CN101589039B

CN101589039B - 作为硬脂酰辅酶a △-9去饱和酶抑制剂的氮杂环烷衍生物

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Publication number: CN101589039B
Application number: CN2007800502966A
Authority: CN
Inventors: N·拉尚斯; 李振声; J·-P·勒克莱尔; Y·K·拉姆托胡尔
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2027-11-28
Also published as: CN101589039A; ZA200903359B

Abstract

相对于其它已知的硬脂酰辅酶A去饱和酶，结构式I的氮杂环烷衍生物为选择性硬脂酰辅酶A △-9去饱和酶(SCD1)抑制剂。本发明化合物可用于预防和治疗与异常脂合成和代谢相关的症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化；肥胖症；糖尿病；神经病；代谢综合症；胰岛素抵抗和肝脂肪变性。

Description

作为硬脂酰辅酶A △-9去饱和酶抑制剂的氮杂环烷衍生物

发明领域

本发明涉及硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶(SCD)抑制剂氮杂环烷(azacycloalkane)衍生物以及该类化合物在控制、预防和/或治疗由SCD活性介导的症状或疾病中的用途。本发明化合物可用于控制、预防和治疗与异常脂类合成和代谢相关的症状和疾病，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化；肥胖症；糖尿病；神经病；代谢综合症；胰岛素抵抗；癌症和肝脂肪变性。

发明背景

至少有三类脂酰辅酶A(CoA)去饱和酶(Δ-5、Δ-6和Δ-9去饱和酶)与衍生自食物来源或哺乳动物中从头合成的单和多不饱和脂酰辅酶A中双键的形成相关。Δ-9特异脂酰辅酶A去饱和酶(SCDs)催化单不饱和脂酰辅酶A C9-C10位顺式双键的限速形成。优选底物为脂酰辅酶A和棕榈酰辅酶A，所得油酰和棕榈油酰辅酶A为磷脂、甘油三酯、胆固醇酯和蜡酯生物合成中的主要组分(Dobrzyn和Natami、Obesity Reviews、6：169-174(2005))。

1974年首先分离和特性研究了大鼠肝微粒体SCD蛋白(Strittmatter等，PNAS，71：4565-4569(1974))。之后克隆并研究了来自多个物种的许多哺乳动物SCD基因。例如，从大鼠中鉴定了两个基因(SCD1和SCD2、Thiede等，J.Biol.Chem.，261，13230-13235(1986))，Mihara，K.，J.Biochem.(Tokyo)，108：1022-1029(1990))；从小鼠中鉴定了四个基因(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)(Miyazaki等，J.Biol.Chem.，278：33904-33911(2003))；从人类鉴定了两个基因(SCD1和ACOD4(SCD2))(Zhang等，Biochem.J.，340：255-264(1991)；Beiraghi等，Gene，309：11-21(2003)；Zhang等，Biochem.J.，388：135-142(2005))。从二十世纪七十年代开始就已知SCD参与大鼠和小鼠的脂肪酸代谢(Oshino，N.，Arch.Biochem.Biophvs.149：378-387(1972))。对以下动物进行的生物学研究进一步支持这一观点：a)携带SCD1基因天然突变的Asebia小鼠(Zheng等，Nature Genetics.23：268-270(1999))，b)由靶基因缺失得到的无SCD1小鼠(Ntambi等，PNAS，99：11482-11486(2002)，和c)在来普汀诱导的体重降低中对SCD1表达的抑制(Cohen等，Science，297：240-243(2002))。药理学抑制SCD活性的潜在益处已由小鼠中的反义寡聚核苷酸抑制剂(ASO)例证(Jiang等，J.Clin.Invest.，115：1030-1038(2005))。ASO对SCD活性的抑制降低了原代小鼠肝细胞中的脂肪酸合成并增强了脂肪酸氧化。用SCD-ASOs治疗小鼠可预防饮食诱导的肥胖症、降低身体肥胖、肝肿大、脂肪变性、餐后血浆胰岛素和葡萄糖水平；降低脂肪酸从头合成；降低脂肪生成基因的表达并增加促进肝脏和脂肪组织能量消耗的基因表达。因此，SCD抑制代表了治疗肥胖症和相关代谢紊乱的新颖治疗策略。

现有令人注目的证据支持若干普通的疾病进程直接涉及人体中SCD活性升高。例如，在非酒精性脂肪性肝病患者中肝脂肪生成至甘油三酯分泌升高(Diraison等，Diabetes Metabolism.29：478-485(2003))；Donnelly等，J.Clin.Invest.，115：1343-1351(2005))。在肥胖受试者中餐后从头脂肪生成显著升高(Marques-Lopes等，American Journal ofClinical Nutrition，73：252-261(2001))。高SCD活性和心血管风险曲线(包括血浆甘油三酯升高、高体重指数和血浆HDL降低)增加之间有显著相关性(Attie等，J.Lipid Res.，43：1899-1907(2002))。SCD活性在控制人变异细胞的增殖和存活中发挥关键作用(Scaglia和Igal，J.Biol.Chem..(2005))。

除了上文提及的反义寡聚核苷酸外，SCD活性抑制剂包括非选择性硫代脂肪酸底物类似物[B.Behrouzian和P.H.Buist，Prostaglandins.Leukotrienes.and Essential Fatty Acids.68：107-112(2003)]，环丙烯型脂肪酸(Raju和Reiser、J.Biol.Chem.，242：379-384(1967))，一些共轭长链脂肪酸异构体(Park等，Biochim.Biophys.Acta.1486：285-292(2000))，已出版的国际专利申请出版物WO 2005/011653、WO 2005/011654、WO 2005/011656、WO 2005/011656和WO2005/011657公开的一系列哒嗪衍生物，均转让给XenonPharmaceuticals，Inc.，以及国际专利申请出版物WO 2006/014168、WO 2006/034279、WO 2006/034312、WO 2006/034315、WO2006/034338、WO 2006/034341、WO 2006/034440、WO 2006/034441和WO 2006/034446公开的一系列杂环衍生物，均转让给XenonPharmaceuticals，Inc。

本发明涉及作为脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶抑制剂的新的氮杂环烷(azacycloalkane)衍生物，其可用于治疗和/或预防各种SCD活性介导的症状和疾病，包括但不限于脂水平升高的症状和疾病，如非酒精性脂肪性肝病，心血管疾病，肥胖症，代谢综合症和胰岛素抵抗。

脂酰辅酶A去饱和酶在脂类代谢中的作用描述于M.Miyazak和J.M.Ntambi，Prostaglandins，Leukotrienes，and Essential Fatty Acids，68：113-121(2003)。药理学操作SCD活性的治疗潜能描述于A.Dobryzn和J.M.Ntambi，″Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target forobesity treatment″Obesity Reviews，6：169-174(2005)。

发明概述

本发明涉及结构式I的氮杂环烷衍生物：

这些氮杂环烷衍生物为有效的SCD抑制剂。因此它们可用于治疗、控制或预防对SCD抑制具有响应性的失调(disorder)，例如糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合症。

本发明也涉及包含本发明化合物和药学可接受载体的药用组合物。

本发明也涉及通过给予本发明的化合物或药用组合物在需要的受试者中治疗、控制或预防对SCD抑制具有响应性的失调、疾病或症状的方法。

本发明也涉及通过给予本发明的化合物或药用组合物治疗、控制或预防II型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、动脉粥样硬化和代谢综合症的方法。

本发明也涉及通过与治疗有效量的另一种已知可用于治疗该症状的药剂一起给予本发明化合物治疗、控制或预防肥胖症的方法。

本发明也涉及通过与治疗有效量的另一种已知可用于治疗该症状的药剂一起给予本发明化合物治疗、控制或预防II型糖尿病的方法。

本发明也涉及通过与治疗有效量的另一种已知可用于治疗该症状的药剂一起给予本发明化合物治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法。

本发明也涉及通过与治疗有效量的另一种已知可用于治疗该症状的药剂一起给予本发明化合物治疗、控制或预防血脂异常的方法。

本发明也涉及通过与治疗有效量的另一种已知可用于治疗该症状的药剂一起给予本发明化合物治疗代谢综合症的方法。

发明详述

本发明涉及可用作SCD抑制剂的氮杂环烷衍生物。本发明化合物描述于结构式I：

或其药学可接受的盐，

其中q为0或1；

r为0或1；

Z为O、S或NR⁴；

X-Y为N-C(O)、N-CR^aR^b、CR¹⁴-O、CR¹⁴-S(O)_0-2或CR¹³-CR^aR^b；

R^a和R^b各独立为氢或C_1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自氟和羟基的取代基取代；

W为选自以下的杂芳基：

R¹为选自以下的杂芳基：

其中R^C为-(CH₂)_mCO₂H、-(CH₂)_mCO₂C_1-3烷基、-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_PCO₂H或-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_PCO₂C_1-3烷基；其中(CH₂)_m或(CH₂)_P中的任何亚甲基(CH₂)碳原子任选被一个羟基、一个氨基或一至两个氟取代；并且其中所述R¹杂芳基环任选被独立选自氰基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基和三氟甲基的一个取代基取代；

各R²独立选自：

氢，

卤素，

羟基，

氰基，

氨基，

硝基，

C_1-4烷基，任选被一至五个氟取代，

C_1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，

C_1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，

C_1-4烷基磺酰基，

羧基，

C_1-4烷氧基羰基，和

C_1-4烷基羰基；

Ar为苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R³取代基取代；

各R³独立选自：

C_1-6烷基，

C_2-6链烯基，

(CH₂)_n-苯基，

(CH₂)_n-萘基，

(CH₂)_n-杂芳基，

(CH₂)_n-杂环基，

(CH₂)_nC_3-7环烷基，

卤素，

硝基，

(CH₂)_nOR⁴，

(CH₂)_nN(R⁴)₂，

(CH₂)_nC≡N，

(CH₂)_nCO₂R⁴，

(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴，

(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂，

(CH₂)_nS(O)_0-2R⁴，

(CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂，

(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂，

(CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴，

(CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴，

(CH₂)_nC(O)R⁴，

O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-苯基，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-萘基，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-杂芳基，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-杂环基，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C_3-7环烷基，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-OR⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-N(R⁴)₂，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴SO₂R⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C≡N，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-CO₂R⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-SO₂N(R⁴)₂，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-S(O)_0-2R⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)N(R⁴)₂，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)N(R⁴)₂，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴C(O)R⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-NR⁴CO₂R⁴，

(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-C(O)R⁴，

CF₃，

CH₂CF₃，

OCF₃，和

OCH₂CF₃；

其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基的取代基取代，任选被一至五个氟取代；并且其中R³中的任何亚甲基(CH₂)碳原子任选被一至两个独立选自氟、羟基和C_1-4烷基的基团取代；或当两个取代基位于相同亚甲基(CH₂)基团时与它们所连接的碳原子一起形成环丙基基团；

各R⁴独立选自：

氢，

C_1-6烷基，

(CH₂)_n-苯基，

(CH₂)_n-杂芳基，

(CH₂)_n-萘基，和

(CH₂)_nC_3-7环烷基；

其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的基团取代；或两个R⁴基团与它们所连接的原子一起形成4至8元单或双环环系统，任选包含其他选自O、S、NH和NC_1-4烷基的杂原子。

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各独立选自氢、氟或C_1-3烷基；其中烷基任选被一至三个独立选自氟和羟基的取代基取代；

R¹³为氢、C_1-3烷基、氟或羟基；

各R¹⁴为氢或C_1-3烷基；

各m独立为0至4的整数；

各p独立为1至3的整数；

各n独立为0至2的整数；

各s独立为1至3的整数；以及

各t独立为1至3的整数。

在本发明化合物的一个实施方案中，m为1或2。在这一类实施方案中，m为1。

在本发明化合物的第二种实施方案中，q和r二者均为1，提供6元哌啶环。

在本发明化合物的第三种实施方案中，q为1并且r为0，提供5元哌啶环。

在本发明化合物的第四种实施方案中，q和r均为0，提供4元氮杂环丁烷(azetidine)环。

在本发明化合物的第五种实施方案中，X-Y为N-C(O)。在一类该实施方案中，R³为被一至三个如上定义的R³取代基取代的苯基。

在本发明化合物的第六种实施方案中，X-Y为CH-O。在一类该实施方案中，R³为被一至三个如上定义的R³取代基取代的苯基。

在本发明化合物的第七种实施方案中，X-Y为CH-S(O)_p。在一类该实施方案中，Ar为被一至三个如上定义的R³取代基取代的苯基。

在本发明化合物的第八种实施方案中，X-Y为N-CR^aR^b。在一类该实施方案中，Ar为被一至三个如上定义的R³取代基取代的苯基。在另一类该实施方案中，R^a和R^b为氢并且Ar为被一至三个R³取代基取代的苯基。

