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JP2023533797A - 脂質複合体を含む経口医薬組成物 - Google Patents

脂質複合体を含む経口医薬組成物 Download PDF

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JP2023533797A JP2023502596A JP2023502596A JP2023533797A JP 2023533797 A JP2023533797 A JP 2023533797A JP 2023502596 A JP2023502596 A JP 2023502596A JP 2023502596 A JP2023502596 A JP 2023502596A JP 2023533797 A JP2023533797 A JP 2023533797A
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Abstract

Figure 2023533797000001
本発明は、活性薬剤と、脂質分子に結合した細胞透過性ペプチドの脂質複合体との経口医薬組成物に関する。複合脂質は、組成物中の活性薬剤の透過促進剤として作用する。言い換えると、活性薬剤の経口バイオアベイラビリティは、本明細書に記載される脂質複合体と共投与した場合に上昇する。

Description

本発明は、活性薬剤と脂質複合体との経口医薬組成物に関する。
経口薬物送達は、特に、長期および反復薬物投与を必要とする慢性疾患の治療には薬物用法の最も有利な経路であると見なされている。経口は、高い薬物安全性を提供し、その便利さゆえ、患者の間で広く受け入れられている。さらに、経口薬形態には無菌状態が必要でないため、製造、保管および流通における費用が低下し、第三世界諸国での健康管理の改善に貢献し得る。すべての市販製剤の９０％が経口用であると推定される。
しかしながら、経口バイオアベイラビリティの低い薬物、例えば、ペプチド、タンパク質、および抗体のような高分子薬物の数が増加し続けている。そのサイズゆえ、高分子薬物の経口バイオアベイラビリティは特に低い。特に、多くの高分子薬物は、消化管バリアを通過したあとの吸収性が低い。したがって、そのような薬物は、皮下投与または静脈内投与される必要があるため、必要な医療行為を増やし、費用の増大、患者コンプライアンスの低下、および合併症のリスクの上昇をもたらす。
この問題を克服するために、過去数年の間、ナノ粒子やリポソームを含む、経口バイオアベイラビリティを改善するための異なるアプローチが試験された。しかしながら、従来のリポソーム製剤は、消化管内でのその不安定性ゆえ、あまり納得のいくものではなかった。
ナノ粒子およびリポソームの調製は、特別な専門知識および高価な機器を必要とする多段階プロセスを含む。純粋、均質（consistent）かつ安定な生成物の達成は、専門家レベルの人材および経験を必要とする。
粘膜吸収が低い活性薬剤のバイオアベイラビリティを改善する医薬組成物に対する必要性が存在する。上記組成物の製造、特にＧＭＰ規則下での製造は、できる限り簡単であり、ナノ粒子またはリポソームの産生を含まないのが好ましい。
一態様では、本発明は、
－脂質に結合した細胞透過性ペプチドを含む複合体、および
－ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質からなる群から選択されてもよい、活性薬剤
を含み、本質的にリポソームを含まない医薬組成物に関する。
他の態様では、本発明は、
－脂質（例えば、リン脂質または脂肪酸）に結合した細胞透過性ペプチドを含む少なくとも１つの複合脂質、および
－少なくとも１つの活性薬剤
を含み、前記複合脂質の量が、前記組成物中の油性成分の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である医薬組成物に関する。
場合により、前記脂質複合体の量は、前記組成物中の油性成分の総量に対して、少なくとも１．２５ｍｏｌ％、少なくとも３．０ｍｏｌ％、５．０ｍｏｌ％超、少なくとも１０．０ｍｏｌ％、少なくとも１５．０ｍｏｌ％、少なくとも２０．０ｍｏｌ％、または少なくとも２５．０ｍｏｌ％であってもよい。
任意の一実施形態では、前記組成物が、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、自己マイクロ乳化薬物送達システムまたは自己ナノ乳化薬物送達システムである。ＳＥＤＤＳは、ＧＩ管内で小滴を形成する。前記小滴は、酵素分解から活性薬剤を保護し得る。ＳＥＤＤＳは、相当な量の油性成分を含んでいてもよいため、前記組成物中の油性成分の総量に対する脂質複合体の量は低い場合がある。場合により、前記医薬組成物中の脂質複合体の量は、油性成分の総量に対して、１０．０ｍｏｌ％まで、８．０ｍｏｌ％まで、６．０ｍｏｌ％まで、５．０ｍｏｌ％まで、４．０ｍｏｌ％まで、または３．０ｍｏｌ％までであってもよい。脂質複合体は、ＳＥＤＤＳ中で２つの機能を奏してもよく、例えば、活性薬剤の再吸収を高めたり、付加的に界面活性薬剤として機能し、さらなる界面活性薬剤が不要となったり、界面活性薬剤の量を減らしうる。場合により、特定の共溶媒、例えばプロピレングリコールの量を減らし得る。任意の組成物は、前記組成物中の油性成分の総量に対して、少なくとも５０ｍｏｌ％、少なくとも７５ｍｏｌ％、少なくとも８５ｍｏｌ％、または少なくとも９０ｍｏｌ％の脂質複合体を含む。
ペプチドは、共有結合を介して直接的または間接的に脂質に結合し得る。これに関して、間接的結合とは、１つまたは複数のリンカーが、脂質とペプチドとの間に配置することができることを意味する。
複合脂質は、組成物中の活性薬剤の透過促進剤として作用することが分かった。言い換えると、活性薬剤の経口バイオアベイラビリティは、本明細書に記載される脂質複合体と共投与した場合に上昇する。この理論に拘束されることは望まないが、本発明者らは、脂質複合体が、患者の消化管内での活性薬剤の再吸収を高めるミセル、小滴、小胞、または粒子（以降、まとめて「粒子」と呼ぶ）を形成し得ると確信する。当該粒子は、何らかの特殊な機器または専門知識を必要とせずに、自発的に形成するようにみえる。当該粒子は、液体医薬組成物中に存在してもよく、または患者が剤形を摂取後に形成されてもよい。
用語「粒子」は、コロイドサイズのミセル、小胞、小滴、または粒子を意味し、それを形成する溶液中の分子またはイオンと均衡を保って存在する。粒子は、自発的に、すなわち、単に成分を組合せることにより形成される。本明細書の関連で、「コロイドサイズ」とは、１００ｎｍ未満、好ましくは７５ｎｍ未満、または５０ｎｍ未満の粒径を意味する。粒子は、自発的に形成し得る。用語「粒子」は、「リポソーム」を含まない。リポソームとは対照的に、本明細書に開示される医薬組成物は、典型的には、油性成分の総量に対して、１．０ｍｏｌ％超の量のコレステロールを含有しない。コレステロールの量は、油性成分の総量に対して、０．５ｍｏｌ％未満、または０．１ｍｏｌ％未満に限定されることさえある。特定の実施形態では、粒子が、より大型であってもよく、例えば、ＳＥＤＤＳの場合、より大型の粒子が、自発的に形成することができる。場合により、粒子は、１００ｎｍ超、例えば、１００ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは１００ｎｍ～３００ｎｍ、１２０ｎｍ～２００ｎｍ、または１２０ｎｍ～１８０ｎｍの粒径を有していてもよい。一実施形態では、粒径が、２０～５００ｎｍ、５０～４００ｎｍ、１００～３００ｎｍ、または１２０～２００ｎｍに及ぶ。
用語「リポソーム」は、脂質二重層からなる、人工的に調製された小胞を意味する。リポソームは、水溶液の一部を親油性二重膜の内側に封入する、その独自の特性ゆえ、ＡＰＩの送達に使用することができる。親油性化合物は脂質二重層に溶解させることができ、このようにしてリポソームは親油性化合物と親水性化合物の両方を運ぶことができる。分子を作用部位に送達するために、脂質二重層は細胞膜などの他の二重層と融合し、リポソームの内容物を送達することができる。一実施形態では、本開示の組成物は、リポソーム、特に、少なくとも１００ｎｍの平均粒径を有するリポソームを、本質的に含まない。「リポソームを本質的に含まない」とは、組成物内のリポソームの数が、組成物中の粒子の総数に対して、１０％未満または１％未満であることを意味する。粒子の数は、低温電子顕微鏡法で粒子を数えることにより特定することができる。いくつかの実施形態では、例えば、組成物が、ＳＥＤＤＳの形態である場合、組成物は、低温電子顕微鏡法を行う前に、パドル装置（欧州薬局方）を使用して模擬胃液中に溶解してもよい。好ましくは、リポソームの数が、組成物中の粒子の総数の５％未満、３％未満、または１％未満である。一実施形態では、組成物が、組成物の総重量に対して、０．１重量％未満、好ましくは０．０５重量％未満のリポソームを含有する。
一実施形態では、活性薬剤の経口バイオアベイラビリティが、脂質複合体なしでヒトに投与した同一組成物中の活性薬剤の経口バイオアベイラビリティと比べて、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、または少なくとも２５０％上昇する。場合により、複合体を含む組成物中の活性薬剤の絶対的経口バイオアベイラビリティが、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．５％、少なくとも１．０％、少なくとも２．５％、または少なくとも３．０％であってもよい。
活性薬剤の絶対的経口バイオアベイラビリティは、複合体を含まない、本明細書に記載される組成物中でヒトに投与した場合、１０．０％未満、２．５％未満、１．０％未満、０．５％未満、または０．２％未満であってもよい。言い換えると、活性薬剤は、絶対的経口バイオアベイラビリティの低い薬剤であってもよい。他の何らかの指示がない場合、投与またはバイオアベイラビリティへの言及は、ヒトへの投与、およびヒトへの投与後のバイオアベイラビリティを指す。経口バイオアベイラビリティは、絶食状態のヒトへの経口投与により評価することができる。絶食状態とは、食物摂食から８時間超を意味し、例えば、朝の朝食前である。対象は、投与から２時間以内は、いかなる食物も摂食してはならない。
複合脂質
本明細書において、「複合脂質」および「脂質複合体」との表現は、互換的に使用される。本発明の脂質複合体は、以下の一般構造：
Ｌ－ＡＧ－ＣＰＰ （式Ｉ）
を有することができる。
式中、Ｌは脂質を表し、ＡＧは、任意の活性化基および／またはリンカーを表し、ＣＰＰは、細胞透過性ペプチドを表す。ハイフンは共有結合を表す。言い換えると、脂質複合体は、ＣＰＰに共有結合した脂質を含んでいてもよく、共有結合は、場合により、活性化基および／またはリンカーを介して達成されてもよく、または何らかの活性化基もしくは他のはさまれた中間基を伴わずに直接に達成されてもよい。
好ましい脂質複合体は、１，０００～１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは１，２００～５，０００ｇ／ｍｏｌ、または１，５００～３，５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
