JP2021529815A

JP2021529815A - 肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止のためのプロテインキナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2021529815A
Application number: JP2021501023A
Authority: JP
Inventors: アルブレヒト，ヴォルフガング; ロイファー，シュテファン; ゼーリヒ，ローランド; クレーべコルン，フィリップ; プレフケ，ベント
Original assignee: ヘパリジェニックスゲーエムベーハー
Priority date: 2018-07-16
Filing date: 2019-07-16
Publication date: 2021-11-04
Anticipated expiration: 2039-07-16
Also published as: KR20210035092A; IL279641B2; CN112424201A; AU2019303986B2; CN112424201B; MX2020014102A; IL279641A; SG11202012732UA; CA3104246A1; IL279641B1; AU2019303986A1; BR112020026003A2; EP3823968A1; US11912701B2; WO2020016243A1; US20220281864A1; JP7365393B2

Abstract

本発明は、ＭＫＫ４（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４）の阻害剤である化合物（Ｉ）と、肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防ためのその使用に関する。本発明の化合物は、プロテインキナーゼＪＮＫ及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する。式（Ｉ）中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、及びＲｚｚは、以下から選択される：ａ）ＲｘとＲｙはＦであり、ＲｚとＲｚｚはＨである；ｂ）Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚｚは独立してハロゲンであり、ＲｚはＨである；ｃ）Ｒｘ、Ｒｚ、及びＲｚｚは独立してハロゲンであり、ＲｙはＨである；及び、ｄ）Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは独立してハロゲンであり、ＲｚｚはＨである。【化１】

Description

本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４（ＭＫＫ４）を阻害するプロテインキナーゼ阻害剤に関し、特に、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するプロテインキナーゼ阻害剤に関する。

肝疾患は、感染、傷害、アルコールや薬物等の毒性化合物への曝露、自己免疫過程、遺伝的欠陥及びその他の要因によって引き起こされる場合がある。肝臓には顕著な再生能力があるが、病態においては正常に機能しないことがあり、したがって、肝細胞や臓器機能の損失を補うには不十分な場合がある。

特許文献１には、プロテインキナーゼの異常な活性に関連する疾患及び状態の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤である化合物が記載されている。これらの化合物は、Ｒａｆプロテインキナーゼ、特にＢ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ並びにそれらの変異体の阻害剤であり、したがって癌治療に有用である。また、それらは他の多種多様なプロテインキナーゼ、とりわけｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。

特許文献２には同様の開示があり、特許文献３及び特許文献４は、Ｒａｆプロテインキナーゼ阻害活性を有する修飾化合物を開示する。Ｈ．Ｖｉｎらは、ＪＮＫシグナル伝達のオフターゲット阻害を介してアポトーシスを抑制するＢ−Ｒａｆ阻害剤として、特許文献５の２つの化合物に言及する。

特許文献６には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が記載されており、この化合物はＲａｆプロテインキナーゼが介在する疾患や状態、例えば癌などの治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤である。さらに、これらは、他の多種多様なプロテインキナーゼ、とりわけｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。特許文献７は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４（ＭＫＫ４）の阻害剤として、肝不全の治療、アポトーシスからの肝細胞の保護、及び肝細胞の再生に有用であると記載されているいくつかの化合物を開示している。

非特許文献１は、肝細胞の再生能力を高めるために利用できる遺伝子標的の同定のための機能的遺伝学的アプローチを記載する。特に、非特許文献１は、プロテインキナーゼＭＫＫ４を肝細胞再生の重要な調節因子として特定し、ＭＫＫ４の抑制が、ＭＫＫ７の代償的アップレギュレーションと、ＡＴＦ２及びＥＬＫ１のＪＮＫ１依存性活性化を介して肝細胞の再生を増加させたことを報告している。先行技術の発見に基づいて、ＭＫＫ４及びＪＮＫ１阻害剤は、ＪＮＫ１介在性疾患の治療に有用であり得ると結論づけられた。