在本发明化合物的第九种实施方案中，X-Y为CR^13-CR^aR^b。在一类该实施方案中，Ar为被一至三个如上定义的R³取代基取代的苯基。在另一类该实施方案中，R^a、R^b和R¹³为氢并且Ar为被一至三个R³取代基取代的苯基。

在本发明化合物的又一种实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各为氢。

在又另一个实施方案中，W为选自以下的杂芳基：

其中R¹和R²如上定义，在一类该实施方案中，R²为氢。在另一类该实施方案中，W为：

其中R¹和R²如上定义。

在另一个实施方案中，R¹为选自以下的杂芳基：

其中R^c为-CH₂CO₂H或-CH₂CO₂C_1-3烷基。在一类该实施方案中，R¹为：

在本发明化合物的另一个实施方案中，q和r均为1；X-Y为CH-O；W为选自以下的杂芳基：

并且R¹为选自以下的杂芳基：

其中R^c为-CH₂CO₂H或-CH₂CO₂C_1-3烷基。

在一类该实施方案中，R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各为氢。

在一类该实施方案中，W为：

并且R¹为

其中R^c为-CH₂CO₂H或-CH₂CO₂C_1-3烷基。

在这一类的亚类中R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各为氢。

可用作SCD抑制剂的本发明化合物的示例性而非限制性实例为：

及其药学可接受的盐。

如本文所使用以下定义适用。

“烷基”，以及其它含有前缀“烷基”的基团例如烷氧基和烷酰基指线性或分支碳链及其组合，除非另外定义该碳链。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。当指定碳原子数允许时，例如C_3-10，该术语烷基也包括环烷基基团以及与环烷基结构结合的线性或分支烷基链的组合。当未指定碳原子数量时，意指C_1-6。

“环烷基”为烷基亚型并指具有指定碳原子数量的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外说明环烷基基团一般为单环。除非另外定义环烷基基团为饱和的。

术语“链烯基”意指具有指定碳原子数量的直链或支链烯烃。链烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基等。

术语“烷氧基”指指定数量碳原子(例如，C_1-6烷氧基)或这一范围内任何数量[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支链烷氧基化合物。

术语“烷硫基”指指定碳原子数(例如，C_1-6烷硫基)或这一范围内任何数量的[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支链烷基硫化物。

术语“烷基氨基”指指定碳原子数(例如，C_1-6烷基氨基)或这一范围内任何数量[即，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]的直链或支链烷基胺。

术语“烷基磺酰基”指指定碳原子数(例如，C_1-6烷基磺酰基)或这一范围内任何数量[即，甲基磺酰基(MeSO₂-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]的直链或支链烷基砜。

术语“烷基亚磺酰基”指指定碳原子数(例如，C_1-6烷基亚磺酰基)或这一范围内任何数量[即，甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]的直链或支链烷基亚砜。

术语“烷氧基羰基”指指定碳原子数(例如，C_1-6烷氧基羰基)或这一范围内任何数量[即，甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基、丁氧基羰基等]的本发明羧酸的直链或支链酯。

“芳基”指含有碳环原子的单或多环芳香环系统。优选的芳基为单环或双环6-10元芳香环系统。苯基和萘基为优选的芳基。最优选的芳基为苯基。

“杂环基”指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳香环或环系统，进一步包括硫的氧化形式，即SO和SO₂。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉、2-氧基-哌啶-1-基、2-氧基吡咯烷-1-基和2-氧基氮杂烷-1-基等。

“杂芳基”指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的芳香或部分芳香杂环。杂芳基因此包括与其他类型的环(例如芳基、环烷基和非芳香杂环)融合的杂芳基。杂芳基基团的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基(尤其是1，3，4-噁二唑-2-基和1，2，4-噁二唑-3-基)、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、吲哚满基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹噁啉基、嘌呤基、呋咕基、异苯基并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基基团，包括包含3-15个原子的环或环系统，形成1-3个环。

“卤素”指氟、氯、溴和碘。一般优选氯和氟。当卤素取代烷基或烷氧基基团时(例如，CF₃O和CF₃CH₂O)最优选氟。

结构式I化合物可包含一个或多个非对称中心并因此可为外消旋和消旋化合物、单个对映体、非对映体混合物或单独的非对映体。本发明包含结构式I化合物的所有异构体形式。

可通过例如从适当的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分步结晶或使用旋光固定相通过手性色谱法将结构式I化合物分离至它们的单独非对映异构体。可由晶体产物或衍生的晶体中间体在必要时使用含有已知绝对构型的非对称中心的试剂通过X-射线晶体学测定绝对立体化学。

或者，通用结构式I化合物的任何立体异构体可由使用光学纯起始物质或已知绝对构象的试剂通过立体特异合成获得。

如果需要的话，可分离该化合物的外消旋混合物这样使单独对映体得以分离。可由本领域已知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物偶合至对映体纯化合物形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱形成盐。通过断裂所添加的手性残基接着将非对映体衍生物转化至纯对映体。也可直接通过色谱法(为本领域熟知)利用手性固定相将化合物的外消旋混合物分离。

本文描述的一些化合物包含烯属双键，除非另外指明，意指包括E和Z几何异构体二者。

本文描述的一些化合物可以互变异构体存在，其具有不同的氢结合位点并伴有一个或多个双键转移。例如，酮及其烯醇式为酮烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物包含于本发明化合物中。

应理解的是如本文所使用，提及结构式I化合物意指也包括药学可接受的盐以及当用作游离化合物或它们药学可接受的盐的前体时或在其他合成操作中的药学不可接受的盐。

本发明化合物可以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”指从药学可接受的非毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包含于术语“药学可接受的盐”的碱性化合物盐指本发明化合物的非毒性盐，其一般通过将游离碱与适当的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴化物、氢氯化物、羟萘酸盐、碘化物、异苏氨酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺胺盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。此外，当本发明化合物具有酸性部分时，其适当的药学可接受盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、锰、钾、钠、锌等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺、环胺和离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

而且，当羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明化合物中时，可应用羧酸衍生物的药学可接受酯，例如醇的甲基、乙基或特戊酰氧甲基或酰基衍生物，例如乙酰基、特戊酰基、苯酰基和氨酰基。包括本领域已知的用于修饰用做缓释或前体药物制剂的溶解度或水解特性的酯和酰基基团。

本发明也包括结构式I化合物的溶剂合物尤其是水合物。

该主题化合物可用于在需要该类抑制的哺乳动物患者中抑制硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶的方法中，其包括给予有效量的该化合物。本发明化合物因此可用于控制、预防和/或治疗由高或异常SCD酶活性介导的症状和疾病。

因此本发明的一方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抵抗的方法，其包括给予患者有效量的结构式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。

本发明的第二个方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)的方法，其包括给予患者抗糖尿病有效量的结构式I化合物。

本发明的第三方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖症的方法，其包括给予所述患者可有效治疗肥胖症的量的结构式I化合物。

本发明的第四个方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗代谢综合症及其后遗症的方法，其包括给予所述患者可有效治疗代谢综合症及其后遗症的量的结构式I化合物。代谢综合症后遗症包括高血压、血糖水平升高、高甘油三酯和低水平HDL胆固醇。

本发明的第五个方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自血脂障碍、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血胆固醇过多症或低HDL和高HDL的血脂异常的方法，其包括给予所述患者可有效治疗所述血脂异常的量的结构式I化合物。

本发明的第六个方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者治疗动脉粥样硬化的方法，其包括给予所述患者可有效治疗动脉粥样硬化的量的结构式I化合物。

本发明的第七个方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗癌症的方法，其包括给予所述患者可有效治疗癌症的量的结构式I化合物。

本发明的另一方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自以下症状的方法(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)血脂异常、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酸酯血症、(9)血胆固醇过多症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)脂肪肝病、(21)多囊性卵巢综合征、(22)睡眠障碍性呼吸、(23)代谢综合症和(24)包含胰岛素抵抗的症状和疾病，该方法包括给予患者可有效治疗所述症状的量的结构式I化合物。

本发明的又一方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中延迟选自以下的症状发病的方法，(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)血脂异常、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酸酯血症、(9)血胆固醇过多症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)脂肪肝病、(21)多囊性卵巢综合征、(22)睡眠障碍性呼吸、(23)代谢综合症和(24)包含胰岛素抵抗的症状和疾病，该方法包括给予可有效延迟所述症状发病的量的结构式I化合物。

本发明的又一方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中降低发展成选自以下疾病的风险的方法(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)血脂异常、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酸酯血症、(9)血胆固醇过多症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)脂肪肝病、(21)多囊性卵巢综合征、(22)睡眠障碍性呼吸、(23)代谢综合症和(24)包含胰岛素抵抗的症状和疾病，该方法包括给予患者可有效降低所述症状发展风险的量的结构式I化合物。

除了灵长类，例如人，也可根据本发明方法治疗各种其他哺乳动物。例如，可治疗包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、猫、豚鼠、大鼠或其他牛类、羊类、马类、犬类、猫科、啮齿类(例如小鼠)物种的哺乳动物。但是，也可在其他物种实施该方法，例如禽类(例如鸡)。

本发明进一步涉及用于抑制人类和动物的硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶活性的药物的生产方法，其包括将本发明化合物与药学可接受的载体或稀释剂组合。更具体而言，本发明涉及结构式I化合物在制备用于治疗选自哺乳动物高血糖症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症和血脂异常的症状的药物中的用途，其中所述血脂异常选自血脂障碍、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血胆固醇过多症、低HDL和高LDL。

在本发明方法中被治疗的受试者一般为哺乳动物，优选人类，男性或女性，他们中需要抑制硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶活性。术语“治疗有效量”指可引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的主题化合物的量。

如本文所使用，术语“组合物”预期涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产品。该术语与药用组合物相关时预期涵盖包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品以及由任何两种或多种该类成分的组合、络合或聚集，或由一个或多个该类成分的分离，或由一个或多个该类成分的其他类型反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。因此，本发明的药用组合物涵盖通过混合本发明化合物与药学可接受的载体制备的任何组合物。“药学可接受的”意指所述载体、稀释剂或辅料必须与处方中的其他成分可配伍并且对其接受者无害。

术语“给药”或“给予”化合物应理解为意指向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。

可由以下微粒体和基于完整细胞的测定法例证将根据本发明的化合物作为硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶(SCD)活性的抑制剂的应用。

I.SCD诱导的大鼠肝微粒体测定法：

通过使用SCDI诱导的大鼠肝微粒体和经过一些修改的之前出版的方法(Joshi等，L Lipid Res.，18：32-36(1977))经放射标记-硬脂酰辅酶A至油酰辅酶A的转化测定式I化合物对抗SCD酶的活性。用高碳水化合物/无脂啮齿类饲料(LabDiet # 5803，Purina)喂养wista大鼠三天后将SCD诱导的肝脏在250mM蔗糖、1mM EDTA、5mM DTT和50mM Tris-HCl(pH 7.5)中匀浆(1∶10w/v)。离心(18,000xg/4℃)20分钟后去除组织和细胞碎片，将所得沉淀重悬于100mM磷酸钠、20％甘油和2mM DTT中并100,000xg离心(60分钟)制备微粒体。将2μL DMSO中的待测化合物与180μL微粒体(通常约100μg/mL，在Tris-HCl缓冲液(100mM，pH 7.5)、ATP(5mM)、辅酶A(0.1mM)、TritonX-100(0.5mM)和NADH(2mM)中)于室温下温育15分钟。加入20μL[³H]-硬脂酰-辅酶A(终浓度为2μM，放射性浓度为1μCi/mL)起始反应，加入150μL IN氢氧化钠终止反应。室温下水解油酰辅酶A和硬脂酰辅酶60分钟后，加入150μL 15％磷酸(v/v)的乙醇溶液(添加0.5mg/mL硬脂酸和0.5mg/mL油酸)将该溶液酸化。在安装了C-18反相柱和Packard Flow Scintillation分析仪的HPLC上定量[³H]-油酸和[³H]-硬脂酸。或者，将反应混合物(80μL)与氯化钙/活性炭水混悬液(100μL 15％(w/v)活性炭加20μL 2N CaCl₂)混合。离心所得混合物以沉淀放射活性脂肪酸至稳定的沉淀中。通过在闪烁计数器上计数50μL上清定量来自SCD-催化的9，10-[3H]-硬脂酰-辅酶A去饱和的氚化水。

