JP2022509059A - Ｉｒｆ５発現の調節因子 - Google Patents

Abstract

本実施形態は、ＩＲＦ５の発現を阻害するのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、これらは、ＩＲＦ５に関連する疾患の治療、予防、又は回復に有用であり得る。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１１月１５日出願の米国仮出願第６２／７６７，６１５号に対する優先権を主張し、その開示全体が参照により本願に組み込まれる。

（配列表）
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、２０１８年１１月５日に作成された約３２４ｋｂのサイズのＢＩＯＬ０３４１ＵＳＬＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。電子フォーマットの配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本実施形態は、インターフェロン制御因子５（ＩＲＦ５；Ｈｕｍｉｒｆ５）の発現を阻害するのに有用な、特定の例では、細胞又は動物におけるＩＲＦ５タンパク質の量を低減するのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、これらは、ＩＲＦ５に関連する疾患の治療、予防、又は回復に有用であり得る。

インターフェロン制御因子５又はＩＲＦ５は、炎症及び自己免疫の重要な制御因子である。高発現に関連するＩＲＦ５リスク対立遺伝子を、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性硬化症、炎症性腸疾患、及び多発性硬化症などの自己免疫疾患のリスクに関連付ける多数の一連の証拠が存在する（Ｈｅｄｌ ａｎｄ Ａｂｈａｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１８８：５３４８－５３５６；Ｋｒｉｓｔｊａｎｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２００８，４５：３６２－３６９；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．２００６，３８：５５０－５５５；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１０４：６７５８－６７６３）。

ヒトにおける炎症性腸疾患の２つの主要な形態であるクローン病及び潰瘍性大腸炎のための現在の標準医療ケアは、抗炎症剤、コルチコステロイド、アザチオプリン又はその活性代謝物６－メルカプトプリンを含む免疫調節物質、メトトレキサート、腫瘍壊死因子拮抗物質療法、抗インテグリン療法、及び抗インターロイキン（ＩＬ）１２／２３療法を含む生物学的製剤を伴う。

本明細書における目的は、本明細書に開示される疾患を治療するための有効性及び忍容性の高い化合物及び組成物を提供することである。

本明細書に提供される特定の実施形態は、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡの量又は活性を低減するための、特定の実施形態では、細胞又は個体におけるＩＲＦ５タンパク質の量を低減するための化合物及び方法である。いくつかの実施形態では、個体は、胃腸疾患を有する。特定の実施形態では、個体は、炎症性腸疾患を有する。特定の実施形態では、疾患は、クローン病である。特定の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。特定の実施形態では、疾患は、潰瘍性大腸炎である。特定の実施形態では、疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。特定の実施形態では、疾患は、関節リウマチである。特定の実施形態では、疾患は、原発性胆汁性肝硬変である。特定の実施形態では、疾患は、全身性硬化症である。特定の実施形態では、疾患は、シェーグレン症候群である。特定の実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。特定の実施形態では、疾患は、強皮症である。特定の実施形態では、疾患は、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）である。特定の実施形態では、疾患は、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）である。特定の実施形態では、疾患は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である。特定の実施形態では、疾患は、ＮＡＳＨである。特定の実施形態では、疾患は、肝線維症である。特定の実施形態では、疾患は、喘息である。特定の実施形態では、疾患は、重度の喘息である。本明細書に提供される特定の化合物は、動物における炎症を低減する化合物及び組成物を目的とする。

本明細書に提供される特定の実施形態は、ＩＲＦ５の発現を阻害するのに有用な強力かつ忍容性のある化合物及び組成物を目的とし、これは、炎症性疾患を治療、予防、回復、又は進行を減速させるのに有用であり得る。本明細書に提供される特定の実施形態は、公的に開示されている化合物よりも強力であるか又はより高い治療的価値を有する化合物及び組成物を目的とする。

前述の全般的な記載及び以下の詳細な記載はいずれも、単なる例示的かつ説明的なものであり、特許請求される際、実施形態を限定するものではないことを理解すべきである。本明細書では、特に具体的に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「又は」の使用は「及び／又は」を意味する。更に、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定的なものではない。

本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、専門書、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩの参照配列記録を含むがこれらに限定されない、本願に引用される全ての文書又は文書の一部分は、本明細書で論じられる文書の一部分、並びにその全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

本明細書に含まれる例において各配列番号で記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間連結、又は核酸塩基に対する任意の修飾とは独立していることが理解される。したがって、配列番号によって定義される化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間連結、又は核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含み得る。ＩＯＮ番号によって記載される化合物は、核酸塩基配列、化学修飾、及びモチーフの組み合わせを示す。

定義
別途記載のない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
「２’－デオキシフラノシル糖部分」又は「２’－デオキシフラノシル糖」とは、２’位に２つの水素を有するフラノシル糖部分を意味する。２’－デオキシフラノシル糖部分は、修飾されていなくてもよく、修飾されていてもよく、そして、２’位以外の位置で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。オリゴヌクレオチドの文脈におけるβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分は、非置換、非修飾の２’－デオキシフラノシルであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられる。

「２’－デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられるような、２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでいてもよく、又はＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでいてもよい。

「２’－Ｏ－メトキシエチル」（２’－ＭＯＥともいう）は、リボシル環の２’－ＯＨ基の位置における２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３）を指す。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。

「２’－ＭＯＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドともいう）とは、２’－ＭＯＥ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

「２’置換ヌクレオシド」又は「２修飾ヌクレオシド」とは、２’置換又は２’修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用するとき、糖部分に関して「２’置換」又は「２修飾」とは、Ｈ又はＯＨ以外の少なくとも１つの２’置換基を含む糖部分を意味する。

「３’標的部位」は、特定の化合物の最も３’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

「５’標的部位」は、特定の化合物の最も５’側のヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

「５－メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基を有するシトシンを意味する。

「約」とは、値の±１０％以内を意味する。例えば、「化合物がＰＮＰＬＡ３に約７０％作用した」と記述されている場合、ＰＮＰＬＡ３レベルが６０％～８０％の範囲内で阻害されることを示す。

「投与」又は「投与する」は、本明細書に提供される化合物又は組成物を個体に導入して、その意図される機能を発揮させる経路を指す。使用され得る投与経路の例としては、皮下、静脈内、又は筋肉内への注射又は注入などの非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。

「同時に投与される」又は「共投与」とは、患者において両方の薬理学的効果が現れる任意の方法で２つ以上の化合物を投与することを意味する。同時投与は、両方の化合物が単一の医薬組成物で、同じ投与形態で、同じ投与経路によって、又は同じ時間に投与されることを必要とするものではない。両化合物の効果は、同時に現れる必要はない。この効果は、ある期間にわたって重複してさえいればよく、同一の広がりを有する（coextensive）必要はない。同時投与又は共投与は、並行して又は逐次投与することを包含する。

「回復」は、関連する疾患、障害、又は病態の少なくとも１つの指標、徴候、又は症状の改善又は軽減を指す。特定の実施形態では、回復は、病態又は疾患の１つ以上の指標の進行又は重症度の遅延又は減速を含む。指標の進行又は重症度は、当業者に既知である主観的又は客観的尺度によって判定され得る。

「動物」は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、並びにサル及びチンパンジーが挙げられるがこれらに限定されない非ヒト霊長類、が挙げられるがこれらに限定されない、ヒト又は非ヒト動物を指す。

「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、任意の検出可能及び／又は測定可能な活性を意味する。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的に対するアンチセンス化合物の非存在下における標的核酸レベル又は標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸又はこのような標的核酸によってコードされているタンパク質の量又は発現の減少である。

「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドと、任意選択で、共役基又は末端基などの１つ以上の追加の機構とを含む化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有（occupancy）0の化合物などの一本鎖及び二本鎖化合物が挙げられる。

「アンチセンス阻害」とは、アンチセンス化合物の非存在下における標的核酸レベルと比較した、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下における標的核酸レベルの低減を意味する。

「アンチセンス機序」は、化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う全ての機序であり、ハイブリダイゼーションの結果又は効果は、例えば転写又はスプライシングを伴う細胞機械の付随的な停止による標的の分解又は標的の占有のいずれかである。

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに相補的である核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに特異的にハイブリダイズ可能である。

「二環式ヌクレオシド」又は「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「二環式糖」又は「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾糖部分であって、第１の環内の原子のうちの２つを接続する架橋を介して第２の環が形成され、それによって二環式構造が形成されるものを意味する。特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。

「分岐基」とは、少なくとも３つの基への共有結合を形成することができる、少なくとも３つの位置を有する原子の群を意味する。特定の実施形態では、分岐基は、共役リンカー及び／又は開裂可能部分を介してテザーリガンドをオリゴヌクレオチドに接続させるための複数の反応性部位を提供する。

「細胞標的化部分」とは、特定の細胞型に結合することができる共役基又は共役基の一部分を意味する。

「ｃＥｔ」又は「拘束エチル」とは、二環式糖の第２の環が、４’炭素と２’炭素とを接続する架橋を介して形成され、当該架橋が、式：４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’を有し、当該架橋のメチル基がＳ配置である、リボシル二環式糖部分を意味する。

「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

化合物における「化学修飾」は、化合物中の単位の元の状態に対する、このような単位のいずれかの、化学反応による置換又は変化について説明する。「修飾ヌクレオシド」とは、独立して、修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを指す。「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結、修飾糖、及び／又は修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。

「化学的に異なる領域」とは、同じ化合物の別の領域とはいくつかの点で化学的に異なる化合物の領域を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾を有さないヌクレオチドを有する領域とは化学的に異なる。

「キメラアンチセンス化合物」とは、各位置が複数のサブユニットを有する、少なくとも２つの化学的に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。

「開裂可能な結合」とは、分裂することができる任意の化学結合を意味する。特定の実施形態では、開裂可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方若しくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、又はペプチドの中から選択される。

「開裂可能な部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、動物、又はヒトの内部で開裂する原子の結合又は群を意味する。

オリゴヌクレオチドに関して「相補的」とは、２つの核酸塩基配列を反対方向にアラインメントしたときに、このようなオリゴヌクレオチド又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチド若しくは核酸又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列とマッチすることを意味する。本明細書で記載するとき、核酸塩基のマッチ又は相補的核酸塩基は、特に明記しない限り、以下の対に限定される：アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、並びに５－メチルシトシン（^ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）。相補的なオリゴヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにおいて核酸塩基の相補性を有している必要はなく、１つ以上の核酸塩基のミスマッチを含んでいてもよい。対照的に、オリゴヌクレオチドに関して「完全に相補的」又は「１００％相補的」とは、このようなオリゴヌクレオチドが、核酸塩基のミスマッチを全く有さずに各ヌクレオシドにおいて核酸塩基のマッチを有することを意味する。

「共役基」とは、オリゴヌクレオチドに結合する原子の群を意味する。共役基は、共役部分と、共役部分をオリゴヌクレオチドに結合させる共役リンカーと、を含む。

「共役リンカー」とは、共役部分をオリゴヌクレオチドに接続する少なくとも１つの結合を含む原子の群を意味する。

「共役部分」とは、共役リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する原子の群を意味する。

オリゴヌクレオチドの状況における「連続する」とは、互いに直接隣接しているヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間連結を指す。例えば、「連続する核酸塩基」とは、配列中で互いに直接隣接している核酸塩基を意味する。

「設計」又は「ように設計する」は、選択された核酸分子と特異的にハイブリダイズする化合物を設計するプロセスを指す。

「希釈剤」とは、薬理活性は欠いているが、医薬的に必要又は望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注入された組成物中の希釈剤は、液体、例えば生理食塩水溶液であってよい。

「異なる修飾がなされている」とは、修飾されていないことを含めて、互いに異なる化学修飾又は化学置換を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシド及び非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていない場合であっても、「異なる修飾がなされている」。同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、両方とも天然に存在する非修飾ヌクレオシドである場合であっても、「異なる修飾がなされている」。異なる核酸塩基を含むことを除いて同じヌクレオシドは、異なる修飾がなされているわけではない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖及び非修飾アデニンヌクレアーゼを含むヌクレオシドと、２’－ＯＭｅ修飾糖及び非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドとは、異なる修飾がなされているわけではない。

「用量」とは、単回投与で、又は指定の期間に提供される化合物又は医薬品の指定の量を意味する。特定の実施形態では、用量は、２回以上の急速静注、錠剤、又は注射で投与されてもよい。例えば、特定の実施形態では、皮下投与が望まれる場合、所望の用量は、単回の注射によっては容易に受け入れられない体積を必要とすることがある。このような実施形態では、所望の用量を達成するために２回以上の注射を使用してもよい。特定の実施形態では、個体における注射部位反応を最小限に抑えるために、２回以上の注射で用量を投与してもよい。他の実施形態では、化合物又は医薬品は、長期間にわたって又は連続的に注入によって投与される。用量は、１時間、１日、１週間、又は１ヶ月あたりの医薬品の量として記述され得る。

「投与レジメン」は、１つ以上の所望の効果を達成するように設計された用量の組み合わせである。

「二本鎖アンチセンス化合物」とは、互いに相補的であり、二重鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含むアンチセンス化合物であって、上記２つのオリゴマー化合物のうちの１つがオリゴヌクレオチドを含む、アンチセンス化合物を意味する。

「有効量」とは、化合物を必要とする個体において所望の生理学的結果を実現するのに十分な化合物の量を意味する。有効量は、治療される個体の健康及び身体状態、治療される個体の分類学的群、組成物の製剤、個体の医学的状態の評価、並びに他の関連する因子に応じて個体間で異なり得る。

「有効性」とは、所望の効果をもたらす能力を意味する。

「発現」は、遺伝子のコード化された情報が、細胞中に存在しかつ細胞内で作動する構造に変換される全ての機能を含む。このような構造としては、転写及び翻訳の産物が挙げられるが、これらに限定されない。

「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置するＲＮａｓｅ Ｈ開裂を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含むオリゴヌクレオチドであって、内部領域を含むヌクレオシドが、ヌクレオシド又は外部領域を含むヌクレオシドとは化学的に異なるオリゴヌクレオチドを意味する。内部領域は、「ギャップ」と称する場合もあり、外部領域は、「ウィング」と称する場合もある。

「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸のアニーリングを意味する。特定の機序に限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、相補的な核酸塩基間でのワトソン－クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合を伴う。特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、アンチセンス化合物及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、オリゴヌクレオチド及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。

「直接隣接する」とは、同じ種類の直接隣接する要素間に介在する要素が存在しないことを意味する（例えば、直接隣接する核酸塩基間に介在する核酸塩基は存在しない）。

「個体」とは、治療又は治療法のために選択されたヒト又は非ヒト動物を意味する。

「発現又は活性を阻害する」は、未処理又は対照サンプルにおける活性の発現に対する発現又は活性の低下又は遮断を指し、必ずしも発現又は活性が全て消失することを示すものではない。