場合により、脂質複合体は正電荷を有していてもよく、および／または脂質複合体の正味電荷が正であってもよい。複合体は、複合体中の正電荷の数が負電荷の数よりも大きい場合、正の正味電荷を有する。
好ましい脂質複合体を、図１１および図１２に示す。任意の脂質複合体は、以下の化合物Ａ：
Figure 2023533797000002
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｂ：
Figure 2023533797000003
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｃ：
Figure 2023533797000004
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｄ：
Figure 2023533797000005
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｅ：
Figure 2023533797000006
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｆ：
Figure 2023533797000007
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｇ：
Figure 2023533797000008
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｈ：
Figure 2023533797000009
 である。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｉ：
Figure 2023533797000010
 であり、式中Ｒはアルギニンを表し、ｎは＞３の整数であってもよい。
任意の脂質複合体は、以下の化合物Ｊ：
Figure 2023533797000011
 である。
医薬組成物
医薬組成物は、液体、固体、または半固体であってもよい。医薬組成物は、溶液、乳液、懸濁液、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ペレット、ゲル、錠剤、丸薬、カプセル、発泡性製剤、ペースト、トローチ、チューインガム、またはスプレーの形態であってもよい。液体組成物は、溶媒、例えば、水を、少なくとも５０．０重量％、少なくとも７５．０重量％、または少なくとも９０．０重量％の量で含んでいてもよい。固形組成物は、限られた量のみ、例えば、５０．０重量％未満、３０．０重量％未満、１５．０重量％未満、または５．０重量％未満の溶媒を含んでいてもよい。任意の組成物は、溶媒を含まない。
医薬組成物中の脂質複合体の相対重量の量は、組成物の総重量に対して、１～２５重量％の範囲にあってもよい。好ましい下限は、２重量％、３重量％、または５重量％を含む。好ましい上限は、２０重量％、１５重量％、または１０重量％を含む。
医薬組成物中の脂質複合体の重量の量は、少なくとも活性薬剤の量と同程度に高くてもよい。一実施形態では、脂質複合体の重量の量が、活性薬剤の量を、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、または少なくとも３．０倍上回る。場合により、脂質複合体の重量の量は、活性薬剤の量の約１００倍、または活性薬剤の量の約５０倍まで、約２５倍まで、もしくは約１５倍までに限定することができ。
一実施形態では、組成物中の脂質複合体の量が、組成物に対して、少なくとも０．１ｍｇ／ｇである。場合により、前記量は、少なくとも０．３ｍｇ／ｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｇ、または少なくとも０．７ｍｇ／ｇであってもよい。前記量は、７００ｍｇ／ｇまで、５００ｍｇ／ｇまで、３００ｍｇ／ｇまで、２００ｍｇ／ｇまで、または１００ｍｇ／ｇまでに限定することができる。実施形態では、脂質複合体の量が、組成物の７０ｍｇ／ｇまで、５０ｍｇ／ｇまで、または３５ｍｇ／ｇまでである。例示的な一実施形態では、前記量が、０．１～７００ｍｇ／ｇ、０．３～３００ｍｇ／ｇ、０．５～１００ｍｇ／ｇ、または０．７～３５ｍｇ／ｇである。量は、１０００ｍｇ／ｇまでに及んでもよい。
液体組成物の一実施形態では、組成物中の液体の量が、０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、または０．３～１．５ｍｇ／ｍｌ、または０．５～１．０ｍｇ／ｍｌの範囲で選択可能である。場合により、量は、少なくとも０．７ｍｇ／ｍｌである。これらの濃度が、粒子形成には最も適切であることが分かった。
場合により、組成物は、脂質複合体を含む粒子をその中に有する水溶液を含む。本明細書に記載される脂質複合体は、水性媒体、例えば、緩衝液に接触すると同時に粒子を形成する能力を有することが分かった。水溶液は、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液、またはその混合物であってもよい。脂質複合体を水性媒体と混合すると同時に粒子が自発的に形成するため（自己乳化）、リポソームの困難な調製は必要ない。場合により、粒子は、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、５０ｎｍ未満、４０ｎｍ未満、または３０ｎｍ未満の平均粒径を有する。粒子は、リポソームよりもはるかに小型であってもよい。典型的に、本明細書で使用する脂質のリポソームは、１００ｎｍよりもはるかに大きい。バイオアベイラビリティを上昇させる効果を達成するためにリポソームが必要とされないことは驚くべきことである。粒子のゼータ電位は、正であり得て、例えば、少なくとも１．０ｍＶ、好ましくは少なくとも２．０ｍＶ、少なくとも３．０ｍＶ、または少なくとも４．０ｍＶであってもよい。従来のリポソームは、典型的に、その二重層中の脂質の負電位に起因し、負のゼータ電位を有する。
本発明の医薬組成物は、前記の粒子を含有してもしなくてもよい。任意の実施形態は、いかなる粒子も含まない固形組成物の形態である。本発明者らは、投与後、胃中での固形組成物の再懸濁と同時に、粒子が形成されると仮定する。一実施形態では、医薬組成物が、活性薬剤および脂質複合体を凍結乾燥形態で含む固形剤形である。
一実施形態では、本発明は、１つまたは複数の油性成分を医薬組成物に対して１０．０重量％以下の量で、１つまたは複数の脂質複合体を油性成分の総量に対して少なくとも２５．０ｍｏｌ％の総量で、および１つまたは複数の活性薬剤とを含む医薬組成物を含む。活性薬剤はペプチドであってもよい。医薬組成物は、固形組成物、例えば、錠剤またはカプセルであってもよい。
他の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の油性成分を医薬組成物に対して少なくとも５０．０重量％の総量で、１つまたは複数の脂質複合体を油性成分の総量に対して少なくとも１．０ｍｏｌ％の総量で、および１つまたは複数の活性薬剤とを含む医薬組成物を含む。活性薬剤はペプチドであってもよい。医薬組成物中のコレステロールの量は、油性成分の総量に対して、１．０ｍｏｌ％以下に限定することができる。医薬組成物は、液体組成物、例えば、乳液および／またはＳＥＤＤＳであってもよい。場合により、医薬組成物は、ナノ粒子を本質的に含まないことがあり、および／または粒径が１００ｎｍ超のいかなる粒子も本質的に含まないことがある。これに関して、「本質的に含まない」とは、言及した成分の含量が、組成物の０．５重量％未満である、０．１重量％未満である、または０．０１重量％未満であることさえも意味する。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および／または少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および／または少なくとも１つのリパーゼ阻害剤を含んでいてもよい。これらの物質は、剤形に組み込まれていてもよい。好ましくは、前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、モノステアリン酸ソルビタン、トリパルミチン、パルミチン酸セチル、アルギン酸塩、オレイン酸エチル、Ｃ８トリグリセリド、Ｃ１０トリグリセリド、セルロース、二糖、単糖、オリゴ糖、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、クエン酸、酒石酸、アミノ酸の酸性塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。これらの賦形剤のいくつかは、組成物の油性成分画分の一部を形成してもよく、または組成物の油性成分画分を構成してもよい。さらに、前記少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤は、好ましくは、アプロチニン、ダイズトリプシン阻害剤、バシトラシン、グリココール酸ナトリウム、ベスタチン、ロイペプチン、シスタチン、カモスタットメシル酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。さらに、前記少なくとも１つのリパーゼ阻害剤は、好ましくは、オルリスタット、リプスタチン、キチン、キトサン、サポニン、フラボノイド配糖体、ポリフェノール、エベラクトンＡおよびＢ、エステラスチン、バリラクトン、パンクリシン、プロアントシアニジン、ビブララクトン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
場合により、脂質複合体は、リポソームの脂質二重層の一部でない。特に、細胞透過性ペプチドは、リポソームの脂質二重層の一部でない化合物に結合してもよい。場合により、医薬組成物は、テトラエーテル脂質を含まない。
脂質
脂質は、ステロイド、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミン、少なくとも８個の炭素原子の炭素鎖長を有する炭化水素（例えば流動パラフィン）、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、糖脂質、エーテル脂質、ポリエーテル、カロチノイド、およびグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド）、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。ステロイドは、ステラン構造を有する化合物を含む。ステロイドは、コレステロールおよびその誘導体を含む。トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド（例えば、Ｃ６～Ｃ１２の脂肪酸）を含む。モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、および／または脂肪酸は、修飾可能であり、例えば、ＰＥＧ化、エトキシル化、エステル化（例えば、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビタンとの）、および／または塩形態であってもよい。モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、植物油を含む。
