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KR20160101720A - Azd9291을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

Azd9291을 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20160101720A
KR20160101720A KR1020167020731A KR20167020731A KR20160101720A KR 20160101720 A KR20160101720 A KR 20160101720A KR 1020167020731 A KR1020167020731 A KR 1020167020731A KR 20167020731 A KR20167020731 A KR 20167020731A KR 20160101720 A KR20160101720 A KR 20160101720A
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pharmaceutical
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tablet
microcrystalline cellulose
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데이비드 윌슨
신디 피니
스티븐 안토니 로우
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 경구 투여에 적합한 제약 조성물, 보다 특히 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 ("AZD9291") 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 정제 조성물을 포함한 제약 조성물이며, 여기서 이러한 조성물이 특정량의 미세결정질 셀룰로스 및 적어도 1종의 다른 제약 희석제를 포함하는 것인 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

AZD9291을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AZD9291}
본 발명은 경구 투여에 적합한 제약 조성물, 보다 특히 "AZD9291"로서 공지된 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물 (및 제약 정제)에 관한 것이다.
Figure pct00001
AZD9291은 또한 화학명: 'N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드'에 의해 공지되어 있다. AZD9291 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이하에 "작용제"로서 칭해진다.
작용제는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 특정 돌연변이체 형태를 작용제가선택적으로 및 강력하게 억제한다는 것을 나타내는 데이터가 제공되어 있는 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2012/051783 (공개 번호 WO2013/014448)에 개시되어 있다. 작용제는 야생형 EGFR에 대항하여 훨씬 더 낮은 효능을 가지면서 EGFR의 EGFRm+ 민감화 및 T790M 내성 돌연변이체 형태 둘 다의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다.　 시험관내에서, 작용제는 야생형 EGFR 주에 대항하여 훨씬 더 적은 활성을 갖는 EGFRm+ 및 T790M 돌연변이체 세포주 둘 다에서 EGFR 신호전달 경로 및 세포 성장을 강력하게 억제한다. 생체내에서, 작용제에 의한 EGFR 신호전달의 억제는 5 mg/kg/일만큼 낮은 용량에서 EGFRm+ 및 T790M 돌연변이체 종양 이종이식 및 트랜스제닉 모델 둘 다의 지대하고 지속적인 종양 퇴축을 유발한다. 1상 임상 시험에서, 진행성 EGFRm T790M+ 폐 선암종을 지닌 다수의 환자들은 작용제로 처리한 후에 부분 반응을 나타냈다 (이 경우에, 작용제는 메실레이트 염의 형태로 사용되었다). 처음에 (1상 임상 시험에서) 사용된 제약 제제는 AZD9291 메실레이트 염과 미세결정질 셀룰로스의 단순 블렌드를 포함하였고 그 다음에 이를 HPMC 캡슐에 충전하였다. 이러한 '캡슐 중 블렌드' 제제의 추가 세부 사항은 '비교 실시예 1'로서 이하에 기재되어 있다.
전형적으로, 약물은 경구 투여 후에 위, 십이지장, 공장, 회장 및 결장을 통하는 것을 포함한, 위장관을 따라 다수의 상이한 부위에서 흡수될 수 있다. pH는 각각의 흡수 부위에서 상이할 수 있으며, 여기서 pH는 위 (pH 1-3.5)와 소장 (pH 4-8) 사이에서 상당히 달라진다. 본 발명자들의 연구로부터 본 발명자들은 AZD9291이 상당한 pH 의존성 용해도 및 중등도의 투과성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, AZD9291 (유리 염기 형태임)은 인간의 장액 (HIF, pH=7.9)에 비해 모의 위액 (SGF, pH=1.3)에서 >80배 더 높은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 약물의 용해도가 pH에 따라 달라지는 이러한 경우에, 특히 용해도가 산성 pH에서 최고인 경우, 약물이 위장관을 통과함에 따라 용액으로부터 석출될 수 있다는 문제점이 있다. 약물은 흡수되기 위해 용액 중에 있을 필요가 있고, 따라서 이러한 석출은 약물의 흡수 정도 및/또는 속도에서의 가변성을 야기할 수 있다. 이는 환자의 체순환에 이르는 약물의 양이 소정의 환자에서 1회 용량과 그 다음 용량 사이에 상당히 달라질 수 있는 문제점을 야기한다. 이는 또한, 환자의 체순환에 이르는 약물의 양이 한 환자와 또 다른 환자 사이에 상당히 달라질 수 있는 문제를 야기할 수 있다. 환자가 흡수의 이러한 가변성의 결과로서 그의 의사에 의해 의도된 것보다 더 낮은 용량을 효과적으로 받는 경우, 이는 약물이 환자의 병태를 개선시키기 위한 가능할 수 있는 것보다 덜 효과적임을 의미할 수 있다. 원칙적으로, 환자에게 투여되는 용량은 잠재적으로 불량한 흡수를 이유로 증가될 수 있을 것이지만, 이 접근법은 너무 많은 약물이 일부 경우에 환자의 몸에 진입할 수 있다는 위험을 도입하고 - 이는 안전성 위험일 수 있고/거나 부작용의 위험/심각성을 증가시킬 수 있다.
AZD9291의 메실레이트 염의 경우 본 발명자들은 장내 pH에서의 용해도가 유리 염기 형태의 AZD9291의 것보다 상당히 높다는 것을 밝혀냈다. AZD9291 메실레이트의 용액은, 일단 형성되면, 적어도 24시간의 기간에 걸쳐 석출 없이 안정한 것으로 나타났다. 이들 및 다른 연구에 기초하여, AZD9291 메실레이트와 미세결정질 셀룰로스의 단순 '캡슐 중 블렌드' 제제는 생리적 pH 범위에 걸쳐 신속하고 완전한 용해를 포함한 유리한 특성을 가질 것으로 예상되었고, 따라서, 미세결정질 셀룰로스와의 단순 '캡슐 중 블렌드' 제제 중 AZD9291의 메실레이트 염의 사용은 상기 언급된 모든 문제점을 방지할 것으로 희망되었다. 그러나, 불행하게도 본 발명자들은 AZD9291 메실레이트와 미세결정질 셀룰로스의 단순 '캡슐 중 블렌드' 제제 (비교 실시예 1)가 캡슐 쉘의 파열과 연관된 예상 시간 지연에 따라 매우 서서히 용해되어, pH 6.8에서 30분 후에 단지 56.4% 방출을 달성하였다는 점을 밝혀냈다. 따라서, 흡수의 환자간 가변성 및/또는 흡수의 용량간 가변성의 상기 언급된 문제점의 위험 및/또는 심각성을 감소/방지하여야 하는, 환자에게 작용제를 투여하는 개선된 방법을 제공하는 문제점이 남아 있었다.
