TWI901422B - 一種嘧啶類衍生物的藥物組合物 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種嘧啶類衍生物的藥物組合物，通過優化配方和製備工藝，所述組合物具有優異的貯存穩定性、加速穩定性和溶出性能。

Description

一種嘧啶類衍生物的藥物組合物

發明領域 本發明涉及醫藥領域，具體地涉及一種嘧啶類衍生物的藥物組合物。

發明背景 TY-9591游離鹼的化學名為N-(2-((2-(二甲胺)乙基)(甲基)胺)-4-甲氧基-5-((4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯基)丙烯醯胺，其結構式如式I所示。 式I

式Ⅰ所示化合物其藥學上可接受的鹽在下文稱為“藥劑”。

TY-9591為式I所示化合物的單甲磺酸鹽。

TY-9591可潛在地用於治療涉及其中EGFR或其他蛋白激酶被TY-9591抑制的疾病或病症。CN 104140418 B中公開了TY-9591，該專利通過引用併入本文。CN 104140418 B的實施例3描述了TY-9591的合成，並指出該產品是以固體的形式獲得的。CN 110950847B中描述了TY-9591幾種游離鹼多晶態形式，該專利通過引用併入本文。CN 108558835 A中描述了TY-9591的晶型，該專利通過引用併入本文。 式II

中國專利201280033773.9公開了式II化合物AZD9291，對T790M EGFR突變體腫瘤有效，但其在體內容易被代謝脫甲基，增加了肝臟代謝負擔，引起肝毒性，代謝產物毒性增加，且造成體內藥代性質半衰期較短，並最終影響藥物抗癌活性。而TY-9591可以減少該副作用的發生。為了將TY-9591的治療益處遞送給有此需要的患者，需要將TY-9591配製成藥物組合物，特別是適合口服施用的固體劑型。因此，需要一種體內溶出度好、生物利用度高、貯存穩定性和加速穩定性好的質量穩定的TY-9591藥物製劑。

中國專利201810017685.9公開了一種AZD9291氘代衍生物藥物製劑，為AZD9291氘代衍生物的速釋片劑，但該專利在製備片劑時要求活性成分的D90為20-280 μm。這主要是由於其片劑的製備工藝不能保證小粒徑(＜20 μm)的穩定性，當活性成分顆粒變小，比表面積增大，容易導致分解、潮解等現象，造成製得的藥物製劑溶出度下降並且製得的藥物製劑不穩定。當D90大於280 μm時，由於AZD9291氘代衍生物自身具有難溶性，藥物顆粒過大，使得製成的藥物製劑溶出度低(如實施例1(e)API粒徑為D90=320 μm時，所得片劑在60 min內的溶出度僅為90%)。對粒徑的控制不利於製劑的放大生產。

基於此，本發明突破粒徑的限制，在活性成分粒徑小於20 μm及大於280 μm的範圍內，均能製備穩定性好、溶出迅速的製劑。

專利CN105848647A公開了一種AZD9291的藥用組合物，為AZD9291或其鹽的速釋片劑，但該專利是針對AZD9291設計。並且該專利在製備工藝上採用了較長時間的混合(如專利CN105848647A實施例8中三次混合時間合計長達73 min)，在製劑的放大生產中，長時間的混合不利於藥物的穩定性控制，並使得製劑產能受限，生產成本較高。本發明在該專利的基礎上優化了製備工藝參數，三次混合的混合速度均低於該專利中的參數，同時混合時間縮短為該專利中的三分之一，顯著性縮短製劑生產週期，降低生產成本，同時有利於藥物穩定性的保護。除此之外，本發明採用較低的包衣增重(3~4% VS 專利CN105848647A實施例9在40 mg同等規格時包衣增重5%)，同樣達到提高藥物穩定性作用。與此同時，本發明的工藝所製備的製劑溶出速度更快，尤其在藥物溶出前期(5 min及10 min)，與專利CN105848647A實施例9相比，藥物溶出速度有顯著性提高。

發明概要 本發明的目的在於提供一種體內溶出度好、生物利用度高、貯存穩定性(長期條件和加速條件)好的質量穩定的TY-9591藥物製劑，及其製備方法和其在治療腫瘤方面的用途。

本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物為片劑，所述藥物組合物包含片芯和位於所述片芯外側的包衣； 所述片芯包含如下組分：

	重量份	功能
式I化合物的甲磺酸鹽	18.5-19.5(較佳地19-19.1，更佳地19.04)	活性成分
甘露醇	57-60(較佳地58-59，更佳地58.96)	第一稀釋劑
微晶纖維素	12-17(較佳地14-16，更佳地15)	第二稀釋劑
低取代羥丙基纖維素	3-7(較佳地4-6，更佳地5)	崩解劑
硬脂富馬酸鈉(內加)	0.3-0.7(較佳地0.4-0.6，更佳地0.5)	第一潤滑劑
硬脂富馬酸鈉(外加)	1.3-1.7(較佳地1.4-1.6，更佳地1.5)	第二潤滑劑

所述包衣完全包覆所述片芯，且所述包衣的質量為所述片芯的質量的1-6wt%(較佳地2.5-5wt%，更佳地2-4wt%)； 式I； 所述藥物組合物是如下製備的： 1)提供式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂富馬酸鈉和包衣混懸液； 2)將式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合，得到第一混合物； 3)將用於內加的硬脂富馬酸鈉與所述第一混合物混合，得到第二混合物； 4)對所述第二混合物進行乾法製粒，得到第一顆粒； 5)將所述第一顆粒與用於外加的硬脂富馬酸鈉混合，得到第三混合物； 6)對所述第三混合物進行壓片，得到素片； 7)使用所述包衣混懸液對所述素片進行包衣，得到所述藥物組合物。

