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JP2022520930A - 化合物及びその使用 - Google Patents

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JP2022520930A
JP2022520930A JP2021543195A JP2021543195A JP2022520930A JP 2022520930 A JP2022520930 A JP 2022520930A JP 2021543195 A JP2021543195 A JP 2021543195A JP 2021543195 A JP2021543195 A JP 2021543195A JP 2022520930 A JP2022520930 A JP 2022520930A
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オズボヤ，ケレム
ルーカス，マシュー
パンディア，バウミク
ブルドネック，ベルトラン ル
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ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド
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Abstract

本発明は、神経障害及び原発性脳癌の治療に有用な化合物を特徴とする。本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、神経障害及び原発性脳癌を治療または予防するために使用することができる。【選択図】なし

Description

疾患を引き起こす分子摂動に関する不完全な理解、ならびに堅牢なモデルシステムの限られた集積は、パーキンソン病（ＰＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）などの一般的かつ進行性の神経障害に対する成功した疾患修飾療法の生成の失敗に寄与している。これらの障害の進行を阻止することができる薬剤を見出すために、多くの局面で進展がある。しかしながら、これらの疾患の（すべてではないにしても）ほとんどに対する本治療法は、ほとんど緩和をもたらさない。特に、神経変性疾患に罹患している人々の生活の質を改善するための、そのような疾患の治療のためのより良い方法及び組成物の必要性が存在する。
さらに、脳及び神経系のがんは、最も治療が困難である。これらのがんを有する患者の予後は、腫瘍の種類及び場所、ならびにその発生段階に依存する。多くの種類の脳癌について、症状発症後の平均寿命は、数ヶ月または１、２年であり得る。治療は、主に外科的除去及び放射線療法からなる。化学療法も使用されるが、好適な化学療法剤の範囲は限定される。手術及び放射線とともに既知の化学療法剤を使用することは、手術及び放射線だけで生み出されるものをはるかに超えて生存期間を延ばすことはほとんどない。
したがって、脳の疾患（原発性脳癌を含む）及び神経変性疾患の経過を変化させることができる治療法を開発する必要性が存在する。
本発明は、ＳＣＤ（例えば、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５）の活性を調節する化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにそのような化合物及び組成物を利用して、原発性脳癌及びタンパク質のミスフォールディング及び／または凝集に関連する毒性などのタンパク質によって引き起こされる毒性に関連する疾患及び障害（例えば、ＰＤもしくはＡＤなどの神経障害）の治療のためにＳＣＤの活性を調節する方法を特徴とする。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022520930000001
 式中、ｍが、０もしくは１であり、ｎが、０、１、もしくは２であり、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ１及びＸ２の各々が、独立して、ＣＨもしくはＮであり（Ｘ１及びＸ２は、両方ともＮではない）、Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、Ｘ４が、ＣＨもしくはＮであり（Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである）、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか、またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を特徴とし、この化合物は、化合物６、化合物１２、化合物１３、化合物４０、または化合物１０６の構造を有しない。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000002
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不在であるか、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキル、Ｏ、ＮＨ、
Figure 2022520930000003
 である。
いくつかの実施形態では、ｍが０であり、ｎが０であるか、ｍが０であり、ｎが１であるか、ｍが０であり、ｎが２であるか、ｍが１であり、ｎが０であるか、ｍが１であり、ｎが１であるか、またはｍが１であり、ｎが２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、シアノ、任意に置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル）、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはＣ１～６ペルフルオロアルキル（例えば、ペルフルオロメチル）である。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造であって、
Figure 2022520930000004
 式中、ｍが、０もしくは１であり、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、この化合物は、化合物６、化合物１２、または化合物１３の構造を有しない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000005
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000006
 またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000007
 である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
なおもさらなる実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000008
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ｍは、１である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000009
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
さらに他の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000013
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、ＮＨである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000014
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
さらなる実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000015
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000016
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000017
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000018
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000019
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000020
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000021
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000022
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000023
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造であって、
Figure 2022520930000024
 式中、ｍが、０もしくは１であり、ｎが、０、１、もしくは２であり、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキル、もしくは不在であるか、またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を有し、この化合物は、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）の構造であって、
Figure 2022520930000025
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000026
 である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
さらなる実施形態では、ｏは、１である。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000027
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000028
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造であって、
Figure 2022520930000029
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000030
 である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000031
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000032
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ｃ）の構造であって、
Figure 2022520930000033
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキル、もしくは不在であるか、またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、構造、あるいはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不在である。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000035
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ｄ）の構造であって、
Figure 2022520930000036
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキル、もしくは不在であるか、またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、構造、あるいはその薬学的に許容される塩を有し、この化合物は、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000037
 である。
さらなる実施形態では、Ｘ３及びＬ２は組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000038
 またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ｄ－１）の構造であって、
Figure 2022520930000039
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、この化合物は、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000040
 である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000041
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000042
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000043
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000044
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
さらなる実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000045
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000046
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
さらなる実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000047
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000048
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ６である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000049
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立して、ハロまたはシアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000050
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000051
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、ｏは、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロまたはシアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000052
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000053
 またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
さらなる実施形態では、ｏは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000054
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、またはＣ１～６ペルフルオロアルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000055
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、またはシアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000056
 またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ｏは、３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロまたはシアノである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000057
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、Ｌ２は、ＮＲ５である。
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、ＮＨである。
いくつかの実施形態では、ｏは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000058
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022520930000059
 である。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000060
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022520930000061
 である。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
さらなる実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000062
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022520930000063
 である。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000064
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022520930000065
 である。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000066
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022520930000067
 である。
ある特定の実施形態では、ｏは、１または２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000068
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000069
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000070
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000071
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000072
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、ＮＨである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000073
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000074
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロまたはシアノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
さらなる実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000075
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000076
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
ある特定の実施形態では、ｏは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000077
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000078
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、ＮＨである。
さらなる実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000079
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
特定の実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000080
 またはその薬学的に許容される塩である。
なおもさらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000081
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
さらなる実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000082
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000083
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000084
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000085
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
さらなる実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000086
 またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000087
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
さらなる実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000088
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000089
 またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ｄ－２）の構造であって、
Figure 2022520930000090
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000091
 である。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000092
 またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造であって、
Figure 2022520930000093
 式中、ｍが、０もしくは１であり、ｎが、０、１、もしくは２であり、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、もしくはハロであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキル、もしくは不在であるか、またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、構造、あるいはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－Ａ）の構造であって、
Figure 2022520930000094
 式中、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000095
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000096
 またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造であって、
Figure 2022520930000097
 式中、ｍが、０もしくは１であり、ｎが、０、１、もしくは２であり、ｏが、０、１、２、３、４、もしくは５であり、Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｘ１及びＸ２の各々が、独立して、ＣＨもしくはＮであり（Ｘ１及びＸ２は、両方ともＮではない）、Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールもしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、Ｘ５は、ＮＨ、Ｏ、もしくは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｌ２は、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在である、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
なおもさらなる実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022520930000098
 である。
特定の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022520930000099
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本発明は、表１の化合物１～５、７～１１、１４～３９、４１～１０５、１０７～１３６のうちのいずれか１つの構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Figure 2022520930000100
Figure 2022520930000101
Figure 2022520930000102
Figure 2022520930000103
Figure 2022520930000104
Figure 2022520930000105
Figure 2022520930000106
Figure 2022520930000107
Figure 2022520930000108
別の態様では、本開示は、前述の化合物のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式Ｉ～Ｖのうちの１つの化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
一態様では、本開示は、神経障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
一態様では、本開示は、タンパク質に関連する細胞における毒性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、毒性は、α－シヌクレイン関連毒性である。
いくつかの実施形態では、毒性は、ＡｐｏＥ４関連毒性である。
いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物神経細胞である。
一態様では、本開示は、ステアロイル－ＣｏＡ脱飽和酵素（ＳＣＤ）関連障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
非限定的な例示的ＳＣＤ関連障害としては、代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖症、代謝症候群、肥満症、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧症）、がん、心血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、ニキビ（例えば、尋常性ニキビ））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認知障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ならびにダウン症候群と関連付けられる認知症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ５関連障害である。
一態様では、本開示は、ＳＣＤ５を阻害する方法を提供し、この方法は、細胞を有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物と接触させることを含む。
一態様では、本開示は、ＳＣＤ１を阻害する方法を提供し、この方法は、細胞を有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物と接触させることを含む。
一態様では、本開示は、原発性脳癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、原発性脳癌は、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、神経膠腫は、星状細胞腫である。いくつかの実施形態では、星状細胞腫は、膠芽腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤に耐性であることが決定または予測される。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤に応答しなかった。
いくつかの実施形態では、１つ以上の治療剤は、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、ロムスチン、エベロリムス、ビンクリスチン、またはプロカルバジンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の治療剤は、テモゾロミドである。
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の追加の治療的介入をさらに投与される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療的介入は、手術、放射線、及び／または１つ以上の追加の化学療法剤を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療的介入は、１つ以上の化学療法剤である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、ロムスチン、エベロリムス、ビンクリスチン、またはプロカルバジンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、テモゾロミドである。
化学用語
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明することを目的とし、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されるような水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキレンは、二価のアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、もしくは本明細書に記載される他のもの）であり、これらの示されるＲＮ１基の各々は、任意に置換され得るか、または２つのＲＮ１が組み合わされて、アルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１～６アルキルＣ６～１０アリール、Ｃ１～１０アルキルＣ６～１０アリール、またはＣ１～２０アルキルＣ６～１０アリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３～１２単環式、二環式、または三環式構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香族環を有する５～１２個の原子の芳香族単環式または多環式ラジカルを指し、残りの環原子はＣである。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１～６アルキルＣ２～９ヘテロアリール、Ｃ１～１０アルキルＣ２～９ヘテロアリール、またはＣ１～２０アルキルＣ２～９ヘテロアリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカルを示し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１～６アルキルＣ２～９ヘテロシクリル、Ｃ１～１０アルキルＣ２～９ヘテロシクリル、またはＣ１～２０アルキルＣ２～９ヘテロシクリルなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図された基を表す。一般的に使用されているＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，″３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ－保護基としては、アシル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにキラル補助基、例えば保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ－アミノ酸（アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなど）；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル；アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル；ならびにシリル基、例えばトリメチルシリルが挙げられる。好ましいＮ－保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが挙げられる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）などの非置換及び置換）で置換され得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤もしくは溶出液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含み、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の既知の技法及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技法及び／または方法は、当業者によって容易に決定することができる。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は、光学活性を示さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にある。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体的なひずみ障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの回転が妨げられたことから生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により個々の異性体として調製され得るか、または異性体混合物から分割され得る。従来の分割技法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶化及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶化及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去を行う）、または様々な既知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、かつ２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）に対して１つのジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物、または他のジアステレオマーに対して１つ以上のジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
定義
この出願では、文脈から別途明らかでない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素もしくはステップを包含すると理解され得、（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者であれば理解されるように、標準的な変動を可能にすると理解され得、（ｖ）範囲が提供される場合、エンドポイントが含まれる。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物、複合体、または本明細書に記載されるような化合物もしくは複合体を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「およそ」及び「約」という用語は各々、関連する文脈に適切な当業者によって理解されるように、通常の統計的変動を包含することが意図される。
ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から別途明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超える場合）、各々が、記載された値のいずれかの方向で（より大きいもしくはより小さい）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下に該当する値の範囲を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療剤に同時に曝露される状況を指す。
いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物を同時に投与してもよく、いくつかの実施形態では、そのような化合物を順次投与してもよく、いくつかの実施形態では、そのような化合物は、重複投与レジメンで投与される。
本明細書で使用される「播種」という用語は、原発腫瘍部位を超えた腫瘍の拡散を指す。播種は、原発腫瘍部位付近（例えば、周囲組織の浸潤）、原発腫瘍と同じ器官内（例えば、原発膠腫の頭蓋内播種）、または原発腫瘍とは異なる器官内（例えば、転移）であってよい。
本発明の方法の実施において、「有効量の」本発明の化合物のうちのいずれか１つ、または本発明の化合物のうちのいずれかもしくはその薬学的に許容される塩の組み合わせは、当該技術分野で既知の通常かつ許容される方法のうちのいずれかを介して、単独でまたは組み合わせて投与される。
本明細書で使用される「神経膠腫」という用語は、脳または脊髄において始まり、星状細胞腫、上皮腫、乏突起膠腫、脳幹膠腫、視神経膠腫、及び混合膠腫を含む、当該技術分野で既知の様々な種類の神経膠腫を包含する原発腫瘍を指す。
本明細書で使用される「切除可能でない腫瘍」、「切除不能な腫瘍」、及び「手術不能な腫瘍」という用語は、腫瘍部位及び／または腫瘍播種の程度のために外科的に除去することができない腫瘍を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売される、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与用に、局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）、静脈内投与用に（例えば、粒子状栓子を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという性質を有する化合物以外の任意の成分を指す。賦形剤としては、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で既知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基もしくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な塩を調製するための好適な薬学的に許容される酸及び塩基ならびに方法は、当該技術分野で既知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ性土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられ、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ステアロイル－ＣｏＡ脱飽和酵素（ＳＣＤ）関連障害」という用語は、ＳＣＤタンパク質と関連付けられ、及び／または少なくとも部分的にそれによって媒介される望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を指す。いくつかの場合において、ＳＣＤ関連障害は、過剰なＳＣＤレベル及び／または活性と関連付けられる。ＳＣＤは、それぞれパルミトイル－ＣｏＡ及びオレオイル－ＣｏＡに変換されるパルミトイル－ＣｏＡ及びステアロイル－ＣｏＡなどの飽和脂肪酸のＣ９～Ｃ１０位に二重結合を導入する。１つのＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１は、２つのアイソフォーム、ＳＣＤ１及びＳＣＤ５が存在するヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５と関連付けられ得る、及び／または少なくとも部分的にそれによって媒介され得る。例示的なＳＣＤ関連障害としては、代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖症、代謝症候群、肥満症、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧症）、がん、心血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、ニキビ（例えば、尋常性ニキビ））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認知障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ならびにダウン症候群と関連付けられる認知症が挙げられるが、これらに限定されないＳＣＤ関連障害を含む。さらなるＳＣＤ関連障害は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。対象は、治療を求めている、または必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトまたは動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療した」、または「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的手段の両方を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を予防もしくは減速（軽減）すること、または有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。有益なまたは望ましい臨床結果としては、症状の軽減；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；検出可能または検出不可能にかかわらず、状態、障害、もしくは疾患状態の改善または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理パラメータの改善；または状態、障害、もしくは疾患の増強もしくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。