II.基于完整细胞的SCD(Δ-9)、Δ-5和Δ-6去饱和酶测定法：

在含有添加了10％热灭活胎牛血清的MEM培养基(Gibcocat#11095-072)的24孔板上于37℃在5％的CO₂加湿培养箱中培养人HepG2细胞。将溶于培养基中的待测化合物与亚汇合细胞37℃温育15分钟。向各孔中加入[1-¹⁴C]硬脂酸至终浓度0.05μCi/mL以检测SCD-催化的[¹⁴C]-油酸形成。使用0.05μCi/mL[1-¹⁴C]-二十碳三烯酸或[1-¹⁴C]-亚麻酸加10μM的2-氨基-N-(3-氯苯基)苯酰胺(Δ-5去饱和酶抑制剂)分别指示Δ-5和Δ-6去饱和酶活性。于37℃温育4小时候，去除培养基并在室温下用PBS(3x1mL)洗涤被标记细胞。用400μL 2N氢氧化钠加50μL L-α-磷酸卵磷酯(2mg/mL溶于异丙醇，Sigma #P-3556)在氮气下于65℃水解已标记细胞脂类1小时。用磷酸(60μL)酸化后，用300μL乙腈萃取放射性物质并在安装了C-18反相柱和PackardFlow Scintillation分析仪的HPLC上定量。[¹⁴C]-油酸比[14C]-硬脂酸、[¹⁴C]-花生四烯酸比[¹⁴C]-二十碳三烯酸和[¹⁴C]-二十碳四烯酸(8，11，14，17)比[¹⁴C]-亚麻酸的水平分别用作SCD、Δ-5和Δ-6去饱和酶的对应活性指数。

结构式I的SCD抑制剂，尤其是实施例1-20的抑制剂，显示出低于1μM更具体而言低于0.1μM的抑制常数IC₅₀。一般而言，对于结构式I化合物尤其是实施例1-20，Δ-5和Δ-6去饱和酶对SCD的IC₅₀比至少约10或更大，优选约100或更大。

本发明化合物的体内功效

如下文示例通过根据动物中[1-¹⁴C]-硬脂酸转化至[1-¹⁴C]油酸测定结构式I化合物的体内功效。给予小鼠结构式I化合物并在1小时后给予20μCi/kg IV的放射示性踪剂[1-¹⁴C]-硬脂酸。给予化合物后3小时收获肝脏并接着在10N氢氧化钠中于80℃水解24小时以得到总肝脏脂肪酸。用磷酸酸化萃取物后，在安装了C-18反相柱和Packard FlowScintillation分析仪的HPLC上定量[1-¹⁴C]-硬脂酸和[1-¹⁴C]油酸。

主题化合物可与其他药剂组合进一步用于预防和治疗之前所述疾病、失调和症状。

本发明化合物可与一个或多个其它药物组合用于治疗、预防、抑制或缓解式I化合物或其他药物具有功用的疾病或症状，其中药物组合比单独的药物更安全或更有效。这些其它药物可由通常使用的途径和剂量与式I化合物同时或依次给予。当式I化合物与一个或多个其它药物同时使用时，优选含有该其它药物和式I化合物的单位剂量的药用组合物。但是，组合疗法也包括在不同的重叠时间给予式I化合物和一个或多个其它药物的疗法。也包括当与一个或多个其它活性成分组合使用时，以低于单独使用时的剂量使用本发明化合物或其他活性成分。因此，本发明的药用组合物包括除式I化合物之外包含一个或多个其它活性成分的那些。

可与式I化合物组合给予(或单独给予或在相同的药用组合物中给予)的其他活性成分的实例包括但不限于：

(a)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂

(b)胰岛素致敏剂包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如，曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555，罗格列酮、巴格列酮等)和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297、muraglitaza、naveglitazar、Galida、TAK-559、PP ARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)以及选择性PPARγ调节剂(SPPARγM′s)，例如公开于WO 02/060388、WO 02/08188、WO2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963者；(ii)双胍，例如盐酸二甲双胍；(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂；

(c)胰岛素或拟胰岛素，包括短效胰岛素、常规胰岛素、长效胰岛素、复合形式的胰岛素等，可以任何常规途径给药，例如皮下、皮内或肌肉注射、口服、经皮、鼻内、肺内等。

(d)磺脲类和其他胰岛素促分泌剂例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)

(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088中WO 00/69810公开的那些；

(g)GLP-I、GLP-I类似物或模拟物以及GLP-I受体激动剂，例如exendin-4(艾塞那肽)、利拉鲁肽(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161以及WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；

(h)GIP和GIP模拟物，例如WO 00/58360中公开的那些以及GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如WO01/23420中公开的那些；

(j)降胆固醇药物例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀以及其他他汀类)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PP ARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双激动剂，例如naveglitazar和muraglitazar，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷固醇和依泽替米贝，(vii)乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，(viii)CETP抑制剂，例如托彻普、JTT-705以及WO2005/100298、WO2006/014357和WO2006/014413中公开的化合物，以及(ix)酚抗氧化剂，例如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂，如WO 97/28149中公开的那些；

(l)抗肥胖化合物，例如氟苯丙胺、右芬氟拉、芬特明、西布曲明、奥利斯特、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂、黑皮质素受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、饥饿素(ghrelin)拮抗剂、铃蟾肽受体激动剂(例如铃蟾肽受体3-亚型激动剂)和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；

(m)回肠胆汁酸运转体抑制剂

(n)适用于发炎症状的药物，例如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；

(o)抗高血压药物，例如利尿剂，如氢氯噻嗪、呋塞米等；β-肾上腺素阻断剂，例如普萘洛尔、美托洛尔等；ACE抑制剂(例如，依那普利、赖诺普利、卡拓扑林和tandolapril)；A-II受体阻断剂(例如氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普沙坦)以及钙通道阻断剂，例如氨氯地平、地尔硫卓和维拉帕米；

(p)葡萄糖激酶激活剂(GKAs)，例如WO 03/015774、WO 04/076420和WO 04/081001中公开的那些；

(q)11/β-I型羟类固醇脱氢酶抑制剂，例如美国专利号6730690、WO 03/104207和WO 04/058741中公开的那些。

(r)果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，例如美国专利号6054587、6110903、6284748、6399782和6489476中公开的那些。

(s)乙酰辅酶A羧化酶-1和/或-2抑制剂；

(t)AMPK激活剂；以及

(u)GPR-119激动剂。

可与结构式I化合物组合的二肽基肽酶-FV抑制剂包括美国专利号6699871；WO 02/076450(2002年10月3日)；WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1 258 476(2002年12月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月9日)；WO 03/082817(2003年10月9日)；WO 03/000181(2003年1月9日)；WO 04/007468(2004年1月22日)；WO 04/032836(2004年4月24日)；WO04/037169(2004年5月6日)；和WO 04/043940(2004年5月7日)中公开的那些。特异DPP-IV抑制剂化合物包括西他列汀(MK-0431)；维格列汀(LAF 237)；denagliptin；P93/01；saxagliptin(BMS 477118)；RO0730699；MP513；alogliptin(SYR-322)；ABT-279；PHXl 149；GRC-8200；TS021；及其药学可接受的盐。

可与结构式I化合物组合的抗肥胖化合物包括氟苯丙胺、右旋酚氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利斯特、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CBI受体拮抗剂或反激动剂、黑皮质素受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、饥饿素激动剂、铃蟾肽受体激动剂以及黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。可与结构式I化合物组合的抗肥胖化合物的综述见S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee，″Emerging antiobesity drugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)；以及J.A.Fernandez-Lopez等，″Pharmacological Approaches forthe Treatment of Obesity，″Drugs，62：915-944(2002)。

可与结构式I化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括美国专利号6335345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些以及GW 59884A；GW 569180A；LY366377和CGP-71683A中鉴定的特异化合物。

可与结构式I化合物组合的CB1受体拮抗剂或反激动剂包括PCT申请WO 03/007887；美国专利号5624941，例如利莫那班；美国专利号6972295，例如taranabant；PCT申请WO 02/076949，例如SLV-319；美国专利号6028084；PCT申请WO 98/41519；PCT申请WO 00/10968；PCT申请WO 99/02499；美国专利号5532237；美国专利号5292736；PCT申请WO 03/086288；PCT申请WO 03/087037；PCT申请WO04/048317；PCT申请WO 03/007887；PCT申请WO 03/063781；PCT申请WO 03/075660；PCT申请WO 03/077847；PCT申请WO 03/082190；PCT申请WO 03/082191；PCT申请WO 03/087037；PCT申请WO03/086288；PCT申请WO 04/012671；PCT申请WO 04/029204；PCT申请WO 04/040040；PCT申请WO 01/64632；PCT申请WO 01/64633；以及PCT申请WO 01/64634中公开的那些。

可用于本发明的黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂包括但不限于以下公开的那些，US 6294534、US 6350760、6376509、6410548、6458790、US 6472398、US 5837521、US 6699873，其完整内容并于本文以作参考；美国专利申请出版物编号US 2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0236262、US2003/0225060、US2003/0092732、US2003/109556、US 2002/0177151、US 2002/187932、US 2003/0113263，其完整内容并于本文以作参考；以及WO 99/64002、WO 00/74679、WO 02/15909、WO 01/70708、WO 01/70337、WO01/91752、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO 2004/037797、WO 01/58891、WO 02/070511、WO 02/079146、WO 03/009847、WO 03/057671、WO 03/068738、WO03/092690、WO 02/059095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO02/059117、WO 02/085925、WO 03/004480、WO 03/009850、WO03/013571、WO 03/031410、WO 03/053927、WO 03/061660、WO03/066597、WO 03/094918、WO 03/099818、WO 04/037797、WO04/048345、WO 02/018327、WO 02/080896、WO 02/081443、WO03/066587、WO 03/066597、WO 03/099818、WO 02/062766、WO03/000663、WO 03/000666、WO 03/003977、WO 03/040107、WO03/040117、WO 03/040118、WO 03/013509、WO 03/057671、WO02/079753、WO 02/092566、WO 03/-093234、WO 03/095474和WO03/104761。

组合疗法的一个具体方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、低LDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酸酯血和血脂障碍的方法，其包括给予患者治疗有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更具体而言，组合疗法的这一方面涉及在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、低LDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酸酯血症和血脂障碍的方法，其中HMG-CoA还原酶为选自洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他丁、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和罗苏伐他汀的他汀。

在本发明的另一方面公开了降低选自血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、第LDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酸酯血症和血脂障碍的发病风险以及这些症状后遗症的方法，其包括给予需要该治疗的哺乳动物患者治疗有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

在本发明的另一方面公开了在需要该治疗的人类患者中延迟或降低动脉粥样硬化的发病或风险的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更具体而言，公开了在需要该治疗的人类患者中延迟或降低动脉粥样硬化的发病或风险的方法，其中HMG-CoA还原酶为选自洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他丁、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和罗苏伐他汀的他汀。

在本发明的另一方面公开了在需要该治疗的人类患者中延迟或降低动脉粥样硬化的发病或风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶为他汀并进一步包括给予胆固醇吸收抑制剂。