在另一優選例中，所述活性成分的D90為1-500 µm(較佳地3-495 µm)。

在另一優選例中，所述式I化合物的甲磺酸鹽為式I化合物的單甲磺酸鹽的晶型。

在另一優選例中，所述晶型的X射線粉末衍射在2θ角度(2θ角度的單位為°)為：7.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.7±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2、33.8±0.2、34.6±0.2、34.9±0.2、35.6±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2處具有衍射峰。

在另一優選例中，所述包衣包含穩定化物質和聚合物。

在另一優選例中，所述穩定化物質選自下組：二氧化鈦、滑石粉、紅氧化鐵、或其組合。

在另一優選例中，所述聚合物選自下組：聚乙烯醇、聚乙二醇、或其組合。

在另一優選例中，所述藥物組合物具有選自下組的一個或者多個特徵： 1)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，10 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥50%(較佳地≥70%，更佳地≥90%)； 2)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，15 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥80%(較佳地≥90%，更佳地≥93%)； 3)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，20 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥85%(較佳地≥90%，更佳地≥94%)； 4)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥90%(較佳地≥92%，更佳地≥95%)； 5)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，45 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥96%(較佳地≥97%)； 6)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，60 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥100%； 7)所述藥物組合物在25±2℃及60%±5%RH條件下貯存3年後，在pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥95%； 8)所述藥物組合物在40±2℃及75%±5%RH條件下貯存6月，在pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥95%。 在另一優選例中，所述藥物組合物為口服製劑。

本發明的第二方面，提供了一種本發明第一方面所述藥物組合物的製備方法，包括步驟： 1)提供式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂富馬酸鈉和包衣混懸液； 2)將式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合，得到第一混合物； 3)將用於內加的硬脂富馬酸鈉與所述第一混合物混合，得到第二混合物； 4)對所述第二混合物進行乾法製粒，得到第一顆粒； 5)將所述第一顆粒與用於外加的硬脂富馬酸鈉混合，得到第三混合物； 6)對所述第三混合物進行壓片，得到素片； 7)使用所述包衣混懸液對所述素片進行包衣，得到所述藥物組合物。

在另一優選例中，所述方法具有選自下組的一個或者多個特徵： 1)步驟2)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm(較佳地8-12 rpm)； 2)步驟2)中，所述混合的混合時間為10-20 min(較佳地14-16 min)； 3)步驟3)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm(較佳地8-12 rpm)； 4)步驟3)中，所述混合的混合時間為2-9 min(較佳地4-6 min)； 5)步驟4)中，所述乾法製粒的壓輥間距為1.5-2.5 mm； 6)步驟4)中，所述乾法製粒的壓輥轉速為7.0-10.0 rpm； 7)步驟4)中，所述乾法製粒的油壓壓力為35-50 bar； 8)步驟5)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm(較佳地8-12 rpm)； 9)步驟5)中，所述混合的混合時間為2-10 min(較佳地3-7 min)。

在另一優選例中，所述素片的硬度為70-120 N(較佳地95-105 N)。

本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述藥物組合物的用途，用於製備抗腫瘤藥物。

在另一優選例中，所述腫瘤為肺癌。

在另一優選例中，所述肺癌為非小細胞肺癌。

應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。

較佳實施例之詳細說明 本發明人經過長期而深入的研究，通過優化組成和/或工藝獲得了一種具有優異的溶出性能、藥代動力學性能和貯存穩定性的藥物組合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。

如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。

藥物可以在口服給藥之後沿著胃腸道(包括經由胃、十二指腸、空腸、迴腸和結腸)在許多不同位點被吸收。隨著胃(pH 1‑3.5)與小腸(pH 4‑8)之間pH顯著地變化，該pH在各個吸收位點是不同的。根據我們的研究發現TY-9591展現出顯著的pH依賴性溶解度和適度的滲透性。例如，已經發現相對於pH 6.8(氫氧化鈉-磷酸二氫鈉緩衝液，25 mM)，TY-9591在pH 1(鹽酸)中具有更高的溶解度。在此類情況下，其中藥物的溶解度隨著pH而變化，並且具體地當溶解度在酸性pH下是最高時，存在一個問題，該問題是當該藥物穿過胃腸道時其可以從溶液中沉澱；藥物需要存在於溶液中，以便被吸收，但此類沉澱可能會影響該藥物的吸收程度和吸收速率。具有pH依賴性溶解度的化合物(特別為鹼性化合物)可展現出不期望的藥代動力學性質，如較差的吸收或較低的生物利用度，這會導致顯著的患者間和患者自身差異。

因此，需要發現具有有利的溶出及藥代動力學曲線並顯示出良好的貯存穩定性的改進的TY-9591劑型。同時，我們發現根據本發明的固體劑型顯示出優異的貯存穩定性。

本發明涉及適用於口服給藥的藥物組合物，並且更具體的涉及包含TY-9591的藥物組合物(和藥用片劑)。

本發明提供針對一個或多個上述問題中的解決方案並且涉及包含該藥劑的新穎藥物組合物。本發明的藥物組合物可以形成為片劑，其展現出改進的於生理相關條件下的溶解特性，和/或該藥劑在生理相關指標上較高的總釋放。

