JP2023516358A - キナーゼ阻害剤の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分としてのＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩、および賦形剤としてのコポビドン含有医薬組成物に関する。化合物（Ｉ）は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的阻害剤であり、癌の治療に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、活性成分としてのＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を含む医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の化合物Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミドおよびその誘導体は、ＷＯ２０１３／０５３９８３に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的阻害剤であり、様々な癌、特に多発性骨髄腫、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌および尿路上皮癌など、異常なＦＧＦＲシグナル伝達が報告されている癌の治療に有用である。

化合物（Ｉ）は、生理学的ｐＨ範囲で実質的に水に不溶であり、経口投与後に、非常に低い生物学的利用能を有する。また、塩形成能が低く、生理学的ｐＨ範囲内では中性であると考えられる。化合物（Ｉ）の塩酸塩形態、例えば結晶形態８は、経口投与後に水溶性の向上および生物学的利用能の改善を呈する安定な医薬品の製造における使用に好適であることが見出されている。しかし、標的部位での活性成分のさらなる露出を得るために、経口生物学的利用能を改善する必要性が依然として存在する。

賦形剤としてのコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）を含む医薬組成物で投与した場合、化合物（Ｉ）の塩酸塩の経口生物学的利用能を実質的に改善できることが見出された。

したがって、一態様では、本発明は、活性成分としてのＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩、およびコポビドンである賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

実施例１４で得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態８の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 錠剤製剤からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の溶解に対するコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）の効果を示す図である。 錠剤製剤からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の溶解に対するコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）およびポビドン（ＰＶＰ）の効果の比較を示す図である。 イヌに懸濁製剤を経口投与後の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の単回投与薬物動態を示す図である（用量２０ｍｇ／ｋｇ）。 イヌに懸濁製剤を経口投与後の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の単回投与薬物動態を示す図である（用量４０ｍｇ／ｋｇ）。 ミニブタに錠剤製剤を経口投与後の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の単回投与薬物動態を示す図である。

発明の詳細な説明

本発明は、化合物（Ｉ）の塩酸塩を活性成分として、コポビドンを賦形剤として含む医薬組成物に関する。コポビドンは、化合物（Ｉ）の塩酸塩の経口生物学的利用能を向上させることがわかっており、したがって、化合物（Ｉ）の塩酸塩を含む医薬組成物中での賦形剤として特に有用である。

本明細書で使用される「コポビドン」または「ＰＶＰ／ＶＡ」という用語は、１－エテニルピロリジン－２－オンと酢酸エテニルとのコポリマーを指す。コポビドンは、例えば、商品名Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４で入手可能である。

用語「Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩」には、化合物の非晶質、結晶質、溶媒和、共結晶または可溶化形態が含まれる。結晶形態が好ましい。特に好ましいのは、２シータで約４．７度、１４．２度、１６．１度、１８．０度、２１．２度、２３．５度および２６．５度、より詳細には、２シータで約４．７度、９．４度、１４．２度、１６．１度、１６．９度、１８．０度、１８．５度、１９．０度、２１．２度、２３．５度、２４．０度、２４．４度、２５．３度、２６．５度、２７．５度および２９．５度で特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態８である。一実施形態では、結晶形態８は、一水和物の形態である。ＸＲＰＤ測定は、粉末Ｘ線回折装置ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを用いて、Ｘ線源として銅充填Ｘ線管（４５ｋＶｘ４０ｍＡ）、固定の１°散乱防止スリット（ａｎｔｉ－ｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）、１０ｍｍ照射長のプログラム可能な発散スリット、およびリアルタイム複数ストリップ検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを用いて、室温で行った。データ収集は、３～４０° ２θの範囲で０．１°／秒のスキャン速度で０．０１７°ステップで行った。

本発明の医薬組成物は、例えば、粉末、顆粒、ペレット、懸濁液、カプセルまたは錠剤の形態であり得る。

本発明の一実施形態によれば、
（ａ）組成物の重量あたり、約０．１～約９８％、好ましくは約０．２～約７０％、より好ましくは約０．３～約６０％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）組成物の重量あたり、約０．５～約５０％、好ましくは約１～約４０％、より好ましくは約２～約３５％のコポビドンと、を含む医薬組成物が提供される。

本発明の一態様によれば、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、結晶形態である。本発明の別の態様によれば、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、結晶形態８である。本発明の別の態様によれば、結晶形態８は、一水和物の形態である。