「ヌクレオシド間連結」とは、オリゴヌクレオチドにおいて隣接するヌクレオシド間で共有結合を形成する基又は結合を意味する。「修飾ヌクレオシド間連結」とは、天然に存在するホスフェートヌクレオシド間連結以外の任意のヌクレオシド間連結を意味する。非ホスフェート連結は、本明細書では修飾ヌクレオシド間連結と称される。

「ＩＲＦ５」とは、ＩＲＦ５の任意の核酸又はタンパク質を意味する。「ＩＲＦ５核酸」とは、ＩＲＦ５をコードしている任意の核酸を意味する。例えば、特定の実施形態では、ＩＲＦ５核酸は、ＩＲＦ５をコードしているＤＮＡ配列、ＩＲＦ５をコードしているＤＮＡ（イントロン及びエキソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されたＲＮＡ配列、及びＩＲＦ５をコードしているｍＲＮＡ配列を含む。「ＩＲＦ５ ｍＲＮＡ」とは、ＩＲＦ５タンパク質をコードしているｍＲＮＡを意味する。標的は、大文字又は小文字のいずれで称されてもよい。

「ＩＲＦ５特異的阻害剤」は、分子レベルでＩＲＦ５ ＲＮＡ及び／又はＩＲＦ５タンパク質の発現又は活性を特異的に阻害することができる任意の剤を指す。例えば、ＩＲＦ５特異的阻害剤としては、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、低分子、並びにＩＲＦ５ ＲＮＡ及び／又はＩＲＦ５タンパク質の発現を阻害することができる他の剤が挙げられる。

「延長オリゴヌクレオチド」は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド、例えば、親オリゴヌクレオチドに対して１つ以上の追加のヌクレオシドを有するものである。

「連結ヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間連結によって互いに連結された隣接するヌクレオシドを意味する。

「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドを共役部分に連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、化合物の共役リンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続している場合であっても、化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。

「ミスマッチ」又は「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドをアラインメントしたときに、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸の対応する核酸塩基と相補的ではない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。例えば、ユニバーサル核酸塩基、イノシン、及びヒポキサンチンが挙げられるがこれらに限定されない核酸塩基は、少なくとも１つの核酸塩基とハイブリダイズすることができるが、それでもハイブリダイズする核酸塩基に対してミスマッチであるか又は非相補的である。別の例として、第１及び第２のオリゴヌクレオチドをアラインメントしたとき、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸の対応する核酸塩基にハイブリダイズすることができない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基は、ミスマッチ又は非相補的な核酸塩基である。

「調節」は、細胞、組織、器官、又は生物における機構の変更又は調整を指す。例えば、ＩＲＦ５ ＲＮＡの調節は、細胞、組織、器官、又は生物中のＩＲＦ５ ＲＮＡ及び／又はＩＲＦ５タンパク質のレベルを増加又は減少させることを意味し得る。「調節因子」は、細胞、組織、器官、又は生物に変化をもたらす。例えば、ＩＲＦ５化合物は、細胞、組織、器官、又は生物中のＩＲＦ５ ＲＮＡ及び／又はＩＲＦ５タンパク質の量を減少させる調節因子であり得る。

「ＭＯＥ」とは、メトキシエチルを意味する。

「モノマー」は、オリゴマーの単一単位を指す。モノマーとしては、ヌクレオシド及びヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチド中の、修飾されていない及び／若しくは修飾されている糖部分、核酸塩基、並びに／又はヌクレオシド間連結のパターンを意味する。

「天然」又は「天然に存在する」とは、自然界でみられることを意味する。

「非二環式修飾糖」又は「非二環式修飾糖部分」とは、第２の環を形成するために糖の２つの原子間に架橋を形成することのない、置換基などの修飾を含む修飾糖部分を意味する。

「核酸」は、モノマーヌクレオチドで構成される分子を指す。核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が挙げられるが、これらに限定されない。

「核酸塩基」とは、別の核酸の塩基と対合することができる複素環式部分を意味する。本明細書で使用するとき、「天然に存在する核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、及びグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」は、化学的に修飾された天然に存在する核酸塩基である。「ユニバーサル塩基」又は「ユニバーサル核酸塩基」は、天然に存在する核酸塩基及び修飾核酸塩基以外の核酸塩基であり、任意の核酸塩基と対合することができる。

「核酸塩基配列」とは、任意の糖又はヌクレオシド間連結とは独立して核酸又はオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順序を意味する。

「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、修飾されていないか又は修飾されている。「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／又は修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドを含む。

「オリゴマー化合物」とは、単一のオリゴヌクレオチドと、任意選択で、共役基又は末端基などの１つ以上の追加の機構とを含む化合物を意味する。

「オリゴヌクレオチド」とは、その各々が互いに独立して修飾されていてもよく、修飾されていなくてもよい、連結ヌクレオシドの多量体を意味する。別途記載のない限り、オリゴヌクレオチドは、８～８０個の連結ヌクレオシドからなる。「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの糖、核酸塩基、又はヌクレオシド間連結が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いかなる糖、核酸塩基、又はヌクレオシドの修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。

「親オリゴヌクレオチド」とは、類似の配列を有するが、長さ、モチーフ、及び／又は化学的性質が異なるより多くのオリゴヌクレオチドの設計の基礎としてその配列が使用されるオリゴヌクレオチドを意味する。新たに設計されたオリゴヌクレオチドは、親オリゴヌクレオチドと同じ又は重複する配列を有していてよい。

「非経口投与」とは、注射又は注入による投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は頭蓋内投与、例えば、髄腔内又は脳室内投与が挙げられる。

「医薬的に許容される担体又は希釈剤」とは、個体への投与において使用するのに好適な任意の物質を意味する。例えば、医薬的に許容される担体は、ＰＢＳ又は注射用水などの滅菌水溶液であり得る。

「医薬的に許容される塩」とは、オリゴマー化合物又はオリゴヌクレオチドなどの化合物の生理学的かつ医薬的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。

「医薬品」とは、個体に投与されたときに治療効果を提供する化合物を意味する。

「医薬組成物」とは、個体に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の化合物又はその塩と、滅菌水溶液とを含み得る。

「ホスホロチオエート連結」とは、非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置換されている修飾ホスフェート連結を意味する。ホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、修飾ヌクレオシド間連結である。

「リン部分」とは、リン原子を含む原子の群を意味する。特定の実施形態では、リン部分は、モノ、ジ、若しくはトリホスフェート、又はホスホロチオエートを含む。

「部分」とは、核酸の規定の数の連続する（すなわち、連結された）核酸塩基を意味する。特定の実施形態では、部分は、標的核酸の規定の数の連続する核酸塩基である。特定の実施形態では、部分は、オリゴマー化合物の規定の数の連続する核酸塩基である。

「予防する」は、疾患、障害、又は病態の発症、発達、又は進行を、数分間から無期限までの期間にわたって遅延させる又は未然に防ぐことを指す。

「プロドラッグ」とは、個体に投与されたときに身体又はその細胞内で代謝されて別の形態になる、身体外の形態の化合物を意味する。特定の実施形態では、代謝された形態は、化合物（例えば、薬物）の活性型又はより活性の高い形態である。典型的には、身体内でのプロドラッグの変換は、細胞若しくは組織中に存在する酵素（例えば、内因性又はウイルス性酵素）若しくは化学物質の作用によって、及び／又は生理学的条件によって促進される。

「低減する」とは、より小さな程度、サイズ、量、又は数にすることを意味する。

「参照配列（Refseq）番号」は、配列が特定の標的転写物（例えば、標的遺伝子）についてのものであることを示すために配列に割り当てられた文字及び数字の固有の組み合わせである。このような配列及び標的遺伝子に関する情報（まとめると、遺伝子記録）は、遺伝子配列データベースに見出すことができる。遺伝子配列データベースとしては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅデータベース、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ、及び日本のＤＮＡデータバンク（後者３つは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ又はＩＮＳＤＣを形成する）。

「領域」は、少なくとも１つの同定可能な構造、機能、又は特徴を有する標的核酸の一部分として定義される。

「ＲＮＡｉ化合物」とは、標的核酸及び／又は標的核酸にコードされているタンパク質を調節するために、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣ又はＡｇｏ２を介して作用するが、ＲＮａｓｅ Ｈを介しては作用しないアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物としては、二本鎖ｓｉＲＮＡ，一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣物を含むマイクロＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。

「セグメント」は、核酸内の領域のより小さな部分又はサブ部分として定義される。

「副作用」とは、所望の効果以外の治療に起因する生理学的疾患及び／又は病態を意味する。特定の実施形態では、副作用としては、注射部位反応、肝機能試験異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、筋障害、及び不快感が挙げられる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増加は、肝毒性又は肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増加は、肝毒性又は肝機能異常を示し得る。

化合物に関する「一本鎖」とは、化合物がオリゴヌクレオチドを１つしか有しないことを意味する。

「自己相補的」とは、それ自体に少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。化合物のオリゴヌクレオチドが自己相補的である、１つのオリゴヌクレオチドからなる化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖化合物は、相補的化合物に結合して二重鎖を形成することができる。

「部位」は、標的核酸内の固有の核酸塩基位置として定義される。

「特異的にハイブリダイズすることができる」は、所望の効果を誘導するが、非標的核酸に対しては最小限の効果しか示さない又は全く効果を示さないのに十分な程度の相補性を、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間に有するオリゴヌクレオチドを指す。特定の実施形態では、特異的ハイブリダイゼーションは、生理学的条件下で生じる。

標的核酸に関する「特異的に阻害する」とは、標的核酸の発現を低減又は遮断するが、非標的核酸に対してはより少ない効果しか示さない、最小限の効果しか示さない、又は全く効果を示さないことを意味する。低減は、必ずしも、標的核酸の発現を全て排除することを示すものではない。

「標準的な細胞アッセイ」とは、実施例及びその妥当な変形例に記載されているアッセイを意味する。

「標準的なインビボ実験」とは、実施例及びその妥当な変形例に記載されている手順を意味する。

同一分子式の分子集団の状況において、「立体ランダムキラル中心」とは、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体ランダムキラル中心を含む分子集団において、立体ランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体ランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであってもよいが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムであると考えられる。特定の実施形態では、立体ランダムキラル中心は、立体ランダムホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。

「糖部分」とは、非修飾糖部分又は修飾糖部分を意味する。本明細書で使用するとき、「非修飾糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡにみられるβ－Ｄ－リボシル部分、又は天然に存在するＤＮＡにみられるβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分を意味する。本明細書で使用するとき、「修飾糖部分」又は「修飾糖」とは、β－Ｄ－リボシル又はβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル以外の糖代替物又はフラノシル糖部分を意味する。修飾フラノシル糖部分は、糖部分の特定の位置で修飾又は置換されていてよく、置換されていてもよく置換されていなくてもよく、そして、β－Ｄ－リボシル以外の立体配置を有していてもよく有していなくてもよい。修飾フラノシル糖部分としては、二環式糖及び非二環式糖が挙げられる。

「糖代替物」とは、フラノシル又はテトラヒドロフラニル環を含まず（「フラノシル糖部分」ではなく）、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間連結、共役基、又は末端基などの別の基に核酸塩基を連結させることができる修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、このようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物又は核酸にハイブリダイズすることができる。

「相乗効果」又は「相乗効果を有する」は、同じ用量で各成分単独の効果の相加よりも大きな組み合わせの効果を指す。

「標的遺伝子」は、標的をコードしている遺伝子を指す。

「標的化」とは、所望の効果を誘導するための、標的核酸に対する化合物の特異的ハイブリダイゼーションを意味する。

「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、及び「核酸標的」とは全て、本明細書に記載の化合物が標的とし得る核酸を意味する。

「標的領域」とは、１つ以上の化合物が標的とする標的核酸の一部分を意味する。

「標的セグメント」とは、化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。

「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合している化学基又は原子の群を意味する。

「治療有効量」とは、個体に治療効果を提供する化合物、医薬品、又は組成物の量を意味する。

「治療」は、動物における疾患、障害、又は病態を変化させる又は改善するために、化合物又は医薬組成物を動物に投与することを指す。

特定の実施形態
特定の実施形態は、インターフェロン制御因子５（ＩＲＦ５）の発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。

特定の実施形態は、ＩＲＦ５核酸を標的とする化合物を提供する。特定の実施形態では、ＩＲＦ５核酸は、ＲｅｆＳｅｑ又はＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｕ５１１２７．１（参照により援用、配列番号４として開示）；ヌクレオチド５３７６１１７０～５３７７４０６５が切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００７９３３．１４（参照により援用、配列番号２として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＤＣ４２７６００．１（参照により援用、配列番号５として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２７．３（参照により援用、配列番号１として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２９．２（参照により援用、配列番号３として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６３０．２（参照により援用、配列番号６として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２４２４５２．２（参照により援用、配列番号７として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０３２６４３．４（参照により援用、配列番号８として本明細書に開示）；及びヌクレオチド１２８９３５００１～１２８９５３０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００７．１４（参照により援用、配列番号９として本明細書に開示）に記載の配列を有する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。

特定の実施形態では、化合物は、１６連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。

特定の実施形態は、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長である。

特定の実施形態は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。

特定の実施形態は、１２～３０連結ヌクレオシド長の、配列番号２の核酸塩基４３６６～４３８１、５１４１～５１５６、５１４０～５１６０、５１７９～５１９４、１１５４４～１１５５９、１１５４２～１１５９６、１１７３６～１１７５１、１１７３７～１１７５２、１１７２０～１１７９０、又は１１７９４～１１８０９内の相補的な修飾ヌクレオチドを含み、当該修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長である。

特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５核酸のヌクレオチド１１７３７～１１７５２を標的とする。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＩＲＦ５核酸のヌクレオチド４３６６～４３８１、５１４１～５１５６、５１４０～５１６０、５１７９～５１９４、１１５４４～１１５５９、１１５４２～１１５９６、１１７３６～１１７５１、１１７３７～１１７５２、１１７２０～１１７９０、又は１１７９４～１１８０９内を標的とする。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＩＲＦ５核酸のヌクレオチド４３６６～４３８１、５１４１～５１５６、５１４０～５１６０、５１７９～５１９４、１１５４４～１１５５９、１１５４２～１１５９６、１１７３６～１１７５１、１１７３７～１１７５２、１１７２０～１１７９０、又は１１７９４～１１８０９内の等長部分に相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、又は１６個の連続する核酸塩基部分を有する。特定の実施形態では、これらの化合物は、アンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドである。

特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長の、配列番号１６８、２２８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つの８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、又は１６個の連続する核酸塩基部分を少なくとも含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長である。

特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長の、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長である。