由於本發明化合物具有優異的抗腫瘤活性，因此含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與腫瘤相關的疾病。

本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000 mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000 mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。

“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤溼劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。 本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。

用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保溼劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤溼劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。

固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。

除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。

用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。

本發明組合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的其他組合物(如抗腫瘤藥物)聯合給藥。

本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。

使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60 kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000 mg，優選50～1000 mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。

本發明具體實施例具體地描述了本發明藥物組合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明藥物組合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種製備方法組合起來而方便地製得。

典型地，本發明藥物組合物的製備工藝流程中所用原料和試劑均可通過商業途徑購買。

應理解，對於薄膜包衣預混劑，使用本領域市售、熟知包衣預混劑均可實現本發明類似技術效果。 晶型

晶型是藥物存在的固體物質狀態，藥物晶型研究就是對藥物基礎狀態的研究，只有對化學藥物晶型狀態有了比較充分和全面的認識，才有可能尋找更合適於治療疾病的藥物晶型固體物質。藥物晶型可以影響藥物的理化性質，直接影響藥物臨床發揮治療疾病作用的基礎。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此研究該化合物的穩定晶型具有重要意義。

同一藥物的活性成分一般存在兩種或以上的晶體形態，稱為藥物多晶型。不同晶型具有各自不同的溶解度與溶解速率，通過引起體內生物利用度的變化，來影響藥物在臨床上的治療作用。藥物晶型的不同，可能會影響其在體內的溶出和吸收，進而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。同時，藥物晶型的穩定性也十分重要。為了提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進治療效果就要更加重視藥物晶型穩定性。穩定性好的晶型可以保證在製備和貯存過程中藥物製劑的物理化學穩定性，保持藥物製劑好的溶解度和生物利用度，保證每批藥物間的等效性。同一種藥物往往具有多種晶型，目前將具有更好的治療效果，臨床上最為適用的晶型稱作優勢藥物晶型。

本發明中TY-9591的晶型為專利CN 108558835 A中所述的晶型。

具體地，本發明所述TY-9591的晶型使用Cu-Kα射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ角度(2θ角度的單位為°)為：7.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.7±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2、33.8±0.2、34.6±0.2、34.9±0.2、35.6±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2處具有衍射峰。

更具體地，本發明所述TY-9591的晶型具有下表A所示的X射線粉末衍射數據。

與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： (1)所述藥物組合物具有優異的溶出性能、藥代動力學性能和貯存穩定性； (2)所述藥物組合物質量穩定； (3)所述藥物組合物製備工藝簡單易行，便於工業化生產銜接； (4)所述藥物組合物給藥方便，使用安全可靠，患者易接受，具有較高的社會和經濟價值。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，分子克隆：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。 通用原料

物料名稱	型號
TY-9591的晶型，本發明實施例所用藥物物質均為此種晶型	N/A
甘露醇	100SD
微晶纖維素	VIVAPUR101
低取代羥丙基纖維素	LH-21
硬脂富馬酸鈉	PRUV
薄膜包衣預混劑	85F94245-CN

通用方法 溶出性能

溶出度是指藥物從片劑等固體製劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是片劑質量控制的一個重要指標，對難溶性的藥物一般都應作溶出度的檢查。溶出度測定法是將某種固體製劑的一定量分別置於溶出度儀的轉籃(或溶出杯)中，在37℃±0.5℃恆溫下，在規定的轉速、溶出介質中依法操作，在規定的時間內取樣並測定其溶出量。

溶出度測定條件如下： 溶出介質：pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液(0.2%NaCl+7 ml鹽酸)或pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液(0.2%NaCl+4 ml鹽酸) 溶出介質體積：900 ml 轉速：50 rpm 水浴溫度：37±0.5℃ 取樣時間點：5、10、15、20、30、45、60~90 min(極速150 rpm) 取樣方式：自動取樣1.5 ml不補液，增益3.5 ml、潤洗10 ml pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝溶液可以使TY-9591原料溶解度滿足漏槽條件；pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝溶液檢測TY-9591片的溶出曲線呈拋物線式增長，且中間無拐點無突釋，在15 min溶出度在80%附近，45~60 min溶出大於85%。 雜質 B 含量測定

雜質 B(雜質 RRT1.5，即相對保留時間1.5)是本製劑穩定性考察中的降解雜質，是需要重點控制的特有雜質。經過系統性研究發現，雜質 B(雜質 RRT1.5) 在中性、偏鹼性條件下很不穩定，容易降解成原料藥和其它雜質，在偏酸性條件下相對穩定。因此對於雜質B的含量的研究也是本發明的重要內容。 雜質B含量測定方法如下： 1、色譜條件(HPLC)：

儀器	高效液相色譜儀配備紫外檢測器
色譜柱	Waters Symmetry C18 150*4.6mm, 3.5 µm
流動相 A	0.1%七氟丁酸水溶液用氨水調 pH 至 3.0(例如：移取 1.0 mL 七氟丁酸到 1000 mL 水中，用氨水調 pH 至 3.0)
流動相 B	甲醇:乙腈=80:20(%V/V)
檢測波長	254 nm
流速：	1.0 mL/min
進樣體積	10 μL
柱溫	40℃
運行時間：	55 min

