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JP2023525320A - Ｂ７‐ｈ３抗体薬物複合体の単独使用又は併用のための方法 - Google Patents

Ｂ７‐ｈ３抗体薬物複合体の単独使用又は併用のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、特にＢ７‐Ｈ３の発現に関連する癌である癌の治療のために、少なくとも１つのデュオカルマイシン部分に対して複合体化されたヒト化抗Ｂ７‐Ｈ３抗体（「Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ」）を投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特に、癌の治療のための、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされた上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの使用に関する。本発明は特に、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、抗ＰＤ‐１抗体又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子との使用に関する。本発明は、上述のような分子の使用、並びに上述のような分子を含有し、かつ癌の治療における上述のような投薬レジメンの使用を容易にする、医薬組成物及び医薬キットの使用を対象とする。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許出願第６３／０２３，４９５号（２０２０年５月１２日出願；係属中）、及び米国特許出願第６３／１８０，７９５号（２０２１年４月２８日出願；係属中）に対する優先権を主張するものであり、上記特許出願は、参照によりその全体が本出願に援用される。
配列表の参照
本出願は、連邦規則法典第３７巻第１．８２１節以下による配列表を含み、この配列表は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子出願されており、参照によりその全体が、あらゆる目的のために本出願に援用される。２０２１年５月５日に作成された上記配列表のＡＳＣＩＩコピーは、名称がＭＡＣ‐０１１２‐ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが４９，５１２バイトである。
本発明は部分的に、特にＢ７‐Ｈ３の発現に関連する癌である癌の治療のために、デュオカルマイシン部分に対して複合体化されたヒト化抗Ｂ７‐Ｈ３抗体（「Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ」）を投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は部分的に、癌の治療のための、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされた上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの使用に関する。本発明は部分的に、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、抗ＰＤ‐１抗体、又はＰＤ‐１及びＬＡＧ‐３に結合できる二重特異性分子（「ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子」）との使用に関する。本発明は部分的に、上述のような分子の使用、並びに上述のような分子を含有し、かつ癌の治療における上述のような投薬レジメンの使用を容易にする、医薬組成物及び医薬キットの使用を対象とする。
Ｉ．Ｂ７スーパーファミリー及びＢ７‐Ｈ３
Ｂ７‐Ｈ３はＢ７‐ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーであり、抗原提示細胞上で発現される。Ｂ７‐Ｈ３は、主要なヒト型が２つの細胞外タンデムＩｇＶ‐ＩｇＣドメイン（即ちＩｇＶ‐ＩｇＣ‐ＩｇＶ‐ＩｇＣ）を含有する点において独特である（非特許文献１）。４免疫グロブリン細胞外ドメイン変異体（「４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３」）は、最初はＩｇドメイン（ＩｇＶ‐ＩｇＣ、例えばＮＣＢＩ配列ＮＰ＿０７９５１６を参照）を２つだけ含むと考えられていたが、上記タンパク質のより一般的なヒト型であることが同定され、発見された（非特許文献２；例えばＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００１０１９９０７も参照）。Ｂ７‐Ｈ３ ｍＲＮＡ発現は、心臓、腎臓、精巣、肺、肝臓、膵臓、前立腺、結腸及び骨芽細胞において発見されている（非特許文献１）。タンパク質レベルでは、Ｂ７‐Ｈ３はヒトの肝臓、肺、膀胱、精巣、前立腺、乳房、膵臓及びリンパ器官に見られる（非特許文献３）。
Ｂ７‐Ｈ３は、休止Ｂ又はＴ細胞、単球、又は樹状細胞上では発現されないものの、ＩＦＮ‐γによって樹状細胞上に、及びＧＭ‐ＣＳＦによって単球上に誘導される（非特許文献２）。Ｂ７‐Ｈ３の作用モードは複雑であり、このタンパク質は、Ｔ細胞共刺激及び共阻害の両方を仲介することが報告されている（非特許文献３、４）。Ｂ７‐Ｈ３は、同定されていない１つ以上の受容体に結合して、Ｔ細胞の共阻害を仲介する。更にＢ７‐Ｈ３は、未知の１つ以上の受容体との相互作用によって、ＮＫ細胞及び骨芽細胞に対する阻害因子となる（非特許文献３）。
ＩＩ．Ｂ７‐Ｈ３発現性腫瘍
Ｂ７‐Ｈ３は、多様な癌（例えば神経芽腫、胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌等、例えば非特許文献５を参照）及び培養された癌幹様細胞上で発現される。いくつかの独立した研究は、ヒト悪性腫瘍細胞がＢ７‐Ｈ３タンパク質の発現の著しい上昇を呈すること、及びこの著しい発現が、疾患の重篤度の上昇に関連すること（非特許文献６、７）を示しており、これはＢ７‐Ｈ３が腫瘍により、免疫回避経路として悪用されていることを示唆している（非特許文献３）。
免疫系の阻害におけるＢ７‐Ｈ３の役割、及びヒト腫瘍上でのＢ７‐Ｈ３の発現の増大は、この分子が癌の治療のための治療標的として機能し得ることを示唆している。抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及びＢ７‐Ｈ３発現を調節する他の分子を用いて、腫瘍を治療すること、及び／又は免疫応答を上方調節することが提案されている（非特許文献８～１０を参照；また、特許文献１～２０を参照）。
ＩＩＩ．細胞仲介性免疫応答
免疫応答は、共刺激及び共阻害性リガンドと、「免疫チェックポイント」と呼ばれることが多い受容体とによって、厳密に制御される（非特許文献１１、１２）。これらの分子は、免疫応答を調節して感染症及び癌に対する保護を提供するポジティブ及びネガティブシグナルの平衡ネットワークを提供する。一部の癌細胞は、Ｔ細胞が持続的な抗原及び／又は炎症性シグナルにさらされるＴ細胞枯渇の状態を引き起こすことによって、免疫系から逃れることができる（非特許文献１３）。Ｔ細胞枯渇に関与する２つの免疫チェックポイント分子、即ちプログラム細胞死‐１（Programmed Death-1：「ＰＤ‐１」）及びリンパ球活性化遺伝子３（Lymphocyte Activation Gene 3：ＬＡＧ‐３）（非特許文献１４）について、以下で更に詳細に説明する。
プログラム細胞死‐１（「ＰＤ‐１」、「ＣＤ２７９」としても公知）は、免疫応答を幅広く下方制御するＴ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ‐４ファミリーの、およそ３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（非特許文献１５）。ＰＤ‐１は、膜貫通タンパク質リガンド：プログラム細胞死‐リガンド１（「ＰＤ‐Ｌ１」、「Ｂ７‐Ｈ１」としても公知）及びプログラム細胞死‐リガンド２（「ＰＤ‐Ｌ２」、「Ｂ７‐ＤＣ」としても公知）に結合することによって、その免疫系の阻害を仲介する（非特許文献１６）。
Ｔ細胞活性化及び増殖の阻害におけるＰＤ‐１リガンドの相互作用の役割は、これらの生体分子が、炎症及び癌の治療のための治療標的として機能し得ることを示唆している。腫瘍の治療及び適応免疫応答の上方調節のための、抗ＰＤ‐１抗体の使用が提案されており、ＰＤ‐１に特異的に結合できる抗体が報告されている（例えば非特許文献１７、特許文献２１～４３を参照）。
リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ‐３」、「ＣＤ２２３」としても公知）は、活性化されたＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞並びにＮＫ細胞が発現する細胞表面受容体タンパク質であり、形質細胞様樹状細胞によって恒常的に発現される。ＬＡＧ‐３はＢ細胞、単球又は試験された他のいずれの細胞タイプによって発現されない（非特許文献１８）。
研究により、ＬＡＧ‐３は、Ｔ細胞増殖、機能及びホメオスタシスの下方制御、並びにＴ細胞枯渇において、重要な役割を果たすことが示されており（例えば非特許文献１９を参照）、また抗体遮断によるＬＡＧ‐３機能の阻害は、ＬＡＧ‐３仲介性免疫系阻害を逆転でき、エフェクタ機能を部分的に復元できることが示唆されている（非特許文献２０）。ＬＡＧ‐３に特異的に結合できる抗体が報告されている（例えば特許文献４４～５０を参照）。
ＰＤ‐１及びＬＡＧ‐３の両方に結合する二重特異性分子（「ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子」）は、様々な用途における設計及び操作に高い柔軟性をもたらすことができ、多量体抗原への強化された結合活性、異なる複数の抗原の架橋、及び両標的抗原の存在に依存する特定の細胞タイプに対する指向性標的化が提供される。癌の治療に使用するためのＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子は、特許文献５１～５６に記載されている。特に、新規のＰＤ‐１及びＬＡＧ‐３結合ドメインを有するＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性ダイアボディ、並びに例示的な活性は、特許文献５７に記載されている。
米国特許第７，２７９，５６７号 米国特許第７，５２７，９６９号 米国特許第７，７１８，７７４号 米国特許第８，７７９，０９８号 米国特許第８，８０２，０９１号 米国公開特許第２００２／０１６８７６２号 米国公開特許第２００８／００８１３４６号 米国公開特許第２００８／０１１６２１９号 米国公開特許第２０１３／００７８２３４号 米国公開特許第２０１５／０２７４８３８号 国際公開第２００９／０７３５３３号 国際公開第２００８／０６６６９１号 国際公開第２００６／０１６２７６号 国際公開第２００８／１１６２１９号 国際公開第２００１／０９４４１３号 国際公開第２００２／３２３７５号 国際公開第２００４／０９３８９４号 国際公開第２００６／０１６２７６号 国際公開第２００８／１１６２１９号 国際公開第２０１１／１０９４００号 米国特許第７，４８８，８０２号 米国特許第７，５２１，０５１号 米国特許第７，５９５，０４８号 米国特許第８，００８，４４９号 米国特許第８，３５４，５０９号 米国特許第８，７３５，５５３号 米国特許第８，７７９，１０５号 米国特許第８，９００，５８７号 米国特許第９，０８４，７７６号 米国特許第９，８１５，８９７号 米国特許第１０，５７７，４２２号 国際公開第２０１４／１９４３０２号 国際公開第２０１５／０３５６０６号 国際公開第２００４／０５６８７５号 国際公開第２００６／１２１１６８号 国際公開第２００８／１５６７１２号 国際公開第２０１２／１３５４０８号 国際公開第２０１２／１４５４９３号 国際公開第２０１３／０１４６６８号 国際公開第２０１４／１７９６６４号 国際公開第２０１４／１９４３０２号 国際公開第２０１５／１１２８００号 国際公開第２０１９／２４６１１０号 国際公開第２０１４／１４０１８０号 国際公開第２０１５／１３８９２０号 国際公開第２０１５／１１６５３９号 国際公開第２０１６／０２８６７２号 国際公開第２０１６／１２６８５８号 国際公開第２０１６／２００７８２号 国際公開第２０１７／０１５５６０号 国際公開第２０１５／２００１１９号 国際公開第２０１７／０２５４９８号 国際公開第２０１８／０８３０８７号 国際公開第２０１８／１８５０４３号 国際公開第２０１８／１３４２７９号 国際公開第２０１８／２１７９４０号 国際公開第２０１７／０１９８４６号
Collins, M. et al. (2005) "The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands," Genome Biol. 6:223.1-223.7 Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126 Hofmeyer, K. et al. (2008) "The Contrasting Role Of B7-H3," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278 Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298 Modak, S., et al. (2001) "Monoclonal antibody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spectrum of human solid tumors," Cancer Res 61:4048-54 Tekle, C., et al. (2012) "B7-H3 Contributes To The Metastatic Capacity Of Melanoma Cells By Modulation Of Known Metastasis-Associated Genes," Int. J. Cancer 130:2282-90 Wang, L., et al. (2013) "B7-H3 Mediated Tumor Immunology: Friend Or Foe?," Int. J. Cancer 134(12):2764-2771 Loo, D. et al. (2012) "Development of an Fc-Enhanced Anti-B7-H3 Monoclonal Antibody with Potent Antitumor Activity," Clin Cancer Res; 18: 3834-3845 Ahmed, M. et al. (2015) "Humanized Affinity-Matured Monoclonal Antibody 8H9 Has Potent Anti-Tumor Activity and Binds to FG Loop of B7-H3," J. Biol. Chem. 290: 30018-30029 Nagase-Zembutsu, A. et al. (2016) "Development of DS-5573a: A novel afucosylated monoclonal antibody directed at B7-H3 with potent antitumor activity," Cancer Sci. 2016, doi: 10.1111/cas.12915 Chen et al., (2013) "Molecular Mechanisms of T Cell Co-Stimulation And Co-Inhibition," Nature Rev. Immunol. 13:227-242 Pardoll, D.M., (2012) "The Blockade Of Immune Checkpoints In Cancer Immunotherapy," Nat. Rev. Cancer 12(4):252-264 Wherry E.J. (2010) "T Cell Exhaustion," Nat. Immunol. 12(6):492-499 Wherry, J.E. (2015) "Molecular And Cellular Insights Into T Cell Exhaustion," Nat. Rev. Immunol. 15(8):486-499 Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death," EMBO J. 11:3887-3895 Flies, D.B. et al. (2007) "The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity," J. Immunother. 30(3):251-260 Patnaik A. et al. (2015) "Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors," Clin Cancer Res; 21(19):4286-4293 Workman, C.J. et al. (2009) "LAG-3 Regulates Plasmacytoid Dendritic Cell Homeostasis," J. Immunol. 182(4):1885-1891 Workman, C.J. (2005) "Negative Regulation Of T-Cell Homeostasis By Lymphocyte Activation Gene-3 (CD223)," J. Immunol. 174:688-695 Grosso, J.F. et al. (2009) "Functionally Distinct LAG-3 and PD-1 Subsets on Activated and Chronically Stimulated CD8 T-Cells," J. Immunol. 182(11):6659-6669
本発明は特定の態様において、特にＢ７‐Ｈ３の発現に関連する癌である癌の治療のために、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するための投薬レジメンを対象とする。本発明は特定の態様において、癌の治療のための、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされた上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの使用に関する。特定のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び癌の治療におけるこれらの使用は、例えば国際公開第２０１７／１８０８１３号に記載されている。本発明は特定の態様において、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、抗ＰＤ‐１抗体、又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性結合分子との使用に関する。癌の治療のためにＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、又は癌の治療のためにＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するための投薬レジメンは、規則的な投薬間隔又は断続的な投薬間隔での投与を含むことができる。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣをＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与する投薬レジメンでは、これらの投与は同時であっても、又はいずれの順序で順次行われてもよい。本発明は特定の態様において、上述のような分子の使用、並びに上述のような分子を含有し、かつ癌の治療における上述のような投薬レジメンの使用を容易にする、医薬組成物及び医薬キットの使用を対象とする。
詳細には、本発明は、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態（「上述のような方法の実施形態（the embodiment of such method）」は、本明細書に記載の適用可能な方法の、ある実施形態を意味する）であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、実施形態を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む、実施形態を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者に：
（Ａ）Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ；及び
（Ｂ）ＰＤ‐１結合分子
を投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与するステップを含む、実施形態を提供する。
本発明は更に、それを必要とする被験者に：
（Ａ）Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ；及び
（Ｂ）ＰＤ‐１結合分子
を投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態であって、上記方法は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回投与するステップを含む、実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが以下の式：
Ａｂ‐（ＬＭ）m‐（Ｄ）n
で表される、上述のような方法の実施形態を提供し、ここで：
Ａｂは、Ｂ７‐Ｈ３に結合し、かつ：
（ｉ）その可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン中に、ＣＤＲＬ１配列RASESIYSYLA（配列番号３９）、ＣＤＲＬ２配列NTKTLPE（配列番号４０）、及びＣＤＲＬ３配列QHHYGTPPWT（配列番号４１）；並びに
（ｉｉ）その可変重鎖（ＶＨ）ドメイン中に、ＣＤＲＨ１配列SYGMS（配列番号４２）、ＣＤＲＨ２配列TINSGGSNTYY PDSLKG（配列番号４３）、及びＣＤＲＨ３配列HDGGAMDY（配列番号４４）
を含む、ヒト化Ｂ７‐Ｈ３抗体又はそのＢ７‐Ｈ３結合断片であり；
Ｄは、細胞傷害性デュオカルマイシン部分であり；
ＬＭは、Ａｂ及びＤを共有結合させる少なくとも１つの結合又はリンカー分子（Linker Molecule）を含み；
ｍは０～ｎの整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの結合又はリンカー分子の数を表すが、ＬＭが１つの結合である場合を除いてｍは０ではなく；
ｎは１～１０の整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに共有結合した上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分の数を表す。
本発明は更に、上記リンカー分子が不在であり、かつＬＭが少なくとも１つの結合である（即ちｍ≧１である）上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、並びに２つ以上の上記リンカー分子ＬＭを有し（即ちｍが２～ｎの整数であり）、各上記リンカー分子ＬＭが、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの細胞傷害性デュオカルマイシン薬物部分Ｄ及び上記Ａｂを共有結合させる、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを提供する。本発明は更に、Ａｂが２つ以上のリンカー分子ＬＭと共有結合し、上記リンカー分子が全て同一である、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを提供する。上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの上記Ａｂと共有結合する上記細胞傷害性デュオカルマイシン薬物部分Ｄは、全て同一であってよく、又は２つ、３つ、４つ若しくは５つ以上の同一でない上記細胞傷害性デュオカルマイシン薬物部分Ｄを含んでよい。本発明は更に、Ａｂが２つ以上のリンカー分子ＬＭと共有結合し、上記リンカー分子が全て同一でない、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを提供する。上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの上記Ａｂと共有結合する上記細胞傷害性デュオカルマイシン薬物部分Ｄは、全て同一であってよく、又は２つ、３つ、４つ若しくは５つ以上の同一でない上記細胞傷害性デュオカルマイシン薬物部分Ｄを含んでよい。
本発明は更に、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが：
（Ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＬドメイン、及び
（ＩＩ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＨドメイン
を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記Ａｂが抗体である、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＡｂがヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを更に含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが、配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭのうちの少なくとも１つがリンカー分子であり、特に上記ＬＭリンカー分子がペプチドリンカー及び／又は切断可能なリンカーである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ペプチドリンカーがバリン‐シトルリンジペプチドリンカーである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭリンカー分子が、上記切断可能なリンカーとＤとの間に自己消去性スペーサを更に含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記自己消去性スペーサがパラ‐アミノベンジルオキシカルボニル部分を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭが、上記切断可能なリンカーとＡｂとの間にマレイミドリンカー部分を更に含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＬＭが以下の式：
［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］
で表され、従って上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが以下の式：
Ａｂ‐［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］‐Ｄ
で表され、ここで：
Ｖは切断可能なリンカーであり；
（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａは、ｌ，（４＋２ｎ）消去によって自己消去する、細長い自己消去性スペーサ系であり；
Ｗ及びＸはそれぞれｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサであり、同一であるか又は異なっており；
Ａは、式（Ｙ）m（ここでＹはｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサである）のスペーサ基、又は式Ｕの基であり、環化除去スペーサであり；
ｋ、１及びｍは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
ｎは０～１０（両端を含む）の整数であり；
ただし：
Ａが（Ｙ）mである場合、ｋ＋ｌ＋ｍ≧１であり；
ｋ＋ｌ＋ｍ＝ｌである場合、ｎ＞ｌであり；
ＡがＵである場合、ｋ＋１≧１であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは独立して、以下の式：
Figure 2023525320000002
 又は以下の式：
Figure 2023525320000003
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｑは‐Ｒ5Ｃ＝ＣＲ6‐、Ｓ、Ｏ、ＮＲ5、‐Ｒ5Ｃ＝Ｎ‐又は‐Ｎ＝ＣＲ5‐であり；
ＰはＮＲ7、Ｏ又はＳであり；
ａ、ｂ及びｃは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
Ｉ、Ｆ及びＧは独立して、式：
Figure 2023525320000004
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここで：
Ｒx、Ｒx 1及びＲx 2は独立して、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成し；
Ｕは、式：
Figure 2023525320000005
 を有する化合物から選択され、ここで：
ａ、ｂ及びｃは独立して、０又は１の整数となるよう選択され；
ただしａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり；
Ｒ1及び／又はＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキルを表し、上記アルキルは任意に、以下の基：ヒドロキシ（ＯＨ）、エーテル（ＯＲx）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）のうちの１つ以上によって置換され、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭリンカー分子が：
（１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（２）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（３）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（７）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
（８）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（９）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（１０）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
（１１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１３）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）‐カルボニル；
（１６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１７）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（１８）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（１９）ｐ‐アミノシンナミル；
（２０）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（２１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２３）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニル；
（２４）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２５）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；又は
（２６）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルを含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭリンカー分子がＡｂのポリペプチド鎖のアミノ酸の側鎖に対して複合体化されて、上記Ａｂを上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄの分子に結合させる、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄが、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ‐１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼルシン（Ｕ‐８０２４４）及びスピロ‐デュオカルマイシン（ＤＵＢＡ）からなる群から選択されるデュオカルマイシン細胞毒素を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄがセコ‐デュオカルマイシンを含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＬＭリンカー分子が、還元型鎖間ジスルフィドを介して上記Ａｂと共有結合する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約６０分の期間にわたる静脈内（ＩＶ）注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが、治療上有効な用量のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子が、抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｓｃ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディからなる群から選択される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤからなる群から選択される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子が、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含み：
上記ＶＨ ＣＤＲ１はアミノ酸配列SYWMN（配列番号２３）を含み；
上記ＶＨ ＣＤＲ２はアミノ酸配列VIHPSDSETWLDQKFKD（配列番号２４）を含み；
上記ＶＨ ＣＤＲ３はアミノ酸配列EHYGTSPFAY（配列番号２５）を含み、
上記抗体が、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含み：
上記ＶＬ ＣＤＲ１はアミノ酸配列RASESVDNYGMSFMNW（配列番号２６）を含み；
上記ＶＬ ＣＤＲ２はアミノ酸配列AASNQGS（配列番号２７）を含み；
