KR100564021B1

KR100564021B1 - 극성 약물의 경구용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100564021B1
Application number: KR1020030089320A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 신희종; 기민효; 최미화
Original assignee: 주식회사종근당; 엠씨 테크놀러지 인코포레이티드
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2006-03-24
Anticipated expiration: 2023-12-10
Also published as: WO2004052405A1; AU2003302888A1; EP1572244A1; US20060019872A1; KR20040051525A; JP2006510656A; AU2003302888A8

Abstract

본 발명은 극성 약물의 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, (a) 이온화가 가능하고 수용성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하고 생물학적이용률이 30% 미만인 극성 활성물질로부터 선택되는 1 종 이상; (b) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서, 아미노산 구조 또는 폴리올 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상; 및 (c) 탄소수 6 내지 18의 지방산을 가지고, HLB(친수소수평형상수) 치가 4 내지 18인 표면활성제로부터 선택되는 1종 이상을 필수 구성 성분으로 하거나, 또는 상기 (a)의 극성 활성물질로부터 선택되는 1 종 이상과 (d) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서 지방산 에스테르 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상을 필수 구성 성분으로 하는 경구용 약제학적 조성물에 의하면, 종래 경구투여가 불가능하였던 극성 약물의 경구제 개발을 가능하게 하는 고부가가치의 기술 개발과 함께, 주사제의 불편함을 해소하고 환자의 적응성을 편리하게 할 수 있다.

극성 활성물질. 경구용, 전하, 유기 알카리화제, 소수성, 표면활성제

Description

극성 약물의 경구용 약제학적 조성물{ORAL FORMULATIONS FOR POORLY ABSORPTIVE HYDROPHILIC DRUGS}

도 1은 본 발명의 소수성 단위체 및 결합체의 모식도.

도 2는 동물실험예 2 내지 7에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

도 3은 동물실험예 8 내지 11에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

도 4은 동물실험예 12 내지 14에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

도 5는 동물실험예 15 내지 18에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

도 6은 동물실험예 19 내지 20에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

도 7은 비교실험예 1 내지 4에서 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프.

본 발명은 극성 약물의 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 전하를 가지고 극성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하여 경구 흡수가 불가능한 극성 활성물질을 경구로 흡수시키기 위한 신규의 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

현재 세계적으로 개발중인 많은 약물들 중에는 난용성(비극성)으로 약물의 경구흡수가 어려운 약물이 있는 반면, 극성이 너무 높아 생체지질막을 투과하지 못하여 경구흡수가 불가능한 약물도 있다. 이처럼 극성이 높거나 수용액상에서 이온화가 큰 약물로는 주사제용 항생제와 항암제를 비롯한 펩타이드, 단백질 약물 등 다수의 약물군이 포함되어 있으며, 이들 중에는 현재까지도 경구용 제형이 개발되지 못하고 있는 약물들이 많다.

이와 같이 극성이 큰 약물들은 일반적인 위장관 생체지질막의 흡수 기전인 자유확산 및 투과가 이루어지지 않아 정맥 또는 근육, 피하주사제가 유일한 투여경로로서 인식되어 왔다. 일부 약물의 경우 극성이 높아 지질막을 통과하지 못함에도 불구하고 생체막의 디펩타이드 수송체와 같은 특이적 수송체에 의하여 흡수가 가능하기도 하지만, 이러한 약물은 극히 일부분에 국한되며 대부분의 극성 약물은 흡수가 매우 제한적이다. 이에 따라, 본 발명에서는 극성 약물의 경구제 개발을 목적으로 하여 극성을 감소시킨 자발적인 소수성 입자를 형성하고 이를 수동 확산분배되도록 하는 조성물을 설계하고자 하였다.

지금까지 경구흡수를 향상시키기 위한 연구는 난용성 약물의 용해도를 증가시켜 경구흡수율을 높이는 것이 주류를 형성하고 있다. 이와 관련하여 독일특허 제4,003,844호와 미국특허 제3,882,243호 등에는 물에 난용성인 활성물질에 본 발명에서 사용하는 표면활성제를 적용하여 용해도를 증가시키는 선행기술이 기재되어 있다. 하지만 본 발명에서 목적으로 하는 활성물질은 분배계수(Log P)가 1.5 이하, 바람직하게는 1 이하의 수용성 극성 물질이라는 점에서 이들 선행기술과 구분된다.

한편, 경구흡수율의 상승과 관계 없이 약물 자체의 경구흡수가 용이한 약물을 선택하여 이의 방출 특성을 변화시키기 위한 제제설계를 개시한 선행기술로는 미국공개특허 제2002-0015730호, 유럽특허 제230,332호, 대한민국공개특허 제2001-0042083호, 대한민국등록특허 제103209호, 국제공개특허 제00/25,598호 등이 있다. 이들 선행기술에서는 경구흡수가 우수한 약물을 대상으로 하여 이들의 서방화를 목적으로 구조상에 지방산 고리를 포함하는 오일 또는 표면활성제를 사용하여 약물의 방출을 조절하고 있다. 이것은 본 발명에서 목적으로 하는 경구흡수율의 상승과는 관계 없이 경구흡수가 용이한 활성물질에 대하여 제제로부터의 방출속도만를 조절하는 데 그 목적이 있다는 점에서 본 발명과 구분된다.