梯度表：

時間(min)	流動相 A(%V/V)	流動相 B(%V/V)
0	70	30
40	35	65
45	20	80
45.1	70	30
55	70	30

2、試劑及對照品 七氟丁酸：色譜純 水：超純水 氨水：色譜純或分析純 乙腈：色譜純 甲醇：色譜級 TY-9591 對照品：公司自製或外購 3、溶液配製 稀釋液：甲醇:水:七氟丁酸 =50:50:0.1(V/V/V) 空白溶液：稀釋液

標準溶液：配製成含 TY-9591 對照品濃度為 0.5 mg/mL 的溶液(例如：稱取 TY-9591對照品 50 mg，精密稱定於 100 ml 容量瓶中，用稀釋液溶解並稀釋至刻度，混勻)。

工作檢查溶液：配製成含 TY-9591 濃度為 0.45 mg/mL 的溶液(例如：稱取 TY-9591對照品 45 mg，精密稱定於 100 mL 容量瓶中，用稀釋液溶解並定容至刻度，混勻)。

參比溶液：配製成含 TY-9591 對照品濃度為 1.0 µg/mL 的溶液(例如：稱取 TY-9591對照品 50 mg，精密稱定於 50 mL 容量瓶中，用稀釋液溶解並稀釋至刻度，混勻；再準確移取 5.0 mL 該溶液於 100 mL 容量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，混勻；再準確移取 1.0 mL該溶液於 50 mL 容量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，混勻)。

靈敏度溶液：配製成含 TY-9591 對照品濃度為 0.5 µg/mL 的溶液(例如：準確移取5.0 mL 參比溶液於 10 mL 容量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，混勻)。

有關物質供試品溶液：配製成含供試品濃度為 1.0 mg/mL 的溶液(例如：稱取 50 mg供試品，精密稱定於 50 mL 容量瓶中，用稀釋液溶解並稀釋至刻度，混勻)。

含量供試品溶液：配製成含 TY-9591 濃度為 0.5 mg/mL 的供試品溶液(例如：稱取TY-9591 樣品 50 mg，精密稱定於 100 mL 容量瓶中，用稀釋液溶解並定容至刻度，混勻)。

同法配製 2 個含量供試品溶液。

程序控制溶液：標準溶液。 4、計算 其中： At --- 供試品溶液中未知雜質的峰面積； Ar --- 參比溶液中主峰的平均峰面積； Cr --- 參比溶液的濃度(mg/mL)； Ct --- 供試品溶液的濃度(mg/mL)； P --- TY-9591 對照品的含量 由上述公式經過計算得到雜質B的含量。 實施例 1 片劑 1 及其製備 ( 處方組成 (40mg))

原輔料名稱	比重% (w/w)	mg/片	功能
TY-9591(D90= 4.8 µm)	19.04	47.60	藥物物質
甘露醇	58.96	147.40	稀釋劑
微晶纖維素	15.00	37.50	稀釋劑
低取代羥丙基纖維素	5.00	12.50	崩解劑
硬脂富馬酸鈉(內加)	0.50	1.25	潤滑劑
硬脂富馬酸鈉(外加)	1.50	3.75	潤滑劑
總計	100	250

備註：所用TY-9591含一個甲磺酸，47.6 mg鹽型藥物相當於40 mg TY-9591游離鹼。

將TY-9591進行微粉化處理，控制其粒徑D90在20 µm以內(實際D90為4.8µm)。使用乾混合/碾壓工藝、使用上表中所列的材料來製造片劑1。將TY-9591、甘露醇、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素，依次加入到5 L混合料斗內，設定混合轉速10 rpm，混合15 min。將硬脂富馬酸鈉(內加)加入到5 L混合料斗內，設定混合轉速10 rpm，混合5 min，得到預混物。將預混物加入乾法製粒機中進行乾法製粒，壓輥間距(1.5-2.5 mm，具體為1.9-2.0 mm)，壓輥轉速(7.0-11.0 rpm，具體為9 rpm)，油壓壓力35-45 bar(具體為45bar)，得到乾法製粒顆粒。將乾法製粒後收集的顆粒和折算後的硬脂富馬酸鈉(外加)加入到5L 混合料斗中，設定轉速10rpm，混合時間5分鐘(即總混時間)。使用該混合物壓片，使用衝釘壓製素片1(硬度98.8-109.8 N)。

將薄膜包衣預混劑(7.5 mg/片)配製成20%(w/w)的包衣混懸液(其主要成分為聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、紅氧化鐵)，以素片重量的3.8％對素片1進行包衣，以形成約260 mg片劑1。

所得片劑1的溶出結果(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7ml鹽酸)如下表1及圖1所示，片劑1在上述溶出條件下能夠完全溶出，在45分鐘時溶出度已達到標示量的95%，符合標準。 實施例 2~6 片劑 2~6

同實施例1，區別在於：TY-9591粒徑不同，具體如下表所示。

實施例	TY-9591粒徑(D90)
實施例2	16 µm
實施例3	95 µm
實施例4	195 µm
實施例5	246 µm
實施例6	494 µm

所得片劑2~6的溶出結果(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7ml鹽酸)如表1、圖1所示。 表1

實施例	溶出時間min	5	10	15	20	30	45	60	90
實施例1	平均溶出度%	85	92	94	95	97	99	101	102
RSD%	15	5	4	3	2	1	2	2
實施例2	平均溶出度%	80	91	93	94	95	97	100	101
RSD%	11	3	2	4	2	3	2	2
實施例3	平均溶出度%	81	91	93	95	96	97	101	101
RSD%	12	5	4	3	2	2	3	2
實施例4	平均溶出度%	75	91	94	96	97	99	101	101
RSD%	15	7	4	4	3	2	3	2
實施例5	平均溶出度%	84	98	100	101	101	101	101	101
RSD%	13	2	2	2	2	2	2	2
實施例6	平均溶出度%	63	92	97	99	101	102	102	103
RSD%	23	5	4	3	2	2	2	2

