管新生を減少させる１つ以上の抗血管新生剤と組み合わせて使用する。そのような薬剤には、ＩＬ－８拮抗薬、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｂ－ＦＧＦ、ＦＧＦアンタゴニスト、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第２００３／０１６２７１２号、Ｃｅｒｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，４１３，９３２号、及びＣｅｒｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，５２１，４２４号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（抗体及び抗原結合領域を含むがこれらに限定されない）、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬（Ｗｉｌｅｙ，米国特許第６，７２７，２２５号）、リガンドへのインテグリンの結合をアンタゴナイズするためのＡＤＡＭジストインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，米国公開第２００２／００４２３６８号）、抗ｅｐｈ受容体及び抗エフリン抗体、抗原結合領域、または拮抗薬（米国特許第５，９８１，２４５号、第５，７２８，８１３号、第５，９６９，１１０号、第６，５９６，８５２号、第６，２３２，４４７号、第６，０５７，１２４号）、アバスチン（登録商標）またはＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、パニツムマブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ－１及び抗Ａｎｇ－２剤（例えば、それらまたはその受容体、例えば、Ｔｉｅ－２／ＴＥＫに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、及び抗Ｔｉｅ－２キナーゼ阻害剤（例えば、増殖因子に特異的に結合してその活性を阻害する抗体または抗原結合領域、例えば、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）の拮抗薬、及びその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、抗ＰＤＧＦ－ＢＢ拮抗薬、ＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに対する抗体及び抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
抗原結合タンパク質と組み合わせて使用することができる他の抗血管新生剤には、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの薬剤が含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。
本明細書で使用する「免疫チェックポイント分子」は、シグナルを増加させる（刺激分子）、及び／またはシグナルを減少させる（阻害分子）のいずれかを行う免疫系の分子を指す。多くのがんは、Ｔ細胞シグナル伝達を阻害することにより免疫系を回避する。特定の実施形態においてＡＢＰと共に使用することができる例示的な免疫チェックポイント分子としては、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＰＤ－Ｌ２、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（ＴＩＭ－３）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ－１）、ＣＥＡＣＡＭ－５、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＣＤ１６０、ＴＧＦＲ、アデノシン２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１とも呼ばれる）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、２Ｂ４、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、Ｂ７－Ｈ３、誘導性Ｔ 細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ／ＩＣＯＳ－Ｌ）、ＣＤ２７／ＣＤ７０、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、ＣＤ４７／シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）、ならびにインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態においてＡＢＰと組み合わせて使用することができる免疫チェックポイント阻害剤の具体例としては、以下のモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない：ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにＣＴＬＡ－１阻害剤、例えば、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）。
９． 診断用途
別の態様では、本明細書で提供するＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体、またはその断片）、ポリペプチド、及び核酸は、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に関連する疾患、障害または病態を検出、診断、及びモニタリングするための方法において使用することができる。
いくつかの実施形態では、本方法は、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に関連する障害を有する疑いのある対象から採取した試料中のＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９の発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、検出方法は、本明細書に記載の抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドと試料を接触させ、結合レベルが参照試料または比較試料の結合レベルと異なるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載の抗体またはポリペプチドが対象にとって適切な治療法であるかどうかを判定するのに有用である。
例えば、いくつかの実施形態では、細胞または細胞／組織溶解物を、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体と接触させ、抗体と、細胞または抗原との結合を測定する。同じ組織型の参照細胞と比較して被験細胞が結合活性を示す場合、それは、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に関連する疾患または病態の存在を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、被験細胞は、ヒト組織由来である。
特異的な抗体－抗原結合を検出するための当技術分野で公知の様々な方法を使用することができる。本発明に従って実施することができる例示的なイムノアッセイには、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、比濁阻害イムノアッセイ（ＮＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、及びラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が含まれる。
本明細書で提供する診断用途には、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９の発現、及びＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９へのリガンドの結合を検出するためのＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体またはその断片）の使用が含まれる。診断用途の場合、ＡＢＰは通常、検出可能な標識基で標識される。適切な標識基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）。いくつかの実施形態では、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサーアームを介して標識基をＡＢＰに結合する。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で公知であり、使用してもよい。ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９の存在の検出に有用な方法の例には、上記のようなイムノアッセイが含まれる。
別の態様では、ＡＢＰを使用して、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９を発現する細胞を同定することができる。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質を、標識基で標識し、標識された抗原結合タンパク質のＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９への結合を検出する。さらに特定の実施形態では、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９への抗原結合タンパク質の結合をｉｎ ｖｉｖｏで検出する。
抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体、またはその断片）はまた、当技術分野で周知の技術を使用して、病理学における染色試薬として使用することができる。
１０． 医薬組成物及び製剤
ＡＢＰ（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗αＶβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体、またはその断片）を含む医薬組成物も提供し、本明細書で開示する治療用途のいずれかにおいて利用することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の抗原結合タンパク質を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。他の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の抗原結合タンパク質、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び／またはアジュバントを含む。許容される製剤材料は、使用する用量及び濃度においてはレシピエントに対して無毒である。医薬組成物は、液体、凍結、または凍結乾燥した組成物として製剤化することができる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解速度もしくは放出速度、吸着または浸透を、改変、維持、または保存するための製剤材料を含み得る。適切な製剤材料として、アミノ酸、抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、錯化剤、充填剤、単糖類または二糖類などの炭水化物、タンパク質、着色料、香料、希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー、低分子量ポリペプチド、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、保存剤、溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）、糖アルコール、懸濁剤、界面活性剤、または湿潤剤、安定性増強剤、等張化剤、送達ビヒクル、及び／または医薬品アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物に組み込むことができる適切な薬剤の追加の詳細及びオプションは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ，ｅｄ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；及びＫｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）に示されている。
医薬組成物の成分は、例えば、意図される投与経路、送達形式、及び所望の用量に応じて選択される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ，ｅｄ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）を参照されたい。組成物は、開示される抗原結合タンパク質の物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を与えるように選択される。医薬組成物中の主要なビヒクルまたは担体は、本質的に水性または非水性のいずれかであり得る。例えば、適切なビヒクルまたは担体は、注射用水または生理食塩水であり得る。特定の実施形態では、所望の純度を有する選択された抗原結合タンパク質組成物を、凍結乾燥ケーキまたは水溶液の形態の任意の製剤と混合することによって、その組成物を保存用に調製することができる。さらに、特定の実施形態では、適切な賦形剤を使用して、抗原結合タンパク質を凍結乾燥物として製剤化することができる。
特定の製剤において、その抗原結合タンパク質濃度は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、または１５０ ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、１０～２０ｍｇ／ｍｌ、２０～４０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ、６０～８０ｍｇ／ｍｌ、または８０～１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。
いくつかの組成物は、緩衝剤またはｐＨ調整剤を含む。代表的な緩衝剤としては、有機酸塩（クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、またはフタル酸の塩など）、トリス、リン酸緩衝液、そしていくつかの例では、以下に記載するようなアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、緩衝剤を使用して、組成物を生理学的ｐＨまたはわずかに低いｐＨ、一般的には約５～約８のｐＨ範囲内に維持する。一部の組成物は、約５～６、６～７、または７～８のｐＨを有する。他の実施形態では、ｐＨは、５．５～６．５、６．５～７．５、または７．５～８．５である。
遊離アミノ酸またはタンパク質は、増量剤、安定剤、及び／または抗酸化剤としていくつかの組成物中で使用される。一例として、リジン、プロリン、セリン、及びアラニンは、製剤中のタンパク質を安定化するために使用することができる。グリシンは、正しいケーキの構造と特性を確保するために凍結乾燥に有用である。アルギニンは、液体製剤と凍結乾燥製剤の両方において、タンパク質の凝集を阻害するのに有用であり得る。メチオニンは、抗酸化剤として有用である。いくつかの実施形態では、グルタミン及びアスパラギンが含まれる。アミノ酸は、緩衝能力があるため、一部の製剤に含まれる。そのようなアミノ酸としては、例えば、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。特定の製剤には、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及び組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ））、ゼラチン、カゼインなどのタンパク質賦形剤も含まれる。
いくつかの組成物は、ポリオールを含む。ポリオールには、糖（例えば、マンニトール、スクロース、トレハロース、及びソルビトール）及び多価アルコール、例えば、グリセロール、及びプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびに関連物質が含まれる。ポリオールはコスモトロピックである。これらは、タンパク質を物理的及び化学的分解プロセスから保護するために、液体製剤と凍結乾燥製剤の両方において有用な安定剤である。ポリオールは、製剤の張度の調整にも有用である。
特定の組成物は、安定剤としてマンニトールを含む。安定剤は通常、凍結保護剤、例えば、スクロースと共に使用される。ソルビトールとスクロースは、張度の調整に有用であり、輸送中や製造プロセス中のバルク製品の調製中の凍結融解ストレスから保護するための安定剤として有用である。ＰＥＧは、タンパク質を安定化するために、また凍結保護剤として有用であり、この点において本発明で使用することができる。
一部の製剤には、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、ならびに多糖類または糖ポリマーが含まれ得る。例えば、適切な炭水化物賦形剤として、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
界面活性剤を、特定の製剤に含めることができる。界面活性剤は通常、表面へのタンパク質の吸着とその後の気液、固液、液液界面での凝集を防止し、最小化し、または低減し、タンパク質の立体構造安定性を制御するために使用される。適切な界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルビタンエステルの他の脂肪酸エステル、トリトン界面活性剤、レシチン、チロキサパル、及びポロクサマー１８８が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗酸化剤が医薬組成物に含まれる。抗酸化賦形剤は、タンパク質の酸化分解を防ぐために使用することができる。この点に関しては、還元剤、酸素／フリーラジカル捕捉剤、及びキレート剤が有用な抗酸化剤である。抗酸化剤は通常水溶性であり、製品の保存期間を通じてその活性を維持する。ＥＤＴＡも有用な抗酸化剤である。
特定の製剤には、タンパク質補因子であり、タンパク質配位錯体を形成するのに必要な金属イオンが含まれる。金属イオンは、タンパク質を分解するいくつかのプロセスを阻害することもできる。例えば、マグネシウムイオン（１０～１２０ｍＭ）を使用して、アスパラギン酸のイソアスパラギン酸への異性化を阻害することができる。
張度増強剤もまた、特定の製剤に含めることができる。そのような薬剤の例としては、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。
１つ以上の保存剤を特定の製剤に含めることができる。保存剤は、同じ容器から複数回抽出する複数回用量の非経口製剤を開発する場合に必要である。それらの主な機能は、微生物の増殖を抑制し、医薬品の保存期間または使用期間を通じて製品の無菌性を確保することである。適切な保存剤としては、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、フェニルアルコール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール、安息香酸、サリチル酸、クロルヘキシジン、または水性希釈剤中のそれらの混合物が挙げられる。
医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び直腸投与である。抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の好ましい投与経路は、ＩＶ注入である。別の好ましい実施形態では、筋肉内注射または皮下注射によって製剤を投与する。
非経口投与（例えば、静脈内、皮下、眼内、腹腔内、筋肉内）に適した製剤成分には、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの張度を調整するための薬剤が含まれる。
静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造条件下で安定であるべきであり、微生物に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
送達の形態に応じた適切な製剤に関するさらなるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ，ｅｄ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に示されている。
医薬製剤は、好ましくは無菌である。滅菌は、任意の適切な方法、例えば滅菌濾過膜による濾過によって達成することができる。組成物を凍結乾燥する場合、凍結乾燥及び再構成の前または後にフィルター滅菌を行うことができる。
１１． キット／製品
本明細書に記載のＡＢＰを含むキットも提供する。一実施形態では、そのようなキットは、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、もしくは抗ＣＤ１９抗体）、または単位剤形、及び／または製品を含む１つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態では、単位用量を提供し、単位用量には、１つ以上の追加の薬剤を伴うかまたは伴わずに、抗原結合タンパク質を含む所定量の組成物が含まれる。いくつかの実施形態では、そのような単位用量を、注射用の単回使用のプレフィルドシリンジで供給する。様々な実施形態において、単位用量に含まれる組成物は、生理食塩水、緩衝剤、他の製剤成分を含み、及び／または本明細書に記載の安定かつ有効なｐＨ範囲内で製剤化され得る。あるいは、いくつかの実施形態では、組成物を、適切な液体、例えば滅菌水の添加により再構成され得る凍結乾燥粉末として提供する。
本明細書で提供するいくつかのキットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従って、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９に関連する疾患の治療に使用するための説明書をさらに含む。キットはさらに、治療に適した個体を選択または識別する方法の説明書を含み得る。本発明のキットで提供される説明書は、一般的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた説明書であるが、機械読み取り可能な説明書（例えば、磁気または光学記憶ディスクに記録された説明書）もまた、許容され得る。いくつかの実施形態では、キットには、別の治療薬、例えば、抗原結合タンパク質と組み合わせて使用するのに適しているとして上述された治療薬がさらに含まれる。
さらなる態様では、試料中のＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、もしくはＣＤ１９の存在、またはＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、もしくはＣＤ１９を発現する細胞を検出するためのキットを提供する。そのようなキットは、一般的には、本明細書に記載の抗原結合タンパク質及びキットの使用説明書を含む。
特定のキットは、例えば、がんの診断用であり、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を含む容器、及びＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、またはＣＤ１９への抗原結合タンパク質の結合を検出するための１つ以上の試薬を含む。そのような試薬には、例えば、蛍光タグ、酵素タグ、または他の検出可能なタグが含まれ得る。試薬には、例えば視覚化できる生成物を生成する酵素反応に使用するための二次または三次抗体または試薬も含まれ得る。一実施形態では、診断キットは、適切な容器（複数可）に入った標識形態または非標識形態の１つ以上の抗原結合タンパク質、間接アッセイのためのインキュベーション用の試薬、及びそのようなアッセイにおける標識の性質に応じた検出用の基質または誘導体化剤を含む。
本明細書で提供するようなキットは、ｉｎ ｓｉｔｕ検出に使用することができる。そのようなキットを利用するいくつかの方法は、患者から組織標本を採取し、次いで標識された抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）を、生体試料と組み合わせるステップを含む。そのような方法を使用すると、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ２２８、ανβ６、ＣＤ３０、ＬＩＶ１、もしくはＣＤ１９、またはＧＰＮＭＢ断片、ＣＤ２２８断片、ανβ６断片、ＣＤ３０断片、ＬＩＶ１断片、もしくはＣＤ１９断片の存在だけでなく、検査した組織内のそのようなペプチドの分布も判定することができる（例えば、がん細胞の拡散の評価に関して）。
別の態様では、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９抗体）に結合する抗イディオタイプ抗体（Ｉｄ）を提供する。Ｉｄ抗体は、抗ＧＰＮＭＢ、抗ＣＤ２２８、抗ανβ６、抗ＣＤ３０、抗ＬＩＶ１、または抗ＣＤ１９ｍＡｂの供給源と同じ種及び遺伝子型の動物を、そのｍＡｂで免疫化することによって調製することができ、それに対して抗Ｉｄが調製される。免疫された動物は、一般的には、免疫抗体のイディオタイプ決定基に対する抗体（抗Ｉｄ抗体）を産生することによって、これらのイディオタイプ決定基を認識し、応答することができる。
実施形態の列挙
実施形態１． 式１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （１）
またはその塩、特に薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物であって、式中、
Ｌがリガンドユニットであり、
ＬＵがリンカーユニットであり、
Ｄ’が、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分における１～４個の薬物ユニット（Ｄ）を表し、
下付き文字ｐが、１～１２、１～１０、または１～８の数、または約４もしくは約８であり、
前記リガンドユニットが、抗体、または抗体の抗原結合断片に由来し、遊離の薬物としてその後の前記薬物ユニット（複数可）の放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
前記組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の前記薬物リンカー部分が、式１Ａ：
Figure 2024510435000292
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、
式中、波線が、Ｌへの共有結合を示し、
Ｄが、薬物ユニットであり、
ＬＢが、リガンドの共有結合部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、前記二次リンカーが、式
Figure 2024510435000293
 を有し、
式中、Ｙに隣接する波線が、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線が、薬物リンカー部分の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’が、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’が、０または１であり、これはそれぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗが、ペプチド切断性ユニットであり、前記ペプチド切断性ユニットは、最大１２個のアミノ酸の連続配列であり、前記配列は、前記ペプチド切断性ユニットのペプチド配列が、－バリン－シトルリン－または－バリン－アラニン－のジペプチドである比較対照リガンド薬物複合体組成物の化合物と比較した、前記組成物のリガンド薬物複合体化合物から放出される遊離の細胞傷害性化合物への、正常組織に対する腫瘍組織の曝露の改善された選択性を提供する選択性付与トリペプチドから構成され、
前記腫瘍組織及び正常組織が、げっ歯動物種の組織であり、前記式Ｉの組成物が、前記改善された曝露選択性を：
前記比較対照の複合体組成物について前に決定されたのと同じ有効量及び用量スケジュールで投与した場合に、前記比較対照の複合体組成物の腫瘍異種移植モデルにおいて有効性を保持し、
両方の複合体組成物の前記リガンドユニットを非結合抗体に置き換えた、前記比較対照の複合体の同じ投与と比較して、腫瘍異種移植モデルと同じ有効量及び用量スケジュールで非腫瘍保有げっ歯類に投与した場合に、遊離薬物の血漿濃度の減少、及び／または組織内の正常細胞の保存を示すことによって示し、
前記正常組織が、ヒトにおける同じ組織型であり、その組織の細胞に対する細胞傷害性が、治療有効量の前記比較対照の複合体組成物を投与されたヒト対象における有害事象の少なくとも部分的な原因となっており、
Ｙが自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙが、０、１または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑが、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは２、３、または４であり、
前記組成物の前記リガンド薬物複合体化合物が、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式１の構造を有し、下付き文字ｐ’が、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である、前記リガンド薬物複合体組成物。
実施形態２． 前記異種移植モデルが、ＨＰＡＦ－ＩＩ、Ｒａｍｏｓ ＳＫ－ＭＥＬ－５、またはＳＵ－ＤＨＬ－４がん細胞を移植されたＳＣＩＤまたはヌードマウス、特にＨＰＡＦ－ＩＩがん細胞を移植されたヌードマウスである、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３． 前記正常組織がラット骨髄である、実施形態１または２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４． 前記式Ｉの組成物が、前記改善された曝露選択性を提供し、それが、同じ条件下でインキュベートした場合の均質化された正常組織による前記比較対照複合体のタンパク質分解に対する、均質化された腫瘍異種移植片組織による前記式１の組成物のタンパク質分解の比の増加によってさらに示される、実施形態１または２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態５． 前記正常組織が、ラットまたはヒトの骨髄に由来する、実施形態４に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態６． 前記腫瘍異種移植片組織が、ＨＰＡＦ－ＩＩがん細胞を移植されたヌードマウスに由来する、実施形態１～５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態７． 各薬物リンカー部分が：
Figure 2024510435000294
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
ＬＲが、式－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、Ａ’がＡのサブユニットであり、そのため、下付き文字ａ及びａ’が、それぞれ１であり、かつ下付き文字ｂが０の場合、Ａ’がＬＲの構成要素であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基であり、下付き文字ｎが、これらの残基のうち最大１２個を提供する整数値を有する、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態８． 各薬物リンカー部分が：
Figure 2024510435000295
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
式中、ＬＲが、式－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、Ａ’がＡのサブユニットであり、そのため、下付き文字ａ及びａ’がそれぞれ１であり、かつ下付き文字ｂが０である場合、Ａ’がＬＲの構成要素であり、
式中、各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態９． 各薬物リンカー部分が：
Figure 2024510435000296
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
ＬＲが、式－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、Ａ’がＡのサブユニットであり、そのため、下付き文字ａ及びａ’が、それぞれ１であり、かつ下付き文字ｂが０の場合、Ａ’はＬＲの構成要素であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基であり、下付き文字ｎが、これらの残基のうち最大１２個を提供する整数値を有し、
Ｐ１が、生理学的ｐＨにおいて負に荷電した側鎖、または正に荷電していない極性側鎖を有するＬ－アミノ酸残基である、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１０． Ｐ１が、グルタミン酸、メチオニンスルホキシド、アスパラギン酸、（Ｓ）－３－アミノプロパン－１，１，３－トリカルボン酸、及びホスホスレオニンからなる群から選択されるＬ－アミノ酸残基である、実施形態１～９のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１１． 各薬物リンカー部分が：
Figure 2024510435000297
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
ＬＲが、式－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、Ａ’がＡのサブユニットであり、そのため、下付き文字ａ及びａ’が、それぞれ１であり、かつ下付き文字ｂが０の場合、Ａ’がＬＲの構成要素であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの連続するアミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１２． Ｐ２が、グリシンまたはＬ－アミノ酸残基であり、その側鎖が、３個以下の連続炭素原子を有する、実施形態１～１１のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１３． 前記Ｐ２アミノ酸が、Ｌ－アラニン、Ｌ－バリン、もしくはグリシン、または非天然アミノ酸であり、前記非天然アミノ酸が、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、またはＰｒａであり、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ｎｖａ、及びＰｒａが、
Figure 2024510435000298
 の構造を有し、
Ａｂｕ、Ｎｖａ、及びＰｒａの側鎖が、Ｌ－アミノ酸の同じ立体化学的配置にある、実施形態１～１１のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１４． 各薬物リンカー部分が：
Figure 2024510435000299
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
ＬＲが、式－ＬＢ－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、Ａ’がＡのサブユニットであり、そのため、下付き文字ａ及びａ’が、それぞれ１であり、かつ下付き文字ｂが０の場合、Ａ’がＬＲの構成要素であり、
Ｐ３が、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１５． Ｐ３が、その側鎖が生理学的ｐＨで荷電していないＤ－アミノ酸である、実施形態１～１４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１６． Ｐ３が、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｃｉｔ、またはＬ－Ｐｒｏであり、好ましくはＤ－Ｌｅｕである、実施形態１～１４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１７． 前記選択性付与トリペプチド、－［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、またはその塩、特に薬学的に許容される塩である、実施形態１～９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１８． 各リガンド薬物複合体化合物の薬物リンカー部分の－ＬＲ－が：
Figure 2024510435000300
 の構造のうちの１つを有するか、またはそれから構成され、
式中、示された（＃）窒素、炭素、または硫黄原子が、前記リガンドユニットに由来し、それに隣接する波線が、前記リガンドユニットの残りの部分との共有結合部位を示し、他の波線が、前記薬物リンカー部分の１つの残りの部分との共有結合の部位を示す、実施形態１～１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態１９． 下付き文字ｑが１であり、ＬＲが－ＬＢ－Ａ－であり、
各リガンド薬物複合体化合物の前記薬物リンカー部分の－ＬＢ－Ａ－が、主に
Figure 2024510435000301
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、
Ａ’ａ’に隣接する波線が、前記薬物リンカー部分のうちの１つのペプチド切断性ユニットへの共有結合部位を示し、他方の波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子への共有結合部位を示し、
［ＨＥ］が、任意選択の加水分解促進ユニットであり、
ＢＵが塩基性ユニットであり、
Ｒａ２が、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基であり、
点線の曲線が、任意選択の環化を示し、その結果、前記環化が存在しない場合、ＢＵは、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第一級、第二級、もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性ユニットであるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは環化された塩基性ユニットであり、Ｒａ２とＢＵが、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第二級または第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含む任意置換のスピロＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
非環式塩基性ユニットまたは環式塩基性ユニットの塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基によって任意選択で適切に保護されるか、または任意選択でプロトン化される、実施形態１～１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２０． 各リガンド薬物複合体化合物の前記薬物リンカー部分の－ＬＢ－Ａ－が主に：
Figure 2024510435000302
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有する、実施形態１９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２１． 下付き文字ｑが１であり、Ａ’がＡのサブユニットとして存在し、Ａ’が、式：
Figure 2024510435000303
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有するアミン含有酸残基から構成され、
窒素原子に隣接する波線が、［ＨＥ］への共有結合部位を示し、［ＨＥ］が、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線が、Ａ’の残りの部分への、またはペプチド切断性ユニットのＮ末端アミノ酸残基への共有結合部位を示し、両方の結合が、アミド官能基を介して行われ、
Ｋ及びＬ’が、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳである場合、Ｒ４１及びＲ４２からＫ、Ｒ３８及びＧからＫ、Ｒ４３及びＲ４４からＬ’、ならびにＲ３９及びＲ４０からＬ’が存在せず、ＫまたはＬ’がＮの場合、－Ｌ’（Ｒ４３）（Ｒ４４）の各ユニットについて、Ｒ４１またはＲ４２の一方からＫ、及びＲ３８又はＧの一方からＫ、Ｒ４３またはＲ４４の一方からＬ’が存在せず、及び－Ｌ’（Ｒ３９）（Ｒ４０）の各ユニットについて、Ｒ３９またはＲ４０の一方からＬ’が存在せず、ただし、隣接する２つのＬ’は、独立してＮ、Ｏ、またはＳとして選択されず、
下付き文字ｅ及びｆが、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり、下付き文字ｇが、１～１２の範囲の整数であり、
Ｇが、水素、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３８が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９～Ｒ４４が、独立して、水素、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意置換のＣ５－Ｃ１０（ヘテロ）アリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ３９とＲ４０が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、またはＫが炭素原子の場合、Ｒ４１とＲ４２が、両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９～Ｒ４４の残りの部分は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４３とＲ４４が、両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｌ’が炭素原子である場合、Ｃ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９～Ｒ４２は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３が、両方が結合している炭素原子またはヘテロ原子、及びそれらの炭素原子及び／またはヘテロ原子の間に介在する任意の原子と一緒になって、Ｃ５－Ｃ６カルボシクロまたはＣ５－Ｃ６ヘテロシクロを画定し、及びＲ３９、Ｒ４４及びＲ４０～Ｒ４３の残りの部分は本明細書で定義されるとおりであり、
ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１及びＲ４２が存在せず、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が存在せず、Ｌ’がＯまたはＳの場合、Ｒ４３及びＲ４４が存在せず、Ｌ’がＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４の一方が存在せず、あるいは
Ａ’が、α－アミノ、β－アミノ、または別のアミン含有酸残基から構成され、そのアミノ窒素原子がＨＥのカルボニル炭素原子に共有結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素原子が、Ａ’の残りの部分へ、または前記ペプチド切断性ユニットのＮ末端アミノ酸へ共有結合しており、両方の共有結合が、アミド官能基を介して行われる、実施形態１～２０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２２． Ａ’が、式３ａ、式４ａ、または式５ａ：
Figure 2024510435000304
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有するアミン含有酸残基であり、
下付き文字ｅとｆが、独立して０または１であり、
Ｒ３８～Ｒ４４が、それぞれ水素であり、
あるいはＡ’が、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基である、実施形態２１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２３． 下付き文字ｑが１であり、Ａ’がβ－アミノ酸残基または－ＬＰ（ＰＥＧ）－から構成され、
ＰＥＧがＰＥＧユニットであり、ＬＰが、式ＬＰ－１またはＬＰ－２の構造を有する平行接続ユニットであり、
Figure 2024510435000305
 （式ＬＰ－１） （式ＬＰ－２）
あるいは
式中、－ＬＰ（ＰＥＧ）－またはそのＰＥＧ含有サブユニットは、式ＬＰ－３または式ＬＰ－４の構造を有し：
Figure 2024510435000306
 （式ＬＰ－３） （式ＬＰ－４）
式中、下付き文字ｖが、１～４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’が、０～４の範囲の整数であり、
ＸＬＰが、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、及び－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－、またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
式中、各ＲＬＰが、水素及び任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲＬＰが一緒になってそれらが結合している炭素原子、及びそれらの介在原子と共に、Ｃ５－Ｃ６ヘテロシクロを画定し、残りのＲＬＰは、以前に定義したとおりであり、
Ａｒが、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、それぞれ任意選択で置換され、
各ＲＥ及びＲＦが、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換のＣ２－Ｃ６アルキレン、任意置換のＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意置換のＣ５－Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択され、
あるいは、ＲＥ及びＲＦが、両方が結合している炭素原子と一緒になって、任意置換のスピロＣ３－Ｃ６カルボシクロを画定するか、または、隣接する炭素原子からのＲＥ及びＲＦが、これらの原子及び任意選択の介在する炭素原子と一緒になって、以前に定義された残りのＲＥ及びＲＦと共に、任意置換のＣ５－Ｃ６カルボシクロを画定し、
波線のうちの一方が、ＰＥＧユニットの共有結合点を示し、他の２つの波線が、前記リガンド薬物複合体組成物を表す前記構造内の式ＬＰ－１または式ＬＰ－２の共有結合を示すか、あるいは
ＬＰが、三官能性アミンを含む酸残基の構造を有する平行接続ユニットであり、
ＰＥＧがＰＥＧユニットである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２４． Ａ’が、β－アミノ酸残基または－ＬＰ（ＰＥＧ）－から構成され、ＰＥＧがＰＥＧユニットであり、ＬＰが、平行接続ユニットであり、
前記β－アミノ酸残基が、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－の構造を有し、
－ＬＰ（ＰＥＧ）－が、
Figure 2024510435000307
 の構造を有し、
式中、波線が、前記薬物リンカー部分の共有結合部位を示す、実施形態１～２０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２５． ＰＥＧユニットが：
Figure 2024510435000308
 の構造を有し、
波線が、ＬＰへの共有結合部位を示し、
Ｒ２０がＰＥＧ結合ユニットであり、前記ＰＥＧ結合ユニットが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、
Figure 2024510435000309
 であり、
Ｒ２１が、ＰＥＧキャッピングユニットであり、前記ＰＥＧキャッピングユニットが、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＯＨ、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、またはＣ２－Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、
Ｒ２２が、複数のＰＥＧサブユニット鎖を結合させるためのＰＥＧカップリングユニットであり、前記ＰＥＧカップリングユニットが、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、または－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－であり、
下付き文字ｎが、８～７２、１０～７２、または１２～７２から独立して選択され、
下付き文字ｅが、２～５から選択され、
各ｎ’が独立して、少なくとも６～７２以下、好ましくは少なくとも８または少なくとも１０～３６以下から選択される、実施形態２３または２４に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２６． 前記リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が、式１Ｃ及び式１Ｄ：
Figure 2024510435000310
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、式中、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、前記示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字Ｐが１または２であり、下付き文字Ｑが１～６の範囲であり、好ましくは下付き文字Ｑが１または２であり、より好ましくは下付き文字Ｑが、下付き文字Ｐと同じ値を有し、
Ｒａ３が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素が、任意選択で、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態でプロトン化され、あるいは
Ｒａ３が、適切な酸不安定性保護基などの窒素保護基であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基であり、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合部位を示す、実施形態１～６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２７． 前記リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が、式１Ｆ及び式１Ｇ：
Figure 2024510435000311
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、式中、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字ｘが１または２であり、
Ｒａ２が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒａ３が、それぞれ、独立して、窒素保護基、－Ｈ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｈ、酸不安定性保護基、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、
あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素保護基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性の第一級、第二級、もしくは第三級アミンが、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態で任意選択でプロトン化され、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合部位を示す、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２８． 前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に式１Ｈ：
Figure 2024510435000312
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける前記薬物リンカー部分の１つ以上が、その前記スクシンイミド環を、加水分解された形態で有し、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態２９． 前記リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が：
Figure 2024510435000313
Figure 2024510435000314
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有する、実施形態２６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３０． リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が：
Figure 2024510435000315
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有する、実施形態２８に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３１． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態２６～３０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３２． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）であり、下付き文字ａ’が１であり、Ａ’が、実施形態１７の式３ａ、式４ａ、または式５ａの構造を有するか、あるいはＡ’が、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基である、実施形態２６～３０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３３． －［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ、Ｌ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ、またはＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｃｉｔであり、式中、Ｍｅｔ（Ｏ）が、その硫黄原子がスルホキシドに酸化されたメチオニンであり、Ｃｉｔがシトルリンである、実施形態２６～３２のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３４． －Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000316
 の構造を有し、
式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’がＤを表し、Ｄ’がＤの残りの部分であり、
波線が、Ｐ１またはＰ－１への共有結合部位を示し、
点線が、ＲｙからＤへの任意選択の環化を示し、
Ｒｙが、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑが、独立して、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、または他の電子供与基、－ハロゲン、－ニトロ、もしくは－シアノ、または他の電子求引性基であり、特に各Ｑが、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが０、１、または２であり、特に下付き文字ｍが０または１であり、存在する場合、Ｑが電子供与基であり、好ましくは下付き文字ｍが０である、実施形態１～３３のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３５． 前記組成物の大部分のリガンド薬物複合体化合物における主要な薬物リンカー部分が、
Figure 2024510435000317
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、
波線が、前記リガンドユニットからの硫黄原子への共有結合を示し、
下付き文字ａ’が１であり、Ａ’が存在することを示し、Ａ’が、実施形態２２の式３ａ、式４ａもしくは式５ａのアミン含有酸残基、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｄが、前記薬物リンカー部分への結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３６． 前記組成物の大部分のリガンド薬物複合体化合物における主要な薬物リンカー部分が、
Figure 2024510435000318
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、
波線が、前記リガンドユニットからの硫黄原子への共有結合を示し、
下付き文字ａ’が１であり、それぞれＡが存在することを示し、Ａ’が実施形態２２の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａのアミン含有酸残基、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｄが、前記薬物リンカー部分への結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３７． 前記組成物の大部分のリガンド薬物複合体化合物における主要な薬物リンカー部分が、