「治療有効量」という用語は、治療的投薬レジメンに従って、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているか、またはそれに感受性のある集団に投与される場合、その疾患、障害、及び／または状態を治療するのに十分な量を意味する。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状の発生及び／または重症度を低減する、及び／または発症を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語が、実際には特定の個体において治療の成功が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療有効量は、かなりの数の対象において、そのような治療を必要とする患者に投与されるときに、特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。特定の対象は、実際には「治療有効量」に対して「不応性」であり得ることが具体的に理解される。一例を挙げると、不応性対象は、臨床的有効性が得られないような低いバイオアベイラビリティを有し得る。
いくつかの実施形態では、治療有効量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは状態による影響を受ける組織）または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿等）において測定される量への言及であり得る。当業者は、いくつかの実施形態において、治療有効量が、単回用量で製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化及び／または投与されてもよい。
本発明は、例えば、神経細胞などの細胞におけるα－シヌクレイン毒性を阻害することにより、神経障害及びがんの治療に有用な化合物を特徴とする。本明細書に記載される例示的な化合物としては、式Ｉ～Ｖのうちの１つによる構造を有する化合物：
Figure 2022520930000109
 またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～５、７～１１、１４～３９、４１～１０５、１０７～１３６のうちのいずれか１つの構造を有する。
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の合成または産生のための例示的な方法を本明細書に記載する。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されないが、細胞内のタンパク質凝集、例えば、α－シヌクレイン凝集によって引き起こされる毒性を阻害するそれらの能力を通じて、それらの望ましい効果を発揮すると考えられている。
本明細書に記載される化合物は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５を含む、ステアロイル－ＣｏＡ脱飽和酵素（ＳＣＤ）の阻害剤として有用である。ＳＣＤ阻害剤は、ＳＣＤ関連障害を治療及び／または予防する方法において有用であることが当該技術分野で既知である。ＳＣＤ関連障害は、例えば、米国特許第８，１４８，３７８号、及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０４７４８１号、同第ＷＯ２０１０／１１２５２０号、同第ＷＯ２０１０／０４５３７４号、同第ＷＯ２０１０／０２８７６１号、同第ＷＯ２００９／１５０１９６号、及び同第ＷＯ２００９／１０６９９１号に記載されている。したがって、本発明の別の態様は、ＳＣＤ関連障害の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関する。
がん
本発明の別の態様は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍（例えば、食道癌、膵臓癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝腫、甲状腺癌、胆嚢癌、前立腺癌、白血病（例えば、リンパ腫及び骨髄腫）、ＥＮＴ関連癌、原発性脳癌（例えば、星状細胞腫などの神経膠腫、例えば、神経膠芽腫）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、及び前立腺癌）、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、がん形成、ならびに肝腫瘍を含む、がんを治療及び／または予防する方法に関する。
神経膠腫
神経膠腫は、脳または脊髄において始まり、神経膠細胞から生じる腫瘍の一種である。全脳腫瘍のおよそ半数が、神経膠腫である。神経膠腫には大きく分けて星状細胞腫、上皮腫、乏突起神経膠腫、及び混合神経膠腫の４種類がある。神経膠腫は、それらの位置に応じて分類することができる：テント下（すなわち、脳の下部に位置する）またはテント上（すなわち、脳の上部に位置する）。神経膠腫は、腫瘍の病理学的評価によって決定されるそれらのグレードに従ってさらに分類される。世界保健機関（ＷＨＯ）は、最も攻撃性が低い傾向のあるグレードＩ神経膠腫から、最も攻撃性が高く、悪性である傾向のあるグレードＩＶ神経膠腫まで、グレーディングシステムを開発している。低グレード（すなわち、グレードＩまたはグレードＩＩ）の神経膠腫の例としては、毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、及び胚芽異形成性神経上皮腫瘍が挙げられる。高グレード神経膠腫は、グレードＩＩＩ神経膠腫（例えば、退形成性星状細胞腫、ＡＡ）及びグレードＩＶ神経膠腫（例えば、多形性神経膠芽腫、ＧＢＭ）を包含する。退形成性星状細胞腫は、全脳腫瘍の４％を占める。最も侵襲的なタイプのグリア腫瘍である多形性グリア芽腫は、５０～７０歳代の男女で最も一般的であり、すべての原発性脳腫瘍の２３％を占める。予後は、グレードＩＶ神経膠腫で最悪であり、平均生存期間は１２ヶ月である。
神経膠腫は、手術、放射線療法、及び化学療法で治療され、しばしば併用されるが、神経膠腫はほとんど治癒可能ではない。神経膠腫を有する患者の９５％以上は、積極的な治療法にもかかわらず、診断後２年以内に死亡する。したがって、神経膠腫を治療するための新しい方法及び組成物の必要性が依然として存在する。
ＳＣＤ阻害剤による原発性脳癌の治療
ＳＣＤ阻害剤は、がん細胞の増殖、生存、及び侵襲性を阻害するのに有用であると予想され、それによって原発性脳癌（例えば、星状細胞腫などの神経膠腫、例えば、神経膠芽腫）に罹患している対象における腫瘍成長及び増殖を阻害する。薬学的組成物（例えば、本明細書に開示されるＳＣＤ阻害剤）は、原発性腫瘍の外科的除去及び／または放射線療法もしくは従来の化学療法薬（例えば、テモゾロミド）の投与などの治療の前または後に投与され得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、神経膠腫の治療のために使用される。神経膠腫に罹患している患者は、当該技術分野で一般的に許容される基準を使用して診断され得る。
ＳＣＤ１は、以前に神経膠腫の治療のための治療標的として同定された（Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１７．００９６０、Ｔｒａｃｚ－Ｇａｓｚｅｗｓｋａ ａｎｄ Ｄｏｂｒｚｙｎ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１１０７０９４８）。したがって、ＳＣＤ阻害剤は、原発性脳癌（例えば、星状細胞腫などの神経膠腫、例えば、神経膠芽腫）に罹患している対象の治療に使用するために、単独でまたは１つ以上の治療的介入（例えば、手術、放射線療法、化学療法）と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、１つ以上の治療的介入（例えば、手術、放射線療法、化学療法）の前（例えば、約１分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、または１２ヶ月）に使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、１つ以上の治療的介入（例えば、手術、放射線療法、化学療法）と同時に使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、１つ以上の治療的介入（例えば、手術、放射線療法、化学療法）の後（例えば、約１分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、または１２ヶ月）に使用することができる。例えば、ＳＣＤ阻害剤は、腫瘍の外科的切除と同時に、放射線療法及び化学療法の前に使用することができる。ＳＣＤ阻害剤はまた、腫瘍の外科的切除、放射線療法、及び化学療法の前に使用することもできる。ＳＣＤ阻害剤はまた、腫瘍の外科的切除、放射線療法、及び化学療法と同時に使用することもできる。ＳＣＤ阻害剤はまた、腫瘍の外科的切除、放射線療法、及び化学療法の後に使用することもできる。ＳＣＤ阻害剤はまた、放射線療法と同時に、腫瘍の外科的切除及び化学療法の前に使用することもできる。ＳＣＤ阻害剤はまた、切除後放射線療法と同時に、及び化学療法の前に使用することもできる。ＳＣＤ阻害剤はまた、化学療法と同時に、腫瘍の外科的切除及び放射線療法の後に使用することもできる。
ＳＣＤ阻害剤が、神経膠腫を患っている対象を１つ以上の適切な治療法と組み合わせて治療するために使用される場合、組み合わせ内の化合物は、組み合わせ産物として投与され得るか、または実質的に同時にまたは順次投与され得る。
一実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、多形性神経膠芽腫を治療するために、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例としては、アバレリックス、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン（例えば、ナトリウム）、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン（例えば、ＨＣｌ）、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド（例えば、リン酸塩）、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル（例えば、クエン酸塩）、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、５－ＦＵ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン（例えば、ＨＣｌ）、ゲムツズマブオゾガミシン、ゴセレリン（例えば、酢酸塩）、ヒステリン（例えば、酢酸塩）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（例えば、メシル酸塩）、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド（例えば、酢酸塩）、レバミゾール、ロムスチン、ＣＣＮＵ、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メゲストロール、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６－ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペメトレキセド（例えば、二ナトリウム）、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、ポルフィマー（例えば、ナトリウム）、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ（例えば、マレイン酸塩）、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ－２６）、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン（６－ＴＧ）、チオテパ、チオテパ、チオテパ、トポテカン（例えば、ｈｃｌ）、トレミフェン、トシツモマブ／Ｉ－１３１（トシツモマブ）、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸からなる群から選択されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、ロムスチン、エベロリムス、ビンクリスチン、及びプロカルバジンのうちの１つ以上、または上記のうちのいずれかの生物学的に活性なバリアント、塩、及び誘導体と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ阻害剤は、神経膠腫を有する対象に化学療法剤と同時に投与されるとき、例えば、がん細胞成長率の減少、腫瘍サイズの減少、がん細胞の生存率の減少、またはがん細胞によるアポトーシスの増加によって、治療効果に必要な化学療法剤の投与量を減少させる。
一実施形態では、化学療法剤は、テモゾロミドである。
原発性脳癌の治療は、腫瘍のサイズまたは体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して約５％以上（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
原発性脳癌の治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して約５％以上（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
原発性脳癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して約５％以上（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、もしくは５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
原発性脳癌の治療は、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。例えば、平均生存期間が約３０日超（約６０日、９０日、または１２０日超）増加される。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段によって測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
原発性脳癌の治療はまた、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少をもたらし得る。例えば、死亡率は、約２％超（例えば、約５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段によって、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
原発性脳癌の治療は、未治療の集団と比較して、治療された対象の腫瘍の再発の減少をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍再発までの時間は、未治療集団における率に対して、約５％以上（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減され得る。再発率は、例えば、集団について、腫瘍が検出できなかった時点（例えば、切除後）から新しい腫瘍が検出され得る時点までの平均時間の長さを計算することによって測定され得る。
原発性脳癌の治療は、未治療の集団と比較して、治療された対象におけるがん細胞の播種の減少をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍の元の部位以外の部位の再発腫瘍の数は、未治療の集団に存在する数に対して約５％以上（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の元の部位以外の部位における再発腫瘍の数の低減は、治療された集団における元の部位以外の部位における再発腫瘍の数を、未治療の集団における数と比較することによって測定され得る。
神経障害
本発明の別の態様は、神経変性疾患などの神経障害の治療及び／または予防を必要とする対象において、それを行う方法に関する。神経変性疾患の病理は、罹患した患者の脳組織中の包含体の存在を特徴とし得る。
ある特定の実施形態では、本発明の方法によって治療及び／または予防され得る神経障害としては、アレキサンダー病、アルパー病、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、運動失調症、毛細血管拡張性失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディー病、クラッベ病、レビー体認知症、マチャド・ジョセフ病、多発性硬化症、ＰＤ、ペリザエウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティーレ・リチャードソン・オルシェフスキー病、脊髄ろう、及びギラン・バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害
本発明の別の態様は、代謝障害の治療及び／または予防を必要とする対象において、それを行う方法に関する。代謝障害としては、例えば、インスリン抵抗性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、及び糖尿病合併症（例えば、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管障害、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病性動脈硬化））、高血糖症、代謝症候群、高インスリン血症、グルコース不耐性、耐糖能障害、体重障害（例えば、肥満（例えば、腹部肥満）、過体重、悪液質、体格指数、及び食欲不振）、脂質障害（例えば、異常脂質レベル（例えば、血漿中の高脂質レベル）、脂質異常（例えば、糖尿病性脂質異常）、混合脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症（例えば、家族性高コレステロール血症）、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、肝臓内の脂質の蓄積に関連する疾患、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、脂肪酸不飽和化指数（例えば、１８：１／１８：０脂肪酸または他の脂肪酸の比）、及び異常脂質代謝障害）、異常血漿リポタンパク質の障害、膵β細胞再生の障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血圧、及び微量アルブミン血症、レプチン関連疾患、高レプチン血症、食欲障害、必須脂肪酸欠乏症、ならびに薬物療法と関連した逆体重増加が挙げられる。
他のＳＣＤ関連障害
さらなるＳＣＤ関連障害としては、心血管疾患（例えば、心疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、脂血症、脂質異常、血圧上昇、微量アルブミン血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病性動脈硬化症）、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵臓炎、骨関節炎、関節リウマチ、肝炎（例えば、性肝炎）、骨髄炎、嚢胞性線維症、前月経症候群、骨粗しょう症、血栓症、心臓血管リスク、体重減少、狭心症、高血圧、虚血、心虚血、再灌流傷害、血管形成再狭窄、不妊症、肝疾患（例えば、脂肪肝、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、及びＣ型肝炎関連脂肪肝）、腎疾患（例えば、尿細管間質性線維症、腎臓脂質蓄積、糸球体硬化、及びタンパク尿）、骨関節炎（例えば、膝の骨関節炎）、胃食道疾患、睡眠時無呼吸、腎性骨形成異常症の二次性副甲状腺機能亢進症、末梢血管疾患、心血管疾患（例えば、発作、虚血性発作、及び一過性虚血発作（ＴＩＡ）、及び虚血性網膜症）、アンドロゲン過多症、悪性症候群、錐体外路系症状、高尿酸血症、凝固亢進、Ｘ症候群、白内障、多嚢胞卵巣症候群、呼吸異常、睡眠呼吸障害、腰痛、痛風、胆石症、ミオパチー、脂質ミオパチー（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ ＩまたはＣＰＴ ＩＩ））、自己免疫疾患（例えば、狼瘡、宿主対移植片拒絶反応、及び臓器移植の拒絶反応）、喘息、炎症性腸疾患、腎障害、網膜症、赤芽球性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、ならびに遺伝性ヘモクロマトーシスが挙げられる。
なおもさらなるＳＣＤ関連障害としては、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、統合失調症、軽度の認知障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ダウン症候群と関連付けられる認知症、他の神経変性疾患、精神疾患、眼疾患、免疫障害、多発性硬化症、ニューロパチー、及びうつ病が挙げられる。
さらなるＳＣＤ関連障害としては、皮膚障害（例えば、ニキビ（例えば、尋常性ニキビ）、乾癬、多毛症、酒さ、脂漏性皮膚、油性皮膚（ｓｙｎ脂漏症）、脂漏性皮膚炎、高脂漏症、湿疹、ケロイド性瘢痕、皮膚老化、粘膜からの産生または分泌に関連する疾患、しわ、適切な皮膚の硬さの欠如、適切な皮膚水和の欠如、不十分な皮脂分泌、油性毛、皮膚のテカリ、脂ぎって見える皮膚、脂ぎって見える毛髪、及び脂質の不均衡によって引き起こされる他の皮膚状態）が挙げられる。
ＳＣＤ関連障害はまた、ウイルス性疾患もしくは感染症であるか、またはそれに関連する疾患もしくは状態を含むこともできる。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、ニキビ（例えば、尋常性ニキビ）である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病（例えば、血糖コントロールが不十分な糖尿病を含むＩＩ型糖尿病）である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、肥満である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、代謝症候群（例えば、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン血症、高尿酸血症、及び高凝固性）、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性の低下、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害（例えば、肥満、過体重、悪液質、及び拒食症）、体重減少、体格指数、レプチン関連疾患、または皮膚障害（例えば、湿疹、ニキビ、乾癬、及びケロイド瘢痕）である。
いくつかの実施形態では、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、肥満、心血管障害、ＣＮＳ障害、統合失調症、またはアルツハイマー病である。
併用製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。
特に、治療剤は、本明細書に記載される任意の神経障害を治療または予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、またはそれと関連した神経障害もしくは症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、または任意の神経障害のリスクを治療、予防、及び／または低減するために、他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。
併用治療では、治療用化合物のうちの１つ以上の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログム分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））によって推定され得る。
この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合する形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。
したがって、別の態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤との混合物中に本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。当業者によって理解されるように、本発明の方法に従って、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され得、薬学的組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化性可食担体とともに経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与され得る。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中で調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。
注射可能用途に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液及び注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。
すべての場合において、形態は減菌でなければならず、注射器を介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。
鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封された容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチが含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、及び／または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。
一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲としては、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。好ましい用量範囲としては、例えば、０．０５～１５ｍｇ／ｋｇまたは０．５～１５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５～２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
例示的な非限定的実施形態では、用量は、０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、もしくは５．０ｍｇ／ｋｇ）または５．０～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
本発明の化合物の合成は、以下に示される一般スキーム１～１６のうちの１つ以上に従って合成することができる。
一般スキーム１
Figure 2022520930000110
 適切に置換された芳香族ハロゲン化物ＩＩとの鈴木・宮浦カップリングに続くピペリジンＩの水素化は、Ｂｏｃ保護中間体ＩＩＩをもたらす。酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのピペリジンＩＩＩの脱保護は、アミンＩＶをもたらし、これをアミノ複素環Ｖ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）と反応させて、適切に置換された尿素ＶＩを得ることができる。
一般スキーム２
Figure 2022520930000111
 あるいは、適切に置換されたＢｏｃピペリジンＩＩＩを、酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）を使用して脱保護して、遊離アミンＩＶを得ることができ、これをトリメチルシリルイソシアネートＶＩＩとカップリングさせて、ウレタンＶＩＩＩを得ることができる。尿素ＶＩＩＩと芳香族ハロゲン化物ＩＸ（Ｘ＝ハロゲン）との銅（Ｉ）媒介性カップリングは、適切に置換された尿素ＶＩをもたらす。
一般スキーム３
Figure 2022520930000112
 光延条件（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）下でのピペリジンアルコールＸと適切に置換されたフェノールＸＩとの縮合は、エーテルＸＩＩをもたらす。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＸＩＩの脱保護は、アミンＸＩＩＩをもたらし、これをアミノ複素環Ｖ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）と反応させて、適切に置換された尿素ＸＩＶを得ることができる。
一般スキーム４
Figure 2022520930000113
 光延条件（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）下でのピペリジンアルコールＸＶと適切に置換されたフェノールＸＩとの間の反応は、ホモピペリジンエーテルＸＶＩをもたらす。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＸＶＩの脱保護は、遊離アミンＸＶＩＩをもたらし、これを複素環式アミンＶ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）とカップリングさせて、適切に置換された混合尿素ＸＶＩＩＩを得ることができる。
一般スキーム５
Figure 2022520930000114
 強塩基性条件（例えば、水素化ナトリウム）下での、適切に置換されたハロゲン化ベンジルＸＩＸ（Ｘ＝臭化物または塩化物）によるＢｏｃ保護ヒドロキシピペリジンＸのアルキル化は、ピペリジンエーテル中間体ＸＸをもたらす。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＸＸの脱保護は、遊離アミンＸＸＩをもたらし、これを複素環式アミンＶ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）とカップリングさせて、適切に置換された尿素ＸＸＩＩを得ることができる。
一般スキーム６
Figure 2022520930000115
 様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下での適切に置換されたＢｏｃ保護アミンＸＸＩＩＩの脱保護は、一級アミンＸＸＩＶをもたらす。様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）下でのアミンＸＸＩＶと複素環式カルボン酸ＸＸＶとの反応は、適切に置換されたアミドＸＸＶＩをもたらす。
一般スキーム７
Figure 2022520930000116
 適切に置換されたピペリジンＸＸＶＩＩを、カルボニルジイミダゾールを使用して複素環式アルコールＸＸＶＩＩＩとカップリングして、カルバメートＸＸＩＸをもたらすことができる。
一般スキーム８
Figure 2022520930000117
 あるいは、中間体ＸＸＶＩＩを様々なカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）下でカルボン酸ＸＸＸと反応させて、適切に置換されたアミドＸＸＸＩを得ることができる。
一般スキーム９
Figure 2022520930000118
 適切に置換されたピペリジンＸＸＶＩＩと臭化シアノゲンとの間の反応は、ニトリルＸＸＸＩＩをもたらし、これをヒドロキシルアミンと縮合させて、アミドキシムＸＸＸＩＩＩを得ることができる。中間体ＸＸＸＩＩＩと複素環式塩化アシルＸＸＸＩＶとのカップリングは、適切な１，２，４－オキサジアゾール位置異性体ＸＸＸＶを生じる。
一般スキーム１０
Figure 2022520930000119
 複素環式ニトリルＸＸＸＶＩとヒドロキシルアミンとの間の反応は、アミドキシムＸＸＸＶＩＩをもたらし、これを二塩化亜鉛の存在下で適切に置換されたピペリジンニトリルＸＸＸＩＩと反応させて、適切な１，２，４－オキサジアゾール位置異性体ＸＸＸＶＩＩＩもたらすことができる。
一般スキーム１１
Figure 2022520930000120
 適切に置換された中間体ピペリジンアルコールＸＬを、芳香族ハロゲン化物ＩＩでエポキシドＸＸＸＩＸのルイス酸で触媒された（例えば、三フッ化ホウ素）環開口部から調製することができる。アルコールＸＬを、ＤＡＳＴを使用してフッ化物ＸＬＩに変換することができる。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＢｏｃ－ピペリジンＸＬＩの脱保護は、中間体アミンＸＬＩＩをもたらし、これを複素環式アミンＶ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）とカップリングさせて、適切に置換された混合尿素ＸＬＩＩＩを得ることができる。
一般スキーム１２
Figure 2022520930000121
 あるいは、置換された中間体ピペリジンアルコールＸＬを、ケトンＸＬＩＶと適切に置換された塩化ベンジルマグネシウム塩ＸＬＶとの間のグリニャール反応から調製することができる。アルコールＸＬを、ＤＡＳＴを使用してフッ化物ＸＬＩに変換することができる。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＢｏｃ－ピペリジンＸＬＩの脱保護は、中間体アミンＸＬＩＩをもたらし、これを複素環式アミンＶ及び適切なカルボニルシントン（例えば、トリホスゲン）とカップリングさせて、適切に置換された混合尿素ＸＬＩＩＩを得ることができる。
一般スキーム１３
Figure 2022520930000122
 光延条件（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）下でのピロリジンＸＬＶＩ（キラルまたはラセミ）と適切に置換されたフェノールＸＩとの間の反応は、エーテルＸＬＶＩＩをもたらす。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＸＬＶＩＩの脱保護は、遊離アミンＸＬＶＩＩＩをもたらし、これをトリホスゲンを使用して複素環式アミンＶとカップリングさせて、適切に置換された尿素ＸＬＩＸを得ることができる。
一般スキーム１４
Figure 2022520930000123
 光延条件（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）下でのアゼチジンＬと適切に置換されたフェノールＸＩとの間の反応は、エーテルＬＩをもたらす。様々な酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下でのＬＩの脱保護は、遊離アミンＬＩＩをもたらし、これをトリホスゲンを使用して複素環式アミンＶとカップリングさせて、適切に置換された混合尿素ＬＩＩＩを得ることができる。
一般スキーム１５
Figure 2022520930000124
 尿素ＬＶを、複素環式アミンＶとピペリジンケトンＬＩＶとの間のカップリングから得ることができる。還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でのケトンＬＶ及び適切に置換されたアニリンＬＶＩの還元的アミノ化は、適切に置換されたＮ結合化合物ＬＶＩＩをもたらす。
一般スキーム１６
Figure 2022520930000125
 トリホスゲンを使用した複素環式アミンＶとＢｏｃ保護アミノピペリジンＬＶＩＩＩとのカップリングは、混合された尿素中間体ＬＶＩＸをもたらす。酸性条件（例えば、塩酸）下でのＬＶＩＸの保護基の脱保護は、遊離アミンＬＸをもたらし、これを還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で適切に置換されたベンズアルデヒドＬＸＩでアルキル化させて、アミノピペリジンＬＸＩＩを得ることができる。
実施例１．４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４０）の調製
Figure 2022520930000126
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000127
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の１－クロロ－３－ヨードベンゼン（４．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000128
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（３－クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．０５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、９０％）を粗白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000129
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３－クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４１）の調製
Figure 2022520930000130
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000131
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３２ｍＬ／３．２ｍＬ）中の１－フルオロ－３－ヨードベンゼン（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000132
 １，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（３－フルオロベンジル）ピペリジンを、さらに精製することなく次のステップで使用した（２．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000133
 ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン（２３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、２１．２×２５０ｍＭ、１０μｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５５）の調製
Figure 2022520930000134
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000135
 ２５℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（４．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ／４ｍＬ）中の１－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（５．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000136
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、２５℃で３時間撹拌した。粗残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000137
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン（２１９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、２５℃に温めた。１６時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２６．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５１）の調製
Figure 2022520930000138
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000139
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１１．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（１４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた反応溶液を６０℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000140
 １，４－ジオキサン溶液（１００ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗残渣をジエチルエーテルで粉砕した。白色固体を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。固体を重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（７．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000141
 ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３．１３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－（３，５－フルオロベンジル）ピペリジン（５．０２ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア、１０／５／１～５／５／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（４．７、１３．０ｍｍｏｌ、５５％）。黄色固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中でさらに粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（４．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４９）の調製
Figure 2022520930000142
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000143
 ２５℃のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．５５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ／４ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（４．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（７３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／１～５／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000144
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（９２０ｍｇ、１１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000145