特定の実施形態、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。

特定の実施形態では、ＩＲＦ５を標的とする化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、及び７８６５４８である。以下の実施例の項に記載の通りスクリーニングされた１，３２０個を超える化合物のうち、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、及び７８６５４８が、トップリード化合物として現れた。特に、ＩＯＮ７２９０１８は、１，３２０個を超える化合物の中でも顕著な有効性及び忍容性を示した。

特定の実施形態では、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾糖、及び／又は少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む。

特定の実施形態では、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかは、少なくとも１つの修飾糖を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は、２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’基、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’基、又は４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’基などの二環式糖である。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結などの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結を含む。

特定の実施形態では、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかは、５－メチルシトシンなどの少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む。

特定の実施形態では、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかは、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列からなる核酸塩基配列を有する。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する１６連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号７１７のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、当該５’ウイングセグメントにおけるヌクレオシドの各々は、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、当該３’ウイングセグメントのヌクレオシドは、５’→３’方向に、ｃＥｔ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及び２’－ＭＯＥ糖（ｋｅｋｅ）を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号７１７及び１３４０のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、当該５’ウイングセグメントにおけるヌクレオシドの各々は、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、当該３’ウイングセグメントのヌクレオシドは、５’→３’方向に、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及びｃＥｔ糖（ｅｅｅｋｋ）を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造を有するＩＯＮ７２９０１８又はその塩を含むか又はからなる。

特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造を有するＩＯＮ７２９０１８のナトリウム塩を含むか又はからなる。

前述の実施形態のいずれかでは、化合物又はオリゴヌクレオチドは、ＩＲＦ５をコードしている核酸に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％相補的であり得る。

前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であってよい。特定の実施形態では、化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態では、化合物は二本鎖であり、リボヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、８～８０、１０～３０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、又は２０～３０連結ヌクレオシド長であり得る。特定の実施形態では、化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。

特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物又は組成物は、修飾オリゴヌクレオチドの医薬的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。特定の実施形態では、塩は、カリウム塩である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、２μＭ未満、１．５μＭ未満、１μＭ未満、０．９μＭ未満、０．８μＭ未満、０．７μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、又は０．０１μＭ未満のインビトロＩＣ_５０のうちの少なくとも１つを有することから、活性である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、対照動物に対して４倍、３倍、若しくは２倍以下のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の値の増加、又は対照動物と比較して３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、５％、若しくは２％以下の肝臓、脾臓、若しくは腎臓の重量の増加のうちの少なくとも１つを有することによって実証されるように、高度に忍容性である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、対照動物に対してＡＬＴ又はＡＳＴが増加しないことによって実証されるように、高度に忍容性である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、対照動物に対して肝臓、脾臓、又は腎臓の重量が増加しないことによって実証されるように、高度に忍容性である。

特定の実施形態は、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物又はその任意の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、約４０センチポアズ（ｃＰ）未満、約３０センチポーズ（ｃＰ）未満、約２０センチポーズ（ｃＰ）未満、約１５センチポーズ（ｃＰ）未満、又は約１０センチスポーズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。特定の実施形態では、前述の粘度のいずれかを有する組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、又は約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で本明細書に提供される化合物を含む。特定の実施形態では、前述の粘度及び／又は化合物濃度のいずれかを有する組成物は、室温、又は約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、又は約３０℃の温度を有する。

特定の指標
本明細書で提供される特定の実施形態は、ＩＲＦ５の発現を阻害する方法に関し、これは、ＩＲＦ５を標的とする化合物を投与することによって、個体におけるＩＲＦ５に関連する疾患を治療、予防、又は回復させるのに有用であり得る。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５特異的阻害剤であり得る。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドであってよい。

本明細書に提供される方法で治療可能、予防可能、及び／又は回復可能なＩＲＦ５に関連する疾患の例としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、及び重度の喘息が挙げられる。本明細書に提供される特定の化合物は、個体における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を低減する化合物及び組成物を目的とする。本明細書に提供される特定の化合物は、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減する化合物及び組成物であって、ＩＲＦ５を標的とする化合物を個体に投与し、それにより、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害低減することを含む化合物及び組成物を目的とする。

特定の実施形態では、個体におけるＩＲＦ５に関連する疾患を治療、予防、又は回復させる方法は、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより、疾患を治療、予防、又は回復させることを含む。特定の実施形態では、個体は、ＩＲＦ５に関連する疾患を有する又はリスクを有すると同定される。特定の実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。特定の実施形態では、疾患は、胃腸疾患である。特定の実施形態では、胃腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、動物における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生が改善、保持、又は予防される。

特定の実施形態では、動物における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を治療、予防、又は回復させる方法は、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより、炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を治療、予防、又は回復させることを含む。特定の実施形態では、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を治療、予防、又は回復させる方法は、ＩＲＦ５を標的とする化合物を個体に投与し、それにより、胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害低減することを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生が、改善、保持、又は予防される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少が、改善、保持、又は予防される。特定の実施形態では、個体は、ＩＲＦ５に関連する疾患を有する又はリスクを有すると同定される。

特定の実施形態では、ＩＲＦ５に関連する疾患を有するか又はリスクを有する個体におけるＩＲＦ５の発現を阻害する方法は、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより、個体におけるＩＲＦ５の発現を阻害することを含む。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、胃腸管におけるＩＲＦ５の発現が阻害される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、肝臓におけるＩＲＦ５の発現が阻害される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、肺におけるＩＲＦ５の発現が阻害される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、腎臓におけるＩＲＦ５の発現が阻害される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、関節におけるＩＲＦ５の発現が阻害される。特定の実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。特定の実施形態では、疾患は、胃腸疾患である。特定の実施形態では、胃腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。特定の実施形態では、個体は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息を有するか又はリスクを有する。特定の実施形態では、個体は、炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を有するか又はリスクを有する。特定の実施形態では、個体は、胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を有するか又はリスクを有する。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生が、改善、保持、又は阻止される。特定の実施形態では、化合物を投与することにより、胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少が、改善、保持、又は予防される。

特定の実施形態では、細胞におけるＩＲＦ５の発現を阻害する方法は、細胞を、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物と接触させ、それにより、細胞におけるＩＲＦ５の発現を阻害することとを含む。特定の実施形態では、細胞は、胃腸管細胞である。特定の実施形態では、細胞は、肝細胞である。特定の実施形態では、細胞は、腎細胞である。特定の実施形態では、細胞は、肺細胞である。特定の実施形態では、細胞は、胃腸管、肺、肝臓、腎臓、又は任意の他の臓器内にある。特定の実施形態では、細胞は、胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を有するか又はリスクを有する個体の胃腸管細胞内にある。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

特定の実施形態では、ＩＲＦ５に関連する疾患を有するか又はリスクを有する個体における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を低減又は阻害する方法は、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより、個体における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を低減又は阻害することを含む。特定の実施形態では、ＩＲＦ５に関連する疾患を有するか又はリスクを有する個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害する方法は、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それにより、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害することを含む。特定の実施形態では、個体は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息を有するか又はリスクを有する。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。特定の実施形態では、個体は、ＩＲＦ５に関連する疾患を有する又はリスクを有すると同定される。

特定の実施形態は、ＩＲＦ５に関連する疾患の治療において使用するためのＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を目的とする。特定の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息である。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、非経口的に個体に投与される。

特定の実施形態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息を有するか又はリスクを有する個体における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿、関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生の低減又は阻害において使用するためのＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物を目的とする。特定の実施形態では、使用するためのＩＲＦ５特異的阻害剤は、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害する。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

特定の実施形態は、ＩＲＦ５に関連する疾患を治療するための医薬を製造又は調製するための、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物の使用を目的とする。特定の実施形態は、ＩＲＦ５に関連する疾患を治療するための医薬を調製するための、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物の使用を目的とする。特定の実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。特定の実施形態では、疾患は、胃腸疾患である。特定の実施形態では、胃腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。特定の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息である。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

特定の実施形態は、ＩＲＦ５に関連する疾患を有するか又はリスクを有する個体における炎症、肝硬変、線維症、タンパク尿関節炎、自己抗体産生、炎症性細胞浸潤、コラーゲン沈着、又は炎症性サイトカイン産生を低減又は阻害するための医薬を製造又は調製するための、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物の使用を目的とする。特定の実施形態では、医薬を製造又は調製するためのＩＲＦ５特異的阻害剤は、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害する。特定の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息である。特定の実施形態は、ＩＲＦ５に関連する疾患を治療するための医薬を調製するための、ＩＲＦ５特異的阻害剤を含む化合物の使用を目的とする。特定の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症、間質肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ＮＡＳＨ、肝線維症、喘息、又は重度の喘息である。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１２～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、又は７８６５４８である。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。前述の実施形態のいずれかでは、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

前述の方法又は使用のいずれかでは、化合物は、ＩＲＦ５を標的とし得る。特定の実施形態では、化合物は、修飾オリゴヌクレオチド、例えば、８～８０連結ヌクレオシド長、１０～３０連結ヌクレオシド長、１２～３０連結ヌクレオシド長、又は２０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３７～１３５６に記載の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾糖、及び／又は少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結であり、修飾糖は、二環式糖又は２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖であり、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、を含み、ギャップセグメントは、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに直接隣接し、かつこれらの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。

前述の実施形態のいずれかでは、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０、１５～３０、１５～２５、１５～２４、１６～２４、１７～２４、１８～２４、１９～２４、２０～２４、１９～２２、２０～２２、１６～２０、又は１６又は２０連結ヌクレオシド長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３７～１３５６に記載の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８、１６８、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号２２８に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する１６連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号７１７のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、当該５’ウイングセグメントにおけるヌクレオシドの各々は、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、当該３’ウイングセグメントのヌクレオシドは、５’→３’方向に、ｃＥｔ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及び２’－ＭＯＥ糖（ｋｅｋｅ）を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、配列番号７１７及び１３４０のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなり、当該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
を含み、
当該ギャップセグメントは、当該５’ウイングセグメントと当該３’ウイングセグメントとの間に位置し、当該５’ウイングセグメントにおけるヌクレオシドの各々は、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、当該３’ウイングセグメントのヌクレオシドは、５’→３’方向に、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及びｃＥｔ糖（ｅｅｅｋｋ）を含み、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。

特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造を有するＩＯＮ７２９０１８又はその塩を含むか又はからなる。

特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造を有するＩＯＮ７２９０１８のナトリウム塩を含むか又はからなる。

前述の方法又は使用のいずれかでは、化合物は非経口的に投与してよい。例えば、特定の実施形態では、化合物は、注射又は注入によって投与してよい。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は頭蓋内投与、例えば、髄腔内又は脳室内投与が挙げられる。

特定の化合物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物であってよい。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか又はからなる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有する。

特定の実施形態では、化合物又はアンチセンス化合物は、一本鎖である。このような一本鎖化合物又はアンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか又はからなる。特定の実施形態では、このようなオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド及び任意選択で共役基を含むか又はからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。特定の実施形態では、一本鎖アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、自己相補的核酸塩基配列を含む。

特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。このような二本鎖化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１の修飾オリゴヌクレオチドと、第１の修飾オリゴヌクレオチドに相補的な領域を有する第２の修飾オリゴヌクレオチドとを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡオリゴヌクレオチドである。このような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドにおけるチミン核酸塩基は、ウラシル核酸塩基により置換されている。特定の実施形態では、化合物は、共役基を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの一方が共役されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの両方が共役されている。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドが共役されている。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドが共役されている。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長であり、第２の修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０連結ヌクレオシド長である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのうちの１つは、配列番号３７～１３５６のいずれかの少なくとも８つの連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、二本鎖である。このような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。このような二本鎖アンチセンス化合物の第１のオリゴマー化合物は、典型的には、修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択で共役基を含むか又はからなる。このような二本鎖アンチセンス化合物の第２のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても、修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物のいずれか又は両方が、共役基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含んでいてもよい。

一本鎖及び二本鎖化合物の例としては、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチドを標的とするマイクロＲＮＡ、及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物、例えば、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一本鎖ｓｉＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、５’→３’方向に記載したとき、標的となる標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む核酸塩基配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１２～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１２～２２連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１４～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１４～２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１５～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１５～２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１６～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１６～２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１７～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１７～２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１８～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１８～２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、２０～３０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。換言すれば、このようなオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１２～３０連結サブユニット長、１４～３０連結サブユニット長、１４～２０サブユニット長、１５～３０サブユニット長、１５～２０サブユニット長、１６～３０サブユニット長、１６～２０サブユニット長、１７～３０サブユニット長、１７～２０サブユニット長、１８～３０サブユニット長、１８～２０サブユニット長、又は２０～３０サブユニット長である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は１４連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は１６連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は１７連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は１８連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は１９連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は２０連結サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、８～８０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０，又は２０～３０連結サブユニットのオリゴヌクレオチドを含む。特定のこのような実施形態では、本明細書に記載の化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９，若しくは３０連結サブユニット長、又は上記の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、連結サブユニットは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、又は核酸塩基である。

特定の実施形態では、化合物は、オリゴヌクレオチドに結合した共役基などの追加の機構又は要素を更に含んでいてよい。特定の実施形態では、このような化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態では、このような化合物は、オリゴマー化合物である。共役基がヌクレオシド（すなわち、共役基をオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド）を含む実施形態では、共役基のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにはカウントされない。

特定の実施形態では、化合物は短縮又は切断され得る。例えば、単一のサブユニットは、５’末端（５’切断）から、あるいは３’末端（３’切断）から欠失していてもよい。ＩＲＦ５核酸を標的とする短縮又は切断型化合物は、５’末端から２つのサブユニットが欠失していてもよく、あるいは化合物の３’末端から２つのサブユニットが欠失していてもよい。あるいは、欠失したヌクレオシドが化合物全体に分散していてもよい。

延長された化合物中に単一の追加のサブユニットが存在する場合、追加のサブユニットは、化合物の５’又は３’末端に位置し得る。２つ以上の追加のサブユニットが存在する場合、追加のサブユニットは、例えば、化合物の５’末端（５’付加）に、あるいは３’末端（３’付加）に付加された２つのサブユニットを有する化合物において互いに隣接していてよい。あるいは、追加のサブユニットが化合物全体に分散していてもよい。