上記ＶＬ ＣＤＲ３はアミノ酸配列QQSKEVPYT（配列番号２８）を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子の上記ＶＨドメインが、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含み、上記ＶＬドメインが、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記方法が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約３週間に１回、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、及び約７５０ｍｇからなる群から選択される一律用量で投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記方法が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約４週間に１回、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、及び約７５０ｍｇからなる群から選択される一律用量で投与するステップを含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３週間に１回、約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３週間に１回、約５００ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、３週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、４週間に１回、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ヒトＰＤ‐１に結合する上記抗体がペムブロリズマブである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ペムブロリズマブが約３週間に１回、約２００ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ペムブロリズマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子がニボルマブである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ニボルマブが約２週間に１回、約２４０ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ニボルマブが約４週間に１回、約４８０ｍｇの一律用量で投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ニボルマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、配列番号３７のアミノ酸配列を含む２つのポリペプチド鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、３０～２４０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３０～９０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを含む上記医薬組成物が、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む上記医薬組成物の投与の前に投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びペムブロリズマブが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びニボルマブが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが：
（Ａ）約０．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む医薬組成物；及び
（Ｂ）説明資料
を含む医薬キットで提供され、上記説明資料は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む上記医薬組成物を、ＰＤ‐１結合分子を含む医薬組成物と任意に組み合わせて投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記ＰＤ‐１結合分子が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが医薬キットで提供され、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは：
（Ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＬドメイン；及び
（ＩＩ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＨドメイン
を含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットのマニュアルが、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、ペムブロリズマブを約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３００ｍｇ又は約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回又は３週間に１回投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与し、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３０～９０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上述のような医薬キットの上記マニュアルが、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与し、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３０～２４０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３を発現する癌の治療のために、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが上記ＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記癌が：副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；肛門癌（例えば肛門管の扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the anal canal（ＳＣＡＣ））；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；Ｂ細胞癌；乳癌（例えばＨＥＲ２＋乳癌又はトリプルネガティブ乳癌（triple negative breast cancer：ＴＮＢＣ））；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢又は胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；神経膠芽腫；血液悪性腫瘍；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病（例えば急性骨髄性白血病）；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌（例えば非小細胞肺癌（non‐small‐cell lung cancer：ＮＳＣＬＣ））；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；中皮腫咽頭癌；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌（例えば転移性去勢抵抗性前立腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer：ｍＣＲＰＣ））；後部ブドウ膜黒色腫；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍（例えば神経芽細胞腫又は横紋筋肉腫）；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌（例えば頭頸部の扁平上皮細胞癌（squamous cell cancer of the head and neck：ＳＣＣＨＮ））；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌（例えば甲状腺転移性癌）；及び子宮癌からなる群から選択される、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記癌が前立腺癌、肛門癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、黒色腫、又は肺癌である、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記癌がｍＣＲＰＣ、ＳＣＡＣ、ＳＣＣＨＮ、ＴＮＢＣ、ブドウ膜黒色腫、又はＮＳＣＬＣである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、治療又は予防有効量の、１つ以上の追加の治療剤又は化学療法剤を投与するステップを更に含む、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記化学療法剤が白金系化学療法剤である、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、上記化学療法剤がタキサンである、上述のような方法の実施形態を提供する。
本発明は更に、それを必要とする上記被験者はヒトである、上述のような方法の実施形態を提供する。
図１は、２ペアのポリペプチド鎖（即ち合計４つのポリペプチド鎖）からなる４つのエピトープ結合部位を有する、代表的な共有結合した４価ダイアボディ、例えばＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの概略図である。各ペアの一方のポリペプチドは、Ｅコイルヘテロ二量体促進ドメインを有し、各ペアの他方のポリペプチドは、Ｋコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する。図示されているように、システイン残基リンカー中及び／又はヘテロ二量体促進ドメイン中に存在してよい。各ペアの一方のポリペプチドは、連結した鎖がＦｃ領域の全体又は一部を形成するように、システインを含むリンカー（このリンカーはヒンジ領域の全体又は一部分を含んでよい）、並びにＣＨ２及び／又はＣＨ３ドメインを有する。同一のエピトープを認識するＶＬ及びＶＨドメインは、同一の陰影又は塗り潰しパターンを用いて示される。ＶＬ及びＶＨドメインは異なるエピトープを認識し、得られた分子は４つのエピトープ結合部位を有し、二重特異性であり、結合する各エピトープに対して２価である。 図２は、Ｃ５７ＢＬ／６同系マウスモデルにおいて皮下移植されたＭＣ３８／ｈＢ７‐Ｈ３（ヒトＢ７‐Ｈ３を過剰発現するマウス結腸直腸癌腫瘍細胞）に対するインビボ細胞傷害性を仲介する、抗ＰＤ‐１抗体（ＲＭＰ１‐１４）と組み合わされた本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの能力の研究の結果を示す。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは１５日目に投与された。抗ＰＤ‐１抗体は１５日目、１８日目、２１日目、２３日目、２５日目、２８日目、３０日目、３２日目、３５日目、及び３７日目に投与された。ビヒクルは１５日目に投与された。５ｍｇ／ｋｇ若しくは１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ単独、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体単独、５ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせ、１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせ、又はビヒクル単独を用いて腹腔内治療されたマウスに関する、腫瘍成長曲線を提示する。 図３は、ＢＡＬＢ／ｃ同系マウスモデルにおいて皮下移植されたＣＴ２６／ｈＢ７‐Ｈ３（ヒトＢ７‐Ｈ３を過剰発現するマウス結腸直腸癌腫瘍細胞）に対するインビボ細胞傷害性を仲介する、抗ＰＤ‐１抗体（ＲＭＰ１‐１４）と組み合わされた本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの能力の研究の結果を示す。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは１３日目に投与された。抗ＰＤ‐１抗体は１３日目、１６日目、１９日目、２２日目、２６日目、２９日目、３３日目、及び３６日目に投与された。ビヒクルは１３日目に投与された。１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ単独、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体単独、１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせ、又はビヒクル単独を用いて腹腔内治療されたマウスに関する、腫瘍成長曲線を提示する。 図４は、腫瘍タイプ及び用量による、応答の評価が可能なコホート用量漸増及びコホート拡大患者間での、標的病変の変化率のウォーターフォールプロット（ベースラインからの％変化としてプロット）を示す。患者は、コホート用量漸増では０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、若しくは４ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて、又はコホート拡大においては３．０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて治療された。点線はベースラインから２０％又は－３０％の変化を示す。略語：ＣＲＣ＝結腸直腸癌；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌；ＳＣＬＣ＝小細胞肺癌；ｍＣＲＰＣ＝転移性去勢抵抗性前立腺癌。 図５Ａ及び５Ｂは、ベースライン時点（図５Ａ）、及び２ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの２回のＱ３Ｗ投薬後の６週目（図５Ｂ）における、１人の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の標的肺病変の画像を提示する。病変は各画像において白色の矢印で示されている。 図６は、用量による、応答の評価が可能なコホート用量漸増及びコホート拡大ｍＣＲＰＣ患者間での、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化率のウォーターフォールプロット（ベースラインからの％変化としてプロット）を示す。患者は、コホート用量漸増では２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、若しくは４．０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて、又はコホート拡大においては３．０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて治療された。点線はベースラインから２５％又は－５０％の変化を示す。
本発明は、特にＢ７‐Ｈ３の発現に関連する癌である癌の治療のために、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するための投薬レジメンを対象とする。特定のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び癌の治療におけるこれらの使用は、例えば参照により本出願に明示的に援用される国際公開第２０１７／１８０８１３号に記載されている。本発明は特に、癌の治療のための、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされた上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの使用に関する。本発明は特に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、抗ＰＤ‐１抗体、又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子との使用に関する。癌の治療のためにＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、又は癌の治療のためにＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するための投薬レジメンは、規則的な投薬間隔又は断続的な投薬間隔での投与を含むことができる。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣをＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与する投薬レジメンでは、これらの投与は同時であっても、又はいずれの順序で順次行われてもよい。本発明は、上述のような分子の使用、並びに上述のような分子を含有し、かつ癌の治療における上述のような投薬レジメンの使用を容易にする、医薬組成物及び医薬キットの使用を対象とする。
Ｉ．抗体及びその結合ドメイン
本発明の抗体は、当該免疫グロブリン分子の可変ドメインに位置する少なくとも１つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。従って本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、Ｂ７‐Ｈ３に結合する抗体を含む。本明細書において使用される場合、用語「抗体（antibody及びantibodies）」は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体、ラクダ化抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合二重特異性Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、及び以上のうちのいずれかのエピトープ結合断片を包含する。特に、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ちエピトープ結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えばＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、ＩｇＧ4、ＩｇＡ1及びＩｇＡ2）又はサブクラスのものとすることができる。抗体は、ポリペプチド又はタンパク質又は非タンパク質分子に「免疫特異的に結合（immunospecifically binding）」（又はこれらの分子に「免疫特異的な様式（immunospecific manner）」で結合）できる。というのは、このような分子上に特定のドメイン又は部分又は形態（「エピトープ（epitope）」）が存在するためである。エピトープ含有分子は、免疫学的活性を有することができ、これにより、動物における抗体産生応答を誘発する。このような分子を「抗原（antigen）」と呼ぶ。
本明細書において使用される場合、抗体、ダイアボディ又は他のエピトープ結合分子は、別の分子のある領域（即ちエピトープ）に対して、他のエピトープに比べてより頻繁に、より迅速に、より長期間、及び／又はより高い親和性で反応又は連結する場合、該エピトープに対して「免疫特異的に（immunospecifically）」結合する、と言い表される。例えば、あるウイルスエピトープに免疫特異的に結合する抗体は、他のウイルスエピトープ又は非ウイルスエピトープに免疫特異的に結合するよりもより高い親和性で、より高い結合活性で、より容易に、及び／又はより長い期間、該ウイルスエピトープに結合する抗体である。この定義を読めば、例えば第１の標的に免疫特異的に結合する抗体（又は部分若しくはエピトープ）は、第２の標的に特異的又は優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。従って「免疫特異的結合（immunospecific binding）」は、排他的結合を必ずしも必要としない（ただし含むことはできる）。一般に、ただし必ずしもそうではないが、結合に関する言及は「免疫特異的」結合を意味する。２つの分子が「生理学的に特異的な（physiospecific）」様式で互いに結合できると言い表されるのは、このような結合が、受容体がこれらの分子それぞれのリガンドに結合する際に特異性を示す場合である。
用語「モノクローナル抗体（monoclonal antibody）」は均質な抗体の集団を指し、上記モノクローナル抗体は、抗原の選択的結合に関わる（自然に発生する、又は自然に発生しない）アミノ酸から構成される。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一のエピトープ（又は抗原部位）に対する指向性を有する。用語「モノクローナル抗体」は、完全なモノクローナル抗体及び全長モノクローナル抗体だけでなく、これらの断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）2、Ｆｖ等）、一本鎖（ｓｃＦｖ）結合分子、その変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、並びに必要な特異性及び抗原への結合能力を有する抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。抗原のソース又は（例えばハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、遺伝子導入動物等によって）抗原を作製する方法に関して、限定は意図されていない。この用語は、免疫グロブリン全体、及び「抗体」の定義において上述した断片等を含む。モノクローナル抗体の作製方法は当該技術分野において公知である。採用してよい１つの方法は、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497の方法又はその修正例である。典型的には、モノクローナル抗体はマウス、ラット又はウサギにおいて発現する。上記抗体は、動物を、所望のエピトープを含有する免疫原性量の細胞、細胞抽出物又はタンパク製剤で免疫化することによって生成される。免疫原は、一次細胞、培養された細胞株、癌細胞、タンパク質、ペプチド、核酸又は組織とすることができるが、これらに限定されない。あるいは、所望の病原性エピトープに対して免疫特異的である既存のモノクローナル抗体及び他の同等の抗体を、当該技術分野で公知のいずれの手段によって、組み換え配列及び生成できる。一実施形態では、このような抗体を配列し、続いてポリヌクレオチド配列を、発現又は繁殖のためのベクターにクローン化する。関心対象の抗体をコードする配列は、宿主細胞中のベクター中に保持され、続いて上記宿主細胞を、将来使用するために膨張させて冷凍できる。このような抗体のポリヌクレオチド配列を遺伝子操作のために使用して、本発明の単一特異性又は多重特異性（例えば二重特異性、三重特異性及び四重特異性）分子、並びに親和性最適化済みのキメラ抗体、ヒト化抗体及び／又はイヌ化抗体を生成することによって、抗体の親和性又は他の特徴を改善する。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体の抗原結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。
天然抗体（ＩｇＧ抗体等）は、２つの「重鎖（heavy chain）」と複合体化した２つの「軽鎖（light chain）」からなる。各軽鎖は、可変ドメイン（「ＶＬ」）及び定常ドメイン（「ＣＬ」）を含有する。各重鎖は、可変ドメイン（「ＶＨ」）、３つの定常ドメイン（「ＣＨ１」、「ＣＨ２」及び「ＣＨ３」）、並びにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間に位置する「ヒンジ」領域（「Ｈ」）を含有する。従って、自然に発生する免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）の基本構造単位は、通常は約１５０，０００Ｄａの糖タンパク質として発現される、２つの軽鎖及び２つの重鎖を有する三量体である。各鎖のアミノ末端（「Ｎ末端」）部分は、抗原認識に主要な役割を果たす約１００～１１０個の可変ドメインを含む。各鎖のカルボキシ末端（「Ｃ末端」）部分は定常領域を画定し、軽鎖は単一の定常ドメインを有し、重鎖は通常３つの定常ドメイン及び１つのヒンジドメインを有する。従って、ＩｇＧ分子の軽鎖の構造はｎ‐ＶＬ‐ＣＬ‐ｃであり、ＩｇＧ重鎖の構造はｎ‐ＶＨ‐ＣＨ１‐Ｈ‐ＣＨ２‐ＣＨ３‐ｃである（ここでｎ及びｃはそれぞれ、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端を表す）。
Ａ．抗体可変ドメインの特性決定
ＩｇＧ分子の可変ドメインは、エピトープと接触した残基を含有する複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）、及びフレームワークセグメント（「ＦＲ」）と呼ばれる非ＣＤＲセグメントからなり、上記フレームワークセグメントは一般に、ＣＤＲループの構造を維持してＣＤＲの位置を決定することにより、このような接触を可能とする（ただし特定のフレームワーク残基も抗原に接触し得る）。従って、ＶＬ及びＶＨドメインは、構造ｎ‐ＦＲ１‐ＣＤＲ１‐ＦＲ２‐ＣＤＲ２‐ＦＲ３‐ＣＤＲ３‐ＦＲ４‐ｃを有する。ＣＤＲのアミノ酸配列は、ある抗体がある特定のエピトープに結合できるかどうかを決定する。抗体軽鎖と抗体重鎖との相互作用、及び特にこれらのＶＬドメインとＶＨドメインとの相互作用は、該抗体のエピトープ結合部位を形成する。
免疫グロブリンの成熟重鎖及び軽鎖の可変ドメインからのアミノ酸は、鎖内のアミノ酸の位置によって指定される。Ｋａｂａｔ（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991)）は、抗体に関する多数のアミノ酸配列を記載し、各サブグループに関するアミノ酸コンセンサス配列を識別し、また各アミノ酸に残基番号を割り当てており、ＣＤＲ及びＦＲはＫａｂａｔによって定義されているようにして識別される（Chothia, C. & Lesk, A. M. ((1987) “Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins,” J. Mol. Biol. 196:901-917)によって定義されるＣＤＲH１は、５残基前から始まることを理解されたい）。Ｋａｂａｔの番号付与スキームは、保存されたアミノ酸を参照して、問題となる抗体を、Ｋａｂａｔ中のコンセンサス配列のうちの１つと整列させることによって、Ｋａｂａｔの概要に含まれていない抗体にまで拡張可能である。残基番号を割り当てるための上記方法は、当該技術分野において標準的なものとなっており、キメラ又はヒト化多様体を含む異なる抗体中の同等の位置のアミノ酸を容易に識別する。例えば、ヒト抗体軽鎖の５０位のアミノ酸は、マウス抗体軽鎖の５０位のアミノ酸と同等の位置を占有する。従って、ＶＬ及びＶＨドメイン内におけるこれらのＣＤＲの開始及び終了位置は、十分に定義されており、ＶＬ及びＶＨドメインの配列の検査によって確認できる（例えばMartin, C.R. (2010) “Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,” In: Antibody Engineering Vol. 2 (Kontermann, R. and Dubel, S. (eds.), Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Chapter 3 (pages 33-51)を参照）。
抗体の軽鎖の第１、第２及び第３のＣＤＲである（又は第１、第２及び第３のＣＤＲとして機能し得る）ポリペプチドは、本明細書ではそれぞれＣＤＲL１ドメイン、ＣＤＲL２ドメイン及びＣＤＲL３ドメインと呼ばれる。同様に、抗体の重鎖の第１、第２及び第３のＣＤＲである（又は第１、第２及び第３のＣＤＲとして機能し得る）ポリペプチドは、本明細書ではそれぞれＣＤＲH１ドメイン、ＣＤＲH２ドメイン及びＣＤＲH３ドメインと呼ばれる。よって、ＣＤＲL１ドメイン、ＣＤＲL２ドメイン、ＣＤＲL３ドメイン、ＣＤＲH１ドメイン、ＣＤＲH２ドメイン、及びＣＤＲH３ドメインという用語は、あるタンパク質に組み込まれた場合に、該タンパク質が、軽鎖及び重鎖若しくはダイアボディ若しくは一本鎖結合分子（例えばｓｃＦｖ、ＢｉＴｅ等）を有する抗体であるか、又は別のタイプのタンパク質であるかにかかわらず、該タンパク質を、特定のエピトープに結合できるようにする、ポリペプチドを対象としている。従って本明細書中で使用される場合、用語「エピトープ結合断片（epitope‐binding fragment）」は、あるエピトープに免疫特異的に結合できる分子の断片を指す。エピトープ結合断片は、抗体の１、２、３、４若しくは５個のＣＤＲドメインを含有してよく、又は抗体の６個全てのＣＤＲドメインを含有してよく、このようなエピトープに免疫特異的に結合できるものの、このような抗体のエピトープとは異なるエピトープに対する免疫特異性、親和性又は選択性を呈してもよい。しかしながら好ましくは、エピトープ結合断片は、このような抗体のＣＤＲドメインのうちの６個全てを含有することになる。ある抗体のエピトープ結合断片は、単一のポリペプチド鎖（例えばｓｃＦｖ）であってよく、又はそれぞれがアミノ末端及びカルボキシ末端を有する２つ以上のポリペプチド鎖（例えばダイアボディ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’2断片等）を含んでよい。明記されていない場合、本明細書に記載のタンパク質分子のドメインの順序は、「Ｎ末端からＣ末端への（N‐terminal to C‐Terminal）」方向である。
本発明は特に、本発明のヒト化抗Ｂ７‐Ｈ３‐ＶＬ及び／又はＶＨドメインを含む一本鎖可変ドメイン断片（「ｓｃＦｖ」）を包含する。一本鎖可変ドメイン断片は、短い「リンカー（linker）」ペプチドを用いて一体に連結されたＶＬ及びＶＨドメインを含む。このようなリンカーを修飾することにより、薬剤の付着を可能とする、又は堅牢な支持体への付着を可能とする等といった、更なる機能を提供できる。一本鎖多様体は、組み換え又は合成によって生成できる。ｓｃＦｖの合成生成のために、自動合成器を使用できる。ｓｃＦｖの組み換え生成のためには、ｓｃＦｖをコードするポリヌクレオチドを含有する好適なプラスミドを、酵母、植物、昆虫又は哺乳類細胞等の真核細胞又は大腸菌等の原核細胞といった、好適な宿主細胞に導入できる。関心対象のｓｃＦｖをコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーションといった慣用の操作によって作製できる。得られたｓｃＦｖは、当該技術分野において公知の標準的なタンパク質精製技法を用いて単離できる。
本発明は、ヒト化抗体のＶＬ及び／又はＶＨドメインを含む結合分子（抗体及びダイアボディを含む）を特に包含する。用語「ヒト化（humanized）」抗体は、キメラ分子であって、一般に組み換え技術を用いて調製され、非ヒト種からの免疫グロブリンのエピトープ結合部位と、残りの、ヒト免疫グロブリンの構造及び／又は配列に基づく分子の免疫グロブリン構造とを有する、キメラ分子を指す。このような抗体の可変ドメインのポリヌクレオチド配列は、上記誘導体を生成するため及び上記抗体の親和性又は他の特徴を改善するための、遺伝子操作に使用できる。重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、問題となる抗原に応答して変化して結合能力を決定する、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）が隣接する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を内包することが知られており、上記フレームワーク領域は、ある所与の種において相対的に保存され、またＣＤＲのための足場を提供するものと推定される。ある特定の抗原に対して非ヒト抗体を調製する際、可変ドメインを「再成形」又は「ヒト化」できる。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体のエピトープ結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。モノクローナル抗体をヒト化するためには、４つの一般的なステップが存在する。上記ステップは以下の通りである：（１）開始抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインの、ヌクレオチド及び予測されるアミノ酸配列を決定するステップ；（２）ヒト化抗体又はイヌ化抗体を設計するステップ、即ちヒト化又はイヌ化プロセス中に使用する抗体フレームワーク領域を決定するステップ；（３）実際のヒト化又はイヌ化法／技術；並びに（４）ヒト化抗体のトランスフェクション及び発現。例えば米国特許第４，８１６，５６７号；米国特許第５，８０７，７１５号；米国特許第５，８６６，６９２号；及び米国特許第６，３３１，４１５号を参照。
非ヒト免疫グロブリン由来のエピトープ結合部位を含む多数の「ヒト化（humanized）」抗体分子が説明されており、これらは、げっ歯類又は修飾げっ歯類可変ドメインと、これらに関連する、ヒト定常ドメインに融合した相補性決定領域（ＣＤＲ）とを有する、キメラ抗体を含む（例えばLobuglio et al. (1989) “Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220‐4224 (1989)を参照）。他の参照文献は、適切なヒト抗体定常ドメインと融合する前にヒト支持性フレームワーク領域（ＦＲ）にグラフティングされた、げっ歯類ＣＤＲについて説明している（例えば、Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332:323‐327；及びJones et al. (1986) “Replacing The Complementarity‐Determining Regions In A Human Antibody With Those From A Mouse,” Nature 321:522‐525を参照）。別の参照文献は、組み換えによってベニアリングされたげっ歯類フレームワーク領域によって支持された、げっ歯類ＣＤＲについて説明している。例えば欧州公開特許第５１９，５９６号を参照。これらの「ヒト化」分子は、ヒトレシピエントのこれらの部分の治療的応用の期間及び効果を制限する、げっ歯類抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的応答を最小化するよう設計される。抗体をヒト化するために利用してよい他の方法は、Daugherty et al. (1991) “Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, CDR‐Grafting, And Rapid Expression Of A Murine Monoclonal Antibody Directed Against The CD18 Component Of Leukocyte Integrins,” Nucl. Acids Res. 19:2471‐2476並びに米国特許第６，１８０，３７７号；米国特許第６，０５４，２９７号；米国特許第５，９９７，８６７号；及び米国特許第５，８６６，６９２号によって開示されている。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は全てのＣＤＲ配列を保存する（例えば、マウス抗体からの６つのＣＤＲ全てを含有するヒト化マウス抗体）。他の実施形態では、ヒト化抗体は、オリジナルの抗体に対して配列が異なる改変された１つ以上のＣＤＲ（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ）を有する。
Ｂ．抗体定常ドメインの特性決定
１．軽鎖の定常ドメイン
上述のように、抗体の各軽鎖は、可変ドメイン（「ＶＬ」）と定常ドメイン（「ＣＬ」）とを含有する。
本明細書中で使用される場合、用語「例示的な（exemplary）」は、「１つ以上の非限定的な例（non-limiting example(s)）」を意味する。例示的なＣＬドメインは、ヒトＩｇＧ ＣＬκドメインである。例示的なヒトＣＬκドメインのアミノ酸配列は、（配列番号１）：
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
である。
あるいは、例示的なＣＬドメインはヒトＩｇＧ ＣＬλドメインである。例示的なヒトＣＬλドメインのアミノ酸配列は、（配列番号２）：
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
である。
２．重鎖の定常ドメイン
上述のように、抗体の重鎖は、ＣＨ１、ヒンジドメイン、ＣＨ２及びＣＨ３定常ドメインを含み得る。抗体の２つの重鎖のＣＨ１ドメインは、抗体の軽鎖のＣＬ定常ドメインと複合体化し、介在ヒンジドメインを介して重鎖ＣＨ２ドメインに付着する。
例示的なＣＨ１ドメインは、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインである。例示的なヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３）：
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。
例示的なＣＨ１ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインである。例示的なヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号４）：
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。
例示的なヒンジドメインは、ヒトＩｇＧ１ヒンジドメインである。例示的なヒトＩｇＧ１ヒンジドメインのアミノ酸配列は、（配列番号５）：EPKSCDKTHTCPPCPである。