本発明の一態様によれば、組成物は、錠剤の形態である。

本発明による錠剤組成物は、
（ａ）組成物の重量あたり、約１０～約８０％、好ましくは約１５～約７５％、より好ましくは約２０～約７０％、さらにより好ましくは約２５～約５５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）組成物の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約２～約３０％、より好ましくは約３～約２０％、さらにより好ましくは約４～約１５％のコポビドンと、を好適に含むことができる。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、組成物の重量あたり約１０～約７５％、好ましくは約１５～約７０％、より好ましくは約２０～約６５％の充填剤をさらに含む錠剤組成物である。

本明細書で使用される場合、「充填剤」は、医薬組成物にかさ高を加える、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を指す。充填剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、ソルビトール、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロース）、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。好ましい一実施形態によれば、充填剤は、微結晶性セルロースを含む。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、組成物の重量あたり約０．５～約１０％、好ましくは約３～約７％の崩壊剤をさらに含む錠剤組成物である。

本明細書で使用される場合、「崩壊剤」とは、医薬組成物からの活性成分の放出を支援するために、その崩壊を引き起こすように医薬組成物に添加される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を指す。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましい一実施形態によれば、崩壊剤は、クロスポビドンを含む。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、組成物の重量あたり約０．５～約１０％、好ましくは約３～約７％の結合剤をさらに含む錠剤組成物である。

本明細書で使用される場合、「結合剤」とは、活性成分および賦形剤を混合物中で共に結合することによって凝集力の向上を付与する、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を指す。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、組成物の重量あたり約０．２～２０％、好ましくは約１～１５％、例えば約２～１２％の滑沢剤をさらに含む錠剤組成物である。

本明細書で使用される場合、「滑沢剤」とは、固体表面間に導入されたときに摩擦、熱、および摩耗を減少させるために医薬組成物に添加される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を指す。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカ、ステアリン酸カルシウム、カルナバワックス、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい一実施形態によれば、滑沢剤は、ステアリン酸を含む。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、組成物の重量あたり約０．５～１５％、好ましくは約１～１０％、例えば約２～８％の流動促進剤をさらに含む錠剤組成物である。

本明細書で使用する「流動促進剤」とは、乾燥状態の粉末混合物の流動特性を改善する材料を指す。流動促進剤として一般的に使用される材料としては、コロイド状二酸化ケイ素またはタルクが挙げられる。

錠剤組成物は、抗酸化剤、着色料、甘味料、界面活性剤、コーティング剤、マトリックスポリマーなどの当技術分野で知られている他の賦形剤も含むことができ、本技術分野で通常使用される他の成分を使用してもよい。

例えば、所望に応じて、錠剤の飲み込みを容易にする、原薬との直接接触から保護する、および審美を改善するために、錠剤コアに水溶性フィルムコーティングをもたらすことができる。好適なフィルムコーティング剤は、可塑剤、フィルム形成剤および着色剤の群から選択することができる。任意により、粘着防止剤または乳白剤を使用できる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの可塑剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのフィルム形成剤、および酸化第二鉄および二酸化チタンなどの着色剤を、フィルムコーティング液、好ましくは水と組み合わせて、均質コーティング懸濁液となり、これは、好適なコーティングデバイス、例えば有孔ドラムコーターなど内で、錠剤上にもたらされ、好ましくは噴霧される。

本発明の一態様によれば、錠剤組成物は、
（ａ）組成物の重量あたり、約１０～約８０％、好ましくは約１５～約７５％、より好ましくは約２０～約７０％、さらにより好ましくは約２５～約５５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）組成物の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約２～約３０％、より好ましくは約３～約２０％、さらにより好ましくは約４～約１５％のコポビドンと；
（ｃ）組成物の重量あたり約１０～約７５％、好ましくは約１５～約７０％、例えば約２０～約６５％の充填剤と；
（ｄ）組成物の重量あたり、約０．２～約２０％、好ましくは約１～約１５％、より好ましくは約２～約１２％の滑沢剤と；
（ｅ）組成物の重量あたり、約０．５～約１５％、好ましくは約１～約１０％、より好ましくは約２～約８％の流動促進剤と；
（ｆ）組成物の重量あたり、約０．５～約１０％、好ましくは約３～約７％の崩壊剤と、を含む。