更具体而言，在本发明的另一方面公开了在需要该治疗的人类患者中延迟或降低动脉粥样硬化的发病或风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶为他汀并且所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。

在本发明的另一方面公开了一种药用组合物，其包含：

(1)结构式I的化合物；

(2)选自以下的一个或多个化合物：

(a)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂

(b)胰岛素致敏剂包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如，曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555，罗格列酮、巴格列酮等)和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297、muraglitaza、naveglitazar、Galida、TAK-559、PP ARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)以及选择性PPARγ调节剂(SPPARγM′s)，例如公开于WO 02/060388、WO02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963者；(ii)双胍，例如盐酸二甲双胍；(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂；

(d)磺脲类和其他胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)

(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810公开的那些；

(g)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物以及GLP-1受体激动剂，例如exendin-4(艾塞那肽)、利拉鲁肽(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161以及WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；

(j)降胆固醇药物例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀以及其他他汀类)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PP ARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双激动剂，例如naveglitazar和muraglitazar，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷固醇和依泽替米贝，(vii)乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，(viii)CETP抑制剂，例如托彻普、JTT-705以及WO2005/100298、WO2006/014357和WO2006/014413中公开的化合物，以及(ix)酚抗氧化剂，例如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂，如WO 97/28149中公开的那些；

(l)抗肥胖化合物，例如氟苯丙胺、右芬氟拉、芬特明、西布曲明、奥利斯特、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂、黑皮质素-受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、饥饿素拮抗剂、铃蟾肽受体激动剂(例如铃蟾肽受体3-亚型激动剂)和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；

(m)回肠胆汁酸运转体抑制剂；

(p)葡萄糖激酶激活剂(GKAs)，例如WO 03/015774、WO04/076420和WO 04/081001中公开的那些；

(s)乙酰辅酶A羧化酶-1和/或-2抑制剂；

(t)AMPK激活剂；以及

(u)GPR-119激动剂。

(3)药学可接受载体

当本发明化合物与一个或多个其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外包含其他药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括除了本发明化合物之外也包含一个或多个其它活性成分的那些。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化并取决于各成分的有效剂量。一般而言，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与其他药剂的重量比一般在约1000∶1至约1∶1000的范围内，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其他活性成分的组合一般也在上述范围内，但是在各种情况下应使用各活性成分的有效剂量。

在该类组合中，可单独或联合给予本发明化合物和其他活性药剂。此外可在一种元素之前、同时或之后给予另一种药物。

可经口服、非经肠(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入喷雾剂、鼻、阴道、职场、舌下或局部给药途径给予本发明化合物并可以包含适用于各给药途径的常规无毒药学可接受的载体、佐剂和溶剂的适当剂量单位处方单独或一起配制。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、绵羊、狗、猫、猴子等，本剂量发明化合物可有效用于人类。

用于本发明化合物给药的药用组合物可适当以单位剂量形式呈现并经药学领域熟知的方法制备。所有的方法包括将活性成分与组成一种或多种辅料的载体联合在一起。一般而言，将活性成分与液体载体或精确分离的固体载体或二者均匀并密切的联合在一起制备药用组合物，如果必要的话，将产品塑造成需要的制剂。在药用组合物中包括对疾病进展或症状足以产生预期作用的量的活性目标化合物。如本文所使用，术语“组合物”预期涵盖包含指定量的指定成分的产品以及指定量的指定成分组合直接或间接获得的产品。

包含活性成分的药用组合物可为适于口服的形式，例如片剂、糖锭、锭剂、水和油悬浮剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药用组合物的任何方法制备用于口服的组合物，该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、芳香基、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学可接受的和可口的制剂。片剂包含与适用于制备片剂的无毒药学可接受的辅料混合的活性成分。这些辅料可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不含包衣或经已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并藉此提供在更长时间内的缓释作用。举例而言，可应用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可通过美国专利4256108、4166452和4265874中描述的技术包衣以形成用于控释的渗透压治疗片。

用于口服的制剂也可以明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊呈现，其中活性成分与水和油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水混悬液包含与适用于制备水混悬液的辅料混合的活性物质。该类辅料为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可为天然磷脂，例如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水混悬液也包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香基以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可通过将活性成分混悬至植物油，例如花生油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中制备油混悬剂。油混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(如上所述)和芳香基以提供可口的口服制剂。可加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

适用于通过加入水制备水混悬液的分散粉末和颗粒提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散或润丝剂和混悬剂由上文已提及的那些例证。也可存在其它辅料，例如甜味剂、芳香基和着色剂。

本发明的药用组合物也可为水包油乳液的形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。适当的乳化剂可为天然胶质，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和芳香剂。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、丙二醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。该类制剂也可包含湿润剂、防腐剂、芳香剂和着色剂。

药物组合物可为无菌注射液或油状混悬液的形式。可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂以及上文提及的混悬剂制备这一混悬液。无菌注射制剂也可为在无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇中的无菌注射液混悬液。可应用的可接受溶媒或溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规使用无菌、非挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这一目的可应用任何温和混合油，包括合成甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射液。

本发明化合物也可以栓剂形式用于药物的直肠给药。可将药物与适当的非刺激性辅料(常温下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠处融化以释放药物)混合制备这些组合物。该类材料为可可脂和聚乙二醇。

对于局部使用，应用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液等(为了这一应用目的，局部应用应包括漱口剂和含漱液)。

本发明的药用组合物和方法进一步包括如本文提及的其他治疗性化合物，其通常应用于上文所述病理症状的治疗。

在治疗或预防需要抑制硬脂酰辅酶AΔ-9去饱和酶活性的症状中，适当的剂量水平为约0.01至500mg/公斤患者体重，可以单次或多次剂量给予。优选的剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天；更优选约0.5至约100mg/kg/天。适当的剂量水平为约0.01至250mg/kg/天，约0.05-100mg/kg/天或约0.1-50mg/kg/天。在这一剂量范围内可为0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服，优选以包含1.0至1000mg活性成分的药片形式提供该组合物，具体而言1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分用于被治疗患者的症状性剂量调整。化合物的给药方案可为每天1至4次，优选每天一次或两次。

当治疗本发明化合物适用的糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酸酯血症或其他疾病时，当以约0.1mg至约100mg/公斤动物体重的每日剂量给药时，通常得到令人满意的结果，优选以单次每日剂量或以分剂量每日两至三次给药。对于大型哺乳动物，总每日剂量约1.0mg至约1000mg，优选从约1mg至约50mg。在70kg成人的情况下，总每日剂量通常约7mg至约350mg。可调节这一剂量方案以提供最佳治疗反应。

但应理解的是对任何具体患者的指定剂量水平和给药频率可不同并取决于多种因素包括所应用指定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、清除率、药物组合、具体症状的严重程度以及宿主正在接受的疗法。

缩略词列表

Alk ＝烷基

APCI ＝大气压化学电离

Ar ＝芳基

Boc ＝叔丁氧基羰基

Br ＝宽

t-BuONO ＝叔丁基亚硝酸盐

d ＝二重峰

DBU ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DDQ ＝2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DIBAL-H ＝氢化二异丁基铝

DMSO ＝二甲亚砜

ESI ＝电喷雾离子化

ESMS ＝电喷雾离子质谱

EtOAc ＝乙酸乙酯

HATU ＝O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷

HPLC ＝高效液相色谱法

M ＝多重峰

Min ＝分钟

MeOH ＝甲醇

MS ＝质谱

NaHMDS ＝双(三甲硅基)氨基钠

NMP ＝1-甲基-2-吡咯烷酮

NMR ＝核磁共振分光检定法

PG ＝保护基团

rt或RT ＝室温

s ＝单峰

t ＝三重峰

TFAA ＝三氟醋酐

Tf₂O ＝三氟甲磺酸酐

THF ＝四氢呋喃

TLC ＝薄层色谱法

TsOH ＝甲苯-4-磺酸

本发明化合物的制备

可根据以下方案和实施例使用适当的物质制备结构式I化合物并由以下具体实施例进一步例证。但是实施例中举例说明的化合物不应被解释为形成属于本发明的唯一种类。实施例进一步举例说明了制备本发明化合物的方法。本领域技术人员可轻易理解以下制备操作的条件和过程的已知改变可用于制备这些化合物。除非另外指明所有的温度为摄氏度。经电喷雾离子质谱(ESMS)测量质谱(MS)。

方法A：

将经适当取代的杂芳香胺1与叔丁基亚硝酸盐和无水铜(II)卤化物在溶剂中(例如乙腈)反应得到卤化物2。用浓缩氢氧化铵在溶剂中(例如THF)处理2得到酰胺3。在溶剂中(例如CH₂Cl₂)用TFAA或Tf₂O脱水得到腈中间体4。

方法B：

将经适当取代的卤代杂芳香胺5与叔丁基亚硝酸盐和无水氰化亚铜在溶剂中(例如乙腈)反应得到腈中间体4。

方法C：

将腈中间体4与经适当取代的环胺6在碱(例如DBU)或碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐存在下在溶剂(例如THF、1，4-二噁烷和DMF)中于室温至回流温度的温度范围内反应。萃取和快速柱色谱法得到偶合产物7。

方法D：

将酯中间体2与经适当取代的环胺6在碱(例如DBU)或碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐存在下在溶剂(例如THF、1，4-二噁烷和DMF)中于室温至回流温度的温度范围内反应。萃取和快速柱色谱法得到偶合产物8。用碱例如NaOH在含有醇溶剂(例如MeOH)的溶剂(例如THF水溶液)中于室温至回流温度的温度范围内反应得到羧酸中间体。接着在溶剂例如THF中经相应的酰氯用NH₃或在McMurray描述的酰胺化反应[Tetrahedron Lett.，2501(1999)]的指导下在偶联剂例如HATU和碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下在溶剂例如DMF中用NH₄Cl将羧酸转化至酰胺9。用TFAA或Tf2O在溶剂例如CH₂Cl₂中将酰胺9脱水得到腈7。

方法E：

将根据方法C或D制备的腈中间体7在路易斯酸催化剂例如盐酸吡啶存在下与NaN₃在溶剂例如NMP中反应，或与NaN₃在易斯酸催化剂例如ZnBr₂存在下在溶剂例如2-丙醇和水中反应得到四唑中间体10。用卤代酯例如溴乙酸乙酯在碱例如Cs₂CO₃或KOt-Bu的存在下在溶剂例如DMF中烷基化得到混合物11和12，其可经快速柱色谱法分离。用碱例如氢氧化钠在含有醇溶剂(例如MeOH)的溶剂(例如THF)中在室温至回流温度的温度范围内水解11和12中的酯基团得到羧酸14和15。14和15的结构可由X-射线晶体学或¹⁵N梯度异核多键相关(¹⁵N gHMBC)核磁共振试验进一步确证。

方法F

将根据方法C或D制备的腈中间体7在碱例如三乙胺或碱性乙醇钠的存在下在溶剂例如1，4-二噁烷或乙醇中与硫化氢反应得到硫代碳酰胺16。接着将中间体硫代碳酰胺16与α-卤代酮酯(alpha-halo ketoester)例如甲基4-氯丙酮反应得到酯中间体17。用碱例如氢氧化钠在含有醇溶液(例如MeOH)的溶剂中(例如THF)在室温至回流温度的温度范围内水解酯基团得到羧酸18。

方法G

当W代表异噁唑残基时，将肟19和丙烯酸酯20的混合物在碱例如碳酸氢钾或碳酸氢钠的存在下在溶剂例如EtOAc、THF、EtOAc-H₂O中反应得到酯中间体，将其用醇溶液中的氨水或浓缩氢氧化铵在溶剂例如THF中处理得到溴异噁唑啉酰胺(bromo isoxazoline amide)21。在碱例如乙酸钠、DDQ或MnO₂的存在下在溶剂例如苯、卤代苯和甲苯中在室温至回流温度的温度范围内用碘氧化21得到异噁唑中间体23。接着根据方法D和E中适当的步骤通过对应的腈中间体将异噁唑酰胺23转化成四唑24。该四唑24接着在碱例如Et₃N或碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐的存在下在溶剂例如THF、1，4-二噁烷或DMF中在室温至回流温度之间的温度范围内与溴乙酸乙酯反应。通常与可经色谱法分离的1-烷基化异构体一起获得2-烷基化酯四唑中间体。用碱例如氢氧化钠在含有醇溶剂(例如MeOH)的溶剂(例如THF)中在室温至回流温度的温度范围内水解2-烷基化酯四唑中间体的酯基团得到苏氨酸25。当使用叔丁基酯时，用TFAA在溶剂例如CH₂Cl₂中或用酸例如甲酸在水中于室温至回流温度的温度范围内裂解酯基团得到25。25的结构可由¹⁵N gHMBC核磁共振试验进一步验证。