複合脂質中の脂質は、両親媒性の化合物／界面活性薬剤から選択することができる。界面活性薬剤特性を有する任意の脂質は、モノグリセリドおよび／またはジグリセリド、エトキシル化されたモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、中鎖のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、Ｃ６～Ｃ１２の脂肪酸）、エトキシル化植物油（例えば、エトキシル化ヒマシ油）、Ｃ１２～Ｃ２０の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のモノグリセリド（例えばＣ１４～Ｃ１８）、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸とジオールとのエステル（例えば、Ｃ８～Ｃ２０の脂肪酸；例えば、オクタン酸２－ヒドロキシプロピル；モノラウリン酸プロピレングリコール）、ポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸とのモノエステルおよびジエステル（例えば、Ｃ６～Ｃ１０の脂肪酸）、ソルビトールまたはソルビタンのエステル、ソルビトールまたはソルビタンとポリエチレングリコールおよび／または脂肪酸とのエステル（例えば、ポリソルベート（polysorbate））、エステル交換エトキシル化植物油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリエーテル（例えば、ポリアルキレングリコールのコポリマー、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、脂肪酸の塩、臭化セトリモニウム、スルホコハク酸ビス（２－エチルヘキシル）、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
本発明の概念の範囲内の複合体形成に適切な脂質の例は、Nardin et al., Successful development of oral SEDDS: screening of excipients from the industrial point of view, Advanced Drug Delivery Reviews 142 (2019) 128-140に列挙される。Nardin et al.の開示は、参照により、本明細書に完全に記載されるかのように組み込まれている。脂質は、Nardin et al.の表１および表２に開示される脂質；および／または表３に列挙される両親媒性物質を含んでいてもよい。
炭化水素は、好ましくは、化学的カップリング用の少なくとも１つの活性化基、例えば、マレイミド活性エステル、アミンアルコール、ハロゲン化物、チオール、ケトンもしくはアルデヒド、炭素三重結合、および／または炭素二重結合を含む。
一実施形態では、脂肪酸、脂肪アミン、脂肪アルコール、および／または炭化水素が、８～２４個の炭素原子、好ましくは１２～２０個の炭素原子、または１６～２０個の炭素原子の炭素鎖長を有していてもよい。脂肪酸、脂肪アミン、脂肪アルコール、および／または炭化水素は、飽和または不飽和であってもよい。飽和化合物は、不飽和化合物よりも化学的に安定であるという利点を有する。
好ましい脂質は、リン脂質および脂肪酸を含む。
一実施形態では、リン脂質は、合成、半合成、または天然のリン脂質、またはそれらの組合せであってもよい。好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノサイト（phosphatidylinosite）、ホスファチジルセリン、セファリン、ホスファチジルグリセロール、リゾリン脂質、およびそれらの組合せを含む。好ましい脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［４－（ｐ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－カルボキサミド］（ナトリウム塩）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホチオエタノール（ナトリウム塩）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（スクシニル）（ナトリウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、およびそれらの組合せから選択することができる。
一実施形態では、脂質が活性化されている。脂質の活性化は、ＣＰＰ－脂質複合体形成中に、第１の脂質とＣＣＰとの反応を促進してもよい。活性化された脂質は、活性化基および／またはリンカーを含む脂質を含む。活性化基は、ＣＰＰに対して、活性化基を伴わない脂質よりも大きい反応性を有する基であってもよい。適切な活性化基は、活性化されたポリマー基（１，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量）と小分子活性化基（１，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量）とを含む。活性化された脂質とＣＰＰとの反応生成物は、脂質とＣＰＰとが間接的に共有結合した脂質複合体である。活性化基は、ＣＰＰに対して共有結合を形成する。
活性化されたポリマー基は、マレイミド基（Ｍａｌ）、活性エステル、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、テトラフルオロフェノール（Ｔｆｐ）、およびｐ－ニトロフェノールエステル；アミン、アルコール、ケトン、アルデヒド、チオール、ハロゲン化物、炭素三重結合および炭素二重結合、およびそれらの組合せから選択される１つまたは複数の小分子活性化基に共有結合されたポリマー部、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択することができる。したがって、活性化基は、互いに共有結合されたポリマー部と反応性基とを含んでもよいため、ポリマー部が、反応性基を脂質に結合することになる。例示的な、活性化されたポリマー基は、ＳＭ（ＰＥＧ）２４（ＰＥＧ化された長鎖ＳＭＣＣクロスリンカー）、ＳＭＣＣ（スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート）リンカー、６－マレイミドヘキサン酸リンカー、およびそれらの組合せを含む。ポリマー部の長さが、組成物の特性に影響を及ぼす場合がある。したがって、活性化されたポリマー基の好ましいＰＥＧポリマー部は、８～５０個の個々のＰＥＧ単位の長さを有していてもよい。
好ましい活性化された脂質は、（２Ｒ）－３－（（（（４，４６－ジオキソ－４６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－トリデカオキサ－３－アザヘキサテトラコンチル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジステアレート（ＰＥＧ（１３）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－テトラフルオロフェニルエステル）；１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［４－（ｐ－マレイミドメチル）シクロ－ヘキサン－カルボキサミド］（ナトリウム塩）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノール－アミン－Ｎ－［４－（ｐ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－カルボキサミド］（ナトリウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）マレイミド（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩））、Ｔｆｐ－ＰＥＧ１３－ＤＳＰＥ、Ｍａｌ－ＰＥＧ１２－ＤＳＰＥ、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。
油性成分
油性成分は、組成物中に含まれる、細胞透過性ペプチドに結合していない、脂質および両親媒性物質である。油性成分は、医薬組成物、例えば、乳液、ＳＥＤＤＳ、または他の組成物中で使用することができる。
一実施形態では、油性成分は、２５℃において少なくとも１．０、少なくとも２．０、または少なくとも３．０のｎ－オクタノール／水分配係数を有する、医薬組成物の、複合脂質以外の全成分を含む。油性成分は、２５℃において水と非混和性である、組成物の、複合脂質以外の成分であってもよい。油性成分は、６以上、８以上、または１０以上の炭素原子の飽和または不飽和の炭素鎖長を有する成分であってもよい。任意の油性成分は、修飾された脂肪酸または非修飾の脂肪酸である。
油性成分は、ステロイド、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミン、少なくとも８個の炭素原子の炭素鎖長を有する炭化水素（例えば流動パラフィン）、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、糖脂質、エーテル脂質、ポリエーテル、カロチノイド、およびグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド）、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。ステロイドは、ステラン構造を有する化合物を含んでいてもよい。ステロイドは、コレステロールおよびその誘導体を含んでいてもよい。トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド（例えば、Ｃ６～Ｃ１２の脂肪酸）を含む。モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、および／または脂肪酸は、修飾可能であり、例えば、ＰＥＧ化、エトキシル化、エステル化（例えば、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビタンとの）、および／または塩形態であってもよい。モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、植物油を含む。