本発明の一態様によれば、錠剤組成物は、
（ａ）組成物の重量あたり、約２５～約５５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）組成物の重量あたり、約４～約１５％のコポビドンと；
（ｃ）組成物の重量あたり、約２０～約６５％の微結晶性セルロースと；
（ｄ）組成物の重量あたり、約２～約１２％のステアリン酸と；
（ｅ）組成物の重量あたり、約２～約８％のコロイド状二酸化ケイ素と；
（ｆ）組成物の重量あたり、約３～約７％のクロスポビドンと、を含む。

一実施形態によれば、錠剤は、顆粒内部分および顆粒外部分を含む。さらに別の実施形態によれば、顆粒内部分は、化合物（Ｉ）の塩酸塩、コポビドン、充填剤、滑沢剤および流動促進剤を含み、顆粒外部分は、充填剤、滑沢剤および崩壊剤を含む。

本発明の一態様によれば、錠剤組成物は、
（１）
（ａ）組成物の重量あたり、約２５～約５５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩；
（ｂ）組成物の重量あたり、約４～約１５％のコポビドン；
（ｃ）組成物の重量あたり、約１５～約４５％の充填剤；
（ｄ）組成物の重量あたり、約１～約１２％の滑沢剤；および
（ｅ）組成物の重量あたり、約１～約１０％の流動促進剤；を含む顆粒内部分と、
（２）
（ｃ）組成物の重量あたり、約５～約２０％の充填剤；
（ｇ）組成物の重量あたり、約１～約１０％の滑沢剤；および
（ｈ）組成物の重量あたり、約０．５～約１０％の崩壊剤を含む顆粒外部分と、を含む。

錠剤組成物は、例えば、乾式造粒、湿式造粒または直接乾式圧縮によって調製できる。

乾式造粒プロセスは、好適には、活性成分およびコポビドンを好適なブレンダー中で混合することを含む。次いで、充填剤および流動促進剤など他の好適な成分を混合物に添加し、その後ブレンドすることができる。最後に、滑沢剤を混合物に添加し、その後ブレンドすることができる。次いで、得られた混合物を、好適な圧縮機、例えば、ローラー圧縮機で圧縮することができる。次いで、圧縮させた材料を、好適な装置で粉砕することによって造粒して、錠剤化のための顆粒を得ることができる。所望に応じて、顆粒外部分に好適である賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を、先に得られた顆粒（顆粒内部分）と混合することができる。次いで、得られた錠剤塊を、好適な打錠装置、例えば動力補助回転式打錠機で錠剤コアに圧縮することができる。所望に応じて、得られた錠剤コアを、１つまたはさらなる薬学的に許容されるフィルムコーティング剤でコーティングすることができる。

湿式造粒プロセスは、好適には、活性成分およびコポビドンを好適なブレンダー中で最初に混合することを含む。次いで、他の好適な成分、例えば、充填剤、滑沢剤、結合剤および流動促進剤などを混合物に添加し、その後ブレンドすることができる。得られた混合物は、好適な造粒液、例えば、水を使用して、好適な造粒容器、例えば湿式高剪断造粒機中で造粒される。次いで、湿った顆粒を、例えばスクリーニングミルユニット（回転インペラー）を使用してスクリーニングし、その後、例えば流動床乾燥機中で乾燥させ得る。次に、乾燥した顆粒をスクリーニング装置、例えばスクリーニングミルでスクリーニングすることができる。所望に応じて、顆粒外部分に好適である賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を、先に得られた顆粒（顆粒内部分）と混合することができる。次いで、得られた錠剤塊を、好適な打錠機、例えば動力補助回転式打錠機で錠剤コアに圧縮することができる。所望に応じて、得られた錠剤コアを、１つまたはさらなる薬学的に許容されるフィルムコーティング剤でコーティングすることができる。

直接乾式圧縮プロセスは、活性成分と賦形剤を一緒に単純にブレンドし、乾燥塊を好適な打錠機で錠剤コアに圧縮することを含む。

本発明の一実施形態によれば、本発明の医薬組成物を製造するためのプロセスは、以下のステップを特徴とする：（ａ）化合物（Ｉ）の塩酸塩、コポビドン、充填剤、流動促進剤および滑沢剤を混合することと；（ｂ）得られた混合物を圧縮することと；（ｃ）圧縮された混合物を粉砕して顆粒を得ることと；（ｄ）得られた顆粒を充填剤、崩壊剤および滑沢剤と混合することと；（ｅ）得られた塊を圧縮して錠剤にすることと；任意により、錠剤を１つ以上の薬学的に許容されるフィルムコーティング剤でコーティングすること。