別の例示的なヒンジドメインは、ヒトＩｇＧ４ヒンジドメインである。例示的なヒトＩｇＧ４ヒンジドメインのアミノ酸配列は、（配列番号６）：ESKYGPPCPSCPである。ＩｇＧ４ヒンジドメインは、Ｓ２２８Ｐ置換等の安定化性の変異を含んでよい。例示的なＳ２２８Ｐ安定化ヒトＩｇＧ４ヒンジドメインのアミノ酸配列は、（配列番号７）：ESKYGPPCPPCPである。
抗体の２つの重鎖のＣＨ２及びＣＨ３ドメインは相互作用して「Ｆｃドメイン（Fc Domain）」を形成し、このＦｃドメインは、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）を含むがこれに限定されない細胞Ｆｃ受容体によって認識されるドメインである。本明細書において使用される場合、用語「Ｆｃドメイン」は、ＩｇＧ重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。Ｆｃドメインは、そのアミノ酸配列が、他のＩｇＧアイソタイプに比べてある特定のＩｇＧアイソタイプと最も一致する場合に、該ＩｇＧアイソタイプ、クラス又はサブクラスのＦｃドメインと呼ばれる。抗体は、診断学におけるその公知の使用法に加えて、治療剤として有用であることが示されている。
例示的なヒトＩｇＧ１のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号８）：
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。
例示的なヒトＩｇＧ４のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号９）：
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。
本明細書全体を通して、ＩｇＧ重鎖の定常領域の残基の番号付与は、参照により明示的に本明細書に援用されるKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest、5th Ed. Public Health Service、NH1、MD (1991)によるＥＵインデックスの番号付与である。用語「Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックス（EU index as in Kabat）」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の定常ドメインの番号付与を指す。
多型は、抗体定常領域内の多数の異なる位置（例えばＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスによる番号付与で２７０位、２７２位、３１２位、３１５位、３５６位及び３５８位を含むがこれらに限定されないＦｃ位置）において観察されており、従ってここで提示される配列と従来技術の配列との間にはわずかな差異が存在し得る。ヒト免疫グロブリンの多型形態は、十分に特性決定されている。現在、１８個のＧｍアロタイプが公知である：Ｇ１ｍ（１，２，３，１７）又はＧ１ｍ（ａ，ｘ，ｆ，ｚ）、Ｇ２ｍ（２３）又はＧ２ｍ（ｎ）、Ｇ３ｍ（５，６，１０，１１，１３，１４，１５，１６，２１，２４，２６，２７，２８）又はＧ３ｍ（ｂ１，ｃ３，ｂ３，ｂ０，ｂ３，ｂ４，ｓ，ｔ，ｇ１，ｃ５，ｕ，ｖ，ｇ５）（Lefranc, et al., The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation. Pergamon, Oxford, pp. 43‐78 (1990); Lefranc, G. et al., 1979, Hum. Genet.: 50, 199‐211）。特に、本発明の抗体が、いずれの免疫グロブリン遺伝子のいずれのアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプを組み込むことができ、本明細書中で提示される配列のアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプに限定されないと考えられる。更に、発現系によっては、ＣＨ３ドメインのＣ末端アミノ酸残基（上記太字）は、翻訳後に除去できる。従ってＣＨ３ドメインのＣ末端残基は、任意のアミノ酸残基である。本発明によって具体的に包含されるのは、ＣＨ３ドメインのＣ末端残基が欠けたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣである。また本発明によって具体的に包含されるのは、ＣＨ３ドメインのＣ末端リシン残基を含む構造である。
本発明は特に、ヒトＢ７‐Ｈ３ポリペプチドのエピトープに免疫特異的に結合する抗Ｂ７‐Ｈ３可変ドメイン（即ちＶＬ及び／又はＶＨドメイン）を含む、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを包含する。このようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、ヒトＢ７‐Ｈ３に免疫特異的に結合できる。本明細書中で使用される場合、上記Ｂ７‐Ｈ３可変ドメインは、「抗Ｂ７‐Ｈ３‐ＶＬ」及び「抗Ｂ７‐Ｈ３‐ＶＨ」のそれぞれを指す。
ＩＩ．抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｍＡｂ‐Ａ
「ｍＡｂ‐Ａ」と称される例示的な抗Ｂ７‐Ｈ３抗体を、ヒトＢ７‐Ｈ３を発現する細胞、そのＢ７‐Ｈ３ポリペプチド又はペプチドエピトープを用いた免疫化によって生成されたハイブリドーマ細胞から単離した。抗体ｍＡｂ‐Ａはヒト化された。
抗体ｍＡｂ‐Ａは、カニクイザルのＢ７‐Ｈ３に対して交差反応性であることが分かった。ｍＡｂ‐ＡのＶＬ及びＶＨドメインのアミノ酸配列を以下に提供する。本発明の好ましいＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、ヒト化モノクローナル抗体 ｍＡｂ‐Ａ（「ｈｍＡｂ‐Ａ」）のＶＨドメインの３つ全てのＣＤＲH、ＶＬドメインの３つ全てのＣＤＲL、並びに任意にＶＨ及びＶＬドメイン全体を有する。
Ａ．マウス抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｍＡｂ‐Ａ
マウス抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｍＡｂ‐ＡのＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号１５）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示されている）：
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK
抗Ｂ７‐Ｈ３ ｍＡｂ‐ＡのＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号１６）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS
Ｂ．ヒト化抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｈｍＡｂ‐Ａ
抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｍＡｂ‐Ａの可変ドメインをヒト化して、ヒト化ｍＡｂ‐Ａ（「ｈｍＡｂ‐Ａ」）を生成した。いくつかの例では、結合活性を最適化するため、及び／又は抗原性エピトープを除去するため、及び／又は潜在的に不安定なアミノ酸残基を除去するために、代替的なヒト化可変ドメインを生成してよい。
ｈｍＡｂ‐ＡのＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号１７）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示されている）：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASESIY SYLAWYQQKP GKAPKLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYGTPPWTFG
QGTRLEIK
ｈｍＡｂ‐ＡのＶＬドメイン及びＣＬκドメインを含む、ｈｍＡｂ‐Ａの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１９）を以下に示す：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASESIY SYLAWYQQKP GKAPKLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYGTPPWTFG
QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC
配列番号１９では、アミノ酸残基１～１０８はｈｍＡｂ‐ＡのＶＬドメインに対応し（配列番号１７）、アミノ酸残基１０９～２１５は軽鎖κ定常領域（配列番号１）に対応する。
ｈｍＡｂ‐ＡのＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号１８）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARHD
GGAMDYWGQG TTVTVSS
ｈｍＡｂ‐ＡのＶＨドメイン及びＩｇＧ１ ＣＨ１‐Ｈ‐ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを含む、重鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）を以下に示す：
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARHD
GGAMDYWGQG TTVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF
PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC
NVNHKPSNTK VDKRVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
配列番号２０では、アミノ酸１～１１７はｈｍＡｂ‐ＡのＶＨドメイン（配列番号１８）に対応し、アミノ酸残基１１８～２１５はＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン（配列番号３）に対応し、アミノ酸残基２１６～２３０はＩｇＧ１ヒンジドメイン（配列番号５）に対応し、アミノ酸残基２３１～４４７はＩｇＧ１ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（配列番号８）に対応する。Ｎ‐結合型グリコシル化部位は、Ｋａｂａｔの２９６位に存在する（下線を付して示されている）。
ＩＩＩ．Ｆｃドメインの修飾
本発明のＦｃドメイン含有分子（例えば抗体及びダイアボディ）のＦｃドメインは、完全なＦｃドメイン（例えば完全ＩｇＧ Ｆｃドメイン）、又は単にＦｃドメインの断片であってよい。任意に、本発明のＦｃドメイン含有分子のＦｃドメインは、Ｃ末端リシンアミノ酸残基を含まない。
従来の免疫機能では、抗体‐抗原複合体と免疫系の細胞との相互作用は、抗体依存性細胞傷害性、肥満細胞の脱顆粒化及び食作用といったエフェクタ機能から、リンパ球増殖及び抗体分泌の調節といった免疫調節シグナルまでの、幅広い応答をもたらす。これらの全ての相互作用は、複数のタイプの免疫系細胞（例えばＢリンパ球、濾胞性樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球及び肥満細胞）の表面上に見られる特別な細胞表面受容体（単独では「Ｆｃγ受容体（Fc gamma receptor）」、「ＦｃγＲ」、まとめて「ＦｃγＲｓ」と呼ばれる）に結合することによって開始される。抗体及び免疫複合体によってトリガされる細胞応答の多様性は、３つのＦｃ受容体：ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）の構造不均質性によって得られる。ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）は活性化（即ち免疫系増強）受容体であり；ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）は阻害性（即ち免疫系減衰）受容体である。更に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用は、エンドソームから細胞表面へのＩｇＧ分子の再循環及び血中への放出を仲介する。例示的な野生型ＩｇＧ１（配列番号８）及びＩｇＧ４（配列番号９）のアミノ酸配列は、既に提示されている。
Ｆｃドメインの修飾は、表現型の変化、例えば血清半減期の変化、安定性の変化、細胞酵素に対する感受性の変化、又はエフェクタ機能の変化につながり得る。従って特定の実施形態では、本発明のＦｃドメイン含有分子のＦｃドメインは、操作された可変Ｆｃドメインであってよい。本発明のＦｃドメイン含有分子のＦｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体（例えば１つ以上のＦｃγＲ）に結合できる能力を有してよいが、特に上記変異型Ｆｃドメインは、（野生型Ｆｃドメインが呈する結合に対して）ＦｃγＲＩＡ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）若しくはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）への結合が変化しており、例えばある活性化受容体への結合が増強されており、及び／又は１つ以上の阻害性受容体に結合する能力が低下しているか若しくは上記能力を有しない。従って、本発明の二重特異性Ｆｃドメイン含有分子のＦｃドメインは、完全ＦｃドメインのＣＨ２ドメインのうちのある程度若しくは全体及び／若しくはＣＨ３ドメインのうちのある程度若しくは全体を含んでよく、又は（例えば完全ＦｃドメインのＣＨ２若しくはＣＨ３ドメインに対する１つ以上の挿入及び／若しくは１つ以上の欠失を含んでよい）変異型ＣＨ２及び／若しくは変異型ＣＨ３配列を含んでよい。このようなＦｃドメインは、非Ｆｃポリペプチド部分を含んでよく、又は自然に発生しない完全Ｆｃドメインの部分を含んでよく、又はＣＨ２及び／若しくはＣＨ３ドメインの自然に発生しない配向を含んでよい（例えば２つのＣＨ２ドメイン若しくは２つのＣＨ３領域、若しくはＮ末端からＣ末端への方向において、ＣＨ３ドメインと、これが連結したＣＨ２ドメイン、等）。
特定の実施形態では、本発明の結合分子のＦｃドメインは、（野生型ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（配列番号８）が呈する結合に対して）ＦｃγＲＩＡ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）又はＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）への結合が低下している（又はこれらに略結合しない）。特定の実施形態では、本発明の結合分子は、ＡＤＣＣエフェクタ機能が低下したＩｇＧ Ｆｃドメインを含む。このような実施形態では、結合分子のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、以下の置換：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びＮ２９７Ｇのうちのいずれの１つ、２つ、３つ、又は４つを含む。別の実施形態では、ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、Ｎ２９７Ｑ置換、Ｎ２９７Ｇ置換、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換又はＤ２６５Ａ置換を含有するが、それはこれらの変異がＦｃＲ結合を消失させるためである。あるいは、（野生型ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（配列番号８）が呈する結合及びエフェクタ機能に対して）ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）に対する結合が元来低い（又は略結合しない）、及び／又はエフェクタ機能が元来低い、天然のＦｃドメインのＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを利用する。ある具体的実施形態では、本発明の結合分子は、ＩｇＧ４ Ｆｃドメイン（配列番号９）を含む。ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを利用する場合、本発明は、本明細書中に記載のヒンジドメインＳ２２８Ｐ置換（例えば配列番号７を参照）等の安定化変異の導入も包含する。
Ｆｃドメインを含むタンパク質の血清半減期は、ＦｃＲｎに関するＦｃドメインの結合親和性を増大させることによって増大させることができる。本明細書において使用される場合、用語「半減期（half-life）」は、投与後の分子の平均生存時間の尺度となる、分子の薬物動態特性を意味する。半減期は、血清中で測定した場合（即ち循環半減期）又は他の組織中で測定した場合に、分子の既知の量の５０パーセント（５０％）が被検体の身体（例えばヒト患者若しくは他の哺乳類）又はその特定の体腔から排除されるために必要な時間として表すことができる。一般に、半減期の増大は、投与される分子の循環における平均滞留時間（ＭＲＴ）の増大につながる。Ｆｃドメイン含有分子の半減期を増大させることができる修飾が当該技術分野において公知であり、例えばＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。例えば米国特許第６，２７７，３７５号、米国特許第７，０８３，７８４号、米国特許第７，２１７，７９７号、米国特許第８，０８８，３７６号；米国公開特許第２００２／０１４７３１１号、米国公開特許第２００７／０１４８１６４号、米国公開特許第２０１１／００８１３４７号に記載の修飾を参照。
一実施形態では、本発明のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３結合分子は変異型Ｆｃ領域を含み、このような変異型Ｆｃ領域は、２５２位におけるチロシンによる置換、２５４位におけるトレオニンによる置換、及び２５６位におけるグルタミン酸による置換（２５２Ｙ、２５４Ｔ及び２５６Ｅ）を含み、これらの番号付与はＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスのものである。ある具体的実施形態では、本発明のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３結合分子は変異型ＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含み、このような変異型ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、２５２位におけるチロシンによる置換、２５４位におけるトレオニンによる置換、及び２５６位におけるグルタミン酸による置換（２５２Ｙ、２５４Ｔ及び２５６Ｅ）を含み、これらの番号付与はＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスのものである。
Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ置換を含むＣＨ２及びＣＨ３ドメインに関する例示的な変異型ＩｇＧ４配列は、（配列番号１４）：
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。
ＩＶ．Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ
本発明は、細胞傷害性薬物Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに対して複合体化された上述の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体ｈｍＡｂ‐Ａに関する。上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、特に癌の治療における抗Ｂ７‐Ｈ３療法の細胞傷害性を増強する。上述のように、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、以下の式：
Ａｂ‐（ＬＭ）m‐（Ｄ）n
で表され：
Ａｂは、ヒト化可変重鎖（ＶＨ）ドメイン及びヒト化可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含むＢ７‐Ｈ３に結合する抗体、又はそのＢ７‐Ｈ３結合断片であり；
Ｄは、細胞傷害性デュオカルマイシン部分であり；
ＬＭは、Ａｂ及びＤを共有結合させる結合又はリンカー分子であり；
ｍは０～ｎの整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの結合又はリンカー分子の数を表すが、ＬＭが１つの結合である場合を除いてｍは０ではなく；
ｎは１～１０の整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに共有結合した上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分の数を表す。
特定の実施形態では、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、ＩｇＧ１アイソタイプの、自然に発生するＦｃドメインを含む。このようなＦｃドメインは、ＣＨ３ドメインのＣ末端リシン残基を含まない。具体的実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、Ｂ７‐Ｈ３を発現する腫瘍細胞に結合して、受容体仲介型エンドサイトーシスによって上記細胞内に内在化される。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣはリソソーム内に入ると、好ましくは崩壊して、上記細胞内で細胞傷害性デュオカルマイシン部分の放出を引き起こし、細胞死をもたらす。理解されるように、この細胞死の作用の機序は、使用される細胞傷害性薬物のクラス（例えばメイタンシン及びオーリスタチンといったチューブリン重合阻害剤による細胞質分裂の中断、カリケアミシン及びデュオカルマイシンといったＤＮＡ相互作用剤によるＤＮＡ損傷）等に基づいて変化し得る。バイスタンダー効果（bystander effect）として公知のプロセスにおいて、遊離薬物が死細胞によって腫瘍環境に放出されると、隣接する癌細胞も死滅し得る（Panowski, S. et al. (2014) “Site‐Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34‐45; Kovtun, Y.V. et al. (2006) “Antibody‐Drug Conjugates Designed To Eradicate Tumors With Homogeneous And Heterogeneous Expression Of The Target Antigen,” Cancer Res. 66:3214‐3221）。
Ａ．例示的な本発明のリンカー分子
よって本発明は特に、ＬＭがリンカー分子であり、かつ不在である（即ちｍ＝０である）上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、に２つ以上のリンカー分子ＬＭを有し（即ちｍが２～ｎの整数であり、ｎが２～１０の整数であり）、各リンカー分子ＬＭがＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄ及びＡｂを共有結合させる、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣとについて考察する。
本発明は更に、Ａｂが２つ以上のリンカー分子ＬＭと共有結合し、上述のようなリンカー分子が全て同一である、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを提供する。上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂと共有結合する細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄは、全て同一であってよく、又は２つ、３つ、４つ若しくは５つ以上の、個々に異なる細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄを含んでよい。
本発明は更に、Ａｂが２つ以上のリンカー分子ＬＭと共有結合し、上述のようなリンカー分子が個々に異なってよい、上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを提供する。上述のようなＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂと共有結合する細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄは、全て同一であってよく、又は２つ、３つ、４つ若しくは５つ以上の、個々に異なる細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄを含んでよい。
ヒトＢ７‐Ｈ３に結合する抗体の例示的なヒト化ＶＨ及びＶＬドメイン、並びにＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに含まれ得る例示的なヒト抗体定常ドメインは、既に提示されている。上述のように、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは更に、少なくとも１つの細胞傷害性デュオカルマイシン部分を含み、これは、上述のようなＶＨドメイン若しくはＶＬドメイン及び／又は定常ドメインのアミノ酸残基の側鎖の原子と、直接、又は側鎖原子とデュオカルマイシン部分との間に挿入されたリンカー分子を介して、共有結合する。このリンカー分子は、非ペプチド分子、又は非ペプチド部分及びペプチド部分を含む分子であってよく、又はリンカー分子は、アミノ酸残基のみからなる分子であってよい。いずれのこのようなリンカー分子のアミノ酸残基は、天然発生アミノ酸残基のＤバージョン、ｐ‐アセチルフェニルアラニン、セレノシステイン等を含む、天然発生の又は天然発生でないアミノ酸残基を含有してよい。任意に、又は更に、所望の側鎖（例えば‐ＣＨ2‐ＳＨ側鎖、‐ＣＨ2‐ＯＨ側鎖、‐ＣＨ（ＣＨ2）‐ＳＨ側鎖、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｓ‐ＣＨ3側鎖、‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ2側鎖、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ2側鎖、‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ‐側鎖、ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ‐側鎖、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＮＨ2側鎖、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＮＨ‐Ｃ（ＮＨ2）2側鎖、イミダゾール側鎖、ベンジル側鎖、フェノール側鎖、インドール側鎖等）を有する特定の残基を、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに組み込んでよい。
リンカー分子ＬＭは、生理学的条件下で切断不可能であってよく、例えば、チオエーテルリンカー又はヒンダードジスルフィドリンカーを例とする加水分解安定性部分からなってよい。加水分解安定性リンカーは、水中で略安定であり、長期間にわたる生理学的条件下を含むがこれに限定されない、有用なｐＨ値の水と反応しない。対照的に、加水分解不安定性又は崩壊性リンカーは、水中、又は例えば血液を含む水溶液中で崩壊する。
あるいはリンカー分子ＬＭは切断可能であってよく、又は切断可能部分を含有してよい。このような切断可能部分の例としては、酸不安定性リンカー（例えばヒドラジン結合を形成する４‐（４’‐アセチルフェノキシ）ブタン酸リンカー）、切断可能ジスルフィドリンカー（還元性細胞内環境で切断される）、及びプロテアーゼ切断可能なリンカーが挙げられる。酸不安定性リンカーは、血中で遭遇するｐＨレベルにおいて安定であるものの、リソソーム中の低いｐＨ環境に遭遇すると不安定となり崩壊することを意味する。またプロテアーゼ切断可能なリンカーは、血液／血漿中で安定であるものの、リソソーム酵素による切断時に癌細胞中のリソソーム内において遊離薬物を迅速に放出することを意味する（Panowski, S. et al. (2014) “Site‐Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34‐45）。あるいは、リンカー分子は、切断可能ペプチド（例えばリソソーム酵素によって選択的に切断されるバリン‐シトルリンジペプチドパラアミノベンジルアルコールリンカー（ｃＡＣ１０‐ｍｃ‐ｖｃ‐ＰＡＢＡ））のような、酵素切断可能基質であってよく、又は酵素切断可能基質を含有してよい。好適な切断可能なリンカーは当該技術分野で公知であり、例えばde Groot, Franciscus M.H., et al. (2002) “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Dual Tumor‐Specific Motive Containing Integrin‐Targeted Plasmin‐Cleavable Doxorubicin Prodrug,” Molecular Cancer Therapeutics, 1: 901‐911; Dubowchik et al., (2002) “Doxorubicin Immunoconjugates Containing Bivalent, Lysosomally‐Cleavable Dipeptide Linkages.” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters12:1529‐1532；米国特許第５５４７６６７号；米国特許第６，２１４，３４５号；米国特許第７，５８５，４９１号；米国特許第７，７５４，６８１号；米国特許第８，０８０，２５０号；米国特許第８，４６１，１１７号；及び国際公開第０２／０８３１８０号を参照されたい。
酵素不安定性又は崩壊性リンカーを採用できる。このようなリンカーは、１つ以上の酵素によって崩壊する。単なる例として、ＰＥＧ及び関連するポリマーは、ポリマー骨格内又はポリマー骨格とポリマー分子の末端官能基のうちの１つ若しくは複数との間のリンカー基内に、１つ以上の崩壊性リンカー分子を含むことができる。このような１つ以上の崩壊性リンカー分子としては、限定するものではないが、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸と生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合が挙げられ、このようなエステル基は一般に、生理学的条件下において加水分解して、生物活性剤を放出する。他の加水分解崩壊性リンカー分子としては、限定するものではないが：炭酸塩結合；アミンとアルデヒドとの反応から生じるイミン結合；アルコールとリン酸塩基との反応によって形成されるリン酸エステル結合：ヒドラジンとアルデヒドとの反応産物であるヒドラゾン結合；アルデヒドとアルコールとの反応産物であるアセタール結合；ギ酸とアルコールとの反応産物であるオルトエステル結合；ＰＥＧ等のポリマーの末端のものを含むがこれに限定されないアミン基、及びペプチドのカルボキシル基によって形成される、ペプチド結合；並びにポリマーの末端のものを含むがこれに限定されないホスホラミダイト基、及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基によって形成される、オリゴヌクレオチド結合が挙げられる。
一実施形態では、本発明のリンカー分子は、国際公開第０２／０８３１８０号で開示されているような切断可能なリンカー分子であるＶ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａであってよく、又はこれを含んでよく、これは、以下の式：
Ａｂ‐［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］‐Ｄ
を有するＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣをもたらし、ここで：
Ｖは任意の切断可能部分であり；
（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａは、ｌ，（４＋２ｎ）消去によって自己消去する、細長い自己消去性スペーサ系であり；
Ｗ及びＸはそれぞれｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサであり、同一であるか又は異なっており；
Ａは、式（Ｙ）m（ここでＹはｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサである）のスペーサ基、又は式Ｕの基であり、環化除去スペーサであり；
ｋ、１及びｍは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
ｎは０～１０（両端を含む）の整数であり；
ただし：
Ａが（Ｙ）mである場合、ｋ＋ｌ＋ｍ≧１であり；
ｋ＋ｌ＋ｍ＝ｌである場合、ｎ＞ｌであり；
ＡがＵである場合、ｋ＋１≧１であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは独立して、以下の式：
Figure 2023525320000006
 又は以下の式：
Figure 2023525320000007
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｑは‐Ｒ5Ｃ＝ＣＲ6‐、Ｓ、Ｏ、ＮＲ5、‐Ｒ5Ｃ＝Ｎ‐又は‐Ｎ＝ＣＲ5‐であり；
ＰはＮＲ7、Ｏ又はＳであり；
ａ、ｂ及びｃは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
Ｉ、Ｆ及びＧは独立して、式：
Figure 2023525320000008
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここで：
Ｒx、Ｒx 1及びＲx 2は独立して、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成し；
Ｕは、式：
Figure 2023525320000009
 を有する化合物から選択され、ここで：
ａ、ｂ及びｃは独立して、０又は１の整数となるよう選択され；
ただしａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり；
Ｒ1及び／又はＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキルを表し、上記アルキルは任意に、以下の基：ヒドロキシ（ＯＨ）、エーテル（ＯＲx）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｘ）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）のうちの１つ以上によって置換され、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成する。
例示的な分子としては：
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノ‐ベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐアミノベンジルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）‐カルボニル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
ｐ‐アミノシンナミル；
ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
ｐ‐アミノ‐シンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；及び
ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の細胞傷害性デュオカルマイシン部分を含み、これらは同一であってよく、又は個々に、このＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの別の細胞傷害性デュオカルマイシン部分と同一であってよく、若しくは異なっていてよい。一実施形態では、このような細胞傷害性デュオカルマイシン部分はそれぞれ、別個のリンカー分子を介して、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに対して複合体化される。あるいは２つ以上の細胞傷害性デュオカルマイシン部分が、同一のリンカー分子を介して、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに付着してよい。