オリゴヌクレオチドなどの化合物の長さを増加若しくは減少させること、及び／又は活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である（Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９：７３０５－７３０９；Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍａｒｃｈ ２００１，９３：４６３－４７１；Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１９９８，１６：３３４１－３３５８）。しかしながら、オリゴヌクレオチド配列、化学及びモチーフにおける一見わずかな変化は、臨床開発に必要とされる多くの特性のうちの１つ以上において大きな差を生じさせる場合がある（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１０；Ｅｇｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１６６４２）。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、二本鎖ＲＮＡ化合物（低分子干渉ＲＮＡ又はｓｉＲＮＡとも称される）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（又はｓｓＲＮＡ）を含む、干渉ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）である。このような化合物は、標的核酸を分解及び／又は捕捉するために、ＲＩＳＣ経路を少なくとも部分的に介して作用する（したがって、マイクロＲＮＡ／マイクロＲＮＡ模倣化合物を含む）。本明細書で使用するとき、用語「ｓｉＲＮＡ」とは、配列特異的ＲＮＡｉ、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、低分子干渉オリゴヌクレオチド、低分子干渉核酸、低分子干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学修飾ｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）、及びその他のものを媒介することができる核酸分子について記載するために使用される他の用語と等価であることを意味する。更に、本明細書で使用するとき、用語「ＲＮＡｉ」とは、転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、又はエピジェネティクスなどの配列特異的ＲＮＡ干渉について記載するために使用される他の用語と等価であることを意味する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチド配列のいずれかを含んでいてよい。特定の実施形態では、化合物は、二本鎖であってよい。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続する核酸塩基部分を含む第１の鎖と、第２の鎖とを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む第１の鎖と、第２の鎖とを含む。特定の実施形態では、化合物は、第１の鎖が、配列番号３７～１３５６のいずれか１つにおいてチミン（Ｔ）の代わりにウラシル（Ｕ）を有するリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、（ｉ）配列番号３７～１３５６のいずれかが標的とするＩＲＦ５上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む第１の鎖と、（ｉｉ）第２の鎖とを含む。特定の実施形態では、化合物は、糖の２’位がハロゲン（フッ素基など；２’－Ｆ）を含有する又はアルコキシ基（メトキシ基など；２’－ＯＭｅ）を含有する１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、ｄｓＲＮＡ化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の連続する核酸塩基について交互パターンで配置される。特定の実施形態では、化合物は、天然に存在するホスホジエステル連結以外の、隣接するヌクレオチド間に１つ以上の連結を含む。このような連結の例としては、ホスホラミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート連結が挙げられる。化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されているように、化学的に修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態では、化合物は、例えば、国際公開第００／６３３６４号（２０００年４月１９日出願）によって開示されているように、１本又は２本の末端保護された鎖を含有する。

特定の実施形態では、化合物の第１の鎖はｓｉＲＮＡガイド鎖であり、化合物の第２の鎖はｓｉＲＮＡパッセンジャー鎖である。特定の実施形態では、化合物の第２の鎖は、第１の鎖と相補的である。特定の実施形態では、化合物の各鎖は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３連結ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、化合物の第１又は第２の鎖は、共役基を含み得る。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のＩＲＦ５を標的とするオリゴヌクレオチド配列のいずれかを含んでいてよい。特定の実施形態では、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態では、このような化合物は、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）化合物である。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続する核酸塩基部分を少なくとも含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれか１つにおいてウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）の代わりであるリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、配列番号３７～１３５６のいずれかが標的とするＩＲＦ５上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む。特定の実施形態では、化合物は、糖における２’位がハロゲン（フッ素基など；２’－Ｆ）を含有する又はアルコキシ基（メトキシ基など；２’－ＯＭｅ）を含有する１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の連続する核酸塩基について交互パターンで配置される。特定の実施形態では、化合物は、天然に存在するホスホジエステル連結以外の隣接するヌクレオチド間に１つ以上の連結を含む。このような連結の例としては、ホスホラミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート連結が挙げられる。化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されるように、化学的に修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態では、化合物は、例えば、国際公開第００／６３３６４号（２０００年４月１９日出願）によって開示されているように、末端保護された鎖を含有する。特定の実施形態では、化合物は１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、化合物は、共役基を含み得る。

特定の機序
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、その結果、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。このような化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズし、その結果、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、又は顕著な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような方法では１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。

特定のアンチセンス活性では、本明細書に記載の化合物が標的核酸にハイブリダイズした結果、標的核酸を切断するタンパク質が動員される。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈに媒介される標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖中のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を惹起するのに十分な程度「ＤＮＡ様」である。更に、特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは許容される。

特定のアンチセンス活性では、本明細書に記載の化合物又は化合物の一部分が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にロードされ、最終的には、標的核酸の切断を生じさせる。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断を生じさせる。ＲＩＳＣにロードされる化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）であってもよく、一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であってもよい。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物が標的核酸にハイブリダイズしても、標的核酸を切断するタンパク質は動員されない。特定のこのような実施形態では、化合物が標的核酸にハイブリダイズすると、標的核酸のスプライシングが変化する。特定の実施形態では、化合物が標的核酸にハイブリダイズすると、標的核酸とタンパク質又は他の核酸との間の結合相互作用が阻害される。特定のこのような実施形態では、化合物が標的核酸にハイブリダイズすると、標的核酸の翻訳が変化する。

アンチセンス活性は、直接的又は間接的に観察され得る。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察又は検出は、このような標的核酸によってコードされている標的核酸若しくはタンパク質の量の変化、核酸若しくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び／又は細胞若しくは動物における表現型の変化を観察又は検出することを伴う。

標的核酸、標的領域、及びヌクレオチド配列
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードしている。特定のこのような実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡ、並びにイントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含むプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。特定のこのような実施形態では、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エキソン接合部にまたがる。特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内に少なくとも５０％が存在する。

ＩＲＦ５をコードしているヌクレオチド配列としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＲｅｆＳｅｑ又はＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｕ５１１２７．１（参照により本明細書に援用、配列番号４として開示）；ヌクレオチド５３７６１１７０～５３７７４０６５が切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００７９３３．１４（参照により援用、配列番号２として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＤＣ４２７６００．１（参照により援用、配列番号５として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２７．３（参照により援用、配列番号１として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２９．２（参照により援用、配列番号３として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６３０．２（参照により援用、配列番号６として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２４２４５２．２（参照により援用、配列番号７として本明細書に開示）；ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０３２６４３．４（参照により援用、配列番号８として本明細書に開示）；及びヌクレオチド１２８９３５００１～１２８９５３０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００７．１４（参照により援用、配列番号９として本明細書に開示）。

ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示される化合物とＩＲＦ５核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的な核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン－クリック、フーグスティーン、又は逆フーグスティーン水素結合）を伴う。

ハイブリダイゼーションは、様々な条件下で生じ得る。ハイブリダイゼーション条件は、配列依存性であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質及び組成によって決定される。

配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知である。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＩＲＦ５核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。

相補性
オリゴヌクレオチドは、２つの核酸塩基配列を反対方向にアラインメントしたときに、このようなオリゴヌクレオチド又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチド若しくは核酸又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列と一致する場合、別の核酸に相補的であると言われる。本明細書で記載するとき、核酸塩基のマッチ又は相補的核酸塩基は、特に明記しない限り、以下の対に限定される：アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、並びに５－メチルシトシン（ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）。相補的なオリゴヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにおいて核酸塩基の相補性を有している必要はなく、１つ以上の核酸塩基のミスマッチを含んでいてもよい。オリゴヌクレオチドは、このようなオリゴヌクレオチドが、核酸塩基のミスマッチを全く有さずに各ヌクレオシドにおいて核酸塩基のマッチを有するとき、完全に相補的又は１００％相補的である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。化合物とＩＲＦ５核酸との間の非相補的な核酸は、化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができる限り、許容され得る。更に、化合物は、介在する又は隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように（例えば、ループ構造、ミスマッチ、又はヘアピン構造）、ＩＲＦ５核酸の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得る。

特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその指定の部分は、ＩＲＦ５核酸、標的領域、標的セグメント、又はこれらの指定の部分と少なくとも又は最大７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％，又は１００％相補的である。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその指定の部分は、ＩＲＦ５核酸、標的領域、標的セグメント、又はこれらの指定の部分と７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、９５％～１００％、又はこれらの範囲間の任意の数、相補的である。化合物と標的核酸との相補性パーセントは、常法を用いて求めることができる。

例えば、化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が標的領域に相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズする化合物は、９０パーセントの相補性となる。この例では、残りの非相補的な核酸塩基は、相補的な核酸塩基とクラスタ化していても散在していてもよく、互いに又は相補的な核酸塩基と連続している必要はない。したがって、標的核酸と完全に相補的な２つの領域に隣接する４つの非相補的核酸塩基を有する１８核酸塩基長である化合物は、標的核酸との全体的相補性が７７．８％となる。化合物と標的核酸の領域との相補性パーセントは、当該技術分野において公知のＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）を用いてルーチン的に求めることができる。相同性パーセント、配列同一性、又は相補性は、例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）を使用し、デフォルト設定を使用して、例えば、Ｇａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）によって求めることができる。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその指定の部分は、標的核酸又はその指定の部分に対して完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、化合物は、ＩＲＦ５核酸、又は標的領域、又はその標的セグメント若しくは標的配列と完全に相補的であってよい。本明細書で使用するとき、「完全に相補的」とは、化合物の各核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と相補的であることを意味する。例えば、化合物と完全に相補的な標的核酸の対応する２０核酸塩基部分が存在する限り、２０核酸塩基化合物は、４００核酸塩基長である標的配列に対して完全に相補的である。「完全に相補的」とは、第１及び／又は第２の核酸の指定の部分を参照して使用することもできる。例えば、３０核酸塩基化合物の２０核酸塩基部分は、４００核酸塩基長の標的配列に対して「完全に相補的」であり得る。３０核酸塩基化合物の２０核酸塩基部分は、各核酸塩基が化合物の２０核酸塩基部分に対して相補的である、対応する２０核酸塩基部分を標的配列が有する場合、標的配列に対して完全に相補的である。同時に、３０核酸塩基化合物全体は、化合物の残りの１０個の核酸塩基も標的配列に対して相補的であるかどうかに応じて、標的配列に完全に相補的である場合もあり、又は完全に相補的ではない場合もある。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。特定のこのような実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、このようなミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性は、より大幅に低減される。したがって、特定のこのような実施形態では、化合物の選択性が改善される。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、又は８位にある。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、又は１位にある。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、又は４位にある。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から４、３、２、又は１位にある。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有さないオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位にある。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から，２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位にある。

非相補的な核酸塩基の位置は、化合物の５’末端にあっても、３’末端にあってもよい。あるいは、非相補的な核酸塩基は、化合物の内部位置にあってもよい。２つ以上の非相補的な核酸塩基が存在する場合、それらは連続（すなわち、連結）していてもよく、又は連続していなくてもよい。一実施形態では、非相補的な核酸塩基は、ギャップマーオリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する。

特定の実施形態では、最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０核酸塩基長であるか又はこれら以下の長さである本明細書に記載の化合物は、ＩＲＦ５核酸などの標的核酸又はその指定の部分に対して４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下の非相補的な核酸塩基を含む。

特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０核酸塩基長であるか又はこれら以下の長さである本明細書に記載の化合物は、ＩＲＦ５核酸などの標的核酸又はその指定の部分に対して６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下の非相補的な核酸塩基を含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、標的核酸の一部分に対して相補的なものも含む。本明細書で使用するとき、「部分」は、標的核酸の領域又はセグメント内の、規定な数の連続（すなわち、連結）している核酸塩基を指す。「部分」はまた、化合物の規定な数の連続する核酸塩基を指す場合もある。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの８個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの９個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１０個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１１個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１２個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１３個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１４個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１５個の核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも標的セグメントの１６個の核酸塩基の部分に対して相補的である。また、少なくとも標的セグメントの９、１０、１７、１８、１９、２０個、若しくはそれ以上の核酸塩基部分、又はこれらの値のうちの任意の２つによって規定される範囲に対して相補的である化合物も想到される。

同一性
本明細書で提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、若しくは特定のＩＯＮ番号によって表される化合物、又はこれらの一部分に対して規定の同一性パーセントを有し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書で使用するとき、化合物は、同じ核酸塩基対合能を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対合するので、そのＤＮＡ配列と同一であるとみなされる。本明細書に記載の化合物の短縮及び延長バージョン、並びに本明細書に提供される化合物に対して非同一塩基を有する化合物も想到される。非同一塩基は、互いに隣接していてもよく、又は化合物全体に分散していてもよい。化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対してと同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその一部分は、本明細書に開示される化合物若しくは配列番号又はこれらの一部分のうちの１つ以上と７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一であるか、又は少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物が１つ以上のミスマッチ核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む、特定のヌクレオチド配列、配列番号、又は特定のＩＯＮ番号によって表される化合物、又はこれらの一部分に対して、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％、又はこのような値の間の任意の百分率同一である。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位にある。特定のこのような実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から，２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位にある。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物を含むか又はからなる。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の一部分を、標的核酸の等長部分と比較する。特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の核酸塩基の部分を、標的核酸の等長部分と比較する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部分を、標的核酸の等長部分と比較する。特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の核酸塩基の部分を、標的核酸の等長部分と比較する。

特定の修飾化合物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ）であってもよく、又は修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡ又はＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、（修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を含む）少なくとも１つの修飾ヌクレオシド及び／又は少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結を含む）。

Ａ．修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基、又は修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。

１．修飾糖部分
特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式又は三環式の糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含んでいてよい。

特定の実施形態では、修飾糖部分は、２’、４’、及び／又は５’位の置換基を含むがこれらに限定されない１つ以上の非環式置換基を含む非二環式修飾フラノシル糖部分である。特定の実施形態では、フラノシル糖部分は、リボシル糖部分である。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非環式置換基は、分枝状である。非二環式修飾糖部分に好適な２’置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」又は「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、２’置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリール、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、又はＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）（式中、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換若しくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルである）、並びにＣｏｏｋら、米国特許第６，５３１，５８４号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，８５９，２２１号、及びＣｏｏｋら、米国特許第６，００５，０８７号に記載の２’置換基の中から選択される。これらの２’置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ_２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。直鎖状非二環式修飾糖部分に好適な４’置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎら、国際公開第２０１５／１０６１２８号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な５’置換基の例としては、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖は、１つ超の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、並びにＭｉｇａｗａら、国際公開第２００８／１０１１５７号及びＲａｊｅｅｖら、米国特許出願公開第２０１３／０２０３８３６号に記載されている修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。

特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシド又は２’非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ置換アセトアミド（ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ））（式中、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換若しくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルである）から選択される直鎖状２’置換基を含む糖部分を含む。

特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシド又は２’非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３（「ＮＭＡ」）から選択される直鎖状２’置換基を含む糖部分を含む。

特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシド又は２’非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、及びＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される直鎖２’置換基を含む糖部分を含む。

非二環式修飾糖部分などの修飾糖部分を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドの糖部分における置換の位置によって称される。例えば、２’置換又は２’修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’置換ヌクレオシド又は２’修飾ヌクレオシドと称される。