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（９０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５４）の調製
Figure 2022520930000146
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000147
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た（５．２９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000148
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．２９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色油（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９６％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000149
 －６５℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン（４５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で添加した。得られた混合物を２５℃に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．４－（３－シアノ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５８）の調製
Figure 2022520930000150
 ステップ１：４－（３－シアノ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000151
 ２５℃のＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（３ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－シアノ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（５６．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６３）の調製
Figure 2022520930000152
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000153
 ２５℃のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（２．１７ｇ、１１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１８ｍＬ／１．８ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－２，３－ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを褐色油として得た（１．２５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000154
 ジオキサン溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンを褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（０．８４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000155
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３４７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（８８０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（６８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を温め、次いで２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア＝５０／１）によって精製して、４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（５７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９．４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６５）の調製
Figure 2022520930000156
 ステップ１：４－（３－シアノ－４．５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000157
 Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．４－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４２）
Figure 2022520930000158
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000159
 アルゴン下、２５℃のテトラヒドロフラン（４５．６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３６ｍＬ／４．５ｍＬ）中の１－クロロ－２－ヨードベンゼン（５．４４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（９３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、６８％）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000160
 １，４－ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び塩酸の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２５℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１００／２０）によって精製して、４－（２－クロロベンジル）ピペリジン（２．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、６３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000161
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（２－クロロベンジル）ピペリジン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機物層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１１０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１．４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６４）の調製
Figure 2022520930000162
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000163
 アルゴン下、２５℃のテトラヒドロフラン（３６．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロ－３，５－ジフルオロベンゼン（４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ジクロリドジクロロメタンとの［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１．４３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３，５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、純度９３％、１６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000164
 １，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水相を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（７５０ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000165
 －７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（２－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６１）の調製
Figure 2022520930000166
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000167
 アルゴン下、２５℃のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（２．１７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１７．６ｍＬ／１．７６ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロ－４，５－ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000168
 １，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９８％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000169
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－（２－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（２－シアノ－４，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６２）の調製
Figure 2022520930000170
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000171
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１８．７ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－５－ヨードベンゼン（２．４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（３８１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、３４％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000172
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジンを、さらに精製することなく次のステップで使用した（０．６７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000173
 －６０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５２）の調製
Figure 2022520930000174
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000175
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３２ｍＬ／３．２ｍＬ）中の１－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、３８％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000176
 １，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジンをさらに精製することなく次のステップで使用した（１．４８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、８５．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000177
 －６０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ピペリジン（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１３２．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５．４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４４）の調製
Figure 2022520930000178
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000179
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３２ｍＬ／３．２ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油として得た（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（４－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000180
 １，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（４－フルオロベンジル）ピペリジンを、さらに精製することなく次のステップで使用した（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000181
 －６０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．４－（２－クロロ－３－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５６）の調製
Figure 2022520930000182
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000183
 テトラヒドロフラン（１２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油として得た（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022520930000184
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（３６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－３－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸塩の調製
Figure 2022520930000185
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾニトリル（２２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸塩（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７．４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５７）の調製
Figure 2022520930000186
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000187
 テトラヒドロフラン（１２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油として得た（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022520930000188
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に塩基化し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（０．５１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸塩の調製
Figure 2022520930000189
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾニトリル（２２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－５－シアノベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドギ酸塩（１３．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１２５）の調製
Figure 2022520930000190
 ステップ１：６－アミノ－２－エチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000191
 乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の６－アミノピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、２０℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードエタン（４．２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、６－アミノ－２－エチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを黄色固体として得た（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000192
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－エチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（４６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９．４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６）の調製
Figure 2022520930000193
 ステップ１：５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000194
 重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）及び水層を２時間撹拌した後、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させて、５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、９１％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000195
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３－クロロベンジル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（９３．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝２．５Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０．４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８）の調製
Figure 2022520930000196
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000197
 ２５℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（４．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ／４ｍＬ）中の１－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（５．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000198
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000199
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン（２１９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１３１）の調製
Figure 2022520930000200
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000201
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８０ｍＬ／８ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９８ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をクエンチした。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000202
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基化し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０／１～１０／１のジクロロメタン／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（６．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000203
 ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃でトリメチルシリルイソシアネート（２．３１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア＝２０／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピリダジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000204
 ２５℃のトルエン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を密封チューブ中、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１３２）の調製
Figure 2022520930000205
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000206
 ２５℃のテトラヒドロフラン（７８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（７．６８ｇ、３９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ／４ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、６１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000207
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、粗残渣をジエチルエーテルで粉砕した。得られた白色固体を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。白色固体を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基化し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色油を、さらに精製することなく次のステップで使用した（３．１８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000208
 ２５℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（１．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア＝２０／１）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１．０３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピリダジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000209
 トルエン（５ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（２８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１、Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、２５℃で添加した。混合物を密封チューブ中、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（５９．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８７）の調製
Figure 2022520930000210
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000211
 ０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル（２．５３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．０２ｇ、１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、４６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022520930000212
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、次いで、固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体（１．６６ｇ）を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗白色固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000213
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾニトリル（２１８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２－クロロ－３－シアノフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８９）の調製
Figure 2022520930000214
 ステップ１：３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノールの調製
Figure 2022520930000215
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－２，３－ジフルオロベンゼン（２．９６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．６０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２′、４′、６′－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１′－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１００℃で１６時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、１Ｎの塩酸溶液でｐＨ５に酸性化した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝８０／１）によって精製して、３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノールを黄色油として得た（１．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000216
 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空中で濃縮した。粗物質を石油エーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、６７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000217
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。黄色固体を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色油を、さらに精製することなく次のステップで使用した（１．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000218
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（４６９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３９５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（９９９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（７４３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（９９９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、－６０℃で３０分間添加した。得られた混合物を温め、次いで、２５℃で６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５．４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９０）の調製
Figure 2022520930000219
 ステップ１：４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000220
 Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１４０℃で１００分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－シアノ－４，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７６）の調製
Figure 2022520930000221
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000222
 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000223
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（８００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000224
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１７６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１３４．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７．４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８６）の調製
Figure 2022520930000225
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000226
 ２０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、７２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000227
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（７８０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000228
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１７６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１５１．８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８．４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８８）の調製
Figure 2022520930000229
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000230
 ２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、７９％）を濁った油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000231
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、溶液を減圧下で濃縮して、４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000232
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１４７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗残渣を最小量のメタノールに溶解し、キラル－ＨＰＬＣ（ＳＦＣ－８０、Ａｄ２０×２５０ｍｍ、１０μＭカラム：メタノール中のＣＯ２／０．２％アンモニア、７５／２５）によって精製して、４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１５３．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１０１）の調製
Figure 2022520930000233
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000234
 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．３３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、３－フルオロフェノール（２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで石油エーテル（２００ｍＬ）中で粉砕し、１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000235
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた白色固体を石油エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１．３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、７４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000236
 －７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（（３－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０２３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝２０．７，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７７）の調製
Figure 2022520930000237
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000238
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロフェノール（１．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．３８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、粗製）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000239
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（８７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000240
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１６６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２０８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７４）の調製
Figure 2022520930000241
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000242
 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油として得た（１．７３ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000243
 １，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（９００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000244
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１６６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（１３５．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８２）の調製
Figure 2022520930000245
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000246
 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロフェノール（２．０ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．７６ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．３１ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを不透明な油として得た（４．０ｇ、粗製）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000247
 １，４－ジオキサン（９．１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000248
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６９．９ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８３）の調製
Figure 2022520930000249
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000250
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロフェノール（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．７６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．３１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを不透明な油として得た（４．３ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000251
 １，４－ジオキサン（９．８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３．１ｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000252
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１８３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５６ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１９０．８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４．４－（３－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９６）
Figure 2022520930000253
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000254
 乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のスラリーに、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、７４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロベンジルオキシ）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000255