油性成分は、両親媒性の化合物／界面活性薬剤を含んでいてもよい。界面活性薬剤特性を有する任意の油性成分は、モノグリセリドおよび／またはジグリセリド、エトキシル化されたモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、中鎖のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、Ｃ６～Ｃ１２の脂肪酸）、エトキシル化植物油（例えば、エトキシル化ヒマシ油）、Ｃ１２～Ｃ２０の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のモノグリセリド（例えばＣ１４～Ｃ１８）、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸とジオールとのエステル（例えば、Ｃ８～Ｃ２０の脂肪酸；例えば、オクタン酸２－ヒドロキシプロピル；モノラウリン酸プロピレングリコール）、ポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸とのモノエステルおよびジエステル（例えば、Ｃ６～Ｃ１０の脂肪酸）、ソルビトールまたはソルビタンのエステル、ソルビトールまたはソルビタンとポリエチレングリコールおよび／または脂肪酸とのエステル（例えば、ポリソルベート（polysorbate））、エステル交換エトキシル化植物油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリエーテル（例えば、ポリアルキレングリコールのコポリマー、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、脂肪酸の塩、臭化セトリモニウム、スルホコハク酸ビス（２－エチルヘキシル）、およびそれらの混合物を含んでいてもよい。
本発明の概念の範囲内で適切な油性成分の例は、Nardin et al., Successful development of oral SEDDS: screening of excipients from the industrial point of view, Advanced Drug Delivery Reviews 142 (2019) 128-140に列挙される。Nardin et al.の開示は、参照により、本明細書に完全に記載されるかのように組み込まれている。油性成分は、Nardin et al.の表１および表２に開示される脂質；および／または表３に列挙される両親媒性物質を含んでいてもよい。
組成物中の油性成分の総量は、前記の油性成分の、特に、ステロイド（コレステロールおよびその誘導体を含む）、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミン、少なくとも８個の炭素原子の炭素鎖長を有する炭化水素、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、糖脂質、エーテル脂質、ポリエーテル、カロチノイド、および修飾されたモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含むグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド）、およびそれらの組合せの累積量を含み、および／または修飾された脂肪酸、例えば、ＰＥＧ化、エトキシル化、エステル化（例えば、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビタンとの）、および／または塩形態を含む。モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、植物油を含む。
医薬組成物は、少なくとも１．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも１０．０重量％、少なくとも２０．０重量％、少なくとも３０．０重量％、少なくとも４０．０重量％、または少なくとも５０．０重量％の量の油性成分を含んでいてもよい。場合により、組成物中の油性成分の量は、９９．０重量％まで、９５．０重量％まで、９０．０重量％まで、または８５．０重量％までに限定することができる。
油性成分の量が多い特定の実施形態、例えばＳＥＤＤＳでは、医薬組成物中の油性成分の総量は、少なくとも６０．０重量％、少なくとも７０．０重量％、または少なくとも８０．０重量％であってもよい。
油性成分の量が少ない医薬組成物の代替的実施形態、例えば、固形剤形の任意の型は、１０．０重量％まで、８．０重量％まで、６．０重量％まで、または４．０重量％までの油性成分を含む。
任意の実施形態は、１．０重量％～９９．０重量％、５．０重量％～９５．０重量％、または１０．０重量％～９０．０重量％の量の油性成分を含む。
実施形態では、組成物中の油性成分の総量は、組成物中の脂質複合体の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である。場合により、組成物中の油性成分の総量は、組成物中の脂質複合体の総量に対して５．０～１００ｍｏｌ％である。場合により、油性成分の総量は、組成物中の脂質複合体の量に対して、少なくとも１．２５ｍｏｌ％、少なくとも３．０ｍｏｌ％、５．０ｍｏｌ％超、少なくとも１０．０ｍｏｌ％、少なくとも１５．０ｍｏｌ％、少なくとも２０．０ｍｏｌ％、または少なくとも２５．０ｍｏｌ％であってもよい。任意の組成物は、組成物中の脂質複合体の量に対して、少なくとも５０ｍｏｌ％、少なくとも７５ｍｏｌ％、少なくとも８５ｍｏｌ％、または少なくとも９０ｍｏｌ％の油性成分を含む。
組成物中の「総脂質含量」は、脂質複合体の割合と油性成分の割合との合計である。
特定の実施形態では、複合脂質の量は、組成物中の総脂質含量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である。場合により、脂質複合体の量は、組成物中の総脂質含量に対して、少なくとも１．２５ｍｏｌ％、少なくとも３．０ｍｏｌ％、５．０ｍｏｌ％超、少なくとも１０．０ｍｏｌ％、少なくとも１５．０ｍｏｌ％、少なくとも２０．０ｍｏｌ％、または少なくとも２５．０ｍｏｌ％であってもよい。場合により、医薬組成物中の脂質複合体の量は、総脂質含量に対して、１０．０ｍｏｌ％まで、８．０ｍｏｌ％まで、６．０ｍｏｌ％まで、５．０ｍｏｌ％まで、４．０ｍｏｌ％まで、または３．０ｍｏｌ％までであってもよい。任意の組成物は、組成物中の総脂質含量に対して、少なくとも５０ｍｏｌ％、少なくとも７５ｍｏｌ％、少なくとも８５ｍｏｌ％、または少なくとも９０ｍｏｌ％の脂質複合体を含む。
さらなる賦形剤
医薬組成物は、可溶化剤および溶媒を含む、賦形剤を含有してもよい。
可溶化剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、テトラグリコール、およびそれらの組合せを含んでいてもよい。一般的に、可溶化剤は、医薬組成物中に、２０．０重量％まで、１５．０重量％まで、または１０．０重量％までの量で存在し得る。場合により、量は、少なくとも１．０重量％、または少なくとも３．０重量％であってもよい。
溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せを含んでいてもよい。医薬組成物中の溶媒の量は、１．０重量％～９９．０重量％に及び得る。液体組成物は、半固形組成物および固形組成物よりも多くの溶媒を含有してもよい。
細胞透過性ペプチド
複合体中の細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）は、ペネトラチン、ＴＡＴ（転写のトランス活性化因子）、ＭＡＰ（モデル両親媒性ペプチド）、ポリアルギニン（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２を含む）、ｐＶＥＣ、トランスポータン、ＭＰＧ、およびそれらの組合せから選択することができる。ＣＰＰは、環化または直鎖状、二量化または非二量化（un-dimerized）であってもよい。ＣＰＰは、以下の配列からなっていてもよく、または以下の配列を含んでいてもよい。ペネトラチンは、配列番号１を含んでいてもよい；ＴＡＴは、配列番号２を含んでいてもよい；ＭＡＰは、配列番号３を含んでいてもよい；Ｒ９は、配列番号４を含んでいてもよい；ｐＶＥＣは、配列番号５を含んでいてもよい；トランスポータンは、配列番号６を含んでいてもよい；および／またはＭＰＧは、配列番号７を含んでいてもよい。列挙したＣＰＰは、言及した配列の機能性誘導体およびペプチドミメティクスを含む。機能性誘導体は、前記の配列、もしくはそれらの配列と少なくとも９０％もしくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列からなるか、または前記の配列、もしくはそれらの配列と少なくとも９０％もしくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むＣＰＰを含む。任意の機能性誘導体は、最大１つまで、最大２つまで、または最大３つまでのアミノ酸が他のアミノ酸で置換されている、前記で開示した配列を有する。場合により、機能性誘導体は、付加的なアミノ酸を含んでいてもよい。
一実施形態では、本発明で使用するＣＰＰは、正帯電および／または環化している。環化ＣＰＰは、直鎖状ＣＰＰよりも反応性が低く安定性が高いという利点を有し、本発明の概念の範囲内で有利である。環状ペプチドは、酵素的切断に対して直鎖状ＣＰＰよりも安定である。本明細書で使用する用語「環化」は、１つの環系を有するペプチドのみに関するものとは解釈されず、すなわち、本発明は、単環ペプチドに限定されない。したがって、本発明は、２つ以上の環系が互いに共有結合されている環状ペプチドを含む。さらに、環状ペプチドは、環系の一部でないアミノ酸も含んでいてもよい、すなわち、本発明は、分岐型環状ペプチドを含む。好ましくは、環状ペプチドは、単環ペプチドであり、さらに好ましくは非分岐型単環ペプチドである。さらに、ＣＰＰは、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、またはそれらの混合物からなり得て、直鎖状ＣＰＰには、Ｄ－アミノ酸が好ましい。
一実施形態では、ＣＰＰは、リジン部分および／またはアルギニン部分の大半を含み、それぞれ、およそ９．５および１１の等電点を有する。その付加的なアミノ基またはグアニジン基に起因し、これら２つのアミノ酸は、中性条件下、および弱塩基性条件下でさえも正に帯電している。したがって、前記２つの特定アミノ酸の部分を主に含むＣＰＰは、中性条件下と同様に弱塩基性条件下において正に帯電している。本明細書中、用語「大半」は、ＣＰＰ分子を形成するアミノ酸の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも７０％が、リジン部分および／またはアルギニン部分であることを意味する。それにより、中性条件下および弱塩基性条件下に、ＣＰＰが正電荷を有する、すなわち、７．０超の等電点を有することが確保される。したがって、本発明の具体的な一実施形態では、ＣＰＰは、７．０超、好ましくは７．５超、さらに好ましくは８．０超、特に好ましくは８．５超の等電点を有する。これに関して、ＣＰＰの等電点は、ＣＰＰを形成するアミノ酸の等電点の算術平均である。