또한, 펩타이드 약물와 같은 극성약물에 대하여 유기산 또는 지방산 구조를 갖는 표면활성제를 첨가하여 경구흡수율을 증가시키는 선행기술도 있는데, 여기에는 미국특허 제5,929,027호, 미국특허 제5,665,711호, 미국특허 제5,318,781호, 미국특허 제4,397,951호, 국제공개특허 제94/25062호, 대한민국등록특허 제026,778호 등이 있다. 그리고 경구투여가 아닌 직장 또는 질, 비강투여를 목적으로 슈가 에스테르 등의 표면활성제를 첨가하는 기술을 개시하는 선행기술로는 유럽특허 제983,769호, 유럽특허 제702,958호, 대한민국공개특허 제2001-0006361호, 대한민 국등록특허 제020,298호 등이 있다. 이들 선행기술은 공통적으로 지방산 구조를 가지는 표면활성제를 첨가하여 펩타이드와 같은 극성약물의 생체막 투과율을 증가시켰다는 점에서 본 발명의 조성물과 유사성이 있다고 하겠다. 하지만 이들 선행기술에서는 단지 지방산 구조의 표면활성제를 추가하여 약물의 흡수를 증가시키고자 하였을 뿐, 극성약물에 대하여 상대적 소수성 결합체(입자)를 형성시키는 본 발명의 핵심기술 내용이 언급되지는 않고 있다. 즉, 본 발명에서는 극성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하는 약물에 대하여 유기 알카리화제를 동시에 조성하여 전하가 차폐된 소수성 결합체를 형성함으로써 생체지질막 통과에 매우 유리한 조건을 조성하고 있다는 점에서 기존의 선행기술과는 명확히 구분된다. 위장관의 생체막은 인지질의 이중막 구조를 가지고 있기 때문에 생체막의 효소에 의하여 특이적 운송이 이뤄지지 않는 한, 극성물질의 전하는 지질막 통과에 매우 불리한 요소이다. 따라서 지질막 흡수에 불리한 전하를 차폐하고 극성을 감소시켜 상대적 소수성을 증가시킴으로써 지질막을 통한 수동확산을 유도할 필요가 있다.

본 발명에서는, 종래 높은 극성으로 인하여 위장관의 생체지질막 통과가 불가능하기 때문에 경구제가 개발되어 있지 않고 주사제로만 개발이 국한되어 있는 극성 활성물질에 대하여, 유기 알카리화제를 이용하여 극성 활성물질의 전하를 차폐하여 극성을 감소시키고 여기에 지방산 구조를 갖는 표면활성제를 조성하거나, 또는 유기 알카리화제와 표면활성제의 특성을 함께 갖는 알카리화제를 조성함으로써, 이들 극성 약물의 경구제 개발을 가능하게 하는 새로운 약제학적 조성물을 제 공하고자 하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,

(a) 이온화가 가능하고 수용성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하고 생물학적이용률이 30% 미만인 극성 활성물질로부터 선택되는 1 종 이상;

(b) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서, 아미노산 구조 또는 폴리올 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상; 및

(c) 탄소수 6 내지 18의 지방산을 가지고, HLB(친수소수평형상수) 치가 4 내지 18인 표면활성제로부터 선택되는 1종 이상을 필수 구성 성분으로 하는, 극성 활성물질의 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 조성물은 상기 (b)의 유기 알카리화제와 (c)의 표면활성제의 특성을 함께 갖는 물질로서, (d) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서 지방산 에스테르 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상을, 상기 (b)의 유기 알카리화제와 (c)의 표면활성제 대신 필수 구성 성분으로 할 수도 있다.

본 발명에서는 극성 활성물질(약물)의 음이온 극성부위를 유기 알카리화제의 양이온 전하부위와 이온 결합을 통해 전하를 차폐하여 상대적 소수성 결합체를 형성하도록 하고, 이와 같이 형성된 약물의 소수성 결합체를 지방산 구조를 갖는 표면활성제와 함께 조성함으로써 생체지질막 내부로 이송되도록 하고 있다.

구체적으로, 본 발명에서는 분배계수(Log P)가 약 1.5 내지 그 이하, 바람직하게는 약 1 내지 그 이하로 낮고 극성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하는 활성물질의 경구제 개발을 위하여, 활성물질 자체가 가지고 있는 극성 및 전하를 감소시키고 자유확산 및 분배를 유도함으로써 획기적인 비특이적 생체막 흡수 증가를 달성할 수 있었다. 분배계수(Log P)는 옥탄올과 물의 1:1 혼합액에 약물을 분산시킨 후 상이 분리되었을 때, 각 상에 용해되어 분배되는 상대치를 로그값으로 나타낸 것으로 다음의 식 1과 같이 표현될 수 있다. 즉, Log P의 수치가 클수록 약물의 소수성(지용성)이 높고, 수치가 낮을수록 친수성이 높음을 의미하는데, 당 업계에 잘 알려진 바와 같이 모든 물질은 실험적으로 Log P의 산출이 가능하다.

C_octanol: 옥탄올 층에 용해되어 있는 약물의 농도

C_water: 수층에 용해되어 있는 약물의 농도

본 발명은 두 가지의 핵심 기술로 구성되는데, 첫 번째는 활성물질(약물)의 음이온 극성부위가 유기 알카리화제의 양이온 전하부위와 이온 결합을 하고 있다는 것으로, 이를 통하여 활성물질의 전하가 표면상에서 차폐됨으로써 활성물질과 유기 알카리화제가 결합된, 상대적으로 소수성인 단위체가 형성되고, 이 단위체는 수상(외상) 중에서 열역학적으로 안정화되기 위하여 단위체끼리 다시 뭉쳐 소수성의 결합체를 형성하게 된다. 도 1은 본 발명의 소수성 단위체 및 결합체의 모식도로, 여 기에서 보듯이, 이러한 소수성 결합체는 본래의 활성물질에 비하여 상대적으로 수용성이 감소하고 극성이 상실되어, 지질막을 통한 자유확산 및 분배에 유리한 조건이 형성된다.