細胞傷害性デュオカルマイシン部分は、当該技術分野で公知の手段によって、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに対して複合体化されてよい（例えばYao, H. et al. (2016) “Methods to Design and Synthesize Antibody‐Drug Conjugates (ADC),” Intl. J. Molec. Sci. 17(194):1‐16); Behrens, C. R. et al. (2014) “Methods For Site‐Specific Drug Conjugation To Antibodies,” mAbs 6(1):46‐53; Bouchard, H. et al. (2014) “Antibody‐Drug Conjugates - A New Wave Of Cancer Drugs,” Bioorganic & Medicinal Chem. Lett 24:5357‐5363を参照）。システインのチオール基、リシン、グルタミン若しくはアルギニンのアミノ側基、又はグルタミン酸若しくはアスパラギン酸のカルボキシル基を用いて、リンカー分子‐細胞傷害性デュオカルマイシン部分（ＬＭ‐Ｄ）をＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに対して複合体化できる。ネイティブの抗体は、多数のリシン複合体化部位を含有し、従って抗体１つあたり複数の被複合体化分子に連結できる。実際には、コンジュゲーションが、およそ２０個の異なるリシン残基において、重鎖及び軽鎖の両方に発生する（ｍＡｂひとつあたり４０個のリシン）、ペプチドマッピングが決定されている。従って、１００万を超える異なるＡＤＣ種を生成できる。システインコンジュゲーションは、１～４つの鎖間ジスルフィド結合の還元後に発生するため、このコンジュゲーションは、ネイティブＶＬ及びＶＨドメインにおいて、８つの露出されたスルフヒドリル基に限定される。しかしながら、望ましい場合には、更なる反応性（例えばリシン、システイン、セレノシステイン等）残基を、抗体に（例えばＶＬドメイン及び／若しくはＶＨドメイン並びに／又は定常ドメイン内に）組み込んでよい。例えば１つ以上のネイティブアミノ酸残基を、システイン残基で置換してよい。アンバー終止コドン抑制因子ｔＲＮＡ／ａａＲＳペアを用いて、非天然アミノ酸（例えばｐ‐アセチルフェニルアラニン）を抗体に遺伝子的に組み込んでよい（例えばBehrens CR, and Liu B. (2014) “Methods For Site‐Specific Drug Conjugation To Antibodies,” mAbs 6(1):46‐53. doi:10.4161/mabs.26632; Panowksi, S., et al. (2014) “Site‐Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs, 6(1), 34-45, doi:10.4161/mabs.27022；及び国際公開第２００８／０７０５９３号を参照）。あるいは、又は更に、酵素（例えばグリコトランスフェラーゼ）を用いて、リンカー分子‐細胞傷害性デュオカルマイシン部分（ＬＭ‐Ｄ）をＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに対して複合体化してよい。グリコトランスフェラーゼプラットフォームは、糖部分を抗体上のグリコシル化部位（例えばヒトＩｇＧ抗体のＦｃドメインのＮ２９７位置）に付着させ、これは、本発明のリンカー分子として機能して、細胞傷害性デュオカルマイシン部分（Ｄ）をＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂに対して複合体化できる。あるいは、トランスグルタミナーゼを用いて、遊離アミノ基とグルタミン側鎖との間の共有結合の形成を触媒してよい。
例示的なトランスグルタミナーゼは、Streptoverticillium mobaraense由来の市販のトランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）である（Pasternack, R. et al. (1998) “Bacterial Pro‐Transglutaminase From Streptoverticillium mobaraense - Purification, Characterisation And Sequence Of The Zymogen,” Eur. J. Biochem. 257(3):570‐576; Yokoyama, K. et al. (2004) “Properties And Applications Of Microbial Transglutaminase,” Appl. Microbiol. Biotechnol. 64:447‐454）。この酵素は、グリコシル化抗体のＦｃドメイン中の天然発生グルタミン残基をいずれも認識しないが、ＶＬドメイン及び／若しくはＶＨドメイン並びに／又は定常ドメインに組み込むことができるテトラペプチドＬＬＱＬ（配列番号２１）を認識する（Jeger, S. et al. (2010) “Site‐Specific And Stoichiometric Modification Of Antibodies By Bacterial Transglutaminase,” Angew Chem. Int. Ed. Engl. 49:9995‐9997）。このような考察は、Panowski, S. et al. (2014) “Site‐Specific Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy,” mAbs 6(1):34‐45によって吟味されている。
Ｂ．本発明の例示的なデュオカルマイシン部分
デュオカルマイシンは、初めはストレプトマイセス属の微生物から単離された一連の関連天然産物のメンバーであり、強力な抗腫瘍抗生物質である（Dokter, W. et al. (2014) “Preclinical Profile of the HER2‐Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin‐Based Linker‐Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618‐2629; Boger, D.L. et al. (1991). “Duocarmycins ‐ A New Class Of Sequence Selective DNA Minor Groove Alkylating Agents,” Chemtracts: Organic Chemistry 4 (5): 329‐349 (1991); Tercel et al. (2013) “The Cytotoxicity Of Duocarmycin Analogues Is Mediated Through Alkylation Of DNA, Not Aldehyde Dehydrogenase 1: A Comment,” Chem. Int. Ed. Engl. 52(21):5442‐5446; Boger, D.L. et al. (1995) “CC‐1065 And The Duocarmycins: Unraveling The Keys To A New Class Of Naturally Derived DNA Alkylating Agents,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92(9):3642‐3649; Cacciari, B. et al. (2000) “CC‐1065 And The Duocarmycins: Recent Developments,” Expert Opinion on Therapeutic Patents 10(12):1853‐1871を参照）。
天然のデュオカルマイシンとしては、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、及びＣＣ‐１０６５が挙げられる（国際公開第２０１０／０６２１７１号；Martin, D.G. et al. (1980) “Structure Of CC‐1065 (NSC 298223), A New Antitumor Antibiotic,” J. Antibiotics 33:902‐903; Boger, D.L. et al. (1995) “CC‐1065 And The Duocarmycins: Unraveling The Keys To A New Class Of Naturally Derived DNA Alkylating Agents,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92:3642‐3649）。
Figure 2023525320000010
好適な合成デュオカルマイシン類似体としては、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼルシン（Ｕ‐８０２４４）及びスピロデュオカルマイシン（ＤＵＢＡ）が挙げられる（Dokter, W. et al. (2014) “Preclinical Profile of the HER2‐Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin‐Based Linker‐Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618‐2629; Elgersma, R.C. et al. (2014) “Design, Synthesis, and Evaluation of Linker‐Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2‐Targeting Antibody?Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813‐1835）：
Figure 2023525320000011
更なる合成デュオカルマイシン類似体としては、国際公開第２０１０／０６２１７１号に開示されているもの、及び特に式：
Figure 2023525320000012
 を有する類似体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が挙げられ、ここでＤＢはＤＮＡ結合部分であり：
Figure 2023525320000013
 からなる基から選択され、ここで：
Ｒは脱離基であり；
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ12及びＲ19は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒａ、ＳＲa、Ｓ（Ｏ）Ｒa、Ｓ（Ｏ）２Ｒa、Ｓ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）Ｒa、ＯＳ（Ｏ）2Ｒa、ＯＳ（Ｏ）ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＲa、ＮＨＲa、Ｎ（Ｒa）Ｒb、＋Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＳｉＲaＲbＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、ＯＣ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲb及びＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒcから選択され、ここでＲa、Ｒb及びＲcは独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1‐3アルキル若しくはＣ1‐3ヘテロアルキルから選択され、又はＲ3＋Ｒ3'及び／若しくはＲ4＋Ｒ4'は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ18、＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18'及び＝ＮＲ18から選択され、Ｒ18及びＲ18'は独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1‐3アルキルから選択され、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'及びＲ12のうちの２つ以上は、１つ以上の結合によって連結されて、１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成し；
Ｘ2はＯ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14'）及びＮＲ14'から選択され、ここでＲ14及びＲ14'は、Ｒ7に関して定義されたものと同一の意味を有し、かつ独立して選択され、又はＲ14'及びＲ7'は不在であり、これによってＲ7'及びＲ14'を担持するよう指定された原子間に二重結合がもたらされ；
Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7及びＲ7'は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒe、ＳＲe、Ｓ（Ｏ）Ｒe、Ｓ（Ｏ）2Ｒe、Ｓ（Ｏ）ＯＲe、Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）Ｒe、ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、ＯＳ（Ｏ）ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＲe、ＮＨＲe、Ｎ（Ｒe）Ｒf、+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg、Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＳｉＲeＲfＲg、Ｃ（Ｏ）Ｒe、Ｃ（Ｏ）ＯＲe、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒe、ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒg及び水溶性基から選択され、ここで
Ｒe、Ｒf及びＲgは独立して、Ｈ及び任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1‐15アルキル、Ｃ1‐15ヘテロアルキル、Ｃ3‐15シクロアルキル、Ｃ1‐15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5‐15アリール又はＣ1‐15ヘテロアリールから選択され、ここでｅｅは１～１０００から選択され、Ｘ13はＯ、Ｓ及びＮＲf1から選択され、またＲf1及びＲe1は独立して、Ｈ及びＣ1‐3アルキルから選択され、Ｒe、Ｒf、及び／又はＲgの任意の置換基のうちの１つ以上は、任意に水溶性基であり、Ｒe、Ｒf及びＲgのうちの２つ以上は任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成し；
あるいはＲ5＋Ｒ5'及び／若しくはＲ6＋Ｒ6'及び／若しくはＲ7＋Ｒ7'は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲe3、＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4及び＝ＮＲe3、Ｒe3から選択され、またＲe4は独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1‐3アルキルから選択されるか、又はＲ5'＋Ｒ6'及び／若しくはＲ6'＋Ｒ7'及び／若しくはＲ7'＋Ｒ14'は不在であり、これによってＲ5'＋Ｒ6'及び／若しくはＲ6'＋Ｒ7'及び／若しくはＲ7'＋Ｒ14'それぞれを担持するよう指定された原子間に二重結合がもたらされ、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14及びＲ14'のうちの２つ以上は任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成し；
Ｘ1はＯ、Ｓ及びＮＲから選択され、ここでＲは、Ｈ及び任意に置換されたＣ1‐8アルキル又はＣ1‐8ヘテロアルキルから選択され、他のいずれの置換基と連結されず；
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ15）Ｒ15'、‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐Ｃ（Ｒ15''）（Ｒ15'''）‐、‐Ｎ（Ｒ15）‐Ｎ（Ｒ15'）‐、‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐Ｎ（Ｒ15"）‐、‐Ｎ（Ｒ15"）‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐、‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐、‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐Ｓ‐、‐Ｓ‐Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）‐、‐Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15'）‐、＝Ｃ（Ｒ15）‐Ｃ（Ｒ15'）＝、‐Ｎ＝Ｃ（Ｒ15'）‐、＝Ｎ‐Ｃ（Ｒ15'）＝、‐Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ‐、＝Ｃ（Ｒ15）‐Ｎ＝、‐Ｎ＝Ｎ‐、＝Ｎ‐Ｎ＝、ＣＲ15、Ｎ、ＮＲ15から選択され、又はＤＢ１及びＤＢ２では、‐Ｘ3‐は‐Ｘ3a及びＸ3b‐を表し、ここでＸ3aはＸ34に接続され、Ｘ34とＸ4との間には二重結合が存在し、またＸ3bはＸ11に接続され、ここでＸ3aは独立して、Ｈ及び任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1‐8アルキル又はＣ1‐8ヘテロアルキルから選択され、他のいずれの置換基と連結されず；
Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ16）Ｒ16'、ＮＲ16、Ｎ及びＣＲ16から選択され；
Ｘ5は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ17）Ｒ17'、ＮＯＲ17及びＮＲ17から選択され、ここでＲ17及びＲ17'は独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1‐8アルキル又はＣ1‐8ヘテロアルキルから選択され、他のいずれの置換基と連結されず；
Ｘ6は、ＣＲ11、ＣＲ11（Ｒ11'）、Ｎ、ＮＲ11、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ7は、ＣＲ8、ＣＲ8（Ｒ8'）、Ｎ、ＮＲ8、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ8は、ＣＲ9、ＣＲ9（Ｒ9'）、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ9は、ＣＲ10、ＣＲ10（Ｒ10'）、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ10は、ＣＲ20、ＣＲ20（Ｒ20'）、Ｎ、ＮＲ20、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ11は、Ｃ、ＣＲ21及びＮから選択され、又はＸ11‐Ｘ3bは、ＣＲ21、ＣＲ21（Ｒ21'）、Ｎ、ＮＲ21、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ12は、Ｃ、ＣＲ22及びＮから選択され；
Ｘ6*、Ｘ7*、Ｘ8*、Ｘ9*、Ｘ10*及びＸ11*は、それぞれＸ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10及びＸ11に関して定義されたものと同一の意味を有し、また独立して選択され；
Ｘ34は、Ｃ、ＣＲ23及びＮから選択され；
ＤＢ６及びＤＢ７のＸ11*の環Ｂ原子は、環Ａの環式原子に接続され、これによりＤＢ６及びＤＢ７の環Ａ及び環Ｂは単一結合によって直接接続され；
ダッシュで描かれた二重結合は、指示されている結合が単一結合又は
任意に非局在化された非累積二重結合であってよいことを意味しており；
Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15"、Ｒ15"、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22及びＲ23はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒh、ＳＲh、Ｓ（Ｏ）Ｒh、Ｓ（Ｏ）2Ｒh、Ｓ（Ｏ）ＯＲh、Ｓ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）Ｒh、ＯＳ（Ｏ）2Ｒh、ＯＳ（Ｏ）ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＲh、ＮＨＲh、Ｎ（Ｒh）Ｒi、+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj、Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＳｉＲhＲiＲj、Ｃ（Ｏ）Ｒh、Ｃ（Ｏ）ＯＲh、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、ＯＣ（Ｏ）Ｒh、ＯＣ（Ｏ）ＯＲh、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒj及び水溶性基から選択され；ここで
Ｒh、Ｒi及びＲjは独立して、Ｈ及び任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1‐15アルキル、Ｃ1‐15ヘテロアルキル、Ｃ3‐15シクロアルキル、Ｃ1‐15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5‐15アリール、又はＣ1‐15ヘテロアリールから選択され、Ｒh、Ｒi及び／又はＲjの任意の置換基のうちの１つ以上は任意に、水溶性基であり、Ｒh、Ｒi及びＲjのうちの２つ以上は任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成し；
あるいは、Ｒ8＋Ｒ8'及び／又はＲ9＋Ｒ9'及び／又はＲ10＋Ｒ10'及び／又はＲ11＋Ｒ11'及び／又はＲ15＋Ｒ15'及び／又はＲ15"＋Ｒ15'"及び／又はＲ16＋Ｒ16'及び／又はＲ20＋Ｒ20'及び／又はＲ21＋Ｒ21'は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲh1、＝Ｃ（Ｒhl）Ｒh2及び＝ＮＲhlから選択され、Ｒhl及びＲh2は独立して、Ｈ及び及び任意に置換されたＣ1‐3アルキルから選択され、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15"、Ｒ15'"、Ｒ16、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22及びＲ23のうちの２つ以上は任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成し；
Ｒ8b及びＲ9bは独立して選択され、またこれらが他のいずれの置換基と連結し得ないことを除いて、Ｒ8と同一の意味を有し；
Ｒ4及びＲ4'のうちの一方と、Ｒ16及びＲ16'のうちの一方とは任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成してよく；
Ｒ4及びＲ4'のうちの一方と、Ｒ16及びＲ16'のうちの一方とは任意に連結してよく；
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3及びＲ3'のうちの１つと、Ｒ5及びＲ5'のうちの一方とは任意に、１つ以上の結合によって連結されて１つ以上の任意に置換された炭素環及び／又は複素環を形成してよく；
ａ及びｂは独立して０～１から選択され；
ＤＢ部分は、ＤＡＩ、ＤＡ２、ＤＡＩ’又はＤＡ２'部分を含まず；
ＤＢ１の環Ｂは複素環であり；
ＤＢ１のＸ3が‐Ｘ3a及びＸ3b‐を表し、かつ環Ｂが芳香族である場合、上記環Ｂ上の２つの近接した置換基は連結して、上記環Ｂに融合した、任意に置換された炭素環又は複素環を形成し；
ＤＢ２のＸ3が‐Ｘ3a及びＸ3b‐を表し、かつ環Ｂが芳香族である場合、上記環Ｂ上の２つの近接した置換基は連結して：上記環Ｂに融合した、任意に置換された複素環；上記環Ｂに融合した、任意に置換された非芳香族炭素環；又は上記環Ｂに融合し、かつヒドロキシ基、一次アミノ基又は二次アミノ基を含有する少なくとも１つの置換基が付着した、置換された芳香族炭素環を形成し、上記一次又は二次アミンは芳香環系中の環式原子でも、アミドの一部でもなく；
ＤＢ２の環Ａが６員芳香環である場合、環Ｂ上の置換基は、環Ｂに融合した環を形成するように連結せず；
ＤＢ８の環Ａ上の２つの近接した置換基は連結して、任意に置換された炭素環又は複素環を形成し、これは上記環Ａに融合して二環式部分を形成し、これに環がこれ以上融合せず；
ＤＢ９の環Ａは、上記環Ａに融合したいずれの環と共に、少なくとも２つのヘテロ原子を含有する。
上述のリンカー分子は、上で示したように、チオール‐マレイミドの化学的作用を用いて、システインチオール基に対して複合体化できる。いくつかの実施形態では、細胞傷害性デュオカルマイシン部分は、プロドラッグである。例えば、プロドラッグであるｖｃ‐ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡを、切断可能ペプチド部分を介してマレイミドリンカー部分に結合した自己消去性部分に対して複合体化できる。
Figure 2023525320000014
この分子のマレイミドリンカー部分は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのＡｂ部分のＶＬドメイン及び／若しくはＶＨドメイン並びに／又は定常ドメインのシステイン残基のチオール基に対して複合体化できる。これに続く、切断可能ペプチド部分のタンパク質分解切断の後、自己消去性部分の自発的な消去が発生し、これはｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡの放出につながり、これは自然に転位して、活性薬物ＤＵＢＡを形成する：
Figure 2023525320000015
 （Dokter, W. et al. (2014) “Preclinical Profile of the HER2‐Targeting ADC SYD983/SYD985: Introduction of a New Duocarmycin‐Based Linker‐Drug Platform,” Mol. Cancer Ther. 13(11):2618‐2629を参照）
Ｂ７‐Ｈ３‐デュオカルマイシン薬物部分複合体の生産のための例示的な方法では、Elgersma, R.C. et al. (2014) “Design, Synthesis, and Evaluation of Linker‐Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2‐Targeting Antibody?Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813‐1835による方法、又は国際公開第２０１１／１３３０３９号の方法が採用される。従って、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は抗体断片のＶＬ又はＶＨ鎖のチオール含有基は、マレイミドリンカー部分‐切断可能ペプチド部分‐自己消去性部分によって、ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡ又は他のプロドラッグに対して複合体化される（スキーム３Ａ）：
Figure 2023525320000016
本発明はＤＵＢＡプロドラッグに関して例示されているが、代わりにスキーム３Ｂに示すように、他のプロドラッグ、例えばＣＣ‐１０６５を採用してもよい。
Figure 2023525320000017
切断可能ペプチド部分の切断及び自己消去性部分の消去後、プロドラッグ部分は、Ｗｉｎｓｔｅｉｎスピロ環化を経て活性薬物を（例えばスキーム３Ｃに示すように、ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡからＤＵＢＡを）もたらすと考えられる。
Figure 2023525320000018
ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡは、対応するＤＮＡアルキル化及びＤＮＡ結合部分（例えばElgersma, R.C. et al. (2014) “Design, Synthesis, and Evaluation of Linker‐Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2‐Targeting Antibody?Drug Conjugate SYD985,” Mol. Pharmaceut. 12:1813‐1835に記載されているような１，２，９，９ａ‐テトラヒドロシクロプロパ‐［ｃ］ベンゾ［ｅ］インドール‐４‐オン骨格）から調製される（Boger, D.L. et al. (1989) “Total Synthesis and Evaluation of (±)‐N‐(tert‐Butoxycarbonyl)‐CBI, (±)‐CBI‐CDPI1, and (±)‐CBI‐CDPI2: CC‐1065 Functional Agents Incorporating the Equivalent 1,2,9,9a‐Tetrahydrocyclopropa[1,2‐c]benz[1,2‐e]indol‐4‐one (CBI) Left‐Hand Subunit,” J. Am. Chem. Soc. 111:6461‐6463; Boger, D.L. et al. (1992) “DNA Alkylation Properties of Enhanced Functional Analogs of CC‐1065 Incorporating the 1,2,9,9a‐Tetrahydrocyclopropa[1,2‐c]benz[1,2‐e]indol‐4‐one (CBI) Alkylation Subunit,” J. Am. Chem. Soc. 114:5487‐5496を参照）。
スキーム３Ｄは、ＤＵＢＡのためのＤＮＡ‐アルキル化部分の合成を示すことによって、本発明を例示する。ｏ‐トルアルデヒド（１）とコハク酸ジメチル（２）とを反応させて、ストッべ縮合によって酸（３ａ／３ｂ）の混合物を生成する。この酸の混合物の環の閉鎖は、トリフルオロ酢酸無水物を用いて達成でき、これによりアルコール（４）が得られ、次にこれを塩化ベンジルで保護してベンジルエーテル（５）を得る。メチルエステル基を確実に加水分解することにより、カルボン酸（６）が得られ、これをトルエン及びｔｅｒｔ‐ブチルアルコールの混合物中でクルチウス転位させて、カルバメート（７）を得る。Ｎ‐ブロモスクシンイミドでの臭素化により、臭化物（８）を得る。臭化物（８）をカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの存在下において（Ｓ）‐グリシジルノシレートでアルキル化して、エポキシド（９）を得る。ｎ‐ブチルリチウムとの反応は、所望の化合物（１０）と、脱臭素化され転位された誘導体（１１）とをもたらす。溶媒としてテトラヒドロフランを用い、反応温度を-２５～-２０℃に維持した場合、所望の化合物（１０）の収率は比較的高くなる。これらの条件下において、所望の化合物（１０）と、脱臭素化され転位された誘導体（１１）とは、およそ１：１の比率で得ることができる。ｐ‐トルエンスルホン酸での後処理により、脱臭素化され転位された誘導体（１１）が（７）へと変換され、これにより所望の化合物（１０）の回収が支援される。（１０）中のヒドロキシル基のメシル化と、これに続く塩化リチウムを用いた塩化物置換とにより、重要な中間体（１２）が得られる。
Figure 2023525320000019
スキーム３Ｅは、ＤＵＢＡのためのＤＮＡ結合部分の合成を示すことによって、本発明を例示する。従ってチチバビン環化反応を、ブロモピルビン酸エチル（１３）と５‐ニトロピリジン‐２‐アミン（１４）との間で進行させることができ、これによりニトロ化合物（１５）が得られる。酸性条件下での亜鉛を用いたニトロ基の還元により、アミン（１６）を得る。クロロメチルメチルエーテルとの反応及びこれに続くエステル加水分解（国際公開第２００４／０８０９７９号を参照）によってメチル４‐ヒドロキシベンゾエートから調製された、メトキシメチル（ＭＯＭ）被保護４‐ヒドロキシ安息香酸（１７）との結合によって、エチルエステル（１８）が得られ、これを水性１，４‐ジオキサン中において水酸化ナトリウムで加水分解することによって、酸（１９）を得ることができる。
Figure 2023525320000020
次に、ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡを、ＤＮＡ‐アルキル化単位（１２）及びＤＮＡ結合部分（１９）から合成する。ｔｅｒｔ‐ブトキシドカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を酸性条件下で（１２）から除去して、アミン（２０）を形成する。アミン（２０）と化合物（１９）とのＥＤＣ仲介型結合により、被保護化合物（２１）が得られ、次にこれを２つの連続したステップ（（２２）を得るための、Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＭｅＯＨ／ＴＨＦを用いた、３時間、９０％のステップ、及びこれに続く、ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡ（２３）をＨＣｌ塩として提供するための、ＨＣｌ、１，４‐ジオキサン／水を用いた、１時間、９５％のステップ）で完全に脱保護する（スキーム３Ｆ）。
Figure 2023525320000021
他の薬物のプロドラッグ、例えばＣＣ‐１０６５は、例えば国際公開第２０１０／０６２１７１号に記載されているように合成できる。
プロドラッグ部分は、スキーム３Ｇに従って、ＡＤＣの他の部分に連結できる。（２４）と２‐（２‐アミノエトキシ）エタノール（２５）との縮合反応によってアルコール（２６）を得ることから始め、これを次に、４‐ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって反応性炭酸塩（２７）に変換することによって、マレイミドリンカー構成ブロックを合成した。Dubowchik, G.M. et al. (2002) “Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers For Lysosomal Release Of Doxorubicin From Internalizing Immunoconjugates: Model Studies Of Enzymatic Drug Release And Antigen-Specific In Vitro Anticancer Activity,” Bioconjugate Chem. 13:855-869に従って調製されたＨ‐バリン‐シトルリン‐ＰＡＢＡ（２８）に（２７）を結合させることにより、リンカー（２９）が形成され、これを炭酸ビス（４‐ニトロフェニル）で処理することによって、活性化されたリンカー（３０）を得た。
Figure 2023525320000022
スキーム３Ｈに示すように、ｓｅｃｏ‐ＤＵＢＡ‐ＭＯＭ（２２）を、２ステップでのコンジュゲーションのために修飾した。４‐ニトロフェニルクロロホルメート及びｔｅｒｔ‐ブチルメチル（２‐（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３１）による（２２）の連続処理により、化合物（３２）を得る。（３２）中のＢｏｃ及びＭＯＭ保護基を除去することによって、（３３）がＴＦＡ塩として得られた。
Figure 2023525320000023
わずかに塩基性の条件下での、活性化されたリンカー（３０）と環化スペーサ‐デュオカルマイシン構造体（３３）との反応によって、ＡＤＣを合成した。これらの条件下では、環化スペーサの自己消去及びその結果としての３ａの形成は抑制された（スキーム３Ｉ）。