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン（１．３ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000256
 －７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）中の４－（３－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（８３．８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９９）の調製
Figure 2022520930000257
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000258
 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．３３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、２－フルオロフェノール（２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、石油エーテル（２００ｍＬ）中で粉砕し、１時間撹拌した。混合物を濾過して固体沈殿物を除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000259
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。白色固体をｐＨ８の重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１．１８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000260
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６．４－（２－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９７）
Figure 2022520930000261
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000262
 乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のスラリーに、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、８４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000263
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン（１．３ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000264
 －７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）中の４－（２－フルオロベンジルオキシ）ピペリジン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を２５℃に温めた。１８時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、最少量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解された粗残渣を得て、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム；アセトニトリル／０．０１トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（２－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６２．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７．４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９８）の調製
Figure 2022520930000265
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000266
 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、２－クロロフェノール（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製し、次いで、石油エーテル（２００ｍＬ）で粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000267
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、白色固体を石油エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８）に懸濁し、得られた混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１．２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、９４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000268
 －７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を２５℃に温めた。１８時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（（２－クロロフェノキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０７８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１００）の調製
Figure 2022520930000269
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000270
 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、２－（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、石油エーテル（２００ｍＬ）で粉砕し、約１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000271
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、窒素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８）に懸濁し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（１．２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000272
 －７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（トリ２－フルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５０６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９．４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６８）の調製
Figure 2022520930000273
 ステップ１：４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000274
 －６５℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリホスゲン（５．９３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６５℃で４時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン（８．０４ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を－５０℃で添加した。得られた混合物を温め、次いで２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル／メタノール中のアンモニア（７Ｎ）１０／５／１～５／５／１）によって精製して、黄色固体として粗生成物を得た（６．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、４７％）。黄色固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して黄色固体を得、これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（５００ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０．４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７９）の調製
Figure 2022520930000275
 ステップ１：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000276
 －６５℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６５℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（１１８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．８０（ｍ，３Ｈ），４．６４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１．３－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７０）の調製
Figure 2022520930000277
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000278
 ０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３－クロロフェノール（５．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８．１２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０．６１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油として得た（４．２ｇ、純度４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000279
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、粗製）及び塩酸（ＭｅＯＨ中の３Ｍ、６０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．８ｇ、純度８０％、２ステップで１８％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：３－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000280
 －６０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６０６ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、３－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２．４－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物８１）の調製
Figure 2022520930000281
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000282
 ２０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，３－ジクロロフェノール（２．０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．４８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、粗製）を不透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000283
 １，４－ジオキサン（７．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２．０ｇ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000284
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１０４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２，３－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６４．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３．４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７８）の調製
Figure 2022520930000285
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000286
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロフェノール（１．４６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、６１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000287
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000288
 －７８℃の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３．５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－フェノキシピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６７）の調製
Figure 2022520930000289
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－フェノキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000290
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のフェノール（９３５ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フェノキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－フェノキシピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000291
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フェノキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を、０℃で室温まで３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、４－フェノキシピペリジン塩酸塩（６００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、７８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－フェノキシピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000292
 －７８℃の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５３．５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－フェノキシピペリジン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－フェノキシピペリジン－１－カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７２）の調製
Figure 2022520930000293
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000294
 ２０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｏ－クレゾール（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．８２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．４９ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、粗製）を不透明な油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000295
 １，４－ジオキサン（１０．８ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２．５ｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000296
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１２９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（ｏ－トリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７５）の調製
Figure 2022520930000297
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000298
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）フェノール（１．６１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000299
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．７９１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000300
 －７８℃の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７．４－（２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物７３）の調製
Figure 2022520930000301
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000302
 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－メトキシフェノール（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．０７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．８９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを不透明な油として得た（３．６ｇ、粗製）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000303
 １，４－ジオキサン（１１．１ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２．１ｇ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－メトキシフェノキシ）Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000304
 ０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１８１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８．５－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物５）の調製
Figure 2022520930000305
 ステップ１：２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸の調製
Figure 2022520930000306
 ２－（６－クロロピリジン－３－イル）酢酸（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を１６０℃で６時間、マイクロ波照射下で二重にて撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。水相を濃縮し、真空下で乾燥させて、２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（２．０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、８２．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテートの調製
Figure 2022520930000307
 ０℃のメタノール（５０ｍＬ）中２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（１．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を水に注ぎ入れ、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合物（１５０ｍＬ／２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテート（１．１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、５０％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテートの調製
Figure 2022520930000308
 ２５℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテート（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（９３７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中１０％メタノール）によって精製して、メチル２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテート（９００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸の調製
Figure 2022520930000309
 テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテート（８００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（５５７ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水相を塩酸（１２Ｍ）でｐＨ１～２に酸性化した後、濃縮乾燥させて、２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（１．４ｇ、塩化リチウム含有、粗製）を黄緑色粘性油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022520930000310
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（４００ｍｇ、粗製）、４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、５－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９．４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１２）の調製
Figure 2022520930000311
 ステップ１：４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000312
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，１０．２，２．０Ｈｚ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１４）の調製
Figure 2022520930000313
 ステップ１：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000314
 ２５℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１′－カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル－４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキサミド（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１．５－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４）の調製
Figure 2022520930000315
 ステップ１：５－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000316
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（４００ｍｇ、粗製）、４－（３－クロロベンジル）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、５－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２．６－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３６）の調製
Figure 2022520930000317
 ステップ１：リチウム２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテートの調製
Figure 2022520930000318
 ２５℃のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のエチル２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテート（７０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。残渣を濃縮して、２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテート（９０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７３．１［Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノンの調製
Figure 2022520930000319
 ０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のリチウム２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテート（９０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン（７４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１９９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、１－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノン（１８０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、９９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000320
 ２５℃の水（０．５ｍＬ）中の１－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノン（１８０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）を窒素下で添加した。混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で２時間照射した。粗試料を真空中で濃縮し、次いで、最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、６－（２－（４－（３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３．６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３７）の調製
Figure 2022520930000321
 ステップ１：１－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノンの調製
Figure 2022520930000322
 ２５℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のリチウム２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテート（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）（実施例５２（化合物３６）における調製を参照）、４－（３－クロロベンジル）ピペリジン（１．１３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、１－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノン（９９０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000323
 酢酸（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－（６－クロロピリダジン－３－イル）エタノン（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１６０℃で２時間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム、２ｍＬ／分で１．５分間にわたる５～９５％の勾配；水中のアセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８－１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000324
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１３１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて、６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．２５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４．６－（２－（４－（３－クロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３８）の調製
Figure 2022520930000325
 ステップ１：２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）エタノンの調製
Figure 2022520930000326
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のリチウム２－（６－クロロピリダジン－３－イル）アセテート（１．２４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（１．１８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）エタノン（９８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１４－１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000327
 酢酸（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）エタノン（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１６０℃で２時間照射した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２ｍＬ／分で１．５分かけて５～９５％の勾配、アセトニトリル／水中の０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000328
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１７時間撹拌した。溶液を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて、６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８－１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５．１－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１３６）の調製
Figure 2022520930000329
 ステップ１：エチル１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000330
 ２０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（１．５７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、エチル１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．５４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ナトリウム１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000331
 ２０℃の水（１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のエチル１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、真空中で濃縮して、ナトリウム１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：１－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000332
 ２０℃のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１１４ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、１－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６．６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２４）の調製
Figure 2022520930000333
 ステップ１：６－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000334
 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を加熱還流し、窒素下で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 2022520930000335
 乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１１．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を還流で１６時間加熱した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルバルデヒド（０．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－メチル－６－（オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000336
 メタノール（２０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルバルデヒド（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（０．７９ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／５０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥させて２－メチル－６－（オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．６４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（２－クロロオキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000337
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２－メチル－６－（オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のペルクロロエタン（０．４２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応溶液を２５℃に温め、次いで、１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇシリカゲル、１０％～２０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、６－（２－クロロオキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000338
 １－メチル－２－ピロリジノン（２ｍＬ）中の６－（２－クロロオキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃に１時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、６－（２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９２－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７．６－（３－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１４）の調製
Figure 2022520930000339
 ステップ１：４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000340
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン（４５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０２ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（２４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000341
 アルゴン下、エタノール（１４ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２１５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で５時間、２５℃で１７時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（３－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000342
 アルゴン下、塩化チオニル（６ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．８８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８．３－クロロ－５－（（１－（５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（化合物１１７）の調製
Figure 2022520930000343
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000344
 テトラヒドロフラン（３５．６ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液を、６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジクロロベンゼン（４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（７２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000345
 １，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を２０℃で３時間、アルゴン下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000346
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（８６８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ×２）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジクロロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000347