그리고, 본 발명의 두 번째 핵심기술은 형성된 약물의 소수성 결합체를 지방산 구조를 갖는 표면활성제와 함께 조성하여 생체지질막 내부로 이송하는 것이다. 본 업계 대부분의 연구자들은 나노 단위의 소수성 결합체만으로 경구흡수가 가능할 것이라고도 추측할 수 있겠지만 이것만으로는 경구흡수가 전혀 유도되지 않았으며, 본 발명에서는 이 문제점을 해결하기 위하여 소수성 결합체와 함께 지방산을 갖는 표면활성제를 조성한 것이다. 표면활성제는 도 1에서 보듯이 소수성의 지방산 구조와 비이온성인 친수성 부분을 갖기 때문에 상기 약물 결합체 내부의 이온결합은 방해하지 않으면서 약물 결합체와 지질막간의 표면활성을 증가시켜 경구흡수를 유도하게 된다. 또한 표면활성제는 소수성 결합체의 입자 크기를 작게 하고 안정화시켜 생체막 통과를 더욱 유리하게 한다.

결론적으로, 본 발명에 따라 두 가지 기술의 접목을 통해 경구 흡수가 불가능한 극성 활성물질에 대해서 그 경구흡수율을 획기적으로 증가시켜 고부가가치 기술을 개발하는 동시에, 주사제의 불편함을 해소하고 환자의 적응성을 편리하게 할 수 있는 새로운 경구제제의 개발이 가능해진다.

본 발명의 조성물은 극성 활성물질과 유기 알카리화제의 결합체와 지방산을 갖는 표면활성제를 필수적으로 포함하며, 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함유할 수 있다.

상기의 극성 활성물질은 수용성이 높아 약물의 경구흡수가 불가능한 약물로서 생물학적이용률 30% 미만, 바람직하게는 생물학적이용률 10% 미만의 약물을 의미하며, 물에 용해시 약물의 구조내에 1개 이상의 음이온 전하를 갖는 약물이다. 그리고, 이들은 분배계수(Log P)가 주로 1.5 이하로서 상대적으로 오일에 비하여 물에 대한 친화력이 높은 특성을 나타낸다. 이러한 활성물질에는 수용성 항생제와 항암제, 펩타이드 및 단백질 약물 등의 약물이 포함될 수 있으며 폴리사카라이드 약물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 구체적으로, 세파로리딘, 세포티오푸르, 세픽심, 세페핌, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 목사락탐, 겐타마이신, 아즈트레오남, 아미카신, 이세파마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 밴코마이신, 댑토마이신, 테이코플라닌, 폴리믹신-B, 바시트라신, 헤파린, 부갑상선호르몬, 성장호르몬, 인슐린 등이 본 발명에서의 활성약물의 전형적인 예라고 할 수 있다. 반면, 앰피실린, 아목시실린, 세파렉신, 세파클러 등의 활성물질은 상기의 설명과 같이 수용성이며 전하를 나타내는 약물이지만 장관의 생체지질막에 위치한 펩타이드 수송체(PepT1, PepT2)에 의하여 특이적으로 약물이 흡수되는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 이와 같은 특이적 운송을 받지 못하고 극성이 높아 경구흡수가 불가능함으로 인하여 제형이 주사제로만 국한되어 있는 활성물질들을 적용 대상으로 한다.

상기의 유기 알카리화제는 무기 알카리화제와 달리 양이온을 가져 활성물질의 음이온과 이온결합을 할 수 있으면서 분자구조 내에 부분적인 소수성 또는 비이온성 친수성을 함께 가지고 있다. 이로 인하여 형성된 결합체의 표면은 전하를 띠 는 이온이 차폐되어 상대적으로 소수성 결합체를 형성하게 된다. 본 발명에서의 유기 알카리화제는 물에서 알카리를 나타내는 유기물질을 의미하며, 크게 아미노산 구조, 폴리올 구조, 또는 지방산 에스테르 구조를 갖는 것으로 분류할 수 있다.

아미노산 구조의 유기 알카리화제로는 알기닌, 라이신, 히스티딘 등의 염기성 아미노산과 그 유도체가 그 대표적인 예이며, 이중에서 1종 이상이 선택될 수 있다. 그리고 아미노산의 알파 위치의 카르복실기에 알카놀을 탈수 결합함으로써 생성되는 아미노산 알킬 에스테르도 모두 1개 이상의 아민기를 가짐으로써 유기 알카리화제로서 작용하게 된다. 이 때에 결합하게 되는 알킬기는 탄소수 12개 이하의 것이 적합하며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6개 이하의 것으로부터 1종이 선택될 수 있다. 구체적으로 글라이신 알킬 에스테르, 알라닌 알킬 에스테르, 로이신 알킬 에스테르, 타이로신 알킬 에스테르, 페닐알라닌 알킬 에스테르, 트립토판 알킬 에스테르, 알기닌 알킬 에스테르, 라이신 알킬 에스테르, 히스티딘 알킬 에스테르 등에서 1종 이상의 유기 알카리화제가 선택될 수 있다. 또한 2개 이상의 아미노산이 연결된 펩타이드 중에서 염기성 아미노산을 포함하여 수용액상에서 염기성을 나타내는 물질 중에서 1종 이상의 유기 알카리화제가 선택될 수 있다.