特定の修飾糖部分は、二環式糖部分をもたらす第２の環を形成する架橋糖置換基を含む。特定のこのような実施形態では、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間の架橋を含む。特定のこのような実施形態では、フラノース環は、リボース環である。このような４’→２’架橋糖置換基の例としては、４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_３－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（Ｓ配置であるとき、「拘束エチル」又は「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」又は「ｃＭＯＥ」）、及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈら、米国特許第７，３９９，８４５号、Ｂｈａｔら、米国特許第７，５６９，６８６号、Ｓｗａｙｚｅら、米国特許第７，７４１，４５７号、及びＳｗａｙｚｅら、米国特許第８，０２２，１９３号を参照）、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，２７８，２８３号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈら、米国特許第８，２７８，４２５号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎら、米国特許第７，６９６，３４５号及びＡｌｌｅｒｓｏｎら、米国特許第８，１２４，７４５号を参照）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，２７８，４２６号を参照）、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’（式中、各Ｒ、Ｒ_ａ、及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、又はＣ_１～Ｃ_１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、米国特許第７，４２７，６７２号を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、このような４’→２’架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲ_ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒ_ａ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｘ－、及び－Ｎ（Ｒ_ａ）－から独立して選択される１～４個の連結基を含み、
式中、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_５～Ｃ_７脂環式基、置換Ｃ_５～Ｃ_７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｊ_１）、又はスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ_１）であり、各Ｊ_１及びＪ_２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、又は保護基である。

追加の二環式糖部分は、当該技術分野において既知であり、例えば、ｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７；Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３；Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第７，０５３，２０７号、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、米国特許第６，２６８，４９０号、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、米国特許第６，７７０，７４８号、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、米国特許第ＲＥ４４，７７９号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第６，７９４，４９９号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第６，６７０，４６１号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第７，０３４，１３３号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第８，０８０，６４４号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第８，０３４，９０９号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第８，１５３，３６５号、Ｗｅｎｇｅｌら、米国特許第７，５７２，５８２号、及びＲａｍａｓａｍｙら、米国特許第６，５２５，１９１号、Ｔｏｒｓｔｅｎら、国際公開第２００４／１０６３５６号、Ｗｅｎｇｅｌら、国際公開第１９９９／０１４２２６号、Ｓｅｔｈら、国際公開第２００７／１３４１８１号、Ｓｅｔｈら、米国特許第７，５４７，６８４号、Ｓｅｔｈら、米国特許第７，６６６，８５４号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，０８８，７４６号、Ｓｅｔｈら、米国特許第７，７５０，１３１号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，０３０，４６７号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，２６８，９８０号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，５４６，５５６号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，５３０，６４０号、Ｍｉｇａｗａら、米国特許第９，０１２，４２１号、Ｓｅｔｈら、米国特許第８，５０１，８０５号、Ａｌｌｅｒｓｏｎら、米国特許出願公開第２００８／００３９６１８号、及びＭｉｇａｗａら、米国特許出願公開第２０１５／０１９１７２７号を参照。

特定の実施形態では、二環式糖部分及びこのような二環式糖部分が組み込まれているヌクレオシドは、異性体配置によって更に定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載）は、α－Ｌ配置又はβ－Ｄ配置であってもよい。

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）又はα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示すオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの全般的な記載は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡ又はｃＥｔ）の位置が本明細書の例示的な実施形態で同定されるとき、特に指定のない限り、β－Ｄ配置である。

特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’置換及び４’→２’架橋糖）を含む。

特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。特定のこのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、又は窒素原子で置換される。特定のこのような実施形態では、このような修飾糖部分は、本明細書に記載の架橋及び／又は非架橋置換基も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’硫黄原子と、２’位（例えば、Ｂｈａｔら、米国特許第７，８７５，７３３号及びＢｈａｔら、米国特許第７，９３９，６７７号を参照）及び／又は５’位での置換とを含む。

特定の実施形態では、糖代替物は、５個以外の原子を有する環を含む。例えば、特定の実施形態では、糖代替物は、六員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。このようなテトラヒドロピランは、更に修飾又は置換されてもよい。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４）、フルオロＨＮＡ：

（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅら、米国特許第８，０８８，９０４号、Ｓｗａｙｚｅら、米国特許第８，４４０，８０３号、及びＳｗａｙｚｅら、米国特許第９，００５，９０６号を参照）（Ｆ－ＨＮＡはＦ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピランと称される場合もある）、及び以下の式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない：

（式中、独立して、上記修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ_３及びＴ_４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間連結基であるか、又はＴ_３及びＴ_４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基、又は５’若しくは３’末端基であり、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６、及びｑ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、又は置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、及びＣＮの中から選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＪ_１であり、各Ｊ_１、Ｊ_２、及びＪ_３は、独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである）。

特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６、及びｑ_７が、それぞれＨである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６、及びｑ_７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。特定の実施形態では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６、及びｑ_７のうちの少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２のうちの１つがＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシエトキシであり、Ｒ_２はＨである。

特定の実施形態では、糖代替物は、５個超の原子及び１個超のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるその使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎら、米国特許第５，６９８，６８５号、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎら、米国特許第５，１６６，３１５号、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎら、米国特許第５，１８５，４４４号、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎら、米国特許第５，０３４，５０６号を参照）。本明細書で使用するとき、用語「モルホリノ」とは、以下の構造を有する糖代替物を意味する。

特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記モルホリノ構造から様々な置換基を付加又は変更することによって修飾され得る。このような糖代替物は、本明細書において「修飾モルホリノ」と称される。

特定の実施形態では、糖代替物は、非環式部分を含む。このような非環状糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環状ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５）、並びにＭａｎｏｈａｒａｎら、米国特許出願公開第２０１３／１３０３７８号に記載されているヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

多くの他の二環式及び三環式の糖及び糖代替物環系は、修飾ヌクレオシドで使用することができ、当該技術分野において既知である。

２．修飾核酸塩基
核酸塩基（又は塩基）の修飾又は置換は、天然に存在する又は合成の非修飾核酸塩基と構造的には区別できるが、機能的には互換的である。天然の及び修飾された核酸塩基はいずれも、水素結合に関与することができる。このような核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物にヌクレアーゼ安定性、結合親和性、又は何らかの他の有益な生物学的特性を付与することができる。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基性ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。

特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、並びにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、５－メチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピニルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン、及び２－チオシトシン、５－プロピニル（Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ、及び他の８置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、広域（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ伸長塩基、及びフッ素化塩基から選択される。更なる修飾核酸塩基としては、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－ｃｌａｍｐ）などの三環式ピリミジンが挙げられる。修飾核酸塩基としてはまた、プリン塩基又はピリミジン塩基が他の複素環で置き換えられたもの、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンも挙げられる。更なる核酸塩基としては、Ｍｅｒｉｇａｎら、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されているものが挙げられる。

上記の修飾核酸塩基、並びに他の修飾核酸塩基の特定の調製を教示する刊行物としては、Ｍａｎｏｈａｒａｎら、米国特許出願公開第２００３／０１５８４０３号、Ｍａｎｏｈａｒａｎら、米国特許出願公開第２００３／０１７５９０６号、Ｄｉｎｈら、米国特許第４，８４５，２０５号、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌら、米国特許第５，１３０，３０２号、Ｒｏｇｅｒｓら、米国特許第５，１３４，０６６号、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，１７５，２７３号、Ｕｒｄｅａら、米国特許第５，３６７，０６６号、Ｂｅｎｎｅｒら、米国特許第５，４３２，２７２号、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら、米国特許第５，４３４，２５７号、Ｇｍｅｉｎｅｒら、米国特許第５，４５７，１８７号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，４５９，２５５号、Ｆｒｏｅｈｌｅｒら、米国特許第５，４８４，９０８号、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら、米国特許第５，５０２，１７７号、Ｈａｗｋｉｎｓら、米国特許第５，５２５，７１１号、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓら、米国特許第５，５５２，５４０号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，５８７，４６９号、Ｆｒｏｅｈｌｅｒら、米国特許第５，５９４，１２１号、Ｓｗｉｔｚｅｒら、米国特許第５，５９６，０９１号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，６１４，６１７号、Ｆｒｏｅｈｌｅｒら、米国特許第５，６４５，９８５号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，６８１，９４１号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，８１１，５３４号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，７５０，６９２号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，９４８，９０３号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，５８７，４７０号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，４５７，１９１号、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら、米国特許第５，７６３，５８８号、Ｆｒｏｅｈｌｅｒら、米国特許第５，８３０，６５３号、Ｃｏｏｋら、米国特許第５，８０８，０２７号、Ｃｏｏｋら、米国特許第６，１６６，１９９号、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉら、米国特許第６，００５，０９６号が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、ＩＲＦ５核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

修飾ヌクレオシド間連結
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間連結は、３’→５’ホスホジエステル連結である。特定の実施形態では、１つ以上の修飾された、すなわち天然には存在しないヌクレオシド間連結を有する本明細書に記載の化合物は、例えば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性のため、天然に存在するヌクレオシド間連結を有する化合物よりも高頻度で選択される。

キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間連結としては、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間連結を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体ランダムヌクレオシド間連結を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、又は特定の立体化学的配置のホスホロチオエート連結を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、調製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結の全てが立体ランダムである、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含む。このような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート連結の立体化学的配置がランダムに選択される合成方法を使用して生成することができる。それにもかかわらず、当業者にはよく理解されるように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、規定の立体配置を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の独立して選択される立体化学的配置の１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含む修飾オリゴヌクレオチドを多く含む。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート連結の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート連結の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート連結の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート連結の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート連結の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９９％に存在する。このような修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮された集団は、当該技術分野において既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及び国際公開第２０１７／０１５５５５号に記載の方法を使用して生成することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置の少なくとも１つの指定のホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドを多く含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置の少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドを多く含む。特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／又は（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す：

別途記載のない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間連結は、立体ランダムであっても、特定の立体化学的配置であってもよい。

特定の実施形態では、ＩＲＦ５核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾ヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。修飾ヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドとしては、リン原子を保持するヌクレオシド間連結、並びにリン原子を有さないヌクレオシド間連結が挙げられる。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有及び非リン含有連結の調製方法は周知である。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間連結を用いて互いに連結され得る。ヌクレオシド間連結基の２つの主な部類は、リン原子の存在又は不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」とも呼ばれる）（非修飾又は天然に存在する連結とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含有するホスフェートが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間連結基としては、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－ＣＨ_２）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）；シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ_２－Ｏ－）；及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）－）が挙げられるが、これらに限定されない。天然に存在するホスフェート連結と比較して、修飾ヌクレオシド間連結は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化、典型的には高めるために使用することができる。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間連結は、ラセミ混合物として、又は別個の鏡像異性体として調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間連結としては、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間連結の調製方法は、当業者に周知である。

中性のヌクレオシド間連結としては、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる中性のヌクレオシド間連結としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル及びアミドを含む非イオン性連結挙げられる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５）。更なる中性のヌクレオシド間連結としては、混合Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ_２要素部分を含む非イオン性結合が挙げられる。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、規定のパターンのオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間連結、又は修飾ヌクレオシド間連結モチーフを含む。特定の実施形態では、ヌクレオシド間連結は、ギャップトモチーフに配置される。このような実施形態では、２つのウィング領域の各々におけるヌクレオシド間連結は、ギャップ領域におけるヌクレオシド間連結とは異なる。特定の実施形態では、ウィングにおけるヌクレオシド間連結はホスホジエステルであり、ギャップにおけるヌクレオシド間連結はホスホロチオエートである。ヌクレオシドモチーフは独立して選択されるので、ギャップトヌクレオシド間連結モチーフを有するこのようなオリゴヌクレオチドは、ギャップトヌクレオシドモチーフを有していても有していなくてもよく、また、ギャップトヌクレオシドモチーフを有さない場合、ウィング及びギャップの長さは、同じであっても同じでなくてもよい。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、交互ヌクレオシド間連結モチーフを有する領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、均一修飾ヌクレオシド間連結の領域を含む。特定のこのような実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結によって均一に連結されている領域を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートによって均一に連結されている。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択され、少なくとも１つのヌクレオシド間連結はホスホロチオエートである。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間連結の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間連結の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間連結の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの１２個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間連結の少なくともブロックを含む。特定のこのような実施形態では、少なくとも１つのこのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。特定のこのような実施形態では、少なくとも１つのこのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に位置する。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のメチルホスホネート連結を含む。特定の実施形態では、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、１つ又は２つのメチルホスホネート連結を除いて全てのホスホロチオエート連結を含む連結モチーフを含む。特定の実施形態では、１つのメチルホスホネート連結は、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。

特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を維持するように、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結及びホスホジエステルヌクレオシド間連結の数を配置することが望ましい。特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を維持するように、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結の数及び位置、並びにホスホジエステルヌクレオシド間連結の数及び位置を配置することが望ましい。特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結の数を減少させてよく、そして、ホスホジエステルヌクレオシド間連結の数を増加させてよい。特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を依然として維持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結の数を減少させてよく、そして、ホスホジエステルヌクレオシド間連結の数を増加させてよい。特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結の数を減少させることが望ましい。特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながら、ホスホジエステルヌクレオシド間連結の数を増加させることが望ましい。

３．特定のモチーフ
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、非修飾及び／又は修飾糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間連結のパターンを有していてよい。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間連結を含む。このような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾されている、修飾されていない、及び異なる修飾がなされている糖部分、ヌクレアーゼ、及び／又はヌクレオシド間連結が、パターン又はモチーフを規定する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間連結のパターンは、互いにそれぞれ独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／又はヌクレオシド間連結モチーフによって記載され得る（本明細書で使用するとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立して核酸塩基に対する修飾を記載する）。

ａ．特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、規定のパターン又は糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された１種以上の修飾糖及び／又は非修飾糖部分を含む。特定の例では、このような糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウィング」及び中央又は内部領域、すなわち「ギャップ」を含む、ギャップマーモチーフを有する領域を含むか又はからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’ウイング、ギャップ、及び３’ウィング）は、ヌクレオシドの連続する配列を形成し、ウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくともギャップに最も近接する各ウイングのヌクレオシドの糖部分（５’ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’ウィングの最も５’側のヌクレオシド）は近傍のギャップヌクレオシドの糖部分とは異なるため、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップ接合部）を画定する。特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、２つのウィングの糖モチーフは、互いに同じである（対称的なギャップマー）。特定の実施形態では、５’ウィングの糖モチーフは、３’ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。

特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、１～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、２～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、３～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのヌクレオシドは全て、修飾ヌクレオシドである。

特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。

特定の実施形態では、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。このような実施形態では、各ウィング／ギャップ接合部のギャップ側のヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウィング／ギャップ接合部のウイング側のヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定のこのような実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。特定のこのような実施形態では、各ウィングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか又はからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドが、本明細書では均一に修飾された糖モチーフと称される同じ修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか又はからなる。特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、均一に修飾されたものである各ヌクレオシドは、同じ２’修飾を含む。

ｂ．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、規定のパターン又はモチーフのオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び／又は非修飾の核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各プリン又は各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基の一部又は全ては、５－メチルシトシンである。

特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のこのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオシド内に存在する。

特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のこのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。特定のこのような実施形態では、上記ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。