 アルゴン下、エタノール（１４ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８６９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間、次いで２０℃で１７時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮した。粗残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジクロロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（３－（４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000348
 アルゴン下、塩化チオニル（１０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４５８．９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（３，５－ジクロロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０３ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを黄色固体として得た（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３－クロロ－５－（（１－（５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022520930000349
 ２５℃のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の６－（３－（４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１６０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、３－クロロ－５－（（１－（５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．０１－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９．５－（３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１５）の調製
Figure 2022520930000350
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000351
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。濾液残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000352
 １，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を２５℃で３時間、アルゴン下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２．１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000353
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（９８５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ×２）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000354
 アルゴン下、エタノール（２１ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間、２５℃で１７時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮した。粗残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリダジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000355
 塩化チオニル（６ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間、アルゴン下で撹拌した。揮発物を真空中で除去した。粗生成物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、５－（３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０．５－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１６）の調製
Figure 2022520930000356
 ステップ１：５－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000357
 塩化チオニル（１０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ′－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で添加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、５－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１０％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１．６－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１２）の調製
Figure 2022520930000358
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000359
 テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロフェノール（５．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７．０４ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．４８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、石油エーテル（２５０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１７／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを褐色油として得た（９．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000360
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して、４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000361
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５．７８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（２．３１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ×２）、続いてブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：（Ｅ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ′－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000362
 エタノール（５０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１．１３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、水中５０％）を添加した。混合物を８５℃で３時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア＝５５／４５）によって精製して、（Ｅ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ′－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000363
 塩化チオニル（１０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ′－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で添加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２．６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２１）の調製
Figure 2022520930000364
 ステップ１：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボチオヒドラジドの調製
Figure 2022520930000365
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタンチオン（１．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボチオヒドラジド（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９５％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ′－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボノチオイル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボヒドラジドの調製
Figure 2022520930000366
 塩化チオニル（１５ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボチオヒドラジド（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（７Ｎ）中のアンモニア＝５０／１）によって精製して、Ｎ′－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボノチオイル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボヒドラジド（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000367
 Ｎ′－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボノチオイル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．５ｍＬ）の溶液を０℃で撹拌し、２５℃に０．５時間温めた。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３．５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２１）の調製
Figure 2022520930000368
 ステップ１：６－（ベンジルオキシ）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022520930000369
 ０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のベンジルアルコール（８．６１ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．１９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。３０分後、６－クロロニコチノニトリル（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濃塩酸（２ｍＬ）でｐＨ７に中和した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）ニコチノニトリル（１４．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミジンの調製
Figure 2022520930000370
 エタノール（２０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）ニコチノニトリル（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ））及びヒドロキシルアミン（２ｍＬ、水中５０％）の溶液を、８５℃に１７時間加熱した。混合物を濃縮して、６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミジン（１．１６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000371
 ２５℃のエタノール（１０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミジン（３０９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（３４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を８５℃に２時間加熱した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎＦｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、２ｍＬ／分で７分かけて４０～５０％、アセトニトリル／０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000372
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２６７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～５０％、７分）によって精製して、５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４．６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２２）の調製
Figure 2022520930000373
 ステップ１：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000374
 ０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（６００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．６５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル（５２０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000375
 エタノール（１５ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボニトリル（４８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（水中５０％、２ｍＬ）の溶液を、８５℃に１７時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシイミドアミドを白色固体として得た（５９７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000376
 ２５℃のエタノール（１０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（２２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．６ｍＬ）を添加し、溶液を８５℃に１７時間加熱した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～５０％、８分）によって精製して、６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５．５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１９）の調製
Figure 2022520930000377
 ステップ１：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボヒドラジドの調製
Figure 2022520930000378
 ２０℃のメタノール（２０ｍＬ）中のメチル１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過した固体をメタノールで洗浄し、乾燥させて、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボヒドラジド（２．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000379
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボヒドラジド（１．０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．９３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（０．４８ｇ、粗製）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000380
 ２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（５２５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール１イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６０５ｍｇ、１．３７ｍｇ）及びジフェニルエーテル（４２３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３２１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、５－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６．５－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１８）の調製
Figure 2022520930000381
 ステップ１：５－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000382
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－（３－ジフルオロベンジル）ピペリジン（４８０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６０５ｍｇ、１．３７）及びジフェニルエーテル（４２３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３２１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を最小量のメタノールに溶解し、キラル－ＨＰＬＣ（ＳＦＣ－８０、Ａｄ２０×２５０ｍｍ、１０μＭカラム：メタノール中のＣＯ２／０．２％アンモニア、７５／２５）によって精製して、５－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４３．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７．５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２０）の調製
Figure 2022520930000383
 ステップ１：５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000384
 エタノール（４０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミジン（１．４４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．４０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（１．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を８５℃に２時間加熱した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～５０％、７分）によって精製して、５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000385
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０～５０％、７分）によって精製して、５－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを白色固体として得た（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８．６－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２３）の調製
Figure 2022520930000386
 ステップ１：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000387
 ０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（１．５９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、７６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000388
 エタノール（１０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（２５７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（３４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．７ｍＬ）を添加した。溶液を８５℃で１７時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０～５０％、８分）によって精製して、６－（５－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（２５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９．６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１８）の調製
Figure 2022520930000389
 ステップ１：メチル－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000390
 ２５℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（９．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及び塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製して、メチル１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボヒドラジドの調製
Figure 2022520930000391
 ２０℃のメタノール（２０ｍＬ）中のメチル６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、乾燥させて１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボヒドラジド（１．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。
ステップ３：５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000392
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボヒドラジド（１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．２７ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄して、５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．５ｇ）を白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000393
 １，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（１．５ｇ、粗製）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000394
 ２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール１イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２５１ｍｇ、０．５６７）及びジフェニルエーテル（１７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、６－（５－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４２．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０．６－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１９）の調製
Figure 2022520930000395
 ステップ１：６－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000396
 ２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン（３９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール１イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５０２ｍｇ、１．１３）及びジフェニルエーテル（３５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、６－（５－（４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８７．５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１．６－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１５）の調製
Figure 2022520930000397
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000398
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８０ｍＬ／８ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（１２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９８ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１～５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た（８．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000399
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（５．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000400
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－（３，５－ジクロロベンジル）ピペリジン（５．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（２．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ×２）、続いてブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４．８ｇ、粗製）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000401
 アルゴン下、エタノール（３５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。１７時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000402
 アルゴン下、塩化チオニル（８ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（１６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２．６－（３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１１）の調製
Figure 2022520930000403
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000404
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000405
 １，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び４Ｎの塩酸の溶液を２５℃で３時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２．１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ステップ３：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000406
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（９８５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ×２）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000407
 アルゴン下、エタノール（２１ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間、２５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000408
 １－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗固体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で滴加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．６９（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３．６－（３－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１３）の調製
Figure 2022520930000409
 ステップ１：４－ベンジルピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000410
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４－ベンジルピペリジン（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－ベンジルピペリジン－１－カルボニトリル（２．８ｇ、粗製）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－ベンジル－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000411
 アルゴン下、エタノール（３５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－ベンジルピペリジン－１－カルボニトリル（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、４－ベンジル－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（３－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000412
 アルゴン下、塩化チオニル（８ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を８０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物（１３２ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の粗残渣を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－ベンジル－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で滴加し、トリエチルアミン（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４．６－（３－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１６）の調製
Figure 2022520930000413
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000414
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８０ｍＬ／８ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（１２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９８ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000415
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン（４．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000416
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン（２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ×２）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．９ｇ、粗製）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000417
 アルゴン下、エタノール（１４ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１．９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間、２５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（３－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000418
 塩化チオニル（８ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、６－（３－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを白色固体として得た（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５．５－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１７）の調製
Figure 2022520930000419
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000420
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８０ｍＬ／８ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（１２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９８ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１～５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000421
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジンを黄色油として得た（５．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022520930000422
 アルゴン下、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（２．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ×２）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４．８ｇ、粗製）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022520930000423
 アルゴン下、エタノール（３５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間、２５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000424
 ０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（１２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％のギ酸水溶液）によって精製して、５－（３－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６．４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４５）の調製
Figure 2022520930000425
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000426
 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３－フルオロベンジル）マグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇシリカゲル、３０％～４０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，３Ｈ），３．７８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．５４（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000427
 乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．５７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴加した。添加後、反応を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇシリカゲル、５％～１０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、４８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．２９－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000428
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩酸の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空中で乾燥させて、４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000429
 －６０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２３０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－フルオロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７．４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６０）の調製
Figure 2022520930000430
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000431
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２－ジフルオロベンゼン（３．７８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（８．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をアルゴン下で滴加した。反応物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、４７重量％）をゆっくりと添加し、反応物をさらに１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（４．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を滴加した。添加後、反応を－７８℃で２時間撹拌し、２５℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲル、２０％～３０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、４８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000432
 －７８℃の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴加した。添加後、反応を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲル、１０％～２０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、５１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンの調製