폴리올 구조를 갖는 유기 알카리화제로는 글루코사민(glucosamine), 만노사민(mannosamine), 갈락토사민(galactosamine) 등과 같은 알카리성 당류와 이들의 모노머가 20개 이하로 중합되는 올리고머 및 고분자중합체 등으로부터 1종 이상의 유기 알카리화제가 선택될 수 있다. 그리고 알카놀아민 구조를 포함하는 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 콜린(choline) 등과 유사당 구조의 메글루민(meglumine)도 본 발명의 유기알카리화제의 범주에 속하며 이 중에서 1종 이상이 선택될 수 있다.

지방산 에스테르 구조를 갖는 유기 알카리화제로는, 아민기(-NH₂)와 카르복실기(-COOH)를 함께 갖는 양성물질의 카르복실기와, 지방산 에스테르의 히드록시기 (-OH)를 탈수 결합하여 형성되는 알카리성 물질을 의미한다. 여기서 사용되는 양성물질이란 물에 용해시 산성과 알카리성의 특성을 분자구조 안에 모두 가지고 있는 물질로서 대표적으로 아미노산 및 아미노지방산이 이에 해당된다. 이들 지방산 에스테르로는 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 탄소수 24 이하, 바람직하게는 탄소수 12 이하의 지방산이 결합된 지방산 에스테르 구조로서 1개 이상의 히드록시기가 남아있는 모노, 디-글리세롤 지방산 에스테르, 그리고 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 등이 있다. 상기 양성물질의 카르복실기와 지방산 에스테르의 히드록시기를 탈수 반응시켜 에스테르 결합이 형성되면 양성물질의 아민기만 전하를 가지게 되어 수용액에서 알카리성을 나타내게 된다. 지방산 에스테르 구조를 가지는 유기 알카리화제로는 1-decanoyl-3-lysine glycerol(decanoic acid 3-(2,6-diamino-hexanoyloxy)-2-hydroxy-propyl ester), 1-dodecanoyl-3-arginine glycerol (dodecanoic acid 3-(2-amino-5-guanidinopentanoyloxy)-2-hydroxy-propyl ester), 1-decanoyl-2-lysine propylene glycol(decanoic acid 1-(2,6-diamino-hexanoyloxymethyl)-propyl ester), 1-dodecanoyl-2-arginine propylene glycol (dodecanoic acid 1-(2-amino-5-guanidinopentanoyloxymethyl)-propyl ester) 등이 있으며, 이 중에서 1종 이상이 선택되어 본 발명의 유기 알카리화제로서 사용될 수 있다. 특히, 이들 지방산 에스테르 구조의 유기 알카리화제는 구조적 특성으로 인해 자체적으로 표면활성력도 가지고 있기 때문에, 본 발명의 조성물에 지방산 에스테르 구조의 유기 알카리화제를 사용할 경우에는 별도로 지방산을 갖는 표면활성제를 추가할 필요가 없다.

본 발명의 조성물 중 지방산을 갖는 표면활성제는, 공통적으로 탄소수 6개 내지 18개의 지방산을 가지고, HLB(친수소수평형상수) 값이 4 내지 18인 것이 바람직하다. 상기 표면활성제의 소수성 부분은 지방산 사슬로 구성되며 친수성 부분은 히드록시기 1개 이상을 가지는 폴리올 부분으로 구성된다. 이 폴리올 부분은 슈가, 사카린과 같은 당으로부터 1종 이상이 선택되거나, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 다가알코올로부터 1종 이상이 선택되거나, 또는 소르비탄, 폴리소르비탄과 같은 소르비탄류로부터 1종 이상이 선택될 수 있다. 이러한 표면활성제는 친수성 부분이 전하를 가지고 있지 않기 때문에 상기의 소수성 활성물질 결합체 내부의 이온결합은 방해하지 않으면서 수용액상에서 소수성 결합체를 안정화시키게 된다. 이와 함께 전하를 가지고 있지 않기 때문에 생체막에 대한 비가역적 변성을 나타내지 않고 생체지질막과 활성물질 결합체에 상호 작용하여 표면장력을 낮추고 활성물질의 지질막으로의 이행을 돕게 된다. 본 발명의 표면활성제는 구체적으로 슈가 지방산 에스테르, 사카린 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르비탄 지방산 에스테르 등으로부터 1종 이상이 선택될 수 있다.