ｃ．特定のヌクレオシド連結モチーフ
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、規定のパターン又はモチーフのオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び／又は非修飾ヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、本質的に各ヌクレオシド間連結基は、ホスフェートヌクレオシド間連結（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結基は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間連結から選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間連結は全て修飾されている。特定のこのような実施形態では、ウィング内のヌクレオシド間連結の一部又は全ては、修飾されていないホスフェート連結である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間連結は、修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間連結モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間連結を含み、少なくとも１つのホスホジエステル連結は末端ヌクレオシド間連結ではなく、残りのヌクレオシド間連結はホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。特定のこのような実施形態では、ホスホロチオエート連結は全て、立体ランダムである。特定の実施形態では、ウィングにおけるホスホロチオエート連結は全て、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、このようなヌクレオシド間連結モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドを多く含む。

４．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間連結）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態では、このようなパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、別途記載のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、修飾されていてもよく、修飾されていなくてもよく、そして、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていてもよく、従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間連結は、互いに同一であっても異なっていてもよく、そして、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間連結と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このようなギャップマーのオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは独立して、１つ以上の修飾された核酸塩基を含んでいてよい。更に、特定の例では、オリゴヌクレオチドは、全体の長さ又は範囲、並びに２つ以上の領域（例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さ又は長さ範囲によって記載される。このような状況では、指定の範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲の数を選択することが可能であり得る。このような状況では、両方の要素が満たされている必要がある。例えば、特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２０個の連結ヌクレオシドからなり、３つの領域Ａ、Ｂ、及びＣからなる糖モチーフを有し、領域Ａは、指定の糖モチーフを有する２～６個の連結ヌクレオシドからなり、領域Ｂは、指定の糖モチーフを有する６～１０個の連結ヌクレオシドからなり、領域Ｃは、指定の糖モチーフを有する２～６個の連結ヌクレオシドからなる。このような実施形態は、Ａ及びＣが、それぞれ６個の連結ヌクレオシドからなり、Ｂが、１０個の連結ヌクレオシドからなる場合、（ヌクレオシドのこれらの数が、Ａ、Ｂ、及びＣについての要件内で許容されている場合であっても）修飾オリゴヌクレオチドを含まず、その理由は、このようなオリゴヌクレオチドの全長が、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限（２０）を超える２２になるためである。本明細書では、オリゴヌクレオチドの記載で１つ以上のパラメータに関して何も記載されていない（silent）場合、このようなパラメータは限定されない。したがって、更なる記載なしにギャップマー糖モチーフを有するとだけ記載されている修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間連結モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別途記載のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは独立している。

特定の共役化合物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチド（修飾又は非修飾）と、任意選択で１つ以上の共役基及び／又は末端基と、を含むか又はからなる。共役基は、１つ以上の共役部分と、共役部分をオリゴヌクレオチドに連結する共役リンカーと、からなる。共役基は、オリゴヌクレオチドの一端若しくは両端に、及び／又は任意の内部位置で結合し得る。特定の実施形態では、共役基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端又は両端に結合する共役基は、末端基である。特定のこのような実施形態では、共役基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／又は５’末端で結合する。特定のこのような実施形態では、共役基（又は末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端で結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、共役基（又は末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端で結合する。特定の実施形態では、共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合する。

特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。特定の実施形態では、化合物のオリゴヌクレオチドは、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、プレｍＲＮＡに相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス転写物に相補的である。

末端基の例としては、共役基、末端保護基、ホスフェート部分、保護基、修飾又は非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾又は非修飾の２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
本明細書に記載の化合物は、医薬組成物又は製剤を調製するために、医薬的に許容される活性又は不活性の物質と混合され得る。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与される用量を含むがこれらに限定されない、多数の基準に依存する。

特定の実施形態は、１つ以上の化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。特定のこのような実施形態では、医薬組成物は、好適な医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液及び１つ以上の化合物を含む。特定の実施形態では、このような医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液及び１つ以上の化合物からなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び滅菌ＰＢＳからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品等級のＰＢＳである。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与される用量を含むがこれらに限定されない、多数の基準に依存する。

ＩＲＦ５核酸を標的とする本明細書に記載の化合物は、化合物を好適な医薬的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせることによって、医薬組成物で利用することができる。特定の実施形態では、医薬的に許容される希釈剤は、注射に好適な滅菌水などの水である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるのは、ＩＲＦ５核酸を標的とする化合物及び医薬的に許容される希釈剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、医薬的に許容される希釈剤は、水である。特定の実施形態では、化合物は、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。

本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬的に許容される塩、エステル、若しくはこのようなエステルの塩、又はヒトを含む動物への投与時に、生物学的活性代謝産物又はその残基を（直接的又は間接的に）提供することができる任意の他のオリゴヌクレオチドを包含する。特定の実施形態では、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。したがって、例えば、本開示はまた、化合物、プロドラッグ、このようなプロドラッグの医薬的に許容される塩、及び他の生物学的等価物の医薬的に許容される塩も目的とする。好適な医薬的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

プロドラッグは、活性化合物を形成するために、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される化合物の一端又は両端に追加のヌクレオシドの組み込みを含み得る。

特定の実施形態では、化合物又は組成物は、医薬的に許容される担体又は希釈剤を更に含む。

特定の選択された化合物
様々な長さ、化学的性質、及びモチーフの約１，３２０個の新たに設計された化合物を、いくつかの細胞型においてインビトロでヒトＩＲＦ５ ｍＲＮＡに対する効果について試験した（実施例１及び２）。インビトロでの単回投与で有効性について試験した１，３２０個の化合物のうち、１１０個を超える選択された化合物を、ＴＨＰ－１細胞及びＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞において用量依存的阻害について試験した（実施例３）。

次いで、これらのオリゴヌクレオチドを、前臨床げっ歯類モデルにおける忍容性について試験した（実施例４及び５）。体重及び臓器重量、肝機能マーカー（アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、及びビリルビンなど）、血液学的マーカー（ヘモグロビン及びヘマトクリット値、並びに個々の血球数）、及び腎機能マーカー（ＢＵＮ及びクレアチニンなど）を測定した。用量反応アッセイによって試験した１１０個を超える化合物のうち、５３個の化合物を、ＣＤ－１マウスモデルにおいて忍容性について更にスクリーニングした。１９個のオリゴヌクレオチドをＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットモデルで更にスクリーニングした。

次いで、１２個の化合物を選択し、そして、マウスにヒト非ホジキン大細胞リンパ腫（ＫＡＲＰＡＳ－２２９）細胞を接種し、化合物で処理したマウス異種移植モデルで試験した（実施例６）。次いで、化合物の有効性及び忍容性を試験した。次いで、８個の化合物を選択して、ＩＲＦ５トランスジェニックマウスモデルにおいて２つの別個の用量で有効性について試験した（実施例７）。

ＩＯＮ７２９０１８、７２８９５８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、及び７８６５４８を、カニクイザルにおいて忍容性について試験した（実施例８）。化合物による処理は、特にＩＯＮ７２９０１８による処理でサルにおいて忍容性良好であった。これらの化合物を用いて、粘度の測定、炎症促進効果の評価、及び用量依存的阻害確認アッセイを含む、更なる分析を行った。

また、異なる化学修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを、３個の化合物ＩＯＮ７２９０１８、７８６５０３、及び７８５６７５の標的領域と重複するように設計した（実施例１３）。これらの新たに設計された化合物を、３つの親オリゴヌクレオチドと共に、複数用量アッセイで試験した。新たに設計された化合物の多くが、ＩＲＦ５の阻害において強い有効性を示した。

したがって、本明細書では、改善された特性のうちの任意の１つ以上を有する化合物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、強力かつ忍容性がある。

以下の実施例は、ＩＲＦ５を標的とするリード化合物を同定するためのスクリーニングプロセスについて説明する。ＩＯＮ７２８９５８、７２９０１８、７８５５２５、７８５６７４、７８５６７５、７８６５０３、７８６５２４、及び７８６５４８は、高い有効性及び忍容性をもたらした。例えば、ＩＯＮ７２９０１８は、高い有効性及び忍容性を示した。

非限定的な開示及び参照による援用
本出願に添付されている配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列を同定するが、これらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾されてもよい。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドについて説明するための「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」などの表記が、特定の例では任意的であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの天然の２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、又は修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載することができる。

したがって、配列表中のものが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するこのような核酸が挙げられるがこれらに限定されない、天然又は修飾ＲＮＡ及び／又はＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することが意図される。更なる例として、限定するものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾されていようと修飾されていまいと、このような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、これには、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基といくつかのＲＮＡ塩基とを有するものなどのＲＮＡ塩基を含むこのような化合物、並びに「ＡＴ^ｍＣＧＡＵＣＧ」（式中、^ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾核酸塩基を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の非対称中心を有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに（Ｒ）若しくは（Ｓ）として、例えば糖アノマーについてはα若しくはβとして、又は例えばアミノ酸については（Ｄ）若しくは（Ｌ）として、絶対立体化学の観点で規定することができる他の立体異性体配置を生じさせる。特定の立体異性体配置を有すると描写又は記載されている本明細書に提供される化合物は、指定の化合物のみを含む。規定されていない立体化学で描写又は記載されている本明細書に提供される化合物としては、その立体ランダム及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な異性体を含む。同様に、別途記載のない限り、本明細書に提供される化合物の全ての互変異性体も含まれる。別途記載のない限り、本明細書に記載のオリゴマー化合物及び修飾オリゴヌクレオチドは、対応する塩形態を含むことが意図される。

本明細書に記載の化合物は、１つ以上の原子が、指定の元素の非放射性同位体又は放射性同位体で置換されている変形例を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、^１Ｈ水素原子の各々についての全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書における化合物に包含される同位体置換としては、^１Ｈの代わりに^２Ｈ又は^３Ｈ、^１２Ｃの代わりに^１３Ｃ又は^１４Ｃ、^１４Ｎの代わりに^１５Ｎ、^１６Ｏの代わりに^１７Ｏ又は^１８Ｏ、及び^３２Ｓの代わりに^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、又は^３６Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法は、特定の実施形態に従って具体的に記載されてきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示することのみを目的とし、それを限定することを意図するものではない。本出願に列挙される各参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１：ｃＥｔギャップマーによるＴＨＰ－１細胞におけるヒトＩＲＦ５のアンチセンス阻害
ＩＲＦ５核酸を標的とするように修飾オリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでＩＲＦ５ ＲＮＡレベルに対するその効果について試験した。同様の培養条件を有する一連の実験で、修飾オリゴヌクレオチドを試験した。各実験の結果を、以下に示す別個の表に提示する。

以下の表中の新たに設計した修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーとして設計した。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、５’方向及び３’方向に各々３つのヌクレオシドを含むウイングセグメントと隣接している。５’ウイングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウイングセグメントにおける各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各ギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。

「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表中に列挙される修飾オリゴヌクレオチドの大部分は、本明細書では配列番号１と称されるヒトＩＲＦ５ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２７．３）又は本明細書では配列番号２と称されるヒトＩＲＦ５ゲノム配列（ヌクレオチド５３７６１１７０～５３７７４０６５が切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００７９３３．１４）のいずれかを標的とする。加えて、少数の修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書では配列番号３と称されるＩＲＦ５ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１０９８６２９．１）を標的とする。「該当なし」は、修飾オリゴヌクレオチドが、１００％相補性を有する遺伝子配列を標的としないことを示す。

３０，０００細胞／ウェルの密度の培養ＴＨＰ－１細胞を、エレクトロポレーションを用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、定量リアルタイムＲＴＰＣＲによりＩＲＦ ５ ＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＨＴＳ４１６７（フォワード配列ＧＣＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＡＡＡＴＡＣＡ、本明細書では配列番号１１と称される；リバース配列ＧＣＡＧＧＴＴＧＧＣＣＴＴＣＣＡＣＴＴ、本明細書では配列番号１２と称される；プローブ配列ＣＧＡＡＧＧＣＧＴＧＧＡＴＧＡＡＧＣＣＧＡＴＣ、本明細書では配列番号１３と称される）を使用してＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として結果を提示する。本明細書で使用するとき、「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理によってＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルが阻害されなかったことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その実験において、阻害％がその修飾オリゴヌクレオチドについて規定されないことを示す。その修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験で規定される場合がある。

実施例２：修飾オリゴヌクレオチドによるＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞におけるヒトＩＲＦ５のアンチセンス阻害
スクリーニングの第２段階では、修飾オリゴヌクレオチドを、上記スクリーニングの第１段階からの最も活性の高いリード／部位に隣接する部位に設計した。簡潔に述べると、スクリーニングの第１相からの活性リードを、以前に試験した又は拒絶した部位にほぼ達するまでマイクロウォークした。以下の表中の化学的表記の列に指定されているいくつかの異なる化学修飾を試験し、ここで、表記「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を指し、表記「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を指し、表記「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖を指し、表記「^ｍＣ」は、５－メチルシトシンを指す。

１０，０００細胞／ウェルの密度の培養ＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞を、自由取り込みを用いて４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約４８時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、定量リアルタイムＲＴＰＣＲによりＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５２４（フォワード配列ＴＴＣＧＡＧＡＴＣＴＴＣＴＴＣＴＧＣＴＴＴＧＧ、本明細書では配列番号１４と称される；リバース配列ＧＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＡＣＡＧＴＡＡＴＧＡＧＣＴＴ、本明細書では配列番号１５と称される；プローブ配列ＣＣＴＧＡＣＣＧＣＡＡＡＣＣＣＣＧＡＧＡＧＡＡ、本明細書では配列番号１６と称される）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として結果を提示する。本明細書で使用するとき、「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理によってＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルが阻害されなかったことを示す。「該当なし」は、修飾オリゴヌクレオチドが、１００％相補性を有する遺伝子配列を標的としないことを示す。

実施例３：ｃＥｔギャップマーによるヒトＩＲＦ５の用量依存的阻害
ＩＲＦ５ ＲＮＡの顕著なインビトロ阻害を呈する上記試験に記載した修飾オリゴヌクレオチドを選択し、ＴＨＰ－１細胞、並びにＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞において様々な用量で試験した。同様の培養条件を有する一連の実験で、修飾オリゴヌクレオチドを試験した。各実験の結果を、以下に示す別個の表に提示する。

ＴＨＰ－１細胞におけるアッセイ
３０，０００細胞／ウェルの密度の培養ＴＨＰ－１細胞を、エレクトロポレーションを用いて、以下の表中に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＨＴＳ４１６７を使用して、前述のようにＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として以下の表中に結果を提示する。各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。ＩＣ_５０は、エクセルにおけるデータの対数／線形プロットに対して線形回帰を用いて計算した。

ＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞におけるアッセイ
１０，０００細胞／ウェルの密度の培養ＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞を、自由取り込みを用いて、以下の表中に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＲＴＳ４５２４を使用して、前述のようにＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として以下の表中に結果を提示する。