由表1數據可知，該處方不僅適用於D90為20-280 µm的粒徑範圍，特別對於小粒徑TY-9591(D90＜20 µm)及大粒徑TY-9591(D90 ＞300 µm)，溶出均達到標準。該處方的優勢在於能夠使微粉化藥物(D90＜5µm)在比表面積大，容易分解潮解的情況下能夠完全釋放。而專利CN 110013468 B所報導的製劑配方在D90＜20 µm時，藥物不能完全溶出(對比例1(a))。在大粒徑範圍(實施例6，D90=494 µm＞280 µm)時，由於使用潤滑劑的內外加對藥物溶出起到促進作用，藥物同樣能夠完全溶出。並且本發明製劑處方(如實施例1-6)所製備的片劑在溶出介質pH 6.8磷酸鹽緩衝液中也能夠完全溶出。因此，與專利CN 110013468 B所報道的方案相比，本發明在小粒徑與大粒徑範圍均具有明顯的優勢。 實施例 7~10

為研究潤滑劑內外加對片劑的影響，實施例7~10對潤滑劑內外加比例進行了考察，所用API的粒徑為D90=222 µm，具體比例如下表所示(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7 ml鹽酸)。

原輔料名稱	實施例7	實施例8	實施例9	實施例10
比重% (w/w)	比重% (w/w)	比重% (w/w)	比重% (w/w)
TY-9591	19.04	19.04	19.04	19.04
甘露醇	58.96	58.96	58.96	58.96
微晶纖維素	15.00	15.00	15.00	15.00
低取代羥丙纖維素	5.00	5.00	5.00	5.00
硬脂富馬酸鈉(內加)	1.00	0.50	0.33	0
硬脂富馬酸鈉(外加)	1.00	1.50	1.67	2.00

如表2、圖2所示，在本製劑配方的條件下(D90=222 µm)，潤滑劑的內外加對該粒徑範圍的藥物溶出沒有顯著性影響。但考慮到大粒徑範圍的藥物溶出需要，優選內外加法(1:3)，該方法中潤滑劑的用量為2%，而專利CN 110013468 B所報道的製劑配方潤滑劑的用量為1%。因此該方法製備的粉體流動性更好，更利於製劑的放大生產。 表2

實施例	溶出時間min	5	10	15	20	30	45	60	90
實施例7	平均溶出度%	89	97	99	101	100	101	101	102
RSD%	8	4	3	3	2	2	2	1
實施例8	平均溶出度%	80	100	101	102	102	101	102	103
RSD%	3	4	4	3	2	1	2	2
實施例9	平均溶出度%	83	99	100	100	100	100	101	101
RSD%	14	3	3	2	3	2	1	2
實施例10	平均溶出度%	92	95	95	97	97	99	98	99
RSD%	1	1	1	0	0	1	1	1

實施例11 、12 、13 片劑11 、12 、13

同實施例3，區別在於：包衣增重不同，所用TY-9591的粒徑D90=112 µm，具體如下表所示。

	包衣增重比(%)
實施例11	2.1
實施例12	3.8
實施例13	5.1

所得片劑11、12、13的溶出結果(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7 ml鹽酸)如表3和圖3所示。

由表3和圖3可知：不同包衣增重的包衣片溶出情況基本一致，符合標準。 實施例 14 、 15 片劑 14 、 15

同實施例3，區別在於：素片14、15的硬度不同，具體如下表所示。

	素片硬度(N)
實施例3	100
實施例14	70
實施例15	130

所得片劑14、15的溶出結果(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7 ml鹽酸)如表4和圖4所示。

從表4和圖4可知：不同硬度素片溶出存在一定差異，主要為 5-15 min 溶出不同，隨著素片硬度的增大，溶出釋放變慢，但在30 min時也基本完全釋放，符合標準。 實施例 16-19 片劑 16-19

同實施例3，區別在於：乾法製粒的餵料轉速、壓輥間距、壓輥轉速和油壓壓力不同，所用TY-9591的粒徑D90=112 µm，具體如下表5所示。 表5

	餵料轉速(rpm)	壓輥間距(mm)	壓輥轉速(rpm)	油壓壓力(bar)
實施例16	58.2	2.5	7	35
實施例17	61.3	1.5	11	35
實施例18	81.0	2.5	11	55
實施例19	43.0	1.5	7	55

所得片劑16-19的溶出結果(溶出介質為pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+7 ml鹽酸)如表6和圖5所示。

從表5和圖5可知：改變乾法製粒的餵料轉速、壓輥間距、壓輥轉速和油壓壓力，其溶出結果相似，15 min溶出均超過 80%，符合標準。 實施例 20 片劑 20

同實施例3，區別在於：各組分用量不同，具體見下表。

原輔料名稱	比重% (w/w)	mg/片	功能
TY-9591	19.04	47.60	藥物物質
甘露醇	53.96	134.90	稀釋劑
微晶纖維素	20.00	50.00	稀釋劑
低取代羥丙基纖維素	5.00	12.50	崩解劑
硬脂富馬酸鈉(內加)	0.50	1.25	潤滑劑
硬脂富馬酸鈉(外加)	1.50	3.75	潤滑劑
總計	100	250