전체적으로 본 발명의 조성물을 제조하기 위해서는 먼저 활성물질을 수용액에 용해시킨 후, 활성물질에 대하여 유기 알카리화제를 전하 대 전하량으로서 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 1:2로 조성한다. 활성물질의 음이온이 1개이며 유기 알카리화제의 양이온이 1개일 경우 전하비는 몰비와 동일하며, 음이온이 1개이나 유기 알카리화제의 양이온이 1개 이상일 경우 전하비는 몰비와 같거나 작아지게 된다. 이렇게 형성된 상대적인 소수성 결합체는 입자의 성질을 나타내며 이 입자는 10 ㎚∼100 ㎛의 크기를 가지게 된다. 단, 예를 들어 트립토판 알킬 에스테르와 같이 소수성이 상대적으로 높은 유기 알카리화제를 사용할 경우에는 입자 크기가 너무 커지고 장기간 방치시 결국은 응집이 발생할 수 있다. 그러므로, 활성물질에 따라 적절한 유기 알카리화제의 선택이 필요하며, 이 때 수용액상에 형성되는 결합체는 바람직하게 10 ㎚∼10 ㎛의 크기를 가지도록 한다. 이후, 본 발명의 조성물을 완성하기 위하여 여기에 지방산을 갖는 표면활성제를 일정량 더 가하고 혼합할 수 있다. 표면활성제는 결합체를 함유하는 에멀젼이나 마이셀을 형성하여 결합체의 입자크기를 더욱 감소시키고 안정화시키는 동시에 지질막과 결합체에 상호작용하여 약물의 이송을 유도하게 된다. 이 때 표면활성제는 약물에 대하여 중량비로서 0.1 내지 20으로 사용할 수 있으며, 0.5 내지 10이 바람직하다. 단, 본 발명의 조성물에서는 유기 알카리화제로서 지방산 에스테르 구조의 알카리화제를 사용하여 그 자체가 지방산에 의한 표면활성력을 가질 경우 별도의 표면활성제를 생략할 수도 있다. 또한 본 발명의 조성물은 본 업계에서 통상적으로 사용되고 있는 약학적 으로 허용되는 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제로는 붕해제, 현탁화제, 점증제, 활택제, 감미제, 가소제, 방부제 등이 있으며 이들 중 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기의 방식으로 제조되어 시럽과 같이 액상으로 투여될 수 있으며, 필요시 동결건조를 통하여 투여사용시 현탁 또는 유탁하여 투여될 수도 있다. 또한 본 조성물의 구성요소인 활성성분과 유기 알카리화제, 지방산을 갖는 표면활성제는 물이 없는 상태에서 상기에 설명된 바와 같이 동일한 비율로 고체상으로 혼합될 수도 있다. 이 경우에는 분말과립제나 정제, 캅셀제와 같은 고체상의 제형을 설계할 수 있으며, 체내의 장관액에 의하여 활성물질의 소수성 결합체가 형성됨과 동시에 표면활성제에 의한 생체막 이송이 일어나게 된다. 또한 활성물질 성분이 위산에 대하여 불안정하여 위에서 분해될 경우에는 건조시럽 및 분말과립, 정제, 캅셀제 중 하나의 형태로 장용피를 씌울 수 있다. 장용피제로는 히드록시프로필메칠 셀룰로오스 초산구연산염, 히드록시프로필메칠 셀룰로오스 프탈산염, 알긴산나트륨, 장용피용 유드라짓(메타크릴산의 상품명) 등과 같이 당 업계에서 통상적으로 사용되고 있는 장용피 고분자에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 1 - 10

제조예 1을 위하여, 활성물질(약물)로서 세프타지딤 1 g과 유기 알카리화제로서 알기닌 273.6 ㎎을 물 100 ㎖에 가하여 육안상으로 투명해질 때까지 교반하였 다.

제조예 2 내지 6을 위해서는, 활성물질로서 세프타지딤 나트륨염 1 g을 사용하고 유기 알카리화제를 달리하여 글라이신 에틸 에스테르 염산염 215.9 ㎎, 로이신 에틸 에스테르 염산염 307.4 ㎎, 페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염 360.8 ㎎, 트립토판 에칠 에스테르 염산염 422.1 ㎎ 및 알기닌 에칠 에스테르 염산염 216.1 ㎎의 1종씩을 물 100 ㎖에 각각 가하여 육안상으로 투명해질 때까지 교반하였다.

제조예 7을 위해서는, 활성물질로서 세프타지딤 1 g과 유기 알카리화제로서 메글루민 306.7 ㎎을 물 100 ㎖에 가하여 육안상으로 투명해질 때까지 교반하였다.

제조예 8 내지 10을 위해서는, 제조예 7에서 제조된 활성물질의 용액에 별도로 글루코사민 338.7 ㎎, 키토산 올리고머 800.0 ㎎ 및 키토산 800.0 ㎎의 1종씩을 각각 가하여 육안상으로 투명해질 때까지 교반하였다.

위에서 투명하게 용해된 용액 모두를 -70℃로 동결하고 진공건조하여 제조예 1 내지 10을 위한 각각의 건조 시료를 제조하였다.

제조예 11 및 12

제조예 11 및 12를 위하여, 활성물질로서 세프타지딤 나트륨염 1 g과 유기 알카리화제로 1-decanoyl-3-lysine glycerol·2HCl(decanoic acid 3-(2,6-diamino-hexanoyloxy)-2-hydroxy-propyl ester·2HCl) 351.1 ㎎ 및 1-dodecanoyl-3-arginine glycerol·2HCl(dodecanoic acid 3-(2-amino-5-guanidinopentanoyloxy)-2-hydroxy-propyl ester·2HCl) 395.1 ㎎에서 1종씩을 물 100 ㎖에 각각 가하여 육안상으로 투명해질 때까지 교반하였다. 위에서 투명하게 용해된 용액 모두를 -70℃ 로 동결하고 진공건조하여 제조예 11 및 12를 위한 각각의 건조 시료를 제조하였다.

비교제조예 1 및 2

비교제조예 1을 위하여, 세프타지딤 120 ㎎을 5 ㎖의 정제수에 넣고 여기에 현탁화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2 g을 가하고 교반 현탁하여 세프타지딤 현탁액을 제조하였다. 그리고 비교제조예 2를 위해서는, 세프타지딤 나트륨염 120 ㎎을 5 ㎖의 정제수에 넣고 교반하여 용액을 제조하였다.

실시예 1 내지 6 및 비교예 1

실시예 1 내지 3을 위하여, 제조예 1, 4 및 6에서 제조된 건조 시료를 활성물질로서 120 ㎎ 분량을 취하여 5 ㎖ 정제수에 교반 용해하였다.