본 발명은 상기 언급된 문제점 중 하나 이상에 대한 해결책을 제공하고 작용제를 함유하는 신규 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 생리적으로 적절한 조건 하에 개선된 용해 특성, 및/또는 생리적으로 적절한 기간에 대해 작용제의 더 높은 전체 방출을 나타내는 정제로 형성될 수 있다. 작용제의 더 빠른 초기 용해 속도 및/또는 더 높은 전체 방출을 달성하는 것은 AZD9291에 의해 나타나는 바와 같이 pH 의존성 용해도를 갖는 약물에 대해 흡수의 용량간 및 환자간 가변성의 위험을 감소시키는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서 pH 6.8에서 용액 중 15분 후에 작용제의 용해의 상당히 개선된 수준을 전달하는 제약 조성물이 제공된다. 용해 측정은 이하에 실험 부문에서 더 상세히 기재된 바와 같이 pH 6.8 또는 1.3에서 장치 II를 사용하여 미국 약전의 일반 절차를 사용하여 수행하였다. 하기 표에서의 각각의 항목은 pH 6.8에서 3회 용해 측정의 평균에 기초하고, 여기서 비교 실시예 1은 '캡슐 중 블렌드' 제제이고, 여기서 다른 실시예들은 본 발명의 제1 측면의 실시예들이다.
Figure pct00002
비교 실시예 1은 유일한 제약 희석제로서 미세결정질 셀룰로스의 사용을 포함하였지만, 본 발명자들은 본 발명의 개선된 제약 조성물 (예를 들어 실시예 2 내지 9)은 미세결정질 셀룰로스의 훨씬 낮은 중량%의 사용 및 미세결정질 셀룰로스와 조합된 적어도 1종의 다른 제약상 허용되는 희석제 물질의 사용을 포함한다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서,
(a) 2 내지 70부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 0 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 1.5부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 '중량%'는 '중량 퍼센트'를 지칭하고 기술 분야에 통상적인 바와 같이 그의 통상의 의미를 갖는 것으로 의도된다. 따라서, '중량%'는 (다른 물리적 파라미터, 예컨대 존재하는 부피 또는 몰수와 대조적으로) 각각의 경우에 성분 X 및 조성물 Y의 중량을 기준으로 하여 계산된, 조성물 Y 내에 성분 X의 비율을 지칭한다. 예로서, 20 g의 조성물 Y 내에 2 g의 성분 X가 존재한다면, 성분 X는 조성물 Y의 10 중량%를 차지한다.
본원에 기재된 바와 같이, 제약 조성물의 성분은 '부'의 면에서 기재되며, 여기서 '모든 부는 중량 기준이다'. 이러한 표현은 (다른 물리적 파라미터, 예컨대 존재하는 부피 또는 몰수와 대조적으로) 성분의 상대적 비를 단순히 정의하며, 여기서 비는 상대적 중량의 면에서 정의되는 것으로 이해되어야 한다. 예로서, 혼합물 중 1 g의 성분 X 및 4 g의 성분 Z가 존재하고 여기서 성분 X의 부와 성분 Z의 부의 합계는 100과 동등한 것으로서 정의된다면, 이 예에서 혼합물 중 20부의 성분 X 및 80부의 성분 Z가 존재한다.
한 실시양태에서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 12 내지 28 중량%를 차지한다.
추가 실시양태에서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 15 내지 25 중량%를 차지한다.
추가 실시양태에서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 17 내지 23 중량%를 차지한다.
작용제
상기 정의된 바와 같이, 상기 '작용제'는 'AZD9291 또는 그의 제약상 허용되는 염'을 지칭한다.
AZD9291의 제약상 허용되는 염은 무기 또는 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택된 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또한, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로부터 선택된 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
작용제는 '유리 염기 형태'로 또는 제약상 허용되는 염으로서, 또는 그의 임의의 혼합물로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서 작용제는 유리 염기 형태이다. '유리 염기 형태'는 작용제가 염의 형태가 아닌 경우를 지칭하는 것이라는 점이 이해된다.
작용제가 일반적인 의미로 언급되는 본 발명의 임의의 청구항, 측면 또는 실시양태에서, 하기 실시양태가 또한 적용되어 추가의 청구항, 측면 또는 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서 작용제는 AZD9291 (즉 유리 염기 형태의 AZD9291)이다.
한 실시양태에서 작용제는 AZD9291의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 작용제는 AZD9291의 메실레이트 염인 AZD9291의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 AZD9291의 메실레이트 염은 AZD9291과 메탄술포산의 1:1 몰비를 함유한다.
한 실시양태에서 작용제는 AZD9291의 결정질 메실레이트 염인 AZD9291의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 작용제는 AZD9291의 메실레이트 염의 다형체 형태 B 이다 (여기서 AZD9291의 메실레이트 염의 다형체 형태 B는 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2012/051783 / 공개 번호 WO2013/014448에 기재된 방식 중 어느 한 방식으로 정의될 수 있다).
따라서, 한 실시양태에서 작용제는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된, 2-세타 = 7.2°± 0.2° 2-세타에서 적어도 1개의 특이적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 AZD9291의 메실레이트 염이다.
한 실시양태에서 작용제는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된, 2-세타 = 8.6°± 0.2° 2-세타에서 적어도 1개의 특이적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 AZD9291의 메실레이트 염이다.
한 실시양태에서 작용제는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된, 2-세타 = 7.2° 및 8.6°(여기서 상기 값은 ± 0.2° 2-세타일 수 있다)에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 AZD9291의 메실레이트 염이다.
한 실시양태에서 작용제는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된, 2-세타 = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 및 18.8° 2-세타 (여기서 상기 값은 ± 0.2° 2-세타일 수 있다)에서 특이적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 AZD9291의 메실레이트 염이다.