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。ＩＣ_５０は、エクセルにおけるデータの対数／線形プロットに対して線形回帰を用いて計算した。「Ｎ．Ｄ．」は、修飾オリゴヌクレオチドのその投与量について阻害％が規定されないことを示す。

実施例４：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスは、安全性及び有効性の試験のために高頻度で利用される多目的マウスモデルである。上記試験から選択された修飾オリゴヌクレオチドでマウスを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

試験１
処理
６～８週齢の雄ＣＤ－１マウス群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを７週間にわたって週１回（合計７回の処理）皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスのうちの１群には、ＰＢＳを注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させた。

血漿化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を以下の表に提示する。肝臓又は腎臓の機能マーカーのいずれかのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

体重及び臓器の重量
ＣＤ－１マウスの体重を１日目及び４４日目に測定し、各群の平均体重を以下の表に提示する。心臓、腎臓、脾臓、肝臓、及び胸腺の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

試験２
処理
６～７週齢の雄ＣＤ－１マウスの群（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを４週間にわたって週１回（合計５回の処理）皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスのうちの１群には、ＰＢＳを注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させた。

血漿化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を以下の表に提示する。肝臓又は腎臓の機能マーカーのいずれかのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

体重及び臓器の重量
ＣＤ－１マウスの体重を１日目及び２８日目に測定し、各群の平均体重を以下の表に提示する。腎臓、脾臓、及び肝臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

試験３
処理
６～７週齢の雄ＣＤ－１マウスの群（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを６週間にわたって週１回（合計７回の処理）皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスのうちの１群には、ＰＢＳを注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させた。

血漿化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を以下の表に提示する。肝臓又は腎臓の機能マーカーのいずれかのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

体重及び臓器の重量
ＣＤ－１マウスの体重を１日目及び４３日目に測定し、各群の平均体重を以下の表に提示する。腎臓、脾臓、及び肝臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

試験４
上記試験から選択された修飾オリゴヌクレオチドでＣＤ－１マウスを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

処理
６週齢の雄ＣＤ－１マウスの群（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを４週間にわたって週１回（合計５回の処理）皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスのうちの１群には、ＰＢＳを注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させた。

血漿化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を以下の表に提示する。肝臓又は腎臓の機能マーカーのいずれかのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

体重及び臓器の重量
ＣＤ－１マウスの体重を１日目及び４３日目に測定し、各群の平均体重を以下の表に提示する。腎臓、脾臓、及び肝臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

試験５
上記試験から選択された修飾オリゴヌクレオチドでＣＤ－１マウスを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

処理
６～７週齢の雄ＣＤ－１マウスの群（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを６週間にわたって週１回（合計７回の処理）皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスのうちの１群には、ＰＢＳを注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させた。

血漿化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を以下の表に提示する。肝臓又は腎臓の機能マーカーのいずれかのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

体重及び臓器の重量
ＣＤ－１マウスの体重を１日目及び４３日目に測定し、各群の平均体重を以下の表に提示する。腎臓、脾臓、及び肝臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

実施例５：Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性の評価に使用される多目的モデルである。上記実施例に記載した試験からのＩｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドでラットを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

試験１
処理
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルで維持し、Ｐｕｒｉｎａラット普通飼料を不断給餌した。各々４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを６週間にわたって毎週（合計７回投与）皮下注射した。最後の投与の４８時間後にラットを安楽死させ、更なる分析のために臓器、尿、及び血漿を収集した。

血漿化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を以下の表に提示し、ＩＵ／Ｌで表した。同じ臨床化学分析機を使用して総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、クレアチニン、アルブミン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルも測定し、この結果も以下の表に提示する。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

血液学的アッセイ
６週目にマウス群から得られた血液を、血球数の測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送付した。計数される数としては、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、及び個々の白血球数、例えば単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、並びに血小板（ＰＬＴ）が挙げられる。結果を以下の表に提示する。血球数の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

腎機能
腎機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを測定した。総タンパク質のクレアチニンに対する比（Ｐ／Ｃ比）を以下の表に提示する。比のレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

臓器の重量
肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

試験２
処理
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルで維持し、Ｐｕｒｉｎａラット普通飼料を不断給餌した。各々４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを６週間にわたって毎週（合計７回投与）皮下注射した。最後の投与の４８時間後にラットを安楽死させ、更なる分析のために臓器、尿、及び血漿を収集した。

血漿化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を以下の表に提示し、ＩＵ／Ｌで表した。同じ臨床化学分析機を使用して総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、アルブミン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルも測定し、この結果も以下の表に提示する。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

血液学的アッセイ
６週目にマウス群から得られた血液を、血球数の測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送付した。計数される数としては、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、及び個々の白血球数、例えば単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、並びに血小板（ＰＬＴ）が挙げられる。結果を以下の表に提示する。血球数の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

腎機能
腎機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを測定した。総タンパク質のクレアチニンに対する比（Ｐ／Ｃ比）を以下の表に提示する。比のレベルの、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験において除外した。

臓器の重量
肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を試験の最後に測定し、以下の表に提示する。臓器重量の、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への任意の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドは、更なる試験から除外した。

実施例６：ＮＯＤ ＳｃｉｄマウスにおけるＫＡＲＰＡＳ－２２９異種移植モデルにおけるヒトＩＲＦ５発現に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果
雄の１４～１５週齢のＮＯＤ Ｓｃｉｄマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、ヒト非ホジキン大細胞リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞を接種し、上記の表中に記載した修飾オリゴヌクレオチド又はＰＢＳで処理した。腫瘍におけるＩＲＦ５ ＲＮＡ発現に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果及びマウスにおける忍容性を評価した。

処理
腫瘍発達のために、１：１マトリゲル＋ＫＡＲＰＡＳ－２９９懸濁液中２００万個のＫＡＲＰＡＳ－２２９細胞を、マウスの側腹部に皮下接種した。平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ^３に達した時点で修飾オリゴヌクレオチド処理を開始した。合計８回の投与のために、２週間にわたって２５０ｍｇ／ｋｇ／週の濃度の修飾オリゴヌクレオチドをマウスに皮下注射した。追加の対照群は、同様にＰＢＳで８回処理した。処理開始後１２日目にマウスを屠殺し、腫瘍中のＩＲＦ５レベルを測定した。

ＲＮＡ分析
プライマープローブセットＨＴＳ４１６７を使用して、ヒトＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを測定した。ヒトＧＡＰＤＨ及びヒトβ－アクチン又はＡＣＴＢの両方に対して正規化した、ＰＢＳ対照に対するＲＮＡの変化率として結果を提示する。以下の表に提示するように、Ｉｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドによる処理の結果、ＰＢＳ対照と比較してＩＲＦ５ ＲＮＡが顕著に減少した。「０」は、オリゴヌクレオチドがＲＮＡ発現を阻害しなかったことを示す。

血漿化学物質
更に、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を以下の表に提示し、ＩＵ／Ｌで表した。同じ臨床化学分析機を使用してビリルビン、アルブミン、及びＢＵＮの血漿レベルも測定し、この結果も以下の表に提示する。該当なしは、通常動物の死に起因して、データが入手できない群を指す。

実施例７：トランスジェニックマウスモデルにおけるヒトＩＲＦ５のアンチセンス阻害の効果
Ｆｏｓｍｉｄ ＡＢＣ１０－４４４４５８００Ｅ１２（ＮＣＢＩ Ｃｌｏｎｅ ＤＢ ＩＤ：６３３８８９８）を使用して、トランスジェニックマウスモデルを自社で開発した。クローンをＳｐｅＩ及びＦｓｐＩ制限部位で消化して、含まれるＩＲＦ５遺伝子の上流に１２，００２ｂｐ及び下流に５１５９ｂｐを有するヒトＩＲＦ５遺伝子を含有する領域を作製した。前核注射によってＣ５７ＢＬ／６マウスからの受精卵に遺伝子断片を導入して、４つの樹立系統を作製した。系統Ｃ５７ＢＬ／６－Ｔｇ（ＩＲＦ５）Ｆ２０．１１を、本明細書に記載の実験で使用した。このモデルにおける肺、脾臓、腎臓、及び腹膜滲出細胞（ＰＥＣ）において、ヒトＩＲＦ５ ＲＮＡ発現がみられる。Ｉｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの有効性をこのモデルで評価した。

処理
トランスジェニックマウスを１２時間の明／暗サイクルで維持し、Ｐｕｒｉｎａ普通マウス飼料を不断給餌した。実験の開始前に、研究施設で動物を少なくとも７日間順化させた。ＰＢＳ中で修飾オリゴヌクレオチドを調製し、０．２マイクロメートルのフィルターを通して濾過することによって滅菌した。

トランスジェニックマウスを、修飾オリゴヌクレオチド処理のために各々４匹のマウスの群に分けた。３週間にわたって週１回又は３５ｍｇ／ｋｇ又は週１回７０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、Ｉｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを群に皮下注射した（４回処理）。４匹のマウスの１群には、３週間にわたって週１回ＰＢＳを皮下注射した（４回処理）。ＰＢＳ注射群は、オリゴヌクレオチド処理群と比較する対照群として機能した。

ＲＮＡ分析
２３日目に、ＩＲＦ５ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ解析のために、ＰＥＣ、肺、及び脾臓からＲＮＡを抽出した。プライマープローブセットＨＴＳ４１６７を使用して、ヒトＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを測定した。マウスＧＡＰＤＨに対して正規化した、ＰＢＳ対照に対するＲＮＡの変化率として結果を提示する。

以下の表に提示するように、Ｉｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドによる処理の結果、ＰＢＳ対照と比較してＩＲＦ５ ＲＮＡが顕著に減少した。「０」は、オリゴヌクレオチドがＲＮＡ発現を阻害しなかったことを示す。

実施例８：カニクイザルにおけるヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効果
上記の実施例に記載の研究から選択されたＩｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドでカニクイザルを処理した。修飾オリゴヌクレオチドの忍容性を評価した。

処理
試験前にサルを隔離し、その間、全身的な健康について動物を毎日観察した。サルは２～４歳であり、体重２～４ｋｇであった。各々４匹の無作為に割り付けられた雄カニクイザルの９つの群の背中の４つの異なる部位の間に、時計回りにＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチド又は生理食塩水を皮下注射した。１、４、及び７日目の負荷投与量の後、１週間あたり１回（１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、及び８４日目に）、３５ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドをサルに投与した。４匹のカニクイザルの対照群に、同様の方法で０．９％生理食塩水を注射し、対照群として使用した。

試験期間中、病気又は苦痛の兆候について、サルを１日２回観察した。処理、傷害、又は病気に起因して、瞬間的な又はわずかな痛み又は苦痛を上回るものを経験している任意の動物は、試験責任者と相談した後に、獣医スタッフが承認されている鎮痛剤又は薬剤で治療して、痛みを緩和した。更なるモニタリング及び安楽死の可能性のために、健康を害している又は瀕死状態の可能性がある任意の動物を特定した。深い麻酔下での全採血により、最後の投与の約４８時間後８６日目に、予定されていた動物の安楽死を実施した。実施例に記載のプロトコルは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。

体重及び臓器の重量測定
動物の総体的な健康に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、体重及び臓器の重量を測定した。解剖する前に、最終体重を測定した。臓器の重量も同様に測定し、全ての重量測定値を以下の表に提示する。結果は、体重及び臓器の重量に対する修飾オリゴヌクレオチドによる処理の効果が、修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲内であったことを示す。具体的には、ＩＯＮ７２９０１８による処理は、サルの身体及び臓器の重量の観点で忍容性良好であった。

腎臓及び肝臓の機能
肝臓及び腎臓の機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、８６日目に全ての試験群から血液サンプルを回収した。採血前にサルを一晩絶食させた。血清を分離するために抗凝固剤を用いずに血液をチューブに回収した。チューブを室温で最低９０分間維持した後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血清を得た。Ｔｏｓｈｉｂａ ２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析機（東芝（日本））を使用して、様々な肝機能マーカーのレベルを測定した。血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、総タンパク質（ＴＰ）、アルブミン（ＡＬＢ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿レベルを測定し、結果を以下の表に提示する。結果は、修飾オリゴヌクレオチドが、肝臓又は腎臓の機能に対して修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外の効果を有していなかったことを示す。具体的には、ＩＯＮ７２９０１８による処理は、サルの肝臓及び腎臓の機能の観点で忍容性良好であった。

炎症促進タンパク質分析
カニクイザルにおけるＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの任意の炎症効果を評価するために、分析のための血液サンプルを採取した。採血前にサルを一晩絶食させた。８４日目（投与前及び投与２４時間後）に、約０．８ｍＬの血液を各動物から回収し、血清を分離するために抗凝固剤を用いずにチューブに入れた。チューブを室温で最低９０分間維持した後、室温で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離して血清を得た。Ｔｏｓｈｉｂａ １２０ ＦＲ ＮＥＯ化学分析機（東芝、日本）を使用して、補体Ｃ３を測定した。結果は、ＩＯＮ７２９０１８による処理が、サルにおいていかなる炎症も引き起こさなかったことを示す。炎症の別のマーカーであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を８６日目に試験した。

血液学
血液学的パラメータに対するカニクイザルにおけるＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの任意の効果を評価するために、８６日目に利用可能な試験動物の各々から約０．５ｍＬの血液の血液サンプルを回収した。Ｋ_２－ＥＤＴＡを含有するチューブ内にサンプルを回収した。ＡＤＶＩＡ２１２０ｉ血液学的分析機（Ｓｉｅｍｅｎｓ，ＵＳＡ）を用いて、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、血小板数（ＰＬＴ）、白血球（ＷＢＣ）数、個々の白血球数、例えば単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、及びリンパ球（ＬＹＭ）の数などについてサンプルを分析した。

データは、オリゴヌクレオチドが、この用量における修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への血液学的パラメータの任意の変化を引き起こさなかったことを示す。具体的には、ＩＯＮ７２９０１８による処理は、サルの血液学的パラメータの観点で忍容性良好であった。

凝固
カニクイザルにおける凝固に対するＩｏｎｉｓ修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、８６日目に利用可能な試験動物の各々から約０．９ｍＬの血液サンプルを回収した。３．２％のクエン酸ナトリウムを含有するチューブ内にサンプルを回収した。試験した凝固パラメータは、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、及びフィブリノーゲン（ＦＩＢ）を含む。

データは、修飾オリゴヌクレオチドが、この用量における修飾オリゴヌクレオチドについての予想範囲外への凝固パラメータの任意の変化を引き起こさなかったことを示す。具体的には、ＩＯＮ７２９０１８による処理は、サルの凝固パラメータの観点で忍容性良好であった。