Figure 2024510435000319
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、式中、
波線が、前記リガンドユニットからの硫黄原子への共有結合を示し、
Ｄが、前記薬物リンカー部分への結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３８． 下付き文字ｙ’が２であり、Ｙｙが－Ｙ－Ｙ’－であり、Ｙが第１の自壊性スペーサーユニットであり、Ｙ’が、－ＯＣ（＝Ｏ）－の構造を有する第２の自壊性スペーサーユニットであり、前記細胞傷害薬が、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、前記第二級アミンの窒素原子が、ＤとＹ’の間で共有されるカルバメート官能基を介した、Ｙ’の前記カルボニル炭素原子への共有結合部位である、実施形態１～３７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態３９． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＥまたはＤＦの構造を有し：


Figure 2024510435000320
 式中、ダガーが、前記カルバメート官能基を提供する前記窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はＣ１－Ｃ８アルキルであり、好ましくはＲ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はメチルであり、
Ｒ１２が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリルまたは－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４が、水素またはメチルであり、あるいは
Ｒ１３とＲ１４が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５が、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ６－Ｃ２４－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリルまたは－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
各Ｒ１７が、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、またはＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９が、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）、または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６－Ｃ２４アリール及びＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルが、任意選択で置換され、
Ｒ１９Ａが、独立して、水素、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキル、－ＯＨ、または任意置換の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２０が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、もしくはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１が、任意置換の－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ６－Ｃ２４アリール）もしくは－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）、または任意置換のＣ１－Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または任意置換のＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６が、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、下付き文字ｍが、１～１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７が、Ｃ２－Ｃ８アルキレンであり、Ｒ４８が、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９が、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、
各Ｒ５０が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎが、０～６の範囲の整数であり、Ｘ１がＣ１－Ｃ１０アルキレンである、実施形態３８に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４０． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＥ－１、式ＤＥ－２、または式ＤＦ－１の構造を有し：
Figure 2024510435000321
 式中、Ａｒが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、好ましくは、Ａｒがフェニルまたは２－ピリジルであり、
Ｚが、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２０が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及びＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールが、任意選択で置換され、Ｒ２１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール）であり、それぞれ任意選択で置換される、実施形態３９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４１． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＦ－１の構造を有し、
式中、Ｒ２１が、Ｘ１－Ｓ－Ｒ２１ａまたはＸ１－Ａｒであり、Ｘ１がＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｒ２１ａがＣ１－Ｃ４アルキル、ＡｒはフェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、
－Ｚ－が－Ｏ－であり、Ｒ２０が、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、あるいは
－Ｚ－が－ＮＨ－であり、Ｒ２０が、フェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態４０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４２． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式：
Figure 2024510435000322
 の構造を有し、
式中、Ｒ１０及びＲ１１の一方が水素であり、他方がメチルであり、
Ｒ１３が、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂが、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂが、
Figure 2024510435000323
 の構造を有し、式中、波線が、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す、実施形態４０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４３． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、実施形態４０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４４． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が、式１Ｃ－ＭＭＡＥ及び式１Ｄ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000324
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、
Ａ’が、存在する場合、実施形態２２の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒａ３が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１がＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素が、任意選択で塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態でプロトン化されており、あるいは
Ｒａ３が、適切な酸不安定性保護基などの窒素保護基であり、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４５． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の大部分のリガンド薬物複合体化合物が、式１Ｆ－ＭＭＡＥ及び式１Ｇ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000325
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表される薬物リンカー部分を有し、
Ａ’が、存在する場合、実施形態２２の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
下付き文字ｘが１または２であり、
Ｒａ３が、それぞれ、独立して、窒素保護基、－Ｈ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｈ、酸不安定性保護基、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２ＣＨ３であり、
あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素保護基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように定義された塩基性第一級、第二級もしくは第三級アミンが、塩の形態、好ましくは薬学的に許容される塩の形態で任意選択でプロトン化され、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４６． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に式１Ｈ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000326
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける前記薬物リンカー部分の１つ以上が、その前記スクシンイミド環を、加水分解された形態で有し、
Ａ’が、存在する場合、実施形態２２の式３ａ、式４ａもしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４７． Ｐ１がＬ－ＧｌｕまたはＬ－Ａｓｐであり、Ｐ２がＬ－ＶａｌまたはＬ－Ａｌａであり、Ｐ３がＬ－ＬｅｕまたはＤ－Ｌｅｕである、実施形態４４、４５、または４６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４８． 下付き文字ｑが１であり、前記組成物の大部分のリガンド薬物複合体化合物における主要な薬物リンカー部分が、
Figure 2024510435000327
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造によって表され、任意選択で少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける前記薬物リンカー部分の１つ以上が、その前記スクシンイミド環を、加水分解された形態で有する、実施形態１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態４９． Ｌが、インタクトな抗体またはその抗原結合断片の抗体リガンドユニットである、実施形態１～４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態５０． 前記インタクトな抗体またはその断片が、がん細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態４９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態５１． 前記インタクトな抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体であり、前記抗体が、がん細胞抗原に選択的に結合することができるか、または前記抗体が非結合対照抗体であり、それによって非結合対照複合体組成物が定義される、実施形態４９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態５２． 下付き文字ｐが、約２～約１２、または約２～約１０、または約２～約８の範囲であり、特に下付き文字ｐが、約２、約４、または約８である、実施形態１～５１のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
実施形態５３． 有効量の実施形態１～３６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物または等量の非結合対照複合体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤。
実施形態５４． 前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、液体製剤を提供する液体担体であり、前記液体製剤が、凍結乾燥またはそれを必要とする対象への投与に適している、実施形態５３に記載の薬学的に許容される製剤。
実施形態５５． 前記製剤が、凍結乾燥による固体である、実施形態５３に記載の薬学的に許容される製剤、または前記固体製剤の少なくとも１つの賦形剤が凍結保護剤である実施形態５４に記載の液体製剤。
実施形態５６． 式ＩＡの薬物リンカー化合物：
Figure 2024510435000328
 またはその塩であって、式中、
Ｄが薬物ユニットであり、
ＬＢ’が、リガンド共有結合前駆体部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、前記二次リンカーが、
Figure 2024510435000329
 の式を有し、
式中、Ｙに隣接する波線が、前記薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線が、前記薬物リンカー化合物の残りの部分への共有結合部位を示し、
Ａ’が、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、Ｂが存在しない場合にはＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗがペプチド切断性ユニットであり、前記ペプチド切断性ユニットは、最大１２個のアミノ酸の連続配列であり、前記配列は、前記ペプチド切断性ユニットのペプチド配列が、－バリン－シトルリン－または－バリン－アラニン－のジペプチドである比較対照リガンド薬物複合体組成物の化合物と比較した、前記組成物のリガンド薬物複合体化合物から放出される遊離の細胞傷害性化合物への、正常組織に対する腫瘍組織の曝露の改善された選択性を提供する選択性付与トリペプチドから構成され、
前記腫瘍組織と前記正常組織は同じ種に由来し、それを必要とする対象に有効量で投与した場合の前記比較対照リガンド薬物複合体からの遊離薬物の放出に関連する有害事象が、前記正常組織の細胞に対するその毒性に起因し、
Ｙが自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙが０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑが１～４の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑが１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑ が２、３、または４である、薬物リンカー化合物、またはその塩。
実施形態５７． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000330
 またはその塩の式を有し、
ＬＲ’が、式ＬＢ’－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、下付き文字ａ及びａ’がそれぞれ１であり、下付き文字ｂが０である場合、Ａ’はＡのサブユニットであり、そのため、Ａ’は、ＬＲ’の構成要素であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基であり、下付き文字ｎが、これらの残基のうち最大１２個を提供する整数値を有し、
前記配列の－［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、選択性付与トリペプチドである、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態５８． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000331
 またはその塩の式を有し、
式中、ＬＲ’が、式ＬＢ’－Ａａ－Ｂｂ－の一次リンカーであり、ただし、下付き文字ａ及びａ’がそれぞれ１であり、下付き文字ｂが０である場合、Ａ’はＡのサブユニットであり、そのため、Ａ’はＬＲ’の構成要素であり、
式中、各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基であり、前記配列の－［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、選択性付与トリペプチドである、実施形態５７に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態５９． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000332
 またはその塩の式を有し、式中、Ｐ１が、生理学的ｐＨで負に荷電した側鎖、または正に荷電していない極性側鎖を有するＬ－アミノ酸残基である、実施形態５８に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６０． Ｐ１が、グルタミン酸、メチオニンスルホキシド、アスパラギン酸、（Ｓ）－３－アミノプロパン－１，１，３－トリカルボン酸、及びホスホスレオニンからなる群から選択されるＬ－アミノ酸残基である、実施形態５６～５９のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６１． 前記薬物リンカー化合物が、
Figure 2024510435000333
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の式を有し、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６２． Ｐ２が、グリシン、または側鎖が３個以下の連続炭素原子を有するＬ－アミノ酸の残基である、実施形態５６～６１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６３． 前記Ｐ２アミノ酸が、Ｌ－アラニン、Ｌ－バリン、もしくはグリシン、または非天然アミノ酸であり、前記非天然アミノ酸が、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、またはＰｒａであり、
Figure 2024510435000334
 の構造を有し、
Ａｂｕ、Ｎｖａ、及びＰｒａの前記側鎖が、Ｌ－アミノ酸の同じ立体化学的配置にある、実施形態６２に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６４． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000335
 またはその塩の式を有し、
Ｐ３が、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態６３に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６５． Ｐ３がＤ－アミノ酸であり、その側鎖が生理学的ｐＨで非荷電である、実施形態５６～６４のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６６． Ｐ３が、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｃｉｔ、またはＬ－Ｐｒｏであり、好ましくはＤ－Ｌｅｕである、実施形態５６～６４のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６７． －［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態６６に記載の薬物リンカー化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩。
実施形態６８． ＬＢ’が、標的部分のチオール官能基と反応してチオ置換スクシンイミド部分を形成することができるマレイミド部分である、実施形態５６～６７のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態６９． ＬＢ’－Ａ－が、
Figure 2024510435000336
 またはその塩の構造のうちの１つを有するか、またはそれから構成され、
ＬＧ１が、標的化剤求核試薬による求核置換に適した脱離基であり、
ＬＧ２が、標的化剤とのアミド結合形成に適した脱離基、または標的化剤とのアミド結合形成に適した活性化可能なカルボン酸を提供する－ＯＨであり、
波線が、前記薬物リンカー化合物構造の残りの部分への共有結合部位を示す、実施形態５６～６７のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７０． 下付き文字ｑが１であり、ＬＢ’－Ａ－が：
Figure 2024510435000337
 またはその塩の構造を有し、式中、
Ａ’ａ’に隣接する波線が、前記ペプチド切断性ユニットへの共有結合部位を示し、
［ＨＥ］が、任意選択の加水分解促進ユニットであり、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供される構成要素であり、
ＢＵが塩基性ユニットであり、
Ｒａ２が、任意置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基であり、
点線の曲線が、任意選択の環化を示し、そのため、前記環化が存在しない場合、ＢＵは、非環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第一級、第二級、または第三級アミン官能基を有する非環式塩基性ユニットであるか、または前記環化の存在下で、ＢＵは、環化された塩基性ユニットであり、Ｒａ２及びＢＵが、両方が結合している炭素原子と共に、環式塩基性ユニットの塩基性官能基として第二級または第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含む任意置換のスピロＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
前記非環式塩基性ユニットまたは環式塩基性ユニットの前記塩基性窒素原子が、前記塩基性窒素原子の置換度に応じて、窒素保護基によって任意選択で適切に保護されるか、または酸付加塩として任意選択でプロトン化される、実施形態６９に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７１． ＬＢ’－Ａ－が：
Figure 2024510435000338
 またはその塩、特に酸付加塩としての構造を有し、あるいは、ＬＢ’－Ａ－が、
Figure 2024510435000339
 の構造を有する、実施形態７０に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７２． 下付き文字ｑが１であり、Ａ’がＡのサブユニットとして存在し、Ａ’が、式（３）もしくは式（４）：
Figure 2024510435000340
 またはその塩の構造を有するアミン含有酸残基から構成され、式中、
窒素原子に隣接する波線が、［ＨＥ］への共有結合部位を示し、［ＨＥ］が、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線が、Ａ’の残りの部分への、またはペプチド切断性ユニットのＮ末端アミノ酸残基への共有結合部位を示し、両方の結合が、アミド官能基を介して行われ、
Ｋ及びＬ’が、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳである場合、Ｒ４１及びＲ４２からＫ、またはＲ４３及びＲ４４からＬ’が存在せず、ＫまたはＬ’がＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２の一方からＫ，またはＲ４２、Ｒ４３の一方からＬ’が存在せず、ただし、隣接する２つのＬ’は、独立してＮ、Ｏ、またはＳとして選択されず、
下付き文字ｅ及びｆが、独立して選択される０～１２の範囲の整数であり、下付き文字ｇが、１～１２の範囲の整数であり、
Ｇが、水素、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３８が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９～Ｒ４４が、独立して、水素、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意置換のＣ５－Ｃ１０（ヘテロ）アリールからなる群から選択され、あるいは
Ｒ３９、Ｒ４０が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、またはＫが炭素原子の場合、Ｒ４１、Ｒ４２が、両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１～Ｒ４４は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４３、Ｒ４４が、両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｌ’が炭素原子である場合、Ｃ３－Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９～Ｒ４２は、本明細書で定義されるとおりであり、
あるいは、Ｒ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３が、両方が結合している炭素原子またはヘテロ原子、及びそれらの炭素原子及び／またはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５－Ｃ６カルボシクロまたはＣ５－Ｃ６ヘテロシクロを画定し、及びＲ３９、Ｒ４４及びＲ４０～Ｒ４３の残りの部分は本明細書で定義されるとおりであり、
ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１及びＲ４２が存在せず、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が存在せず、Ｌ’がＯまたはＳの場合、Ｒ４３及びＲ４４が存在せず、Ｌ’がＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４の一方が存在せず、あるいは
Ａ’が、α－アミノ、β－アミノ、または別のアミン含有酸残基から構成され、そのアミノ窒素原子がＨＥのカルボニル炭素原子に共有結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素原子が、Ａ’の残りの部分へ、または前記ペプチド切断性ユニットの前記Ｎ末端アミノ酸へ共有結合しており、両方の共有結合が、アミド官能基を介して行われる、実施形態５６～７１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７３． Ａ’が、式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａ：
Figure 2024510435000341
 またはその塩の構造を有するアミン含有酸残基であり、
下付き文字ｅ及びｆが、独立して０または１であり、
Ｒ３８～Ｒ４４が、それぞれ水素であり、
あるいはＡ’が、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基である、実施形態７２に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７４． 下付き文字ｑが１であり、Ａ’がβ－アミノ酸残基または－ＬＰ（ＰＥＧ）－から構成され、
ＬＰが、式ＬＰ－１またはＬＰ－２の構造を有する平行接続ユニットであり、
Figure 2024510435000342
 （式ＬＰ－１） （式ＬＰ－２）
あるいは
式中、－ＬＰ（ＰＥＧ）－またはそのＰＥＧ含有サブユニットは、式ＬＰ－３または式ＬＰ－４の構造を有し：
Figure 2024510435000343
 （式ＬＰ－３） （式ＬＰ－４）
式中、下付き文字ｖが、１～４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’が、０～４の範囲の整数であり、
ＸＬＰが、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または－Ｏ－、－ＮＲＬＰ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）－、及び－Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）－、またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
式中、各ＲＬＰが、水素及び任意置換のＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲＬＰが一緒になってそれらが結合している炭素原子、及びそれらの介在原子と共に、Ｃ５－Ｃ６ヘテロシクロを画定し、残りのＲＬＰは、以前に定義したとおりであり、
Ａｒが、任意置換のＣ６－Ｃ１０アリーレンまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
各ＲＥ及びＲＦが、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換のＣ２－Ｃ６アルキレン、任意置換のＣ６－Ｃ１０アリーレン、または任意置換のＣ５－Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択され、
あるいは、ＲＥ及びＲＦが、両方が結合している炭素原子と一緒になって、任意置換のスピロＣ３－Ｃ６カルボシクロを画定するか、または、隣接する炭素原子からのＲＥ及びＲＦが、これらの原子及び任意選択の介在する炭素原子と一緒になって、以前に定義された残りのＲＥ及びＲＦと共に、任意置換のＣ５－Ｃ６カルボシクロを画定し、
波線のうちの一方が、ＰＥＧユニットの共有結合点を示し、他の２つの波線が、前記薬物リンカー化合物を表す前記構造内の式ＬＰ－１または式ＬＰ－２の共有結合を示すか、あるいは
ＬＰが、三官能性アミンを含む酸残基の構造を有する平行接続ユニットであり、
ＰＥＧがＰＥＧユニットである、実施形態５６～７１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７５． Ａ’がβ－アミノ酸残基または－ＬＰ（ＰＥＧ）－から構成され、
β－アミノ酸残基が、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－の構造を有し、
－ＬＰ（ＰＥＧ）－が：
Figure 2024510435000344
 の構造を有し、
式中、波線が、薬物リンカー部分の共有結合部位を示す、実施形態７４に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７６． ＰＥＧユニットが：
Figure 2024510435000345
 の構造を有し、
波線が、ＬＰへの共有結合部位を示し、
Ｒ２０がＰＥＧ結合ユニットであり、前記ＰＥＧ結合ユニットが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２－、＝Ｎ－（ＯまたはＮ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、
Figure 2024510435000346
 であり、
Ｒ２１が、ＰＥＧキャッピングユニットであり、前記ＰＥＧキャッピングユニットが、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＯＨ、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、またはＣ２－Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、
Ｒ２２が、複数のＰＥＧサブユニット鎖を結合させるためのＰＥＧカップリングユニットであり、前記ＰＥＧカップリングユニットが、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－Ｓ－、または－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－ＮＨ－であり、
下付き文字ｎが、８～７２、１０～７２、または１２～７２から独立して選択され、
下付き文字ｅが、２～５から選択され、
各ｎ’が独立して、少なくとも６～７２以下、好ましくは少なくとも８または少なくとも１０～３６以下から選択される、実施形態７４または７５に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７７． 前記薬物リンカー化合物が、式ＩＣ：
Figure 2024510435000347
 またはその塩の構造を有し、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、前記示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字Ｐが１または２であり、下付き文字Ｑが１～６の範囲であり、好ましくは下付き文字Ｑが１または２であり、より好ましくは下付き文字Ｑが、下付き文字Ｐと同じ値を有し、
Ｒａ３が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素が、塩の形態でプロトン化され、あるいは
Ｒａ３が、適切な窒素保護基、好ましくは、適切な酸不安定性保護基であり、
各Ｐが、前記ペプチド切断性ユニットの前記連続アミノ酸配列のアミノ酸残基である、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７８． 前記薬物リンカー化合物が、式ＩＦ：
Figure 2024510435000348
 またはその塩の構造を有し、式中、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字ｘが１または２であり、
Ｒａ２が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒａ３が、それぞれ、独立して、適切な窒素保護基、－Ｈ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｈ、適切な酸不安定性保護基、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、ただし、どちらのＲａ３も窒素保護基ではない場合、両方のＲａ３が結合している窒素原子が塩の形態でプロトン化され、
あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素保護基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性の第一級、第二級、もしくは第三級アミンが、塩の形態でプロトン化される、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態７９． 前記薬物リンカー化合物が、式ＩＨ：
Figure 2024510435000349
 またはその塩の構造を有し、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’が０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示す、実施形態７８に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８０． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000350
 またはその塩の構造を有し、式中、ＬＳＳ’の４員ヘテロシクロの窒素原子が、塩の形態でプロトン化される、実施形態７７に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８１． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000351
 またはその塩の構造を有し、式中、ＬＳＳ’の第一級アミンが塩の形態でプロトン化される、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８２． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態７７～８１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８３． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）であり、下付き文字ａ’が１であり、Ａ’が、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、または式５ａの構造を有するか、あるいはＡ’が、α－アミノ酸残基またはβ－アミノ酸残基である、実施形態７７～８１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８４． －［Ｐ３］－［Ｐ２］－［Ｐ１］－が、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｃｉｔ－Ａｌａ（Ｎａｐ）－Ｔｈｒ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ、またはＰｒｏ－Ａｌａ（Ｎａｐ）－Ｌｙｓであり、式中、Ｍｅｔ（Ｏ）が、その硫黄原子がスルホキシドに酸化されているメチオニンであり、Ａｌａ（Ｎａｐ）が、そのメチル側鎖がナフタ－１－イルで置換されたアラニンである、実施形態７７～８３のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８５． －Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000352
 の構造を有し、
式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’がＤを表し、Ｄ’がＤの残りの部分であり、
波線が、Ｐ１またはＰ－１への共有結合部位を示し、
点線が、ＲｙからＤへの任意選択の環化を示し、
Ｒｙが、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑが、独立して、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、または他の電子供与基、－ハロゲン、－ニトロ、もしくは－シアノ、または他の電子求引性基であり、特に各Ｑが、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが０、１、または２であり、特に下付き文字ｍが０または１であり、存在する場合、Ｑが電子供与基であり、好ましくは下付き文字ｍが０である、実施形態５６～８４のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８６． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000353
 またはその塩の構造を有し、式中、
下付き文字ａ’が１であり、Ａ’が存在することを示し、Ａ’が、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａのアミン含有酸残基、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｄが、前記リンカーユニットへの前記薬物リンカー化合物の結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬であり、
ＬＳＳ’のヘテロシクロの窒素原子が、塩の形態でプロトン化される、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８７． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000354
 またはその塩の構造を有し、式中、
下付き文字ａ’が１であり、Ａ’が存在することを示し、Ａ’が、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａのアミン含有酸残基、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｄが、前記リンカーユニットへの前記薬物リンカー化合物の結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬であり、
ＬＳＳ’の第一級アミンが、塩の形態でプロトン化される、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８８． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000355
 またはその塩の構造を有し、式中、
Ｄが、前記リンカーユニットへの前記薬物リンカー化合物の結合部位として第二級アミノ基を有する細胞傷害薬である、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態８９． 下付き文字ｙ’が２であり、－Ｙ－Ｙ’－のＹが、第１の自壊性スペーサーユニットであり、Ｙ’が、－ＯＣ（＝Ｏ）－の構造を有する第２の自壊性スペーサーユニットであり、前記細胞傷害薬が、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、前記第二級アミンの窒素原子が、ＤとＹ’の間で共有されるカルバメート官能基を介した、Ｙ’の前記カルボニル炭素原子への共有結合部位である、実施形態５６～８８のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９０． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＥまたはＤＦの構造を有し：
Figure 2024510435000356
 式中、ダガーが、前記カルバメート官能基を提供する前記窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はＣ１－Ｃ８アルキルであり、好ましくはＲ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方はメチルであり、
Ｒ１２が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル及び－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４が、水素またはメチルであり、あるいは
Ｒ１３とＲ１４が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３－Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５が、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ６－Ｃ２４－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル及び－Ｘ１－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７が、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル、及びＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９が、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ６－Ｃ２４アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）、または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６－Ｃ２４アリール及びＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルが、任意選択で置換され、
Ｒ１９Ａが、独立して、水素、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキル、－ＯＨ、または任意置換の－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２０が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ６－Ｃ２４アリール、もしくはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリル、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１が、任意置換の－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ６－Ｃ２４アリール）もしくは－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－（Ｃ５－Ｃ２４ヘテロアリール）、または任意置換のＣ１－Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または任意置換のＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６が、任意置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、下付き文字ｍが、１～１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７が、Ｃ２－Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８が、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９が、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、下付き文字ｎが、０～６の範囲の整数であり、Ｘ１がＣ１－Ｃ１０アルキレンである、実施形態８９に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９１． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＥ－１、式ＤＥ－２、または式ＤＦ－１の構造を有し：
Figure 2024510435000357
 式中、Ａｒが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、好ましくは、Ａｒがフェニルまたは２－ピリジルであり、
Ｚが、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２０が、水素、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ２１が、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－（Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール）である、実施形態９０に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９２． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＦ－１の構造を有し、
式中、Ｒ２１が、Ｘ１－Ｓ－Ｒ２１ａまたはＸ１－Ａｒであり、Ｘ１がＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｒ２１ａがＣ１－Ｃ４アルキル、ＡｒはフェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、
－Ｚ－が－Ｏ－であり、Ｒ２０が、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、あるいは
－Ｚ－が－ＮＨ－であり、Ｒ２０が、フェニルまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールである、実施形態９１に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９３． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式：
Figure 2024510435000358
 の構造を有し、
式中、Ｒ１０及びＲ１１の一方が水素であり、他方がメチルであり、
Ｒ１３が、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂが、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂが、
Figure 2024510435000359
 の構造を有し、式中、波線が、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す、実施形態９１に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９４． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、実施形態９１に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９５． 前記薬物リンカー化合物が、式１Ｃ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000360
 またはその塩、特に薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、
Ａ’が、存在する場合、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒａ３が、－Ｈ、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、任意置換の－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－ＲＰＥＧ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－３６－ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１がＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素が、塩の形態でプロトン化されており、あるいは
Ｒａ３が、適切な窒素保護基、好ましくは適切な酸不安定性保護基である、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９６． 前記薬物リンカー化合物が、式１Ｆ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000361
 またはその塩の構造を有し、式中、
Ａ’が、存在する場合、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
下付き文字ｘが１または２であり、
Ｒａ３が、それぞれ、独立して、適切な窒素保護基、－Ｈ、または任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｈ、適切な酸不安定性保護基、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２ＣＨ３であり、ただし、どちらのＲａ３も窒素保護基ではない場合、両方のＲａ３が結合している窒素原子が塩の形態でプロトン化され、
あるいは両方のＲａ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素保護基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように定義された塩基性第一級、第二級もしくは第三級アミンが、塩の形態でプロトン化される、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９７． 前記薬物リンカー化合物が、式ＩＨ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000362
 またはその塩の構造を有し、式中、
Ａ’が、存在する場合、実施形態７３の式３ａ、式４ａ、もしくは式５ａの構造を有する、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット、またはα－アミノ酸残基もしくはβ－アミノ酸残基、特に－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示す、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９８． Ｐ１が、Ｌ－ＧｌｕまたはＬ－Ａｓｐであり、Ｐ２が、Ｌ－ＶａｌまたはＬ－Ａｌａであり、Ｐ３が、Ｌ－ＬｅｕまたはＤ－Ｌｅｕである、実施形態９５、９６、または９７に記載の薬物リンカー化合物。
実施形態９９． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000363
 またはその塩の構造を有する、実施形態５６に記載の薬物リンカー化合物：
Ａ１． 式Ａ１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （Ａ１）
またはその薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物であって、式中、
Ｌがリガンドユニットであり、
ＬＵがリンカーユニットであり、
Ｄ’が、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分における１～４個の薬物ユニット（Ｄ）を表し、
下付き文字ｐが、１～１２、１～１０、または１～８の数、または約４もしくは約８であり、
前記リガンドユニットが、抗体、または抗体の抗原結合断片に由来し、前記抗体、または抗体の抗原結合断片が、遊離の薬物としてその後の前記薬物ユニット（複数可）の放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
前記組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の前記薬物リンカー部分が、式Ａ１Ａ：
Figure 2024510435000364
 またはその塩の構造を有し、
式中、波線が、Ｌへの共有結合を示し、
Ｄが、薬物ユニットであり、
ＬＢが、リガンドの共有結合部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、二次リンカーが、以下の式を有し、
Figure 2024510435000365
 式中、Ｙに隣接する波線が、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線が、薬物リンカー部分の残りの部分へのＬＯの共有結合部位を示し、
Ａ’が、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、存在する場合、かつＢが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’が、０または１であり、これはそれぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗが、ペプチド切断性ユニットであり、前記ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンよりも低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
各Ｙが、存在する場合、それは自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙが、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑが、１～３の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑが２または３であり、
前記組成物の前記リガンド薬物複合体化合物が、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式Ａ１の構造を有し、下付き文字ｐ’が、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である、前記リガンド薬物複合体組成物。
Ａ２． 前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に式Ａ１Ｈ：
Figure 2024510435000366
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける前記薬物リンカー部分の１つ以上が、そのスクシンイミド環を、加水分解された形態で有し、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態Ａ１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態Ａ２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４． －Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000367
 の構造を有し、
式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’がＤを表し、Ｄ’がＤの残りの部分であり、
波線が、Ｐ１への共有結合部位を示し、
点線が、ＲｙからＤへの任意選択の環化を示し、
Ｒｙが、Ｄ’への環化がない場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化された場合には任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑが、存在する場合、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが０、１、または２である、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ５． Ｄが、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ傷害剤、またはＤＮＡ複製阻害剤の構造を組み込む、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ６． Ｄが、チューブリシンの構造を組み込んでいる、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ７． Ｄが、カンプトテシンの構造を組み込んでいる、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ８． Ｄが、オーリスタチンの構造を組み込んでいる、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ９． Ｄが、アントラサイクリンの構造を組み込んでいる、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ１０． Ｄに、
Figure 2024510435000368
 からなる群から選択されるカンプトテシンの構造が組み込まれており、
式中、
ＲＢが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＦ及びＲＦ’が、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、または
ＲＦ及びＲＦ’が、それぞれが結合している窒素原子と組み合わさって、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５、６、または７員環を形成し、
式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ、及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ１１． Ｄが、
Figure 2024510435000369
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーが、前記薬物リンカー部分の前記二次リンカーへのＤの結合点を表し、円が、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、前記ヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基が、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置での任意選択の置換を有し、
Ｒ２が、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂが、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａが、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣが、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであり、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、Ｒ３が、水素または任意置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６が、独立して選択される任意置換のアルキルであり、
一方のＲ７が、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７が、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、
下付き文字ｍ’が０または１である、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ１２． Ｄが細胞傷害薬であり、前記細胞傷害薬が、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、前記第二級アミンの窒素原子が、前記薬物リンカー部分への共有結合部位であり、前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＦ／Ｅ－３の構造を有し、
Figure 2024510435000370
 式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０及びＲ１１の一方が水素であり、他方がメチルであり、
Ｒ１３が、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂが、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂが、
Figure 2024510435000371
 の構造を有し、式中、波線が、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ１３． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、実施形態Ａ１２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ１４． 前記ペプチド切断性ユニットが、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸のうちの一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ａ１～Ａ１３のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ１５． 前記Ｐ３アミノ酸がＤ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ａ１～Ａ１４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ１６． 前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方が、血漿の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ａ１～Ａ１５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ１７． 前記Ｐ２アミノ酸が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ１アミノ酸が、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ａ１～Ａ１６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ１８． －Ｐ２－Ｐ１－が、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ１９． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａ２０． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ａ１～Ａ１６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその塩。
Ａ２１． 前記組成物が、
Figure 2024510435000372
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体化合物を含み、
式中、Ｌがリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’が１～１２の整数である、実施形態Ａ１に記載のリガンド薬物複合体化合物の組成物。
Ａ２２． Ｌが、インタクトな抗体またはその抗原結合断片の抗体リガンドユニットである、実施形態Ａ１～Ａ２１のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２３． 前記インタクトな抗体が、インタクトなキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、実施形態Ａ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２４． 前記インタクトな抗体またはその断片が、がん細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態Ａ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２５． 前記インタクトな抗体またはその断片が、免疫細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態Ａ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２６． 前記インタクトな抗体またはその断片が、選択的にＣＤ３０に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２７． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１、２、３、４、５、及び６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ａ２６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２８． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ２６または実施形態Ａ２７に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ２９． 前記インタクトな抗体がｃＡＣ１０である、実施形態Ａ２６～Ａ２８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３０． 前記インタクトな抗体またはその断片が、ＬＩＶ１に選択的に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３１． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、及び５２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ａ３０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３２． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号５２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ３０または実施形態Ａ３１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３３． 前記インタクトな抗体がラジラツズマブである、実施形態Ａ３０～Ａ３２のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３４． 前記インタクトな抗体またはその断片が、選択的にＴＲＯＰ２に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３５． 前記インタクトな抗体が、サシツズマブまたはダトポタマブである、実施形態Ａ３４に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３６． 前記インタクトな抗体またはその断片が、ＡＬＰＰに選択的に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３７． 前記インタクトな抗体またはその断片が、ＩＬ１ＲＡＰに選択的に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３８． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号９６、９７、９８、９９、１００、及び１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ａ３７に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ３９． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ３７または実施形態Ａ３８に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４０． 前記インタクトな抗体がニダニリマブである、実施形態Ａ３７～Ａ３９のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４１． 前記インタクトな抗体またはその断片が、選択的にＡＳＣＴ２に結合することができる、実施形態Ａ２２または実施形態Ａ２３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４２． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、及び７９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ａ４１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４３． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号８０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ４１または実施形態Ａ４２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４４． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ４１のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４５． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ａ４１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４６． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に式１Ｈ－ＭＭＡＥ：
Figure 2024510435000373
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける１つ以上の前記薬物リンカー部分が、その前記スクシンイミド環を加水分解された形態で有し、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合部位を示す、実施形態Ａ２６～Ａ４５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４７． 前記組成物が、
Figure 2024510435000374
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体化合物を含み、
式中、Ｌがリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’が１～１２の整数である、実施形態Ａ２６～Ａ４５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体化合物の組成物。
Ａ４８． 下付き文字ｐが、約２～約１２、または約２～約１０、または約２～約８の範囲であり、あるいは下付き文字ｐが、約２、約４、または約８である、実施形態Ａ１～Ａ４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ａ４９． 有効量の実施形態Ａ１～Ａ４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤。
Ａ５０． 前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、液体製剤を提供する液体担体であり、前記液体製剤が、凍結乾燥、または必要とする対象への投与に適している、実施形態Ａ４９に記載の薬学的に許容される製剤。
Ａ５１． 前記製剤が、実施形態Ａ２６の凍結乾燥固体または液体製剤であり、前記固体製剤の前記少なくとも１つの賦形剤が凍結保護剤である、実施形態Ａ４９に記載の薬学的に許容される製剤。
Ａ５２． がんの治療方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ａ１～Ａ４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、または実施形態Ａ４９～Ａ５１のいずれか１項に記載の薬学的に許容される製剤を投与することを含む、前記治療方法。
Ａ５３． 式ＡＩＡ：
Figure 2024510435000375
 の薬物リンカー化合物またはその塩であって、式中、
Ｄが薬物ユニットであり、
ＬＢ’がリガンド共有結合前駆体部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、前記二次リンカーは：
Figure 2024510435000376
 の式を有し、
式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー化合物の残りの部分へのＬＯの共有結合部位を示し、
Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、存在する場合、かつＢが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低く、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
各Ｙは、存在する場合、自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～３の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、または３である、前記薬物リンカー化合物またはその塩。
Ａ５４．前記薬物リンカー化合物が、式ＡＩＨ：
Figure 2024510435000377
 またはその塩の構造を有し、式中、
ＨＥが、加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示す、実施形態Ａ５３に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ５５． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、Ａ５４に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ５６． －Ｙｙ－Ｄが、
Figure 2024510435000378
 の構造を有し、
式中、－Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’が、Ｄを表し、Ｄ’がＤの残りの部分であり、
波線が、Ｐ１への共有結合部位を示し、
点線が、ＲｙからＤ’への任意の環化を示し、
Ｒｙが、Ｄ’への環化がない場合、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＤ’に環化される場合、任意置換のＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
各Ｑが、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが０、１、または２である、実施形態Ａ５３～Ａ５５のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ５７． Ｄに、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ傷害剤、またはＤＮＡ複製阻害剤の構造が組み込まれている、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ５８． Ｄに、チューブリシンの構造が組み込まれている、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ５９． Ｄに、カンプトテシンの構造が組み込まれている、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６０． Ｄに、オーリスタチンの構造が組み込まれている、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６１． Ｄに、アントラサイクリンの構造が組み込まれている、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６２． Ｄに、