鑑於微晶纖維素具有較強的結合力和良好的可壓性，亦有“乾黏合劑”之稱，提高其比例，有助於片劑可壓性的提高，因此設計片劑20，即在片劑3的基礎上將微晶纖維素比例提高5%。實施例3和實施例20壓片數據匯總信息見下表7。 表7

從上表數據可以看出，在相同片厚下，兩個處方壓製得到的片劑硬度接近(80 N左右)，主壓片厚一致，說明兩個處方可壓性接近。片劑20最大硬度可達140 N左右，可壓性有一定改善，但是微晶纖維素比例提高，混粉流動性相比較片劑3稍差。 實施例 21 片劑 21 及其製備 ( 處方組成 (10 mg))

原輔料名稱	比重% (w/w)	mg/片	功能
TY-9591	19.04	11.9	藥物物質
甘露醇	58.96	36.85	稀釋劑
微晶纖維素	15.00	9.375	稀釋劑
低取代羥丙基纖維素	5.00	3.125	崩解劑
硬脂富馬酸鈉(內加)	0.50	0.3125	潤滑劑
硬脂富馬酸鈉(外加)	1.50	0.9375	潤滑劑
總計	100	62.5

備註：所用TY-9591含一個甲磺酸，11.9 mg鹽型藥物相當於10 mg TY-9591游離鹼。

使用乾混合/碾壓工藝、使用上表中所列的材料來製備片劑21。將TY-9591甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素，依次加入到5 L混合料斗內，設定混合轉速10 rpm，混合15 min。將硬脂富馬酸鈉(內加)加入到5 L混合料斗內，設定混合轉速10 rpm，混合5 min。將預混物加入乾法製粒機中進行乾法製粒，壓輥間距(1.5-2.5 mm)，壓輥轉速(7.0-11.0 rpm)，油壓壓力35-45 bar。將乾法製粒後收集的顆粒和折算後的硬脂富馬酸鈉(外加)加入到5L混合料斗中，設定轉速 10 rpm，混合時間5分鐘。使用該混合物壓片，使用衝釘壓製素片21(硬度98.8-109.8 N)。 將薄膜包衣預混劑配製成20%(w/w)的包衣混懸液，以素片重量的3％對素片21進行包衣，以形成64.4 mg片劑21。

片劑21在pH 1.3的鹽酸氯化鈉溶出介質中的溶出曲線如圖6所示，溶出結果與40 mg規格片劑相似，15 min溶出均超過 80%，符合標準。

實施例 22本發明人按照實施例1中的處方，進行了放大生產得到片劑22。其中該批次TY-9591未經微粉化處理，粒徑D90=145 µm，除使用30 L混合料斗和包衣增重為3.2%以外，所採用的製備工藝參數如混合轉速及混合時間等與實施例1相同。本發明人收集了長期條件(25°C±2°C/60%RH±5%RH)和加速條件(40°C±2°C/75%RH±5%RH)下的有關物質、含量和溶出的數據，見下表7和表8。從長期條件3年和加速條件6月的數據可以得出，根據實施例1的處方所得片劑22的貯存穩定性良好。 表8為片劑22(規格40 mg)長期條件穩定性測試結果匯總表，溶出介質為pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+4 ml鹽酸。 表8

試驗條件	25±2℃ ， 60%±5%RH
考察項目	0 月	3 月	6 月	9 月	12 月	18 月	24 月	36 月
含量	99.3%	99.4%	99.6%	98.2%	97.3%	98.2%	98.6%	99.2%
有關物質	雜質B	0.11%	0.15%	0.16%	0.13%	0.13%	0.09%	＜RL (RL=0.05%)	＜RL (RL=0.05%)
單個未知雜質	RRT=1.078 0.05% RRT=1.226 0.05% RRT=1.257 0.09%	RRT=1.082 0.07% RRT=1.262  0.07%	RRT=1.081 0.07% RRT=1.263 0.07%	RRT=1.081 0.07% RRT=1.254  0.07%	RRT=1.079 0.07% RRT=1.248 0.07%	RRT=1.081 0.08% RRT=1.237 0.05% RRT=1.253 0.07%	RRT=1.085 0.09% RRT=1.267  0.07%	RRT=1.083 0.10% RRT=1.240  0.06% RRT=1.257  0.08%
總雜質	0.31%	0.29%	0.29%	0.27%	0.26%	0.29%	0.16%	0.24%
溶出度(平均值，溶出時間30 min)	97%	98%	98%	98%	95%	96%	98%	97%

從表8可知：長期穩定性中的各項主要指標均在一定的範圍之內波動，各時間點數據無明顯差異，穩定性良好。具體地， 1) 就含量而言，檢測結果在正常範圍內波動。 2) 就有關物質而言，雜質B、單個未知雜質和總雜質的檢測結果雖有波動，但波動範圍較小，各個時間點無明顯差異。 3) 就溶出度而言，檢測結果在正常範圍內波動，符合中國藥典。