Figure 2022520930000433
 １，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、９３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000434
 －６０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン（０．３３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇシリカゲル、２０％～３０％のジクロロメタン中の７Ｎのアンモニアメタノール／ジクロロメタン＝１／８で溶出）によって精製して、１１０ｍｇの不純物を得た。試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８．４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物５９）の調製
Figure 2022520930000435
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000436
 ５℃の乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、６０重量％）の懸濁液を、ヨウ化トリメチルスルホニウム（６．６３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を水／ジエチルエーテル（２０ｍＬ／２０ｍＬ）間で分配し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、乾燥させてｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、７８％）を無色油として得て、これを約１５時間にわたって経時的に固化させた。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000437
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（３．７８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（８．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をアルゴン下で滴加した。添加後、反応物を－７８℃で１．５時間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、４７重量％）をゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－オキサスピロ［２．５］オクタン－６－オン（４．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、反応物を－７８℃で２時間撹拌し、２５℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲル、２０％～３０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－３，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、３４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ－５６－ＯＨ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000438
 －７８℃の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．７７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴加した。添加後、反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇシリカゲル、５％～１０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000439
 １，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン塩酸塩（０．５３ｇ、２ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000440
 －６０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９．４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミド（化合物１３３）及び５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミド（化合物１３４）
Figure 2022520930000441
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000442
 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロフェニル）臭化マグネシウム（１２．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2022520930000443
 ２，２，２－トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、８８％）の混合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン及び５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピンの調製
Figure 2022520930000444
 水（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、及び（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００／０～１００／２５のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン及び５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、９３％）の混合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミド及び５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000445
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（３９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８３８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン及び（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン（５５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（８３８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００／０～１００／２５のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミド及び５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、６３％）の混合物を黄色固体として得た。
黄色固体を最小量のメタノールに溶解し、キラル－ＨＰＬＣ（ＳＦＣ－８０、Ａｄ２０×２５０ｍｍ、１０μＭカラム：ＣＯ２／メタノール中の０．２％アンモニア、７５／２５）によって精製して、４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（１９２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、及び５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキサミドを黄色固体として得た（１１５．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０．４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１３０）の調製
Figure 2022520930000446
 ステップ１：４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000447
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（３－クロロベンジル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（３６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．１，１４．５，６．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１．４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物３３）の調製
Figure 2022520930000448
 ステップ１：ジエチル３，５－ジフルオロベンジルホスホネートの調製
Figure 2022520930000449
 １－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（４．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスファイト（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ジエチル３，５－ジフルオロベンジルホスホネート（５．１７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、９７．９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000450
 ０℃のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．３４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．５５ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、３８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジンの調製
Figure 2022520930000451
 ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のジオキサン溶液（１４ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗残渣をエーテル（１００ｍＬ）で処理して、濾過した沈殿物を得た。固体を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000452
 －６０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＢＯＳＴＯＮ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７０．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２．３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物２５）
Figure 2022520930000453
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000454
 ２５℃のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８ｍＬ／１ｍＬ）中の１－クロロ－３－ヨードベンゼン（１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４４６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８１％）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：３－（３－クロロベンジル）ピロリジンの調製
Figure 2022520930000455
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１００／２０）によって精製して、３－（３－クロロベンジル）ピロリジン（５０５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000456
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（３－クロロベンジル）ピロリジン（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３．３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物２６）
Figure 2022520930000457
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000458
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４．１６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレート（３８１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（８ｍＬ／１ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレートを赤色油として得た（５１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、８２％）。
ステップ２：３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジンの調製
Figure 2022520930000459
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２５℃の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、１００／０～１００／２０）によって精製して、３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン（３０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000460
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４．３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2022520930000461
 ステップ１：５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2022520930000462
 水（５０ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２．０９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をエタノール（２００ｍＬ）で処理し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させて、５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．５５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１００％）を黒色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000463
 －６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロリジン（１５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、３－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（４８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５．（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物２７）
Figure 2022520930000464
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000465
 テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）中の３，４－ジフルオロフェノール（３４７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７６８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７６μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲル、２０分間の勾配にわたるヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６３８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000466
 ０℃のメタノール（７．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６３８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７５６μＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（３７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７４％）を淡褐色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１０．１４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔｄ，Ｊ＝８．４，３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４６－２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000467
 －７８℃の塩化メチレン（１．０６ｍＬ）中のトリホスゲン（３１．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（５３０μＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（２７．８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１８μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（５３０μＬ）中の（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１８μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、（３Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６１．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．０，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６．（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物２８）の調製
Figure 2022520930000468
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000469
 ６０℃のテトラヒドロフラン（６．６７ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（３４７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７６８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７６μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲル、２０分間の勾配にわたるヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．５１－６．３０（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000470
 ０℃のメタノール（７．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７７０μＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（５０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９９％）を淡褐色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１０．１７（ｓ，２Ｈ），６．６０－６．３３（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000471
 －７８℃の塩化メチレン（２．１２ｍＬ）中のトリホスゲン（６２．９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１．１ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５５．７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（１．０６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、（３Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（５４．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７．（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物２９）の調製
Figure 2022520930000472
 ステップ１ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000473
 ２５℃のテトラヒドロフラン（４．８０ｍＬ）中の３，４－ジフルオロフェノール（０．２５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３５９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲル、２０分間の勾配にわたるヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｑ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．１，１３．４，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000474
 ０℃のメタノール（６．６４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（９３６μＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（３７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、＞１００％）を淡褐色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．１４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000475
 －７８℃の塩化メチレン（２．１２ｍＬ）中のトリホスゲン（６２．９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１．０６ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５５．７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（１．０６ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、（３Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（６６．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８．（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物３０）の調製
Figure 2022520930000476
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000477
 ６０℃のテトラヒドロフラン（４．８０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（０．２５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３５９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇ、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７１％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．５１－６．３１（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｐ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000478
 ０℃のメタノール（６．６４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（９３６μＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（３１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９９％）を淡褐色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．０２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．０，２．１Ｈｚ，３Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ）．２．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000479
 －７８℃の塩化メチレン（２．１２ｍＬ）中のトリホスゲン（６２．９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１．１ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（１．０６ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、（３Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド（４８．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９．６－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１３５）の調製
Figure 2022520930000480
 ステップ１：３－ベンジル６－エチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022520930000481
 ８０℃の乾燥１，２－ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のベンジル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロエタン（１２４ｍＬ）中のエチル２－ジアゾアセテート（１５．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、５時間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６／４）によって精製して、３－ベンジル６－エチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボキシレート（６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ベンジル６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000482
 －７０℃の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ベンジル６－エチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボキシレート（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、１Ｍ）の溶液を添加した。－７０℃で１時間、及び２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を２５℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を圧力下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ベンジル６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000483
 ２５℃のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のベンジル６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードキシ安息香酸（１．５８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。固体を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０４、６８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：ベンジル６－（（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000484
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（８５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（７ｍＬ、１Ｍ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル）によって精製して、６－（（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：ベンジル６－（アセトキシ（３－フルオロフェニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000485
 ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル６－（（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。水を添加し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、ベンジル６－（アセトキシ（３－フルオロフェニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：６－（３－フルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
Figure 2022520930000486
 メタノール（４０ｍＬ）中のベンジル６－（アセトキシ（３－フルオロフェニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、水層を１Ｎの塩酸でｐＨ３に調整した。水層を重炭酸ナトリウムでｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗６－（３－フルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000487
 －７８℃のピリジン（２１５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０．５時間撹拌した後、ピリジン（２１５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－（３－フルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、６－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（４２．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０．３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（化合物２２）の調製
Figure 2022520930000488
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000489
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－クロロフェニル）臭化マグネシウム（１０．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．４Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロフェニル）ヨードメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000490
 アセトン（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、イミダゾール（３４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロフェニル）ヨードメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000491
 ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－クロロフェニル）ヨードメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２ステップで１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（３－クロロベンジル）アゼチジンの調製
Figure 2022520930000492
 ２５℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロベンジル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で約ｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗３－（３－クロロベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000493
 －７８℃の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－（３－クロロベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。粗試料を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、１０μｍ、２１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、３－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（２３．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１．３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（化合物２３）の調製
Figure 2022520930000494
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000495
 ０℃のテトラヒドロフラン（７．１９ｍＬ）中の３，４－ジフルオロフェノール（４１１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６２１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０～３０％の酢酸エチル／ヘキサン、２０分間の勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６９４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔｔ，Ｊ＝６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000496
 ０℃のメタノール（８．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（８６２μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（５６３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１０．０４（ｓ，２Ｈ），７．２０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000497
 －７８℃の塩化メチレン（２．１４ｍＬ）中のトリホスゲン（６３．５ｍｇ、０．２１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１．０７ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５６．３ｍｇ、０．４５００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（１．０７ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（５６．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２．３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（化合物２４）の調製
Figure 2022520930000498
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000499
 ０℃のテトラヒドロフラン（７．１９ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（４１１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６２１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０～３０％の酢酸エチル／ヘキサン、２０分間の勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、９４％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．４７（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．１６（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩の調製
Figure 2022520930000500
 ０℃のメタノール（８．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（８６０μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（５６３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１０．０４（ｓ，２Ｈ），７．２０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000501
 －７８℃の塩化メチレン（２．２５ｍＬ）中のトリホスゲン（６６．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１．１２ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチル－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（５９．２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（１．１２ｍＬ）中の３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、１２ｇ、０～４％メタノール／ジクロロメタン、２０分間の勾配）によって精製して、３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（３０．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３．４－（３，５－ジフルオロフェニルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１１）の調製
Figure 2022520930000502
 ステップ１：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000503
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５４９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－アミノ－１－メチルピリダジン－２（１Ｈ）－オン（０．５９５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン塩酸塩（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を１０℃で１７時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３，５－ジフルオロフェニルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000504