Figure 2024510435000379
 からなる群から選択される構造を有するカンプトテシンの構造が組み込まれており、
式中、
ＲＢが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＦ及びＲＦ’が、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、または
ＲＦ及びＲＦ’が、それぞれが結合している窒素原子と組み合わさって、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５、６、または７員環を形成し、
式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ、及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６３． Ｄが、
Figure 2024510435000380
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーが、前記薬物リンカー化合物の前記残りの部分へのＤの結合点を表し、円が、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、前記ヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基が、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置での任意選択の置換を有し、
Ｒ２が、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂが、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａが、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣが、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであり、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、
Ｒ３が、水素または任意置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６が、独立して選択される任意置換のアルキルであり、
一方のＲ７が、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７が、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、
下付き文字ｍ’が０または１である、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６４． Ｄが細胞傷害薬であり、前記細胞傷害薬が、第二級アミン含有オーリスタチン化合物であり、前記第二級アミンの窒素原子が、前記薬物リンカー部分への共有結合部位であり、前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、式ＤＦ／Ｅ－３の構造を有し、
Figure 2024510435000381
 式中、ダガーは、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合部位を示し、
Ｒ１０及びＲ１１の一方が水素であり、他方がメチルであり、
Ｒ１３が、イソプロピルまたは－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂが、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＯＨ）－Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－キノール－３－イル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、または
Ｒ１９Ｂが、
Figure 2024510435000382
 の構造を有し、式中、波線が、オーリスタチン化合物の残りの部分への共有結合を示す、実施形態Ａ５３～Ａ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６５． 前記第二級アミン含有オーリスタチン化合物が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、実施形態Ａ６４に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６６． 前記ペプチド切断性ユニットが、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸のうちの一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ａ５３～Ａ６５のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物、またはその塩。
Ａ６７． 前記Ｐ３アミノ酸がＤ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ａ５３～Ａ６６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６８． 前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方が、血漿の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ａ５３～Ａ６７のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ６９． 前記Ｐ２アミノ酸が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ１アミノ酸が、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ａ５３～Ａ６８のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ７０． －Ｐ２－Ｐ１－が、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である、実施形態Ａ５３～Ａ６９のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ７１． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ａ５３～Ａ７０のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ７２． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ａ５３～Ａ６８のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ７３． 前記薬物リンカー化合物が、
Figure 2024510435000383
 またはその塩の構造を有する、実施形態Ａ５３に記載の薬物リンカー化合物。
Ａ７４．
Figure 2024510435000384
 またはその塩の構造を有する化合物の調製方法であって、
ａ）
Figure 2024510435000385
 またはその塩を、４－アミノベンジルアルコールと反応させ、続いて還元して、
Figure 2024510435000386
 またはその塩を形成し、
ｂ）
Figure 2024510435000387
 またはその塩と、
Figure 2024510435000388
 またはその塩を反応させ、続いて還元して、
Figure 2024510435000389
 またはその塩を形成し、
ｃ）
Figure 2024510435000390
 またはその塩を、３－マレイミドプロピオン酸と反応させて、
Figure 2024510435000391
 またはその塩を形成し、
ｄ）前記