本発明の具体的な一実施形態では、ＣＰＰは、２～１９個の間、好ましくは３～１６個の間、さらに好ましくは４～１４個の間、特に好ましくは６～１２個の間のアルギニン部分、ならびにチロシン、スレオニン、セリン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、およびシステインからなる群から選択される１つまたは複数の部分を含む。例えば、ＣＰＰは、一環系中に９つのアルギニン部分と１つのシステイン部分とを含んでいてもよく、環状システインＲ９誘導体と呼ばれる（例えば、配列番号８；ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＣ）。他の好ましい例は、環系中に９つのアルギニン部分と１つのリジン部分とを含む環状ペプチドであり、環状Ｒ９Ｋ誘導体と呼ばれる（配列番号９；ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＫ）。
本発明のＣＰＰは、二量化ＣＰＰを含み、ホモ二量体およびヘテロ二量体は、本開示の範囲内である。ＣＰＰの二量化は、当該分野で公知の任意の手段により達成することができる。特定の一実施形態では、ＣＰＰを、トリペプチドＫＡＫにより二量化する。
環状ペプチドを形成するアミノ酸は、タンパク質を構成するアミノ酸に限定されない。本明細書中、アミノ酸は、当該分野で公知の任意のアミノ酸から選択可能であり、それぞれのＤ－エナンチオマー、Ｌ－エナンチオマー、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。
ＣＰＰは、前記のＣＰＰのペプチドミメティクスを含んでいてもよい。ペプチドミメティクスは、本明細書に開示されるＣＰＰのデプシペプチドおよびペプトイドを含む。デプシペプチドＣＰＰは、少なくとも１つのペプチド結合がエステル結合で置換されたＣＰＰである。
活性薬剤
本発明によると、「ペプチド」は、少なくとも２つのアミノ酸が共に結合する少なくとも１つのペプチド結合を有する。「ポリペプチド」は、少なくとも８つのアミノ酸を有する。「タンパク質」は、少なくとも３０個のアミノ酸を有する。本発明は、活性薬剤としての「ポリペプチド」および「タンパク質」に特に有用である。適切な活性薬剤は環状ペプチドであってもよい。環状ペプチドは、胃液に対する改善された抵抗性を有する。好ましい活性薬剤は、胃液および／または腸液中で優れた安定性を有する。一実施形態では、活性薬剤は、模擬胃液および／または模擬腸液中、３７℃において、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも２０分、または少なくとも３０分の分解半減期を示す。
模擬胃液（ペプシンを含む）および模擬腸液（パンクレアチンを含む）中での安定性を試験するには、溶解したペプチドを、ＵＳＰに従って調製してシェーカ上で３７℃において１時間インキュベートした絶食状態の模擬胃液または絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦ）中で、インキュベートすることが可能である。５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、および６０分後に、試料を採取し、ＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳで分析することができる。得られたプロファイルから、分解半減期を計算できる。
場合により、活性薬剤は、ペプチド性活性薬剤である。有用なペプチド性活性薬剤は、ペプチドおよびタンパク質、例えば、少なくとも６つのアミノ酸を有するポリペプチドを含む。好ましい活性薬剤は、６００～２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１，０００～１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または２，０００～８０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。好ましい活性薬剤は、抗がん剤（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ）；免疫調節剤（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、サイトカイン、インターフェロン、グラチラマー酢酸塩）；ホルモン、例えば、インスリン、ＧＬＰ－１類似体、例えば、エキセナチドおよびリラグルチド、ソマトスタチンおよびその類似体、例えば、オクトレオチドおよびパシレオチド、ｈＧｈ；ならびにグリコペプチド系抗生物質、例えば、バンコマイシンおよびダプトマイシン；肝炎治療用のペプチド薬、例えばミルクルデクスＢ（Myrcludex B）；ならびに細胞受容体に作用するペプチドおよび抗体、例えば、グルカゴン、ロイプロリド、オクトレオチド、バソプレシン、およびセツキシマブから選択することができる。
適切な活性薬剤は、バンコマイシン、グラチラマー酢酸塩、ブレビルチド、オクトレオチド、インスリン、およびリラグルチド、ならびに他のＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）類似体、例えば、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、およびセマグルチド、ならびに抗体（例えば、エタネルセプト；ペグフィルグラスチム；アダリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エポエチンアルファ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、ベータインターフェロン、オマリズマブ）を含むが、これらに制限されない。他の例は、ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン、コロニー刺激因子、インターロイキン、マクロファージ活性化因子、マクロファージペプチド、Ｂ細胞因子、Ｔ細胞因子、プロテインＡ、アレルギー抑制剤、細胞壊死糖タンパク質、免疫毒素、リンホトキシン、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、転移増殖因子（metastasis growth factor）、α１－アンチトリプシン、アルブミン、およびそれらの断片ポリペプチド、アポリポタンパク質Ｅ、エリスロポエチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プロテインＣ、Ｃ反応性タンパク質、レニン阻害剤、コラゲナーゼ阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ、血小板由来成長因子、上皮成長因子、骨形成成長因子、骨刺激タンパク質、インスリン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、結合組織活性化因子、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子、副甲状腺ホルモン、リラキシン、セクレチン、ソマトメジン、インスリン様成長因子、副腎皮質ホルモン、グルカゴン、コレシストキニン、膵ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、様々なウイルス、細菌または毒素に対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、ウイルス由来ワクチン抗原、シクロスポリン、リファンピシン、ロピナビル、リトナビル、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシン、ビスホスホン酸、イトラコナゾール、ダナゾール、パクリタキセル、ナプロキセン、カプサイシン、アルブテロール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ロラタジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、フェニルブタゾン、ニフェジピン、カルバマゼピン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、１７β－エストラジオール、ケトコナゾール、メフェナム酸、ベクロメタゾン、アルプラゾラム、ミダゾラム、ミコナゾール、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、フェニトイン、テストステロン、フルニソリド、ジフルニサル、ブデソニド、フルチカゾン、グルカゴン様ペプチド、Ｃペプチド、カルシトニン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ロイプロリド、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンベータ－１ａ、サルグラモスチム、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－ｎ３、アルファ－プロテイナーゼ阻害剤、エチドロン酸、ナファレリン、絨毛性ゴナドトロピン、プロスタグランジンＥ２、エポプロステノール、アカルボース、メトホルミン、デスモプレシン、シクロデキストリン、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド、抗がん薬、鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、ペニシリン、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、ＣＮＳ活性薬剤、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、収れん薬、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、心臓変力剤（cardiacinotropic agent）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、去痰薬、粘液溶解薬、利尿薬、ドパミン作動薬（dopaminergics）、抗パーキンソン剤、止血薬、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経刺激薬、副甲状腺、カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経様作用薬、甲状腺剤、血管拡張薬、キサンチン、ヘパリン、治療用オリゴヌクレオチド、ソマトスタチンおよびそれらの類似体、ならびに薬学的に許容可能な有機塩および無機塩、またはそれらの金属錯体からなる群から選択される薬学的活性薬剤を含む。場合により、活性薬剤は、パシレオチド、ブレメラノチド、オキシトシン、ジコノチド、コルチコレリン、エンフビルチド、エプチフィバチド、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ランレオチド、グラチラマー酢酸塩、ペンタガストリン、およびそれらの組合せから選択することができる。一実施形態では、医薬組成物は、核酸活性薬剤、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡを含まない。