그리고, 실시예 4 내지 6을 위해서는, 제조예 1, 4 및 6에서 제조된 건조 시료를 활성물질로서 120 ㎎ 분량을 취하여 5 ㎖ 정제수에 교반 용해하고, 여기에 지방산을 갖는 표면활성제로서 슈가 모노라우린산 에스테르(HLB 16) 0.5 g씩을 각각 추가하고 교반 용해하였다.

또한, 비교예 1에서는 비교제조예 2의 용액을 사용하였다.

제조된 모든 용액 샘플에 대하여 입자분석기(Particle Size Analyzer, Zeta PALS, Brookhaven Instrument Corp.)를 이용하여 입자크기(㎚) 와 제타 포텐셜 (Zeta Potential, mV)을 분석하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타낸다.

	유효직경 (㎚)	Zeta Potential (mV)
실시예 1	597.2	1.48
실시예 2	937.6	-1.17
실시예 3	559.8	-0.03
실시예 4	16.4	0.24
실시예 5	19.6	-0.10
실시예 6	16.2	-0.13
비교예 1	관찰되지 않음	-1.82

위 표 1에서 보듯이, 표면활성제를 첨가하지 않은 실시예 1 내지 3은 모두 100 ㎚에서 1 ㎛ 사이의 유효직경을 가진 나노 입자의 양상을 나타내었으며, 표면활성제를 첨가한 실시예 4 내지 6은 100 ㎚ 이하로 감소된 입자크기를 나타내었다. 즉, 실시예 1 내지 6 모두 Zeta Potential은 다소의 차이는 있으나 중성치에 가까운 측정치를 나타내어 양이온과 음이온이 중화된 양상을 나타내었다. 반면, 비교예 1은 중화는 이루어졌으나 투명한 용액 상태임에도 불구하고 나노단위의 입자가 전혀 관찰되지 않았다. 결론적으로, 앞서 본 발명의 특징을 기술한 바와 같이, 경구흡수가 불가능한 극성의 활성물질과 유기 알카리화제는 수용액상에서 중화된 소수성의 결합체를 형성함을 확인할 수 있었다.

실시예 7

제조예 4의 건조시료 1.36 g에 대하여 표면활성제로서 슈가 모노팔미틴산 에스테르(HLB 15)를 1.5 g 혼합하고, 여기에 약학적으로 허용되는 부형제 중 통상의 붕해제로서 전분 글리콜산 나트륨을 전체 중량에 대하여 중량비로서 5 %, 그리고 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스 3 %를 가하고 균일하게 혼합하였다. 이것을 물로 연합 건조한 후, 20 mesh 표준망체로 정립하여 과립을 형성시키고 활택제로서 마그네슘 스테아레이트 1 %를 가하여 균일하게 혼합하였다.

상기와 같이 형성된 최종 과립을 타정기를 이용하여 활성성분이 300 ㎎ 함유 되도록 타정하여 정제를 제조하였다. 이어서, 장용피 코팅용액으로서, 정제수 g 당 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 초산구연산염 110 ㎎, 트리에틸구연산 20 ㎎ 및 탈크 30 ㎎을 함유하는 현탁액을 제조하였다. 이 장용피 용액을 정제 당 건조중량으로서 약 60 ㎎씩의 장용피막을 갖도록 스프레이 코팅기를 이용하여 코팅하고 건조하였다.

실시예 8

제조예 6의 건조시료 1.22 g에 대하여 표면활성제로서 슈가 모노라우린산 에스테르(HLB 16)를 1.5 g 혼합하고, 여기에 약학적으로 허용되는 부형제 중 통상의 붕해제로서 크로스카멜로오스 나트륨을 전체중량에 대하여 3 %, 그리고 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스 3 %를 가하고 균일하게 혼합하였다. 이것을 물로 연합 건조한 후, 20 mesh 표준망체로 정립하여 과립을 형성시키고 활택제로서 마그네슘 스테아레이트 1 %를 가하여 균일하게 혼합하였다.

상기와 같이 형성된 최종 과립을 캅셀 충진기를 이용하여 활성성분이 300 ㎎ 함유되도록 캅셀에 충진하였다.

동물실험예 1

비교제조예 2의 용액을 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 좌측 경정맥으로 주사하고, 우측 경정맥으로 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180 및 240 분에 걸쳐 0.6 ㎖씩의 정맥혈을 취하여 고속액체크로마토그라피법으로 혈장을 분석하였다. 분석된 활성성분의 혈중 농도곡선을 작성하고 약동력학 소프트웨어(WinNonlin 3.0)를 이용 하여 AUC(Area Under Curve, ㎍·hr/㎖) 값을 계산하였다.

그 결과, 138.90±27.63(㎍·hr/㎖)의 AUC 값을 나타내었으며 이를 생물학적이용률의 산출에 사용하였다.

동물실험예 2 내지 7

제조예 1 내지 6의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 약물용액을 제조하였다. 그리고 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 글리세롤 카프릴릭산 에스테르 0.2 ㎖와 함께 십이지장의 상부에 병용투여하였다. 이 후, 복부를 다시 봉합하고 경정맥으로부터 약물 투여 15, 30, 60, 90, 120, 180 및 240 분에 걸쳐 0.6 ㎖씩의 정맥혈을 취하여 고속액체크로마토그라피법으로 혈장을 분석하였다. 분석된 활성성분의 혈중 농도곡선을 작성하고 약동력학 소프트웨어 (WinNonlin 3.0) 를 이용하여 AUC (Area Under Curve, ㎍·hr/ml) 값을 구한 후, 아래의 식 2를 통하여 생물학적 이용률 (bioavailability)를 산출하였다.