Figure 2024510435000392
 またはその塩を、化合物
Figure 2024510435000393
 またはその塩に変換することを含む、前記調製方法。
Ｂ１． 式Ｂ１：
Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （Ｂ１）
またはその薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物であって、式中、
Ｌがリガンドユニットであり、
ＬＵがリンカーユニットであり、
Ｄ’が、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分における１～４個の薬物ユニット（Ｄ）を表し、
下付き文字ｐが、１～１２、１～１０、または１～８の数、または約４もしくは約８であり、
前記リガンドユニットが、抗体、または抗体の抗原結合断片に由来し、前記抗体、または抗体の抗原結合断片が、遊離の薬物としてその後の前記薬物ユニット（複数可）の放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
前記組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の前記薬物リンカー部分が、式Ｂ１Ａ：
Figure 2024510435000394
 またはその塩の構造を有し、
式中、波線が、Ｌへの共有結合を示し、
Ｄが、薬物ユニットであり、前記薬物ユニットがチューブリシンであり、
ＬＢが、リガンドの共有結合部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、二次リンカーが、以下の式を有し、
Figure 2024510435000395
 式中、Ｙに隣接する波線が、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線が、薬物リンカー部分の残りの部分へのＬＯの共有結合部位を示し、
Ａ’が、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、存在する場合、かつＢが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’が、０または１であり、これはそれぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗが、ペプチド切断性ユニットであり、前記ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンよりも低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
各Ｙが、存在する場合、それは自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙが、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑが、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑが２、３または４であり、
前記組成物の前記リガンド薬物複合体化合物が、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式Ｂ１の構造を有し、下付き文字ｐ’が、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である、前記リガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２． 前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に式１Ｈ：
Figure 2024510435000396
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける前記薬物リンカー部分の１つ以上が、そのスクシンイミド環を、加水分解された形態で有し、
ＨＥが加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、
下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子との共有結合の部位を示す、実施形態Ｂ１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態Ｂ２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４． －Ｙｙ－Ｄが：
Figure 2024510435000397
 の構造を有し、
式中、各Ｑが、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが、０、１、または２である、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ５． Ｄが、
Figure 2024510435000398
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーが、前記薬物リンカー部分へのＤの結合点を表し、円が、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、前記ヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基が、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置での任意選択の置換を有し、
Ｒ２が、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂが、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａが、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣが、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであり、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、Ｒ３が、水素または任意置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６が、独立して選択される任意置換のアルキルであり、
一方のＲ７が、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７が、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、
下付き文字ｍ’が０または１である、実施形態Ｂ１～Ｂ４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ６． Ｒ４がメチルであるか、またはＲ４Ａ及びＲ４Ｂがメチルである、実施形態Ｂ５に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ７． 前記５員ヘテロアリーレンが、構造
Figure 2024510435000399
 によって表され、式中、ＸＢが、Ｏ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢが、水素または低級アルキルである、実施形態Ｂ５または実施形態Ｂ６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ８． 前記５員ヘテロアリーレンが、二価のチアゾール部分である、実施形態Ｂ５～Ｂ－７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ９． 下付き文字ｍ’が１である、実施形態Ｂ５～Ｂ－８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ１０． Ｄが、
Figure 2024510435000400
 からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが、独立して水素または低級アルキルである、実施形態Ｂ５～Ｂ－９のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ１１． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に：
Figure 2024510435000401
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける１つ以上の前記薬物リンカー部分が、前記スクシンイミド環を加水分解された形態で有し、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子への共有結合部位を示す、実施形態Ｂ１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ１２． 下付き文字ｑが１であり、前記リガンド薬物複合体組成物中の前記リガンド薬物複合体化合物が、主に：
Figure 2024510435000402
 またはその薬学的に許容される塩の薬物リンカー部分を有し、任意選択で、少数のリガンド薬物複合体化合物を有し、そのような化合物のそれぞれにおける１つ以上の前記薬物リンカー部分が、前記スクシンイミド環を、加水分解された形態で有し、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
波線が、前記リガンドユニットの硫黄原子への共有結合部位を示す、実施形態Ｂ１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ１３． 前記ペプチド切断性ユニットが、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸のうちの一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１４． 前記Ｐ３アミノ酸がＤ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｂ１～Ｂ１３のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１５． 前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方が、血漿の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ｂ１～Ｂ１４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１６． 前記Ｐ２アミノ酸が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ１アミノ酸が、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ｂ１～Ｂ１５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１７． －Ｐ２－Ｐ１－が、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である、実施形態Ｂ１～Ｂ１６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１８． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｂ１～Ｂ１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ１９． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｂ１～Ｂ１５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ２０． 前記組成物が、
Figure 2024510435000403
 またはその薬学的に許容される塩の構造を有するリガンド薬物複合体化合物を含み、
式中、Ｌがリガンドユニットであり、下付き文字ｐ’が１～１２の整数である、実施形態Ｂ１に記載のリガンド薬物複合体化合物の組成物。
Ｂ２１． Ｌが、インタクトな抗体またはその抗原結合断片の抗体リガンドユニットである、実施形態Ｂ１～Ｂ２０のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２２． 前記インタクトな抗体が、インタクトなキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、実施形態Ｂ２１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２３． 前記インタクトな抗体またはその断片が、がん細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態Ｂ２１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２４． 前記インタクトな抗体またはその断片が、免疫細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態Ｂ２１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２５． 前記インタクトな抗体またはその断片が、選択的にＣＤ３０に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２６． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１、２、３、４、５、及び６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ｂ２５に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２７． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ２５または実施形態Ｂ２６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２８． 前記インタクトな抗体がｃＡＣ１０である、実施形態Ｂ２５～Ｂ２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ２９． 前記インタクトな抗体またはその断片が、ＬＩＶ１に選択的に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３０． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、及び５２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ｂ２９に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３１． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号５２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ２９または実施形態Ｂ３０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３２． 前記インタクトな抗体がラジラツズマブである、実施形態Ｂ２９～Ｂ３１のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３３． 前記インタクトな抗体またはその断片が、選択的にＴＲＯＰ２に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３４． 前記インタクトな抗体が、サシツズマブまたはダトポタマブである、実施形態Ｂ３３に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３５． 前記インタクトな抗体またはその断片が、ＡＬＰＰに選択的に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３６． 前記インタクトな抗体が、ＩＬ１ＲＡＰに選択的に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３７． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号９６、９７、９８、９９、１００、及び１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ｂ３６に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３８． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ３６または実施形態Ｂ３７に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ３９． 前記インタクトな抗体がニダニリマブである、実施形態Ｂ３６～Ｂ３８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４０． 前記インタクトな抗体が、選択的にＡＳＣＴ２に結合することができる、実施形態Ｂ２１または実施形態Ｂ２２に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４１． 前記インタクトな抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、及び７９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態Ｂ４０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４２． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号８０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ４０または実施形態Ｂ４１に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４３． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ４０のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４４． 前記インタクトな抗体またはその断片が、配列番号７９２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態Ｂ４０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４５． 下付き文字ｐが、約２～約１２、または約２～約１０、または約２～約８の範囲であり、あるいは下付き文字ｐが、約２、約４、または約８である、実施形態Ｂ１～Ｂ４４のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物。
Ｂ４６． 有効量の実施形態Ｂ１～Ｂ４５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤。
Ｂ４７． 前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、液体製剤を提供する液体担体であり、前記液体製剤が、凍結乾燥、または必要とする対象への投与に適している、実施形態Ｂ４６に記載の薬学的に許容される製剤。
Ｂ４８． 前記製剤が、実施形態Ｂ４７の凍結乾燥固体または液体製剤であり、前記固体製剤の前記少なくとも１つの賦形剤が凍結保護剤である、実施形態Ｂ４６に記載の薬学的に許容される製剤。
Ｂ４９． がんの治療方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｂ１～Ａ４５のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体組成物、または実施形態Ｂ４６～Ｂ４８のいずれか１項に記載の薬学的に許容される製剤を投与することを含む、前記治療方法。
Ｂ５０． 式ＢＩＡ：
Figure 2024510435000404
 の薬物リンカー化合物またはその塩であって、式中、
Ｄが薬物ユニットであり、前記薬物ユニットがチューブリシンであり、
ＬＢ’がリガンド共有結合前駆体部分であり、
Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
下付き文字ａが、０または１であり、それぞれ、Ａの非存在または存在を示し、
Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれ、Ｂの非存在または存在を示し、
ＬＯが二次リンカー部分であり、前記二次リンカーは：
Figure 2024510435000405
 の式を有し、
式中、Ｙに隣接する波線は、薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー化合物の残りの部分へのＬＯの共有結合部位を示し、
Ａ’は、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、存在する場合、かつＢが存在しない場合はＡのサブユニットになり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれ、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｗはペプチド切断性ユニットであり、ペプチド切断性ユニットは、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれアミノ酸であり：
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、負に荷電しており、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、ロイシンよりも疎水性が低く、
アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸は、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸は、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のうちの１つに対応し、アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸は、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－は、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
各Ｙは、存在する場合、自壊性スペーサーユニットであり、
下付き文字ｙは、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
下付き文字ｑは、１～４の範囲の整数であり、
ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑは１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑは、２、３、または４である、前記薬物リンカー化合物またはその塩。
Ｂ５１．前記薬物リンカー化合物が、式ＢＩＨ：
Figure 2024510435000406
 またはその塩の構造を有し、式中、
ＨＥが、加水分解促進ユニットであり、
Ａ’が、示された第１のストレッチャーユニット（Ａ）のサブユニット（存在する場合）であり、下付き文字ａ’が０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示す、実施形態Ｂ５０に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５２． ＨＥが－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態Ｂ５１に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５３． －Ｙｙ－Ｄが、
Figure 2024510435000407
 の構造を有し、
式中、各Ｑが、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ハロゲン、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
下付き文字ｍが０、１、または２である、実施形態Ｂ５０～Ｂ５２のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５４． Ｄが、
Figure 2024510435000408
 からなる群から選択される式を有し、式中、ダガーが、前記薬物リンカー部分へのＤの結合点を表し、円が、５員または６員の窒素ヘテロアリーレンを表し、前記ヘテロアリーレンに対する示された必要な置換基が、互いに１，３位またはメタ位の関係にあり、残りの位置での任意選択の置換を有し、
Ｒ２が、ＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂが、水素または任意置換のアルキルであり、Ｒ２Ａが、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣが、水素、任意置換のアルキル、または任意置換のアリールであり、あるいはＲ２はＯ結合置換基であり、Ｒ３が、水素または任意置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ６が、独立して選択される任意置換のアルキルであり、
一方のＲ７が、水素または任意置換のアルキルであり、他方のＲ７が、任意置換のアリールアルキルまたは任意置換のヘテロアリールアルキルであり、
下付き文字ｍ’が０または１である、実施形態Ｂ５０～Ｂ５３のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５５． Ｒ４がメチルであるか、またはＲ４Ａ及びＲ４Ｂがメチルである、実施形態Ｂ５４に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５６． 前記５員ヘテロアリーレンが、構造
Figure 2024510435000409
 によって表され、式中、ＸＢが、Ｏ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢが、水素または低級アルキルである、実施形態Ｂ５４または実施形態Ｂ５５に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５７． 前記５員ヘテロアリーレンが、二価のチアゾール部分である、実施形態Ｂ５４～Ｂ５６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５８． 下付き文字ｍ’が１である、実施形態Ｂ５４～Ｂ５７のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ５９． Ｄが、
Figure 2024510435000410
 からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが、独立して水素または低級アルキルである、実施形態Ｂ５４～Ｂ５８のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６０． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000411
 またはその塩の構造を有し、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在しない、実施形態Ｂ５０に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６１． 前記薬物リンカー化合物が：
Figure 2024510435000412
 またはその塩の構造を有し、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在しない、実施形態Ｂ５０に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６２． 前記ペプチド切断性ユニットが、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドであり、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり、
前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸のうちの一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｂ５０～Ｂ６１のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｂ６３． 前記Ｐ３アミノ酸がＤ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｂ５０～Ｂ６２のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６４． 前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の一方が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ２またはＰ１アミノ酸の他方が、血漿の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ｂ５０～Ｂ６３のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６５． 前記Ｐ２アミノ酸が、バリン以下の疎水性を有する脂肪族側鎖を有し、前記Ｐ１アミノ酸が、血漿中の生理学的ｐＨで負に荷電している、実施形態Ｂ５０～Ｂ６４のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６６． －Ｐ２－Ｐ１－が、－Ａｌａ－Ｇｌｕ－または－Ａｌａ－Ａｓｐ－である、実施形態Ｂ５０～Ｂ６５のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｂ５０～Ｂ６６のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６８． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｂ５０～Ｂ６４のいずれか１項に記載の薬物リンカー化合物。
Ｂ６９． 前記薬物リンカー化合物が、
Figure 2024510435000413
 またはその塩の構造を有する、実施形態Ｂ５０に記載の薬物リンカー化合物。
Ｃ１． ＧＰＮＭＢに結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000414
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｃ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｃ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ３．
前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｃ１またはＣ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｃ１～Ｃ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｃ１～Ｃ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000415
 またはその薬学的に許容される塩の構造によって表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｃ１～Ｃ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号８９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号８９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号８９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号８９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号８９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８９２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号８９３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８９２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号８９３のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号８９０のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号８９１のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｃ１～Ｃ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｃ１～Ｃ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｃ１～Ｃ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｃ１～Ｃ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｃ１７． 実施形態Ｃ１～Ｃ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｃ１８． 有効量の実施形態Ｃ１～Ｃ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｃ１７の医薬組成物を、治療を必要とする個体に投与することを含む、個体におけるＧＰＮＭＢ発現がんの治療方法。
Ｃ１９． ＧＰＮＭＢ発現がんが、黒色腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、肉腫、中皮腫、または子宮頸癌である、実施形態Ｃ１８に記載の方法。
Ｄ１． ＣＤ２２８に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000416
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｄ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｄ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ３． 前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｄ１またはＤ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｄ１～Ｄ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｄ１～Ｄ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｄ１～Ｄ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000417
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｄ１～Ｄ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号９００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号９０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号９０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｄ１～Ｄ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９０６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９０７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｄ１～Ｄ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９０７のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｄ１～Ｄ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９０８のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９０９のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｄ１～Ｄ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｄ１～Ｄ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｄ１～Ｄ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｄ１～Ｄ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｄ１７． 実施形態Ｄ１～Ｄ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｄ１８． 個体におけるＣＤ２２８発現がんの治療方法であって、有効量の実施形態Ｄ１～Ｄ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｄ１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記治療方法。
Ｄ１９． ＣＤ２２８発現がんが、慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態Ｄ１８に記載の方法。
Ｅ１． αｖβ６に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000418
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｅ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｅ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ３． 前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｅ１またはＥ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000419
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号９１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号９１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号９１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号９１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号９１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号９１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９１２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９１３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９１３のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９１０のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９１１のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｅ１～Ｅ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｅ１７． 実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｅ１８． 個体におけるαｖβ６発現がんの治療方法であって、有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｅ１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記治療方法。
Ｅ１９． αｖβ６発現がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌（ＳＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、または膵臓癌である、実施形態Ｅ１８に記載の方法。
Ｆ１． ＣＤ３０に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000420
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｆ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｆ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ３． 前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｆ１またはＦ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｆ１～Ｆ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｆ１～Ｆ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｆ１～Ｆ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｆ１～Ｆ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000421
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｆ１～Ｆ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号９２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号９２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号９２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号９２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号９２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号９２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｆ１～Ｆ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９２６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９２７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｆ１～Ｆ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９２６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９２７のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｆ１～Ｆ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９２８または配列番号９２９のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９３０のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｆ１～Ｆ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｆ１～Ｆ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｆ１～Ｆ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｆ１～Ｆ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｆ１～Ｆ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｆ１７． 実施形態Ｆ１～Ｆ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｆ１８． 個体におけるＣＤ３０発現疾患または病態の治療方法であって、有効量の実施形態Ｆ１～Ｆ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｆ１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記治療方法。
Ｆ１９． 前記ＣＤ３０発現疾患または病態ががんである、実施形態Ｆ１８に記載の方法。
Ｆ２０． 前記がんが、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫である、実施形態Ｆ１９に記載の方法。
Ｆ２１． 前記ＣＤ３０発現疾患または病態が自己免疫疾患である、実施形態Ｆ１８に記載の方法。
Ｆ２２． 前記ＣＤ３０発現疾患または病態が感染症である、実施形態Ｆ１８に記載の方法。
Ｇ１． ＬＩＶ１に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000422
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｇ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｇ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ３． 前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｇ１またはＧ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｇ１～Ｇ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｇ１～Ｇ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｇ１～Ｇ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｇ１～Ｇ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000423
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｇ１～Ｇ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号９３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号９３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号９３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号９３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号９４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号９４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｇ１～Ｇ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９３４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９３５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｇ１～Ｇ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９３５のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｇ１～Ｇ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９３２のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９３３のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｇ１～Ｇ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｇ１～Ｇ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｇ１～Ｇ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｇ１～Ｇ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｇ１～Ｇ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｇ１７． 実施形態Ｇ１～Ｇ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｇ１８． 個体におけるＬＩＶ１発現がんの治療方法であって、有効量の実施形態Ｇ１～Ｇ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｇ１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記治療方法。
Ｇ１９． 前記ＬＩＶ１発現がんが、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、及び扁平上皮癌、皮膚癌、小細胞肺癌、または肺カルチノイドである、実施形態Ｇ１８に記載の方法。
Ｇ２０． 前記乳癌が、ＨＥＲ２陽性乳癌、ホルモン反応性乳癌、または三種陰性乳癌である、実施形態Ｇ１９に記載の方法。
Ｇ２１． 前記扁平上皮癌が、膀胱癌、肺癌、または頭頸部癌である、実施形態Ｇ１９に記載の方法。
Ｇ２２． 前記皮膚癌が黒色腫である、実施形態Ｇ１９に記載の方法。
Ｇ２３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９４２に特異的に結合する、実施形態Ｇ１の抗体薬物複合体。
Ｇ２４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９３４のアミノ酸配列を含む第２の抗体と、結合について特異的に競合し、前記ＶＬが、配列番号９３５のアミノ酸配列を含み、配列番号９４２に結合する、実施形態Ｇ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１． ＣＤ１９に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000424
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
Ｈ２． 下付き文字ｎｎが２である、実施形態Ｈ１に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ３． 前記トリペプチドの前記Ｐ３アミノ酸がＤ－アミノ酸配置にあり、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、実施形態Ｈ１またはＨ２に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ４． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、実施形態Ｈ１～Ｈ３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ５． 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、実施形態Ｈ１～Ｈ４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ６． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｈ１～Ｈ５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ７． －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、実施形態Ｈ１～Ｈ６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ８． 前記抗体薬物複合体が：
Figure 2024510435000425
 またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、
式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表す、実施形態Ｈ１～Ｈ７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ９． 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
配列番号９４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
配列番号９４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号９４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
配列番号９４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
配列番号９４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
配列番号９５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、実施形態Ｈ１～Ｈ８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１０． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９４３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９４７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、実施形態Ｈ１～Ｈ９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１１． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９４３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９４７のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｈ１～Ｈ１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１２． 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９５１のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９５２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、実施形態Ｈ１～Ｈ１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１３． 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、実施形態Ｈ１～Ｈ１２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１４． 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、実施形態Ｈ１～Ｈ１３のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１５． 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、実施形態Ｈ１～Ｈ１４のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１６． 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、実施形態Ｈ１～Ｈ１５のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
Ｈ１７． 実施形態Ｈ１～Ｈ１６のいずれかの抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｈ１８． 個体におけるＣＤ１９発現がんの治療方法であって、有効量の実施形態Ｈ１～Ｈ１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体、または実施形態Ｈ１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記治療方法。
Ｈ１９． ＣＤ１９発現がんが、慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態Ｈ１８に記載の方法。
実施例１－１９
概要。以下の情報は、特に断りのない限り、実施例１～１９に記載の合成手順及び実験に適用可能である。市販の無水溶媒はすべて、さらに精製せずに使用した。トリペプチドベースの薬物リンカー化合物の特性評価に使用したＵＰＬＣ－ＭＳシステムは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０オングストローム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量検出器、またはＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ ＵＰＬＣ Ｃ１８、９０オングストローム、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍからなっていた。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水～１００％アセトニトリルの勾配からなっていた（流速＝０．５ｍＬ／分）。ＵＰＬＣ－ＭＳシステム２は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析計からなっていた。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５バイナリグラジエントモジュールまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０で実施した。トリペプチドベースの薬物リンカー化合物を、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）４μｍ Ｍａｘ－ＲＰ ８０オングストローム、適切な直径のＬＣカラム ２５０ｍｍで精製し、水中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶離した。精製方法は一般に、９０％水性溶媒Ａから１０％溶媒Ａへの勾配で、溶媒Ａから溶媒Ｂへの直線勾配からなっていた。２２０ｎｍでモニタリングしながらカラムの要件に従って流速を設定した。ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光計で収集した。化学シフト（δ）は、ＴＭＳを基準としたｐｐｍで示される。結合定数（Ｊ）はヘルツ単位で報告される。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性。トリペプチドベースの抗体薬物複合体の細胞傷害性を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８、及びＭｅｎｄｏｚａ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５－５４８８）に記載されているプロトコルを使用する細胞増殖アッセイによって測定し、その方法は特に参照により本明細書に援用される。簡潔に述べると、培地中に約４００個の細胞を含有する細胞培養液４０μｌのアリコートを、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに置く。遊離薬物またはリガンド薬物複合体の１０μＬアリコートを実験ウェルに添加し、９６時間インキュベートし、その後約３０分間室温で平衡化する。その後、各ウェルに存在する細胞培養培地と同量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加える。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞溶解を誘導し、プレートを室温で１０分間インキュベートして記録用の発光シグナルを安定化させる。
蛍光アッセイ。３８４ウェルプレートに、腫瘍または正常組織のホモジネートとクエン酸緩衝液の混合物（１００ｍＭ、ｐＨ４．５、９μＬ）を加え、続いて蛍光標識ライブラリ化合物（１μＬ、５０％ＭｅＣＮに溶解）を加えた。反応物を３７℃でインキュベートし、６時間にわたって蛍光（３３０ｎｍ励起、４５０ｎｍ発光）を数回検出した。各時点の蛍光値を、ホモジネートを添加しなかった場合のバックグラウンド蛍光で割ることによって、蛍光の倍率変化を決定した。
複合体。ＵＳ２００５／０２３８６４９の手順（特に参照により本明細書に援用される）に従って、ＴＣＥＰの適切な等価体を使用して抗体を部分的に還元した。簡潔に述べると、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含むリン酸緩衝生理食塩水中の抗体を２．１当量のリン酸塩で処理した。ＴＣＥＰを加え、３７℃で約４５分間インキュベートした。還元された抗体を化合物１と反応させ、疎水性相互作用クロマトグラフィーを使用して負荷を決定することによって、チオール／Ａｂ値をチェックした。
トリペプチドベースのオーリスタチン薬物リンカー化合物を、ＵＳ２００５／０２３８６４９の方法（この方法は、特に参照により本明細書に援用される）を用いて、部分的に還元した抗体にコンジュゲートした。簡潔に述べると、ＤＭＳＯ中の薬物リンカー化合物（５０％過剰）を、１０～２０％の全反応共溶媒に対して追加のＤＭＳＯと共にＥＤＴＡを含むＰＢＳ中の還元抗体に添加した。周囲温度で３０分後、過剰のＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（商標）を混合物に添加して、未反応のマレイミド基をすべてクエンチした。次いで、得られた抗体薬物複合体を精製し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５樹脂を使用して脱塩してＰＢＳ緩衝液にバッファー交換し、さらに使用するまで－８０℃で保存した。得られたＡＤＣ組成物のタンパク質濃度を２８０ｎｍで測定した。複合体の薬物抗体比（ＤＡＲ）を、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ） によって決定した。
ｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性。がん細胞をマウスに移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の体積に達した後、還元された抗体とトリペプチドベースの薬物リンカー化合物から調製したＡＤＣを腹腔内注射によって投与した。その後、試験が終了するまで、腫瘍径を週に２回測定した。
組織の均質化。マウス異種移植片由来の正常組織または腫瘍組織を緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．０）に懸濁し、Ｍａｔｒｉｘ Ｄ溶解ビーズ（ｍｐｂｉｏ）を含むチューブに加えた。組織をＰｒｅｃｅｌｌｙｓ（商標）２４ホモジナイザーでホモジナイズした。均質化した試料を１０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を収集し、次いで、さらに使用するまで－８０℃で凍結した。
毒性の決定。各トリペプチドベースの薬物リンカー化合物を、還元された非結合抗体と反応させて非結合対照ＡＤＣを提供し、メスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに様々な濃度で静脈内注射した。投与後４日目または２８日目に動物を安楽死させた。
実施例１：ｐ－アジド－ベンジルアルコール（Ａｚ－ＰＡＢＡ）の調製
丸底フラスコに、５Ｍ ＨＣｌ（ＰＡＢＡ１ｇあたり５ｍＬ）に懸濁したｐ－アミノ－ベンジルアルコール（１００ｍｏｌ％）を加えた。フラスコを４℃に冷却し、続いてＮａＮＯ２水溶液（１５０ｍｏｌ％、ＰＡＢＡ１ｇあたり２０ｍＬ）を滴下した。次いで、ＮａＮ３を添加し、反応物を室温まで温め、１６時間インキュベートした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＳＮＡＰ－ＫＰ－Ｓｉｌ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（６％－４２％ＥｔＯＡｃ）を使用して生成物を精製し、表題化合物をオレンジ色の物質として得た（収率９０％）。１Ｈ－ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７．３８－７．３５ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０７ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， ２Ｈ）， ５．２５－５．２２ （ＯＨ， ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４６ （ＣＨ２， ｄ， ２Ｈ）
実施例２：ｐ－アジド－臭化ベンジルの調製。
丸底フラスコに、窒素雰囲気下でクロロホルムに溶解したＡｚ－ＰＡＢＡ（１００ｍｏｌ％）を加えた。この溶液にＰＢｒ３（１２０ｍｏｌ％）を滴下した。反応物を２時間インキュベートし、その時点で、ＣＨＣｌ３で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳＮＡＰ－ＫＰ－Ｓｉｌ ＢｉｏｔａｇｅカラムによるＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（６％－４２％ ＥｔＯＡｃ）を使用して生成物を精製し、表題化合物を収率７５％で得た。
実施例３：メチル（２－（７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）アセチル）グリシネート（ＨＯ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ）の調製。
Figure 2024510435000426
 シンチレーションバイアルに、ＤＭＦに溶解したＨ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（３００ｍｏｌ％）及びＤＩＰＥＡ（３５０ｍｏｌ％）を加えた。このバイアルに２－（６－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）酢酸（１００ｍｏｌ％）を加えた。次いで、両方の試薬が完全に溶解するまでＤＭＦを加えた。次いで、ＨＡＴＵ（１１０ｍｏｌ％）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１１０ｍｏｌ％）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。その時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＭ ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得、これを沸騰イソプロピルアルコールから８０％の収率で精製した。
実施例４：メチル（２－（７－（（４－アジドベンジル）オキシ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）アセチル）グリシネート（Ａｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ）の調製
Figure 2024510435000427
 丸底フラスコに、ＤＭＦに懸濁したＨＯ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（３００ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｏｌ％）、及び１８－クラウン－６エーテル（２００ｍｏｌ％）を加えた。１５分間激しく撹拌した後、実施例２に従って調製したＡｚ－ＰＡＢ－Ｂｒ（１００ｍｏｌ％）を４回に分けてゆっくりと加えた。得られた溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｏｌ％）を加え、次いで１６時間撹拌した。その時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＭのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を粗製物質として得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例５：（２－（７－（（４－アジドベンジル）オキシ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）アセチル）グリシン（Ａｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＨ）の調製
Figure 2024510435000428
 丸底フラスコに、ＴＨＦ中の粗製Ａｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（１００ｍｏｌ％）（５００ｍｇあたり２０ｍＬ）を加えた。バイアルにＭｅＯＨ（５００ｍｇあたり６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍｇあたり６ｍＬ）を加えた。その時点で、ＬｉＯＨ（２００ｍｏｌ％）を添加し、反応物を１時間撹拌し、その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＭ ＨＣｌで２回洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を収率８８％で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （ｄ７－ＤＭＦ） δ ８．８０ （ＮＨ， ｔ， １Ｈ）， ８．０３－８．０１ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， １Ｈ）， ７．８０－７．７７ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３６ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （Ｃ＝ＣＨ， ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （Ｃ＝ＣＨ， ｄ， １Ｈ）， ６．５８ （Ｃ＝ＣＨ， ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ＣＨ２， ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ＣＨ２， ｄ， ２Ｈ）， ４．０８ （ＣＨ２， ｓ， ２Ｈ）。
実施例６：Ｐ１－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＨの調製（Ｐ１＝Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ）－Ｃｉｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ａｌｌ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏ－２－ＰｈｉＰｒ）－ＯＨ、Ｃｉｔはシトルリン、Ｎａｌはメチル側鎖がナフタ－１－イルで置換されたアラニンである。）
Figure 2024510435000429
 乾燥ＤＣＭ中で膨潤した樹脂（２－クロロ－トリチルクロリドまたはリン酸；１００ｍｏｌ％）に、乾燥ＤＣＭに溶解したＡｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３００ｍｏｌ％）及びＤＩＰＥＡ（３１０ｍｏｌ％）を添加した。２時間混合した後、溶液を排出し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。開放丸底フラスコに、ＤＭＦ中で膨潤させたＡｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－Ｏ－結合樹脂を添加し、続いてＰＢｕ３（２５０ｍｏｌ％）及びＤＩＰＥＡ（２５０ｍｏｌ％）を添加した。２時間混合した後、溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。バイアルに、ＤＭＦに溶解したＦｍｏｃ－Ｐ１－ＯＨ（６００ｍｏｌ％）及びＨＡＴＵ（６００ｍｏｌ％）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（８００ｍｏｌ％）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、事前に合成し、ＤＭＦ中で膨潤させたＰＢｕ３活性化Ａｚ－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－Ｏ－結合樹脂（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏ－２－ＰｈｉＰｒ）用のリンク酸樹脂、他のすべてのアミノ酸用の２－クロロ－トリチル樹脂）に加えた。２時間混合した後、溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｐ１－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＨを、ＤＣＭ中の０．２％ＴＦＡ（リンク酸樹脂の場合）またはＤＣＭ中の５％ＴＦＡ（２－クロロトリチル樹脂の場合）を使用して樹脂から切断し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。
実施例７：トリペプチドライブラリの調製及びスクリーニング。
以前に開発されたジペプチドベースの複合体は、同じ種の正常細胞と比較してがん細胞において上方制御されるリソソームプロテアーゼであるカテプシンＢによって切断可能であるように設計された。例示的な比較対照ジペプチドベースの複合体は、薬物ユニットが以下の構造のいずれかを有するＭＭＡＥの残基である薬物リンカー部分を有する。