本発明の一態様によれば、組成物は、粉末の形態である。粉末組成物は、好適には、
（ａ）粉末の重量あたり、約２５～約９８％、好ましくは約３０～約９５％、より好ましくは約４０～約９０％、さらにより好ましくは約５０～約８５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）粉末の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約３～約４０％、より好ましくは約５～約３０％、さらにより好ましくは約１０～約２０％のコポビドンと、を含む。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の滑沢剤をさらに含む粉末組成物である。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の流動促進剤をさらに含む粉末組成物である。

本発明の一態様によれば、粉末組成物は、
（ａ）粉末の重量あたり、約２５～約９８％、好ましくは約３０～約９５％、より好ましくは約４０～約９０％、さらにより好ましくは約５０～約８５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）粉末の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約３～約４０％、より好ましくは約５～約３０％、さらにより好ましくは約１０～約２０％のコポビドンと；
（ｃ）粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の滑沢剤と；
（ｄ）粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の流動促進剤と；を含む。

本発明の一態様によれば、粉末組成物は、好適には、
（ａ）粉末の重量あたり、約４０～約９０％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）粉末の重量あたり、約１０～約２０％のコポビドンと；
（ｃ）粉末の重量あたり約０．５～約１０％のフマル酸ステアリルナトリウムと；
（ｄ）粉末の重量あたり、約０．５～約１０％のコロイド状二酸化ケイ素と、を含む。

粉末組成物は、活性成分および賦形剤を好適なブレンダー中で混合することによって調製できる。所望に応じて、得られた混合物をソフトシェルカプセルまたはハードシェルカプセル、例えばゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填することができる。

本発明の一態様によれば、組成物は、懸濁液の形態である。懸濁組成物は、好適には、
（ａ）懸濁液の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１０％、より好ましくは約０．３～約５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）懸濁液の重量あたり、約０．３～約１０％、好ましくは約１～約８％、より好ましくは約２～約５％のコポビドンと；
（ｃ）懸濁液の重量あたり、約８０～約９９．５％、好ましくは約８５～約９９％、より好ましくは約９０～約９５％の水と、を含む。

上記実施形態のいずれかのサブクラスは、懸濁液の重量あたり約０．１～約１０％、好ましくは約０．２～約５％、より好ましくは約０．３～約２％の界面活性剤をさらに含む懸濁組成物である。

本発明の一態様によれば、懸濁組成物は、好適には、
（ａ）懸濁液の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１０％、より好ましくは約０．３～約５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
（ｂ）懸濁液の重量あたり、約０．３～約１０％、好ましくは約１～約８％、より好ましくは約２～約５％のコポビドンと；
（ｃ）懸濁液の重量あたり、約０．１～約１０％、好ましくは約０．２～約５％、より好ましくは約０．３～約２％の界面活性剤と；
（ｄ）懸濁液の重量あたり、約８０～約９９．５％、好ましくは約８５～約９９％、より好ましくは約９０～約９５％の水と、を含む。

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」は、液体、例えば水の表面張力を低下させる剤を指す。一般に、界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、両性イオン界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。非イオン性界面活性剤が特に好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタンモノラウレートなどのソルビトールの脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリソルベート）；ポロキサマーおよびグリセロールモノステアレートが挙げられる。好ましい一実施形態によれば、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。

増粘剤（例えば、カルボマーおよびセルロース誘導体）、ｐＨ調整剤、保存剤、甘味料、香味剤および着色剤など、懸濁製剤中に一般的に使用される他の賦形剤も添加することができる。

懸濁液は、活性成分、コポビドン、および任意の賦形剤、例えば界面活性剤を水中で混合し、その後撹拌することによって調製できる。

化合物（Ｉ）の塩酸塩は、例えば、多発性骨髄腫、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌および尿路上皮癌などの癌の治療のために、１日あたり、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば約４００ｍｇの範囲の量で、患者に好適に投与される。患者は、例えば癌の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトである。用量は、１日１回または１日数回、例えば、１日２回などに細分して、投与することができる。錠剤など、本発明の組成物は、化合物（Ｉ）の塩酸塩を、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば４００ｍｇの範囲の量で含み得る。このような組成物は、１日に１回もしくは数回、または断続的に、例えば毎週または隔週、投与することができる。

本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。

実施例１
錠剤製剤

活性成分およびコポビドンをブレンダー中で混合することにより、顆粒内部分を製造した。次いで、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を添加した。最後に、ステアリン酸を混合物に添加し、その後ブレンドした。得られた混合物を圧縮した。圧縮された材料は、粉砕によって造粒した。顆粒外部分の賦形剤は、顆粒内部分の顆粒と混合した。得られた錠剤塊を打錠装置で圧縮した。