Figure 2023525320000024
このプロセスは平均して、ｍＡｂ１つあたり２つの遊離チオール基を生成し、これは、平均薬物対抗体比（drug-to-antibody-ratio：ＤＡＲ）が約２であり、かつ高分子量種及び残留した複合体化していないデュオカルマイシン部分の量が少ないＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの統計的分布をもたらす。
合成の複数のステップの順序は所望に応じて変更してよい。上述のように、使用する方法をスキーム３Ａ～３Ｉのものとすることを具体的に企図する。
Ｖ．例示的なＰＤ‐１結合分子
本発明のＰＤ‐１結合分子は、二重特異性分子（例えば二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ等）、キメラ又はヒト化抗体、及び変異型Ｆｃ領域を有するこのような結合分子を含む。このようなＰＤ‐１結合分子は、ヒトＰＤ‐１（ＣＤ２７９）の連続した又は不連続の（例えば立体配座の）部分に結合する能力を示す。本発明のＰＤ‐１結合分子は好ましくは、１つ以上の非ヒト種、特に霊長類種（及び特にカニクイザル等の霊長類種）のＰＤ‐１分子への結合能力も示す。２０アミノ酸残基シグナル配列及び２６８アミノ酸残基成熟タンパク質を含む、代表的なヒトＰＤ‐１ポリペプチドは、ＮＣＢＩ配列ＮＰ＿００５００９．２（配列番号２２）によって提供されている。
ＰＤ‐１に対して特異的な抗体は公知である（例えば特許文献２１～２９、３１、特許文献３４～４３を参照）。更なる望ましい抗体は、ＰＤ‐１又はそのペプチド断片を用いて誘発される、抗体分泌ハイブリドーマの単離によって作製できる。好適な抗体としては、ニボルマブ（（ＣＡＳ登録番号９４６４１４‐９４‐４、５Ｃ４、ＢＭＳ‐９３６５５８、ＯＮＯ‐４５３８、ＭＤＸ１１０６としても公知、Ｂｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂがＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として市販）；（ニボルマブのアミノ酸配列は、WHO Drug Information, 2013, Recommended INN: List 69, 27(1):68-69で提供されている））、及びペムブロリズマブ（（旧称ラムブロリズマブ）、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３‐９１‐４、ＭＫ‐３４７５、ＳＣＨ‐９００４７５としても公知、ＭｅｒｃｋがＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）として市販）；（ペムブロリズマブのアミノ酸配列は、WHO Drug Information, 2014, Recommended INN: List 75, 28(3):407で提供されている））が挙げられる。これらの抗体のＶＨ及びＶＬドメインのアミノ酸配列を以下に提供する。
本発明のＰＤ‐１結合分子は、ＩｇＧ４重鎖定常領域、又はＡＤＣＣエフェクタ機能を低減する１つ以上の置換を含む（例えば上述の置換：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ｑ、及びＮ２９７Ｇのうちのいずれか１つ、２つ、３つ、若しくは４つを含む）変異型ＩｇＧ１重鎖定常領域を、野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域の代わりに含んでよい。このような変異型重鎖定常領域は、抗体のＦｃドメインの、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）細胞受容体に結合する能力を低減又は消去するために有用である。従って、ＩｇＧ４重鎖定常領域又はこのような変異型ＩｇＧ１重鎖定常領域の使用により、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有する抗体の使用に関連する抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity：ＡＤＣＣ）エフェクタ機能が、低減又は消去される。例示的なヒトＩｇＧ４のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、既に提供されている（配列番号９）。
本発明のＰＤ‐１結合分子がＩｇＧ４重鎖定常領域を含む場合、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（配列番号６）、及びＩｇＧ４ヒンジドメイン、特にＫａｂａｔ Ｓ２２８Ｐ置換を含む修飾されたＩｇＧ４ヒンジドメイン（ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ（配列番号７））も採用することが好ましい。というのは、上記修飾がＩｇＧ４ヒンジドメインを安定化するためである。
Ａ．ニボルマブ
ニボルマブのＶＨドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列（配列番号３６）（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV
IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND
DYWGQGTLVT VSS
を有する。
ニボルマブのＶＬドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列（配列番号３５）（ＣＤＲL残基は下線を付して示されている）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIK
を有する。
Ｂ．ペムブロリズマブ
ペムブロリズマブのＶＨドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列（配列番号３４）（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS
を有する。
ペムブロリズマブのＶＬドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列（配列番号３３）（ＣＤＲL残基は下線を付して示されている）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL
TFGGGTKVEIK
を有する。
Ｃ．ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ
特定の実施形態では、ＰＤ‐１結合分子は、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＨ及びＶＬドメインを含む。ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａのアミノ酸配列は以下で提供されており、これはまた特許文献３１、国際公開第２０１７／０６２６１９号、特許文献５７、特許文献４３でも開示されている。ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは、レチファンリマブ、ＭＧＡ０１２、及びＩＮＣＭＧＡ‐０００１２（ＣＡＳ登録番号２０７９１０８‐４４‐２、ＩｎｃｙｔｅとＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ， Ｉｎｃ．との共同開発）としても公知である。ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａのアミノ酸配列は以下に示されており、またWHO Drug Information 2019, Recommended INN: List 82, 33(1):611‐612で提供されている。
ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号３２）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
Figure 2023525320000025
ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＬドメインと、ＩｇＧ４ ＣＨ１安定化Ｈ‐ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインとを含む、ヒト化抗体ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの重鎖のアミノ酸配列（配列番号３０）を以下に示す：
Figure 2023525320000026
配列番号３０では、アミノ酸残基１～１１９はｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＨドメイン（配列番号３２）に対応し、アミノ酸残基１２０～２１７はＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（配列番号４）に対応し、アミノ酸残基２１８～２２９は、Ｋａｂａｔ Ｓ２２８Ｐ置換（下線部）を含む安定化されたＩｇＧ４ヒンジドメイン（配列番号７）に対応し、アミノ酸残基２３０～４４５はＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（配列番号９）に対応するものの、Ｃ末端リシン残基を含まない。重鎖のＮ末端グルタミンは、環化してピログルタミン酸を形成できる。Ｎ‐結合型グリコシル化部位は、Ｋａｂａｔの２９６位に存在する（二重下線部）。
ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号３１）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示されている）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＬドメイン及びＣＬκドメインを含むヒト化抗体ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２９）を以下に示す：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
配列番号２９では、アミノ酸残基１～１１１はｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐ＡのＶＬドメイン（配列番号３１）に対応し、アミノ酸残基１１２～２１８は軽鎖κ定常領域（配列番号１）に対応する。
Ｄ．ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子
特定の実施形態では、ＰＤ‐１結合分子は、ＰＤ‐１及びＬＡＧ‐３に結合する二重特異性分子である。癌及び／又は病原体に関連する疾患の治療に使用するためのＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性分子は、特許文献５１～５６に記載されている。特定の実施形態では、二重特異性分子はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性ダイアボディである。新規のＰＤ‐１及びＬＡＧ‐３結合ドメインを有するＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３二重特異性ダイアボディ、並びに例示的な活性は、特許文献５７に記載されている。ある具体的実施形態では、上記ダイアボディは「ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ」である。ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは、ＰＤ‐１に対して特異的な２つの結合部位、ＬＡＧ‐３に対して特異的な２つの結合部位、Ｆｃ領域、及びシステイン含有Ｅ／Ｋコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、４鎖のＦｃ領域含有ダイアボディである。ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの一般的な構造が図１で提供されている。ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは、ＰＤ‐１に結合するヒト化抗体のＶＬ及びＶＨドメインと、ＬＡＧ‐３に結合するヒト化抗体のＶＬ及びＶＨドメインとを含む。よってＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは、ＰＤ‐１のエピトープ及びＬＡＧ‐３のエピトープに特異的に結合できる。
ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは４つのポリペプチド鎖を含む。ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの第１及び第３のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：Ｎ末端；ＬＡＧ‐３に結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（配列番号４５；以下の配列番号３７の太字下線部）；介在リンカーペプチド（リンカー１：GGGSGGGG（配列番号１０））；ＰＤ‐１に結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（配列番号３２；以下の配列番号３７の太字二重下線部）；システイン含有介在リンカーペプチド（リンカー２：GGCGGG（配列番号１１））；システイン含有ヘテロ二量体促進（Ｅコイル）ドメイン（EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK（配列番号１２））；安定化ＩｇＧ４ヒンジ領域を含む介在リンカーペプチド（リンカー３）（配列番号７）；置換Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅを含み、かつＣ末端残基を含まない、変異型ＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（配列番号１４）；及びＣ末端を含む。
ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの第１及び第３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、（配列番号３７）：
Figure 2023525320000027
である。
ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの第２及び第４のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：Ｎ末端；ＰＤ‐１に結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（配列番号３１；以下の配列番号３８の太字下線部）；介在リンカーペプチド（リンカー１：GGGSGGGG（配列番号１０））；ＬＡＧ‐３に結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（配列番号４６；以下の配列番号３８の太字二重下線部）；システイン含有介在リンカーペプチド（リンカー２：GGCGGG（配列番号１１））；システイン含有ヘテロ二量体促進（Ｋコイル）ドメイン（KVAACKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE（配列番号１３））；及びＣ末端を含む。
ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの第２及び第４のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、（配列番号３８）：
Figure 2023525320000028
である。
ＶＩ．製造方法
本発明の結合分子（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ Ａ、及びＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ）は、組み換えによって作成でき、また組み換えタンパク質の製造に関して当該技術分野で公知のいずれの方法を用いて発現させることができる。例えば、このような結合分子のポリペプチド鎖をコードする核酸を構築し、発現ベクターに導入して、好適な宿主細胞で発現させることができる。上記結合分子は、細菌細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ細胞）又は真核細胞（例えばＣＨＯ、２９３Ｅ、ＣＯＳ、ＮＳ０細胞）中で組み換えによって製造してよい。更に上記結合分子は、Ｐｉｃｈｉａ又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ等の酵母細胞中で発現させることができる。
本発明の結合分子（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ Ａ、及びＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ）を製造するために、上記分子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを構築し、発現ベクターに導入して、好適な宿主細胞で発現させてよい。標準的な分子生物学の技法を用いて、組み換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養して、上記分子を回収する（例えばGreen, M.R. et al., (2012), Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 4th Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY及びAusubel et al. eds., 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY）。１つ以上の発現ベクターは、宿主細胞内での該ベクターの複製を可能とする特徴を有していなければならない。上記ベクターはまた、宿主細胞内での発現に必要なプロモータ及びシグナル配列を有していなければならない。このような配列は当該技術分野で公知である。このような結合分子をコードする１つ以上の核酸配列に加えて、組み換え発現ベクターは、宿主細胞内でのベクターの複製を調節する配列（例えば複製の起点）、及び選択マーカー遺伝子といった、追加の配列を有してよい。植物（例えばタバコ）又はトランスジェニック動物中で組み換えによって上記結合分子を発現させるために使用できる好適な方法は、既に開示されている（例えばPeeters et al. (2001) “Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants,” Vaccine 19:2756；米国特許第５，８４９，９９２号；及び Pollock et al. (1999) “Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies,” J. Immunol Methods 231:147-157を参照）。
結合分子を組み換えによって発現させた後、これを宿主細胞の中又は外から（例えば培養培地から）、ポリペプチド又はポリプロテインの精製に関して当該技術分野で公知のいずれの方法によって精製してよい。抗体精製に一般的に使用される、単離及び精製のための方法（例えば抗原選択性をベースとした抗体精製スキーム）を、上記分子の単離及び精製に使用してよく、またこれはいずれの特定の方法にも限定されない。例えばカラムクロマトグラフィ、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、透析、及び再結晶などによる。クロマトグラフィとしては例えば、イオン交換クロマトグラフィ、（任意に、タンパク質Ａの選択後（ここでＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤはＦｃ領域を含む）の）特に特定の抗原に対する親和性によるアフィニティクロマトグラフィ、サイジングカラムクロマトグラフィ、疎水クロマトグラフィ、ゲル濾過クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、及び吸着クロマトグラフィが挙げられる（Marshak et al. (1996) Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. (Eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY）。
ＶＩＩ．医薬組成物
本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子（例えばｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ及び／又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ）は、組成物として処方できる。本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬物組成物（例えば純粋でない又は滅菌されていない組成物）、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物（即ち被験者又は患者への投与に公的な組成物）を含む。このような組成物は、予防又は治療有効量の本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、１つ以上のＰＤ‐１結合分子、又はこれらの組み合わせと、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアとを含み、任意に１つ以上の追加の治療剤を更に含んでよい。上記医薬組成物は例えば、水溶液、又は薬学的に許容可能なキャリアを用いた再構成に特に適合された、若しくはこのようなキャリアを用いて再構成される、凍結乾燥粉末若しくは水非含有濃縮物として供給できる。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能なキャリア（pharmaceutically acceptable carrier）」は、動物、より詳細にはヒトへの投与に好適であるものとして、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されている、又は米国薬局方若しくはその他の一般的に認められている薬局方に記載されている、希釈剤、溶媒、分散媒、抗菌剤及び抗真菌剤、賦形剤、又はビヒクルを意味する。このような薬学的キャリアは、石油、動物油脂、植物油、又は合成由来のものを含む、水及び油等の滅菌液体とすることができる。生理食塩水、並びにデキストロース及びグリセロールの水溶液も、特に注射液のための液体キャリアとして採用できる。組成物は必要に応じて、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態を取ることができる。
一般に、組成物の成分は、凍結乾燥粉末若しくは水非含有濃縮物として、又は活性剤の量が記されたバイアル、アンプル、若しくはサシェ等の気密コンテナ中の水溶液として、別個に、又は投与形態に混合された状態で、供給される。組成物が注入によって投与されるものである場合、組成物は、滅菌された医薬グレードの水又は生理食塩水を内包する輸液ボトルを用いて調合できる。組成物が注射によって投与される場合、注射用滅菌水、生理食塩水、又は他の希釈剤のアンプルを提供でき、これによって成分を投与前に混合できる。
ＶＩＩＩ．医薬キット
本発明はまた、１つ以上の医薬組成物と説明資料（例えば注意、添付文書、説明書等）とを内包する１つ以上のコンテナを含む、医薬パック又はキットを提供する。更に、疾患の治療に有用な１つ以上の他の予防又は治療剤も、医薬キットに含めることができる。このような医薬キットのコンテナは、１つ以上の気密バイアル、アンプル、サシェ等を含んでよく、これらには、これらが内包する活性剤の量が記されている。組成物が注入によって投与されるものである場合、コンテナは、滅菌された医薬グレードの溶液（例えば水、生理食塩水、緩衝液等）を内包した輸液ボトル、バッグであってよい。組成物が注射によって投与されるものである場合、医薬キットは、被験者（例えばヒト患者又は他の哺乳類）への投与のための医薬キットの構成要素の混合を容易にするために、注射用の滅菌水、生理食塩水、又は他の希釈剤のアンプルを内包してよい。特定の実施形態では、医薬パック又はキットは、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ医薬組成物及び説明資料を含む。他の実施形態では、医薬パック又はキットは、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ医薬組成物と、ＰＤ‐１結合分子組成物と、説明資料とを含む。
一実施形態では、このようなキットのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ並びに／又はＰＤ‐１結合分子（例えばｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ及び／若しくはＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ）は、気密コンテナ内の凍結乾燥滅菌粉末又は水非含有濃縮物として供給され、例えば水、生理食塩水、又は他の希釈剤を用いて、被験者への投与に適した濃度へと再構成できる。別の実施形態では、このようなキットのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ並びに／又はＰＤ‐１結合分子（例えばｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ及び／若しくはＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ）は、気密コンテナ内の水溶液として供給され、例えば水、生理食塩水、又は他の希釈剤を用いて、被験者への投与に適した濃度へと希釈できる。上記キットは更に、１つ以上のコンテナ内に、癌の治療に使用できる１つ以上の他の予防及び／若しくは治療剤を含むことができ；並びに／又は上記キットは更に、癌に関連する１つ以上の癌抗原に結合する１つ以上の細胞傷害性抗体を含むことができる。特定の実施形態では、上記他の予防又は治療剤は化学療法剤である。他の実施形態では、上記予防又は治療剤は生物療法剤又はホルモン療法剤である。
医薬キットに含まれる説明資料は例えば、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された内容及びフォーマットのものであってよく、ヒトへの投与及び／又はヒトの治療のための上記医薬組成物の製造、販売、又は使用の、上記機関による承認を示すものであってよい。上記説明資料は例えば、医薬組成物の含有用量、投与できる様式等に関する情報等を提供できる。このような説明書は更に、このキットでは提供されない１つ以上の医薬組成物の用量及び投与に関連する情報を提供してもよい。
よって例えば、医薬キットに含まれる説明資料は、提供される医薬組成物を、同一の医薬キットで又は別個の医薬キットで提供され得る追加の作用剤と組み合わせて投与するように指示する場合がある。このような説明資料は、提供されるＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ医薬組成物が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ～約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ～約４．７５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約５ｍｇ／ｋｇの用量を含むか、又は上記用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、提供されるＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ医薬組成物が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約５ｍｇ／ｋｇの用量を含むか、又は上記用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、提供されるＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ医薬組成物を、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与するように指示する場合がある。このような説明資料は、ＰＤ‐１結合分子医薬組成物も投与することを指示する場合がある。このような説明資料は、上記ＰＤ‐１結合分子医薬組成物が、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量を含むか、又は上記一律用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、上記ＰＤ‐１結合分子医薬組成物が、約１２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、若しくは約８００ｍｇの一律用量を含むか、又は上記一律用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、上記ＰＤ‐１結合分子医薬組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量を含むか、又は上記用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、上記ＰＤ‐１結合分子医薬組成物が、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、若しくは約１０ｍｇ／ｋｇの用量を含むか、又は上記用量を投与するために再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、提供される医薬組成物が、単一の用量、若しくは２回以上の用量（例えば２用量、４用量、６用量、１２用量、２４用量等）を含む、又は上記用量を含むように再構成されるものとなるように、指示する場合がある。このような説明資料は、上記ＰＤ‐１結合分子医薬組成物を約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与するように指示する場合がある。上記医薬キットに含まれる説明資料は、以上の情報のいずれのセットを組み合わせることができる（例えば上記説明資料は、提供されるＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ含有医薬組成物が、約３ｍｇ／ｍｌの用量を含み、若しくはこのような用量を含むように再構成されるものとなり、かつこのような用量が約３週間に１回投与されるように、指示する場合があり；上記説明資料は、提供される医薬組成物が、約３．５ｍｇ／ｋｇの用量を含み、若しくはこのような用量を含むように再構成されるものとなり、かつこのような用量が約３週間に１回投与されるように、指示する場合があり；及び／又は上記説明資料は、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ含有医薬組成物が、約３７５ｍｇの一律用量を含み、かつこのような用量が約３週間に１回投与されるように、指示する場合があり；及び／又は上記説明資料は、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤ含有医薬組成物が、約３００ｍｇ又は約６００ｍｇの一律用量を含み、若しくはこのような用量を含むように再構成されるものとなり、かつこのような用量が約２週間に１回、若しくは約３週間に１回投与されるように、指示する場合がある）。このような説明資料は、含まれる医薬組成物の投与の様式に関して、例えば上記医薬組成物を静脈内（ＩＶ）注入によって投与するように指示する場合がある。医薬キットに含まれる説明資料は、上記投与の持続時間又はタイミングに関して、例えば含まれる医薬組成物を、約６０分の期間、約３０～２４０分の期間、３０～９０分の期間等にわたる静脈内（ＩＶ）注入によって投与するように指示する場合がある。
上記医薬キットに含まれる説明資料は、含まれる医薬組成物の適切な又は望ましい用途に関して、例えば上記医薬組成物を、Ｂ７‐Ｈ３を発現する癌の治療のために投与するように、指示する場合がある。このような癌は、副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；肛門癌（例えばＳＣＡＣ）；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；Ｂ細胞癌；乳癌（例えばＨＥＲ２＋乳癌又はＴＮＢＣ）；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢又は胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；神経膠芽腫；血液悪性腫瘍；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病（例えば急性骨髄性白血病）；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；中皮腫咽頭癌；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌（例えばｍＣＲＰＣ）；後部ブドウ膜黒色腫；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍（神経芽細胞腫及び横紋筋肉腫を含む）；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌（例えばＳＣＣＨＮ）；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌（例えば甲状腺転移性癌）；及び子宮癌であってよい。
ＩＸ．本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの使用
本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、特にＢ７‐Ｈ３を発現する癌である癌を含む様々な障害の治療又は予防に使用できる。従って本発明は、癌を治療する方法を提供し、上記方法は、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、それを必要とする被験者に投与するステップを含む。本明細書中で使用される場合、用語「被験者（subject）」は、ヒト（即ちヒト患者）又は他の哺乳類を指す。それを必要とする被験者にこのような療法を投与するための例示的な投薬レジメンが、本明細書において提供される。
Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのみを用いて、又はＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと本発明のＰＤ‐１結合分子との組み合わせによって治療できる癌としては：副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；肛門癌（例えばＳＣＡＣ）；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；Ｂ細胞癌；乳癌（例えばＨＥＲ２＋乳癌又はＴＮＢＣ）；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢又は胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；神経膠芽腫；血液悪性腫瘍；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病（例えば急性骨髄性白血病）；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；中皮腫咽頭癌；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌（例えばｍＣＲＰＣ）；後部ブドウ膜黒色腫；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍（神経芽細胞腫及び横紋筋肉腫を含む）；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌（例えばＳＣＣＨＮ）；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌（例えば甲状腺転移性癌）；及び子宮癌が挙げられる。
特に本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて：前立腺癌（ｍＣＲＰＣを含む）、肛門癌（ＳＣＡＣを含む）、乳癌（ＨＥＲ２＋乳癌及び／又はＴＮＢＣを含む）、頭頸部癌（ＳＣＣＨＮを含む）、並びに肺癌（ＮＳＣＬＣを含む）の治療に使用できる。