본 발명의 추가 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 (또는 제약 정제)은 하기에 열거된 범위 중 어느 한 범위로 한정되는 작용제 (a)의 양을 가질 수 있다.
· 3 내지 70 중량부
· 4 내지 65 중량부
· 5 내지 50 중량부
· 5 내지 40 중량부
· 6 내지 35 중량부
· 7 내지 30 중량부
· 7 내지 25 중량부
· 3 내지 30 중량부
제약 희석제
본 명세서에서 용어 "희석제" 및 "희석제들"은 제약 제제 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 다른 희석제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨일 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 내에 다른 제약 희석제(들)는 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨로부터 선택된다.
작용제가 AZD9291의 제약상 허용되는 염의 형태로 제약 조성물 또는 (제약 정제)에 존재하는 경우, 특정 염기성 염은 제약 희석제로서 사용하기에 덜 선호된다. 이러한 염기성 염은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨을 포함한다.
따라서 본 발명의 한 실시양태에서 (특히 작용제가 AZD9291의 제약상 허용되는 염인 경우) 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 내에 다른 제약 희석제(들)는 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨로부터 선택된다.
한 실시양태에서 (특히 작용제가 AZD9291의 제약상 허용되는 염인 경우) 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 내에 다른 제약 희석제(들)는 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 (또는 제약 정제)은 하기에 열거된 범위 중 어느 한 범위로 한정되는 제약 희석제 (b)의 양을 가질 수 있다.
· 10 내지 95 중량부
· 15 내지 90 중량부
· 20 내지 90 중량부
· 25 내지 90 중량부
· 30 내지 90 중량부
· 40 내지 90 중량부
· 50 내지 90 중량부
· 60 내지 90 중량부
· 40 내지 80 중량부
· 50 내지 80 중량부
· 55 내지 85 중량부
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 폴리덱스트로스, 락티톨 및 락토스로부터 선택된 1종 이상의 제약 희석제를 포함한다.
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 폴리덱스트로스, 락티톨 또는 락토스, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하고, 여기서 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 폴리덱스트로스, 락티톨 또는 락토스 또는 그의 임의의 혼합물은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 50 내지 100 중량%를 차지한다.
한 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 폴리덱스트로스, 락티톨 또는 락토스, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하고, 여기서 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 폴리덱스트로스, 락티톨 또는 락토스 또는 그의 임의의 혼합물은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 100 중량%를 차지한다.
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨, 락토스 또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨, 락토스 또는 그의 혼합물을 포함하고, 여기서 만니톨 또는 락토스 또는 그의 혼합물은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 50 내지 100 중량%를 차지한다.
한 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨 또는 락토스 또는 그의 혼합물을 포함하고, 여기서 만니톨, 락토스 또는 그의 혼합물은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 100 중량%를 차지한다.
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨을 포함한다.
한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨을 포함하고, 여기서 만니톨은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 50 내지 100 중량%를 차지한다.
한 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 (b)는 만니톨을 포함하고, 여기서 만니톨은 본원에 정의된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 100 중량%를 차지한다.
상기에 바로 기재된 실시양태는 '만니톨은 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 100 중량%를 차지한다'를 언급한다. 따라서, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스가 '2종 이상의 제약 희석제 (b)'의 30 중량%를 차지하는 경우에, 만니톨은 '2종 이상의 제약 희석제 (b)'의 70 중량%를 차지하여 '만니톨은 미세결정질 셀룰로스의 존재에 의해 아직 차지되지 않은 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 부분의 100 중량%를 차지한다'라는 요건을 충족하도록 해야 할 것이다.
제약 붕해제
본 명세서에서 용어 "붕해제" 및 "붕해제들"은 제약 제제 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 붕해제는, 예를 들어, 알긴산, 알긴산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 키토산, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 글리신, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분일 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제는 알긴산, 알긴산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 키토산, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 글리신, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분으로부터 선택된 1종 이상의 제약 붕해제를 포함한다.
실시예 7B로서 이하에 기재된 제약 조성물은 어떤 붕해제도 포함하지 않았지만, 놀랍게도, 그럼에도 불구하고 비교 실시예 1 ('캡슐 중 블렌드' 제제)에 비해상당히 개선된 용해가 달성되었다. 실시예 7B 조성물은 동일한 시점에서 비교 실시예 1로부터 단지 15.8%의 용해와 비교하여, 15분 내에 42.5%의 용해를 제공하였다.
본 발명의 추가 측면은 추가의 개선된 용해 및 전체 방출 특성을 나타내는 작용제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 제약 조성물은 제약 붕해제를 포함한다. 실시예 7A 및 7B로서 이하에 기재된 제약 조성물은 실시예 7A의 붕해제 (히드록시프로필셀룰로스)가 실시예 7B에서 추가적 희석제에 의해 대체되는 것을 제외하고는 실질적으로 동일하다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, pH = 6.8에서, 실시예 7A의 제제는 실시예 7B 및 비교 실시예　1에 비해 t=15분에서 많은 개선된 용해 및 60분 후 개선된 방출을 달성하였다.
Figure pct00003
본 발명의 이러한 추가 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 (또는 제약 정제)이 하기에 열거된 범위 중 어느 한 범위로 한정되는 제약 붕해제 (c)의 양을 갖는 것인 본 발명의 추가 청구항 및 실시양태가 제공된다.
· 1 내지 15 중량부.
· 2 내지 15 중량부
· 2 내지 10 중량부
· 2 내지 8 중량부
놀랍게도 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스의 사용은 작용제를 함유하는 제약 정제 조성물에 대한 개선된 용해 프로파일을 달성하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 시험된 실험 제약 조성물의 일부는 붕해제로서 소듐 전분 글리콜레이트의 사용 (예를 들어 실시예 3)을 포함하였지만 놀랍게도 소듐 전분 글리콜레이트를 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (실시예 4)로 변경하면, 하기 표에 나타낸 바와 같이, 용해 프로파일에서 상당한 개선을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00004
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
저-치환 히드록시프로필 셀룰로스는 신에츠 케미칼 캄파니 리미티드(Shin Etsu Chemical Co. Ltd) (일본)로부터 시판되고 있고 "LH-31"로서 칭해질 수 있다. 히드록시프로필 셀룰로스와 비교하여, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스는 히드록시프로필 에테르로 전환되는 글루코스 아단위 당 3개의 유리 히드록실 기의 적은 비율을 갖는다. 1시간 동안 105℃에서 건조되는 경우, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스는 5.0% 이상 16.0% 이하의 히드록시프로폭시 기를 함유한다.