 メチルアルコール（１５ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジフルオロアニリン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ １０μｍカラム：アセトニトリル／０．０１％水性ＦＡ）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロフェニルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．０７（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４．４－（（３－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９３）の調製
Figure 2022520930000505
 ステップ１：４－（（３－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000506
 ２０℃のメタノール（１５ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－５－フルオロアニリン（０．１７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）をアルゴン下で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（（３－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，９．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９１）の調製
Figure 2022520930000507
 ステップ１：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000508
 －６０℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、１時間にわたって－１０℃にゆっくりと温めて、透明な黄色溶液を得た。混合物を－６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン塩酸塩（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（３．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000509
 ２０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びアニリン（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）をアルゴン下で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（７５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，９．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９２）の調製
Figure 2022520930000510
 ステップ１：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000511
 －６０℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって－１０℃にゆっくりと温めて、透明な黄色溶液を得た。混合物を－６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン塩酸塩（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（３．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000512
 ２０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）アニリン（０．２５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）をアルゴン下で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．００７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７．４－（３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１０４）の調製
Figure 2022520930000513
 ステップ１：４－（３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000514
 ジクロロエタン（９ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム：２ｍＬ／分で１．５分間にわたる５～９５％の勾配を使用した［アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液］）によって精製して、４－（３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８．４－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物９４）の調製
Figure 2022520930000515
 ステップ１：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000516
 －６０℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、１時間にわたって－１０℃にゆっくりと温めた。反応混合物を－６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン塩酸塩（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（３．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000517
 ２０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロアニリン（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）をアルゴン下で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９．Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１０５）の調製
Figure 2022520930000518
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルカルバモイル）ピペリジン－４－イルカルバメートの調製
Figure 2022520930000519
 ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／１～２０／１のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルカルバモイル）ピペリジン－４－イルカルバメート（４．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－アミノ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000520
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルカルバモイル）ピペリジン－４－イルカルバメート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、２５℃で４時間撹拌した。完了後、粗残渣を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０／１～１０／１のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４－アミノ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000521
 ジクロロエタン（９ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム：２ｍＬ／分で１．５分間にわたる５～９５％の勾配、アセトニトリル／０．０１％ギ酸水溶液）によって精製して、Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキサミド（５７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００．４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物６６）の調製
Figure 2022520930000522
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000523
 －７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－２，３－ジフルオロベンゼン（４．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（４７重量％、５．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を１５分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（４．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を－７８℃で２時間、次いで２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に塩基性化した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲル、２０％～３０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、５５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000524
 －７８℃の乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２．８５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で滴加した。添加後、反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲル、１０～２０％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、４６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンの調製
Figure 2022520930000525
 １，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン（０．８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000526
 －６０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン（０．３８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），７．３８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１．４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４７）の調製
Figure 2022520930000527
 ステップ１：４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オルの調製
Figure 2022520930000528
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、揮発物を除去した。粗残渣をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２．０ｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オル（１．２０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、８８％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000529
 －７０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３６３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。混合物を－７０℃から２０℃に１時間温めた。反応混合物を－７０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オル（２４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、２１×２５０ｍｍ、１０μｍカラム：アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．３３－１．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２．４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物４８）の調製
Figure 2022520930000530
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022520930000531
 ２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２７１ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで２０℃に冷却し、ヨードメタン（９６４ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１７時間撹拌した。反応溶液を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（７０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、９６％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．３［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシピペリジンの調製
Figure 2022520930000532
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（７０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をブライン（２０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシピペリジン（４８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９９％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022520930000533
 －７０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（２１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（５６６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で添加した。反応混合物を－７０℃から２０℃に１時間温めた。反応溶液を－７０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オル（４８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、冷却水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨ３～４に酸性化した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、４－（３－フルオロベンジル）－４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（３５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）１．３６－１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３．本発明の化合物の特徴付けデータ
以下の化合物を上記の方法と同様の方法によって合成した。
Figure 2022520930000534
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000535
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000536
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000537
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000538
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000539
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000540
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000541
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000542
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000543
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000544
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（Ｄ，Ｊ＝１０．０ＨＺ，１Ｈ），７．０１－７．０７（Ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000545
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝４２．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000546
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．７０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000547
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000548
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000549
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000550
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．７０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000551
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000552
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000553
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000554
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000555
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000556
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000557
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000558
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000559
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000560
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000561
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），４．６６－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000562
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000563
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２１－０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022520930000564
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３－０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：ステアロイル－ＣｏＡ脱飽和酵素（ＳＣＤ）は、本発明の化合物の標的である。
材料及び方法
株の構造及びＳＣＤ１またはＳＣＤ５とのＯＬＥ１交換
株ＧＭＹＦは、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８（２）：１５９－１６４，２０１１に記載されているＡＢＣ１６／グリーンモンスター株から構築した。この株では、ＨＩＳ３－ＭＸ６カセットを使用してＹＡＰ１を欠失させ、標準方法を使用してＮＡＴ－ＭＸ６カセットを使用してＦＬＲ１を欠失させた。ノックアウトカセットをプラスミドテンプレートからＰＣＲ増幅させ（例えば、Ｂａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｙｅａｓｔ １４（１０）：９４３－９５１，１９９８、Ｌｏｎｇｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｙｅａｓｔ １４（１０）：９５３－９６１，１９９８を参照）、酢酸リチウム系形質転換を使用して酵母に形質転換した（Ｇｉｅｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０５：１－１２、２０１４）。ｙａｐ１：：ｈｉｓ３欠失株は、１００μｇ／ｍＬのヌルセオトリシン（ｎｏｕｒｓｅｏｔｈｒｉｃｉｎ）を含むプレート上のヒスチジン及びｆｌｒ１：：ＮＡＴを欠く培地上で選択した。すべての株を診断用ＰＣＲによって確認した。株Ｗ３０３ ｐｄｒ１Δ ｐｄｒ３Δは、ＭＡＴａ及びＭＡＴα Ｗ３０３ａ単離株において別々にｋａｎ－ＭＸ６カセットを有するＰＤＲ１及びＰＤＲ３を欠失させることによって、Ｗ３０３－１Ａ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）２０８３５２）から構築し、四分子解離及び非親二型四分子の同定によって、交配、胞子形成、及び二重欠失ハブロイドの同定を行った。株Ｗ－ｅｒｇ３は、ＮＡＴ－ＭＸ６によるＳＮＱ２、ＨＩＳ３－ＭＸ６によるＹＡＰ１、及びＢｌｅＭＸによるＥＲＧ３の欠失によって、Ｗ３０３ ｐｄｒ１Δ ｐｄｒ３Δから誘導した。
株ＡｐｏＥ－ｍｇａ２Δは、Ｇ４１８（ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（登録商標））耐性カセット（ｋａｎＭＸ）を使用してＭＧＡ２が欠失した株において、ＭＧＡ２ ＯＲＦの上流及び下流の１０００塩基対（ｂｐ）を増幅させ（Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１２（１２）：Ｅ１４９０－１４９７，２０１５）、得られた欠失カセットをＢＹ４７４１（ＡＴＣＣ ２０１３８８）遺伝的背景においてＡｐｏＥ４株に形質転換することによって生成した。ＡｐｏＥ株は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４０７９４号に記載されている。
α－シヌクレイン構築物が緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）タグを欠いていることを除いて、Ｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ．３（３－４）：１９４－２０８，２０１０に記載されているものと同じ方法でα－シヌクレイン発現株を作製した。
株ｏｌｅ１Δ（酵母ｏｌｅ１欠失変異体）を、ＢＹ４７４１でＮＡＴ－ＭＸ６によりＯＬＥ１を欠失させ、ＯＲＦに隣接するプライマーを１０００ｂｐ上流及び下流に含む、得られた株のゲノムＤＮＡからの欠失カセットを増幅させ、得られた欠失カセットをＷ３０３ ｐｄｒ１Δ ｐｄｒ３Δに形質転換し、Ｇ４１８（２００μｇ／ｍＬ）及びヌルセオトリシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＹＰＤ培地上に、０．０１％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０及び０．５ｍＭのオレイン酸及びパルミトレイン酸を含む形質転換体を播種することによって構築した。
ＳＣＤ１またはＳＣＤ５を唯一の脱飽和酵素として発現する酵母株を生成するために、ヒトＳＣＤ１及びＳＣＤ５遺伝子を、酵母ＴＤＨ３プロモーターとＣＹＣ１ターミネーターとの間の酵母プラスミドｐＲＳ３１６（ＡＴＣＣ ７７１４５）にｃＤＮＡ（ＳＣＤ１の場合はＨａｒｖａｒｄ ＰｌａｓｍＩＤデータベースのクローンＩＤ ＨｓＣＤ００３４０２３７、ＳＣＤ５の場合はＨｓＣＤ００３４２６９５）からクローニングした。酵母ＯＬＥ１のコード配列もまた、このプラスミドにクローニングした。次いで、これらのクローンをｏｌｅ１Δ株に形質転換し、２％グルコース（ｗ／ｖ）でＣＳＭ－ウラ培地（ウラシルを欠くＣＳＭ）上に配置し、独立したコロニーを単離し、増幅させた。
化合物プロファイリング方法
すべての化合物プロファイリング実験は、同じ基本プロトコルを使用して実施した。異なる遺伝的背景（例えば、遺伝子欠失）または条件（例えば、オレイン酸及びパルミトレイン酸の添加）を、以下に示すように置き換えた。
完全合成培地（ＣＳＭ）及び２％（ｗ／ｖ）炭素源（グルコース、ラフィノース、またはガラクトース）を補充した酵母窒素塩基中で標準技法を使用して酵母を培養し、毒性疾患タンパク質の発現を調節した。初期スターター培養物を３ｍＬのＣＳＭ－グルコース培地に接種し、３０℃のシェーカーインキュベーター（２２５ｒｐｍ）中で一晩インキュベートした。次いで、飽和した初期培養物を新鮮なＣＳＭ－ラフィノース培地中で１：２０に希釈し、振とうしながら３０℃で約０．４～０．８のＯＤ６００（光学密度）に６時間成長させた。
化合物ストック（１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を３８４個の丸いウェル、ｖ底ポリプロピレンプレートに配列し、指示された希釈比に従って希釈した。化合物投与を２つの別々のステップで実施した。まず、１５μＬのＣＳＭ－ガラクトース（毒性タンパク質の発現を誘導する）を、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ（商標）Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサーを使用して透明な３８４ウェルアッセイプレートに分配した。次いで、１００ｎＬの化合物を送達するスロットピンを含む３８４ピンツールを装備した自動ワークステーション（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＪＡＮＵＳ（商標））を使用して、希釈された化合物ストックプレートをアッセイプレートに適用した。次いで、上述の培養物を、ＣＳＭ－ガラクトース中２倍の濃度（α－シヌクレイン及びＡｐｏＥの場合は０．０３及び０．０８、０．０１５及び０．０４の最終ＯＤ６００）に希釈した。野生型及びＯｌｅ１／ＳＣＤ１／ＳＣＤ５プラスミド含有株については、２×細胞密度は０．０２であった。すべての実験において、次いで、１５μＬの培養物をピン留めされたアッセイプレートに分配して、３０μＬの１×ＯＤ６００培養物、及び３３．３μＭの上位薬物濃度を達成した。
酵母送達後、アッセイプレートを３０℃で２４～４０時間、加湿条件下でインキュベートした。ＡｐｏＥ４レスキュー実験を、２４時間で停止させ、ａＳｙｎ実験を４０時間で停止させ、Ｏｌｅ１を２４時間で停止させ、ＳＣＤ１／ＳＣＤ５を４０時間で停止させた。マイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標））を使用して、各ウェルのＯＤ６００を読み取ることによって、酵母の成長を監視した。データを以下のように分析した。モデルレスキュー実験の場合、生データを、バックグラウンド減算し、ＤＭＳＯ対照と比較した倍率変化を計算することによって処理した［（ＥＸＰ－０．０３５）／（ＤＭＳＯ－０．０３５）－０．０３５は、３０μＬの培地のみを含有する空のウェルによって寄与されるＯＤ６００である］。野生型細胞の成長阻害について、生データを、バックグラウンド減算し、値をその株の未処置条件のパーセントに変換することによって処理した［（ＥＸＰ－０．０３５）／（ＤＭＳＯ－０．０３５）×１００％］。
化合物源
化合物は、次のように調達した：シクロヘキシミド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ａ９３９５７２（Ａｂｃａｍ）、ＣＡＹ１０５６６（Ａｂｃａｍ）、ＭＦ－４３８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、ＭＫ－８２４５（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）、オレイン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、パルミトレイン酸（Ａｃｒｏｓ ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ミコフェノール酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びチュニカマイシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）。
薬物耐性変異体の選択
株ＧＭＹＦ及びＷ－ｅｒｇ３を、ＣＳＭ－グルコース中で飽和まで成長させ、遠心分離し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で再懸濁し、２％ガラクトース（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）寒天、及び１０μＭの化合物１５５を含むＣＳＭを含有する固体１５ｃｍペトリ皿上に１０７細胞／プレートの密度でプレーティングし、３０℃でインキュベートした。耐性コロニーを５～７日後に単離し、同じ培地上に再度筋をつけ、耐性を再確認した。次いで、ＹｅａＳｔａｒ（商標）酵母ゲノムＤＮＡキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して、検証された株の培養物をゲノムＤＮＡ単離のために接種した。
Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮＥＸＴＥＲＡ（商標）ライブラリー調製キットを使用して、配列決定のためにライブラリーを調製し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ（商標）２５００ １×５０ｂｐ（単一エンドリード）を介して配列決定した。Ｂｕｒｒｏｗｓ－Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒ（ＢＷＡ、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｃｔｉｃｓ ２５：１７５４－１７６０，２００９、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１０，Ｅｐｕｂ（ＰＭＩＤ ２００８０５０５）を参照）を使用して、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ参照ゲノム（Ｓ２８８ＣＣＲ６４－１－１，Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＳＧＤ）に配列を整列させた。ＢＷＡ出力ＳＡＩファイルを、ＢＷＡを使用してＳＡＭファイルに変換した。ＳＡＭファイルを、ＳＡＭｔｏｏｌｓ １．３．１（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２５：２０７９－２０７９，２００９）を使用してソートした。バリアント（一塩基多型（ＳＮＰ）、インデル）を、Ｆｒｅｅｂａｙｅｓを使用して同定した（例えば、ａｒＸｉｖ：１２０７．３９０７を参照）。バリアント位置を、ｓｎｐＥＦＦを使用して要約した（Ｃｉｎｇｏｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｆｌｙ（Ａｕｓｔｉｎ）６（２）：８０－９２，２０１２）。
定量的脂質プロファイリング
酵母株Ｗ３０３ ｐｄｒ１Δ ｐｄｒ３Δの一晩培養物を、２％（ｗ／ｖ）ラフィノース、ＯＤ６００ ０．２５を含むＣＳＭ培地中に希釈し、４時間成長させた後、２％（ｗ／ｖ）ガラクトースを含むＣＳＭ培地中でＯＤ６００ ０．２で再懸濁し、示される濃度で化合物９５またはＤＭＳＯを添加した。細胞を、指示される時点まで成長させた後、遠心分離し、ＰＢＳ中で１回洗浄し、ペレットを凍結させた。６００μＬのメタノール、３００μＬの水、及び４００μＬのクロロホルム中にペレットを再懸濁し、続いてガラスビーズで１分間ボルテックスすることにより細胞溶解することによって、ペレットから脂質を抽出した。次いで、試料を１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、形成した底層（有機／脂質）を新しいチューブに移し、蒸発させた。次いで、Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ（登録商標）３０００超高速液体クロマトグラフィーシステムに連結されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（商標）Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）を使用し、Ｔａｆｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．１１（１０）：ｅ１００５１８８，２０１５に記載される方法に従って試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
実施例１０５．本発明の化合物によるＳＤＣ１及びＳＣＤ５の阻害
上述の方法を使用して、ＳＣＤ１及びＳＣＤ５の阻害を、本発明の化合物について試験した。結果を表２に示す。
Figure 2022520930000565
Figure 2022520930000566
Figure 2022520930000567

Claims (323)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022520930000568
     式中、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ１及びＸ２の各々が、独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１及びＸ２が、両方ともＮではなく、
    Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、
    Ｘ４が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか；またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、前記化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物が、化合物６、化合物１２、化合物１３、化合物４０、または化合物１０６の構造を有しない、前記化合物。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000569
     式中、
    ｍが、０または１であり、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、前記化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物が、化合物６、化合物１２、または化合物１３の構造を有しない、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈである、請求項２または３に記載の化合物。
  5. ｍが、１である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000570
     である、請求項２～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｏが、２である、請求項２～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、ハロである、請求項２～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000571
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、メチルである、請求項２または３に記載の化合物。
  12. ｍが、０である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000572
     である、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ｏが、２である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、ハロである、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000573
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  18. ｍが、１である、請求項１１に記載の化合物。
  19. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000574
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. ｏが、１である、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、ハロである、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000575
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｌ２が、Ｏである、請求項１８または１９に記載の化合物。
  25. ｏが、１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、ハロである、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000576
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000577
     である、請求項１８に記載の化合物。
  29. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１８または２８に記載の化合物。
  30. ｏが、１または２である、請求項２８または２９に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、ハロである、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000578
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｌ２が、ＮＨまたはＯである、請求項１８または２８に記載の化合物。
  34. ｏが、１または２である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、ハロである、請求項３３または３４に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000579
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  37. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000580
     である、請求項１８に記載の化合物。
  38. Ｌ２が、Ｏである、請求項１８または３７に記載の化合物。
  39. ｏが、１または２である、請求項３７または３８に記載の化合物。
  40. Ｒ３が、ハロである、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000581
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  42. Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
  43. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000582
     である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｌ２が、Ｏである、請求項４２または４３に記載の化合物。
  45. ｏが、２である、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、ハロである、請求項４２～４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000583
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  48. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項４２または４３に記載の化合物。
  49. ｏが、２である、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、ハロである、請求項４８または４９に記載の化合物。
  51. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000584
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  52. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000585
     である、請求項４２に記載の化合物。
  53. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項４２または５２に記載の化合物。
  54. ｏが、１または２である、請求項５２または５３に記載の化合物。