Figure 2024510435000430
 式中、波線は、リガンドユニットからの硫黄原子への共有結合部位を示し、矢印は、タンパク質分解による切断の推定部位を示す。カテプシンＢに対してより特異的ではあるが、他のリソソームプロテアーゼも、その結合を切断する能力を維持している。正常組織のプロテアーゼと比較してがん組織において上方制御されるプロテアーゼに対して、より特異的なペプチド配列を発見するために、有効量の比較対照複合体に、示されたジペプチドベースの薬物リンカー部分が含まれる場合、その組織内の正常細胞に対する望ましくない細胞傷害性を有害事象と関連付け、蛍光消光トリペプチド含有化合物のライブラリを合成した。そのライブラリのメンバーは、薬物ユニットを蛍光タグで置き換えた複合体薬物リンカー部分のモデルであり、集合的に以下の構造で表される：
Figure 2024510435000431
上記の構造において、共役クマリン部分は非蛍光性である。示されたアミド結合がタンパク質分解により切断されると、遊離のクマリン含有化合物が放出され、蛍光を発する。遊離クマリン含有化合物のＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ部分は、ライブラリを構築した方法の成果物であり、これについては後で説明する。アジドは、リガンドユニットに導入された適切なアルキン部分によるアジドの双極子付加環化により、リガンドユニットに結合するためのハンドルを提供する。
ライブラリは、非芳香族疎水性アミノ酸Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ及びＤ－Ｌｅｕ、荷電アミノ酸Ｇｌｕ及びＬｙｓ、非荷電親水性アミノ酸Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、及びシトルリン、ならびに疎水性芳香族アミノ酸Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（最初はａｌｌｏｃ保護アミノ酸として）及びＮａｌ（ナフチル－１－イル アラニン）を使用して構築された。したがって、ライブラリには１，７２８の別個のメンバーが含まれている。Ｍｅｔ がＰ１位にある場合、その側鎖の硫化メチル基は自然酸化してスルホキシドとなり、Ｐ１位がＭｅｔ（Ｏ）によって占められる。ＭｅｔがＰ２またはＰ３位にある場合、ＭｅｔとＭｅｔ（Ｏ）を含むトリペプチドの混合物が得られる。
Ｈｉｌｐｅｒｔ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．による方法（“Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｒｒａｙｓ ｏｎ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｕｐｐｏｒｔ：ＳＰＯＴ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｃｏｓｔ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ａｎｄ ａｄｄｒｅｓｓａｂｌｅ ｆａｓｈｉｏｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（２００７）２（６）：１３３３－１３４９）に従って、ライブラリメンバーをセルロース支持体上で合成した（その方法は、１つの重要な修正を加えて、特に参照により本明細書に援用される）。この修正では、レーザーで穴を開けたセルロース紙を使用し、各ライブラリメンバーの合成が明確に画定された円形ディスクで行われるようにしている。ＳＰＯＴ合成後、個別のライブラリメンバーを個別に含む各円形領域を、マルチチャンネルピペットによってマイクロタイタープレートの個々のウェルに打ち抜く。次いで、マイクロタイタープレートをアンモニアチャンバー内に置き、モデル化合物を含むトリペプチドをセルロースディスクから切断する。次いで、切断された化合物をそれぞれ５０％アセトニトリル水溶液に可溶化した後、新しいマイクロタイタープレートに移した。次いで、ウェルの内容物を腫瘍組織ホモジネートによるタンパク質分解に対する感受性について、ジペプチドｖａｌ－ｃｉｔを有する比較対照ペプチドベースの薬物リンカー化合物と比較して（そのジペプチドを薬物リンカー化合物のライブラリ内の－［Ｐ１］－［Ｐ２］－［Ｐ３］－トリペプチドで置換し、腫瘍組織または正常組織のホモジネートと接触させた後、ライブラリの各ウェルにおいて認められる蛍光を測定し、それを腫瘍組織または正常組織のホモジネートの比較対照ジペプチドを含む薬物リンカー化合物の切断において認められる蛍光で割ることによって）評価した。
実用的な仮定は、腫瘍組織対正常組織のタンパク質分解の比が、比較対照薬物リンカー化合物について得られた比よりも大きいということであり、これは、ジペプチド含有薬物リンカー化合物と比較して、ライブラリ薬物リンカー化合物の腫瘍組織におけるより迅速な切断、または正常組織におけるより遅い切断を示すものであり、同種の正常組織ホモジネートによるタンパク質分解と比較して、腫瘍組織のタンパク質分解に対してより高い選択性があると解釈され、その場合、その化合物をジペプチドベースの薬物リンカー部分として有する比較対照複合体による組織の正常細胞に対する細胞傷害性は、必要とする対象への有効量の比較対照複合体の投与に伴う有害事象の原因となる。当業者であれば、そのような相関関係がすべてのライブラリメンバーに当てはまるわけではないこと、またトリペプチド含有薬物リンカー化合物で観察されるタンパク質分解の増加は、単にトリペプチドがカテプシンＢの優れた認識部位であることによるものではなく、むしろ、少なくとも部分的には、同様に腫瘍組織で上方制御されている他のプロテアーゼに対する反応性の向上によるものであることを理解するであろう。
ＦＭＯＣ化学を使用して、セルロース固体支持体に共有結合したＧｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ部分を調製し、レーザー穿孔セルロース紙のセルロースヒドロキシル基を最初にグリシンエステルとして修飾した。次いで、ＦＭＯＣ基が除去されて遊離アミンが得られ、これをｐＨ感受性指示薬によって確認した。後続のアミノ酸を添加し、このプロセスを繰り返した。９６ウェルマイクロタイタープレートとの適合性を考慮して、レーザー穿孔ディスクの直径は６ｍｍとし、そこにＦＭＯＣ保護アミノ酸溶液の１μＬアリコートを添加した。
次いで、実施例６に従って調製したＦＭＯＣ－Ｐ１－ＰＡＢＥ－Ｃｏｕｍ－Ｇｌｙ－ＯＨを、ＮＨ２－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－（配列番号９５３）残基の遊離アミノ基に結合させた。実施例６の反応順序における重要なステップは、樹脂結合アジド中間体の還元であり、これにより、最初に流入するＦＭＯＣアミノ酸とのカップリング反応が起こるために、自壊に対して十分に安定なイミノホスホラン中間体が得られる。次いで、標準的なＦＭＯＣ化学反応によってＰ２及びＰ３アミノ酸を付加し、続いて脱保護されたＰ３残基の遊離アミノ基をアシル化して樹脂結合ライブラリ化合物を取得し、これをアンモニアガスチャンバーを使用して樹脂から切断した。スキーム１では、ＲＰ１、ＲＰ２、及びＲＰ３はそれぞれ、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３アミノ酸残基のアミノ酸側鎖であり、Ｘは、蛍光標識されたトリペプチドをセルロース固体支持体に結合する、ＮＨ２－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ペンタペプチド内の他のアミノ酸を表す。
スキーム１． 蛍光標識ライブラリ化合物の調製
Figure 2024510435000432
表１Ａの結果は、腫瘍対正常組織ホモジネートによるタンパク質分解からの正規化蛍光比が２．５より大きい上位２０のトリペプチド配列に関するものである。
腫瘍ホモジネートのタンパク質分解に関する正規化された蛍光値は、４つのマウス異種移植片モデルに由来する腫瘍組織ホモジネートの平均値である。これらの正規化値の計算については、以下の表１Ａで説明する。
正規化された正常組織の蛍光値は、正常なヒト骨髄によるタンパク質分解に由来する。ヒト骨髄は、それを必要とするヒト対象に、薬物リンカー化合物ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ由来の薬物リンカー部分を有する有効量の抗体薬物複合体を投与することに関連する有害事象（好中球減少症）の部位であるため、これを正常組織として選択した。
正規化蛍光値は、組織ホモジネートの添加からの最終時点（２７５～３１５分）における蛍光値を、組織ホモジネートを添加しなかった場合の蛍光値で割ることによって計算される。次いで、その値を各ホモジネートの平均値で割ることにより、各ホモジネート中の各ペプチドについて正規化した。例えば、あるトリペプチドがホモジネートを含まないペプチドと比較して２倍増加し、そのホモジネートを使用した場合の平均増加倍数も２倍であった場合、そのホモジネート中のそのトリペプチドの正規化値は１になる。次いで、表１の正規化された腫瘍組織の値を、試験した４つのがんホモジネートすべてにわたる各ペプチドの正規化された蛍光値を平均することによって決定した。これらの腫瘍ホモジネートは、ＨＰＡＦ－ＩＩ（ヌードマウス）、Ｒａｍｏｓ（ＳＣＩＤマウス）、ＳＫ－Ｍｅｌ－５（ヌードマウス）、及びＳＵ－ＤＨＬ－４（ＳＣＩＤマウス）の異種移植モデル由来であった。表１の正規化された正常組織の値を、均質化された骨髄を使用して同様に計算した。表１Ａの腫瘍／正常比は、正規化された腫瘍組織の値を正規化された正常組織の値で割ることによって決定した。
表１Ａのトリペプチドの大部分がＰ３位置に非天然アミノ酸またはプロリンを有し、Ｐ２位置がより可変であることを考慮して、Ｐ１位置のみが異なる３つのトリペプチド配列を選択して、自壊性ＰＡＢＣスペーサーユニットに最も近い位置が、これらのトリペプチド配列を含む薬物リンカー化合物に由来するリガンド薬物複合体に対するｉｎ ｖｉｖｏ選択性をどのように変化させるかを決定した。これらのトリペプチドは、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、及び Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓである。
少なくとも１．５の蛍光比を有しながら、正常組織ホモジネートに対して０．７以下の正規化蛍光を示した表１Ａのトリペプチドに基づいて、新規ソートを実行した。そのソートの上位１０個のトリペプチドを表１Ｂに示す。次いで、表１Ｂの上位３つのトリペプチド配列、すなわち、Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｐｒｏ－Ｎａｌ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕを選択して、これらのトリペプチド配列を含む薬物リンカー化合物由来のリガンド薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏ選択性を決定した。
表１Ａ及び１Ｂから選択された５つの別個のトリペプチド配列を、リガンド薬物複合体に組み込み、リガンドユニットは、ヒト膵臓腺癌細胞株由来の細胞によって優先的に提示される内部移行可能な抗原に選択的に結合する抗体に由来し、「リガンドユニット」として非結合対照抗体と、薬物リンカー部分がｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥであるジペプチド切断性ユニットとを有する比較対照複合体に、構造において対応する。これらのリガンド薬物複合体は、４の平均薬物負荷を有する。
パートＢ． 薬物リンカー化合物の調製。
ＭＭＡＥが薬物ユニットであり、パートＡで述べたリガンド薬物複合体の選択されたサブセットを調製するために使用された薬物リンカー化合物は、以下の構造によって表される。
Figure 2024510435000435
実施例８：樹脂結合ＭＭＡＥの調製：
スキーム２Ａの手順に従って、ＤＨＰ ＨＭ官能化樹脂を使用して、樹脂結合ＭＭＡＥを調製した。
スキーム２Ａ． 樹脂結合ＭＭＡＥの調製
Figure 2024510435000436
簡潔に述べると、樹脂上でＭＭＡＥを合成するために、ＦＭＯＣ－ノルエフェドリン及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）をジクロロエタンに溶解し、ＤＨＰ ＨＭ官能化樹脂に添加し、７０℃で８時間インキュベートした。脱保護後、ＦＭＯＣ－ＤａｐをＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡで活性化し、ノルエピネフリン樹脂材料に添加した。反応順序をＦＭＯＣ－Ｎ－ＭｅＶａｌ－Ｖａｌ－Ｄｉｌで繰り返し、脱保護後、樹脂結合ＭＭＡＥが得られた。
実施例９：樹脂結合ＭＭＡＥの代替調製
スキーム２Ａの樹脂結合Ｄａｐ－Ｎｏｒから出発する樹脂結合ＭＭＡＥの代替調製をスキーム２Ｂに示す。
スキーム２Ｂ． 樹脂結合Ｄａｐ－ＮｏｒからＭＭＡＥへの段階的合成
Figure 2024510435000437
スキーム２Ｂの反応順序は、ステップ７でＦＭＯＣ保護［１４Ｃ］－バリンを使用して放射性標識ＭＭＡＥを調製するのにも有用である。樹脂結合ＭＭＡＥからの薬物リンカー化合物の完成をスキーム３に示す。
実施例１０：トリペプチドベースのＭＭＡＥ薬物リンカー化合物の調製。
薬物ユニットがＭＭＡＥに由来し、表１Ａ及び１Ｂから選択されるトリペプチド配列を有するトリペプチドベースの薬物リンカー化合物を、スキーム３の手順に従って樹脂結合ＭＭＡＥから、またはスキーム３Ａの手順に従って液相中のＭＭＡＥから調製した。
スキーム３． 樹脂結合ＭＭＡＥからのトリペプチドベースの薬物リンカー化合物の調製
Figure 2024510435000438
簡潔に述べると、５Ｍ ＨＣｌ中のｐ－アミノベンジルアルコール及びＮａＮＯ２からのジアゾニウム塩とＮａＮ３の反応によって調製されたＡｚ－ＰＡＢ－ＯＨを、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させ、樹脂上のＭＭＡＥに添加した。次いで、Ａｚ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥのアジド基をＰＰｈ２Ｅｔでイミノホスホランに還元し、続いてＦＭＯＣ－Ｐ１を添加した。脱保護後、アミノ酸Ｐ２及びＰ３を従来のＦＭＯＣペプチド化学によって付加し、続いて活性化エステル３－（マレイミド）プロピオン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルと末端Ｐ３アミノ酸の脱保護されたアミンを反応させた。ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して樹脂から切断した後、そのようにして得られた薬物リンカー化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
スキーム３Ａ． 溶液相でのトリペプチドベースの薬物リンカー化合物の調製
Figure 2024510435000439
Figure 2024510435000440
簡潔に述べると、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシン（１．００当量、５０．００ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２Ｌ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に入れた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍｌ）を容器に加え、撹拌しながら０℃に冷却し、続いてエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（１．３０当量、３５．２６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．２０当量、１９．５４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温（室温）まで温め、４時間撹拌した。反応が完了したら、反応物に水（５００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、分離した。ＤＣＭ溶液を減圧下で蒸発させて、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシナートを白色泡状物として得た（６５．００ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率１０２％）。この物質を、さらに精製せずに使用した。
次のステップでは、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシナート（１．００当量、３０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及びアラニン（１．５当量、８．９０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた１０００ｍｌのＲＢＦに投入した。アセトニトリル（１５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）を容器に入れ、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基を一度に反応液に加えた（２．０当量、１７．２ｇ、１３３．２ｍｌ）。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、一晩撹拌した。完了したら、溶媒をロータリーエバポレーションにより酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に交換した。１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨをｐＨ＝２に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮して、白色固体（３１．２９ｇ）を得た。固体を、磁気撹拌子を備えた１０００ｍｌのＲＢＦ中でＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）に溶解した。ヘプタン（６００ｍｌ）を１時間かけて滴下して固体を沈殿させた。スラリーを一晩撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（３００ｍｌ）で洗浄して、微細な白色固体を得た。固体を真空オーブン中４５℃で一晩乾燥させて、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシル－Ｌ－アラニンを白色固体として得た（２４．０１ｇ、収率８５％）。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（５０．０ｇ、１．００当量、１１７．５ｍｍｏｌ）、（４－アミノフェニル）メタノール（２１．７ｇ、１．５当量、１７６．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６２．９ｇ、１．４当量、１６４．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２０００ｍｌのＲＢＦに装入した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍｌ）を容器に入れ、固体が溶解するまで撹拌した。ヒューニッヒ塩基（２１．２６ ｇ、１．４当量、１６４．５ｍｍｏｌ）を反応物に一度に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。完了したら、水（７５０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。スラリーを室温でさらに１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄して、オレンジ色の固体を得た。固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）に再溶解し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。２０００ｍｌのＲＢＦ中のこの溶液に磁気撹拌子を加えた。ジエチルアミン（２５．６４ｇ、３．０当量、３５０．５４ｍｍｏｌ）を反応物に投入し、室温で一晩撹拌した（反応物は一晩で沈殿した）。完了したら、ヘプタン（６２０ｍｌ）を１時間かけて反応物に加えた。スラリーを１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ヘパンテ（６２０ｍｌ）で洗浄して、ピンク色の固体を得た。固体を真空オーブン中４５℃で一晩乾燥させて、（Ｓ）－４－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の固体として得た（３５．２ｇ、収率９８％）。
（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシル－Ｌ－アラニン（８．１ｇ、１．００当量、１９．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（８．８２ｇ、１．５当量、２８．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．２１ｇ、１．４当量、２６．７１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのＲＢＦに充填した。ＤＭＦ（８０ｍｌ）及びヒューニッヒ塩基を容器に入れ、室温で２時間撹拌した。完了したら、水（１６０ｍｌ）を１時間かけて滴下して反応物を沈殿させ、撹拌子に粘着する固体を得た。液体をデカントし、固体を水（８０ｍｌ）で洗浄した。固体を熱サイクルしながらＤＣＭ（８０ｍｌ）で再スラリー化し、赤色の溶液を得た。ヘプタン（８０ｍｌ）を３０分間かけて滴下して溶液を沈殿させた。固体を濾過して黄色固体を得て、それをヘプタン（８０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中４５℃で一晩乾燥させ、４－アミノベンジルアルコールに結合したＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－ＧｌｕのＦｍｏｃ保護トリペプチドを黄色の固体として得た（１２ｇ、収率８８％）。
Ｆｍｏｃ脱保護のために、このトリペプチド（１．００当量、２６．８ｇ、３７．４９ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのＥａｓｙＭａｘ反応器に充填した。ＭｅＣＮ（１０Ｖ、２７０ｍｌ）を容器に入れ、２５℃、２００ｒｐｍで撹拌した（赤色の溶液）。ジエチルアミンを反応物に一度に加えた（２．０当量、５．４８ｇ、７４．９８ｍｍｏｌ）。反応物を室温で一晩撹拌し、完了したら、ロータリーエバポレーションにより溶媒を１０Ｖ ＥｔＯＡｃに交換した。スラリーを加熱還流し、赤色の溶液を得た。スラリーを１５℃に冷却し、一晩撹拌した。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（３×１０Ｖ、３×２７０ｍｌ）で洗浄して、薄茶色の固体を得た。固体を真空オーブン中４０℃で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－（（４ －（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸をピンク色の固体として得た（１４．４７ｇ、収率７８％）。
Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（１．００当量、９．５１ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）及び２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（１．０ 当量、５．１４ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＥａｓｙＭａｘ反応器に入れた。ＭｅＣＮ（１０Ｖ、１００ｍｌ）を反応器に加え、２５℃、２００ｒｐｍで撹拌した。ヒューニッヒ塩基（１．０当量、２．５０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を反応液に一度に加えた。反応物を２５℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した（赤色の溶液）。完了したら、ロータリーエバポレーションにより溶媒を１０Ｖ ＥｔＯＡｃに交換した。ヘプタン（１０Ｖ、１００ｍｌ）を３０分間かけて添加して生成物を沈殿させた。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（２×１０Ｖ、２×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブンで４０℃にて一晩乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸塩を、淡褐色の固体として得た（１２．３８ｇ、収率９９％）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル））プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（２．７ｇ、１．００当量、４．１９ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルカーボネート（２．５５ｇ、２．０当量、８．３９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた１００ｍｌのＲＢＦに入れた。ＤＭＦ（２Ｖ、５ｍｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（８Ｖ、２０ｍｌ）を室温で撹拌しながら反応物に加えた。ヒューニッヒ塩基を容器に入れ、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応物を１０Ｖ ２－ＭｅＴＨＦで希釈した。有機層を２０Ｖ ５％ＬｉＣｌ、２０Ｖ 水、次いで１０％ＮａＣｌで連続的に洗浄した。有機溶液を１０Ｖ ＭＴＢＥ／１０Ｖヘプタンに１５分間かけて滴下した。スラリーを室温で撹拌しながら１時間、時効化した。スラリーを濾過し、５Ｖ ＭＴＢＥ／５Ｖヘプタンで３回洗浄した。固体を真空オーブン中３５℃で一晩乾燥させて、淡黄色の固体（２．０６ ｇ、収率６１％）を得た。
ｐ－ニトロカーボネート活性化トリペプチド（１当量、１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（１．１当量、９．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１５当量、ＤＭＡ中の２９μｌの１０ｍｇ／ｍｌ溶液）を、磁気撹拌子を備えた１ｄｒバイアルに充填した。ＤＭＡ（１０Ｖｏｌ、２００μｌ）を加え、反応物を４０℃で撹拌した。完了したら、反応物を室温まで冷却した。非晶質固体が形成されるまで水を滴下した。溶媒をデカントし、固体を１０Ｖ ＤＣＭに再溶解した。有機溶液を２０Ｖ ＨＣｌ（０．５Ｍ）で２回洗浄し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル保護化合物５を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル保護化合物５（１．０ｇ、１．００当量、０．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのプロピオニトリルに溶解した。１０ｍＬのＨ３ＰＯ４をｒｘｎ混合物に室温でゆっくり加えた。反応混合物を２時間撹拌した。完了したら、１５ｍＬの水と１０ｍＬのプロピオニトリルを加えた。有機層を分離し、水層を１０ｍＬのプロピオニトリルで抽出した。合わせた有機層を水３０ｍＬでもう一度洗浄した。反応物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５を得た。
スキーム２Ａ、スキーム３、及びスキーム３Ａの反応順序に従って調製されたＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ薬物リンカー化合物（いくつかの化合物は、表１Ａ及び表１Ｂから選択されるトリペプチド配列を有する）のＵＰＬＣ－ＭＳデータを表２及び表２Ａに示す。
ＵＰＬＣ－ＭＳは、以下に示すＵＰＬＣ法（方法Ａ～Ｄ）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ検出器質量分析計で実施し、溶媒Ａは０．１％ギ酸水溶液であり、溶媒Ｂは、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルである。
方法Ａ：カラム－Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０オングストローム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム
方法Ｂ：カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ１８、９０オングストローム、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム
方法Ｃ：カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ１８、９０オングストローム、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム
方法Ｄ：カラム－Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０オングストローム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム
方法Ｅ：カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ８、９０オングストローム、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム


表２のトリペプチドベースの薬物リンカー化合物２～３６、３８～４０、及び４５～７０、ならびに表２Ａの化合物４２、ならびに比較対照のジペプチドベースの薬物リンカー化合物１、化合物７、及び化合物４１の構造は、以下のとおりである：
Figure 2024510435000449
Figure 2024510435000450
Figure 2024510435000451
Figure 2024510435000452
Figure 2024510435000453
Figure 2024510435000454
Figure 2024510435000455
Figure 2024510435000456
Figure 2024510435000457
Figure 2024510435000458
Figure 2024510435000459
Figure 2024510435000460
Figure 2024510435000461
Figure 2024510435000462
Figure 2024510435000463
Figure 2024510435000464
Figure 2024510435000465
Figure 2024510435000466
実施例１１：トリペプチドベースのＭＭＡＦ薬物リンカー化合物の調製。
ＭＭＡＦが薬物ユニットであり、パートＡで述べたリガンド薬物複合体の同様のサブセットを調製するために使用され得る薬物リンカー化合物は、以下の構造によって表され、結合した市販のＬ－フェニルアラニン－２－クロロトリチルエステルポリマーから出発するスキーム４の反応順序に従って、これを調製した。
Figure 2024510435000467
 スキーム４． 樹脂結合ＭＭＡＦ及びそれから誘導されるトリペプチドベースの薬物リンカー化合物の調製


Figure 2024510435000468
スキーム３及び４において、ＲＰ１、ＲＰ２、及びＲＰ３は、それぞれＰ１、Ｐ２、及びＰ３アミノ酸残基の側鎖である。
実施例１２：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性。
約４の薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する抗体薬物複合体を、実施例１０の選択されたトリペプチドベースのＭＭＡＥ薬物リンカー化合物、ならびに膵臓、頭頸部、肺、及び食道の腫瘍を含む様々な固形腫瘍において一般的に上方制御される上皮抗原（Ａｇ１）に選択的に結合するヒト化抗体から一般手順に従って調製した。表３は、膵臓腺癌細胞株に対するＩＣ５０値を示しており、トリペプチドベースのＡＤＣ（２～６）及びトリペプチドの切断性ユニットを－ｖａｌ－ｃｉｔ－に置き換えたジペプチドベースの比較対照複合体（１）に対して、Ａｇ１抗原は上方制御される。表３ａは、ＨＰＡＦＩＩ細胞株の細胞に対するＩＣ５０値を示しており、トリペプチドベースのＡＤＣ（８－１０、１３、１６－２１、３０、３１、及び３８）、ならびにトリペプチドの切断性ユニットを－ｖａｌ－ｃｉｔ－に置き換えたジペプチドベースの比較対照複合体（１）に対して、Ａｇ１抗原は上方制御される。表３ｂは、ＨＰＡＦＩＩ細胞株の細胞に対するＩＣ５０値を示しており、トリペプチドベースのＡＤＣ（７、１５、２２－２９、３２－３６、３９、及び４２）、ならびにトリペプチドの切断性ユニットを－ｖａｌ－ｃｉｔ－に置き換えたジペプチドベースの比較対照複合体（１及び４１）に対して、Ａｇ１抗原は上方制御される。表３、３ａ、及び３ｂの斜体の値は、添加した薬物の最大濃度で９６時間インキュベートした後に残っている細胞の割合を示す。便宜上、表２及び２Ａのライブラリメンバーの付番は、表３、３ａ、及び３ｂのＡＤＣに組み込まれる対応する薬物リンカー化合物に対して保持されている。
表３の結果は、トリペプチドベースのＡＤＣ（２～６）が、そのジペプチド切断性ユニットを、選択された各トリペプチド配列で置換することによって忍容性が改善される比較対照のジペプチドベースのＡＤＣ（１）と等価であることを示す。
表３ａの結果は、いくつかのトリペプチドベースのＡＤＣ（例えば、８及び３０）が、比較対照のジペプチドベースのＡＤＣ（１）よりも細胞傷害性が低いが、同様に有効であることを示している。表３ａの結果は、いくつかのトリペプチドベースのＡＤＣ（例えば、３８）が、比較対照のジペプチドベースのＡＤＣ（１）より細胞傷害性も有効性も低いが、ラットの骨髄に対する傷害性が低く、比較対照のジペプチドベースのＡＤＣ（１）と比較して、それでも治療範囲を拡大できる可能性があることを示している。