方法H：

将经适当取代的环胺6与溴化氰在碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如THF中反应以提供氨腈衍生物26。在EtOH/水中在碱例如碳酸钠的存在下在回流温度下将氨腈26与盐酸羟胺的反应得到碳酰亚胺27。碳酰亚胺27与经适当取代的杂芳基酰氯28在碱例如三乙胺和氢化钠的存在下在溶剂例如THF中于室温或回流温度条件下反应得到中间体29。用卤素酯例如溴乙酸乙酯在碱例如三乙胺或氢化钠的存在下在溶剂例如THF中烷基化氮杂芳基得到杂芳基乙酸酯中间体。可用NaOH水溶液在溶剂例如THF和MeOH中在约室温至回流温度的温度范围内水解酯基团接着经过萃取和快速柱色谱法纯化或重结晶得到终产物30。

方法I：

将根据方法C或D制备的腈中间体7与盐酸羟胺在碱例如碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐的存在下在溶剂例如DMF、EtOH、THF和1，4-二噁烷中在室温至回流温度的温度范围内反应得到碳酰亚胺31。在碱例如吡啶存在下在溶剂例如CH₂Cl₂中与经适当取代的羧酸盐卤化物32反应得到中间体，其接着可在吡啶中回流转化成33。通过用碱(NaOH)在溶剂例如THF中的水解裂解33中的酯基团得到终产物34。

方法J：

根据方法E或G制备的羧酸35(如所示其中苯环含有卤素基团)在Suzuki型条件下与芳基硼酸和碱例如Na₂CO₃水溶液在催化剂例如Pd(Ph₃P)₄存在下在溶剂例如甲苯中于适当的温度交联得到联芳基产物36。

中间体的制备

中间体1

4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶

向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(25g，124mmol)、2-羟基-三氟甲苯(22g，136mmol)和三苯膦(39g，149mmol)的THF溶液中于0℃滴加偶氮二甲酸二乙酯(23.5mL，149mmol)。接着将该混合物加热至室温并搅拌14小时。浓缩混合物并用Et₂O稀释，用1N NaOH和水洗涤并接着在Na₂SO₄上干燥。浓缩混合物并用Et₂O/己烷(35∶65)稀释。过滤沉淀的氧化磷并浓缩滤液。在硅胶上经柱色谱法(用35％Et₂O/己烷洗脱)纯化残渣得到固体4[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向4[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.5g，85mmol)的CH₂Cl₂(171mL)溶液中加入三氟乙酸(26.3mL，342mmol)。于室温下搅拌混合物16小时。蒸发去除溶剂。用EtOAc(200mL)稀释残渣，用2N NaOH(3x100mL)、盐水洗涤并于Na₂SO₄上干燥，蒸干后得到油状标题化合物。

中间体2

4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶

向4-羟基哌啶1-甲酸叔丁酯(50.6g，251mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(71.0g，308mmol)的THF(350mL)溶液中加入2-溴-5-氟苯酚(36mL，324mmol)。将混合物冷却至-78℃并通过插管加入三苯膦(81.5g，311mmol)的CH₂Cl₂(130mL)溶液。接着将反应物加热至室温并搅拌过夜。真空去除溶剂并将粗品油状物溶解至EtOH(200mL)中。将溶液冷却至-78℃并用溶于4M HCl的1，4-二噁烷(450mL)溶液处理。将反应物加热至室温并搅拌24小时。之后真空去除溶剂。用1N NaOH(750mL)中和盐并用Et₂O∶己烷(1∶1)混合物萃取数次。合并有机层并浓缩至干燥。用庚烷(1L)处理粗品，过滤白色沉淀并丢弃。用Et₂O稀释庚烷层并用4M HCl的1，4-二噁烷(100mL)溶液处理。过滤收集所得沉淀并用Et₂O∶己烷(1∶1)洗涤三次。再次用1N NaOH(500mL)中和盐并用Et₂O∶己烷(1∶1)萃取数次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗品溶于庚烷(2L)中，用1N NaOH(250mL)、盐水洗涤四次并干燥(MgSO₄)。过滤有机层并浓缩至干燥以得到无色油状标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.58(dd，IH)，7.00(dd，IH)，6.70(td，IH)，4.64-4.58(m，IH)，3.12-3.06(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)。

中间体3

5-溴-1，3，4-噻二唑-2-腈

步骤1：5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯

向5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(10g，58mmol)的CH₃CN(180mL)溶液中加入CuBr₂(25.7g，115mmol)。混合物变成深绿色并于室温下进一步搅拌15分钟。在15-20分钟内滴加t-BuONO，90％(13.8mL，115mmol)。混合物变得轻微发热并在5分钟后和整个加入过程中产生气泡。加入完成后气泡生成消退，于60℃将混合物加热30分钟。真空蒸干溶剂。加入水和EtOAc并在摇瓶中搅拌混合物直至深绿色消失。有机相变成浅棕色并且水相为绿色并含有不溶物。硅藻土过滤所有混合物并用EtOAc洗涤。分离EtOAc层，用稀盐水溶液洗脱，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到标题化合物1H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ4.52(q，2H)，1.43(t，3H)。

步骤2：5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺

向5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(13.5g，56.9mmol)的THF(50mL)溶液中于室温下加入NH₄OH(28wt.％，39.6mL，164mmol)。室温搅拌混合物过夜，水相层出现沉淀。真空去除挥发性物质。用水稀释混合物并收集沉淀，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.99(s，IH)，7.55(s，IH)。

步骤3：5-溴-1，3，4-噻二唑-2-腈

向5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺(11g，53mmol)和Et₃N(17.1mL，122mmol)的THF(106mL)溶液中于0℃加入TFAA(17mL，58mmol)。将混合物加热至室温并搅拌30分钟。真空蒸干溶剂。用水稀释残渣。收集沉淀，用水洗涤并干燥得到标题化合物。¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)：δ77.3，109.0，141.7。

提供以下实施例举例说明本发明并且不应理解为以任何形式限制本发明范围。

实施例1

[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2H- 四唑-2-基]乙酸

步骤1：5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺

向4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐(5.5g，2.2mmol)的DMF溶液中加入5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(3.3g，2.2mmol)和K₂CO₃(9.1g，6.6mmol)。反应物于80℃加热搅拌过夜。冷却后，过滤除盐并真空蒸干滤液。用EtOAc研磨残渣获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.57-7.60(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，6.46(s，2H)，4.84(s，1H)，3.22-3.30(m，4H)，1.91-2.01(m，2H)，1.68-1.78(m，2H).MS：m/z 345(MH⁺)。

步骤2：5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-腈

在室温下向5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-胺(10.0g，29.0mmol)的CH₃CN(150mL)混悬液中加入CuCN(5.3g，59.2mmol)和t-BuONO(90％)(8mL，60.0mmol)。反应物于50-60℃加热2h直至TLC表明起始物质消失。将反应物倾入水中并加入CH₂Cl₂。过滤除去固体并用CH₂Cl₂萃取滤液，干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空去除溶剂获得粗产品，硅胶柱色谱法(用5∶1石油醚/EtOAc洗脱)纯化得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，1H)，7.50(t，1H)，6.93-7.06(m，2H)，4.86(br s，1H)，3.77-3.83(m，4H)，2.01-2.20(m，4H).MS：m/z 355(MH⁺)。

步骤3：1-[5-(2H-四唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-[2-(三氟甲基) 苯氧基]哌啶

将5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-腈(4.99g，14.1mmol)、NaN₃(4.65g，71.5mmol)和盐酸吡啶(3.43g，29.7mmol)的NMP(50mL)混悬液于130℃加热18h。将反应物冷却至室温并倾入0.5N HCl水溶液中，EtOAc萃取，用0.5N HCl水溶液洗涤三次，盐水溶液洗涤三次。干燥(Na₂SO₄)有机相并过滤。蒸干溶剂后在MeOH/Et₂O/庚烷(1∶1∶6)(v/v)混合液中研磨并于室温下搅拌4h。之后，冰水浴冷却混悬液，过滤收集白色固体标题混合物。高真空下于50℃加热1-2h干燥物质。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.60-7.62(m，2H)，7.37(d，1H)，7.08(t，1H)，4.86-4.95(m，1H)，3.56-3.64(m，4H)，2.00-2.15(m，2H)，1.75-1.89(m，2H).MS：m/z 398(MH⁺)。

步骤4：[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2- 基)-2H-四唑-2-基]乙酸乙酯和[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-哌啶-1- 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-四唑-1-基]乙酸乙酯

在-78℃用NaH(60％油溶液)(42mg，1.05mmol)处理1-[5-(2H-四唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(262mg，0.66mmol)的DMF(5mL)溶液。将反应物加热至0℃，10分钟后，滴加溴乙酸乙酯(150μL，1.35mmol)。加热终反应物并于室温并搅拌直至TLC表明起始物质消失。将反应物倾入1N HCl水溶液中，EtOAc萃取并用盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机相并过滤。真空去除溶剂获得粗产品，硅胶柱色谱法(用10-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸乙酯作为较大极性的位置异构体，R_f＝0.2(50％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.70-7.61(m，2H)，7.40(d，1H)，7.14(t，1H)，5.81(s，2H)，5.10-5.04(m，1H)，4.31(q，2H)，3.94-3.85(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.11-2.03(dd，2H)，1.31(t，3H)。

获得[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-四唑-1-基]乙酸乙酯作为较小极性的位置异构体，(R_f＝0.3(50％EtOAc/己烷))。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.70-7.61(m，2H)，7.40(d，1H)，7.14(t，1H)，5.79(s，2H)，5.11-5.05(m，1H)，4.27(q，2H)，3.98-3.82(m，4H)，2.30-2.21(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.28(t，3H)。

步骤5：[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2- 基)-2H-四唑-2-基]乙酸

用1N NaOH(1.5mL)水溶液处理[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸乙酯(134mg，0.28mmol)的THF/MeOH(2∶1)(v/v)(4.6mL)溶液。室温搅拌反应物直至TLC表明起始物质消失。将反应物倾入0.5N HCl水溶液中，EtOAc萃取，盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机相并过滤。蒸干溶剂后在Et₂O/庚烷混合液中研磨并室温搅拌1h。之后，过滤收集白色固体标题化合物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ13.67(br s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.41(d，1H)，7.12(t，1H)，5.67(s，2H)，5.02-4.94(m，1H)，3.80-3.70(m，4H)，2.15-2.09(m，2H)，1.92-1.85(m，2H).MS：m/z 456.1(MH⁺)。

实施例2

[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H- 四唑-1-基]乙酸

按照与实施例1步骤5所述的相似方式从实施例1步骤4获得的较小极性的位置异构体[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-四唑-1-基]乙酸乙酯制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ13.91(br s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.41(d，1H)，7.12(t，1H)，5.80(s，2H)，5.01-4.94(m，1H)，3.78-3.67(m，4H)，2.15-2.09(m，2H)，1.91-1.84(m，2H).MS：m/z 456.1(MH⁺)。

实施例3

(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸

步骤1：5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-腈

向4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(15.16g，52.5mmol)的1，4-二噁烷(80mL)溶液中依此加入N，N-二异丙基乙胺(Hunig′s碱或DEPEA)(20mL，115mmol)和5-溴-1，3，4-噻二唑-2-腈(10.02g，52.7mmol)。室温搅拌混合物1h。然后将反应物倾入饱和NH₄Cl水溶液中，EtOAc萃取，盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。硅胶柱色谱法(10-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质以得到无色油状所需产物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.78(td，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，2.27-2.21(m，2H)，2.11-2.05(m，2H).