  55. Ｒ３が、ハロである、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000586
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  57. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000587
     である、請求項４２に記載の化合物。
  58. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項４２または５７に記載の化合物。
  59. ｏが、２である、請求項５７または５８に記載の化合物。
  60. Ｒ３が、ハロである、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000588
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  62. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000589
     式中、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか；またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、前記化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物が、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない、請求項１に記載の化合物。
  63. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000590
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、請求項６２に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ２が、Ｈである、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、メチルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
  66. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000591
     である、請求項６３～６５のいずれか１項に記載の化合物。
  67. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項６３～６６のいずれか１項に記載の化合物。
  68. ｏが、１である、請求項６３～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｒ３が、ハロである、請求項６３～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000592
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３に記載の化合物。
  71. Ｌ２が、Ｏである、請求項６３～６６に記載の化合物。
  72. ｏが、２である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ３が、ハロである、請求項７１または７２に記載の化合物。
  74. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000593
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３に記載の化合物。
  75. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000594
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、請求項６２に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  76. Ｒ２が、Ｈである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ１が、メチルである、請求項７５または７６に記載の化合物。
  78. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000595
     である、請求項７５～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. ｏが、１または２である、請求項７５～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｒ３が、ハロである、請求項７５～８０のいずれか１項に記載の化合物。
  82. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000596
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項７５に記載の化合物。
  83. Ｌ２が、Ｏである、請求項７５～７８に記載の化合物。
  84. ｏが、２である、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｒ３が、ハロである、請求項８３または８４に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000597
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項７５に記載の化合物。
  87. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ｃ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000598
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか；またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、請求項６２に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  88. Ｒ２が、Ｈである、請求項８７に記載の化合物。
  89. Ｒ１が、メチルである、請求項８７または８８に記載の化合物。
  90. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000599
     である、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  91. Ｌ２が、不在である、請求項８７～９０のいずれか１項に記載の化合物。
  92. ｏが、１または２である、請求項８７～９１のいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｒ３が、ハロである、請求項８７～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000600
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項８７に記載の化合物。
  95. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ｄ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000601
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか；またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、前記化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物が、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない、請求項６２に記載の化合物。
  96. Ｒ２が、Ｈである、請求項９５に記載の化合物。
  97. Ｒ１が、メチルである、請求項９５または９６に記載の化合物。
  98. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000602
     である、請求項９５～９７のいずれか１項に記載の化合物。
  99. Ｘ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、請求項９５～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. ｏが、２である、請求項９５～９９のいずれか１項に記載の化合物。
  101. Ｒ３が、ハロである、請求項９５～１００のいずれか１項に記載の化合物。
  102. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000603
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項９５に記載の化合物。
  103. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ｄ－１）の構造を有し、
    Figure 2022520930000604
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、前記化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩であり、
    前記化合物が、化合物４０または化合物１０６の構造を有しない、請求項９５に記載の化合物。
  104. Ｒ２が、Ｈである、請求項１０３に記載の化合物。
  105. Ｒ１が、Ｈである、請求項１０３または１０４に記載の化合物。
  106. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000605
     である、請求項１０３～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１０３～１０６のいずれか１項に記載の化合物。
  108. ｏが、１または２である、請求項１０３～１０７のいずれか１項に記載の化合物。
  109. Ｒ３が、ハロである、請求項１０３～１０８のいずれか１項に記載の化合物。
  110. Ｒ４が、Ｈである、請求項１０３～１０９のいずれか１項に記載の化合物。
  111. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000606
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  112. Ｌ２が、Ｏである、請求項１０３～１０６に記載の化合物。
  113. ｏが、１である、請求項１１２に記載の化合物。
  114. Ｒ３が、ハロである、請求項１１２または１１３に記載の化合物。
  115. Ｒ４が、Ｈである、請求項１１２～１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  116. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000607
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  117. Ｒ１が、メチルである、請求項１０３または１０４に記載の化合物。
  118. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000608
     である、請求項１１７に記載の化合物。
  119. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１１７または１１８に記載の化合物。
  120. ｏが、１または２である、請求項１１７～１１９のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｒ３が、ハロである、請求項１１７～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  122. Ｒ４が、Ｈである、請求項１１７～１２１のいずれか１項に記載の化合物。
  123. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000609
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  124. Ｌ２が、Ｏである、請求項１１７または１１８に記載の化合物。
  125. ｏが、１である、請求項１２４に記載の化合物。
  126. Ｒ３が、ハロである、請求項１２４または１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ４が、Ｈである、請求項１２４～１２６のいずれか１項に記載の化合物。
  128. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000610
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  129. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000611
     である、請求項１１７に記載の化合物。
  130. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１１７または１２９に記載の化合物。
  131. ｏが、１である、請求項１２９または１３０に記載の化合物。
  132. Ｒ３が、ハロである、請求項１２９～１３１のいずれか１項に記載の化合物。
  133. Ｒ４が、Ｈである、請求項１２９～１３２のいずれか１項に記載の化合物。
  134. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000612
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  135. Ｒ４が、フルオロである、請求項１２９～１３２のいずれか１項に記載の化合物。
  136. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000613
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  137. Ｒ４が、ＯＲ６である、請求項１２９～１３２のいずれか１項に記載の化合物。
  138. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000614
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  139. ｏが、２である、請求項１２９または１３０に記載の化合物。
  140. 各Ｒ３が、独立して、ハロまたはシアノである、請求項１３９に記載の化合物。
  141. Ｒ４が、Ｈである、請求項１３９または１４０に記載の化合物。
  142. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000615
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  143. Ｒ４が、フルオロである、請求項１３９または１４０に記載の化合物。
  144. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000616
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  145. ｏが、３である、請求項１２９または１３０に記載の化合物。
  146. 各Ｒ３が、独立して、ハロまたはシアノである、請求項１４５に記載の化合物。
  147. Ｒ４が、Ｈである、請求項１４５または１４６に記載の化合物。
  148. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000617
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  149. Ｒ４が、フルオロである、請求項１４５または１４６に記載の化合物。
  150. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000618
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  151. Ｌ２が、Ｏである、請求項１１７または１２９に記載の化合物。
  152. ｏが、０である、請求項１５１に記載の化合物。
  153. Ｒ４が、Ｈである、請求項１５１または１５２に記載の化合物。
  154. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000619
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  155. ｏが、１である、請求項１５１に記載の化合物。
  156. Ｒ３が、ハロ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、またはＣ１～６ペルフルオロアルキルである、請求項１５５に記載の化合物。
  157. Ｒ４が、Ｈである、請求項１５５または１５６に記載の化合物。
  158. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000620
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  159. ｏが、２である、請求項１５１に記載の化合物。
  160. 各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、またはシアノである、請求項１５９に記載の化合物。
  161. Ｒ４が、Ｈである、請求項１５９または１６０に記載の化合物。
  162. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000621
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  163. ｏが、３である、請求項１５１に記載の化合物。
  164. Ｒ３が、ハロまたはシアノである、請求項１６３に記載の化合物。
  165. Ｒ４が、Ｈである、請求項１６３または１６４に記載の化合物。
  166. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000622
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  167. Ｌ２が、ＮＲ５である、請求項１１７または１２９に記載の化合物。
  168. Ｌ２が、ＮＨである、請求項１６７に記載の化合物。
  169. ｏが、０、１、または２である、請求項１６７または１６８に記載の化合物。
  170. Ｒ３が、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである、請求項１６７～１６９のいずれか１項に記載の化合物。
  171. Ｒ４が、Ｈである、請求項１６７～１７０のいずれか１項に記載の化合物。
  172. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000623
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  173. Ｌ２が、
    Figure 2022520930000624
     である、請求項１６７に記載の化合物。
  174. ｏが、２である、請求項１７３に記載の化合物。
  175. Ｒ３が、ハロである、請求項１７３または１７４に記載の化合物。
  176. Ｒ４が、Ｈである、請求項１７３～１７５のいずれか１項に記載の化合物。
  177. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000625
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  178. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルである、請求項１１７または１２９に記載の化合物。
  179. Ｌ２が、
    Figure 2022520930000626
     である、請求項１７８に記載の化合物。
  180. ｏが、１である、請求項１７８または１７９に記載の化合物。
  181. Ｒ３が、ハロである、請求項１７８～１８０のいずれか１項に記載の化合物。
  182. Ｒ４が、Ｈである、請求項１７８～１８１のいずれか１項に記載の化合物。
  183. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000627
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  184. Ｌ２が、
    Figure 2022520930000628
     である、請求項１７８に記載の化合物。
  185. ｏが、１である、請求項１８４に記載の化合物。
  186. Ｒ３が、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである、請求項１８４または１８５に記載の化合物。
  187. Ｒ４が、Ｈである、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物。
  188. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000629
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  189. Ｌ２が、
    Figure 2022520930000630
     である、請求項１７８に記載の化合物。
  190. ｏが、１または２である、請求項１８９に記載の化合物。
  191. Ｒ３が、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである、請求項１８９または１９０に記載の化合物。
  192. Ｒ４が、Ｈである、請求項１８９～１９１のいずれか１項に記載の化合物。
  193. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000631
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  194. Ｌ２が、
    Figure 2022520930000632
     である、請求項１７８に記載の化合物。
  195. ｏが、１または２である、請求項１９４に記載の化合物。
  196. Ｒ３が、ハロまたはＣ１～６ペルフルオロアルキルである、請求項１９４または１９５に記載の化合物。
  197. Ｒ４が、Ｈである、請求項１９４～１９６のいずれか１項に記載の化合物。
  198. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000633
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  199. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000634
     である、請求項１１７に記載の化合物。
  200. Ｌ２が、Ｏである、請求項１１７または１９９に記載の化合物。
  201. ｏが、１または２である、請求項２００に記載の化合物。
  202. Ｒ３が、ハロである、請求項１９９～２０１のいずれか１項に記載の化合物。
  203. Ｒ４が、Ｈである、請求項１９９～２０２のいずれか１項に記載の化合物。
  204. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000635
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  205. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１１７または１９９に記載の化合物。
  206. ｏが、２である、請求項２０５に記載の化合物。
  207. Ｒ３が、ハロである、請求項２０５または２０６に記載の化合物。
  208. Ｒ４が、Ｈである、請求項２０５～２０７のいずれか１項に記載の化合物。
  209. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000636
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  210. Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールである、請求項１１７に記載の化合物。
  211. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000637
     である、請求項２１０に記載の化合物。
  212. Ｌ２が、ＮＨである、請求項２１０または２１１に記載の化合物。
  213. ｏが、２である、請求項２１０～２１２のいずれか１項に記載の化合物。
  214. Ｒ３が、ハロである、請求項２１０～２１３のいずれか１項に記載の化合物。
  215. Ｒ４が、Ｈである、請求項２１０～２１４のいずれか１項に記載の化合物。
  216. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000638
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  217. Ｌ２が、Ｏである、請求項２１０または２１１に記載の化合物。
  218. ｏが、２である、請求項２１７に記載の化合物。
  219. Ｒ３が、ハロである、請求項２１７または２１８に記載の化合物。
  220. Ｒ４が、Ｈである、請求項２１７～２１９のいずれか１項に記載の化合物。
  221. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000639
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  222. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２１０または２１１に記載の化合物。
  223. ｏが、０、１、または２である、請求項２２２に記載の化合物。
  224. 各Ｒ３が、独立して、ハロまたはシアノである、請求項２２２または２２３に記載の化合物。
  225. Ｒ４が、Ｈである、請求項２２２～２２４のいずれか１項に記載の化合物。
  226. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000640
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  227. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000641
     である、請求項２１０に記載の化合物。
  228. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２１０または２２７に記載の化合物。
  229. ｏが、１または２である、請求項２２７または２２８に記載の化合物。
  230. Ｒ３が、ハロである、請求項２２７～２２９のいずれか１項に記載の化合物。
  231. Ｒ４が、Ｈである、請求項２２７～２３０のいずれか１項に記載の化合物。
  232. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000642
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  233. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000643
     である、請求項２１０に記載の化合物。
  234. Ｌ２が、ＮＨである、請求項２１０または２３３に記載の化合物。
  235. ｏが、２である、請求項２３３または２３４に記載の化合物。
  236. Ｒ３が、ハロである、請求項２３３～２３５のいずれか１項に記載の化合物。
  237. Ｒ４が、Ｈである、請求項２３３～２３６のいずれか１項に記載の化合物。
  238. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000644
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  239. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２１０または２３３に記載の化合物。
  240. ｏが、２である、請求項２３９に記載の化合物。
  241. Ｒ３が、ハロである、請求項２３９または２４０に記載の化合物。
  242. Ｒ４が、Ｈである、請求項２３９～２４１のいずれか１項に記載の化合物。
  243. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000645
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  244. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000646
     である、請求項２１０に記載の化合物。
  245. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２１０または２４４に記載の化合物。
  246. ｏが、２である、請求項２４４または２４５に記載の化合物。
  247. Ｒ３が、ハロである、請求項２４４～２４６のいずれか１項に記載の化合物。
  248. Ｒ４が、Ｈである、請求項２４４～２４７のいずれか１項に記載の化合物。
  249. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000647
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  250. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000648
     である、請求項２１０に記載の化合物。
  251. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２１０または２５０に記載の化合物。
  252. ｏが、２である、請求項２５０または２５１に記載の化合物。
  253. Ｒ３が、ハロである、請求項２５０～２５２のいずれか１項に記載の化合物。
  254. Ｒ４が、Ｈである、請求項２５０～２５３のいずれか１項に記載の化合物。
  255. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000649
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  256. Ｒ１が、エチルである、請求項１０３または１０４に記載の化合物。
  257. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000650
     である、請求項２５６に記載の化合物。
  258. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２５６または２５７に記載の化合物。
  259. ｏが、２である、請求項２５６～２５８のいずれか１項に記載の化合物。
  260. Ｒ３が、ハロである、請求項２５６～２５９のいずれか１項に記載の化合物。
  261. Ｒ４が、Ｈである、請求項２５６～２６０のいずれか１項に記載の化合物。
  262. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000651
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  263. Ｒ２が、メチルである、請求項１０３に記載の化合物。
  264. Ｒ１が、メチルである、請求項１０３または２６３に記載の化合物。
  265. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000652
     である、請求項２６３または２６４に記載の化合物。
  266. Ｌ２が、Ｏである、請求項２６３～２６５のいずれか１項に記載の化合物。
  267. ｏが、２である、請求項２６３～２６６のいずれか１項に記載の化合物。
  268. Ｒ３が、ハロである、請求項２６３～２６７のいずれか１項に記載の化合物。
  269. Ｒ４が、Ｈである、請求項２６３～２６８のいずれか１項に記載の化合物。
  270. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000653
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  271. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２６３～２６５に記載の化合物。
  272. ｏが、２である、請求項２７１に記載の化合物。
  273. Ｒ３が、ハロである、請求項２７１または２７２に記載の化合物。
  274. Ｒ４が、Ｈである、請求項２７１～２７３のいずれか１項に記載の化合物。
  275. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000654
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０３に記載の化合物。
  276. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－Ｄ－２）の構造を有し、
    Figure 2022520930000655
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、請求項９５に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  277. Ｒ１が、メチルである、請求項２７６に記載の化合物。
  278. Ｒ２が、Ｈである、請求項２７６または２７７に記載の化合物。
  279. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000656
     である、請求項２７６～２７８のいずれか１項に記載の化合物。
  280. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２７６～２７９のいずれか１項に記載の化合物。
  281. ｏが、１である、請求項２７６～２８０のいずれか１項に記載の化合物。
  282. Ｒ３が、ハロである、請求項２７６～２８１のいずれか１項に記載の化合物。
  283. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000657
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７６に記載の化合物。
  284. 前記化合物が、式（ＩＶ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000658
     式中、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ３が、ＣＲ４もしくはＮであるか、またはＸ３及びＣ１もしくはＣ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１～６アルキル、またはハロであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、もしくは不在であるか；またはＸ３及びＬ２が組み合わされて、任意に置換されたアルケンを形成する、請求項１に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  285. 前記化合物が、式（ＩＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000659
     式中、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、請求項２８４に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  286. Ｒ２が、Ｈである、請求項２８４または２８５に記載の化合物。
  287. Ｒ１が、メチルである、請求項２８４～２８６のいずれか１項に記載の化合物。
  288. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000660
     である、請求項２８４～２８７のいずれか１項に記載の化合物。
  289. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２８４～２８８のいずれか１項に記載の化合物。
  290. ｏが、２である、請求項２８４～２８９のいずれか１項に記載の化合物。
  291. Ｒ３が、ハロである、請求項２８４～２９０のいずれか１項に記載の化合物。
  292. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000661
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８４に記載の化合物。
  293. 前記化合物が、式（Ｖ）の構造を有し、
    Figure 2022520930000662
     式中、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｃ１及びＣ２が、任意に組み合わされて結合を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、任意に置換されたＣ１～６アルコキシ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｘ１及びＸ２の各々が、独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１及びＸ２が、両方ともＮではなく、
    Ｌ１が、任意に置換されたＣ５～１０ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｘ５－であり、
    Ｘ５が、ＮＨ、Ｏ、または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ５、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ１～６ヘテロアルキルであるか、または不在である、請求項１に記載の化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  294. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨである、請求項２９３に記載の化合物。
  295. Ｒ２が、Ｈである、請求項２９３または２９４に記載の化合物。
  296. Ｒ１が、メチルである、請求項２９３～２９５のいずれか１項に記載の化合物。
  297. ｍが、１である、請求項２９３～２９６のいずれか１項に記載の化合物。
  298. ｎが、１である、請求項２９３～２９７のいずれか１項に記載の化合物。
  299. Ｌ１が、
    Figure 2022520930000663
     である、請求項２９３～２９８のいずれか１項に記載の化合物。
  300. Ｌ２が、任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項２９３～２９９のいずれか１項に記載の化合物。
  301. ｏが、１である、請求項２９３～３００のいずれか１項に記載の化合物。
  302. Ｒ３が、ハロである、請求項２９３～３０１のいずれか１項に記載の化合物。
  303. 前記化合物が、
    Figure 2022520930000664
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９３に記載の化合物。
  304. 請求項１～３０３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  305. 神経障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～３０３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  306. タンパク質に関連する細胞における毒性を阻害する方法であって、有効量の請求項１～３０３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  307. 前記毒性が、αシヌクレイン関連毒性である、請求項３０６に記載の方法。
  308. 前記毒性が、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）関連毒性である、請求項３０７に記載の方法。
  309. 前記細胞が、哺乳類神経細胞である、請求項３０６～３０８のいずれか１項に記載の方法。
  310. ステアロイル－ＣｏＡ脱飽和酵素（ＳＣＤ）関連障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～３０３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  311. 原発性脳癌を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～３０３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  312. 前記原発性脳癌が、神経膠腫である、請求項３１１に記載の方法。
  313. 前記神経膠腫が、星状細胞腫である、請求項３１２に記載の方法。
  314. 前記星状細胞腫が、膠芽腫である、請求項３１３に記載の方法。
  315. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤に耐性であることが決定または予測される、請求項３１１～３１４のいずれか１項に記載の方法。
  316. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤に応答しなかった、請求項３１１～３１５のいずれか１項に記載の方法。
  317. １つ以上の治療剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、ロムスチン、エベロリムス、ビンクリスチン、またはプロカルバジンの群から選択される、請求項３１５または３１６に記載の方法。
  318. １つ以上の治療剤が、テモゾロミドである、請求項３１７に記載の方法。
  319. 前記対象が、１つ以上の追加の治療的介入をさらに投与される、請求項３１１～３１８のいずれか１項に記載の方法。
  320. １つ以上の追加の治療的介入が、手術、放射線、及び／または１つ以上の追加の化学療法剤を含む、請求項３１９に記載の方法。
  321. １つ以上の追加の治療的介入が、１つ以上の化学療法剤である、請求項３２０に記載の方法。
  322. １つ以上の化学療法剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、ロムスチン、エベロリムス、ビンクリスチン、またはプロカルバジンの群から選択される、請求項３２１に記載の方法。
  323. １つ以上の化学療法剤が、テモゾロミドである、請求項３２２に記載の方法。
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