한 실시양태에서 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 소듐 전분 글리콜레이트는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 소듐 전분 글리콜레이트가 1종 이상의 제약 붕해제 (c)의 40 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 붕해제 (c) 중 1종 또는 2종이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록실프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 그의 혼합물로 이루어진다.
한 실시양태에서 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스가 1종 이상의 제약 붕해제 (c)의 40 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 붕해제 (c) 중 1종이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스로 이루어진다.
한 실시양태에서 소듐 전분 글리콜레이트는 소듐 전분 글리콜레이트가 1종 이상의 제약 붕해제 (c)의 40 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 붕해제 (c) 중 1종이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진다.
제약 가용화제
본 명세서에서 용어 "가용화제" 및 "가용화제들"은 제약 제제 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 가용화제는, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 베타덱스 술포부틸 에테르 소듐, 세틸피리디늄 클로라이드, 시클로덱스트린, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 푸마르산, 히드록시프로필 베타덱스, 히프로멜로스, 라놀린 알콜, 레시틴, 올레일 알콜, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 포비돈, 피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르 (소르비탄 지방산 에스테르), 트리카프릴린, 트리올레인 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트일 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 1종 이상의 제약 가용화제 (d)는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 베타덱스 술포부틸 에테르 소듐, 세틸피리디늄 클로라이드, 시클로덱스트린, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 푸마르산, 히드록시프로필 베타덱스, 히프로멜로스, 라놀린 알콜, 레시틴, 올레일 알콜, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 포비돈, 피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르 (소르비탄 지방산 에스테르), 트리카프릴린, 트리올레인 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로부터 선택된 1종 이상의 제약 가용화제를 포함한다.
한 실시양태에서 가용화제는 소듐 라우릴 술페이트이다.
실시예 2로서 이하에 기재된 제약 정제 조성물은 용해를 촉진시키고 이전에 언급된 문제점들 중 하나 이상을 경감시킬 것으로 예상될 수 있는 가용화제 (소듐 라우릴 술페이트)를 포함하였다. 한편 실시예 2의 경우 초기 용해 속도는 비교 실시예 1 (즉 단순 '캡슐 중 블렌드')에 비해 개선되었지만, 개선은 완만하여 15분 후에 46.5% 용해를 제공하였다. 실시예 2의 개선된 제제는 그럼에도 불구하고 AZD9291 메실레이트의 불완전한 방출 (pH 6.8 용해 시험에서 60분 후 단지 69.1%)을 나타낸다는 미해결 문제점도 있었다.
놀랍게도, 상기 언급된 문제점에 대한 해결책은 가용화제의 사용을 최소화하는 것이라는 점이 밝혀졌다. 이하에 실험 부문에서 나타낸 바와 같이, 실시예 3으로는 어떤 가용화제도 사용되지 않았다는 점을 제외하고는 실시예 2 및 3은 실질적으로 동일하였다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 3의 제제는 실시예 2에 비해, t=15분에서 훨씬 개선된 용해 및 60분 후 개선된 방출을 달성하였다.
Figure pct00005
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 (또는 제약 정제)이 하기에 열거된 범위 중 어느 한 범위로 한정되는 제약 가용화제 (d)의 양을 가질 수 있는 것인 본 발명의 추가 청구항 및 실시양태가 제공된다.
· 0 내지 1 중량부.
· 0 내지 0.75 중량부.
· 0 내지 0.5 중량부.
· 0 내지 0.25 중량부.
· 0 내지 0.15 중량부.
· 0 내지 0.1 중량부.
· 0 내지 0.05 중량부.
추가 측면, 청구항 및 실시양태에서 제약 가용화제 (d)는 제약 조성물 (또는 제약 정제) 내에 존재하지 않는다.
제약 윤활제
본 명세서에서 용어 "윤활제" 및 "윤활제들"은 제약 제제 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 윤활제는, 예를 들어 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세린의 베헤네이트 에스테르의 혼합물 (예를 들어 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트의 혼합물), 류신, 마그네슘 스테아레이트, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 포타슘 벤조에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 트리베헤닌 및 아연 스테아레이트일 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세린의 베헤네이트 에스테르의 혼합물 (예를 들어 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트의 혼합물), 류신, 마그네슘 스테아레이트, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 포타슘 벤조에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 트리베헤닌 및 아연 스테아레이트로부터 선택된 1종 이상의 제약 윤활제를 포함한다.
실시예 6으로서 이하에 기재된 제약 조성물은 어떤 윤활제도 포함하지 않았으며, 이는 윤활제가 작용제의 제약 정제 제제를 제공하는데 있어서 필수 요소가 아닐 수 있음을 나타내는 것이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 정제 제제가 인간 소비를 위해 대규모로 제조되는 것으로 의도될 수 있는 맥락에서, 윤활제의 사용은 그럼에도 불구하고 제약 정제 및 제조 장비 둘 다에 대한 물리적 손상 (예를 들어 정제 펀치에 대한 손상)의 위험을 감소시키려고 하기 위해 바람직할 수 있다. 이러한 물리적 손상은 손상된 장비에서 비롯되는 소량의 금속으로 제약 정제 제품의 오염을 초래할 가능성이 있다. 통상 사용되는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고 본 발명자들은 마그네슘 스테아레이트를 이하에 기재된 다수의 제약 조성물 (예를 들어 실시예 2, 3 및 4)에 포함시켰다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명자들은 놀랍게도 제공된 특정 윤활제의 사용이 본 발명의 제약 조성물에 상당히 개선된 용해 특성을 제공한다는 것을 밝혀냈다. 본 발명의 이러한 측면에서, 특히 유익한 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 대안적으로, 글리세린의 베헤네이트 에스테르의 혼합물 (글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트를 함유)이 또한 특히 유익한 것으로 밝혀졌다. 마그네슘 스테아레이트의 사용에 비해 개선된 용해 특성을 나타내는 비교 데이터를 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00006
실험 부문에서 이하에 나타낸 바와 같이, 실시예 4 및 5의 제제는 윤활제 물질의 정체성에서의 차이를 제외하고 동일하였다. 유사하게는, 실시예 4 및 6B의 제제는, 윤활제 물질의 정체성에서의 차이를 제외하고, 달리 실질적으로 매우 유사하였다.