実施例２
錠剤製剤

製剤は、ステアリン酸をステアリン酸マグネシウムに置き換えたことを除いて、実施例１に記載のとおり調製した。

実施例３
錠剤製剤

製剤は、ステアリン酸をフマル酸ステアリルナトリウムに置き換えたことを除いて、実施例１に記載のとおり調製した。

実施例４
錠剤製剤

製剤は、クロスポビドンを顆粒内部分にも添加したことを除いて、実施例１に記載のとおり調製した。

実施例５
錠剤製剤

製剤は、活性成分および賦形剤をブレンダー中で共に混合し、粉末混合物を打錠機で圧縮して錠剤にすることによって調製した。

実施例６
錠剤製剤

製剤は、実施例１に記載のとおり調製した。

実施例７
参照錠剤製剤（コポビドン非含有）

コポビドンを除いて、実施例１に記載のとおり、製剤を調製した。

実施例８
カプセル製剤

賦形剤および活性成分を混合し、サイズ０のハードゼラチンカプセル中に充填した。

実施例９
懸濁製剤

ポリソルベート８０およびコポビドンを水と混合し、活性成分を混合物に懸濁させた。

実施例１０ 錠剤製剤からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の溶解に対するコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）の効果
実施例６（コポビドン含有）および実施例７（コポビドン非含有）の錠剤からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を比較した。溶解条件：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、速度７５ｒｐｍ、ＦｅＳＳＩＦ 媒体ｐＨ５．０、温度３７℃±０．５℃、容器容量５００ｍｌ、サンプル容量１．３ｍｌ（オートサンプラー）、４５μｍフローフィルターを使用。溶解結果を図２に示す。コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）含有錠剤について、ＦｅＳＳＩＦ中の増強された溶解プロファイルが得られたことが確認できる。活性成分の最大濃度は高く、活性成分は、コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）非含有錠剤よりも長く溶液中に留まった。

実施例１１錠剤製剤からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の溶解に対するコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）およびポビドン（ＰＶＰ）の効果の比較
錠剤製剤Ａ（コポビドン含有）およびＢ（ポビドン含有）からの化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を比較した。

錠剤製剤は、活性成分およびコポビドンまたはポビドンを一緒に粉砕することによって調製した。次に、混合物にデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、その後ターブラミキサーで混合した。１５０ｍｇの混合物を秤量し、打錠機で圧縮した。溶解条件：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、速度７５ｒｐｍ、ＦｅＳＳＩＦ 媒体ｐＨ５．０、温度３７℃±０．５℃、容器容量５００ｍｌ、サンプル容量１．３ｍｌ（オートサンプラー）、４５μｍフローフィルターを使用。溶解結果を図３に示す。コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）を含有する錠剤について、ＦｅＳＳＩＦ中の増強された溶解プロファイルが得られたことが確認できる。活性成分の最大濃度は高く、活性成分はポビドン（ＰＶＰ）含有錠剤の濃度よりも長く溶液中に留まった。

実施例１２イヌへの懸濁製剤の経口投与後の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の単回投与薬物動態
化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩を含有する懸濁製剤の単回用量を、以下のようにビーグル犬（ｎ＝２）に経口投与した。

投与容量は５ｍｌ／ｋｇであり、標的用量は、化合物（Ｉ）２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇであった。血液サンプルは、単回経口投与後の異なる点で収集した。血漿を分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。測定された血漿濃度（平均±ＳＤ）を図４（用量２０ｍｇ／ｋｇ）および図５（用量４０ｍｇ／ｋｇ）に示す。コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）非含有製剤と比較して、コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）含有製剤を投与後、活性成分の平均濃度および曝露はほぼ２倍であったことが確認され得る。コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）含有製剤を投与後の最大濃度および曝露は、コポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ）非含有製剤と比較して、すべての個体において（用量に関係なく）、高かった。

実施例１３ミニブタへの錠剤製剤の経口投与後の化合物（Ｉ）ＨＣｌ塩の単回投与薬物動態
実施例６（コポビドン含有）および実施例７（コポビドン非含有）の錠剤製剤の単回用量を、雄Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（ｎ＝６）に経口投与した。血液サンプルは、単回経口投与後の異なる時点で収集した。血漿を分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。測定した血漿濃度（平均±ＳＤ）を図６に示す。ＡＵＣ０－２４値に関して、ピーク血漿濃度、Ｃｍａｘ、および全身曝露は、実施例７の製剤（コポビドン非含有）の経口投与後よりも、実施例６の製剤（コポビドン含有）の経口投与後の方が高かったことが確認できる。