도 2는 동물실험예 2 내지 7에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보면, 동물실험예 2 내지 7은 20 내지 110 % 사이의 높은 생물학적 이용률을 나타내었다. 즉, 본 발명의 조성물은 극성이 높아 경구흡수가 약 3 %에 불과한 활성물질에 대하여 약 5 내지 25배까지 경구흡수율을 획기적으로 상승시키는 결과를 가져오는 것을 알 수 있다.

동물실험예 8 내지 11

제조예 4의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 동일한 약물용액 4개를 제조하였다. 각각의 용액에 사카로오즈 디스테아린산 에스테르(HLB 7), 슈가 모노-디스테아린산 에스테르(HLB 11), 슈가 모노스테아린산 에스테르(HLB 15) 및 슈가 모노라우린산 에스테르(HLB 16)의 1종을 50 ㎎씩 가하여 용해하였다. 그리고 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 십이지장의 상부에 투여하였다. 이 후, 동물실험예 2 내지 7과 동일한 방법으로 생물학적이용률(bioavailability)을 산출하였다.

도 3은 동물실험예 8 내지 11에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보면, 동물실험예 8 내지 11에서는 10 내지 40 % 사이의 높은 생물학적 이용률을 나타내었다. 즉, 본 발명의 조성물은 경구흡수가 약 3 %에도 미치지 못하는 활성물질에 대하여 약 3 내지 12배까지 경구흡수율을 획기적으로 상승시키는 결과를 나타내는 것을 알 수 있다.

동물실험예 12 내지 14

제조예 1. 5 및 6의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 약물용액을 제조하였다. 이어서, 동물실험예 12 및 14의 약물용액에는 슈가 모노라우린산 에스테르(HLB 16) 50 ㎎씩을, 그리고 동물실험예 13의 약물용액에는 슈가 모노스테아린산 에스테르(HLB 15) 50 ㎎씩을 각각 가하여 용해하였다. 그리고 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 십이지장의 상부에 병용투여하였다. 이 후, 동물실험예 2 내지 7과 동일한 방법으로 생물학적이용률(bioavailability)를 산출하였다.

도 4은 동물실험예 12 내지 14에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보면, 동물실험예 12 내지 14에서는 35 내지 55 % 사이의 높은 생물학적 이용률을 나타내었다. 즉, 본 발명의 조성물은 극성이 높아 경구흡수가 약 3 %에도 미치지 못하는 활성물질에 대하여 약 11 내지 18배까지 경구흡수율을 획기적으로 상승시키는 결과를 나타내었다.

동물실험예 15 내지 18

제조예 7 내지 10의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 약물용액을 제조하였다. 이어서, 동물실험예 15의 약물용액에는 슈가 모노라우린산 에스테르(HLB 16)를 25 ㎎, 그리고 동물실험예 16 내지 18의 약물용액에는 12.5 ㎎씩을 각각 가하여 용해하였다. 그리고 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸 렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 십이지장의 상부에 병용투여하였다. 이 후, 동물실험예 2 내지 7과 동일한 방법으로 생물학적이용률(bioavailability)를 산출하였다.

도 5는 동물실험예 15 내지 18에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보면, 동물실험예 15 내지 18에서는 20 내지 35 % 사이의 높은 생물학적 이용률을 나타내었다. 즉, 본 발명의 조성물은 극성이 높아 경구흡수가 약 3 %에도 미치지 못하는 활성물질에 대하여 약 7 내지 11배까지 경구흡수율을 획기적으로 상승시키는 결과를 나타내었다.

동물실험예 19 및 20

제조예 11 및 12의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 약물용액을 제조하였다. 그리고 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 십이지장의 상부에 병용투여하였다. 이 후, 동물실험예 2 내지 7과 동일한 방법으로 생물학적이용률(bioavailability)를 산출하였다.

도 6은 동물실험예 19 내지 20에서 본 발명 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보듯이, 실험예 19 및 20에서는 20 내지 35 % 사이의 높은 생물학적 이용률을 나타내었다. 즉, 지방산 에스테르 구조의 유기 알카리화제는 그 자체가 지방산에 의한 표면활성력을 가지므로, 이를 사용할 경우 따로 표면활성제를 조성할 필요 없이 경구흡수율 증가가 가능함을 입증하고 있다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 극성이 높아 경구흡수가 약 3 %에도 미치지 못하는 활성물질에 대하여 약 7 내지 11배까지 경구흡수율을 획기적으로 상승시키는 결과를 나타내었다.

비교실험예 1 내지 4

비교실험예 1 및 2를 위하여, 비교제조예 1 및 2의 약물용액 0.5 ㎖을 사용하였다. 비교실험예 3을 위해서는, 제조예 1의 건조시료에서 실험동물(스프래그돌리 래트, 웅성 6∼8 주령) 체중에 대하여 활성성분으로서 40 ㎎/㎏에 해당하는 양을 취하여 전체 투여 용량이 0.5 ㎖가 되도록 정제수에 교반 용해하여 약물용액을 제조하였다. 비교실험예 4를 위해서는 비교제조예 2의 약물용액 0.5 ㎖를 사용하였다.