본 발명의 이러한 추가 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 (또는 제약 정제)이 하기에 열거된 범위 중 어느 한 범위로 한정되는 제약 윤활제 (e)의 양을 가질 수 있는 것인 추가 청구항 및 실시양태가 제공된다.
· 0.25 내지 3 중량부.
· 0.5 내지 3 중량부.
· 0.5 내지 2.5 중량부
· 0.75 내지 3 중량부.
· 1 내지 3 중량부.
· 1.5 내지 3 중량부.
· 1 내지 2.5 중량부.
· 1.5 내지 2.5 중량부.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 디베헤네이트 또는 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 제약 붕해제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 베헤네이트 및 트리베헤닌으로부터 선택된 1종 이상의 제약 붕해제를 포함한다.
한 실시양태에서 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세릴 디베헤네이트는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세릴 디베헤네이트가 1종 이상의 제약 윤활제 (e)의 30 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 윤활제 (e) 중 1종 또는 2종이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 40 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 디베헤네이트 또는 그의 혼합물로 이루어진다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함한다.
한 실시양태에서 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르가 1종 이상의 제약 윤활제 (e)의 30 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 윤활제 (e) 중 1종 이상이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 40 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 베헤네이트, 트리베헤닌 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서 소듐 스테아릴 푸마레이트는 소듐 스테아릴 푸마레이트가 1종 이상의 제약 윤활제 (e)의 30 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 윤활제 (e) 중 1종이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 40 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르 (즉 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트 중 1종 이상)를 포함한다.
한 실시양태에서 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르가 1종 이상의 제약 윤활제 (e)의 30 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 윤활제 (e) 중 1종 이상이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 40 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르로 이루어진다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 글리세릴 디베헤네이트를 포함한다.
한 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함한다.
한 실시양태에서 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르가 1종 이상의 제약 윤활제 (e)의 30 내지 100 중량%를 차지하는 것인 1종 이상의 제약 윤활제 (e) 중 1종 이상이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 40 내지 100 중량%이다.
다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 50 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 60 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 70 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 80 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 상기 언급된 범위는 90 내지 100 중량%이다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르로 이루어진다.
해석
본 명세서에서, 단어 "포함하는"은 존재하여야 하는 성분에 대해 설명하지만, 다른 특정되지 않은 성분이 또한 관련 용어의 범위 내에 존재할 수 있는 가능성을 열어 두고 있다.
본 명세서에서, 단어 "이루어진"은 존재하여야 하는 본 발명의 성분에 대해 설명하지만, 다른 특정되지 않은 추가적 성분이 또한 관련 용어의 범위 내에 존재할 수 있는 가능성을 열어 두고 있지 않다.
따라서, 예를 들어, "포함하는"이 사용되는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 측면에서, (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이라는 사실이 다른 특정되지 않은 제약상 적절한 성분이 제약 조성물에 존재하지 못하도록 하는 것은 아니다. 이러한 추가적 성분은, 예를 들어, 정제 코팅의 부분으로서 포함될 수 있는, 제약상 허용되는 착색제 또는 다른 제약상 허용되는 물질을 포함할 수 있다.
통상의 기술자는 특정 제약 부형제가 무수물 형태로 또는 1종 이상의 수화물의 형태로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어 락토스는 무수 형태로서 또는 1수화물로서 사용될 수 있다. 유사하게는, 이염기성 인산칼슘은 무수물 형태로서 또는 2수화물 형태로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서, 임의의 제약 부형제의 수화 수준이 명시적으로 언급되지 않는 경우, 임의의 및 모든 통상적인 수화 수준이 그 용어에 의해 포괄되는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, "락토스" (추가 단서 없이)는 락토스 1수화물, 무수물 형태의 락토스 및 그의 혼합물을 포함한다. 유사한 방식으로, 통상의 기술자는 인산칼슘은 이염기성 형태 또는 삼염기성 형태로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서, "인산칼슘" (추가 단서 없이)은 이염기성 형태, 삼염기성 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
제약 조성물 및 제약 정제
본 발명의 제약 조성물을 인간에게 경구 투여에 적합한 제약 정제로 형성시키는 것이 의도된다. 이는 이하에 실험 부문에서 보다 상세히 기재된 바와 같이 건식 혼합 / 직접 압축 공정을 통해 달성될 수 있다.
따라서, 한 측면에서 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 제약 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 정제 코어를 포함하는 제약 정제이며, 여기서 정제 코어는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 포함하고, 여기서 정제 코어는 코팅을 갖는 것인 제약 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 코팅은 필름 코팅이다.
정제가 필름 코팅을 갖는 경우, 필름 코팅은 통상적인 방법을 사용하여 적용될 수 있다. 코팅은, 예를 들어, 습기 침투 또는 광에 의한 열화에 대한 보호를 제공하거나, 제제를 착색하거나, 제제로부터 작용제의 방출을 변경 또는 제어하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 적용될 수 있는, 필름 코팅과 같은 적합한 코팅은, 필름-형성제, 예를 들어 당 또는 보다 특히 필름-형성 중합제를 포함한다. 적합한 당 코팅이 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 수크로스 또는 락토스를 포함한다. 적합한 필름-형성제는, 예를 들어 필름-형성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르, 에스테르 및 혼합 에테르 및 에스테르, 예컨대 수용성 셀룰로스 에테르의 에스테르, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 필름-형성 아크릴계 중합체, 예를 들어 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체; 및 필름-형성 비닐 중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 적합하게는 필름-형성 중합체는 수용성 필름-형성 중합체, 특히 수용성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (특히 2 내지 18 cP의 동적 점도 (20℃에서 2%w/v 용액에서 측정됨)를 갖고, 예를 들어 이전에 정의된 바와 같은 등급 1828, 2208, 2906 및 특히 2910으로부터 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로스)이다. 사용된 필름-형성제의 양은 필름 코팅의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 필름 형성제는 필름 코팅의 40 내지 90 중량%, 예를 들어 필름 코팅의 50 내지 80 중량%의 양으로 존재할 것이다. 필름-형성제는 전형적으로 본 발명에 따른 제제의 0.5 내지 5 중량%, 적합하게는 2.5 내지 5 중량%로 존재한다.