そのようなペプチド性活性薬剤の例は、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、パシレオチド、ランレオチド、オクトレオチド、またはそれらの組合せである。他の好ましい群は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、例えば、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、ならびにそれらの誘導体および組合せである。ペプチド性活性薬剤は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／またはそれらの誘導体を含んでいてもよい。誘導体は、参照により、本明細書に完全に記載されるかのように組み込まれている欧州特許出願公開第３４７９８４１号明細書に開示されるものであってもよい。治療アドヒアランスの改善は、特に、ソマトスタチン受容体アゴニストおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストに関して有用である。なぜなら、十分な効果を得るために、患者は、これらの活性薬剤を非常に規則正しく投与する必要があるからである。
治療方法
一態様では、本発明は、本開示による組成物中の活性薬剤の有効量を患者に投与するステップを含む前記患者の治療方法を含む。
本方法は、活性薬剤の絶対的および／または相対的な経口バイオアベイラビリティを高めるステップを含む。
本発明は、療法に用いる、本明細書に記載される医薬組成物を含む。
製造方法
一態様では、本発明は、以下のステップ
ａ．少なくとも１つのＣＰＰ（細胞透過性ペプチド）を、少なくとも１つの脂質と反応させ脂質複合体を得るステップ、
ｂ．場合により、前記脂質複合体を精製して精製された脂質複合体を得るステップ、
ｃ．場合により、前記脂質複合体を凍結乾燥して脂質複合体凍結乾燥物を得るステップ、
ｄ．活性薬剤を添加するステップ、
ｅ．脂質複合体および活性薬剤を医薬剤形に組み込むステップ
を含み、前記脂質複合体の量が、前記組成物中の脂質の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である、医薬組成物を製造する方法を含む。
本発明の方法は、脂質複合体を凍結乾燥して凍結乾燥物を得るステップを含んでいてもよい。好ましい凍結乾燥物は、好ましくは５重量％以下、または３重量％未満の、限られた含水量を有する。含水量は、カール・フィッシャー滴定、または自動システム、例えば含水量アナライザにより特定できる。凍結乾燥脂質複合体は、液体製剤と比べてより優れた長期安定性を有する。
脂質複合体を凍結乾燥するステップは、
ｃ１．脂質複合体と少なくとも１つの凍結乾燥保護剤（lyoprotector）との混合物を調製するステップ
を含んでいてもよい。
混合物中の脂質複合体の量に対して、凍結乾燥保護剤の最適量範囲が存在する。好ましくは、凍結乾燥保護剤の量が、脂質複合体１ｇ当たり０．０１～２ｇの凍結乾燥保護剤、好ましくは、脂質複合体１ｇ当たり０．０２～１ｇ、または脂質複合体１ｇ当たり０．０３～０．５ｇに及ぶ。好ましい実施形態では、最小値が、脂質複合体１ｇ当たり少なくとも０．０３ｇである。最大値は、脂質複合体１ｇ当たり０．３ｇ、０．２ｇ、または０．１ｇの凍結乾燥保護剤であってもよい。実施形態では、脂質の量に対する、凍結乾燥保護剤の量に関するこの限定が、医薬組成物に適用される。
代替的または付加的に、活性薬剤を凍結乾燥してもよい。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥脂質複合体と凍結乾燥活性薬剤との混合物を含む。
凍結乾燥保護剤は、砂糖および糖アルコールを含む糖類、好ましくは単糖または二糖から選択することができる。凍結乾燥保護剤は、スクロース、マンニトール、グルコース、トレハロース、ラクトース、パラチノース、およびそれらの組合せから選択することができる。
脂質複合体および活性薬剤を医薬剤形に組み込むステップは、錠剤、丸薬、カプセル、ペレット、液剤（懸濁液を含む）、粉末、発泡性製剤、ペースト、トローチ、チューインガム、ゲル、スプレー、または顆粒の調製を含んでいてもよいが、これらに制限されない。
活性化された脂質Ｔｆｐ－ＰＥＧ１３－ＤＳＰＥの化学構造の図である。 活性化された脂質Ｍａｌ－ＰＥＧ１２－ＤＳＰＥの化学構造の図である。 クエン酸緩衝液中で形成された、脂質複合体およびオクトレオチドの粒径およびＰＤＩ、ならびにサイズおよびＰＤＩの経時的変化のグラフである。 粒子の調製から１０分後、３時間後、および２４時間後に測定したゼータ電位のグラフである。 脂質複合体を含む組成物中、脂質複合体を含まない組成物中、およびＣＰＰ脂質リポソーム中のオクトレオチドの絶対的経口バイオアベイラビリティのグラフである。 脂質複合体を含む組成物中、および脂質複合体を含まない組成物中のオクトレオチドの血漿濃度曲線、その結果として生じる絶対的経口バイオアベイラビリティのグラフである。 脂質複合体を含む組成物中、および脂質複合体を含まない組成物中のパシレオチドの血漿濃度曲線、その結果として生じる絶対的経口バイオアベイラビリティのグラフである。 脂質複合体を伴う（黒色符号）および脂質複合体を伴わない（白色符号）活性薬剤の投与後のパシレオチドの血漿濃度曲線である。 例示的複合体の合成の図である。 例示的複合体の合成の図である。 複合体の作製に使用した修飾リン脂質の構造の図である。 複合体および修飾リン脂質の例の図である。 複合体および修飾リン脂質のさらなる例の図である。 ＳＥＤＤＳを含有するオクトレオチドおよびエキセナチドのゼータ電位の比較の図である。 ＳＥＤＤＳを含有するオクトレオチドおよびエキセナチドの粒径の比較の図である。 ＳＥＤＤＳを含有するオクトレオチドおよびエキセナチドのＰＤＩ値の比較の図である。 複合脂質の例の図である。 複合脂質を含有するミセルのサイズ、ＰＤＩ、およびゼータ電位のグラフである。 脂質複合体ＳＥＤＤＳを含む組成物中、および脂質複合体を含まない組成物中のオクトレオチドの絶対的経口バイオアベイラビリティのグラフである。 脂質複合体ＳＥＤＤＳを含む組成物中、脂質複合体ミセルを含む組成物中、および脂質複合体を含まない組成物中のエキセナチドの絶対的経口バイオアベイラビリティのグラフである。
手順
ゼータサイザー測定
粒径、ＰＤＩ、およびゼータ電位は、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー・ナノＺＳ（商標）（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、ウスターシャー、英国）を使用して室温において特定した。サイズおよびＰＤＩは、自動モードを使用して、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝液で脂質濃度０．０７ｍｇ／ｍｌへと希釈後に測定した。ゼータ電位は、ｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸緩衝液で脂質濃度０．１４ｍｇ／ｍｌへと希釈後に特定した。Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー・ナノＺＳ（商標）（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、ウスターシャー、英国）の自動モードのデフォルト設定は以下のとおり：測定数＝３；実行時間＝１０秒；実行数＝１０；平衡時間＝６０秒；溶媒の屈折率１．３３０；ポリスチレン製キュベットの屈折率１．５９０；粘度＝０．８８７２ｍＰａ ｓ；温度＝２５℃；誘電率＝７８．５Ｆ／ｍ；後方散乱モード（１７３°）；自動電圧選択；スモルコフスキー方程式。
[実施例１]
複合体合成
脂質複合体の合成は、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略を利用した、リジニル－ノナ－アルギニンのペプチド固相合成法からなる。リジンを固相樹脂にロード後、５つのアルギニンのカップリング後、および固相合成法の完了後に純度を制御する。ペプチドは、ＨＦＩＰ／ＤＣＭを使用して、そのままの側鎖保護基を含んだ状態で樹脂から切断し、ＨＰＬＣを介して精製する。側鎖保護ペプチドのヘッドトゥーテール型環化は、溶液（ＡＣＮ／ＤＣＭ）中、ラセミ化を妨げるＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを使用して行ってから、ＴＦＡ／水／アニソールで脱保護し、ＭＴＢＥで沈殿させて、シクロ－（Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）を中間体として得る。ペプチド中間体の精製は、ＨＰＬＣにより、フェニル／ヘキシルカラム上で行う。
ペプチド中間体を、溶液（ＤＭＦ／水）中、１．２等量の第２の中間体（２Ｒ）－３－（（（（４，４６－ジオキソ－４６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３－トリデカオキサ－３－アザヘキサテトラコンチル）オキシ）（ヒドロキシ）－ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジステアレートと結合し、ＨＰＬＣにより、フェニル／ヘキシルカラム上で精製すると同時に酢酸へとイオン交換する。
生じる脂質複合体を図１１に示す。
[実施例２]
脂質複合体の合成
３等量のＣＰＰ（環状Ｒ９－ペプチド）および１０等量のＤＩＰＥＡを、ＤＭＦ中に５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したマレイミド－ＰＥＧ（１２）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（図１Ｂに示す）またはＰＥＧ（１３）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン－テトラフルオロフェニルエステル（Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（図１Ａに示す）に添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏの１：２混合物で希釈して、精製は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈｅ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－Ｃ１８ｅカラム（１００×３ｍｍ）を使用してＨＰＬＣにより行った。０．０５％ＴＦＡを含有する、水およびアセトニトリルを、溶離液として２ｍｌ／分の流速で使用した。
図１２が、生じる脂質複合体構造を示す。
[実施例３]
ビーグル犬へのオクトレオチドの投与