特定の実施形態では、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、癌の治療のための第一選択療法として投与される。他の実施形態では、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、１つ以上の過去の療法のラインの後に投与される。更に他の実施形態では、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、転移の発生を遅らせる、抑制する、又は予防するために、腫瘍の外科的除去時又は後のアジュバント療法として採用できる。本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣはまた、任意に本発明のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて、腫瘍のサイズを縮小して、手術を可能にする若しくは単純化するため、手術中に組織を節約するため、及び／又は結果として生じるいずれの外見的な損傷を低減するために、手術の前に（例えばネオアジュバント療法として）投与できる。
本発明は特に、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、現行の標準的及び実験的な化学療法、ホルモン療法、生物療法、免疫療法、放射線療法、又は手術を含むがこれらに限定されない、癌の治療又は予防に関して当業者に公知の１つ以上の他の療法と更に組み合わせて投与することを包含する。いくつかの実施形態では、任意にＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、癌、特にＢ７‐Ｈ３発現性癌の治療及び／又は予防に関して当業者に公知の、治療又は予防有効量の１つ以上の治療剤又は化学療法剤と組み合わせて投与してよい。Ｂ７‐Ｈ３発現性癌の治療に一般的に使用されている治療剤及び化学療法剤としては、限定するものではないが、白金系化学療法剤（特にカルボプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）、タキサン（特にドセタキセル及びパクリタキセル）、ホルモン療法剤（特にアビラテロン及びエンザルタミド）、アントラサイクリン（特にダウノルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシン）、カペシタビン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ロイコボリン、メトトレキサート、ラジウム２２３、シプリューセル‐Ｔ、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ（combination）」は、２つ以上の治療剤の使用を指す。用語「組み合わせ」の使用は、治療剤を、障害を有する被験者（例えばヒト患者又は他の哺乳類）に投与するべき順序を制限するものではなく、またこれらの作用剤を同時に投与することを意味するものでもない。用語「組み合わせ」は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、本発明のＰＤ‐１結合分子、及び他のいずれの作用剤を、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣとＰＤ‐１結合分子と他の作用剤との組み合わせが他の方法で投与された場合よりも高い利益を提供するように、ヒト患者又は他の哺乳類に、ある時間間隔内で順番に投与することを意味している。例えば、各治療剤（例えば化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤又は生物療法剤）は、同時に、又は異なる時点においていかなる順序で順次投与してよいが、同時に投与されない場合、これらは、所望の治療又は予防効果を提供できるよう、十分に近接した時点において投与する必要がある。各療法剤は、いずれの適切な形態で、またいずれの好適な経路で、別個に投与でき、例えば１つを経口経路で、また１つを非経口経路等で投与できる。ＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、それを必要とする被験者に投与するための、例示的な投薬レジメンが、本明細書において提供される。
Ｘ．投与の方法及び用量
本発明の分子（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び／又はＰＤ‐１結合分子）は、多様な方法で、被験者、例えばそれを必要とする被験者、例えばヒト患者に投与できる。多くの用途に関して、投与の経路は：静脈内注射又は注入（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）、又は筋肉内注射のうちの１つである。関節内送達の使用も可能である。他の様式の非経口投与の使用も可能である。このような様式の例としては：動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、並びに硬膜外及び胸骨内注射が挙げられる。
上記分子（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、及び／又はＰＤ‐１結合分子）は、一律用量（例えば３７５ｍｇ）として、又は体重ベースの用量（例えば３．５ｍｇ／ｋｇ）として、投与できる。用量は、投与される分子に対する抗体の産生を低減又は回避するように選択することもできる。投薬レジメンは、所望の応答、例えば治療応答又は組み合わせ治療効果を提供するように調整される。一般に、バイオアベイラブルな量の作用剤を被験者に提供するために、複数用量のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子（並びに任意に更なる作用剤）を使用できる。本明細書中で使用される場合、用語「用量（dose）」は、１回で行われる薬物治療の指定された量を指す。用語「投薬（dosage）」は、指定された期間にわたる、特定の量、回数、及び頻度の用量の投与を指し、従って用語「投薬」は、持続時間及び周期性といった時系列的特徴を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「一律用量（flat dose）」は、患者の体重に依存しない用量を指し、治療対象の被験者に対する１回の用量として好適な、分子（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ又はＰＤ‐１結合分子）の、物理的に個別の単位を含み、各単位は、薬学的キャリアと関連付けられた、また任意に更なる作用剤と関連付けられた、（所望の治療効果を生むように計算された）所定量のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、及び／又はＰＤ‐１結合分子を含有する。単一又は複数の一律用量が投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「体重ベースの用量（weight-based dose）」は、患者の体重の単位あたりの、投与される分子の個別量、例えば被験者の体重１キログラムあたりの薬剤のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ体重；本明細書では「ｍｇ／ｋｇ」と略される）を指す。計算された用量は、ベースライン時の被験者の体重に基づいて投与される。典型的には、ベースライン又は確立されたプラトー体重からの、体重の有意な（１０％以上の）変化により、一般に、用量の再計算が促されることになる。単一又は複数の投薬量が投与され得る。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び／又はＰＤ‐１結合分子を含む組成物は、それを必要とする被験者に、注入によって投与され得る。
特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、それを必要とする被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ～約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ～約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇという、体重ベースの用量で投与される。具体的実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、それを必要とする被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇという、体重ベースの用量で投与される。特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与され得る。
特定の実施形態では、ＰＤ‐１結合分子はｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａであり、それを必要とする被験者に、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で投与される。具体的実施形態では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａはそれを必要とする被験者に、約２００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、又は約８００ｍｇの一律用量で投与される。具体的実施形態では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａはそれを必要とする被験者に、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。具体的実施形態では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａはそれを必要とする被験者に、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。特定の実施形態では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与され得る。
特定の実施形態では、ＰＤ‐１結合分子はペムブロリズマブであり、それを必要とする被験者に約２００ｍｇの一律用量で投与される。特定の実施形態では、ニボルマブはそれを必要とする被験者に、約２４０ｍｇ又は約４８０ｍｇの一律用量で投与される。特定の実施形態では、ニボルマブはそれを必要とする被験者に、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブ又はニボルマブは、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与され得る。
具体的実施形態では、ＰＤ‐１結合分子はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤであり、それを必要とする被験者に約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で投与される。特定の実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤはそれを必要とする被験者に、約１２０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約８００ｍｇの一律用量で投与される。具体的実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤはそれを必要とする被験者に、約３００ｍｇの一律用量で投与される。別の具体的実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤはそれを必要とする被験者に、約６００ｍｇの一律用量で投与される。別の具体的実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤはそれを必要とする被験者に、約８００ｍｇの一律用量で投与される。特定の実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、又はこれより多い若しくは少ない頻度で投与され得る。
一律用量又は一律投薬量に関して、用語「約」は、記載されている用量の±１０％の範囲を指すことが意図されているため、例えば約６００ｍｇの用量は５４０ｍｇ～６６０ｍｇとなる。体重ベースの用量に関して、用語「約」は、記載されている用量の±１０％の範囲を指すことが意図されているため、例えば約１０ｍｇ／ｋｇの用量は、０．９ｍｇ／ｋｇ～１０．１ｍｇ／ｋｇとなる。
本明細書中で使用される場合、用語「投薬間隔（dosing interval、dosing intervals）」は、投薬と投薬の間の時間間隔を指し、これは規則的であっても断続的であってもよい。ある分子の投薬量（例えばＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの用量、及び／又はＰＤ‐１結合分子の用量）を、少なくとも２用量、少なくとも４用量、少なくとも６用量、少なくとも１２用量、又は少なくとも２４用量を包含するために十分な期間（治療経過）にわたって、周期的な投薬間隔で投与できる。例えばある投薬量を、例えば１日１回若しくは２回、又は１週間に約１～４回、あるいは特に１週間に１回（「Ｑ１Ｗ」）、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）、３週間に１回（「Ｑ３Ｗ」）、４週間に１回（「Ｑ４Ｗ」）等で投与してよい。このような周期的な投与を、ある期間にわたって、例えば約１～５２週間又は５２週間超にわたって継続してよい。このような治療経過は、例えば２～８週間、約３～７週間、特に約４週間、又は約６週間、又は約８週間の、本明細書ではそれぞれ「サイクル（ｃｙｃｌｅ）」と呼ばれる複数の増分に分割でき、その間に、設定された数の用量が投与される。投与の用量及び／又は頻度は、各サイクル中において同一であっても異なっていてもよい。被験者の効果的な治療に必要な投薬及びタイミングに影響し得る因子としては、例えば被験者の疾患若しくは障害の重篤度、処方、送達経路、過去の治療、総合的な健康状態、及び／又は年齢、並びに被験者の体内の他の疾患の存在が挙げられる。更に、治療有効量の化合物を用いた被験者の治療は、単一の治療、又は一連の複数の治療を含むことができる。
「投薬レジメン（dosing regimen）」は、患者に１つ以上の所定の周期性で、所定の頻度（又は複数のこのような頻度のセット）で、所定の用量（又は複数のこのような用量のセット）が投与される、投薬量の投与である。例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約１ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約１ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される、本発明のＰＤ‐１結合分子とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で４週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３７５ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約５００ｍｇの一律用量で３週間ごとのｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される、本発明のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａとを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの投与とを含む。
ある例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回のペムブロリズマブの投与とを含む。
ある例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約２４０ｍｇの一律用量で２週間に１回のニボルマブの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約４８０ｍｇの一律用量で４週間に１回のニボルマブの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のニボルマブの投与とを含む。
ある例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回の、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約１２０ｍｇ～約８００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約４．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。別の例示的な投薬レジメンは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で３週間に１回のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与と、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回のＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤの投与とを含む。
上述の実施形態において、投与を、所定の頻度又は周期性で、又は予定された投薬の１～３日前、１～３日後、若しくは当日に投与が行われるように、予定された投薬間隔の１～３日以内に、例えば３週間（±３日）ごとに１回、行うことが、特に企図される。具体的には、上述の実施形態において、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子を、２４時間の期間内にＩＶ注入で投与することが企図される。特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子は、少なくとも１か月以上、少なくとも３か月以上、又は少なくとも６か月以上、又は少なくとも１２か月以上の持続時間（即ち治療経過）にわたって、上述の投薬レジメンのうちのいずれかに従って、ＩＶ注入で投与される。少なくとも６か月以上の、又は少なくとも１２か月以上にわたる、又は疾患若しくは管理不可能な毒性の寛解が観察されるまでの、治療持続時間が、特に企図される。特定の実施形態では、治療は疾患の寛解後、ある期間にわたって継続される。
特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子は、ＩＶ注入で投与される。従って上記分子は、好適な希釈剤、例えば０．９％塩化ナトリウムを含む輸液バッグ内で（別個に又は一緒に）希釈される。輸液反応又はアレルギー反応が発生する可能性があるため、このような輸液反応を防止するための事前薬物治療が推奨され、また抗体投与中にはアナフィラキシーの予防措置を遵守する必要がある。特定の実施形態では、ＩＶ注入は約３０分～約２４時間の期間にわたって被験者に投与できる。特定の実施形態では、ＩＶ注入は、被験者が有害な注入反応の兆候又は症状を示さない場合、約３０～２４０分、約３０～１８０分、約３０～１２０分、若しくは約３０～９０分の期間にわたって、又は約６０～９０分の期間にわたって、又は約６０～７５分の期間にわたって、又はより短い期間にわたって、送達される。一実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される。別の実施形態では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される。更なる実施形態では、ペムブロリズマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される。更なる実施形態では、ニボルマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される。更なる実施形態では、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３０～２４０分、又は約３０～９０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される。
上述のように、本発明に従って、それを必要とする被験者に、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのみ、又はＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣとＰＤ‐１結合分子との組み合わせを提供するために、様々な投薬及び投与経路を採用してよいものの、このような治療での使用のための特定の組み合わせ、投薬及び投与経路を特に以下に記載する。
従って、特定の投薬レジメンは、約３００～７００ｍｇの一律用量、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量のＰＤ‐１結合分子と任意に組み合わされた、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量でのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を含み、上述のような分子は３週間（±３日）に１回投与される。特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与され、ＰＤ‐１結合分子は、約３００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、若しくは約７００ｍｇの一律用量で、又は約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。
（Ａ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
（Ｂ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約３．２５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
（Ｃ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約３．５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
（Ｄ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約３．７５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
（Ｅ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約４ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
（Ｆ）特定の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、約５ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。このような実施形態では、投与されることになるＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである場合、このｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａは約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がペムブロリズマブである場合、このペムブロリズマブは約２００ｍｇの一律用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がニボルマブである場合、このニボルマブは、２４０ｍｇ若しくは４８０ｍｇの一律用量、又は３ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与される。あるいはこのような実施形態において、投与されるＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである場合、このＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤは３００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。
以上の実施形態のいずれにおいて、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及びＰＤ‐１結合分子は、２４時間の期間内にＩＶ注入によって、並行して、順次、交互に、又は異なる時点において投与される。以上の実施形態のいずれにおいて、ＰＤ‐１結合分子はｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである。
ＸＩ．本発明の実施形態
本発明は部分的に、以下の非限定的な実施形態（Ｅ１～Ｅ１１９）に関する。
Ｅ１．それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、方法。
Ｅ２．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋgの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、Ｅ１又はＥ２に記載の方法。
Ｅ４．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与するステップを含む、Ｅ１又はＥ２に記載の方法。
Ｅ５．それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、上記方法は、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、方法。
Ｅ６．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、Ｅ５に記載の方法。
Ｅ７．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、Ｅ５又はＥ６に記載の方法。
Ｅ８．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間に１回投与するステップを含む、Ｅ５又はＥ６に記載の方法。
Ｅ９．上記方法が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップを含む、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０．それを必要とする被験者に：
（Ａ）Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ；及び
（Ｂ）ＰＤ‐１結合分子
を投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、
上記方法は、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与するステップを含む、方法。
Ｅ１１．それを必要とする被験者に：
（Ａ）Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ；及び
（Ｂ）ＰＤ‐１結合分子
を投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、
上記方法は、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを上記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回投与するステップを含む、方法、
Ｅ１２．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが以下の式：
Ａｂ‐（ＬＭ）m‐（Ｄ）n
で表され、ここで：
Ａｂは、Ｂ７‐Ｈ３に結合し、かつ：
（ｉ）その可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン中に、ＣＤＲＬ１配列RASESIYSYLA（配列番号３９）、ＣＤＲＬ２配列NTKTLPE（配列番号４０）、及びＣＤＲＬ３配列QHHYGTPPWT（配列番号４１）；並びに
（ｉｉ）その可変重鎖（ＶＨ）ドメイン中に、ＣＤＲＨ１配列SYGMS（配列番号４２）、ＣＤＲＨ２配列TINSGGSNTYY PDSLKG（配列番号４３）、及びＣＤＲＨ３配列HDGGAMDY（配列番号４４）
を含む、ヒト化Ｂ７‐Ｈ３抗体又はそのＢ７‐Ｈ３結合断片であり；
ＬＭは、Ａｂ及びＤを共有結合させる少なくとも１つの結合又はリンカー分子（Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を含み；
ｍは０～ｎの整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの結合又はリンカー分子の数を表すが、ＬＭが１つの結合である場合を除いてｍは０ではなく；
ｎは１～１０の整数であって、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに共有結合した上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分の数を表す、Ｅ１～１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが：
（Ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＬドメイン、及び
（ＩＩ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＨドメイン
を含む、Ｅ１～１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４．上記Ａｂが抗体である、Ｅ１２又はＥ１３に記載の方法。
Ｅ１５．上記ＡｂがヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを更に含む、Ｅ１２～Ｅ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５．１．上記ＡＢが、配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、Ｅ１２～Ｅ１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６．上記ＬＭのうちの少なくとも１つがリンカー分子であり、特に上記ＬＭリンカー分子がペプチドリンカー及び／又は切断可能なリンカーである、Ｅ１２～Ｅ１５．１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１７．上記ペプチドリンカーがバリン‐シトルリンジペプチドリンカーである、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１８．上記ＬＭリンカー分子が、上記切断可能なリンカーとＤとの間に自己消去性スペーサを更に含む、Ｅ１２～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９．上記自己消去性スペーサがパラ‐アミノベンジルオキシカルボニル部分を含む、Ｅ１２～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．上記ＬＭが、上記切断可能なリンカーとＡｂとの間にマレイミドリンカー部分を更に含む、Ｅ１２～Ｅ１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１．ＬＭが以下の式：
［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］
で表され、従って上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが以下の式：
Ａｂ‐［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］‐Ｄ
で表され、ここで：
Ｖは切断可能なリンカーであり；
（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａは、ｌ，（４＋２ｎ）消去によって自己消去する、細長い自己消去性スペーサ系であり；
Ｗ及びＸはそれぞれｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサであり、同一であるか又は異なっており；
Ａは、式（Ｙ）m（ここでＹはｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサである）のスペーサ基、又は式Ｕの基であり、環化除去スペーサであり；
ｋ、１及びｍは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
ｎは０～１０（両端を含む）の整数であり；
ただし：
Ａが（Ｙ）mである場合、ｋ＋ｌ＋ｍ≧１であり；
ｋ＋ｌ＋ｍ＝ｌである場合、ｎ＞ｌであり；
ＡがＵである場合、ｋ＋１≧１であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは独立して、以下の式：
Figure 2023525320000029
 又は以下の式：
Figure 2023525320000030
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｑは‐Ｒ5Ｃ＝ＣＲ6‐、Ｓ、Ｏ、ＮＲ5、‐Ｒ5Ｃ＝Ｎ‐又は‐Ｎ＝ＣＲ5‐であり；
ＰはＮＲ7、Ｏ又はＳであり；
ａ、ｂ及びｃは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
Ｉ、Ｆ及びＧは独立して、式：
Figure 2023525320000031
 を有する化合物から選択され、ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここで：
Ｒx、Ｒx 1及びＲx 2は独立して、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成し；
Ｕは、式：
Figure 2023525320000032
 を有する化合物から選択され、ここで：
ａ、ｂ及びｃは独立して、０又は１の整数となるよう選択され；
ただしａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり；
Ｒ1及び／又はＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキルを表し、上記アルキルは任意に、以下の基：ヒドロキシ（ＯＨ）、エーテル（ＯＲx）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）のうちの１つ以上によって置換され、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され、上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成する、Ｅ１２～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．上記ＬＭリンカー分子が：
（１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（２）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（３）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（７）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
（８）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
（９）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
（１０）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
（１１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１３）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）‐カルボニル；
（１６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
（１７）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（１８）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（１９）ｐ‐アミノシンナミル；
（２０）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
（２１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２３）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニル；
（２４）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