表３ｂの結果は、トリペプチドベースのＡＤＣの一部（例えば、２２、２４、及び２６）が、比較対照ＡＤＣ（１）よりも細胞傷害性が低い可能性があるが、同様に有効であることを示している。
実施例１３：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏがん細胞傷害性。
実施例１２の膵臓腺癌細胞株の細胞をヌードマウスに移植した異種移植モデルにおいて、表３のＡＤＣを試験した。有効性の差を明確に区別するために、トリペプチドベースの各ＡＤＣを、ジペプチドベースの比較対照複合体について決定された用量と同じ治癒用量（４ｍｇ／Ｋｇ）で投与した。図１Ａに認められるように、ほとんどのトリペプチドベースのＡＤＣは、少なくともジペプチドベースの比較対照ＡＤＣと同等の効果を有する。
実施例１２のＨＰＡＦＩＩ細胞株の細胞をヌードマウスに移植する異種移植モデルにおいて、表３ａのＡＤＣを試験した。各トリペプチドベースのＡＤＣは、有効性の違いを明確に区別するために、ジペプチドベースの比較対照複合体について決定された用量と同じ治癒用量（３ｍｇ／Ｋｇ）で投与した。図１Ｂ及び１Ｄに認められるように、ほとんどのトリペプチドベースのＡＤＣは一般に、ジペプチドベースの比較対照ＡＤＣと少なくとも同程度の効果を有する。
実施例１２のＨＰＡＦＩＩ細胞株の細胞をヌードマウスに移植する異種移植モデルにおいて、表３ｂのＡＤＣを試験した。各トリペプチドベースのＡＤＣは、有効性の違いを明確に区別するために、同じ治癒用量（３ｍｇ／Ｋｇ）で投与し、ただし、トリペプチドベースのＡＤＣ Ａｇ１－１５と比較対照のジペプチドベースのＡＤＣの両方を、ジペプチドベースの比較対照複合体について決定された６ｍｇ／ｋｇで試験した（図１Ｃ）。図１Ｃ及び１Ｄに認められるように、特定のトリペプチドベースのＡＤＣは、ジペプチドベースの比較対照ＡＤＣと少なくとも同等の効果を有する。
実施例１４：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏ骨髄傷害性。
ジペプチドを、選択されたトリペプチド配列の大部分で置換してもＡＤＣの有効性が少なくとも保持されていることが示されたため、Ａｇ１抗原を標的とする抗体を非結合対照（ｈ００）抗体に置換することによって、正常骨髄組織に対するｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性の差異を調べた。次いで、得られた非標的化複合体のそれぞれをラットに１０ｍｇ／Ｋｇで投与し、投与後５日目に血液を分析して、偽処置動物と比較した骨髄傷害性の代用として好中球と網状赤血球の数を分析した。図２Ａからわかるように、表３、３ａ、及び３ｂのトリペプチドベースのｈ００複合体の一部は、ジペプチドベースの比較対照複合体（ｈ００－１）と比較して好中球数の向上を示した。好中球数に関しては、トリペプチドベースの非結合複合体ｈ００－４及びｈ００－５は、ｈ００－１と比較してその骨髄細胞型の同様の保存性を示した。しかしながら、表３の標的化ＡＤＣに類似した非結合複合体のうち、表３のトリペプチドベースの標的化ＡＤＣ（Ａｇ１－５）に対応するＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ非結合対照複合体（ｈ００－５）のみが、試験した用量で比較対照複合体と比較して網状赤血球数の向上を示した。表３ａ及び３ｂの標的化ＡＤＣに類似したさらに多くの非結合複合体が、ｈ００－１と比較して好中球数の保存性の向上を示した。図２Ａと３Ａの比較は、網状赤血球が好中球よりもＭＭＡＥ非結合複合体に対してより感受性が高いことを示しているようであり、これが、表３の標的化ＡＤＣに類似する他のトリペプチドベースのｈ００非結合複合体間の差異が、試験用量において互いに、またはｈ００－１と区別できなかった理由であると考えられる。表３ａ及び３ｂの標的化ＡＤＣに類似したさらに多くの非結合複合体が、ｈ００－１と比較して網状赤血球数の保存性の向上を示した。
図４に示す単核細胞用のＩＨＣによる骨髄の組織病理学により、ジペプチドベースの比較対照ｈ００－１複合体の投与と比較して、トリペプチドベースのｈ００－４及びｈ００－５複合体による単核骨髄細胞の保存性が確認され、ｈ００－５複合体の投与による結果は、偽処置とほとんど区別がつかない。
図２Ａ及び３Ａには、トリペプチド配列がＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕであるｈ００－７のデータが含まれる。このトリペプチドは、Ｐ３アミノ酸の立体化学的配置が反転していることを除いて、ｈ００－５のトリペプチドと同一である。ｈ００－５とｈ００－７は両方とも、他の非結合対照ＡＤＣよりも骨髄に対する傷害性が低いようであるが、より感受性の高い網状赤血球の保存性に関してはｈ００－５が優れている。
骨髄枯渇に対する影響を決定するために、非標的化複合体のサブセットを高用量でラットに投与した。投与後８日目及び２２日目に、偽処置動物と比較した骨髄傷害性の代用として好中球数（図２Ｃ）及び網状赤血球数（図３Ｃ）について、その用量のラット由来の血液を分析した。ｈ００－２３、ｈ００－６８及びｈ００－６９では、動物は、４０ｍｇ／ｋｇの単回用量でＡＤＣに忍容性を示した（ｎ＝１）。ｈ００－４５及びｈ００－６２では、動物は、試験した最高用量の５０ｍｇ／ｋｇに忍容性を示した（ｎ＝１）。
図１４は、非標的化ＡＤＣ（ｈ００－３７及びｈ００－５）を投与されたラットの細胞外骨髄コンパートメントにおける抗体の濃度を示す。
図１６は、ラットに２０ｍｇ／ｋｇで投与後、ｈ００－５及びｈ００－７までの投与後５日目及び８日目の網状赤血球の枯渇を示す。図１７は、ラットに２０ｍｇ／ｋｇで投与後、ｈ００－５及びｈ００－７までの投与後５日目及び８日目の好中球の枯渇を示す。
図１８は、ラットに２０ｍｇ／ｋｇで投与後、ｈ００－５及びｈ００－７までの投与後５日目及び８日目の骨の組織像を示す。
実施例１５：トリペプチドベースのＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ代謝
ＡＤＣからの遊離薬物の非特異的放出は、正常細胞に対するオフターゲット傷害性に寄与する１つの機構である。ｈ００－１ ＡＤＣと比較してｈ００－４及びｈ００－５ ＡＤＣで観察された骨髄の保存性が、トリペプチドベースのＡＤＣからの遊離ＭＭＡＥの放出の減少によるものであるかどうかを判定するために、実施例１４の傷害性試験の血漿を、その代謝産物についてＨＰＬＣ－ＭＳによって分析した。
図５Ａに示すように、ｈ００－４またはｈ００－５の投与後の遊離ＭＭＡＥ濃度は、傷害性試験の全過程を通じてｈ００－１の投与後に認められる濃度よりも低く維持され、ｈ００－５複合体は、その点に関して優れていた。さらに、図５Ｂは、Ｄ立体化学配置のＰ３アミノ酸を有するｈ００－５複合体が、非特異的に放出するＭＭＡＥがｈ００－７よりも少ないことを示しており、ｈ００－７は、Ｐ３アミノ酸が逆の立体化学配置にあることを除いてｈ００－５と同一である。したがって、Ｐ３ に非天然構造のアミノ酸を有すると、トリペプチドベースのＡＤＣの安定性が向上すると思われる。
図１５は、非標的化ＡＤＣ（ｈ００－３７及びｈ００－５）を投与されたラットの骨髄細胞における遊離ＭＭＡＥの量を示す。
実施例１６：トリペプチドベースの抗体薬物複合体の好中球エラスターゼアッセイ
８負荷のＡＤＣ（５μｇ）、緩衝液（１００ｍＭトリス、７５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５、最終濃度）、及び好中球エラスターゼ（１００ｎｇ）の混合物に、水を２０μＬまで添加した。反応物を３７℃で３時間インキュベートし、すぐにＱＴｏＦ質量分析計で分析した。
図６Ａに示すように、in vitroで好中球エラスターゼによって非標的化ＡＤＣ５の重鎖から切断される薬物の割合は、非標的化ＡＤＣ３７で認められる割合よりも低い。さらに、図６Ａは、Ｄ立体化学配置のＰ３アミノ酸を有するｈ００－５複合体が、Ｐ３アミノ酸が逆の立体化学配置であること以外はｈ００－５と同一であるｈ００－７と比較して、好中球エラスターゼによる重鎖の切断程度が有意に低いことを示している。実際、好中球エラスターゼによるｈ００－５のタンパク質分解は観察されなかった。したがって、Ｐ３に非天然構造のアミノ酸を有すると、トリペプチドベースのＡＤＣの安定性が向上すると思われる。
実施例１７：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のカテプシンＢアッセイ
８負荷ＡＤＣ（５μｇ）、緩衝液（５０ｍＭクエン酸塩、７５ｍＭ ＮａＣＬ、ｐＨ４．５、最終濃度）、カテプシンＢ（１００ｎｇ）、及び活性化緩衝液（２ｍＭ ＤＴＴ／１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ、最終濃度）の混合物に水を加えて２０μＬにした。反応物を３７℃で３時間インキュベートし、すぐにＱＴｏＦ質量分析計で分析した。
図６Ｂ（バッチ１）及び図６Ｃ（バッチ２）に示すように、in vitroでカテプシンＢによって非標的化ＡＤＣ５及び７の重鎖から切断された薬物の割合は、非標的化ＡＤＣ３７について認められた割合と同様であることから、Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ非結合対照複合体（ｈ００－５）がＶａｌ－Ｃｉｔ非結合対照複合体（ｈ００－３７）と同様にリソソームプロテアーゼによって切断されることが示唆される。
ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈ２Ａ２－１００６）またはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈ２Ａ２－７０９２）とコンジュゲートしたヒト化抗ａｖβ６抗体２Ａ２の抗腫瘍活性研究から、ＨＰＡＦＩＩ腫瘍における非コンジュゲート型ＭＭＡＥの量が示された（図６Ｄ）。投与後３日目に腫瘍をマウスから切除し、６０％／４０％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨに懸濁し、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（商標）２４ホモジナイザーでホモジナイズした。試料を１６．１ｋ×ｇで１５分間遠心分離し、得られた上清をＮ２で乾燥させ、再構成緩衝液で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ検出器質量分析計で分析した。
実施例１８：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿凝集アッセイ
ＡＤＣをＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ ＴＦＰエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で標識し、脱塩し、緩衝液をＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ）に交換し、滅菌濾過した。得られたＡＤＣ－ＡＦ４８８複合体の濃度及び標識の程度を、－８０℃で凍結する前にＵＶ吸光度によって測定した。実験当日、ＡＦ４８８－ＡＤＣを血漿で希釈し、３７℃でインキュベートした。示された時点で、アリコートを、蛍光検出を備えたＳＥＣ－ＵＰＬＣによって分析した。得られたクロマトグラムを分析して、高分子量種の割合（％）を決定した。
凝集は、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＦよりもトリペプチドＭＭＡＦの方が低いようである。ＭＭＡＥで観察された相関関係に基づくと、トリペプチドＭＭＡＦの傷害性は低いと考えられる。
図７Ａ及び図７Ｂは、ラット血漿中で９６時間インキュベートした後の非標的化ＡＤＣの凝集を示す。
図８は、カニクイザル血漿中で９６時間インキュベートした後の非標的化ＡＤＣの凝集を示す。
図９は、ヒト血漿中で９６時間インキュベートした後の非標的化ＡＤＣの凝集を示す。
図１０は、ラット血漿中でのインキュベーション後の非標的ＭＭＡＦ ＡＤＣ（ｈ００－４１及びｈ００－４２）の凝集を示す。
図１１は、ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間のインキュベーション後のラット血漿におけるＡＤＣ凝集との相関を示す。
図１２は、ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間のインキュベーション後のカニクイザル血漿におけるＡＤＣ凝集との相関を示す。
図１３は、ラットにおける非標的化ＡＤＣによる網状赤血球枯渇と、９６時間のインキュベーション後のヒト血漿におけるＡＤＣ凝集との相関を示す。
リンカーのｃＬｏｇＰとラット血漿中の対応するｈ００複合体の凝集との間の相関を示す図１９では、ｒ＝０．７１５の相関性は、ＨＭＷの存在がｃｌｏｇＰと正の相関があることを示している（すなわち、ｃＬｏｇＰ値が低いリンカーは、ｃｌｏｇＰが高いリンカーよりも凝集が少ないことを示す）。ｃＬｏｇＰ値が低いリンカーは疎水性が低く、これには極性アミノ酸を有するリンカーが含まれる。
図２０では、ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇とラット血漿におけるＡＤＣ凝集との間の相関が示されており、相関性ｒ＝－０．７４８は、ＨＭＷの存在が網状赤血球と負の相関があることを示している（すなわち、より高いＨＭＷ（％）で、網状赤血球の枯渇がより多い）。
図２１では、ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇とヒト血漿におけるＡＤＣ凝集との間の相関が示されており、相関ｒ＝－０．８００は、ＨＭＷの存在が網状赤血球と負の相関があることを示している（すなわち、より高いＨＭＷ（％）で、網状赤血球の枯渇がより多い）。
図２２では、ラットにおける非標的化ＡＤＣによって引き起こされる網状赤血球枯渇とカニクイザル血漿におけるＡＤＣ凝集との間の相関が示されており、相関ｒ＝－０．７５５は、ＨＭＷの存在が網状赤血球と負の相関があることを示している（すなわち、より高いＨＭＷ（％）で、網状赤血球の枯渇がより多い）。
実施例１９：ＭＭＡＥ薬物リンカー化合物の代替調製
Figure 2024510435000472
 ５４６ｇ（２．８５ｍｏｌ、１．１当量）のＥＤＣ×ＨＣｌを、１．７ＬのＴＨＦ及び０．８ＬのＤＭＦ中に懸濁し、１．７ＬのＴＨＦ及び０．８ＬのＤＭＦ中の６８８ｇ（２．５９ｍｏｌ、１．０当量）のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨ及び３２８ｇ（２．８５ｍｏｌ、１．１当量）のＮＨＳの溶液を室温で加えた。わずかに発熱性の反応物（ＩＴは、最初に３０℃まで上昇した）を室温で一晩撹拌した。２３時間後でもまだ１．３０％の未反応のＺ－Ｄ－ＬｅｕＯＨが反応混合物中に検出されたため、さらに２５ｇ（０．１３ｍｏｌ、０．０５当量）のＥＤＣ×ＨＣｌを添加し、撹拌を３０分間続けて、混合物中に０．４５％のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨが残った。得られた薄い懸濁液をＩＴ＝４℃に冷却し、２．８Ｌの脱イオン水中の６９２ｇ（７．７７ｍｏｌ、３．０当量）のＨ－Ａｌａ－ＯＨ、２９１ｇ（５．１８ｍｏｌ、２．０当量）の水酸化カリウム、及び２８３ｇ（２．０５ｍｏｌ、０．７９当量）の炭酸カリウムの冷却溶液（ＩＴ＝４℃）に加えた。５分後、反応混合物の温度は１９℃まで上昇した。ＨＰＬＣにより、反応混合物中に０．０４％のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＳｕ、９１．７％のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＡｌａＯＨ、及び１．１％のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－ＯＨが検出された。６ＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、２．５Ｌの１８％ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。水相を廃棄し、有機相を１．２Ｌの１Ｎ ＨＣｌで２回、１．２Ｌの脱イオン水で１回、０．６Ｌの脱イオン水で３回洗浄した。脱イオン水による最後の２つの抽出ステップに６０ｍＬ及び３０ｍＬのブラインを加えて、相分離を向上させた。有機相を、外部温度４０℃、減圧下（およそ１６０ミリバール）で約１．５Ｌまで濃縮した。その後、ＥｔＯＡｃ６．０Ｌを加え、得られた溶液を再度約１．５Ｌまで濃縮した。再びＥｔＯＡｃ６．０Ｌを加え、それを濃縮して、１９７５ｇの透明な溶液を得た。続いて、４．０Ｌのシクロヘキサンを添加し、得られた溶液に８ｇの種晶を加えた。２時間撹拌した後、濃厚な懸濁液が得られ、これを２×２．３Ｌのシクロヘキサンで希釈した（さらに２時間後に２回目の添加）。室温で２３時間の結晶化時間の後、沈殿物を濾過により回収し、続いて５．０ＬのＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：９及び２×４．０Ｌのシクロヘキサンで洗浄した。減圧下（＜５ｍｂａｒ）、３５℃（外部温度）で２４時間乾燥した後、７８０ｇ（２．３２ｍｏｌ）のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－ＯＨがオフホワイトの固体として収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．３％で得られた。体積収率：４．２％
Figure 2024510435000473
 反応器に、１０１２ｇ（３．００ｍｏｌ、１．０当量）のＺ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、４４３ｇ（３．６０ｍｏｌ、１．２当量）の４－アミノベンジルアルコール、及び８９０ｇ（３．６０ｍｏｌ、１．２当量）のＥＥＤＱを入れ、５．０ＬのＥｔＯＡｃを加えた。溶解すると、反応温度は２３℃から１１℃に低下した。２時間の反応時間後、ＨＰＬＣにより反応混合物中に８５．７％のＺ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド及び１．１６％のＺ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨが検出され、２．５時間の反応時間後に２．１Ｌの脱イオン水を加えた。７００ｍＬの１８％ＨＣｌを添加することによってｐＨを１に調整し、層を分離した。有機相を３×１．０Ｌの１Ｎ ＨＣｌ、３×２．０Ｌの５％Ｎａ２ＣＯ３／ブライン９：１及び３×２．０Ｌの脱イオン水／ブライン９：１（最後の水相のｐＨ：６～７）で洗浄した。得られた有機層を外部温度４０℃、減圧下（１５５ｍｂａｒ）で蒸発させた。およそ３Ｌの留出物を除去した後、５Ｌのトルエンを加え、蒸発を継続すると、すぐに濃厚な懸濁液が形成された。さらに４．０Ｌのトルエンを添加し、５．８ｋｇの濃厚な懸濁液が得られるまで蒸発を続けた。それを室温で一晩結晶化させ、残渣を濾過により回収した（濾過前の水分含量：０．０３％）。濾過はゆっくりと行い（最初の濾過にはおよそ２時間）、残渣を４．０Ｌのトルエンで２回、５．０Ｌのトルエンで１回、及び５．０ＬのＩＰＥ／ＩＰＡで１回洗浄した。減圧下（＜２０ｍｂａｒ）、３５℃で乾燥した後、所望の生成物が収率４４％（５８７ｇ）、ＨＰＬＣ純度９５．７％（主な不純物として４－アミノベンジルエチルカーボネート４が３．２７％）で得られた。ＩＰＥ／ＩＰＡ洗浄からの濾液を外部温度４０℃、減圧下で濃縮して褐色の油状物とし、２．０Ｌ ＥｔＯＡＣ２回で再蒸発させて濃厚な懸濁液を形成し、これを４００ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈して１．５ｋｇの懸濁液を得た。次いで、２．５ＬのＩＰＥを添加し、結晶化を室温で一晩行った。次いで、沈殿物を濾過によって回収し、１×１．２ＬのＥｔＯＡｃ／ＩＰＥ １：３及び２×１．２ＬのＩＰＥで洗浄した。この結晶化物のＥｔＯＡｃ／ＩＰＥ １：３からの濾過は、有意に速いことが証明され、９８．１％のＨＰＬＣ純度及び３６％の収率で所望の生成物が得られた。両方の画分の全体の体積収率は１０．５％であった。両方の画分を合わせて、Ｃｂｚ脱保護に供した。
Figure 2024510435000474
 Ｚ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド（１０５７ｇ、２．３９ｍｏｌ）を室温で８．５５ＬのＩＰＡ及び０．３５Ｌの脱イオン水に溶解した。混合物中に窒素をバブリングして酸素を除去し、その後、１００ｍＬの脱イオン水中の４２ｇの触媒（炭素上１０％Ｐｄ、５０％水；合計２．１ｇのＰｄ）の懸濁液を添加した。反応混合物を再度窒素でパージし、次いで焼結ガラスフィルターを備えたピペットを使用して反応混合物に水素をバブリングした。反応をＨＰＬＣでモニタリングし、８０分後、反応混合物中に９４．４％の生成物と０．１％未満の残留出発物質が検出された。反応混合物を再度窒素でパージし、焼結ガラスフィルター漏斗（孔径約５～１５μｍ）を使用して触媒を濾別した。濾液を４８０ｍＬの１８％ＨＣｌを使用してｐＨ約３まで酸性化し、減圧下、外部温度３５℃で２．９５ｋｇまで濃縮した。５．０ＬのＩＰＡ及び種結晶を添加し、３．９ｋｇの濃厚な懸濁液が得られるまで蒸発を続けた。この懸濁液を室温で１．０ＬのＩＰＡで希釈した。３０分後、７．０ＬのＩＰＥを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、４．０ＬのＩＰＡ／ＩＰＥ １：２で洗浄し、続いて２×４．０ＬのＩＰＥで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、所望の生成物をＨＣｌ塩として収率９６％（体積収率７．５％）、ＨＰＬＣ純度９８．７％で得た。
Figure 2024510435000475
 二重ジャケット付きガラス反応器中で、５３９ｇ（１．５９ｍｏｌ、１．００当量）のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－ＯＨ、５８８ｇ（１．５９ｍｏｌ、１．００当量、アッセイ用に補正［９３％］）のＨ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌ、及び２２６ｇ（１．５９ｍｏｌ、１．００当量）のＯｘｙｍａを２．７ＬのＡＣＮ中に懸濁した。得られた濃厚な懸濁液をＩＴ＝０℃に冷却し、５４５ｍＬ（３．１８ｍｏｌ、２．００当量）のＤＩＰＥＡを添加すると、沈殿物がゆっくりと溶解した（未溶解粒子はほとんど残らなかった）。反応混合物のｐＨはわずか６～７であったため、追加の２９ｍＬ（０．１７ｍｏｌ、０．１０当量）のＤＩＰＥＡを使用してｐＨ＝８への調整を実行した。次いで、３９６ｇ（２．０７ｍｏｌ、１．３０当量）のＥＤＣ×ＨＣｌを加え、反応物をＩＴ＝０℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニタリングした。４．５時間後、反応混合物中に２．５８％の残留Ｚ－Ｄ－ＬＥＵ－ＡＬＡ－ＯＨが検出され、２．７ＬのＥｔＯＡｃ及び２．７Ｌの脱イオン水とブラインの１：１混合物を加えた。相の分離後、水相を廃棄し、有機相を各１．３Ｌの１Ｎ ＨＣｌで３回抽出し、２．７ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、さらに各１．３Ｌの５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインの混合物で３回抽出した（９：１）。次いで、有機層を脱イオン水とブライン（９：１）の混合物各１．３Ｌで３回洗浄し、室温で一晩保存した。得られた溶液の一部（４４１ｇ）をさらなる結晶化実験に使用し、残りの５３３７ｇを４０℃（外部温度）及び１６０ｍｂａｒで重量２８４３ｇまで濃縮した。得られた溶液に、０．７ｇの種晶及び５．０ＬのＥｔＯＡｃを加え、それを４０℃（外部温度）及び１５０ｍｂａｒで３６４０ｇの重量まで濃縮した。得られた濃厚な懸濁液を３．２ＬのＩＰＥで希釈し、室温で３．５時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾別し（孔径１１μｍの濾過、濾過時間＜２０分）、２×３．４Ｌ ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥ １：１及び１×３．４Ｌ ＩＰＥで洗浄した。減圧下（＜２０ｍｂａｒ）、３５℃で１６時間乾燥した後、７７８ｇのＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド（収率８４％、体積収率８．１％）が、わずかにオフホワイトの結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度：９８．７％
Figure 2024510435000476
 １０Ｌの４つ口フラスコ中で、７５５ｇ（１．２０ｍｏｌ）のＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリドを室温で６．０４ＬのＩＰＡ及び４００ｍＬの脱イオン水に懸濁させ、１時間撹拌して透明な溶液を得た。この溶解中に、混合物に窒素流を通し、酸素をパージした。得られた透明な溶液を４℃に冷却した後、３５５ｍＬの脱イオン水に懸濁した７５．５ｇのパラジウム炭素（１０％Ｐｄ炭素、５０％水、合計３．７８ｇのＰｄ）を加えた。反応混合物を再び窒素で１０分間パージし、次いでガラスフリットを使用して反応混合物中に水素をバブリングすることによって水素化を開始した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした。６０分後、０．８５％の残りのＺ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリドが検出された（９７．３％Ｈ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌ）。８４分後、水素化を停止し、反応混合物を窒素でパージして残留水素を除去した。焼結ガラスフィルター漏斗（孔径約５～１５μｍ）を使用して触媒を濾去し、２×４００ｍＬ ＩＰＡで洗浄した。合わせた濾液に２１８ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）１８％塩酸を加え（溶液のｐＨ＝２～３）、得られた溶液を４０℃（外部温度）及び８０ｍｂａｒで約４Ｌまで濃縮した。次いで、３．０ＬのＩＰＡを加え、溶液を再度約４Ｌまで濃縮した。この手順を２回繰り返した。ＩＰＡの３回目の添加後、得られた溶液に２５ｍｇのＨ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌを種晶添加し、混合物を４℃で一晩保存して懸濁液を得た。翌朝、それを４０℃（外部温度）、８０ｍｂａｒで３．２１ｋｇまで濃縮した。得られた懸濁液に、３．４ＬのＩＰＥを２０分間かけて加え、懸濁液を室温で２１時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾別し（孔径１１μｍの濾過、濾過時間１０分）、３．４ＬのＩＰＡ／ＩＰＥ １：１で１回、３．４ＬのＩＰＥで２回洗浄した。フィルターケーキを減圧下（＜２０ｍｂａｒ）、３５℃で２０時間乾燥させ、白色結晶として、６２３ｇのＨ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌを得た（収率８４％、体積収率６．４％、両方ともＨ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌのアッセイについて補正。ＨＰＬＣ純度：９９．０％ アッセイ：８６．６％（ＡｇＮＯ３による滴定）８５．６％（窒素含有量、元素分析）パラジウム含有量：９．１ｐｐｍ
Figure 2024510435000477
 １０Ｌの二重ジャケット付き反応器中で、５９７ｇ（９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌ（８７％アッセイ）及び１６６ｇ（９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の３－マレイミドプロピオン酸を、２０℃（ジャケット温度）で４．７８ＬのＭｅＴＨＦ及び１．２０ＬのＤＭＦに溶解した。１０℃（内部温度）に冷却した後、３４７ｇ（１０８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＴＢＴＵ及び２６６ｇ（２０６２ｍｍｏｌ、２．１０当量）のＤＩＰＥＡを添加した（内部温度は１３℃に上昇した）。反応物を２０℃（ジャケット温度）で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により、９４．３％の３－マレイミド－プロピオニル－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド、２．２５％のＨ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌが示された。反応混合物を５℃に冷却し、水性抽出ワークアップを内部温度３～ ６℃で実行した（ブライン、脱イオン水、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３及びＭｅＴＨＦを抽出前に５℃に冷却した）。まず、反応混合物を１．８Ｌのブライン及び１．８Ｌの脱イオン水の溶液で抽出し（完全な相分離には７分かかった）、続いて６×１．８Ｌの１Ｎ ＨＣｌで抽出した（２～３分後に完全な相分離）。０．８ＬのＭｅＴＨＦを最初の抽出ステップに添加し、０．５ＬのＭｅＴＨＦをそれぞれ１Ｎ ＨＣｌによる次の抽出ステップに添加して、有機層の体積を一定に保った（ＨＰＬＣ：０．６５％Ｈ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド×ＨＣｌ及び６回目のＨＣｌ抽出ステップ後の有機相中で９５．１％の３－３－マレイミド－プロピオニル－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリドが検出された。次いで、有機相を３×１．８Ｌの５％ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層の体積を一定に保つために、１．０ＬのＭｅＴＨＦを最初の抽出ステップに添加し、０．５ＬのＭｅＴＨＦをそれぞれ５％ＮａＨＣＯ３による２回目及び３回目の抽出ステップに添加した。５％ＮａＨＣＯ３による２回目の抽出ステップ後の相分離は非常に遅かったため、５％ＮａＨＣＯ３による２ 回目及び３回目の抽出にそれぞれ５４０ｍＬのブラインを加えた（層の分離が完了するまでの時間：１０分、１２分、及び１１分）。有機相を１×１．８Ｌの１Ｎ ＨＣｌ及び３×１．８Ｌの脱イオン水で抽出した（０．５ＬのＭｅＴＨＦを各抽出ステップに添加し、完全な相分離には４～５分を要した）。得られた有機層を濾過して固体（孔径約５～１５μｍ）を除去し、４０℃（外部温度）及び１２０ｍｂａｒで濃縮した。得られた溶液（１．７ｋｇ）に、５．７５ＬのＭｅＴＨＦを加え、濃縮を続けて、２．５０４ｋｇの黄褐色溶液を得た。この溶液を室温で４．３Ｌのヘプタンに２３分間かけてゆっくりと加え、オフホワイトの懸濁液を形成した。濃縮後の溶液のフラスコを２００ｍＬのＭｅＴＨＦでリンスし、リンス溶液を懸濁液にゆっくりと加えた。懸濁液をさらに４分間撹拌した。次いで、沈殿物を濾別し（孔径１１μｍの濾過、濾過時間：４分）、２×２．１ＬのＭｅＴＨＦ／ヘプタン１：２で洗浄した。フィルターケーキをロータリーエバポレーター中、３５℃、減圧下（＜２０ｍｂａｒ）で８７時間乾燥させ、５６３ｇのわずかにオフホワイトの固体を得た（ＨＰＬＣ純度：９５．６％）。得られた生成物７０ｇを再結晶実験に使用し、残り（４９２ｇ）を４０℃及び＜２ｍｂａｒで１９時間（生成物４８３ｇ）及び５０℃及び＜２ｍｂａｒで１６時間さらに乾燥させ、４８０ｇの３－マレイミド－プロピオニル－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリドをオフホワイトの固体として得た（収率８５％、体積収率４．９％、両方とも３－マレイミド－プロピオニル－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリドのアッセイについて補正）。ＨＰＬＣ純度：９５．７％
Figure 2024510435000478
 １Ｌ反応器中で、１０ＶのＭｅＴＨＦ／ＤＭＦ ８：２中の３－マレイミド－プロピオニル－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－（４－ヒドロキシメチル）－アニリド１３．８４ｇ（２１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート１３．０８ｇ（４３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５．０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ７．５ｍＬ（４３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いでＭｅＴＨＦ（１０Ｖ）で希釈し、１×１４０ｍＬの１０％ＮａＣｌ水溶液及び２×１４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。ＭｅＴＨＦで溶媒を３回追い出して（３×１０Ｖ）、１０Ｖに下げた（４０℃－２００ｍｂａｒ）。次いで、得られた溶液を４０Ｖ ＭＴＢＥ／ヘプタン １：１に４５分かけて加えた。スラリーを室温で８０分間、時効化し、次いで濾過し、３回洗浄した（１０Ｖ ＭＴＢＥ／ヘプタン １：１）。得られた固体を真空オーブン中、３０℃で１８時間乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸塩を収率８７％、純度９４．９％の白色固体として得た。
Figure 2024510435000479
 ２Ｌの反応器中で、１５．４０ｇ（１７．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）－プロパンアミド）－５－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（９３％アッセイ）、１５．４０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－ ３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド及び０．３０６ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、０．１５当量）のＮＨＳを２Ｖ ＤＭＡに溶解した。次いで、この混合物に２０Ｖ ＤＭＡ／ＭＴＢＥ ７：１を添加した。得られた混合物を４０℃で３０時間撹拌して完了させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１０ＶのＭｅＴＨＦ及び２０ＶのＨ２Ｏで希釈し、よく混合した。２つの層が分離された。水層を再びＭｅＴＨＦ（１×２０Ｖ）で抽出した。有機物を合わせて、洗浄した（１×２０Ｖ ０．５Ｍ ＨＣｌ、２×２０Ｖ ＮａＨＣＯ３、２×２０Ｖ Ｈ２Ｏ）。次いで、有機層をＭｅＴＨＦ（３×１０Ｖ）で洗浄し、次いで濃縮乾固した。次いで、残渣をＡＣＮ／ＤＣＭ １：１（６Ｖ）に溶解した。次いで、得られた溶液を次のステップに進めた。
Figure 2024510435000480
 ２Ｌの反応器中で、ＤＣＭ／ＡＣＮ １：１（６Ｖ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（４－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）－１１－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１２－（２－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，８－ジイソプロピル－４，１０－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－２，１３－ジオキサ－４，７，１０－トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）プロパンアミド）－５－オキソペンタン酸をＡＣＮ（４Ｖ）で希釈し、５℃に冷却した。５ＶのＡＣＮをＨ３ＰＯ４（８Ｖ）に添加し、混合物をよく混合し、５℃に冷却した。温度を１０℃未満に保ちながら、Ｈ３ＰＯ４の溶液を反応混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌して完了させた。
次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０Ｖ）及び水（１５Ｖ）で希釈した。反応混合物をよく混合し、２層を分離した。水層を１０Ｖ ＤＣＭで再度抽出した。有機物を合わせて、ｐＨ５になるまでＨ２Ｏで洗浄した（４×２０Ｖ）。得られた有機層をＤＣＭ（３×１０Ｖ）で追い出して１０Ｖまで下げ、次いで１０ＶのＤＣＭで希釈して、収率７２％（２段階で）及び純度７８．０％で所望の生成物の５０ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。
次いで、得られた生成物のＤＣＭ中溶液を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、１４．４ｇの所望の生成物を白色固体として、収率７１％（２工程＋精製にわたって）及び純度９８．６％で得た。
実施例２０～２６
材料及び方法。以下の材料及び方法は、別段の記載がない限り、実施例２０～２６に記載の合成手順及び実験に適用可能である。市販の無水溶媒はすべて、さらに精製せずに使用した。出発物質、試薬、及び溶媒は、商業的供給業者（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ及びＦｉｓｃｈｅｒ）から購入した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）を利用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ検出器質量分析計で実行した。ＵＰＬＣの方法については以下で説明する。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｓｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２４５４ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ溶媒送達システムで実施した。生成物は、特に指定しない限り、水中の０．０５％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍａｘ－ＲＰ ４μｍ Ｓｙｎｅｒｇｉ ８０オングストローム ２５０ｍｍ逆相カラムの適切な直径のカラムを用いて精製した。
一般的な方法。カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８ １．６μｍ、２．１×５０ｍｍ、逆相カラム
溶媒Ａ－０．１％ギ酸水溶液
溶媒Ｂ－０．１％ギ酸を含むアセトニトリル