実施例２に従って産生した脂質複合体を凍結乾燥形態で使用した。凍結乾燥脂質複合体を凍結乾燥オクトレオチドとブレンドし、クエン酸緩衝液中に懸濁した。懸濁すると、脂質複合体が粒子を形成した。粒子は、約１０～２０ｎｍのサイズを有し、０．１７～０．２０の範囲にあるＰＤＩを有した（図２）。粒子は、２４時間の期間にわたり、著しく安定であった。図３は、粒子のゼータ電位が、２４時間にわたり安定であったことを示す。ゼータ電位は、約３．５ｍＶ～約７．０ｍＶの範囲にあった。
バイオアベイラビリティの研究は、ＬＰＴ（ハンブルク、ドイツ）（研究番号３６２２９）において、オクトレオチドの絶対的全身バイオアベイラビリティの分析により行った。クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中で調製した、脂質複合体５ｍｇおよびオクトレオチド１．５ｍｇを含む医薬組成物を、４匹のビーグル犬に強制経口投与した。血漿中の活性薬剤の量を測定し、１．５ｍｇの用量での活性薬剤単独の投与、および国際公開第２０１８／１７８３９５号に従って、クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中で調製したＣＰＰ－脂質－複合体リポソーム中の活性薬剤と比べた。
その結果を図４および図５に示す。図５は、血漿濃度曲線、その結果として生じる絶対的バイオアベイラビリティを例証する。経口オクトレオチドの絶対的バイオアベイラビリティは、組成物中の脂質複合体に起因して４倍超上昇した。すなわち、０．１ｍｇ／匹の静脈内ボーラス投与と比べた絶対的バイオアベイラビリティは、リポソーム中の同一活性薬剤のバイオアベイラビリティと本質的に同じであった。
[実施例４]
ビーグル犬へのパシレオチドの投与
活性薬剤としてパシレオチド１．５ｍｇを用いて、クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中の活性薬剤を、脂質複合体５ｍｇの有無で比べる実施例３の実験を繰り返した。
その結果を図６に示す。バイオアベイラビリティは、組成物中の脂質複合体に起因して２倍超上昇した。
図７は、遊離活性薬剤（白色符号）、および脂質複合体を伴う活性薬剤（黒色符号）を投与後のビーグル犬の血漿中のパシレオチドの薬物動態を示す。
[実施例５]
オクトレオチド脂質複合体の薬物動態評価
オクトレオチドの吸収促進薬としての脂質複合体の効果は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（エヴルー、フランス）（研究番号４７６５６ＰＡＣ）におけるビーグル犬での研究において、オクトレオチドの絶対的全身バイオアベイラビリティの分析により調査した。動物は、単回強制経口投与により、クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中で調製した、オクトレオチド／脂質複合体の組合せまたはオクトレオチド単独で治療した（表）。絶対的バイオアベイラビリティの特定には、静脈内ボーラス注入後の血漿濃度を特定した。サイクル間に、１週間のウォッシュアウト期間を行った。
全体的研究デザインには、以下の観察を含めた。
体重、摂食量、および臨床的観察：
罹患率および死亡率：死亡率および罹患率に関しては、研究の間中、週末および祝祭日を含めて、各動物を少なくとも１日１回検査した。臨床徴候：治療前の間、少なくとも１日１回、および治療当日、臨床徴候の記録に関して、各動物を観察した。
研究の間を通じて、毒性の徴候は認められなかった。
まず、０．０１ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドの静脈内ボーラス注入を受けた。連続投与は、強制経口で投与した。１週間のウォッシュアウト後、動物＃１および動物＃２には、０．１２ｍｇ／ｋｇの遊離オクトレオチドを投与し、動物＃３および動物＃４には、０．３ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．１２ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドを投与した。１週間のウォッシュアウト後、動物＃１および動物＃２には、１ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．１２ｍｇ／ｋｇの遊離オクトレオチドを投与し、動物＃３および動物＃４には、３ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．１２ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドを投与した。１週間のウォッシュアウト後、動物＃１および動物＃２には、１０ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．１２ｍｇ／ｋｇの遊離オクトレオチドを投与し、動物＃３および動物＃４には、３０ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．１２ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドを投与した。１週間のウォッシュアウト後、動物＃１および動物＃２には、１ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に０．０１２ｍｇ／ｋｇの遊離オクトレオチドを投与し、動物＃３および動物＃４には、１ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に１．２ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドを投与した。
脂質複合体は、経口オクトレオチドのバイオアベイラビリティを、３倍超まで上昇させた。特定された、オクトレオチドのバイオアベイラビリティ、および所望の製剤用に、脂質複合体の必要最小量を使用する取組みに関して、複合体の０．３～１．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲が最適用量であると見なされる。オクトレオチド有効血漿濃度は、０．１２ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドにより達成された。それぞれの計算上の絶対的バイオアベイラビリティは、以下の表に列挙する。さらに、オクトレオチド用量の１０倍の上昇（１．２ｍｇ／ｋｇ）は、１ｍｇ／ｋｇの脂質複合体と共に投与した場合、おおよその用量比例を示した。
Figure 2023533797000012
[実施例６]
複合体の調製
図８は、例示的複合体の合成を例証する。この実施例で使用したリンカーは、それぞれ、ＳＭ（ＰＥＧ）８、ＰＥＧ化、長鎖ＳＭＣＣクロスリンカー、およびスクシンイミジル（［Ｎ－マレイミドプロピオンアミド］－エチレングリコール）エステルであった。Ｒ９－ＣＰＰは、直鎖状または環状のいずれかのノナ－アルギニンペプチドを表す。環状の場合、リジン（Ｒ９Ｋ）を介して環化しており、このリジンの側鎖アミノ官能基において結合している。
二官能性ＰＥＧリンカーへの環状ＣＰＰのカップリングには、第１ステップとして、環化ＣＰＰを、付加的リジンによりリンカーに結合した（１．）。この反応には、過剰のＣＰＰを使用した。第２ステップでは、この中間生成物を、チオール修飾リン脂質に結合した（２．）。修飾リン脂質は、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホチオエタノール、ナトリウム塩であった。
図９は、例示的複合体の合成を例証する。
システイン修飾ペネトラチンを、図１０に示す頭部基修飾リン脂質に結合した。その化学名は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］、アンモニウム塩である。
図１１は、例示的複合体、およびその複合体の作製に使用した修飾リン脂質を示す。
環状Ｒ９Ｃを含むさらなる複合体を調製した。調製された複合体、およびその作製に使用した修飾脂質を図１２に示す。
[実施例７]
ＳＥＤＤＳの調製
オクトレオチド（ｃ＝０．２１ｍｇ／ｍｌ）またはエキセナチド（ｃ＝０．１４ｍｇ／ｍｌ）のいずれかをｃ＝１．５ｍｇ／ｍｌの脂質複合体濃度と共に含有するＳＥＤＤＳを以下のように調製した：
バイアル中で油性成分（トウモロコシ油；３１０ｍｇ、１０．３３ｍｇ／ｍｌ）を秤量した。続いて、脂質複合体（図１１に示す）の必要量およびそれぞれのＡＰＩを添加した。その後、クエン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）の必要量の添加によりＳＥＤＤＳを調製した。懸濁すると、脂質複合体および油性成分が、ＳＥＤＤＳを形成した。ＳＥＤＤＳは、約１５０～２００ｎｍのサイズ、０．３～０．４の範囲のＰＤＩ（図１４および図１５）、および約＋８ｍＶの強い正のゼータ電位を有した（図１３）。オクトレオチドの濃度は０．２１ｍｇ／ｍｌであり、エキセナチド濃度は０．１４ｍｇ／ｍｌであった。測定数は、ゼータ電位およびＰＤＩに関してはｎ＝３、粒径に関してはｎ＝６であった。
封入効率は、オクトレオチドの９８．０６％、およびエキセナチドの６７．５５％であった。オクトレオチド（ｃ＝０．２１ｍｇ／ｍｌ）またはエキセナチド（ｃ＝０．１４ｍｇ／ｍｌ）のいずれかをｃ＝１．５ｍｇ／ｍｌの脂質複合体濃度と共に含有するＳＥＤＤＳの封入効率は、以下のように特定した：
ＳＥＤＤＳの調製後、体積５００μｌのそれぞれの製剤を、セファデックスＧ－２５ゲルろ過カラム（ＮＡＰ－５サイズ排除カラム）上にロードした。体積１ｍｌの水で溶出を行った。この溶出画分中のそれぞれのＡＰＩの量を、起こり得る希釈効果を考慮しつつ、非精製画分のＡＰＩ含量と比べた。ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ定量により、濃度を特定した。
[実施例８]
オクトレオチドＳＥＤＤＳ製剤のバイオアベイラビリティ
ＳＥＤＤＳ製剤中のオクトレオチドの投与は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（エヴルー、フランス）（研究番号４７６５６ＰＡＣおよび４８４８２ＰＡＣ）におけるビーグル犬での研究において調査した。ＳＥＤＤＳ中のオクトレオチドの個々の絶対的全身バイオアベイラビリティ（用量：１．５ｍｇ／匹）を、０．１ｍｇ／匹の遊離薬物の静脈内投与、および１．５ｍｇ／匹の用量での遊離薬物の経口投与との比較により評価した。動物は、単回強制経口投与により、クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中で調製した、ＳＥＤＤＳ製剤中のオクトレオチドまたはオクトレオチド単独で治療した。絶対的バイオアベイラビリティの特定には、静脈内ボーラス注入（ＰＢＳ中）後の血漿濃度を特定した。サイクル間に、１週間のウォッシュアウト期間を行った。ＳＥＤＤＳ製剤のバイオアベイラビリティは２．８％であり、遊離薬物のバイオアベイラビリティは２．１％であった（図１８）。したがって、ＳＥＤＤＳ製剤の性能は、ＳＥＤＤＳにより約２５％改善した。