薬物動態分析
解剖時に回収された組織において、肝臓及び腎臓における修飾オリゴヌクレオチドの蓄積を測定した。７２９０１８は、この部類の化合物に典型的な腎臓及び肝臓における組織蓄積プロファイルを示した。

実施例９：ヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの粘度の測定
４０センチポアズ（ｃＰ）超の粘度を有する修飾オリゴヌクレオチドをスクリーニングで除くことを目的として、上記試験から選択した修飾オリゴヌクレオチドの粘度を測定した。４０ｃＰを超える粘度を有する修飾オリゴヌクレオチドは、最適未満の粘度を有する。

オリゴヌクレオチド（３２～３８ｍｇ）をガラスバイアル瓶に秤量し、約１００μＬの水を添加し、バイアル瓶を５５℃に加熱することにより、修飾オリゴヌクレオチドを溶液に溶解させた。予熱したサンプルの一部（７５μＬ）をマイクロ粘度計（ＰＡＣ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）にピペットで移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定し、サンプルの粘度を測定した。７５μＬのサンプル全体を、サンプルの残りの部分と組み合わせたものを、２６０ｎＭでのＵＶ読み取り（Ｃａｒｙ ＵＶ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のために適宜希釈した。以下のデータは、全ての修飾オリゴヌクレオチド溶液が、上記の基準下において最適な粘度を有することを示す。

実施例１０：ヒトＩＲＦ５ギャップマーの用量依存的阻害の確認
ＩＲＦ５ ｍＲＮＡの顕著なインビトロ阻害を呈する上記試験に記載した修飾オリゴヌクレオチドを選択し、ヒトＡ－４３１細胞及びＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞において様々な用量で試験した。

試験１
１１，０００細胞／ウェルの密度の培養Ａ－４３１細胞を、自由取り込みを用いて、以下の表中に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約４８時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＲＴＳ３７４９０（（フォワード配列ＣＣＡＣＣＴＣＡＧＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡ、本明細書では配列番号１７と称される、リバース配列ＴＣＡＧＧＣＴＴＧＧＣＡＡＣＡＴＣＣ、本明細書では配列番号１８と称される；プローブ配列ＣＣＴＧＣＴＣＣＣＡＣＡＧＡＣＴＣＣＣＡＧ、本明細書では配列番号１９と称される）を用いて、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットＲＴＳ１０４によって測定されたヒトＧＡＰＤＨに対して、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを正規化した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として以下の表中に結果を提示する。

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。ＩＣ_５０は、エクセルにおけるデータの対数／線形プロットに対して線形回帰を用いて計算した。

試験２
４５，０００細胞／ウェルの密度の培養ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、エレクトロポレーションを用いて、以下の表に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＲＴＳ３７４９０を使用して、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットＲＴＳ１０４によって測定されたヒトＧＡＰＤＨに対して、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを正規化した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として以下の表中に結果を提示する。

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。ＩＣ_５０は、エクセルにおけるデータの対数／線形プロットに対して線形回帰を用いて計算した。

実施例１１：ｈＰＢＭＣアッセイにおける炎症促進効果の評価
ヒトＩＲＦ５修飾オリゴヌクレオチドを、インビトロヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）活性化アッセイにおいて潜在的な免疫刺激特性について試験した。（ＵＳ ＨｅａｌｔｈＷｏｒｋｓ ｃｌｉｎｉｃ，Ｃａｒｌｓｂａｄでインフォームドコンセントを受けた）健常ドナーによって提供された新鮮全血からヒトＰＢＭＣを単離した。ポリエステルゲルバリアによって隔てられているクエン酸ナトリウム抗凝固剤及びＦｉｃｏｌｌ密度媒体を含有する８ｍＬのＶａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴチューブに血液を回収した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ遠心分離機において１２１５ｒｐｍでＣＰＴチューブを遠心分離した後、ポリエステルゲルバリアによって赤血球及び顆粒球を血漿及びＰＢＭＣから分離した。ポリマーゲル層の直上のＦｉｃｏｌｌと血漿との間の界面にＰＢＭＣが蓄積した。精製されたＰＢＭＣをＰＢＳ（Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋を含まない）で洗浄し、ＲＰＭＩ培養培地（１０％ＦＢＳ及びペニシリン及びストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ）に再懸濁させた。生存率＞８０％を有するＰＢＭＣプレップのみをアッセイに使用した。これらのアッセイで使用したＰＢＭＣの平均生存率は８６．６％であった。

培養のために、滅菌した９６丸底ポリプロピレンプレートに、５×１０^５個の細胞／ウェルでＰＢＭＣをプレーティングした。（以下の表に示すように）漸増濃度のヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドで細胞を処理し、３７℃及び５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。ＩＯＮ番号３５３５１２（３－１４－３ＭＯＥギャップマー、ＴＣＣＣＡＴＴＴＣＡＧＧＡＧＡＣＣＴＧＧ、本明細書では配列番号３５と称される）は、アッセイにおけるＩＬ－６放出に対する高応答体であることが知られている内部標準である。ＩＯＮ番号１０４８３８（５－１０－５ＭＯＥギャップマー、ＧＣＴＧＡＴＴＡＧＡＧＡＧＡＧＧＴＣＣＣ、本明細書では配列番号３６と称される）は、アッセイにおける非応答体であることが知られている内部標準である（陰性対照）。２４時間インキュベートした後、プレートを３３０ｇで５分間遠心分離し、ＭＳＤヒト炎症促進パネル１＿Ｖ－ｐｌｅｘ（カスタム４－ｐｌｅｘ）サイトカインアッセイのために上清を回収した。上清中のＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－αのレベルを測定するために、製造業者の説明書に従ってマルチプレックスＭＳＤサイトカインアッセイを行った。Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して電気化学発光を測定し、ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（登録商標）ソフトウェアを使用してデータを分析した。

測定されたＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－αのレベルを以下の表に提示する。試験したオリゴヌクレオチドの多くは、忍容性であるとみなされた。ＩＯＮ番号７２９０１８は、陰性対照オリゴヌクレオチドと同等以下のサイトカイン産生を一貫して惹起した。

実施例１２：修飾オリゴヌクレオチドによるＡ－４３１細胞におけるヒトＩＲＦ５の用量依存的阻害
ＩＲＦ５ ＲＮＡの顕著なインビトロ阻害を呈する上記試験に記載した修飾オリゴヌクレオチドを選択し、ヒトＡ－４３１細胞において様々な用量で試験した。

１０，０００細胞／ウェルの密度の培養Ａ－４３１細胞を、自由取り込みを用いて、以下の表中に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約４８時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＲＴＳ４５２４を使用して、前述のようにＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として以下の表中に結果を提示する。各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。

実施例１３：ヒトＩＲＦ５を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの設計及び用量依存的阻害
上記試験に基づいて選択された７２９０１８、７８６５０３、及び７８５６７５の活性部位と重複する、更なる化学修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを設計した。新たに設計したオリゴヌクレオチドを、ヒトＡ－４３１細胞におけるヒトＩＲＦ５ ｍＲＮＡのインビトロ阻害について試験した。以下の表の化学的表記の列に指定されているいくつかの異なる化学修飾を試験し、ここで、表記「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を指し、表記「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を指し、表記「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖を指し、表記「ｙ」は、２’－ｏ－メチルリボース糖を指し、表記「ＭＯＰ」は、メトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間連結を指し、表記「^ｍＣ」は、５－メチルシトシンを指す。幾つかの例では、チミンをウラシルにより置き換えた。

１０，０００細胞／ウェルの密度の培養Ａ－４３１細胞を、自由取り込みを用いて、以下の表中に指定する通り様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約７２時間の処理期間後、ヒトＩＲＦ５プライマープローブセットＲＴＳ４５２４を使用して、ＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＩＲＦ５ ＲＮＡレベルを調整した。未処理対照細胞に対するＩＲＦ５の阻害％として結果を提示する。本明細書で使用するとき、「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理によってＩＲＦ５ ｍＲＮＡレベルが阻害されなかったことを示す。

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）も提示する。ＩＣ_５０は、エクセルにおけるデータの対数／線形プロットに対して線形回帰を用いて計算した。以下のデータは、７２９０１８が、試験した全ての他の修飾オリゴヌクレオチドと比較して、ヒトＩＲＦ５に対して顕著な活性を示すことを示す。

Claims (59)

1. 配列番号２２８、配列番号３７～２２７、及び配列番号２２９～１３５６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、又は少なくとも１２個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、８～８０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
2. ８～８０ヌクレオシド長であり、配列番号３７～１３５６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
3. 配列番号３７～１３５６のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
4. ８～８０連結ヌクレオシド長の修飾ヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２の核酸塩基４３６６～４３８１、５１４１～５１５６、５１４０～５１６０、５１７９～５１９４、１１５４４～１１５５９、１１５４２～１１５９６、１１７３６～１１７５１、１１７３７～１１７５２、１１７２０～１１７９０、又は１１７９４～１１８０９の等長部分に対して１００％相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である化合物。
5. ８～８０連結ヌクレオシド長の修飾ヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２の核酸塩基５５６７～５６４２、５６４４～５７３１、５５６７～５７３１、５５６７～５６２０、１３６９７～１３７３３、２０５５３～２０６７６、２０６６４～２０８２４、２０５５３～２０８２４、及び２５８４４～２５９１２内に相補的な核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である化合物。
6. ８～８０連結ヌクレオシド長の修飾ヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２の核酸塩基配列を有するＩＲＦ５核酸の核酸塩基５５６７～５６４２、５６４４～５７３１、５５６７～５７３１、５５６７～５６２０、１３６９７～１３７３３、２０５５３～２０６７６、２０６６４～２０８２４、２０５５３～２０８２４、及び２５８４４～２５９１２の等長部分に対して相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号２に対して相補的である化合物。
7. ８～８０連結ヌクレオシド長の修飾ヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２の核酸塩基５５６７～５６４２、５６４４～５７３１、５５６７～５７３１、５５６７～５６２０、１３６９７～１３７３３、２０５５３～２０６７６、２０６６４～２０８２４、２０５５３～２０８２４、及び２５８４４～２５９１２の等長部分に対して相補的な１６個の核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する化合物。
8. ８～８０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾ヌクレオチドが、配列番号１６８、２２８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する化合物。
9. 配列番号１６８、２２８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
10. 前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの全長にわたって配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾糖、及び少なくとも１つの修飾核酸塩基から選択される少なくとも１つの修飾を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 前記修飾ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記修飾糖が、二環式糖である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
14. 前記二環式糖が、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、及び４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
15. 前記修飾糖が、２’－Ｏ－メトキシエチルである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
16. 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメント及び前記３’ウイングセグメントに直接隣接し、かつこれらの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. 前記化合物が、一本鎖である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. 前記化合物が、二本鎖である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
20. 前記化合物が、リボヌクレオチドを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. 前記化合物が、デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
22. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～３０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
23. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５～３０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
25. １６連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾ヌクレオチドが、配列番号１６８、２２８、７１７、１３４０、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む化合物。
26. 配列番号２２８、１６８、１２７０、１２７２、及び１２９４のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    ３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである化合物。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。
27. 配列番号２２８に記載の配列からなる核酸塩基配列を有する１６連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    ３個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである化合物。
28. 配列番号７１７のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    ４個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、前記５’ウイングセグメントにおける前記ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、前記３’ウイングセグメントのヌクレオシドが、５’→３’方向に、ｃＥｔ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及び２’－ＭＯＥ糖（ｋｅｋｅ）を含み、各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである化合物。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。
29. 配列番号７１７及び１３４０のいずれか１つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する、１２～３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はからなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ９個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
    ５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、前記５’ウイングセグメントにおける前記ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ糖（ｋｋ）を含み、前記３’ウイングセグメントの前記ヌクレオシドが、５’→３’方向に、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、２’－ＭＯＥ糖、ｃＥｔ糖、及びｃＥｔ糖（ｅｅｅｋｋ）を含み、各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである化合物。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結ヌクレオシドからなる。
30. 以下の式を有する化合物又はその塩：
    

    
31. 以下の式を有する化合物：
    

    
32. 前記修飾オリゴヌクレオチドの化合物が、医薬的に許容される塩形態である、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
33. 前記医薬的に許容される塩がナトリウム塩である、請求項３２に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
34. 前記医薬的に許容される塩がカリウム塩である、請求項３２に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチドと、医薬的に許容される担体と、を含む組成物。
36. 治療において使用するための、請求項１～３５のいずれかに記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
37. 個体におけるＩＲＦ５に関連する疾患を治療、予防、又は回復させる方法であって、ＩＲＦ５を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより、前記疾患を治療、予防、又は回復させることを含む、方法。
38. 請求項１～３４に記載の化合物又は請求項３５若しくは３６に記載の組成物を個体に投与する方法。
39. 前記化合物が、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物である、請求項３７に記載の方法。
40. 前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項４２又は４３に記載の方法。
41. 前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項４０に記載の方法。
42. 前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項４０に記載の方法。
43. 前記化合物の投与によって、個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少が阻害又は低減される、請求項３８～４２のいずれかに記載の方法。
44. 細胞におけるＩＲＦ５の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、ＩＲＦ５を標的とする化合物と接触させ、それにより、前記細胞におけるＩＲＦ５の発現を阻害することとを含む方法。
45. 前記細胞が、個体の胃腸管に存在する、請求項４４に記載の方法。
46. 前記個体が、炎症性腸疾患を有するか又は有するリスクがある、請求項４５に記載の方法。
47. 個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害低減する方法であって、ＩＲＦ５を標的とする化合物を前記個体に投与し、それにより、前記個体における胃腸管の炎症、下痢、疼痛、疲労、腹部痙攣、血便、腸炎、胃腸管の上皮性関門の破壊、ディスバイオシス、排便回数の増加、肛門括約筋のしぶり若しくは痛みを伴う痙攣、便秘、又は意図しない体重減少を低減又は阻害低減することを含む方法。
48. 前記個体が、炎症性腸疾患を有するか又は有するリスクがある、請求項５０に記載の方法。
49. 前記化合物が、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物である、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記化合物が、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５若しくは請求項３６に記載の組成物である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記化合物又は組成物が、非経口的に投与される、請求項４４又は４７に記載の方法。
52. ＩＲＦ５に関連する疾患を治療、予防、又は回復させるための、ＩＲＦ５を標的とする化合物の使用。
53. 前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項５２に記載の使用。
54. 前記化合物が、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物である、請求項５２又は５３に記載の使用。
55. 前記化合物が、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５若しくは請求項３６に記載の組成物である、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の使用。
56. ＩＲＦ５に関連する疾患を治療、予防、又は回復させるための医薬の製造における、ＩＲＦ５を標的とする化合物の使用。
57. 前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項５６に記載の使用。
58. 前記化合物が、ＩＲＦ５を標的とするアンチセンス化合物である、請求項５６又は５７に記載の使用。
59. 前記化合物が、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５若しくは請求項３６に記載の組成物である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の使用。