（２５）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；又は
（２６）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルを含む、Ｅ１２～Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３．上記ＬＭリンカー分子がＡｂのポリペプチド鎖のアミノ酸の側鎖に対して複合体化されて、上記Ａｂを上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄの分子に結合させる、Ｅ１２～Ｅ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄが、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ‐１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼルシン（Ｕ‐８０２４４）及びスピロ‐デュオカルマイシン（ＤＵＢＡ）からなる群から選択されるデュオカルマイシン細胞毒素を含む、Ｅ１２～Ｅ２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．上記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄがセコ‐デュオカルマイシンを含む、Ｅ１２～Ｅ２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．上記ＬＭリンカー分子が、還元型鎖間ジスルフィドを介して上記Ａｂと共有結合する、Ｅ１２～Ｅ２５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１、Ｅ５、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１、Ｅ５、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１、Ｅ５、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約２．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１、Ｅ５、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ３、Ｅ５～Ｅ７、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ３、Ｅ５～Ｅ７、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３３．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ３、Ｅ５～Ｅ７、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３４．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ３、Ｅ５～Ｅ７、及びＥ９～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３７．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４～Ｅ６、及びＥ８～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約６０分の期間にわたる静脈内（ＩＶ）注入によって投与される、Ｅ１～Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４１．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが、治療上有効な用量のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与される、Ｅ１～Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４２．上記ＰＤ‐１結合分子が、抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｓｃ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディからなる群から選択される、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３．上記ＰＤ‐１結合分子が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤからなる群から選択される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、及びＥ４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４．上記ＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５．上記ＰＤ‐１結合分子が、ＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含み：
上記ＶＨ ＣＤＲ１はアミノ酸配列SYWMN（配列番号２３）を含み；
上記ＶＨ ＣＤＲ２はアミノ酸配列VIHPSDSETWLDQKFKD（配列番号２４）を含み；
上記ＶＨ ＣＤＲ３はアミノ酸配列EHYGTSPFAY（配列番号２５）を含み、
上記抗体が、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含み：
上記ＶＬ ＣＤＲ１はアミノ酸配列RASESVDNYGMSFMNW（配列番号２６）を含み；
上記ＶＬ ＣＤＲ２はアミノ酸配列AASNQGS（配列番号２７）を含み；
上記ＶＬ ＣＤＲ３はアミノ酸配列QQSKEVPYT（配列番号２８）を含む、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４６．上記ＰＤ‐１結合分子の上記ＶＨドメインが、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含み、上記ＶＬドメインが、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む、Ｅ４５に記載の方法。
Ｅ４７．上記ＰＤ‐１結合分子がｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａである、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４８．上記方法が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約３週間に１回、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、及び約７５０ｍｇからなる群から選択される一律用量で投与するステップを含む、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４９．上記方法が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約４週間に１回、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、及び約７５０ｍｇからなる群から選択される一律用量で投与するステップを含む、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０．上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３週間に１回、約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１．上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３週間に１回、約５００ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５３．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５４．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５５．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５６．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５７．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６０．３週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、Ｅ４８、及びＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６１．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６４．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約３．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６５．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６６．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６７．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６８．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約４．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９．４週間に１回、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約３７５ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１、Ｅ４７、及びＥ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０．上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１～Ｅ６９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７１．ヒトＰＤ‐１に結合する上記抗体がペムブロリズマブである、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７２．上記ペムブロリズマブが約３週間に１回、約２００ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ４１～Ｅ４３、及びＥ７１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７３．上記ペムブロリズマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、Ｅ４１～Ｅ４３、Ｅ７１、及びＥ７２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７４．上記ＰＤ‐１結合分子がニボルマブである、Ｅ１０、Ｅ１１、及びＥ４１～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７５．上記ニボルマブが約２週間に１回、約２４０ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ４１～Ｅ４３、及びＥ７４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７６．上記ニボルマブが約４週間に１回、約４８０ｍｇの一律用量で投与される、Ｅ４１～Ｅ４３、及びＥ７４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７７．上記ニボルマブが約３０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、Ｅ４１～Ｅ４３、及びＥ７４～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７８．上記ＰＤ‐１結合分子がＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１～Ｅ４４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７８．１．上記ＰＤ‐１結合分子が、配列番号３２に記載のＶＨドメイン、配列番号３１に記載のＶＬドメイン、配列番号４６に記載のＶＨドメイン、及び配列番号４５に記載のＶＬドメインを含む、ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ４１～Ｅ４４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７９．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、配列番号３７のアミノ酸配列を含む２つのポリペプチド鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ７８、及びＥ７８．１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８０．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３００ｍｇの一律用量で２週間に１回投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ７８、及びＥ７９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８１．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ７８、及びＥ７９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８２．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ７８、及びＥ７９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８３．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約６００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ７８、及びＥ７９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８４．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、３０～２４０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、及びＥ７８～Ｅ８３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８５．上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、約３０～９０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与される、Ｅ４３、Ｅ４４、及びＥ７８～Ｅ８３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８６．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、Ｅ４３～Ｅ７０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８７．上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを含む上記医薬組成物が、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む上記医薬組成物の投与の前に投与される、Ｅ４３～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８８．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び上記ペムブロリズマブが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、Ｅ７１～Ｅ７３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８９．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び上記ニボルマブが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、Ｅ７４～Ｅ７７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９０．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤが、別個の医薬組成物で被験者に順次投与される、Ｅ７８～Ｅ８５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９１．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが：
（Ａ）約０．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌの上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む医薬組成物；及び
（Ｂ）説明資料
を含む医薬キットで提供され、上記説明資料は、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを含む上記医薬組成物を、ＰＤ‐１結合分子を含む医薬組成物と任意に組み合わせて投与することを指示する、Ｅ１～Ｅ９０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９２．上記ＰＤ‐１結合分子が、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤである、Ｅ９１に記載の方法。
Ｅ９３．上記医薬キット中において、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは：
（Ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＬドメイン；及び
（ＩＩ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒト化ＶＨドメイン
を含む、Ｅ９１又はＥ９２に記載の方法。
Ｅ９４．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．７５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．２５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９５．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約３７５ｍｇ又は約５００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９６．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記ペムブロリズマブを約２００ｍｇの一律用量で３週間に１回投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９７．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３００ｍｇ又は約６００ｍｇの一律用量で２週間に１回又は３週間に１回投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９８．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ及び上記ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９９．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与し、上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３０～９０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９４、及びＥ９７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１００．上記医薬キットの上記マニュアルが、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを約６０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与し、上記ＰＤ‐１×ＬＡＧ‐３ ＢＤを約３０～２４０分の期間にわたるＩＶ注入によって投与することを指示する、Ｅ９１～Ｅ９４、及びＥ９７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０１．Ｂ７‐Ｈ３を発現する癌の治療のために、上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが任意に上記ＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与される、Ｅ１～Ｅ１００のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０２．上記癌が：副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；肛門癌（例えば肛門管の扁平上皮癌（ＳＣＡＣ））；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；Ｂ細胞癌；乳癌（例えばＨＥＲ２＋乳癌又はトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢又は胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；神経膠芽腫；血液悪性腫瘍；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病（例えば急性骨髄性白血病）；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；中皮腫咽頭癌；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌（例えば転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ））；後部ブドウ膜黒色腫；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍（例えば神経芽細胞腫又は横紋筋肉腫）；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌（例えば頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ））；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌（例えば甲状腺転移性癌）；及び子宮癌からなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ１０１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０３．上記癌が前立腺癌、肛門癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、黒色腫、又は肺癌である、Ｅ１０２に記載の方法。
Ｅ１０４．上記癌が前立腺癌である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１０５．上記前立腺癌がｍＣＲＰＣである、Ｅ１０２～Ｅ１０４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０６．上記癌が肛門癌である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１０７．上記肛門癌がＳＣＡＣである、Ｅ１０２又はＥ１０６に記載の方法。
Ｅ１０８．上記癌が扁平上皮細胞癌である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１０９．上記扁平上皮細胞癌がＳＣＣＨＮである、Ｅ１０２、Ｅ１０３、及びＥ１０８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１０．上記癌が乳癌である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１１１．前記乳癌がＴＮＢＣである、Ｅ１０２、Ｅ１０３、及びＥ１１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１２．上記癌が黒色腫である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１１３．上記黒色腫がブドウ膜黒色腫である、Ｅ１０２、Ｅ１０３、及びＥ１１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１４．上記癌が肺癌である、Ｅ１０２又はＥ１０３に記載の方法。
Ｅ１１５．上記肺癌がＮＳＣＬＣである、Ｅ１０２、Ｅ１０３、及びＥ１１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１６．治療又は予防有効量の、１つ以上の追加の治療剤又は化学療法剤を投与するステップを更に含む、Ｅ１～Ｅ１１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１７．上記化学療法剤が白金系化学療法剤である、Ｅ１１６に記載の方法。
Ｅ１１８．上記化学療法剤がタキサンである、Ｅ１１６に記載の方法。
Ｅ１１９．上記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を必要とする上記被験者がヒトである、Ｅ１～Ｅ１１８のいずれか１つに記載の方法。
以上に本発明を概説したが、以下の例を参照することにより、本発明はより容易に理解される。以下の実施例は、本発明の診断又は治療方法における、組成物に関する様々な方法を示す。これらの実施例は本発明の範囲を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することは全く意図されていない。
実施例１
ＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてインビボ抗腫瘍活性を示す
ＰＤ‐１結合分子と組み合わされた本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの抗腫瘍活性を更に実証するために、任意に抗ＰＤ‐１抗体（ＲＭＰ１‐１４；ＢｉｏＸＣｅｌｌ、米国ニューハンプシャー州レバノン）と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、ヒトＢ７‐Ｈ３でトランスフェクトされたマウスＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞株（「ＭＣ３８／ｈＢ７‐Ｈ３」）を用いて、Ｃ５７ＢＬ／６同系マウスモデルにおいてインビボ毒性に関して評価した。簡潔に述べると、約５×１０5個の腫瘍細胞（１：１培地及びＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）中に懸濁）を、一群のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に皮下移植した。１５日目に腫瘍の体積がおよそ４０～２００ｍｍ3に達した時にマウスをランダム化し、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、抗ＰＤ‐１抗体、又は対照ビヒクルを腹腔内に投与した。これらの研究では、１用量のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ（５ｍｇ／ｋｇ若しくは１０ｍｇ／ｋｇ）又は対照ビヒクルを１５日目に投与した。抗ＰＤ‐１抗体を、１５、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２、３５、及び３７日目に２０ｍｇ／ｋｇ投与した。電子キャリパーを用いた直交測定によって、腫瘍を１週間に２回測定し、腫瘍体積を（長さ×幅×高さ）／２として算出した。（対照に対する）腫瘍体積を決定した（「Ｔ／Ｃ」）。処置済みの動物の腫瘍体積が研究期間中に≦５ｍｍ3まで減少するという発見は、完全奏功（Complete Response：「ＣＲ」）を意味するものと考えられた。部分奏功（Partial Response：「ＰＲ」）は、腫瘍が、研究中のいずれの時点において投薬日から５０％以上減少している場合として定義された。抗腫瘍活性は、以下の米国立癌研究所（National Cancer Institute：ＮＣＩ）の基準に従って評価された：Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最低レベルであり、＞４２％のＴ／Ｃ値は不活性である。Ｔ／Ｃ＜１０％は高活性とみなされる。
ＭＣ３８／ｈＢ７‐Ｈ３腫瘍細胞に対するインビボ活性
皮下移植されたＭＣ３８／ｈＢ７‐Ｈ３結腸直腸癌腫瘍細胞に対するこの研究の結果を表１及び図２に提示する。
Figure 2023525320000033
この研究の結果は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが、結腸直腸癌のマウス異種移植片モデルにおけるＢ７‐Ｈ３陽性腫瘍に対して、用量依存性インビボ抗腫瘍活性を示したことを実証している。５ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療した動物では０／６で完全奏効が観察され、一方１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療した動物では２／６で完全奏効が観察された。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせは、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの抗腫瘍活性を強化した。５ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ＋２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体で治療した動物では３／６で完全奏効が観察され、１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ＋２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体で治療した動物では５／６で完全奏効が観察された。
実施例２
ＰＤ‐１結合分子と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてインビボ抗腫瘍活性を示す
ＰＤ‐１結合分子と組み合わされた本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの抗腫瘍活性を更に実証するために、任意に抗ＰＤ‐１抗体（ＲＭＰ１‐１４；ＢｉｏＸＣｅｌｌ、米国ニューハンプシャー州レバノン）と組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、ヒトＢ７‐Ｈ３でトランスフェクトされたマウスＣＴ２６結腸直腸腫瘍細胞株（「ＣＴ２６／ｈＢ７‐Ｈ３」）を用いて、ＢＡＬＢ／ｃ同系マウスモデルにおいてインビボ毒性に関して評価した。簡潔に述べると、約５×１０5個の腫瘍細胞（１：１培地及びＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）中に懸濁）を、一群のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に皮下移植した。１３日目に腫瘍の体積がおよそ４０～１００ｍｍ3に達した時にマウスをランダム化し、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ、抗ＰＤ‐１抗体、又は対照ビヒクルを腹腔内に投与した。これらの研究では、１用量のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ（１０ｍｇ／ｋｇ）又は対照ビヒクルを１３日目に投与した。抗ＰＤ‐１抗体を、１３、１６、１９、２２、２６、２９、３３、及び３６日目に２０ｍｇ／ｋｇ投与した。電子キャリパーを用いた直交測定によって、腫瘍を１週間に２回測定し、腫瘍体積を（長さ×幅×高さ）／２として算出した。（対照に対する）腫瘍体積を決定した（「Ｔ／Ｃ」）。処置済みの動物の腫瘍体積が研究期間中に≦５ｍｍ3まで減少するという発見は、完全奏功（Complete Response：「ＣＲ」）を意味するものと考えられた。部分奏功（Partial Response：「ＰＲ」）は、腫瘍が、研究中のいずれの時点において投薬日から５０％以上減少している場合として定義された。抗腫瘍活性は、以下の米国立癌研究所（National Cancer Institute：ＮＣＩ）の基準に従って評価された：Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最低レベルであり、＞４２％のＴ／Ｃ値は不活性である。Ｔ／Ｃ＜１０％は高活性とみなされる。
ＣＴ２６／ｈＢ７‐Ｈ３腫瘍細胞に対するインビボ活性
皮下移植されたＣＴ２６／ｈＢ７‐Ｈ３結腸直腸癌腫瘍細胞に対するこの研究の結果を表２及び図３に提示する。
Figure 2023525320000034
この研究の結果は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが、第２の結腸直腸癌のマウス異種移植片モデルにおけるＢ７‐Ｈ３陽性腫瘍に対して、インビボ抗腫瘍活性を示したことを実証している。１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療した動物では２／７で完全奏効が観察された。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせは、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの抗腫瘍活性を強化した。１０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ＋２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ‐１抗体で治療した動物では７／７で完全奏効が観察された。
実施例３
第Ｉ相試験
Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣに対する患者の忍容性を判断するために、第Ｉ相臨床研究を実施することになる。この研究は、用量漸増段階及びコホート拡大段階を含む。この研究は、各臨床施設の治験審査委員会によって承認され、全ての患者が書面によるインフォームドコンセントに署名する。
初期用量漸増及び用量拡大コホートについては、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する。この研究の目的のために、６週間（４２日±３日）のサイクルを使用し、ここではＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、全ての４２日サイクルの１日目及び２２日目から始めてＱ３Ｗで投与する。患者は、この研究の治療に対する忍容性及び応答に応じて、最高で合計１８回の４２日サイクル（即ちおよそ２年）にわたる、複数回の６週間Ｑ３Ｗ治療サイクルを受けてよい。
更なる用量漸増及び用量拡大コホートでは、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣと、抗ＰＤ‐１抗体ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａとを、両方とも３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する。この研究の目的のために、３週間のサイクル（それぞれ２１日）を使用し、ここではＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを、最初のサイクルの１日目及び２２日目、並びにこれに続く各サイクルの１日目及び２２日目に投与し、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを、最初のサイクルの２２日目、並びにこれに続く全てのサイクルの１日目及び２２日目に投与する。患者は、この研究の治療に対する忍容性及び応答に応じて、最高で合計１８回の４２日サイクル（即ちおよそ２年）にわたる、複数回の３週間Ｑ３Ｗ治療サイクルを受けてよい。