步骤2：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(2H-四唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2- 基]哌啶

按照与实施例1步骤3所述的相似方式制备标题化合物，用5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-腈(15.6g)、NaN₃(13.2g，204mmol)和盐酸吡啶(9.47g，82.0mmol)的NMP(70mL)溶液，并在MeOH/Et₂O/庚烷混合液中研磨纯化得到白色固体状所需产物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.64(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.79(td，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.12-2.03(m，2H).MS：m/z 428.0，426.0(MH⁺).

步骤3：(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯和(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1- 基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯

按照与实施例1步骤4所述的相似方式用4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(2H-四唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]哌啶(4.54g，10.66mmol)、NaH(60％油溶液)(512mg，12.80mmol)和溴乙酸乙酯(1.6mL，14.37mmol)的DMF(20mL)溶液，硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化制备目标化合物。较大极性异构体(R_f＝0.3(50％EtOAc/己烷))为(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.64(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.82(td，1H)，5.98(s，2H)，4.93-4.89(m，1H)，4.24(q，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，2.13-2.06(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.24(t，3H)。

较小极性异构体(R_f＝0.5(50％EtOAc/己烷))为(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.64(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.82(td，1H)，5.79(s，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.19(q，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.75-3.69(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.20(t，3H)。

步骤4：(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-2H-四唑-2-基)乙酸

按照与实施例1步骤5所述的相似方式用(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(2.57g)和1N NaOH(10mL)的THF/MeOH(30mL)(v/v)(0.1M)溶液，在Et₂O/庚烷混合液中研磨纯化得到白色固体状所需产物制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.89(br s，1H)，7.65(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.83(td，1H)，5.84(s，2H)，4.95-4.88(m，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.92-1.84(m，2H).MS：m/z 485.8，483.8(MH⁺)。

实施例4

(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-四唑-1-基)乙酸

按照与实施例1步骤5所述相似方式从实施例3步骤3获得的较小极性位置异构体(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.68(br s，1H)，7.65(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.83(td，1H)，5.68(s，2H)，4.98-4.87(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.77-3.69(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.93-1.83(m，2H).MS：m/z 486.0，484.0(MH⁺)。

实施例5

(2′-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2，5′-二-1，3-噻唑-4-基)乙酸

步骤1：2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯

将2-溴-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(10g，45mmol)和4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(12.1g，50mmol)在二噁烷(160mL)中的混合物于80-85℃加热过夜。冷却后，用水稀释化合物然后用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc萃取物两次，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到淡黄色油状标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.62(d，1H)，7.51(t，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.82(d，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.70(m，4H)，2.12-2.02(m，4H)。

步骤2：2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-羧酸

将2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(16g，41.4mmol)和1N NaOH(85mL，85mmol)在THF/MeOH(1∶1)(v/v)(300mL)中的混合物于80℃水浴加热1h。真空去除挥发性溶剂。H₂O稀释残渣，1N HCl(2.2等量)酸化并用EtOAc萃取。用H₂O洗涤EtOAc萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到白色固体状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.83(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.39(d，1H)，7.13(t，1H)，5.07-5.01(m，1H)，3.86-3.72(m，4H)，2.22-2.13(m，2H)，2.06-1.96(m，2H).

步骤3：2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺

室温下在约15min内向2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-羧酸(14.5g，39mmol)、HOBt(5.3g，39mmol)、HATU(23.7g，62mmol)和NH₄Cl(6.3g，117mmol)的DMF(200mL)溶液中加入Hünig′s碱(34mL，195mmol)。室温搅拌混合物过夜。水稀释后，用EtOAc萃取混合物两次。合并EtOAc萃取物，用0.5N NaOH(2x)、稀盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。在Et₂O/己烷(1∶1)中研磨残渣得到淡黄色固体状标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.79(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.38(d，1H)，7.12(t，1H)，5.02(s，1H)，3.76(t，2H)，3.71-3.67(m，2H)，2.16(t，2H)，2.00-1.94(m，2H).

步骤4：2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-腈

用冰-丙酮浴冷却2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(4g，10.8mmol)的CH₂Cl₂(100mL)混悬液。然后在约10min内滴加Tf₂O(2.0mL，11.9mmol)。搅拌混合物5min然后移去冷却浴。室温继续搅拌15min后，用水骤冷(quench)混合物然后用CH₂Cl₂萃取两次。合并CH₂Cl₂萃取物，用稀盐水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱法(40％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到淡黄色固体状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.88(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.39(d，1H)，7.14(t，1H)，5.09-5.03(m，1H)，3.87-3.75(m，4H)，2.24-2.15(m，2H)，2.06-1.98(m，2H).

步骤5：2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-硫代酰胺

向2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-腈(354mg，1.0mmol)的二噁烷溶液中加入Et₃N(20μL，0.14mmol)然后向溶液中通入H₂S(气体)约1min。室温搅拌3h，依此加入乙醇和21wt.％NaOEt乙醇溶液(238μL，0.6mmol)。再向溶液中通入更多的H₂S(气体)1min。然后室温搅拌混合物3天。真空去除挥发性物质。用EtOAc溶解残渣，水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。用Et₂O研磨得到淡黄色固体状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.52(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.39(d，1H)，7.13(t，1H)，5.04(t，1H)，3.84-3.69(m，4H)，2.21-2.12(m，2H)，2.05-1.95(m，2H).MS(+ESI)m/z 388(MH⁺)。

步骤6：(2′-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基)-2，5’-二-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯

将2-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-硫代酰胺(240mg，0.62mmol)和4-氯丙酮乙酸甲酯(73μL，0.62mmol)在甲醇(3mL)中的混合物置密封试管中于80-85℃加热过夜。冷却后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc萃取物两次，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱法(30-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到淡黄色胶状标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.72(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.39(d，1H)，7.26(s，1H)，7.13(t，1H)，5.06-5.00(m，1H)，3.86-3.67(m，9H)，2.23-2.14(m，2H)，2.06-1.95(m，2H).MS(+ESI)m/z 484(MH⁺)。

步骤7：(2′-(4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2，5′-二-1，3-噻唑-4- 基)乙酸

用1N NaOH(1mL，1mmol)处理(2′-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2，5′-二-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯(220mg，0.44mmol)的THF/MeOH(4∶1)(v/v)(5mL)混合物，并于回流温度加热2h。真空去除挥发性溶剂。水稀释残渣，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。用水洗涤两次EtOAc萃取液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到黄色泡沫状标题混合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ10.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.39(d，1H)，7.28(s，1H)，7.13(t，1H)，5.07-5.01(m，1H)，3.85-3.68(m，6H)，2.23-2.14(m，2H)，2.06-1.96(m，2H).MS(+ESI)m/z 470(MH⁺).

实施例6

(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基) 乙酸

步骤1：3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸乙酯

向剧烈搅拌的二溴羟基碳亚胺(hydroxycarbonimidic dibromide)(15.5g，76.4mmol)和乙基丙烯酸酯(15.3g，153mmol)的DMF(200mL)混合物中加入15wt％KHCO₃水溶液(102mL，153mmol)。室温搅拌混合物过夜。加水并用甲基叔丁基醚萃取两次。用盐水洗涤合并萃取物，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到标题化合物。

步骤2：3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺

将3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸乙酯(6.2g，28mmol)和2M氨的MeOH(56mL)溶液的混合物于室温搅拌1-2h。真空去除挥发性溶剂得到白色固体状粗品标题化合物。

步骤3：3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺

将3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺(1.5g，7.77mmol)、4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(2.56g，9.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20.04mmol)在乙醇(15mL)中的混合物于回流温度加热过夜。真空去除溶剂。将残渣悬浮于水中并搅拌1h。收集固体，用水和Et₂O洗涤。真空干燥得到淡褐色粉末状标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.61(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.74(td，1H)，6.63(s，1H)，4.85-4.78(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.40-3.23(m，4H)，2.10-1.05(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)。

步骤4：3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-甲酰胺

向搅拌过的3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺(2.3g，5.96mmol)和乙酸钠(1.3g，15.85mmol)的氯苯(15mL)混悬液中加入碘(2g，7.88mmol)。将混合物于回流温度加热3h。冷却后，加入Na₂S₂O₃、水和EtOAc的溶液。搅拌混合物5min，用硅藻土过滤去除不溶性物质。然后分离有机相，盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残渣在Et₂O中研磨得到淡褐色粉末状标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)δ7.61(m，1H)，7.51(s，1H)，7.10(dd，2H)，6.78(s，1H)，6.75(td，1H)，4.89-4.84(m，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)。

步骤5：3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-腈

在冰水浴温度下向3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-甲酰胺(1.6g，4.2mmol)和Et₃N(1.5mL，10.8mmol)的CH₂Cl₂(20mL)混悬液中加入TFAA(0.8mL，5.7mmol)。得到均相溶液。加入后，移去冷却浴并于室温搅拌混合物2h。依次用水(10-15mL)和饱和NaHCO₃(15-20mL)水溶液骤冷混合物并用CH₂Cl₂(2x30mL)萃取。用稀盐水(40mL)洗涤合并CH₂Cl₂萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。硅胶色谱法并用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱得到无色胶状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.62(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.10(dd，1H)，6.76(td，1H)，4.93-4.86(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)。

步骤6：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-四唑-5-基)异噁唑-3-基]哌啶

将3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-腈(1.4g，3.82mmol)、盐酸吡啶(0.9g，7.79mmol)和叠氮化钠(1.3g，20.00mmol)的NMP(12mL)混合物在130℃浴中搅拌并加热2h。冷却后，用水稀释混合物并用1N HCl酸化(有一些沉淀出现)。将全部混合物用EtOAc萃取。用水(3x)洗涤EtOAc萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。在二乙基醚中研磨残渣得到淡褐色粉末状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.12(m，2H)，6.76(td，1H)，4.93-4.88(m，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.55-3.47(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)。

步骤7：(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H- 四唑-2-基)乙酸乙酯

将4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-四唑-5-基)异噁唑-3-基]哌啶(1.2g，2.93mmol)、溴乙酸乙酯(0.45mL，4.04mmol)和三乙胺(0.75mL，5.38mmol)的THF(12mL)混合物于回流温度加热2h。冷却后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。Combi-Flash色谱法(40g，25-40％EtOAc的己烷溶液20min，35mL/min，18mL/组分)得到无色胶状、包含约20％1-烷基化异构体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.03(s，1H)，6.76(td，1H)，5.84(s，2H)，4.93-4.87(m，1H)，4.34-4.26(m，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.30(t，3H)。

步骤8：(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基)-2H- 四唑-2-基)乙酸

向(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(1.3g，2.62mmol)的THF(15mL)和MeOH(5mL)溶液中加入1M氢氧化钠(5.25mL，5.25mmol)。室温搅拌混合物1h。真空去除挥发性溶剂。用水(20mL)稀释残渣，1M HCl(6mL)酸化并用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc萃取液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。在二乙基醚中研磨残渣得到粗产品，包含5％1-异构体。在乙酸异丙酯(2x，80℃过夜，然后室温过夜)中研磨进一步纯化得到浅褐色粉末状标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.90(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.29-7.24(m，2H)，6.81(td，1H)，5.86(s，2H)，4.84(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.78(d，2H).MS(+ESI)m/z 467，469。

实施例7

(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)乙酸

步骤1：4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-腈

于0℃向4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(2.0g，7.30mmol)的THF(24.3ml)溶液中依次加入溴化氰(0.77g，7.30mmol)和三乙胺(1.01ml，7.3mmol)。将混合物加热至室温并进一步搅拌1h。蒸干溶剂，用1N HCl(20mL)稀释残渣。用EtOAc(3x10mL)萃取水相。用水(20mL)洗涤合并有机相并用Na₂SO₄干燥。减压蒸干溶剂得到固体状标题化合物，不需进一步纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.62(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.76(td，1H)，4.88-4.84(m，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.99-1.91(m，2H).