略語のリスト
実施例２０：カンプトテシン薬物リンカーの調製
Figure 2024510435000483
 Ｆｍｏｃ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００当量、２．００ｇ、４．７０１ｍｍｏｌ）、パラ－アミノベンジルアルコール（１．５０当量、８６８ｍｇ、７．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４０当量、２．５１６ｇ、６．５８１ｍｍｏｌ）及び磁気撹拌子を２００ｍｌのＲＢＦに加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０当量、１．１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１５Ｖの水でゆっくり沈殿させ、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄して、オレンジ色の固体を得た。固体を真空オーブン内で４５℃で一晩乾燥させて、（４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率１００．０３％）を得た。ＲＴ＝２．１２分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ２Ｏ６の計算値５３１．２５、実測値５３１．３８。
Figure 2024510435000484
 （４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、０．６０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．７６９２ｍＬ）中の２０％ピペリジンに溶解した。反応物を１０分間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳにより完全な変換が観察された。反応物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ ３０×２５０ｍｍ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ５－３０－９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．０５％ＴＦＡにより精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、無色の固体の（４Ｓ）－４－アミノ－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９０．７７％）を得た。ＲＴ＝０．７９分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値３０９．１８、実測値３０９．４３。
Figure 2024510435000485
 （２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸（１．００当量、１２．６７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン酸（１．７０当量、４２６０ｍｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２６．７ｍＬ）に溶解した。水（６３．４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．５０当量、５９０７ｍｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物を１８時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮してＭｅＣＮを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパン酸を無色の固体として得た（７４３０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ、収率６２．２３％）。ＲＴ＝１．８９分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ５の計算値４２５．２１、実測値４２５．４５。
Figure 2024510435000486
 （４Ｓ）－４－アミノ－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０当量、４９９４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＰＰＴＳ（１．１０当量、４０７０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパン酸（１．００当量、６２５０ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷／水浴で０℃に冷却した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２０当量、３３８７ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。１５時間後に完全な変換が観察された。反応物を１：１：１のＥｔＯＡＣ：ＴＨＦ：２ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、１１％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、１９％クエン酸（３００ｍＬ）で洗浄し、２２％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、１８％ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、無色の固体の（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４］－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（７４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率７０．４６％）。ＲＴ＝２．１３分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ４Ｏ８の計算値７１５．３７、実測値７１５．５０。
ＰＦＰ炭酸活性化
Figure 2024510435000487
 （４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、１７１９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０１５７ｍＬ）に溶解した。ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート（２．００当量、１８９５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．００当量、１．３ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、その時点で完全な変換がＵＰＬＣ－ＭＳによって観察された。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、有機物を１５０ｍｌの１８％Ｋ２ＣＯ３で２回、次いで１５０ｍｌの飽和ブライン溶液で１回洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の１０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、無色の固体の（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４］－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－オキソ－５－［４－［（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］アニリノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１８１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率８１．６１％）。ＲＴ＝２．３８分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ５０Ｆ５Ｎ４Ｏ１０の計算値９２５．３４、実測値９２５．４１。
薬物リンカーの形成
Figure 2024510435000488
 ＡＭＤＣＰＴの調製は、国際公開第ＷＯ２０１９／１９５６６５号に記載されている。（５Ｓ）－１４－（アミノメチル）－５－エチル－５－ヒドロキシ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－６，１０－ジオン（ＡＭＤＣＰＴ）、臭化水素酸塩（１．００当量、８７８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．９１３５ｍＬ）及びＤＭＦ（５．８２６９ｍＬ）に溶解した。（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－オキソ－５－［４－［（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］アニリノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、１６１７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．００当量、０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、その時点で完全な変換がＵＰＬＣ－ＭＳによって観察された。反応物を１５０ｍＬの撹拌水に滴下した。黄褐色のスラリーを１５分間撹拌し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、所望の生成物である黄褐色の固体の（４Ｓ）－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１８１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率８９．３３％）。ＲＴ＝２．１６分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ６８Ｎ７Ｏ１５の計算値１１６２．４８、実測値１１６２．６９。
Ｆｍｏｃの脱保護
Figure 2024510435000489
 （４Ｓ）－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、７２７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０８４８ｍＬ）に溶解した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．００当量、０．０９４ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０分間撹拌し、その時点で完全な変換が観察された。反応物を７５ｍＬの撹拌トルエンに滴下した。茶色の沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－メチルベンゼンスルホン酸を得た（６６４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、収率９５．４３％）。ＲＴ＝０．８５分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ５８Ｎ７Ｏ１３の計算値９４０．４１、実測値９４０．８４。
ＭＰＯＳｕカップリング
Figure 2024510435000490
 （４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル；４－メチルベンゼンスルホン酸（１．００当量、６６４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．９７８９ｍＬ）に溶解した。２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（１．１０当量、１７５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を反応物に加え、続いて Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２０当量、０．１２ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、その時点で完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で酸性化し、７５ｍＬの撹拌水に滴下した。茶色の沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－［３－（２，５－ジオキソピロール）］－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８， ２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］ メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５１９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率７９．７６％）。ＲＴ＝１．７８分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５５Ｈ６２Ｎ８Ｏ１６の計算値１０９１．４４、実測値１０９１．５８。
ｔｅｒｔ－ブチルエステルの脱保護
Figure 2024510435000491
 （４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、５１９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びリン酸（４０．０当量、１．２ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を６０分間撹拌し、その時点で完全な脱保護が観察された。反応物を７５ｍＬの撹拌水に滴下し、黄褐色のスラリーを１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭで別のフラスコに溶出し、真空中で濃縮した。ＤＭＳＯに再溶解し、２０～４５～９５％の集中勾配ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．０５％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣ ３０×２５０ｍｍ ＭａｘＲＰによって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮して、黄色の固体（４Ｓ）－４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）］プロパノイルアミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－５－［４－［［（５Ｓ）－５－エチル－５－ヒドロキシ－６，１０－ジオキソ－７，１８，２０－トリオキサ－１１，２４－ジアザヘキサシクロ［１１．１１．０．０２，１１．０４，９．０１５，２３．０１７，２１］テトラコサ－１（１３），２，４（９），１４，１６，２１，２３－ヘプタエン－１４－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］アニリノ］－５－オキソ－ペンタン酸を得た（化合物４３、２７６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率５６．０５％）。ＲＴ＝１．４３分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ５４Ｎ８Ｏ１６の計算値１０３５．３７、実測値１０３５．４２。
化合物４３ａ、４３ｂ、及び４３ｃは、同様の方法を使用して作製した。結果と特性を表４ａ及び４ｂに示す。エクサテカンは、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋから購入した（カタログ番号：１０４８４）。
実施例２１：Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを有するＡＭＤＣＰＴの薬物リンカー
Figure 2024510435000494
 マレイミドカプロイル－Ｌ－バリン－Ｌ－シトルリン－ｐ－アミノベンジルアルコールｐ－ニトロフェニルカーボネート（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＰＮＰ）の調製は、特許文献ＷＯ２０１９１０８７９７に記載されている。
Figure 2024510435000495
 ＡＭＤＣＰＴ及びＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＡ－ＰＮＰをＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４．００当量、０．０２６ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨで酸性化し、分取ＨＰＬＣ ２１×２５０ｍｍ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １０～９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．０５％ＴＦＡによって精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して、所望の生成物４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（（Ｓ）－７－エチル－７－ヒドロキシ－８，１１－ジオキソ－７，８，１１，１３－テトラヒドロ－１０Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１４－イル）メチル）カルバメートを黄色の固体として得た（化合物４４、２．４０ｍｇ、２．３５μｍｏｌ、収率６．３０％）。ＲＴ＝１．５９分 一般的な方法 ＵＰＬＣ。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ５８Ｎ９Ｏ１４の計算値１０２０．４１、実測値１０２０．０９。
実施例２２：リガンド薬物複合体の調製
完全または部分的に還元されたＡＤＣを、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）×ＰＢＳ混合物中で調製した。ＰＧの半分を還元ｍＡｂに加え、ＰＧの半分を１ｍＭ ＤＭＳＯ カンプトテシン薬物リンカーストックに加えた。ＰＧ／薬物リンカー混合物を還元ｍＡｂに２５％ずつ加えた。薬物リンカーの添加が完了した後、活性炭（１ｍｇのｍＡｂに対して１ｍｇの活性炭）で処理することにより、過剰な薬物リンカーを除去した。次いで、活性炭を濾過により除去し、得られたＡＤＣをＮＡＰ５またはＰＤ１０カラムを使用して、１×ＰＢＳ ｐＨ７．４にバッファー交換した。
実施例２３：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣ評価。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を複数のがん細胞株について評価した。すべての細胞株は、ＩＤＥＸＸ ＢｉｏｒｅｓｅａｒｃｈのＳＴＲプロファイリングによって認証され、蘇生後２か月以内に培養した。対数増殖期で培養した細胞を、２０％ＦＢＳを補充した１５０μｌのＲＰＭＩ１６４０を含む９６ウェルプレートに２４時間播種した。細胞培地中の抗体薬物複合体の段階希釈物を使用濃度の４倍で調製し、各希釈液５０μＬを９６ウェルプレートに添加した。被験物質の添加後、細胞を被験物質と共に３７℃で４日間インキュベートした。９６時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって増殖阻害を評価し、プレートリーダーで発光を測定した。３つ組で測定したＩＣ５０値を、未処置対照と比較して細胞増殖を５０％減少させる濃度として本明細書では定義する。
表５では、ＡＤＣのＩＣ５０値をｎｇ／ｍＬで示す。細胞生存率を、ＡＤＣに９６時間曝露した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ染色によって測定した。ＮＤ＝未測定。表に示すように、薬物リンカー化合物をｃＡＣ１０またはＡｇ２抗体のいずれかにコンジュゲートした。Ａｇ２は、遍在的かつ容易に内部移行可能な抗原を標的とする抗体である。試験したがん細胞株は、腎癌細胞（７８６－０）、黒色腫細胞（Ａ２０５８）、膵臓癌細胞（ＢｘＰＣ３）、（Ｃａｌｕ１）、（ＤＥＬ）、（ＤＥＬＢＶＲ）、（Ｋａｒｐａｓ２９９）、ホジキンリンパ腫細胞（Ｌ５４０ｃｙ）、（Ｌｓ１７４Ｔ）、乳癌細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、急性骨髄性白血病細胞（ＭＯＬＭ－１３）、及びＢリンパ球癌細胞（ＳＵ－ＤＨＬ４）である。

実施例２４：凝集試験
ＡＤＣ凝集レベルをカンプトテシン薬物リンカーについて測定した（ＤＡＲ＝８）。ＡＤＣの凝集をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定した。結果を表６に示す。
実施例２５：血漿凝集試験
非結合ｈ００ ｍＡｂを、Ａｌｅｘ Ｆｌｏｕｒ ４８８（ＡＦ４８８）で約２～３のＡＦ８８／ｍＡＢの比まで標識した。カンプトテシン薬物リンカーを、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）１×ＰＢＳ混合物中で、ＡＦ８８－ｈ００の完全に還元された鎖間ジスルフィドにコンジュゲートした。緩衝液を２０ｍＭ Ｇｌｕ ｐＨ４．５に交換し、２ｍｇ／ｍＬに希釈した。被験物質を緩衝ラット血漿（１００ｍＭ ＫＰｈｏｓ、ｐＨ７．２）で５０ｕｇ／ｍＬに希釈し、３７℃でインキュベートした。決められた時点で被験物質からアリコートをサンプリングし、２～８℃に冷却し、中性ｐＨ緩衝液で溶出する蛍光検出を備えたサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって直ちに分析し、有機溶媒の非存在下で生理学的イオン強度を分析した。高分子量種の割合（ＨＭＷ（％））を分析し、ＡＤＣの凝集が示された。トリペプチドＤ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕで調製したカンプトテシンＡＤＣ（実施例２．２）の凝集は、Ｖａｌ－Ｃｉｔで調製したカンプトテシンＡＤＣ（実施例２．３）と比較して低いようである。結果を表７に示す。
化合物の血漿凝集も経時的にモニタリングした（図２３）。
実施例２６：ｉｎ ｖｉｖｏモデル
すべての実験は、実験動物管理評価認定協会によって完全に認定された施設において、動物管理使用委員会に従って実施した。有効性実験は、Ｌ４２８、ＫＭＨ２、Ｋａｒｐａｓ／Ｋａｒｐａｓ－ＢＶＲ、ＤｅｌＢＶＲ、及びＣａｋｉ－１異種移植片モデルで実施した。腫瘍細胞を細胞懸濁液として、免疫不全ＳＣＩＤまたはヌードマウスの皮下に移植した。腫瘍の生着後、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達した時点で、マウスを試験群（１群あたり５匹のマウス）に無作為に割り当てた。ＡＤＣまたは対照を、腹腔内注射により１回投与した。抗体に結合した薬物リンカーの平均数を、ＡＤＣの隣の括弧内に示す（本明細書では薬物抗体比（ＤＡＲ）数、例えばＤＡＲ４、ＤＡＲ８などとも呼ばれる）。時間の関数としての腫瘍体積は、式（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して決定した。腫瘍体積が７５０ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。持続的な退行を示したマウスは、移植後１０～１２週間後に殺処分した。
動物にＬ４２８細胞を移植した。１０日後、動物を平均腫瘍径１００ｍｍ３の群に分類し、２または６ｍｇ／ｋｇのカンプトテシンＡＤＣ ｃＡＣ１０－化合物４３（８）、ｃＡＣ１０－化合物４３ａ（８）、またはｃＡＣ１０－化合物４３ｂ（８）の単回投与で処置した。試験の過程で、動物の腫瘍径と生前の徴候を評価した。結果を図２４Ａ及び２４Ｂに示す。
動物に、デルブレンツキシマブ・ベドチン耐性（ＤＥＬＢＶＲ）細胞を移植した。９日目に、動物を平均腫瘍径１００ｍｍ３の群に分類し、０．３または０．９ｍｇ／ｋｇのカンプトテシン化合物４３（８）、ｃＡＣ１０－化合物４３ａ（８）、またはｃＡＣ１０－化合物４３ｂ（８）、あるいは３ｍｇ／ｋｇのブレンツキシマブ・ベドチンの単回投与で処置した。試験の過程で、動物の腫瘍径と生前の徴候を評価した。結果を図２５Ａ～Ｃに示す。
動物に、ＣＤ３０＋Ｋａｒｐａｓ２９９細胞とＣＤ３０－Ｋａｒｐａｓ２９９－ブレンツキシマブ・ベドチン耐性（Ｋａｒｐａｓ２９９－ＢＶＲ）細胞の１：１混合物を移植した。５日後、動物を平均腫瘍径１００ｍｍ３の群に分類し、０．５及び１．５ｍｇ／ｋｇのカンプトテシンｃＡＣ１０－化合物４３（８）または１及び３ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０－化合物４３（４）の単回投与で処置した。試験の過程で、動物の腫瘍径と生前の徴候を評価した。結果を図２６に示す。
動物にＣａｋｉ－１細胞を移植した。１０日目に、動物を平均腫瘍径１００ｍｍ３の群に分類し、３または１０ｍｇ／ｋｇのカンプトテシンＡＤＣ ｈ１Ｆ６－化合物４３（８）、ｈ１Ｆ６－化合物４３ａ（８）、またはｈ１Ｆ６－化合物４３ｂ（８）の単回投与で処置した。試験の過程で、動物の腫瘍径と生前の徴候を評価した。結果を図２７Ａ及び２７Ｂに示す。
図２４～２７のデータからは、ｃＡＣ１０－化合物４３（８）、ｃＡＣ１０－化合物４３ａ（８）、ｃＡＣ１０－化合物４３ｂ（８）、ｈ１Ｆ６－化合物４３（８）、ｈ１Ｆ６－化合物４３ａ（８）、またはｈ１Ｆ６－化合物４３ｂ（８）ＡＤＣがすべて、試験したモデルでｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を示したことが示された。
実施例２７：チューブリシン薬物リンカー（化合物７１）の合成
Figure 2024510435000500
 化合物７１．１（１ｍｍｏｌ）、（４－アミノフェニル）メタノール（１．５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬのＲＢＦに入れた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を容器に入れ、固体が溶解するまで撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を反応液に一度に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。完了したら、水（６ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。スラリーを室温でさらに１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄して、オレンジ色の固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、ジエチルアミン（３０９μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で一晩撹拌した（反応物は一晩沈殿した）。完了したら、ヘキサンを反応物に加え、１時間撹拌した。濾過後、固体を真空下で一晩乾燥させて、化合物７１．２を茶色の固体として得た（定量的収率）。
Figure 2024510435000501
 化合物７１．２（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、化合物７１．３（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＲＢＦに入れた。ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を容器に入れ、室温で撹拌した。反応終了後、フラスコに水を加え、分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１．４を白色固体として得た（収率６３％）。
Figure 2024510435000502
 ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物７１．４（０．１８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ）を加え、続いて三臭化リン（１８．５μＬ）を３０分間かけて滴下した。反応物を０℃で撹拌した。完了後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用する順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、７１．５を白色固体として得た（収率７１％）。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値６５６。
Figure 2024510435000503
 圧力容器に、無水２－ブタノン（１５０μＬ）中の化合物７１．５（１１．３ｍｇ、１７．２μｍｏｌ）及び化合物７１．６（１２ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）を入れた。反応物にＮ２を流し、密閉し、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に戻し、次いで濃縮した。粗製物質をさらに精製せずに次へ進めた。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋） 計算値１３４２．７［Ｍ］＋；実測値１３４３。
粗製固体を無水ＤＣＭ（１００μＬ）に再可溶化し、続いてフェニルシラン（１９．３μＬ、１５６μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．４ｍｇ、４．６μｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより、１時間後にアリルエステルが完全に除去されたことが示された。反応物を濾過して触媒を除去し、粗生成物を次に進めた。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１３０２．７［Ｍ］＋；実測値１３０３。
粗製固体（４４ｍｇ）を無水ＤＣＭ（３８０μＬ）に溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。ＴＦＡ（１２５μＬ）を滴下し、反応物を室温まで温めた。ＬＣＭＳにより、１．５時間後にＢｏｃ基が完全に除去されていることが示され、その時点で反応物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７１．７（１２．９ｍｇ、３ステップで収率７２％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１０４６．６３［Ｍ］＋；実測値１０４７．３。
Figure 2024510435000504
 ３－マレイミドプロピオン酸Ｎ－スクシンイミジル（３．３ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、化合物７１．７（１２．９ｍｇ、１１．２μｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、６７μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下で１時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣで精製して化合物７１（１１ｍｇ、７５％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２９８．６［Ｍ］＋；実測値１２９８．３、ＲＴ＝１．７３分。
化合物７１．６は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌｉｎｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｉｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ． ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０２０において、以前に記載された方法を使用して合成した。
実施例２８：トリペプチドベースの抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏホジキンリンパ腫癌細胞傷害性。
約４の薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する抗体薬物複合体を、実施例２７の化合物７１及び抗体ｃＡＣ１０から一般手順に従って調製した。ＡＤＣは、ホジキンリンパ腫Ｌ５４０ｃｙ細胞株の細胞をＳＣＩＤマウスに移植する異種移植モデルで試験した。ＡＤＣは、実施例１３の手順に従って、０．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。図２８に認められように、化合物７１とｃＡＣ１０抗体との混合４負荷抗体薬物複合体は、ｃＡＣ１０と少なくとも同程度に有効である。実施例２９：チューブリシン薬物リンカー（化合物７２）の合成
化合物７２は、（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発して、上記で概説した手順と同じ一般手順、及び以下のスキームに従って合成した。


Figure 2024510435000505
 化合物７２．２：分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値４５６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４５６．１０；化合物７２．４：分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１００４．３２（Ｍ）＋、実測値１００４．８３；化合物７２：分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１１５５．４（Ｍ）＋、実測値１１５５．２、ＲＴ＝１．７３分。
実施例３０：抗ＧＰＮＭＢｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料
以下の実施例に記載するＷＭ２６６－４細胞株は、細胞の入手元であるアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）によって指定された条件に従って培養中に維持した。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
細胞株由来異種移植片における治療実験のために、２５％Ｍａｔｒｉｇｅｌ ＨＣ中の２．５×１０６個のＷＭ２６６－４細胞（ＡＴＣＣ）を５～８匹のメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に皮下注射した。マウスを無作為に試験群に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。腫瘍体積が５００～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｈＣＲ０１１ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈＣＲ０１１－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈＣＲ０１１－７０９２）とコンジュゲートしたヒト化抗ＧＰＮＭＢ抗体ｈＣＲ０１１のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性（図２９）が示された。未処置マウスと比較して、ｈＣＲ０１１－７０９２及びｈＣＲ０１１－１００６の有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。これは、非特異的ＩｇＧ１抗体がｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈＩｇＧ１－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈＩｇＧ１－７０９２）とコンジュゲートした場合に観察されるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の欠如とは対照的である（図２９）。
実施例３１：抗ＣＤ２２８のｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料
以下の実施例に記載するＡ２０５８細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、ＡＴＣＣによって指定された条件に従って培養中に維持した。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
細胞株由来異種移植片における治療実験のために、２５％Ｍａｔｒｉｇｅｌ ＨＣ中の２．５×１０５細胞（ＡＴＣＣ）を５～８匹のメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に皮下注射した。マウスを無作為に試験群に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。腫瘍体積が５００～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｈＬ４９ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈＬ４９－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈＬ４９－７０９２）とコンジュゲートしたヒト化抗ＣＤ２２８抗体ｈＬ４９のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性（図３０）が示された。未処置マウスと比較して、ｈＬ４９－７０９２及びｈＬ４９－１００６の有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。
実施例３２：抗ανβ６のｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料
以下の実施例に記載の細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）によって指定された条件に従って培養中に維持した。Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２細胞株、ＨＰＡＦＩＩ細胞株、及びＢｘＰＣ３細胞株はＡＴＣＣから入手した。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
細胞株由来異種移植片における治療実験のために、ＢｘＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、及びＨＰＡＦ－ＩＩの試験のために、５×１０６個の細胞（ＡＴＣＣ）をメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の右脇腹に皮下注射した。マウスを無作為に試験群（Ｎ＝５～８）に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。ＢｘＰＣ３及びＤｅｔｒｏｉｔ５６２の試験では、動物に１週間の間隔をおいてさらに２回投与した。腫瘍体積が７５０～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。持続的な退行を示したマウスは、移植後約４０～６５日目に殺処分した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｈ２Ａ２ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈ２Ａ２－１００６）またはｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ２Ａ２－７０９２）とコンジュゲートしたヒト化抗抗ανβ６抗体２Ａ２のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性（図３１～３３）が示された。未処置マウスと比較して、ｈ２Ａ２－ｍｐ－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ及びｈ２Ａ２－ｍｃ－ｖｃ－ＭＭＡＥの有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。
実施例３３：抗ＬＩＶ１ ｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料
以下の実施例に記載の細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、国立がん研究所（ＮＣＩ）、またはＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ（ＤＭＳＺ）によって指定された条件に従って培養中に維持した。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
細胞株由来異種移植片における治療実験のために、ＭＣＦ７、ＰＣ３、及びＨｅｌａ－Ｊの試験のために、５×１０６細胞（ＡＴＣＣ）を５～８匹のメスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に皮下注射した。マウスを無作為に試験群に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。腫瘍体積が５００～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。持続的な退行を示したマウスは、移植後約４０～６５日目に殺処分した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｈＬＩＶ２２ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈＬＩＶ２２－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈＬＩＶ２２－７０９２）とコンジュゲートしたヒト化抗ＬＩＶ１抗体ｈＬＩＶ２２のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性が示された（図３４～３６）。未処置マウスと比較して、ｈＬＩＶ２２－７０９２及びｈＬＩＶ２２－１００６の有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。
ｈＬＩＶ２２ ＡＤＣ及び骨髄傷害性
ｈＬＩＶ２２－１００６またはｈＬＩＶ２２－７０９２（４）を、中国起源のナイーブカニクイザル（それぞれ、ｎ＝オス５匹／メス５匹、またはｎ＝メス）に、それぞれ６または１０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与した。試験期間中（投与前から投与後４週間まで）、標準的な血液学評価のために連続血液試料を採取した。
図３７は、ｈＬＩＶ２２－７０９２（またはＬＩＶ１－トリペプチド、またはｈＬＩＶ２２－ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ）を１０ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与した場合、及びｈＬＩＶ２２－１００６（またはＬＶ、もしくはｈＬＩＶ２２－ｖｃＭＭＡＥ）を６ｍｇ／ｋｇで投与した場合の、好中球及び網状赤血球の産生の減少を示している。これらのそれぞれの用量で、好中球及び網状赤血球の産生の減少は、ｈＬＩＶ２２－７０９２及びｈＬＩＶ２２－１００６について同様である。
実施例３４：抗ＣＤ１９のｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料
以下の実施例に記載の細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、国立がん研究所（ＮＣＩ）、またはＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ（ＤＭＳＺ）によって指定された条件に従って培養中に維持した。Ｒａｊｉ細胞株はＡＴＣＣから入手した。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
細胞株由来異種移植片における治療実験のために、Ｒａｊｉの試験のために５×１０６細胞（ＡＴＣＣ）をメスのＳＣＩＤ（ＣＢ１７ＳＣ ｓｐ／ｓｐ）マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）の右脇腹に皮下注射した。マウスを無作為に試験群（Ｎ＝５～８）に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。腫瘍体積が７５０～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。持続的な退行を示したマウスは、移植後約４０～６５日目に殺処分した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｈＢＵ１２ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｈＢＵ１２－１００６（４））またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈＢＵ１２－７０９２（４））とコンジュゲートしたヒト化抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性（図３８）が示された。未処置マウスと比較して、ｈＢＵ１２－７０９２（４）及びｈＢＵ１２－１００６（４）の有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。
実施例３５：抗ＣＤ３０試験
材料
以下の実施例に記載の細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、国立がん研究所（ＮＣＩ）、またはＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ（ＤＭＳＺ）によって指定された条件に従って培養中に維持した。Ｌ５４０ｃｙ細胞株はテキサス大学から入手した。Ｌ４２８、ＤＥＬ、及びＫＭＨ２細胞株はＤＳＭＺから入手し、Ｋａｒｐａｓ細胞株はＥｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓを介してＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。Ｋａｒｐａｓ ＢＶＲ及びＤＥＬ ＢＶＲ細胞株は、ブレンツキシマブ・ベドチンへの曝露によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで産生した（ｈｔｔｐｓ：／／ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／７４／１９＿Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ／６８８）。
実施例３５Ａ。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性試験
ＡＬＣＬ及びＨＬ細胞株（ＤＥＬ、ＤＥＬＢＶＲ８Ｆ９、Ｋａｒｐａｓ、ＫＭＨ２、Ｌ４２８、及びＬ５４０ｃｙ）を、９６ウェルの黒色の透明底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の１５０μＬの完全増殖培地にプレーティングした。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２に一晩置き、細胞を平衡化させた。ＡＤＣを解凍し、ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で４×８点連続希釈液を調製した。次いで、５０μＬの各希釈液を各細胞プレートに３回ずつ加えた。処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９６時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＲＯＭＥＧＡ）を使用して分析した。生データを、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、非線形４パラメーターカーブフィットモデル［Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））］を使用して分析した。
ｃＡＣ１０ ｖｃＭＭＡＥとｄＬＡＥ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性の効力は類似している
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｃＡＣ１０－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－７０９２）とコンジュゲートしたキメラ抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０（本明細書ではブレンツキシマブとも呼ばれる）の細胞傷害活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤ３０発現に依存することが示された。ｃＡＣ１０－１００６及びｃＡＣ１０－７０９２で処置したＣＤ３０発現細胞株では、有意な細胞死が観察された（図３９Ａ～Ｅ）。さらに、ｖｃＭＭＡＥまたはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥのいずれかにコンジュゲートした非標的化抗体（ｈ００）は、これらの細胞の生存率に最小限の影響しか及ぼさなかった（図３９Ａ～Ｅ）。最後に、ｖＡＣ１０－１００６またはｃＡＣ１０－７０９２で処置したＣＤ３０発現を欠く細胞株ＤＥＬＢＶＲの生存率は、非標的化ＡＤＣで処置した細胞と同等であった（図３９Ｆ）。陽性対照として、細胞を遊離ＭＭＡＥ（ＳＧＮ－１０１０）で処置したところ、すべての細胞株が放出された薬物に対して感受性があることが示された。まとめると、図３９に示すように、これらのデータは、ｃＡＣ１０－ｄＬＡＥががん細胞株に対してブレンツキシマブ・ベドチン（ｃＡＣ１０－１００６）と同様のＣＤ３０特異的効力を有することを示しており、それらが患者において同様の有効性を有し得ることを示唆している。
実施例３５Ｂ。
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト骨髄ＣＦＵ－ＧＭアッセイ
ヒト骨髄単核細胞試料をＲｅａｃｈＢｉｏ ＬＬＣから入手し、ｒｈＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）、及びｒｈＧＭ－ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）を含むメチルセルロース培地中で維持した。ヒト骨髄単核細胞をＡＤＣと混合し、ｒｈＩＬ－３、ｒｈＳＣＦ、及びｒｈＧＭ－ＣＳＦを含むメチルセルロース培地に直接添加した。ＡＤＣは、１００、３０、１０、３、１、０．１、０．０１、及び ０．００１μｇ／ｍＬで、３つ組で試験した。３７℃、５％ＣＯ２で１４～１６日間インキュベートした後、各プレート上のコロニー数を測定し、これを使用してＩＣ５０値を決定した。
ヒト骨髄ＣＦＵ－ＧＭに対するｃＡＣ１０ ＡＤＣの活性
ヒト骨髄前駆細胞に対する、ｖｃＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－７０９２）とコンジュゲートしたキメラ抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を図４０に示した。細胞傷害性の減少、及びｃＡＣ１０－１００６と比較して、ｃＡＣ１０－７０９２ではＩＣ５０値の７．５倍の増加が観察された（表８－１）。図４０に示すように、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ００－７０９２）にコンジュゲートした非標的抗体も、非標的ｖｃＭＭＡＥ ＡＤＣ（ｈ００－１００６）と比較して骨髄前駆細胞に対する傷害性の低下を示した。これは、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥペイロードが、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｃＡＣ１０－１００６）と比較して骨髄傷害性を低下させ得ることを示唆している。