임의로 필름 코팅은 추가적 성분, 예컨대 가소제, 착색제, 분산 보조제 및 유백제를 함유한다. 가소제는 필름 코팅의 필름 유연성 및 내구성 및 접착 특성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 적합한 가소제는, 예를 들어 글리세린, 아세틸화 모노글리세리드, 시트레이트 에스테르 (예를 들어 트리에틸 시트레이트), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 200 내지 500, 특히 300의 분자량을 갖는, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 (글리세롤 트리아세테이트), 트리글리세리드 (예를 들어 피마자유), 또는 프탈레이트 에스테르 (예를 들어 디에틸프탈레이트)를 포함한다. 일반적으로 가소제는, 사용되는 경우, 필름 코팅의 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 예를 들어 5 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 유백제 및 착색제는 널리 공지되어 있으며 예를 들어 이산화티타늄, 철 산화물 (예를 들어 산화철)을 포함한다.
적합한 분산 보조제는, 예를 들어 활석을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서 필름 코팅은
(i) 50 내지 100 (적합하게는 50 내지 80) 부의 수용성 셀룰로스 에테르 (적합하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 특히 2 내지 18 cP의 동적 점도 (20℃에서 2%w/v 용액에서 측정됨)를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들어 5 내지 7cP의 동적 점도를 갖는 이전에 정의된 바와 같은 등급 2910, 1828, 2208 또는 2906);
(ii) 0 내지 25 (특히 5 내지 20) 부의 가소제 (적합하게는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 200 내지 500의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜); 및
(iii) 0 내지 50 (특히 0 내지 30) 부의, 유백제 (적합하게는 이산화티타늄), 착색제 (적합하게는 산화철) 및 분산 보조제의 전체를 포함하고;
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (i)+(ii)+(iii) = 100이다.
코팅은, 예를 들어, 조성물의 0.5 내지 10 중량%, 특히 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5 중량%를 포함할 수 있다. 적합한 필름 코팅은 조성물에 적용 전에, 물 및 임의로 셀룰로스 에테르, 예컨대 HPMC 및 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜로 희석될 수 있는 농축물로서 시판되고 있다. 이러한 농축물은 칼라콘(Colorcon)으로부터의 오파스프레이(Opaspray)™ 코팅, 예를 들어 오파스프레이™ 브라운(Brown) M-1-25092 및 오파스프레이 옐로우(Yellow) M-1-22842를 포함한다.
한 실시양태에서 필름 코팅은 수용성 셀룰로스 에테르 및/또는 수용성 셀룰로스 에테르의 에스테르를 포함한다.
한 실시양태에서 필름 코팅은 수용성 셀룰로스 에테르를 포함한다.
한 실시양태에서 필름 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
한 실시양태에서 필름 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로스-기반이다.
적합한 히드록실프로필 메틸셀룰로스-기반 필름 코팅의 예는 칼라콘으로부터 "오파드라이(Opadry) II", 예를 들어 "오파드라이 II 베이지(beige)"라는 상표명으로 시판되고 있다.
한 실시양태에서 필름 코팅을 갖는 정제 코어로 이루어진 제약 정제로서; 여기서 정제 코어가 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물로 이루어진 것인 제약 정제가 제공된다.
'제약 조성물'이 언급되는 본 발명의 임의의 청구항, 측면 또는 실시양태에서, 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한, 하기 실시양태가 또한 적용되어, 추가의 청구항, 측면 또는 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서 제약 조성물은 제약 정제 조성물 (경구 투여용)이다.
한 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 인간에게의 경구 투여에 적합한 제약 정제 조성물이다.
한 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 암 [특히 폐암, 보다 특히 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어 EGFRM+ NSCLC]을 지닌 인간에게의 경구 투여에 적합한 제약 정제 조성물이다.
한 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 EGFRM+ 및 T790M+ 비소세포 폐암을 지닌 인간에게의 경구 투여에 적합한 제약 정제 조성물이다.
'제약 정제'가 언급되는 본 발명의 임의의 청구항, 측면 또는 실시양태에서, 하기 실시양태가 또한 적용되어 추가의 청구항, 측면 또는 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서 제약 정제는 25 내지 1500 mg 범위의 중량을 갖는다.
한 실시양태에서 제약 정제는 30 내지 1200 mg 범위의 중량을 갖는다.
한 실시양태에서 제약 정제는 40 내지 1000 mg 범위의 중량을 갖는다.
한 실시양태에서 제약 정제는 75 내지 750 mg 범위의 중량을 갖는다.
'제약 조성물' 또는 '제약 정제'가 언급되는 본 발명의 임의의 청구항, 측면 또는 실시양태에서, 하기 실시양태가 또한 적용되어 추가의 청구항, 측면 또는 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 조성물의 총 중량의 75% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 정제의 총 중량의 75% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 조성물의 총 중량의 85% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 정제의 총 중량의 85% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 조성물의 총 중량의 90% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 정제의 총 중량의 90% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 조성물의 총 중량의 95% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 정제의 총 중량의 95% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 조성물의 총 중량의 97.5% 이상이다.
한 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은, 성분 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 합한 중량은 제약 정제의 총 중량의 97.5% 이상이다.
본 발명의 추가 측면에서 의약의 제조를 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 암의 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 한 측면에서 의약으로서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서 의약으로서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 제약 정제가 제공된다.
본 발명의 한 측면에서 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서 환자는 온혈 포유동물이다.
또 다른 실시양태에서 환자는 인간 환자이다.
또 다른 실시양태에서 환자는 성인 인간 환자이다.
한 실시양태에서 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 제약 정제(들)의 유효 개수를 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서 '암'이 언급되는 임의의 측면, 실시양태 또는 청구항에서, 암은, 이러한 정의가 특정한 맥락에서 부적절하지 않을 것인 한, 하기에 열거된 실시양태에 따라 추가로 정의될 수 있다.