実施例１４結晶形態８としてのＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩の調製
不活性（Ｎ_２）フラスコに、水（２３．５ｍｌ）、２－プロパノール（２３．５ｍｌ）、ギ酸（６６ｍｌ）および塩酸（５．２１ｍｌ、３０重量％、１．５当量）を添加した。この溶液に、Ｎ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（１８．９ｇ）を添加した。混合物を６０±５℃に加熱した。溶液を熱い間に研磨濾過した。ろ液に、温度を６０±５℃に維持しながら、水および２－プロパノールの１：１混合物６０ｍｌを加えた。溶液を加え、その後、温度を６０±５℃に維持しながら、水／２－プロパノール１：１混合物をさらに７０ｍｌ加えた。混合物を３０分間撹拌後、混合物を数時間かけて２０±５℃まで冷却した。塊を５±５℃までさらに冷却し、１時間撹拌後、濾過により単離した。ケークをイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、１７．８８ｇ（９３．０％）の結晶形態８を一水和物として得た。

Claims (18)

1. 活性成分としてのＮ－（２’，４’－ジフルオロ－５－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩、およびコポビドンである賦形剤を含む医薬組成物。
2. （ａ）前記組成物の重量あたり、約０．１～約９８％、好ましくは約０．２～約７０％、より好ましくは約０．３～約６０％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
   （ｂ）前記組成物の重量あたり、約０．５～約５０％、好ましくは約１～約４０％、より好ましくは約２～約３５％のコポビドンと、を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記塩酸塩が、結晶形態である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 錠剤、粉末または懸濁液の形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 錠剤の形態である、請求項４に記載の組成物。
6. （ａ）前記組成物の重量あたり、約１０～約８０％、好ましくは約１５～約７５％、より好ましくは約２０～約７０％、さらにより好ましくは約２５～約５５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
   （ｂ）前記組成物の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約２～約３０％、より好ましくは約３～約２０％、さらにより好ましくは約４～約１５％のコポビドンと、含む、請求項５に記載の組成物。
7. 前記組成物の重量あたり、約１０～約７５％、好ましくは約１５～約７０％、より好ましくは約２０～約６５％の充填剤をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
8. 前記組成物の重量あたり、約０．５～約１０％、好ましくは約３～約７％の崩壊剤をさらに含む、請求項６または７に記載の組成物。
9. 前記組成物の重量あたり、約０．５～約１０％、好ましくは約３～約７％の結合剤をさらに含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記組成物の重量あたり、約０．２～２０％、好ましくは約１～１５％、例えば約２～１２％の滑沢剤をさらに含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記組成物の重量あたり、約０．５～１５％、好ましくは約１～１０％、例えば約２～８％の流動促進剤をさらに含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 粉末の形態である、請求項４に記載の組成物。
13. （ａ）前記粉末の重量あたり、約２５～約９８％、好ましくは約３０～約９５％、より好ましくは約４０～約９０％、さらにより好ましくは約５０～約８５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
    （ｂ）前記粉末の重量あたり、約１～約５０％、好ましくは約３～約４０％、より好ましくは約５～約３０％、さらにより好ましくは約１０～約２０％のコポビドンと；を含む、請求項１２に記載の組成物。
14. （ｃ）前記粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の滑沢剤をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記粉末の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１５％、より好ましくは約０．５～約１０％の流動促進剤をさらに含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
16. 懸濁液の形態である、請求項４に記載の組成物。
17. （ａ）前記懸濁液の重量あたり、約０．１～約２０％、好ましくは約０．２～約１０％、より好ましくは約０．３～約５％の化合物（Ｉ）の塩酸塩と；
    （ｂ）前記懸濁液の重量あたり、約０．３～約１０％、好ましくは約１～約８％、より好ましくは約２～約５％のコポビドンと；
    （ｃ）前記懸濁液の重量あたり、約８０～約９９．５％、好ましくは約８５～約９９％、より好ましくは約９０～約９５％の水と、を含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記懸濁液の重量あたり、約０．１～約１０％、好ましくは約０．２～約５％、より好ましくは約０．３～約２％の界面活性剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。

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