圖7、圖8為按照實施例1配方所得片劑22長期穩定性測試的含量和溶出曲線。

從圖7可知：長期穩定性測試中，各時間點的含量雖有一定波動，但均在可接受標準範圍內。

從圖8可知：長期穩定性測試中，各時間點的溶出度雖有一定波動，但均在可接受標準範圍內，符合中國藥典。

表9為(規格40 mg)片劑22加速條件穩定性測試結果匯總表，溶出介質為pH 1.3的鹽酸氯化鈉緩衝鹽。 表9

試驗條件	40±2℃ ， 75%±5%RH
考察項目	0 月	1 月	2 月	3 月	6 月
含量	99.3%	98.4%	99.0%	97.9%	96.4%
有關物質	雜質B	0.11%	0.10%	0.08%	0.09%	0.09%
單個未知雜質	RRT=1.078 0.05% RRT=1.226 0.05% RRT=1.257 0.09%	RRT=1.082 0.07% RRT=1.268 0.07%	RRT=1.086 0.08% RRT=1.286 0.08%	RRT=1.081 0.09% RRT=1.261 0.07%	RRT=1.081 0.12% RRT=1.203 0.05% RRT=1.263 0.07%
總雜質	0.31%	0.24%	0.24%	0.25%	0.33%
溶出度(平均值，溶出時間30 min)	97%	97%	98%	96%	97%

從表9可知：加速穩定性中的各項主要指標均在一定的範圍之內波動，各時間點數據無明顯差異，穩定性良好。具體地， 1)就含量而言，檢測結果在正常範圍內波動。 2)就有關物質而言，雜質B、單個未知雜質和總雜質的檢測結果雖有波動，但波動範圍較小，各個時間點無明顯差異。 3)就溶出度而言，檢測結果在正常範圍內波動，符合中國藥典。

圖9、圖10為按照實施例1配方所得片劑22加速穩定性測試的含量和溶出曲線。

從圖9可知：加速穩定性測試中，各時間點的含量雖有一定波動，但均在可接受標準範圍內。

從圖10可知：長期穩定性測試中，各時間點的溶出度雖有一定波動，但均在可接受標準範圍內，符合中國藥典。 微粉化樣品實施例1及10 mg規格的樣品穩定性同樣符合標準。 實施例 23片劑22的體內暴露水平

在健康的志願者中進行單劑量研究，藥代數據如下表10所示。結果顯示，單次口服80 mg 片劑22(以TY-9591游離鹼計，40 mg*2片)的體內暴露量良好，且在空腹和高脂餐後受試者中藥代數據相當，服藥不受進食狀態影響，空腹及餐後服藥均可。 表10

	TY-9591
Group	T max	C max	AUC 0-72h	AUC 0-t	AUC 0-∞	t 1/2
h	ng/mL	h*ng/mL	h*ng/mL	h*ng/mL	h
TY-9591 (空腹)	5.99	67.83	2334	3884	3927	51.25
TY-9591 (高脂餐後)	5.95	69.02	2672	4305	4349	48.60

對比例1

同實施例3，區別在於：無包衣。 表11

溶出時間	5 min	10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min	90 min
素片	88	95	99	100	101	101	101	101

素片溶出如表11、圖11所示，比包衣片3溶出稍快，無顯著性差異。但包衣後，如下表12所示，素片的雜質B 在室溫放置20 天，有一定的增長，包衣片的雜質B 基本無變化，表明包衣可提高其穩定性。 表12

工序名稱/樣品	雜質 B/%
0天	20天(實驗室放置)
API	N/A	0.13
預混物	0.09	0.09
乾法製粒	0.09	0.14
素片	0.12	0.19
包衣片	0.15	0.16

表13為實施例3和對比例1所得片劑的硬度-崩解時間匯總。 表13

實施例3	對比例1
硬度(N)	崩解時間	硬度(N)	崩解時間
42.2	1’24’’	45.1	1’57’’
55.9	2’08’’	60.8	2’10’’
67.7	2’27’’	67.7	2’49’’
82.4	2’06’’	77.5	3’24’’
108.9	2’20’’	95.1	5’29’’

從表13可知：實施例3的崩解時間隨硬度變化不明顯，而對比例1崩解時間隨硬度增加明顯延長。 對比例 2

同實施例1，區別在於：製備工藝按照專利CN105848647A實施例9的參數。具體如下： 將AZD9291甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素，依次加入到25 L混合料斗內，設定混合轉速15 rpm，混合58 min。將硬脂富馬酸鈉(0.5%)加入到混合料斗內，設定混合轉速15 rpm，混合9.5 min。將預混物加入乾法製粒機中進行乾法製粒，壓輥間距為2 mm，滾筒轉速為10.1-10.2 rpm(25 mm滾筒)，螺桿轉速為22.4-22.9 rpm。將所得帶狀物使用具有製粒機速度為100 rpm和篩孔尺寸為1.27 mm的科麥(Comil)U3進行碾磨。將製粒後收集的顆粒和折算後的硬脂富馬酸鈉(外加)加入到混合料斗中，設定轉速 15 rpm，混合時間5分鐘。將片芯使用配有9 mm衝頭(40 mg規格)的壓片機壓片。

將薄膜包衣預混劑配製成20%(w/w)的包衣混懸液，以素片重量的5％對素片進行包衣，以形成262.5 mg的包衣片。

專利CN105848647A實施例9在pH 1.3鹽酸氯化鈉緩衝鹽中的溶出曲線與本發明實施例3的溶出曲線對比圖如圖11所示，本發明實施例3在5 min時的溶出度顯著高於對比例在7.5 min的溶出度。本發明所優化的製備工藝有顯著溶出速度快的優勢，並且大大縮短製備工藝時間，降低生產成本。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

(無)