한 실시양태에서 암은 폐암이다.
한 실시양태에서 암은 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서 암은 EGFR-돌연변이 양성 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서 암은 T790M+ 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서 암은 EGFRM+ 및 T790M+ 비소세포 폐암이다.
본 발명의 추가 실시양태
본 명세서에서, 이전에 또는 이하에 정의된 바와 같은, 임의의 수의 범위-한정, 실시양태, 측면 또는 청구항은 본 발명의 추가 실시양태 및 청구항을 제공하기 위해 (문맥이 소정의 조합이 부적절할 수 있음을 제공하지 않는 한) 함께 조합될 수 있는 것으로 의도된다. 예를 들어, 이러한 조합은 조합되어 하기 정의된 바와 같은 추가 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서
(a) 2 내지 70부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 0 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 1.5부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 2 내지 70부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 0 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 1.5부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 2 내지 70부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 1.5부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 2 내지 70부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 55 내지 85부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하고; 여기서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 55 내지 85부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 55 내지 85부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하고 여기서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 작용제는 AZD9291의 메실레이트 염인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고 여기서 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 내에 다른 제약 희석제(들)는 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨로부터 선택되고; 여기서 1종 이상의 제약 붕해제 (c)는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하고 여기서 1종 이상의 제약 윤활제 (e)는 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함하고; 여기서 작용제는 AZD9291의 메실레이트 염인 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서
(a) 5 내지 50부의 작용제;
(b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
(c) 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
(d) 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
(e) 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
를 포함하며,
여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 작용제는 AZD9291의 메실레이트 염이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스 이외에도, 2종 이상의 제약 희석제 내에 다른 제약 희석제(들)는 셀룰로스 아세테이트, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 플루란, 시메티콘, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물이 제공된다.
<도면의 간단한 설명>
도 1 내지 6은 실험 부문에서 이하에 기재되는 미국 약전 방법을 사용하여 수득된 용해 데이터를 나타낸다.
도 1: 실시예 1 내지 5에 대한 용해 프로파일 (pH 6.8)
도 2: 실시예 6A, 6B, 6C 및 6D에 대한 용해 프로파일 (pH 6.8)
도 3: 실시예 6A, 6B, 6C 및 6D에 대한 확장된 용해 프로파일 (pH 6.8)
도 4: 실시예 7A, 7B, 8A 및 8B에 대한 용해 프로파일 (pH 6.8)
도 5: 실시예 9에 대한 용해 프로파일 (80 mg, pH 6.8)
도 6: 실시예 9에 대한 용해 프로파일 (pH 1.3)
실험 세부 사항
용해 시험
본원에 기재된 용해를, 37℃의 온도에서 900 mL의 pH 6.8 인산염 완충제 (50 mM NaH2PO4) 또는 pH 1.3 매질 (HCl 또는 NaOH로 pH 1.3으로 조정된 2 g/L의 NaCl)을 이용하여, 장치 II (패들)를 사용하여 미국 약전의 일반 절차에 따라서 수행하였다. 용해 매질의 10 mL 샘플을 7.5, 15, 20, 30, 45 및 60분에서 회수하고, 유리 섬유 시린지 필터 (아크로디스크(Acrodisc) 유리 섬유 GxF 파트 번호 4529 또는 등가물)을 통해 여과하고, 처음 4 mL를 폐기하였다. 잔존 용액 중의 약물 물질의 농도를 표준 용액에 비해 335 nm (pH 6.8) 또는 270 nm (pH 1.3)의 파장에서 UV 분석에 의해 정량화하였다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 용해 결과는 3회 반복 시험의 평균을 기초로 하였다.
실시예에서 사용된 물질
이하에 기재된 실시예에서 사용된 물질을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00007
#콤피트롤 888 ATO는 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트를 포함한, 글리세롤 에스테르의 혼합물로서 기재되어 있음.
비교 실시예 1 - '캡슐 중 블렌드' 제제
AZD9291 메실레이트를 미세결정질 셀룰로스와 1:2 중량비로 블렌딩하고 불투명한, 백색의, 크기 0 HPMC 캡슐에 충전하여 각각의 캡슐이 20 mg AZD9291 유리 염기에 대한 상당량을 함유하도록 하였다. 이러한 '캡슐 중 블렌드' 제제의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00008
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 2
이 정제 제제를 건식 혼합 / 직접 압축 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트를 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러(Turbula) T2 블렌더를 사용하여 하기 표에 열거된 부형제 (마그네슘 스테아레이트 제외)로 건식 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 믹스에 첨가하고 28 rpm에서 추가 5분 동안 계속 블렌딩하였다. 건조 믹스를 8 mm 원형 오목 펀치가 장착된 리바(Riva) 단일 스테이션(single station) 미니-프레스(mini-press)를 사용하여 압축하여 200 mg 정제를 형성시켰다. 이 정제 제제의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00009
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 3
이 정제 제제를 실시예 2에 대해 상기에 기재된 공정을 사용하여 제조하였다. 이 정제 제제의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00010
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 4
이 정제 제제를 실시예 2에 대해 상기에 기재된 공정을 사용하여 제조하였다. 이 정제 제제의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00011
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 5
이 정제 제제를 실시예 2에 대해 상기에 기재된 공정을 사용하여 제조하였다. 이 정제 제제의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00012
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 6A
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화(roller compaction) 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 약간의 소듐 스테아릴 푸마레이트 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크(Alexanderwerk) 벤치 탑 롤러 콤팩터(bench top roller compactor)를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본(ribbon)을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀(Comil) U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 터블러 T2 블렌더로 복귀시키고, 잔존 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 5분 동안 28 rpm에서 계속 혼합하였다. 이러한 건조 믹스를 14.5 x 7.25 mm 펀치가 장착된 리바 클래식(classic) 회전식 프레스를 사용하여 압축하여 500 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00013
실시예 6B
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 약간의, 글리세린의 베헤네이트 에스테르 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 터블러 T2 블렌더로 복귀시키고, 잔존하는, 글리세린의 베헤네이트 에스테르를 첨가하고, 5분 동안 28 rpm에서 계속 혼합하였다. 이러한 건조 믹스를 7 mm 오목 펀치가 장착된 리바 단일 스테이션 프레스를 사용하여 압축하여 200 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00014
실시예 6C
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 이러한 건조 믹스를 7 mm 오목 펀치가 장착된 리바 단일 스테이션 프레스를 사용하여 압축하여 200 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00015
실시예 6D
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 약간의 소듐 스테아릴 푸마레이트 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 터블러 T2 블렌더로 복귀시키고, 잔존 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 5분 동안 28 rpm에서 계속 혼합하였다. 이러한 건조 믹스를 14.5 x 7.25 mm 펀치가 장착된 리바 클래식 회전식 프레스를 사용하여 압축하여 500 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00016
실시예 7A
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 약간의 소듐 스테아릴 푸마레이트 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 터블러 T2 블렌더로 복귀시키고, 잔존 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 5분 동안 28 rpm에서 계속 혼합하였다. 이러한 건조 믹스를 14.5 x 7.25 mm 펀치가 장착된 리바 클래식 회전식 프레스를 사용하여 압축하여 500 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00017
a AZD9291 유리 염기 80 mg에 대한 상당량
실시예 7B
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 30분 동안 28 rpm의 속도로 터블러 T2 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 약간의 소듐 스테아릴 푸마레이트 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 터블러 T2 블렌더로 복귀시키고, 잔존 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 5분 동안 28 rpm에서 계속 혼합하였다. 이러한 건조 믹스를 14.5 x 7.25 mm 펀치가 장착된 리바 클래식 회전식 프레스를 사용하여 압축하여 500 mg 정제를 형성시켰다.