[実施例９]
Ｃ１６－ＴＡＴミセルの調製
Ｃ１６－ＴＡＴ脂質複合体（図１６を参照）は、凍結乾燥形態で使用した。凍結乾燥脂質複合体を凍結乾燥オクトレオチドとブレンドし、クエン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）中に懸濁した。懸濁すると、脂質複合体がミセルを形成した。粒子は、約４０～５０ｎｍのサイズを有し、０．３～０．５の範囲にあるＰＤＩを有した（図１７Ａおよび図１７Ｂ）。ゼータ電位は、約＋１０ｍＶ～約＋１５ｍＶの範囲にあった（図１７Ｃ）。図１７は、Ｃ１６－ＴＡＴミセル（（ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ）、０．２ｍｇ／ｍｌのオクトレオチドを含有）のサイズ、ＰＤＩ、およびゼータ電位の測定の結果を示す（ｎ＝３）。
[実施例１０]
エキセナチド製剤の調製
脂質複合体とペプチド治療用エキセナチドとの共投与は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（エヴルー、フランス）（研究番号４８４８２ＰＡＣ）におけるビーグル犬での研究において調査した。ＳＥＤＤＳ中のエキセナチド（用量：１ｍｇ／匹）、およびミセル製剤（脂質複合体のみ凍結乾燥形態；用量：１ｍｇ／匹）の個々の絶対的全身バイオアベイラビリティを、０．１ｍｇ／匹の遊離薬物の静脈内投与、および１ｍｇ／匹の用量での遊離薬物の経口投与との比較により評価した。動物は、単回強制経口投与により、クエン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ５．５）中で調製した、エキセナチド／脂質複合体の組合せ、ＳＥＤＤＳ製剤中のエキセナチド、またはエキセナチド単独で治療した。絶対的バイオアベイラビリティの特定には、静脈内ボーラス注入（ＰＢＳ中）後の血漿濃度を特定した。サイクル間に、１週間のウォッシュアウト期間を行った。ビーグル犬において、遊離薬物と比べて、アプロチニンを含む脂質複合体ミセル製剤中のエキセナチドのバイオアベイラビリティは３．９倍だけ上昇し（Ｆ＝０．０９３％）、脂質複合体ＳＥＤＤＳ製剤中では４．２倍だけ上昇した（Ｆ＝０．１０％）（図１９）。
ＳＥＤＤＳは、実施例７に記載のように調製した。ビーグル犬でのバイオアベイラビリティの研究では、各々のイヌに、７ｍｌのＳＥＤＤＳ製剤を投与した。
ミセル製剤の調製には、脂質複合体を凍結乾燥形態で使用した。凍結乾燥脂質複合体を、凍結乾燥エキセナチド（ｃ＝０．１４ｍｇ／ｍｌ）およびプロテアーゼ阻害剤アプロチニン（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍｌ）とブレンドし、クエン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）中に懸濁した。懸濁すると、脂質複合体がミセルを形成した。ビーグル犬でのバイオアベイラビリティの研究では、各々のイヌに、７ｍｌのミセル製剤を投与した。
調査したすべてのペプチド治療薬の血漿濃度は、検証済みＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイ（米国ＦＤＡおよびＥＭＡの生体試料分析法開発に関する適切な推奨に準拠）を使用した定量により特定した。すべてのアッセイは、Ｃ１８カラム、加熱エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、および陽イオンモードでの選択されたイオンモニタリングを使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｃｌａｓｓｉｃ ＵＰＬＣと連結したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＸＳトリプル四重極タンデム質量分析計を用いて行った。

Claims (21)

  1. －脂質に結合した細胞透過性ペプチドを含む複合体、および
    －活性薬剤
    を含み、本質的にリポソームを含まない、経口投与用の医薬組成物。
  2. 前記細胞透過性ペプチドが、ペネトラチン、ＴＡＴ（転写のトランス活性化因子）、ＭＡＰ（モデル両親媒性ペプチド）、ポリアルギニン（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２を含む）、ｐＶＥＣ、トランスポータン、ＭＰＧ、ならびにそれらの機能性誘導体、ペプチドミメティクス、および組合せから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記細胞透過性ペプチドが環状ペプチドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記活性薬剤の経口バイオアベイラビリティが、前記複合体を含まない同一組成物の経口バイオアベイラビリティと比べて少なくとも５０％上昇する、請求項１から３の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記組成物中の前記活性薬剤の絶対的経口バイオアベイラビリティが少なくとも２．５％である、請求項１から４の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記活性薬剤がペプチド、例えば環状ペプチドである、請求項１から５の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  7. 液体、固体、または半固体である、請求項１から６の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記複合脂質の量が、前記組成物中の油性成分の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％であり、
    前記複合脂質の量が、前記組成物中の油性成分の総量に対して５．０～１００ｍｏｌ％であり、
    前記組成物中の油性成分の総量が、前記組成物中の脂質複合体の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である、および／または
    前記組成物中の油性成分の総量が、前記組成物中の脂質複合体の総量に対して５．０～１００ｍｏｌ％である、
    請求項１から７の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記活性薬剤が、模擬胃液および／または模擬腸液中、３７℃において、少なくとも１０分の分解半減期を示す、請求項１から８の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  10. －前記脂質が、リン脂質であり、場合により、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノサイト（phosphatidylinosite）、ホスファチジルセリン、セファリン、ホスファチジルグリセロール、リゾリン脂質、およびそれらの組合せから選択され、および／または
    －前記脂質が、ステロイド（コレステロールおよびその誘導体を含む）、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミン、少なくとも８個の炭素原子の炭素鎖長を有する炭化水素、スフィンゴ脂質、セラミド、糖脂質、エーテル脂質、カロチノイド、グリセリド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、
    請求項１から９の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物は、前記組成物中に粒子を有する水溶液を含み、前記粒子が前記脂質複合体を含む、請求項１から１０の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記粒子が、１００ｎｍ未満、または７５ｎｍ未満の粒径を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記組成物は、本質的にリポソームを含まない、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記組成物中の脂質複合体の量が、０．１～１０００ｍｇ／ｇである、請求項１から１３の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  15. －脂質（例えば、リン脂質または脂肪酸）に複合体化した細胞透過性ペプチドを含む少なくとも１つの複合脂質、および
    －少なくとも１つの活性薬剤、
    を含み、前記複合脂質の量が、前記組成物中の油性成分の総量に対して０．１～１００ｍｏｌ％である医薬組成物。
  16. 前記活性薬剤が、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 前記組成物は、前記油性成分の総量に対して、１．０ｍｏｌ％超の量のコレステロールを含有しない、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  18. 前記組成物中の油性成分の総量が、ステロイド（コレステロールおよびその誘導体を含む）、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミン、少なくとも８個の炭素原子の炭素鎖長を有する炭化水素、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、糖脂質、エーテル脂質、ポリエーテル、カロチノイド、および修飾されたモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、および／または修飾された脂肪酸を含むグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド）、およびそれらの組合せの累積量を含む、請求項１から１７の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  19. 前記油性成分が、前記組成物の、２５℃において水と非混和性である成分である、請求項１から１８の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記油性成分が、６以上、８以上、または１０以上の炭素原子の飽和または不飽和の炭素鎖長を有する成分である、請求項１から１９の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記複合脂質の量が、前記組成物中の総脂質含量の０．１～１００ｍｏｌ％、または５．０～１００ｍｏｌ％であり、前記総脂質含量が、前記組成物中の複合脂質の割合と油性成分の割合との合計である、請求項１から２０の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
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