圖1為實施例1~6所得片劑的溶出曲線。 圖2為實施例7~10所得片劑的溶出曲線。 圖3為實施例11~13所得片劑的溶出曲線。 圖4為實施例3、14、15所得片劑的溶出曲線。 圖5為實施例16~19所得片劑的溶出曲線。 圖6為實施例3、21所得片劑的溶出曲線。 圖7、圖8為實施例22所得片劑長期穩定性測試的含量和溶出曲線(溶出介質為pH 1.3鹽酸氯化鈉緩衝液，溶出時間為30 min)。 圖9、圖10為實施例22所得片劑加速穩定性測試的含量和溶出曲線(溶出介質為pH 1.3鹽酸氯化鈉緩衝液，溶出時間為30 min)。 圖11為實施例3和對比例1及對比例2所得片劑的溶出曲線，溶出介質為pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液，0.2%NaCl+4ml鹽酸。

(無)

Claims (10)

1. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑，所述藥物組合物包含片芯和位於所述片芯外側的包衣； 所述片芯包含如下組分： 重量份 功能 式I化合物的甲磺酸鹽 18.5-19.5 活性成分 甘露醇 57-60 第一稀釋劑 微晶纖維素 12-17 第二稀釋劑 低取代羥丙基纖維素 3-7 崩解劑 硬脂富馬酸鈉(內加) 0.3-0.7 第一潤滑劑 硬脂富馬酸鈉(外加) 1.3-1.7 第二潤滑劑 所述包衣完全包覆所述片芯，且所述包衣的質量為所述片芯的質量的1-6wt%；    式I； 所述藥物組合物是如下製備的： 1)提供式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂富馬酸鈉和包衣混懸液； 2)將式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合，得到第一混合物；其中，步驟2)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm，所述混合的混合時間為10-20 min； 3)將用於內加的硬脂富馬酸鈉與所述第一混合物混合，得到第二混合物； 4)對所述第二混合物進行乾法製粒，得到第一顆粒； 5)將所述第一顆粒與用於外加的硬脂富馬酸鈉混合，得到第三混合物； 6)對所述第三混合物進行壓片，得到素片； 7)使用所述包衣混懸液對所述素片進行包衣，得到所述藥物組合物； 其中，所述活性成分的D90為1-500 µm，並且，在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，10 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥70%。
2. 如請求項1所述藥物組合物，其特徵在於，所述片芯包含如下組分： 重量份 式I化合物的甲磺酸鹽 19-19.1 甘露醇 58-59 微晶纖維素 14-16 低取代羥丙基纖維素 4-6 硬脂富馬酸鈉(內加) 0.4-0.6 硬脂富馬酸鈉(外加) 1.4-1.6 。
3. 如請求項1所述藥物組合物，其特徵在於，所述式I化合物的甲磺酸鹽為式I化合物的單甲磺酸鹽的晶型，其中所述晶型的X射線粉末衍射在2θ角度(2θ角度的單位為°)為：7.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、24.8±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.7±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2、33.8±0.2、34.6±0.2、34.9±0.2、35.6±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2處具有衍射峰。
4. 如請求項1所述藥物組合物，其特徵在於，所述包衣包含穩定化物質和聚合物，其中，所述穩定化物質選自下組：二氧化鈦、滑石粉、紅氧化鐵、或其組合，所述聚合物選自下組：聚乙烯醇、聚乙二醇、或其組合。
5. 如請求項1所述藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物具有選自下組的一個或者多個特徵： 1)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，15 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥80%； 2)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，20 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥85%； 3)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥90%； 4)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，45 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥96%； 5)在pH1.2鹽酸氯化鈉緩衝液中，60 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥100%； 6)所述藥物組合物在25±2℃及60%±5%RH條件下貯存3年後，在pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥95%； 8)所述藥物組合物在40±2℃及75%±5%RH條件下貯存6月，在pH1.3鹽酸氯化鈉緩衝液中，30 min時，所述藥物組合物中活性成分的溶出度≥95%。
6. 一種請求項1所述藥物組合物的製備方法，其特徵在於，包括步驟： 1)提供式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂富馬酸鈉和包衣混懸液； 2)將式I化合物的甲磺酸鹽、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合，得到第一混合物；其中，步驟2)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm，所述混合的混合時間為10-20 min； 3)將用於內加的硬脂富馬酸鈉與所述第一混合物混合，得到第二混合物； 4)對所述第二混合物進行乾法製粒，得到第一顆粒； 5)將所述第一顆粒與用於外加的硬脂富馬酸鈉混合，得到第三混合物； 6)對所述第三混合物進行壓片，得到素片； 7)使用所述包衣混懸液對所述素片進行包衣，得到所述藥物組合物。
7. 如請求項6所述方法，其特徵在於，所述方法具有選自下組的一個或者多個特徵： 1)步驟3)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm； 2)步驟3)中，所述混合的混合時間為2-9 min； 3)步驟4)中，所述乾法製粒的壓輥間距為1.5-2.5 mm； 4)步驟4)中，所述乾法製粒的壓輥轉速為7.0-10.0 rpm； 5)步驟4)中，所述乾法製粒的油壓壓力為35-50 bar； 6)步驟5)中，所述混合的混合轉速為4-14 rpm； 7)步驟5)中，所述混合的混合時間為2-10 min。
8. 如請求項6所述方法，其特徵在於，所述素片的硬度為70-120 N。
9. 一種請求項1所述藥物組合物的用途，其特徵在於，用於製備抗腫瘤藥物。
10. 如請求項9所述用途，其特徵在於，所述腫瘤為肺癌。