Figure pct00018
a AZD9291 유리 염기 80 mg에 대한 상당량
실시예 8A 및 8B
이들 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. AZD9291 메실레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 맨 먼저 58분 동안 15 rpm에서 뮬러(Muller) 블렌더 (25 리터 드럼)를 사용하여 혼합하였다. 약간의 소듐 스테아릴 푸마레이트 (배치 중량의 0.5%)를 첨가하고 동일 파라미터를 사용하여 추가 9.5분 동안 계속 혼합하였다. 혼합물을 40 bar의 롤러 압력, 2 mm의 갭 크기, 10.1 - 10.2 rpm (25 mm 롤러)의 롤러 속도 및 22.4 - 22.9 rpm의 스크루 속도를 갖는 알렉산더베르크 벤치 탑 롤러 콤팩터를 사용하여 롤러 압밀화하였다. 생성된 리본을 100 rpm의 제립기 속도 및 1.27 mm의 스크린 크기를 갖는 코밀 U3을 사용하여 밀링하였다. 생성된 과립을 뮬러 블렌더로 복귀시키고, 잔존 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 5분 동안 15 rpm에서 계속 혼합하였다. 정제 코어를 20 rpm의 터렛(turret) 속도를 갖는 7 mm (20 mg 강도) 또는 14.5 x 7.25 mm (80 mg 강도) 펀치가 장착된 리바 피콜라(Riva Picolla) 회전식 프레스를 사용하여 압축하였다.
생성된 정제 코어를 코어 중량의 4%의 수준으로 특허된(proprietary) 필름 코트 (오파드라이 II 베이지, 칼라콘 유케이 리미티드(Colorcon UK Ltd)에 의해 공급됨)로 코팅하여, 실시예 8A 및 8B 각각의 경우 130 mg (20 mg 강도) 및 520 mg (80 mg 강도)의 공칭 중량을 갖는 제피정을 수득하였다. 실시예 8A의 정제 코어 (코팅 이전)의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00019
a AZD9291 유리 염기 20 mg에 대한 상당량
실시예 8B의 정제 코어 (코팅 이전)의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00020
a AZD9291 유리 염기 80 mg에 대한 상당량
실시예 9
이 정제 제제를 하기 표에 열거된 물질을 사용하여 실시예 8A 및 8B에 기재된 바와 같이 건식 혼합 / 롤러 압밀화 공정을 사용하여 제조하였다. 정제 코어를 20 rpm의 터렛 속도를 갖는 9 mm (40 mg 강도) 또는 14.5 x 7.25 mm (80 mg 강도) 펀치가 장착된 리바 클래식 회전식 프레스를 사용하여 압축하였다.
생성된 정제 코어를 특허된 필름 코트 (오파드라이 II 베이지, 칼라콘 유케이 리미티드에 의해 공급됨)로 코어 중량의 4%의 수준으로 코팅하여, 520 mg (80 mg 강도)의 공칭 중량을 갖는 제피정을 수득하고, 코어 중량의 5%의 수준으로 코팅하여, 262.5 mg (40 mg 강도)의 공칭 중량을 갖는 제피정을 수득하였다. 실시예 9의 정제 코어 (코팅 이전)의 정량적 조성물을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00021
a AZD9291 유리 염기 40 mg에 대한 상당량
b AZD9291 유리 염기 80 mg에 대한 상당량

Claims (14)

  1. (a) 2 내지 70부의 작용제;
    (b) 5 내지 96부의 2종 이상의 제약 희석제;
    (c) 0 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제;
    (d) 0 내지 1.5부의 1종 이상의 제약 가용화제; 및
    (e) 0 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제
    를 포함하며,
    여기서 모든 부는 중량 기준이고 부의 합계 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100이고;
    여기서 2종 이상의 제약 희석제 중 1종은 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 미세결정질 셀룰로스는 2종 이상의 제약 희석제 (b)의 7 내지 30 중량%를 차지하고; 여기서 작용제는 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 0.5 내지 3부의 1종 이상의 제약 윤활제 (e)를 포함하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 1종 이상의 제약 윤활제 (e)가 소듐 스테아릴 푸마레이트 및/또는 글리세린의 1종 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 15부의 1종 이상의 제약 붕해제 (c)를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 1종 이상의 제약 붕해제 (c)가 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 0.75부의 1종 이상의 제약 가용화제 (d)를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 50부의 작용제 (a)를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드의 메실레이트 염인 제약 조성물.
  9. 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 제약 정제.
  13. 정제 코어를 포함하는 제약 정제이며, 여기서 정제 코어는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 포함하고, 여기서 정제 코어는 코팅을 갖는 것인 제약 정제.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효 개수의 제12항 또는 제13항에 청구된 바와 같은 제약 정제(들)를 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
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