実施例３５Ｃ。
免疫原性細胞死アッセイの特徴
免疫原性細胞死を調べる実験のために、被験物質で処置したＭＩＡ－ＰａＣａ２細胞からのＨＭＧＢ１及びＡＴＰの放出を、ＡＤＣへの２４時間の曝露後に測定した。このアッセイでは、ＭＩＡ－ＰａＣａ２細胞を１２ウェル組織培養プレートで約５０％コンフルエンスまで増殖させ、その後１μｇ／ｍＬの被験物質で処理した。２４時間後、上清を回収し、ＡＴＰ及びＨＭＧＢ１分析のために分割した。ＡＴＰ放出は、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を使用して、回収した上清で測定した。ＨＭＧＢ１放出を、メーカーの説明書に従って、ＴＥＣＡＮのＨＭＧＢ１ ｅｘｐｒｅｓｓ ＥＬＩＳＡを使用して、回収した上清中で測定した。
ｃＡＣ１０－７０９２による免疫原性細胞死（ＩＣＤ）の誘導
ＭＩＡ－ＰａＣａ２細胞はＣＤ３０を発現しないため、ｖｃＭＭＡＥ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１－７０９２）のいずれかにコンジュゲートした発現表面受容体を標的とする抗体（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１ Ａｂ）（各複合体のＡｂあたり平均４つの薬物を有する）を使用した。免疫原性細胞死に関連する２つのＤＡＭＰであるＡＴＰ及びＨＭＧＢ１の放出を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１－１００６、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１－７０９２、または１００６にコンジュゲートした非標的化抗体のいずれかで２４時間処置したＭＩＡ－ＰａＣａ２細胞において測定した。Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１－７０９２ は、ＡＴＰの放出をバックグラウンドのおよそ４倍（図４１Ａ）、ＨＭＧＢ１の放出をバックグラウンドのおよそ２倍増加させた（図４１Ｂ）。総合すると、これらのデータは、ｖｃＭＭＡＥペイロードとｄＬＡＥ－ＭＭＡＥペイロードの両方が免疫原性細胞死を誘導し、患者の抗腫瘍免疫応答の増加をもたらし得ることを示している。
実施例３５Ｄ。
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性試験
抗腫瘍活性を細胞株由来の異種移植片で評価し、Ｌ５４０ｃｙ及びＫａｒｐａｓ：Ｋａｒｐａｓ ＢＶＲの試験についてはメスのＳＣＩＤ（ＣＢ１７ＳＣ ｓｐ／ｓｐ）マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）、Ｌ４２８及びＫＭＨ２の試験についてはＮＳＧ（ＮＯＤ ｓｃｉｄ ｇａｍｍａ）マウス（ＪＡＸ）の右脇腹に５×１０６個の細胞を皮下注射した。マウスを無作為に試験群（Ｎ＝５～８）に分け、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら腹腔内注射により被験物質を投与した。腫瘍体積が７５０～１０００ｍｍ３に達した時点で動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式（体積＝１／２×長さ×幅×幅）を使用して計算した。持続的な退行を示したマウスは、移植後約４０～６５日目に殺処分した。すべての異種移植片試験において、いずれの被験物質で処置したマウスでも体重減少や処置に関連した毒性は観察されなかった。すべての動物手順は、実験動物管理評価認定協会によって認定された施設で、施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに基づいて実行した。
ｃＡＣ１０ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性
ｖｃＭＭＡＥ（抗体あたり平均４つの薬物）（ｃＡＣ１０－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｃＡＣ１０－７０９２）とコンジュゲートしたキメラ抗ＣＤ３０抗体ｃＡＣ１０（本明細書ではブレンツキシマブとも呼ばれる）のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性（図４２及び４３）が示された。図４２に示すように、未処置マウスと比較して、ｃＡＣ１０－７０９２及びｃＡＣ１０－１００６の有意な腫瘍増殖遅延または腫瘍退縮が観察された。これらのデータは、ｃＡＣ１０－７０９２がリンパ腫の動物モデルに有効であり、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｃＡＣ１０－１００６）と同様の有効性があることを示している。
実施例３５Ｅ。
ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ臓器傷害性試験
適合用量試験では、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにビヒクル対照（生理食塩水）または１０ｍｇ／ｋｇの被験ＡＤＣを単回静脈内注射した。投与の４日後、完全な剖検を実施し、主要臓器をホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、スライドガラス上に切片化し、染色し、認定獣医病理学者によって顕微鏡検査した。顕微鏡所見の重症度は、以下のスケールを使用してスコア化した：（０）＝影響なし、（１）＝最小限、（２）＝軽度、（３）＝中等度、（４）＝重度。ＭＴＤでの各ＡＤＣを一番上に評価し、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにビヒクル対照（生理食塩水）、１５ｍｇ／ｋｇのｈ００－１００６、または３０ｍｇ／ｋｇのｈ００－７０９２を単回静脈内注射した。投与の４日後、完全な剖検を実施し、臓器を採取し、上記のように検査した。
ラットにおけるトリペプチドＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ臓器障害性の比較評価。
ＣＤ３０標的化抗体ｃＡＣ１０はげっ歯類ＣＤ３０と交差反応しないため、非結合対照（ｈ００）抗体を、ラットにおける非標的傷害性評価の妥当な代用物として使用した。ｖｃＭＭＡＥ（ｈ００－１００６）またはｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ００－７０９２）とコンジュゲートした非標的化ＡＤＣの傷害性を、対応する用量１０ｍｇ／ｋｇまたはそれぞれ最大耐用量１５ｍｇ／ｋｇもしくは３０ｍｇ／ｋｇで比較する試験を実施した。被験物質によって変化を誘発された（すなわち、ビヒクル対照とは異なる）臓器を表８－２（対応する用量でのラット毒性）に示す。被験物質誘発性変化の重症度及び発生率は、１０ｍｇ／ｋｇのｈ００－１００６と比較して、１０ｍｇ／ｋｇのｈ００－７０９２の投与後に有意に減少した。さらに、ｈ００－１００６及びｈ００－７０９２の用量制限毒性を、各ＡＤＣを最大耐用量（ＭＴＤ、死亡を引き起こすことなく投与可能な最高用量として定義）で投与することによって比較した。被験物質により変化が誘発された（すなわち、ビヒクル対照とは異なる）臓器を表８－３（ＭＴＤでのラット毒性）に示す。標的臓器、重症度、及び被験物質誘発性変化の発生率は、３０ｍｇ／ｋｇのｈ００－７０９２の投与後も１５ｍｇ／ｋｇのｈ００－１００６と比較して同様であり、ｈ００－７０９２の単回用量が、ｈ００－１００６の２倍の用量で忍容されることを示した。
実施例３５Ｆ．
ｉｎ ｖｉｔｒｏ神経突起退縮アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ神経突起退縮アッセイのために、２０，０００～２５，０００個の初代ヒトニューロン細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＃１５２０）をヒトニューロン培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＃１５２１）中の９６ウェルプレートのウェルごとにプレーティングし、４日間増殖させた。神経突起培養が確立された後、被験物質を普通培地または１００％血清（ＡＴＢ ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｓ１１５５０Ｈ）に添加する。その後、神経培養物を７２時間画像化し、未処理の対照と比較した神経突起の長さの減少として退縮を測定する。細胞を１％パラホルムアルデヒドで固定し、０．０２５％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）－Ｘを含むＰＢＳで洗浄した後、β－チューブリンについて染色した。
ｖｃＭＭＡＥと比較して、ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥでは神経突起の退縮が減少する
非標的化抗体複合体ｄＬＡＥ－ＭＭＡＥ（ｈ００－７０９２）で処理した神経突起培養物は、ｖｃＭＭＡＥとコンジュゲートした同じ抗体（ｈ００－１００６）と比較して退縮が減少していた（図４４Ａ～Ｃ）。非特異的ＡＤＣ取り込みを増加させると考えられる５０％血清の添加により、ｈ００－１００６の退縮が増加した（図４４Ｄ）。対照的に、血清がアッセイ培地に含まれる場合、ｈ００－７０９２活性は変化しないままである（図４４Ｄ）。これらのデータは、ｃＡＣ１０－７０９２では一次神経突起に対する傷害性が低下していることを示し、ｃＡＣ１０－７０９２がブレンツキシマブ・ベドチン（ｃＡＣ１０－１００６）と比較して患者の末梢神経障害を誘発する可能性が低い可能性を示唆している。
非ヒト霊長類におけるｉｎ ｖｉｖｏ忍容性及び臓器毒性試験
カニクイザルにおいて、３週間ごとに２回、１０ｍｇ／ｋｇの反復用量でｃＡＣ１０－７０９２（４）の毒性を評価する試験を実施した。動物に、試験１日目と２２日目に投与した。サルにビヒクル対照（２０ｍＭグルタミン酸、ｐＨ４．５）またはＡＤＣを投与し、２回目の投与から１週間後に安楽死させた。完全な剖検を実施し、主要な臓器をホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、スライドガラス上に切片化し、染色し、認定獣医病理学者によって顕微鏡検査した。顕微鏡所見の重症度は、以下のスケールを使用してスコア化した：（－）＝影響なし、（１）＝最小限、（２）＝軽度、（３）＝中等度、（４）＝重度。第２の試験は、被験物質を単回投与した動物の好中球に対する影響を評価するために実施した。
実施例３５Ｇ．
非ヒト霊長類におけるｃＡＣ１０－７０９２ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ忍容性及び臓器毒性の評価
抗体あたり平均４つの薬物でｃＡＣ１０－７０９２の毒性を評価する試験を実施した。カニクイザルに１０ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で、すなわち、１日目と２２日目の２回投与し、２９日目に安楽死させた。被験物質に関連した解剖学的病理学所見は、骨髄における成熟骨髄細胞の中程度の減少、リンパ器官（リンパ節、脾臓、胸腺）におけるリンパ球の最小～中等度の減少、及び最小～軽度の卵胞の減少／欠如であった。したがって、用量１０ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０－７０９２（４）の３週間間隔での２回（ｑ３ｗｘ２）の投与は忍容され、軽度～中等度の血液学的所見が認められた。
以前の試験では、カニクイザルにおけるｃＡＣ１０－１００６の重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）は、３週間ごとに投与した場合、３ｍｇ／ｋｇであり、より高用量（６ｍｇ／ｋｇ）では忍容されない好中球減少症を引き起こした。対照的に、ｃＡＣ１０－７０９２については、試験した最高用量の１０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗｘ２で忍容性を示し、軽度～中程度の好中球減少症のみにとどまった。これは、ｃＡＣ１０－７０９２による処置によりブレンツキシマブ・ベドチン（ｃＡＣ１０－１００６）と比較して好中球減少症が軽減され、したがって忍容性が向上する可能性があることを示唆している。
実施例３６：第四級塩：ｍｐ－トリペプチド－ＡＥ及びｍｃ－ＶＣ－ＡＥ
化合物７３～７７の第四級アンモニウム塩ベースのリンカーを合成するための一般的な手順は、以下のスキームに従う：
Figure 2024510435000509
市販で購入したＨ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－２－ＣｌＴｒｔ樹脂を０．７６ｍｍｏｌ／ｇの負荷で合成に使用した。樹脂（１０６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をフリットシリンジに取り、乾燥ＤＭＦで膨潤させた。バイアルに、ＨＡＴＵ（３当量）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（３当量）及びＤＭＦを添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６当量）を添加した。溶液を１分間ボルテックスし、シリンジ内の樹脂に加えた。シリンジをボルテックスで振盪した。樹脂のアリコートを取り出し、ＤＣＭ中の５％ＴＦＡで切断することによって反応をモニタリングした。試料をＬＣ－ＭＳで分析した。完了後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＦｍｏｃをＤＭＦ中の２０％ピペリジンで除去し（３×３分）、次いで６×ＤＭＦで洗浄した。このステップでは、樹脂の半分（０．４ｍｍｏｌ）を持ち越した。次のアミノ酸を添加するために、バイアルにＨＡＴＵ（３当量）、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（３当量）、及びＤＭＦを添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６当量）を添加した。溶液を１分間ボルテックスし、シリンジ内の樹脂に加えた。シリンジをボルテックスで振盪した。樹脂のアリコートを取り出し、ＤＣＭ中の５％ＴＦＡで切断することによって反応をモニタリングした。試料をＬＣ－ＭＳで分析した。完了後、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄した。生成物を、ＤＣＭ中の２０％のＨＦＩＰを使用して、３０分間で３回切断した。３０分の各サイクルの後、切断された物質を冷エーテルに加えた。この物質をさらに精製することなく次に持ち越した。
（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－５－メチル－３，６，９－トリオキソ－２－オキサ－４，７，１０－トリアザドデカン－１２－酸（０．４ｍｍｏｌ、粗製）、（４－アミノフェニル）メタノール（１．５当量）、及びＨＡＴＵ（１．４当量）を、磁気撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに入れた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．３ｍＬ）を容器に加え、固体が溶解するまで撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３当量）を一度に反応液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。完了したら、水（６ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。スラリーを室温でさらに１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄して固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、ジエチルアミン（１２４μＬ、３当量）を溶液に加え、室温で撹拌した。ＬＣ－ＭＳでモニタリングして反応が完了したら、反応物をエバポレーターで濃縮した。粗製物質を最小量のＤＭＳＯに溶解し、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）４μｍ Ｍａｘ－ＲＰ ８０オングストローム、ＬＣカラム２１ｍｍ ×２５０ｍｍを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０での逆相分取ＬＣにより、水中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶出して精製した。（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを固体として単離した（５１．６ｍｇ） 分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値５２３．３１［Ｍ＋１］＋；実測値＝５２３．６、４６７．５（－ｔＢｕ基）、４１１．４（－２ｔＢｕ基）。
３－マレイミドプロピオン酸Ｎ－スクシンイミジル（２６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７３．３μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で１時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣで精製して、（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル／ｍｐ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢ－ＯＨ（３１．６ｍｇ、４７％）を得た。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６７４．３４［Ｍ＋１］＋；実測値６７４．６。
ｍｐ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢ－ＯＨ（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、０．３３ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（６．９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）－５－（（４－（クロロメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル／ｍｐ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｐａｂａ－Ｃｌを、固体として得た（１９．８ｍｇ、収率６２％）。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値６９２．３１［Ｍ＋１］＋；実測値６９２．８。
オーリスタチンＥ（１２．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（０．６ｍＬ）に溶解し、ｍｐ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｐａｂａ－Ｃｌ（１７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。一晩反応させた後、反応バイアルをエバポレーターで濃縮し、粗製物質を次のステップに持ち越した。
粗製物質に、リン酸水溶液とアセトニトリルの１：１混合物を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護は非常に遅いことが観察された。反応をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）４μｍ Ｍａｘ－ＲＰ ８０オングストローム、適切な直径のＬＣカラム ２５０ｍｍ、を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０での逆相分取ＬＣにより、水中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶出して精製した。生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率４２．５％）。分析ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値１２７６．５［Ｍ］＋；実測値１２７６．５４。
化合物７３～７６：
Figure 2024510435000511
 化合物７７
Figure 2024510435000512
以下の配列は、配列番号９４３～９５２に対応する：

Claims (52)

  1. ＣＤ３０に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000557
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  2. 前記抗原結合タンパク質または断片がｃＡＣ１０である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
  3. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号９２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号９２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号９２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号９２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号９２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号９２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項１または２に記載の抗体薬物複合体。
  4. 前記抗原結合タンパク質または断片がＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  5. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９２６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９２７のアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  6. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９２８または配列番号９２９のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９３０のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  7. ＧＰＮＭＢに結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000558
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  8. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号８９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号８９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号８９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号８９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号８９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項７に記載の抗体薬物複合体。
  9. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８９２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号８９３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項７または８に記載の抗体薬物複合体。
  10. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８９２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号８９３のアミノ酸配列を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  11. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号８９０のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号８９１のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  12. ＣＤ２２８に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000559
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  13. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号９００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号９０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号９０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項１２に記載の抗体薬物複合体。
  14. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９０６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９０７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１２または１３に記載の抗体薬物複合体。
  15. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９０７のアミノ酸配列を含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  16. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９０８のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９０９のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  17. αｖβ６に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000560
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  18. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号９１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号９１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号９１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号９１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号９１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号９１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項１７に記載の抗体薬物複合体。
  19. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９１２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９１３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１７または１８に記載の抗体薬物複合体。
  20. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９１３のアミノ酸配列を含む、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  21. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９１０のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９１１のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  22. ＬＩＶ１に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：


    Figure 2024510435000561
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  23. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号９３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号９３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号９３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号９３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号９４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号９４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項２２に記載の抗体薬物複合体。
  24. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９３４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９３５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項２２または２３に記載の抗体薬物複合体。
  25. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９３５のアミノ酸配列を含む、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  26. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９３２のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９３３のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  27. ＣＤ１９に結合する抗原結合タンパク質またはその断片を含む抗体薬物複合体であって、前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000562
     またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、式中：
    Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数字を表し、
    下付き文字ｎｎが、１～５の数字であり、
    下付き文字ａ’が０であり、Ａ’が存在せず、
    Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３がそれぞれアミノ酸であり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しており、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンより低い疎水性を有し、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではない、前記抗体薬物複合体。
  28. 前記抗原結合タンパク質または断片が、以下の６つのＨＶＲ：
    配列番号９４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    配列番号９４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    配列番号９４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    配列番号９４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    配列番号９４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    配列番号９５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む、請求項２７に記載の抗体薬物複合体。
  29. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９４３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有し、前記ＶＬが、配列番号９４７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項２７または２８に記載の抗体薬物複合体。
  30. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号９４３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号９４７のアミノ酸配列を含む、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  31. 前記抗原結合タンパク質または断片が、配列番号９５１のアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９５２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  32. 下付き文字ｎｎが２である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  33. トリペプチドのＰ３アミノ酸が、Ｄ－アミノ酸配置にあり、
    前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の一方が、ロイシンよりも疎水性の低い脂肪族側鎖を有し、
    前記Ｐ２及びＰ１アミノ酸の他方が、負に荷電している、
    請求項１～３２のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  34. 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａである、
    請求項１～３３のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  35. 前記Ｐ３アミノ酸が、Ｄ－ＬｅｕまたはＤ－Ａｌａであり、前記Ｐ２アミノ酸が、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐであり、前記Ｐ１アミノ酸がＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  36. －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－、－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－、または－Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  37. －Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｄ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  38. 前記抗体薬物複合体が：
    Figure 2024510435000563
     またはその薬学的に許容される塩の構造によって表され、
    式中、Ａｂが、前記抗原結合タンパク質またはその断片であり、ｐが、１～１２の数を示す、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  39. 前記抗原結合タンパク質または断片が、モノクローナル抗体またはその断片である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  40. 前記抗原結合タンパク質または断片が、キメラ抗体またはその断片である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  41. 前記抗原結合タンパク質または断片が、ヒト化抗体またはその断片である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  42. 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２断片から選択される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体。
  43. 請求項１～４２のいずれかに記載の抗体薬物複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  44. 個体におけるＣＤ３０を発現する疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  45. 個体におけるＧＰＮＭＢを発現する疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項７～１１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  46. 個体におけるＣＤ２２８を発現するがんの治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項１２～１６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  47. 個体におけるαｖβ６を発現するがんの治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項１７～２１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  48. 個体におけるＬＩＶ１を発現するがんの治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項２２～２６のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  49. 個体におけるＣＤ１９を発現するがんの治療方法であって、治療を必要とする個体に有効量の請求項２７～３１のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体を投与することを含む、前記治療方法。
  50. 式１：
    Ｌ－［ＬＵ－Ｄ’］ｐ （１）
    またはその薬学的に許容される塩によって表されるリガンド薬物複合体組成物であって、式中、
    Ｌがリガンドユニットであり、
    ＬＵがリンカーユニットであり、
    Ｄ’が、式－ＬＵ－Ｄ’の各薬物リンカー部分の１～４つの薬物ユニット（Ｄ）を表し、
    下付き文字ｐが、１～１２、１～１０、もしくは１～８の数、または約４もしくは約８であり、
    前記リガンドユニットが、抗体または抗体の抗原結合断片由来であり、前記抗体または抗体の抗原結合断片が、その後の遊離の薬物としての薬物ユニット（複数可）の放出のために腫瘍組織の抗原に選択的に結合することができ、
    前記組成物の各リガンド薬物複合体化合物中の式－ＬＵ－Ｄ’の前記薬物リンカー部分が、式１Ａ：
    Figure 2024510435000564
     またはその塩の構造を有し、
    式中、波線が、Ｌへの共有結合を示し、
    Ｄが前記薬物ユニットであり、
    ＬＢが、リガンドの共有結合部分であり、
    Ａが、第１の任意選択のストレッチャーユニットであり、
    下付き文字ａが、０または１であり、それぞれＡの非存在または存在を示し、
    Ｂが、任意選択の分岐ユニットであり、
    下付き文字ｂが、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、
    ＬＯが二次リンカー部分であり、前記二次リンカーが、
    Figure 2024510435000565
     の式を有し、
    式中、Ｙに隣接する波線が、前記薬物ユニットへのＬＯの共有結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線が、前記薬物リンカー部分の残りの部分へのＬＯの共有結合部位を示し、
    Ａ’が、第２の任意選択のストレッチャーユニットであり、存在する場合、かつＢが存在しない場合、Ａのサブユニットになり、
    下付き文字ａ’が、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
    Ｗが、ペプチド切断性ユニットであり、前記ペプチド切断性ユニットが、配列－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－を有するトリペプチドを含み、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が、それぞれアミノ酸であり：
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第１のアミノ酸が、負に荷電しているか、またはセリンであり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第２のアミノ酸が、ロイシン以下の疎水性の脂肪族側鎖を有するか、またはグリシン、セリン、もしくはプロリンであり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の第３のアミノ酸が、ロイシンよりも疎水性が低いか、またはプロリンであり、
    前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第１のアミノ酸が、Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３のいずれか１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第２のアミノ酸が、残りの２つのアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の１つに対応し、前記アミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３の前記第３のアミノ酸が、最後に残ったアミノ酸Ｐ１、Ｐ２、またはＰ３に対応し、
    ただし、－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－が、－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－または－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ではなく、
    各Ｙが、存在する場合、自壊性スペーサーユニットであり、
    下付き文字ｙが、０、１、または２であり、それぞれ、Ｙが存在しないか、または１つもしくは２つ存在することを示し、
    下付き文字ｑが、１～３の整数であり、
    ただし、下付き文字ｂが０の場合、下付き文字ｑが１であり、下付き文字ｂが１の場合、下付き文字ｑが、２または３であり、
    前記組成物の前記リガンド薬物複合体化合物が、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’で置き換えられた式Ａ１の構造を有し、下付き文字ｐ’が、１～１２、１～１０、もしくは１～８の整数であるか、または４もしくは８である、前記リガンド薬物複合体組成物。
  51. Ｄに、


    Figure 2024510435000566
     からなる群から選択されるカンプトテシンの構造が組み込まれており、
    式中、
    ＲＢが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル、フェニル、及びフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    各ＲＦ及びＲＦ’が、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）－Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるか、または
    ＲＦ及びＲＦ’が、それぞれが結合している窒素原子と組み合わさって、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基を有する５、６、または７員環を形成し、
    式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦ、及びＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３個の置換基で置換される、請求項５０に記載のリガンド薬物複合体組成物。
  52. Figure 2024510435000567
     またはその塩の構造を有する化合物の調製方法であって、
    ａ）
    Figure 2024510435000568
     またはその塩を、４－アミノベンジルアルコールと反応させ、続いて還元して、
    Figure 2024510435000569
     またはその塩を形成し、
    ｂ）
    Figure 2024510435000570
     またはその塩と、
    Figure 2024510435000571
     またはその塩を反応させ、続いて還元して、
    Figure 2024510435000572
     またはその塩を形成し、
    ｃ）
    Figure 2024510435000573
     またはその塩を３－マレイミドプロピオン酸と反応させて、
    Figure 2024510435000574
     またはその塩を形成し、
    ｄ）
    Figure 2024510435000575
     またはその塩を、化合物
    Figure 2024510435000576
     またはその塩に変換することを含む、前記調製方法。
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