これらの研究では、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの用量は、滅菌された０．９％生理食塩水中で希釈された後、６０分にわたって、市販のシリンジ又は輸液ポンプを用いた静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。シリンジポンプによる投与のためには、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは０．１ｍｇ／ｍｌ～６．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲まで希釈される。注入ポンプによる投与のためには、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは０．５ｍｇ／ｍｌ～２．９ｍｇ／ｍｌの濃度範囲まで希釈される。
これらの研究では、ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａの用量は、滅菌された０．９％生理食塩水中で０．３ｍｇ／ｍｌ～１２．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲まで希釈された後、６０分にわたって、市販のシリンジ又は輸液ポンプを用いた静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。
用量漸増段階及び用量拡大段階の両方について、腫瘍の評価は、最初の４サイクル、及びそれ以降の他の全てのサイクルに関して、各サイクルの４２日目（±３日）に実施される。抗腫瘍活性は：従来の「固形腫瘍における反応評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：ＲＥＣＩＳＴ）」、バージョン１．１（Eisenhauer, E.A., et al. (2009) “New Response Evaluation Criteria In Solid Tumours: Revised RECIST Guideline (Version 1.1)”, Eur. J. Cancer. 45(2):228-247）；「免疫関連固形腫瘍における反応評価基準（immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：ｉｒＲＥＣＩＳＴ）」（Wolchok, J.D., et al. (2009) “Guidelines For The Evaluation Of Immune Therapy Activity In Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria.” Clin. Cancer Res, 15:7412-7420）；又は該当する場合は応答評価のための改訂版国際ワーキンググループ基準（Revised International Working Group criteria）（即ちＬｕｇａｎｏ分類；Cheson, B.D. et al. (2014) “Recommendations For Initial Evaluation, Staging, And Response Assessment Of Hodgkin And Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification.” J. Clin. Oncol, 32:3059-3068）を用いて、評価される。
用量漸増段階では、０．３ｍｇから最大５ｍｇまで順次漸増する用量を、従来の３＋３＋３デザインに従って投与し：３～９人の患者の連続したコホートをそれぞれ評価する（表３）。様々な用量レベルにおいて、用量漸増の目的で評価できないと評価された患者を差し替える。追加の患者を、関心対象の複数の用量レベルに登録して、追加の臨床的経験を得る。用量漸増段階では、組織学的特徴を問わず、切除不能、再発性又は難治性の、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する患者が登録される。
Figure 2023525320000035
観察された臨床活性、末梢受容体占有率、及び薬物動態（pharmacokinetics：ＰＫ）を含むがこれらに限定されない、単剤療法（Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ単独）用量漸増段階からの臨床データ全体に基づいて、Ｑ３Ｗで投与される最大耐用量（maximum tolerated dose：ＭＴＤ）を、単剤コホート拡大段階において、及びＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣとｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａとの併用用量漸増研究において評価される投薬レジメンとして選択する。
Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣとｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａとの併用研究の用量漸増段階では、３７５ｍｇの一律用量のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを、従来の３＋３＋３デザインに従って投与し：３～９人の患者の連続したコホートに、表４に概説されている用量のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与する。様々な用量レベルにおいて、用量漸増の目的で評価できないと評価された患者を差し替える。追加の患者を、関心対象の複数の用量レベルに登録して、追加の臨床的経験を得る。用量漸増段階では、組織学的特徴を問わず、切除不能、再発性又は難治性の、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する患者が登録される。観察されたいずれの毒性の性質及びタイミングに応じて、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの用量をＭＴＤ‐３へと漸減させてよく、またｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａを２５０ＭＧの一律用量へと減少させてよく、又は両方の薬物を、研究者が適切と考えるような、コホート１の用量レベル以下の他のレベルに調整してよい。
Figure 2023525320000036
コホート拡大段階では、再発性／難治性で切除不能の局所進行性又は転移性ＳＣＣＨＮ、ｍＣＲＰＣ、ＴＮＢＣ、及びブドウ膜黒色腫を伴う患者は、ＭＴＤのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣのみを投与される。同様に、切除不能な局所進行性又は転移性ＳＣＣＨＮ又はｍＣＲＰＣを伴う患者のコホートを、上述の併用用量漸増研究に基づいて、この研究の用量漸増段階からの安全性、ＰＫ、及び抗腫瘍活性に基づくＭＴＤ用量のｈＰＤ‐１ ｍＡｂ‐Ａと組み合わされたＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療する。
初期の所見の概要
治療関連有害事象
Ｑ３Ｗ用量漸増での２３人の患者の治療後の所見を提供する。表６に示されているように、治療関連有害事象（treatment-related adverse event:TRAE）は２２／２３（９１．７％）の患者で発生し、最も一般的なのは好中球減少症（ｎ＝６）、リンパ球減少症（ｎ＝３）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ｎ＝５）、及び斑状丘疹状皮疹（ｎ＝３）であった。グレード３以上のＴＲＡＥの割合は５８．３％であった。３つの治療関連の重篤な有害事象が３人の患者で発生した：１）細菌性肺炎を併発した患者における肺臓炎；２）非感染性胃腸炎；及び３）慢性静脈不全患者におけるうっ血性皮膚炎。ベースラインまで回復したグレード４の好中球減少症の、１つの用量規定毒性（dose-limiting toxicity：「ＤＬＴ」）が報告された。発熱性好中球減少症は観察されなかった。
Figure 2023525320000037
用量漸増段階の結果に基づいて、３ｍｇ／ｋｇの用量を、拡大コホートの治療用量として選択した。
７２人の患者を、３ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療した（用量漸増及び用量拡大コホートを含む）。グレード３以上のＴＲＡＥは患者の４５．８％で発生し、好中球減少症（１６．７％）、リンパ球減少症（６．９％）、貧血（４．２％）、及び手掌・足底発赤知覚不全症候群（４．２％）を含んでいた。
標的病変の縮小
図４は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇでＱ３ＷのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ単剤療法を受けた、２６人の応答評価可能な用量漸増及びコホート拡大患者間での、標的病変の縮小の割合を実証する、ウォーターフォールプロットを示す。患者は、用量漸増においては治療後６週間ごとに、コホート拡大においては治療後９週間ごとに撮像された。Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを少なくとも１用量投与され、少なくとも１回のベースライン後腫瘍評価を受けた患者からのデータを示す。用量漸増コホートの患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膵臓癌、肉腫、及び食道癌の患者を含んでいた。１人の転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者は、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを５回投与され；最初の４回は２ｍｇ／ｋｇ投与され、５回目は１ｍｇ／ｋｇ投与された。このｍＣＲＰＣ患者では、標的病変がベースラインに比べておよそ３０％縮小した。１人のＮＳＣＬＣ患者は、２ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを６回投与され、標的病変がベースラインに比べて２４％縮小した。図５は、Ｑ３Ｗでの、２ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの２回の投薬後の、この患者のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）による肺の画像スキャンを示す。臨床研究者が指摘するように、前後方向の切片の（矢印で示されている）肺の病変は、およそ２４％の縮小を示した。図４はまた、３ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与された７人の応答評価可能なコホート拡大患者間での、標的病変の縮小の割合も示す。患者のうち２人はＮＳＣＬＣに罹患しており、患者のうち４人はｍＣＲＰＣに罹患している。患者はＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを少なくとも１用量投与され、少なくとも１回のベースライン後腫瘍評価を受けた。この研究は進行中であり、データはまだ十分でない。
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の評価
９人のｍＣＲＰＣ患者を、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて、用量漸増のＱ３Ｗで治療した。ベースライン、並びに６週目、１２週目、及び１９週目に血液試料を患者から採取し、ＰＳＡのレベルを試験した。ＰＳＡレベルは、通常の試験を用いて臨床現場で測定された。５人の患者（７１％）で、ＰＳＡレベルはベースラインから５０～９５％の範囲で大幅に低下し、骨疾患が実質的に退縮した１人の患者が含まれていた。ｍＣＲＰＣ患者、臨床応答、及びＰＳＡの結果の概要を表７に示す。
Figure 2023525320000038
９人のｍＣＲＰＣ患者を、２ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて、用量漸増のＱ３Ｗで治療し、１６人のｍＣＲＰＣ患者を、３．０ｍｇ／ｋｇのＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを用いて、コホート拡大のＱ３Ｗで治療した。図６に示されているように、１１人の患者（４６％）で、ＰＳＡレベルはベースラインから５０～９５％の範囲で低下した。この研究は進行中であり、データはまだ十分でない。
これらのデータは、本発明のＢ７‐Ｈ３‐ＡＤＣが許容可能な安全性プロファイルを示し、また複数の腫瘍タイプにおいて抗腫瘍活性の有望なエビデンスを示したことを示している。これらのデータはまた、Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣで治療されたｍＣＲＰＣ患者におけるＰＳＡレベルの大幅な低下により、ｍＣＲＰＣが、研究のコホート拡大段階で更に分析するための、生存状態の癌適応症となることを示す。
Ｂ７‐Ｈ３発現の免疫組織化学（Immunohistochemistry：ＩＨＣ）分析
免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて、患者の前立腺腫瘍及び他の固形腫瘍からの生検でｍ，Ｂ７‐Ｈ３の発現を分析した。１８人の患者が、Ｂ７‐Ｈ３発現に関して評価可能な組織試料を有していた。使用した具体的なアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．（「Ｖｅｎｔａｎａ」；アリゾナ州ツーソン）のＢ７‐Ｈ３（ＳＰ２０６）ＩＨＣアッセイであった。腫瘍内の細胞の細胞膜、及び血管系における、Ｂ７‐Ｈ３の発現は、強度０～３＋のＨスコアで表される。各染色強度レベルの細胞の割合を算出し、以下の式を用いてＨスコアを割り当てる：
Ｈスコア＝［１×（％細胞１＋）＋２×（％細胞２＋）＋３×（％細胞３＋）］
Ｂ７‐Ｈ３発現に関するＨスコアの範囲は、腫瘍において８２～２７９であり、スコア中央値は２００であった。血管系におけるＢ７‐Ｈ３発現の範囲はゼロ～２＋であり、スコア中央値は２＋であった。
本明細書中で言及されている全ての刊行物及び特許は、これらの個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ、その全体が参照により援用されることが具体的かつ個別に指示されているかのように、参照により本出願に援用される。本発明について、その具体的な実施形態に関連して説明したが：更なる修正が可能であること；並びに本出願が、本発明の原理に基本的に従い、かつ発明が属する技術分野内での公知の又は慣例的な慣行の範囲内であるような、及びこれ以前に記載されている本質的な特徴に適合し得るような、本開示からの発展を含む、本発明のいずれの変更、使用又は改変を包含することを意図したものであることが、理解されるだろう。

Claims (44)

  1. 抗Ｂ７‐Ｈ３抗体‐薬物コンジュゲート（Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ）の投与を必要とする被験者に前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを投与するステップを含む、癌を治療する方法であって、
    前記方法は、前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣを前記被験者に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間に１回投与するステップを含む、方法。
  2. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは以下の式：
    Ａｂ‐（ＬＭ）m‐（Ｄ）n
    で表され、ここで：
    Ａｂは、Ｂ７‐Ｈ３に結合し、かつ：
    （ｉ）その可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン中に、ＣＤＲＬ１配列RASESIYSYLA（配列番号３９）、ＣＤＲＬ２配列NTKTLPE（配列番号４０）、及びＣＤＲＬ３配列QHHYGTPPWT（配列番号４１）；並びに
    （ｉｉ）その可変重鎖（ＶＨ）ドメイン中に、ＣＤＲＨ１配列SYGMS（配列番号４２）、ＣＤＲＨ２配列TINSGGSNTYY PDSLKG（配列番号４３）、及びＣＤＲＨ３配列HDGGAMDY（配列番号４４）
    を含む、ヒト化Ｂ７‐Ｈ３抗体又はそのＢ７‐Ｈ３結合断片であり；
    Ｄは、細胞傷害性デュオカルマイシン部分であり；
    ＬＭは、Ａｂ及びＤを共有結合させる少なくとも１つの結合又はリンカー分子を含み；
    ｍは０～ｎの整数であって、前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの結合又はリンカー分子の数を表すが、ＬＭが１つの結合である場合を除いてｍは０ではなく；
    ｎは１～１０の整数であって、前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣ分子に共有結合した前記細胞傷害性デュオカルマイシン部分の数を表す、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ａｂは：
    （ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒト化可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン、及び
    （ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒト化可変重鎖（ＶＨ）ドメイン
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＡｂはヒトＩｇＧのＦｃドメインを更に含む、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 前記ヒトＩｇＧはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記Ｆｃドメインは変異型Ｆｃドメインであり、前記変異型Ｆｃドメインは：
    （ａ）ＦｃγＲに対する前記変異型Ｆｃドメインの親和性を低減する１つ以上のアミノ酸修飾；及び／又は
    （ｂ）前記変異型Ｆｃドメインの血清半減期を増大させる１つ以上のアミノ酸修飾
    を含む、請求項４又は５に記載の方法。
  7. ＦｃγＲに対する前記変異型Ｆｃドメインの親和性を低減する前記修飾は：Ｌ２３４Ａ；Ｌ２３５Ａ；又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａの置換を含み、前記番号付与はＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスのものである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記変異型Ｆｃドメインの血清半減期を増大させる前記修飾は：Ｍ２５２Ｙ；Ｍ２５２Ｙ及びＳ２５４Ｔ；Ｍ２５２Ｙ及びＴ２５６Ｅ；Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；又はＫ２８８Ｄ及びＨ４３５Ｋの置換を含み、前記番号付与はＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスのものである、請求項５又は６に記載の方法。
  9. 前記ＬＭのうちの少なくとも１つはリンカー分子である、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記ＬＭリンカー分子はペプチドリンカーである、請求項２～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記ペプチドリンカーはバリン‐シトルリンジペプチドリンカーである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＬＭリンカー分子は、切断可能なリンカーとＤとの間に自己消去性スペーサを更に含む、請求項２～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記自己消去性スペーサはパラ‐アミノベンジルオキシカルボニル部分を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記リンカー分子は、前記切断可能なリンカーとＡｂとの間にマレイミドリンカー部分を更に含む、請求項２～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. ＬＭは以下の式：
    ［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］
    で表され、従って前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは以下の式：
    Ａｂ‐［Ｖ‐（Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａ］‐Ｄ
    で表され、ここで：
    Ｖは切断可能なリンカーであり；
    （Ｗ）k‐（Ｘ）1‐Ａは、ｌ，（４＋２ｎ）消去によって自己消去する、細長い自己消去性スペーサ系であり；
    Ｗ及びＸはそれぞれｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサであり、同一であるか又は異なっており；
    Ａは、式（Ｙ）m（ここでＹはｌ，（４＋２ｎ）電子カスケードスペーサである）のスペーサ基、又は式Ｕの基であり、環化除去スペーサであり；
    ｋ、１及びｍは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
    ｎは０～１０（両端を含む）の整数であり；
    ただし：
    Ａが（Ｙ）mである場合、ｋ＋ｌ＋ｍ≧１であり；
    ｋ＋ｌ＋ｍ＝ｌである場合、ｎ＞ｌであり；
    ＡがＵである場合、ｋ＋１≧１であり、
    Ｗ、Ｘ及びＹは独立して、以下の式：
    Figure 2023525320000039
     又は以下の式：
    Figure 2023525320000040
     を有する化合物から選択され、ここで：
    Ｑは‐Ｒ5Ｃ＝ＣＲ6‐、Ｓ、Ｏ、ＮＲ5、‐Ｒ5Ｃ＝Ｎ‐又は‐Ｎ＝ＣＲ5‐であり；
    ＰはＮＲ7、Ｏ又はＳであり；
    ａ、ｂ及びｃは独立して、０～５（両端を含む）の整数であり；
    Ｉ、Ｆ及びＧは独立して、式：
    Figure 2023525320000041
     を有する化合物から選択され、ここで：
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここで：
    Ｒx、Ｒx 1及びＲx 2は独立して、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
    前記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成し；
    Ｕは、式：
    Figure 2023525320000042
     を有する化合物から選択され、ここで：
    ａ、ｂ及びｃは独立して、０又は１の整数となるよう選択され；
    ただしａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり；
    Ｒ1及び／又はＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキルを表し、前記アルキルは任意に、以下の基：ヒドロキシ（ＯＨ）、エーテル（ＯＲx）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）のうちの１つ以上によって置換され、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ3‐20ヘテロシクリル、Ｃ5‐20アリール、Ｃ1‐6アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミノ（ＮＨ2）、モノ置換アミノ（ＮＲxＨ）、ジ置換アミノ（ＮＲx 1Ｒx 2）、ニトロ（ＮＯ2）、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、環式Ｃ1‐5アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ1‐6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（ＳＨ）、チオエーテル（ＳＲx）、テトラゾール、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、カルボン酸塩（ＣＯＯＲx）、スルホキシ（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲx）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒx）、ホスホノオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、及びリン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲx）2）を表し、ここでＲx、Ｒx 1及びＲx 2は、Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ3‐20ヘテロシクリル基又はＣ5‐20アリール基から選択され、前記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8のうちの２つ以上は任意に、互いに接続されて１つ以上の脂肪族又は芳香族環式構造を形成する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＬＭリンカー分子は：
    （１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
    （２）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
    （３）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
    （４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
    （５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
    （６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
    （７）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
    （８）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル；
    （９）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル；
    （１０）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル；
    （１１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
    （１２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
    （１３）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
    （１４）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
    （１５）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）‐カルボニル；
    （１６）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル（メチルアミノ）エチル（メチルアミノ）カルボニル；
    （１７）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
    （１８）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
    （１９）ｐ‐アミノシンナミル；
    （２０）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；
    （２１）ｐ‐アミノベンジルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
    （２２）ｐ‐アミノシンナミルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
    （２３）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニル；
    （２４）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノシンナミル；
    （２５）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノベンジル；又は
    （２６）ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルオキシカルボニル‐ｐ‐アミノフェニルペンタジエニルを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＬＭリンカー分子は、Ａｂのポリペプチド鎖のアミノ酸の側鎖に対して複合体化されて、前記Ａｂを前記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄの分子に結合させる、請求項２～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄは、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ‐１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼルシン（Ｕ‐８０２４４）、セコ‐デュオカルマイシン、及びスピロ‐デュオカルマイシン（ＤＵＢＡ）からなる群から選択されるデュオカルマイシン細胞毒素を含む、請求項２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記細胞傷害性デュオカルマイシン部分Ｄはセコ‐デュオカルマイシンを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＬＭリンカー分子は、還元型鎖間ジスルフィドを介して前記Ａｂと共有結合する、請求項２～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは静脈内（ＩＶ）注入によって投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ＩＶ注入は約６０分の期間にわたる、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣは、治療上有効な用量のＰＤ‐１結合分子と組み合わせて投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記癌は：副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；肛門癌；肛門管の扁平上皮癌（ＳＣＡＣ）；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；Ｂ細胞癌；乳癌；ＨＥＲ２＋乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢又は胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；神経膠芽腫；血液悪性腫瘍；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病；急性骨髄性白血病；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；中皮腫咽頭癌；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）；後部ブドウ膜黒色腫；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍；神経芽細胞腫；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌；甲状腺転移性癌；及び子宮癌からなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記癌は：副腎癌；肛門癌；ＳＣＡＣ；膀胱癌；乳癌；結腸直腸癌；消化器癌；神経膠芽腫；腎臓癌；肺癌；ＮＳＣＬＣ；急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；バーキットリンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；中皮腫咽頭癌；非ホジキンリンパ腫；小リンパ球性リンパ腫；多発性骨髄腫；黒色腫；卵巣癌；膵臓癌；後部ブドウ膜黒色腫；前立腺癌；ｍＣＲＰＣ；皮膚癌；腎細胞癌；小児期の小円形青色細胞腫瘍；神経芽細胞腫；横紋筋肉腫；扁平上皮細胞癌；ＳＣＣＨＮ；精巣癌；甲状腺癌；甲状腺転移性癌；及び子宮癌からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記癌は前立腺癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. 前記前立腺癌はｍＣＲＰＣである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記癌は肛門癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  32. 前記肛門癌はＳＣＡＣである、請求項２７、２８、及び３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記癌は扁平上皮細胞癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  34. 前記扁平上皮細胞癌はＳＣＣＨＮである、請求項２７、２８、及び３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記癌は乳癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  36. 前記乳癌はＴＮＢＣである、請求項２７、２８、及び３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記癌は黒色腫である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  38. 前記黒色腫はブドウ膜黒色腫である、請求項２７、２８、及び３７のいずれか１項のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記癌は肺癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
  40. 前記肺癌はＮＳＣＬＣである、請求項２７、２８、及び３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 治療又は予防有効量の、１つ以上の追加の治療剤又は化学療法剤を投与するステップを更に含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記化学療法剤は白金系化学療法剤である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記化学療法剤はタキサンである、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記Ｂ７‐Ｈ３‐ＡＤＣの投与を必要とする前記被験者はヒトである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
JP2022568560A 2020-05-12 2021-05-10 Ｂ７‐ｈ３抗体薬物複合体の単独使用又は併用のための方法 Pending JP2023525320A (ja)

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