이어서, 비교실험예 1 내지 3에서는, 수술을 통하여 실험동물의 복부를 절개하고 위장의 기저부로부터 폴리에틸렌 관을 삽입하여 각각의 약물용액 0.5 ㎖씩을 십이지장의 상부에 투여하였다. 단, 비교실험예 4의 경우에는 글리세롤 카프릴릭산 에스테르 0.2 ㎖와 함께 약물용액 0.5 ㎖를 십이지장의 상부에 동일한 방식으로 투여하였다. 이후, 동물실험예 2 내지 7과 동일한 방법으로 생물학적이용률 (bioavailability)를 산출하였다.

도 7은 비교실험예 1 내지 4에서 조성물의 십이지장 투여 후의 생물학적 이용률(%)을 나타내는 그래프이다. 여기에서 보듯이, 약물을 일반적인 방식으로 현탁하거나 용해하였을 경우, 즉 비교실험예 1 및 2에서는 약 3 % 대 이내의 매우 낮은 생물학적이용률을 나타내어, 본 활성물질은 경구흡수가 거의 불가능한 물질임을 확인할 수 있었다. 그리고 본 발명에서 사용하는 유기 알카리화제를 단독으로 사용하거나 또는 표면활성제를 단독으로 사용할 경우에도 비교실험예 3 및 4에서와 같이 5 내지 11 %의 낮은 생물학적이용률을 나타내었다. 즉, 본 발명에서와 같이, 유기 알카리화제와 지방산을 갖는 표면활성제가 함께 투여되거나 이 두 가지 특성을 함께 갖는 물질이 투여되어야만 획기적인 경구흡수의 증가가 나타남을 알 수 있다.

이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에서는 전하를 가지고 극성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하여 경구흡수가 불가능한 극성 활성물질에 대하여, 유기 알카리화제를 이용하여 극성 활성물질의 전하를 차폐하여 극성을 감소시키고, 여기에 지방산 구조를 가지는 표면활성제를 함께 조성함으로써 경구흡수율 증가를 확인하였다. 또한, 유기 알카리화제가 표면활성제의 특성을 함께 갖는 경우에는, 상기 극성 활성물질에 대하여 유기 알카리화제의 조성만으로도 경구흡수율 증가가 가능함을 확인하였다. 본 발명에 따르면, 종래 경구투여가 불가능하였던 극성 약물의 경구제 개발을 가능하게 하는 고부가가치의 기술 개발과 함께, 주사제의 불편함을 해소하고 환자의 적응성을 편리하게 할 수 있다.

Claims

(a) 이온화가 가능하고 수용성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하고 생물학적이용률이 30% 미만인 극성 활성물질로부터 선택되는 1 종 이상;

(b) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서, 아미노산 구조 또는 폴리올 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상; 및

(c) 탄소수 6 내지 18의 지방산을 갖고, HLB(친수소수평형상수) 치가 4 내지 18인 표면활성제로부터 선택되는 1종 이상을 필수 구성 성분으로 하고,

상기 극성 활성물질과 상기 유기 알카리화제가 수용액 상에서 10 ㎚ 내지 100 ㎛ 크기의 소수성 결합체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 극성 활성물질의 경구용 약제학적 조성물.
(a) 이온화가 가능하고 수용성이 높아 생체지질막을 통과하지 못하고 생물학적이용률이 30% 미만인 극성 활성물질로부터 선택되는 1종 이상; 및

(b) 수용액상에서 염기성을 나타내고 상기 극성 활성물질과 이온 결합을 할 수 있는 유기 알카리화제로서, 지방산 에스테르 구조를 갖는 알카리화제로부터 선택되는 1종 이상을 필수 구성 성분으로 하고,

상기 극성 활성물질과 상기 유기 알카리화제가 수용액 상에서 10 ㎚ 내지 100 ㎛ 크기의 소수성 결합체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 극성 활성물질의 경구용 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 극성 활성물질이 세파로리딘, 세포티오푸르, 세픽심, 세페핌, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 목사 락탐, 겐타마이신, 아즈트레오남, 아미카신, 이세파마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 밴코마이신, 댑토마이신, 테이코플라닌, 폴리믹신-B, 바시트라신, 헤파린, 부갑상선호르몬, 성장호르몬 및 인슐린으로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 유기 알카리화제 중 아미노산 구조를 갖는 알카리화제는 아미노산, 아미노산 유도체, 및 펩타이드 중에서 선택되는 1종 이상이고; 폴리올 구조를 갖는 알카리화제는 알카리성 당류와 이들의 모노머가 20개 이하로 중합되는 올리고머와 고분자 중합체, 및 유사당류로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 표면활성제는 슈가 지방산 에스테르, 사카린 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리소르비탄 지방산 에스테르로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르 구조를 갖는 알카리화제가 아민기(-NH₂)와 카르복실기(-COOH)를 함께 갖는 양성물질의 카르복실기와 지방산 에스테르의 히드록시기(-OH)를 탈수 결합하여 형성되는 알카리성 물질로부터 선택되 는 1종 이상임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 극성 활성물질과 상기 유기 알카리화제를 전하비로서 10:1 내지 1:10의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 극성 활성물질이 1개 이상의 음이온 전하부위를 가지고 Log P(분배계수)가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제로서 붕해제, 현탁화제, 점증제, 활택제, 감미제, 가소제 및 방부제의 1종 이상을 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 경구 복용시 장관액에 의하여 활성물질의 소수성 결합체가 형성되는 고상의 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 조성물의 제형이 시럽제, 건조시럽제, 분말과립제, 정제 및 캅셀제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 극성의 활성물질이 위산에 불안정한 경우 추가로 장용피를 하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.