步骤2：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-N′-羟基哌啶-1-碳酰亚胺

将4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-腈(1.6g，5.3mmol)、盐酸羟胺(1.1g，16.1mmol)和Na₂CO₃(2.3g，92mmol)的EtOH/水4∶1(26ml)混合物于80℃加热1h。蒸干溶剂。用6N HCl酸化残渣并用Et₂O(2x10mL)洗涤。用固体Na₂CO₃使水相呈碱性，减压蒸干溶剂得到泡沫状标题化合物，不需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z 332，334(MH⁺)。

步骤3：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]哌啶

于0℃向吡咯-3-羧酸水合物(93mg，0.723mmol)的THF(2007μL)混合物中加入草酰氯(264μL，3.01mmol)、DMF(10μL)。混合物加热至室温并搅拌0.5h。蒸干溶剂，用THF(1mL)稀释残渣，再次蒸干并在高真空下干燥。用THF(2007μL)稀释残渣，依次加入4-(2-溴-5-氟苯氧基)-N′-羟基哌啶-1-碳酰亚胺(200mg，0.602mmol)和三乙胺(252μL，1.806mmol)。室温搅拌混合物0.5h，然后于80℃加热1h。混合物冷却至室温然后加入氢化钠(72.2mg，1.806mmol)。将混合物于室温搅拌0.5h然后于80℃加热1h。蒸干溶剂并用水(2mL)稀释残渣。用EtOAc(3x2mL)萃取水相。在Na₂SO₄上干燥合并有机相并蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-12g，30-60％EtOAc/己烷梯度洗脱25min)纯化得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.61(s，2H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，6.75(s，1H)，6.65(s，1H)，4.89(s，1H)，3.76(s，2H)，3.54(s，2H)，1.99-1.82(m，2H)，2.10(s，2H).MS：m/z 407，409(MH⁺)。

步骤4：(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯

向4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶(60mg，0.15mmol)的DMF(491μL)溶液中加入氢化钠(11.8mg，0.3mmol)。5min后，加入溴乙酸乙酯(25μL，0.22mmol)，将混合物于80℃加热3h。将混合物倾入冰冷的1N HCl(2mL)中并用EtOAc(3x2mL)萃取。用水(2mL)洗涤合并有机部分，然后在Na₂SO₄上干燥。蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-12g，30-60％EtOAc/己烷梯度洗脱25min)纯化得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.64-7.58(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.95(s，1H)，6.75(td，1H)，6.62(s，1H)，5.03-4.92(m，2H)，4.88(s，1H)，4.33-4.10(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.91(dd，2H)，1.31-1.18(m，3H).MS：m/z 493，495(MH⁺)。

步骤5：(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡咯-1-基)乙酸

向(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(35mg，0.071mmol)的THF(236μL)和MeOH(118μL)溶液加入1N NaOH(142μL，0.142mmol)。将混合物室温搅拌10min。减压蒸发去除THF和MeOH并用Et₂O(2x2mL)洗涤水层。用1N HCl酸化水层至pH 1并用EtOAc(3x2mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并有机部分并蒸干溶剂得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.62-7.56(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.72(td，1H)，6.58(s，1H)，4.96(s，2H)，4.87-4.83(m，1H)，3.76-3.69(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.92-1.84(m，2H).MS：m/z 465，467(MH⁺)。

实施例8

(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸

步骤1：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]哌啶

将3-吡唑羧酸(55.7mg，0.497mmol)在亚硫酰氯(989μL，13.55mmol)中的混合物于80℃加热2h。蒸发去除过量亚硫酰氯。用THF(1mL)稀释残渣，高真空蒸发并干燥。用THF(1505μL)溶解残渣并依次加入(2-溴-5-氟苯氧基)-N′-羟基哌啶-1-碳酰亚胺(150mg，0.452mmol)和三乙胺(189μL，1.355mmol)。混合物于80℃加热1h。蒸干溶剂并加入饱和NaHCO₃(2mL)。用EtOAc(3x2mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并有机部分并蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-12g，20-50％EtOAc/己烷梯度洗脱25min)纯化得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ12.90(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.95(s，1H)，6.82-6.72(m，1H)，4.92-4.88(m，1H)，3.83-3.76(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.98-1.90(m，2H).MS：m/z 408，410(MH⁺)。

步骤2：(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯

按照与实施例7(步骤4)所述相似方式从4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶、氢化钠和溴乙酸乙酯制备标题化合物，得到较大极性异构体。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.69(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.76(td，1H)，5.48(s，2H)，4.92(t，1H)，4.29-4.17(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.27-1.21(m，3H).MS：m/z 494，496(MH⁺)。

所分离的较小极性异构体为(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.69(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.76(td，1H)，5.48(s，2H)，4.92(t，1H)，4.29-4.17(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.27-1.21(m，3H).MS：m/z 494，496(MH⁺)。

步骤3：(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡唑-1-基)乙酸

按照与实施例7(步骤5)所述相似方式从(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.97(s，1H)，7.62(t，1H)，7.12(d，1H)，6.94(s，1H)，6.75(s，1H)，5.22(s，2H)，4.91(s，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.94(s，2H).MS：m/z 466，468(MH⁺)。

实施例9

(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸

按照与实施例7(步骤5)所述相似方式从(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.68(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.76(td，1H)，5.49(s，2H)，4.93-4.89(m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)，1.98-1.88(m，2H).MS：m/z 466，468(MH⁺)。

实施例10

(4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸

步骤1：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]哌啶

如实施例8(步骤1)所述相似方式从4-吡唑羧酸、亚硫酰氯和(2-溴-5-氟苯氧基)-N′-羟基哌啶-1-碳酰亚胺制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ12.82(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11-7.96(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.75(td，1H)，4.92-4.88(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.98-1.88(m，2H).MS：m/z 408，410(MH⁺)。

步骤2：(4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯

如实施例7(步骤4)所述相似方式从4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶、氢化钠和溴乙酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.47(s，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.75(td，1H)，5.19(s，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.27(t，3H).MS：m/z 494，496(MH⁺)。

步骤3：(4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2.4-噁二唑-5- 基}-1H-吡唑-1-基)乙酸

如实施例7(步骤5)所述相似方式从(4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和NaOH水溶液制备标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.75(td，1H)，5.20(s，2H)，4.90(s，1H)，3.80-3.74(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.95-1.89(m，2H).MS：m/z 466，468(MH⁺)。

实施例11

(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2H-四唑 -2-基)乙酸钠

步骤1：3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺

于0℃向(2-溴-5-氟苯氧基)-N′-羟基哌啶-1-碳酰亚胺(14.5g，43.7mmol)和吡啶(10.59mL，131mmol)的THF(146ml)溶液中加入甲基草酰氯(8.91mL，96mmol)。将混合物加热至室温并搅拌1h。蒸干溶剂并用1N HCl(200mL)稀释残渣。用EtOAc(3x200mL)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并有机部分，在Na₂SO₄上干燥并减压蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-300g，80-100％EtOAc/己烷梯度洗脱40min)纯化得到3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯作为较小极性化合物及(6E)-7-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-3，4，9-三氧代-2，5-二氧杂(dioxa)-6，8-二氮杂癸-6-烯-10-酸甲酯作为较大极性化合物。合并这两种化合物并溶于MeOH(146mL)，冷却至0℃，通氨气5min并于0℃搅拌15min。接着将混合物加热至室温并继续搅拌4h。用Et₂O(100mL)稀释混合物。过滤固体并用Et₂O洗涤。蒸干滤液并真空干燥。硅胶过滤粗产品并用2∶1EtOAc/己烷洗脱。蒸干溶剂得到标题化合物。MS：m/z 585，587(MH⁺)。

步骤2：3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-腈

于0℃向3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(11g，28.6mmol)和三乙胺(12.74ml，91mmol)的THF(95ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(6.05mL，42.8mmol)。将混合物加热至室温并继续搅拌30min。蒸干溶剂并依次用Et₂O(50mL)和稀NaHCO₃溶液(100mL)稀释残渣。用Et₂O(3x100mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并有机部分并减压蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-120g，10-30％EtOAc/己烷梯度洗脱25min)纯化得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.76(td，1H)，4.95-4.90(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.62(ddd，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)。

步骤3：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-四唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]哌啶

将3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-腈(8g，21.79mmol)、叠氮化钠(2.125g，32.7mmol)和氯化铵(5.83g，109mmol)在DMF(43.6ml)中的混合物于100℃加热0.5h。将混合物冷却至RT，用1N NaOH(50mL)稀释，Et₂O(2x50mL)洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH约1并用EtOAc(3x75mL)萃取。用水(2x50mL)洗涤合并有机部分，接着在Na₂SO₄上干燥。减压蒸干溶剂，产物溶解于少量的EtOAc并用己烷沉淀。过滤固体并用己烷洗涤得到标题化合物。MS：m/z 410，412(MH⁺).

步骤4：(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-3- 基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯

向4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-四唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶(2g，4.88mmol)的DMF(16.25ml)溶液加入氢化钠(0.390g，9.75mmol)。5min后，加入溴乙酸乙酯(1.352ml，12.19mmol)并将混合物于80℃加热0.5h。将反应混合物冷却至室温，然后倾入冰冷0.5N HCl(100mL)中并用EtOAc(3x25mL)萃取。用水(50mL)洗涤合并有机部分然后在Na₂SO₄上干燥。减压蒸干溶剂。Combiflash色谱法(SiO₂-120g，0-10％Et₂O/CHCl₃梯度洗脱25min)纯化得到标题产物作为较小极性异构体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.76(td，1H)，5.92(s，2H)，4.97-4.92(m，1H)，4.31(q，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.31(t，3H)。

所分离的较大极性异构体为(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-四唑-2-基)乙酸乙酯。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.77(td，1H)，5.87(s，2H)，4.97-4.93(m，1H)，4.29(q，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.30-1.24(m，3H)。

步骤5：(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-2H-四唑-2-基)乙酸钠

向(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(1.65g，3.32mmol)的THF(11.08ml)和MeOH(5.54ml)溶液加入1N NaOH(3.32ml，3.32mmol)并于室温搅拌混合物10min。蒸干THF和MeOH。用水(2mL)稀释水层并用Et₂O(2x10mL)洗涤。低压冻干水层得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.63(dd，1H)，7.27(dd，1H)，6.80(td，1H)，5.07(s，2H)，4.89-4.84(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.83-1.77(m，2H).MS：m/z 468，470(MH⁺)。

实施例12

如实施例11(步骤5)所述相似方式从实施例11(步骤4)的(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-四唑-2-基)乙酸乙酯和1N NaOH制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.66-7.58(m，1H)，7.27(dd，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.05(s，2H)，4.87(s，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.04(d，2H)，1.80(d，2H).MS：m/z 468，470(MH⁺)。

实施例13

3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4- 噁二唑-5-基)丙酸

步骤1：5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N′-羟基-1，3，4-噻二唑-2- 碳酰亚胺

如实施例7(步骤2)所述相似方式从5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-腈和盐酸羟胺制备标题化合物。

步骤2：3-(3-(5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基)-1，3.4-噻二唑-2- 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯

将5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N′-羟基-1，3，4-噻二唑-2-碳酰亚胺(500mg，1.2mmol)溶解于CH₂Cl₂(5mL)并在冰水浴中冷却至0℃。向该溶液中依次加入吡啶(0.155mL，1.92mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(270mg，1.8mmol)。搅拌1h之后，真空去除溶剂。将残渣溶解于吡啶(8mL)并于90℃搅拌过夜。去除溶剂并将残渣在EtOAc和水之间分配。在无水Na₂SO₄上干燥合并有机层，过滤并真空蒸干。用制备型TLC纯化粗产品得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.48-7.52(m，1H)，6.61-6.70(m，2H)，4.70-4.72(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，3.78-3.92(m，4H)，3.28(t，2H)，2.96(t，2H)，2.03-2.10(m，4H)，1.24-1.27(m，3H)。

步骤3：3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸

如实施例7(步骤5)所述相似方式从3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯和1NNaOH制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.48-7.52(m，1H)，6.61-6.70(m，2H)，4.70-4.72(m，1H)，3.85-3.92(m，2H)，3.77-3.83(m，2H)，3.29(t，2H)，3.05(t，2H)，2.03-2.10(m，4H).MS：m/z 498(MH⁺)。

实施例14

(5-{3-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基) 乙酸

步骤1：4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶

如中间体1所述相似方式从4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氯苯酚制备标题化合物。

步骤2：(5-{3-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸

如实施例6(步骤3至8)所述相似方式从3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺和4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶制备标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.47(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.01(s，1H)，5.81(s，2H)，4.94-4.89(m，1H)，3.76-3.69(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，1.99-1.91(m，2H).MS(+ESI)：m/z 483，485(MH⁺)。

实施例15

3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸

步骤1：3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯

如实施例7(步骤4)所述相似方式从4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[5-(1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶、氢化钠和3-溴丙酸乙酯制备标题化合物并以较大极性主要异构体获得。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.91-7.86(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.75(td，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.58(t，2H)，4.15-4.04(m，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.65-3.53(m，2H)，3.00(t，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.21(t，3H).MS：m/z 508，510(MH⁺)。

步骤2：3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5- 基}-1H-吡唑-1-基)丙酸

向3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(75mg，0.148mmol)的二噁烷(492μL)溶液中加入乙酸(253μL，4.43mmol)和浓HCl(363μL，4.43mmol)。将混合物于90℃加热1h。蒸发溶剂至其体积的三分之一，用水(2mL)稀释并用EtOAc(2x2mL)萃取。用1N NaOH(1mL)萃取合并有机部分，2NHCl(1mL)酸化水层并用EtOAc(3x2mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并有机部分并蒸干溶剂。在己烷(2x2mL)中研磨产物并在高真空下干燥得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ10.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.75(td，1H)，4.90(d，1H)，4.57(t，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.03(t，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.96-1.89(m，2H).MS：m/z 480，482(MH⁺)。

实施例16

(2R)-3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)2-羟基丙酸

步骤1：[(4R)-2，2-二甲基-5-氧-1，3-二氧戊环-4-基]乙酸

向D-(+)-苹果酸(10g，75mmol)的CH₂Cl₂(100mL)混悬液中加入2，2-二甲丙醚(23g，225mmol)和对甲苯磺酸(0.129g，0.75mmol)。室温搅拌反应混合物4h，硅胶(50％EtOAc/己烷)过滤并浓缩得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.70(s，1H)，4.69-4.73(m，1H)，2.97-3.04(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，1.62(s，3H)，1.57(s，3H)。

步骤2：[(4R)-2，2-二甲基-5-氧-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基氟化物

于0℃向[(4R)-2，2-二甲基-5-氧-1，3-二氧戊环-4-基]乙酸(100mg，0.6mmol)的CH₂Cl₂(2mL)混悬液中加入三氟化(二乙氨基)硫(DAST)(111mg，0.7mmol)并于0℃搅拌所得溶液1h。加入更多CH₂Cl₂(10mL)。用冷水洗涤全部混合物两次，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并真空蒸干得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.68-4.71(m，1H)，3.11-3.17(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H)。

步骤3：(5R)-5-[(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮

如实施例13步骤2所述相似方式从5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N′-羟基-1，3，4-噻二唑-2-碳酰亚胺和[(4R)-2，2-二甲基-5-氧-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基氟化物制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51(dd，1H)，6.62-6.70(m，2H)，5.00(m，1H)，4.71(m，1H)，3.86-3.93(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.04-2.10(m，4H)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)。

步骤4：(2R)-3-(3-(5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑 -2-基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-羟基丙酸

向(5R)-5-[(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(200mg，0.36mmol)的MeOH(5mL)混悬液中加入KOH(61mg，1.08mmol)。室温搅拌所得溶液过夜，用HCl溶液(1mol/L)调至pH 1，然后用EtOAc萃取。在无水Na₂SO₄上干燥合并有机层，过滤并真空蒸干。用制备型HPLC纯化粗产品得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δ7.55(dd，1H)，7.01(dd，1H)，6.65-6.72(m，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，3.85-3.93(m，2H)，3.72-3.80(m，2H)，3.48-3.54(m，1H)，3.35(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，1.98-2.06(m，2H).MS：m/z 514(MH⁺)。

实施例17

(2S)-3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-羟基丙酸

如实施例16所述相似方式从5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N′-羟基-1，3，4-噻二唑-2-碳酰亚胺和(S)-(-)-苹果酸制备标题化合物。

¹H NMR(400MHZ，丙酮-d₆)：δ7.48(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.60-6.65(m，1H)，4.83-4.87(m，1H)，4.50-4.53(m，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，1.90(m，2H).MS：m/z 514(MH⁺)。

实施例18

3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4- 噁二唑-5-基)-L-丙氨酸

步骤1：N-(三氟乙酰基)-L-天门冬氨酸α-乙基酯

于0℃再0.5h内向L-天门冬氨酸(10g，75mmol)的THF混悬液中加入TFAA(133g，635mmol)。加入后，将混悬液加热至室温并继续搅拌3h。真空去除溶剂。将白色残渣在N₂下于EtOH(200mL)中加热回流30min。真空去除溶剂得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.44(d，1H)，4.80-4.84(m，1H)，4.27(q，2H)，3.15-3.20(m，1H)，2.96-3.20(m，1H)，1.29(t，3H)。

步骤2：乙基N-(三氟乙酰基)-L-β-天冬氨酰氯

向N-(三氟乙酰基)-L-天门冬氨酸α-乙基酯(3g，11.7mmol)的无水甲苯(15mL)溶液中加入SOCl₂(3mL)。回流搅拌1h后，溶液冷却至室温。过滤混合物并用冷甲苯洗涤固体。干燥固体得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.71-4.75(m，1H)，4.28-2.36(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.56-3.61(m，1H)，1.31(t，J＝6Hz，3H)。

步骤3：3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(三氟乙酰基)-L-丙氨酸乙酯

如实施例13步骤2所述相似方式从5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-N′-羟基-1，3，4-噻二唑-2-碳酰亚胺和乙基N-(三氟乙酰基)-L-β-天冬氨酰氯制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.02(d，1H)，7.50(dd，1H)，6.62-6.70(m，2H)，5.05-5.10(m，1H)，4.71(m，1H)，4.26(q，2H)，3.86-3.93(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，2.04-2.10(m，4H)，1.26(t，3H)。

步骤4：3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2- 基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-L-丙氨酸

向3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(三氟乙酰基)-L-丙氨酸乙酯(550mg，0.86mmol)的EtOH(5mL)和水(5mL)的混悬液中加入NaOH(104mg，2.6mmol)并室温搅拌所得溶液过夜。用HCl溶液(1mol/L)将溶液调至pH7，然后用EtOAc萃取。在无水Na₂SO₄上干燥合并有机层，过滤和真空蒸干。用石油醚/EtOAc洗涤粗产品得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ7.56(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.68-6.73(m，1H)，4.90(m，1H)，4.11-4.15(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，2.00-2.06(m，2H).MS：m/z 513(MH⁺)。

实施例19

{5-[3-(4-{[4-氯-4′-(三氟甲氧基)联苯基-3-基]氧}哌啶-1-基)异噁唑 -5-基]-2H-四唑-2-基}乙酸

向(5-{3-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸(130mg，0.269mmol)、[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(98mg，0.476mmol)和Pd(Ph₃P)₄(25mg，0.022mmol)的甲苯(4mL)混悬液中加入2M Na₂CO₃(1.5mL，3.00mmol)水溶液。用氮气吹扫所得异质混合物后，将其在氮气下搅拌并缓慢加热至80℃并持续6h。冷却至室温后，将反应物倾入1N HCl水溶液重并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并干燥(Na₂SO₄)。减压去除溶剂并用硅胶(0％至3％HOAc/EtOAc的梯度)柱色谱法纯化粗品物质。浓缩后，共蒸干白色固体两次并在Et₂O/庚烷中研磨得到白色固体状标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.92(br s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.49(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.27(s，1H)，5.83(s，2H)，5.00-4.93(m，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.12-2.02(s，2H)，1.87-1.78(m，2H).MS：m/z 565(MH⁺)。

实施例20

(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-2H-四唑-2- 基)乙酸

步骤1：2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯

向4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶(3.281g，11.97mmol)的EtOH(28.5mL)溶液中加入2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(1g，5.70mmol)和DIPEA(1.990mL，11.39mmol)。室温搅拌反应混合物5h。减压蒸干溶剂。用1N HCl稀释残渣并用EtOAc萃取。干燥(MgSO₄)合并有机层，过滤并减压蒸干得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.02(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.73(td，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.25(q，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.28(t，3H).MS(+ESI)m/z 413(MH⁺)。

步骤2：2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺

在密封试管中将2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(2.26g，5.47mmol)溶解于MeOH(9mL)中。将反应混合物冷却至0℃并向溶液通氨气5min。于60℃搅拌反应混合物15h。减压蒸干溶剂。在乙醚中研磨过夜纯化残渣得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.82(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.96(s，1H)，6.73(d，1H)，6.52(s，1H)，4.90-4.85(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.93-1.89(m，2H).MS(+ESI)m/z 386(MH⁺)。

步骤3：2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-腈

如实施例6，步骤5所述相似方式从2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.24(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.73(td，1H)，4.91-4.87(m，1H)，3.77-3.73(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.95-1.91(m，2H).MS(+ESI)m/z 366(MH⁺)。

步骤4：4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[4-(2H-四唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基] 哌啶

如实施例11步骤3所述相似方式从2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-腈制备标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.21(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.74(dt，1H)，4.92-4.90(m，1H)，3.84-3.79(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.98-1.91(m，2H).MS(+ESI)m/z 409(MH⁺)。

步骤5：(5-(2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-2H- 四唑-2-基)乙酸乙酯

如实施例6步骤7所述相似方式从4-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-[4-(2H-四唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基]哌啶和溴乙酸乙酯制备标题化合物。用Combiflash色谱法(SiO₂-12g，15-50％EtOAc/己烷梯度洗脱25min)纯化位置异构体混合物得到标题产物作为较大极性异构体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.10(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.67(s，2H)，4.93-4.87(m，1H)，4.26(q，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.27(t，3H).MS(+ESI)m/z 495(MH⁺)。

步骤6：(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-2H- 四唑-2-基)乙酸

如实施例7步骤5所述相似方式从(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ8.10(s，1H)，7.59(t，1H)，7.10(d，1H)，6.73(t，1H)，5.69(s，2H)，4.85-4.93(m，1H)，3.78-3.85(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.88-1.96(m，2H).MS(+ESI)m/z467(MH⁺)。

实施例21

(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-1H-四唑-1- 基)乙酸

步骤1：(5-(2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基)-1.3-噁唑-4-基}-1H- 四唑-1-基)乙酸乙酯

收集实施例20步骤5的较小极性部分并浓缩得到标题化合物。¹HNMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.26(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.74(td，1H)，5.68(s，2H)，4.93-4.88(m，1H)，4.21(q，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.22(t，3H).MS(+ESI)m/z 495(MH⁺)。

步骤2：(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-1H- 四唑-1-基)乙酸

如实施例7步骤5所述相似方式从(5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1，3-噁唑-4-基}-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ8.25(s，1H)，7.59(t，1H)，7.10(d，1H)，6.73(t，1H)，5.69(s，2H)，4.85-4.93(m，1H)，3.78-3.85(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.88-1.96(m，2H).MS(+ESI)m/z467(MH⁺)。

药用制剂的实施例

作为本发明口服药用组合物的具体实施方案，100mg规格片由100mg任一实施例、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先混合活性成分、微晶纤维素和交联羧甲纤维素。然后用硬脂酸镁润滑混合物并压制成片。

当参考其具体实施方案描述和阐明本发明时，本领域技术人员应理解可作出多种改变、修改和替换而不脱离本发明精神和范围。例如，由于被治疗具体症状的人反应性的差异可使用上文所列出的优选剂量之外的有效剂量。相似的，所观察到的药理学反应可根据并依赖于所选具体活性化合物或是否存在药用载体以及处方类型和所用给药方式而改变，并且可根据本发明的目标和实践涵盖结果中这些预期的改变或差异。因此预期本发明仅受以下权利要求范围的限定并且这些权利要求可被合理地尽量宽泛地理解。