しかしながら、臨床治療において、そのような化合物を用いた肝疾患の治療が失敗したことは認識されている。

国際公開第２００７／００２４３３号国際公開第２０１０／００２３２５号国際公開第２０１２／１０９０７５号国際公開第２０１４／１９４１２７号国際公開第２００７／００２４３３号国際公開第２０１０／１１１５２７号国際公開第２０１２／１３６８５９号

Ｗｕｅｓｔｅｆｅｌｄｅｔａｌ．（Ｃｅｌｌ１５３：３８９−４０１，２０１３）

本発明の根底にある課題は、ＭＫＫ４阻害剤である有用な化合物、特にＭＫＫ７やＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤を提供することであった。さらなる課題は、ＭＫＫ７やＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害する肝疾患の治療に有用なＭＫＫ４阻害剤、特に肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止に有用なＭＫＫ４阻害剤である化合物を提供することであった。

この課題は、式（Ｉ）の化合物を提供することによって解決された。
したがって、本発明は、以下の実施形態に関する：

１．式（Ｉ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はアルキル；
Ｒ^６は、Ｈ、アルコキシ又はアルキル；
Ｒ^ｗは、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル（アルキル基は、１もしくは２個のヒドロキシ基又はアセチル基で任意に置換されている）、ハロアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で任意に置換されている）から選択され；

Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは、以下から選択され：
ａ）Ｒ^ｘとＲ^ｙはＦであり、Ｒ^ｚとＲ^ｚｚはＨである；
ｂ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚはＨである；
ｃ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｙはＨである；及び、
ｄ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚｚはＨである；

Ｒ^５は、以下から選択される：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルキル基が１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルコキシ；
アルキル基が１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ；
ハロアルキル；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；
−ＳＯ_２アルキル（アルキル基は、１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
−ＳＯアルキル；
アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
−ＰＯジ（アルキル）；
−ＮＯ_２；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
−ＮＲ^１０ＣＯアルキル；
ヒドロキシアルキル−ＯＮＨ−ＣＯ−；
シクロアルキル；
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；及び
アルコキシ（アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；

（ｂ）ナフチル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＳＯ_２アルキル
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４，５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｄ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルケニル；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環基と縮合したフェニル；
ｉ）１，３−ジアルキリル−１−オキシド−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン；
ｊ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル、ベンゾイル、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^１０又はカルボニル（環炭素原子の１つが＞Ｃ＝Ｏ基）から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、４、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和の単環式非芳香族複素環基；
ｋ）オキセタンアミノ。

２．実施形態１の化合物であって：
Ｒ^１が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^２が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^４が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^６が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２；
Ｒ^１０が、Ｈ、アルキル又はフェニルアルキル；
Ｒ^１２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されている）であり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚが、以下から選択され：
ａ）Ｒ^ｘとＲ^ｙはＦであり、Ｒ^ｚとＲ^ｚｚはＨである；
ｂ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚはＨである；
ｃ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｙはＨである；及び、
ｄ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚｚはＨである；

Ｒ^５が、以下から選択される：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
ハロアルキル；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；及び、
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；
（ｂ）ナフチル；

（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｄ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルケニル；
（ｆ）ハロゲン；並びに、
（ｇ）シクロアルキル；
化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。

３．実施形態２の化合物であって、Ｒ^５が以下から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１又は２個のヒドロキシ基で置換されている）；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；及び、
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；

（ｂ）ナフチル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４，５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；
（ｆ）ハロゲン；並びに、
（ｇ）シクロアルキル。

４．実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が１、２又は３個のハロゲンで置換されている場合、ハロゲンがＦ又はＣｌから独立して選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。

５．実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである化合物：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１又は２個のヒドロキシ基で置換されている）；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；及び、
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル。

６．実施形態１〜３のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が、Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基である化合物：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基。

７．実施形態６の化合物であって、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、実施形態１〜３又は６のいずれか１つで定義された通りに、特に実施形態６で定義された通りに任意に置換された化合物。

８．実施形態７の化合物であって、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、実施形態６で定義された通りに任意に置換された化合物。

９．実施形態８の化合物であって、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基が、ピリジル及びピリミジニルから選択され、実施形態６で定義された通りに任意に置換された化合物。

１０．実施形態９の化合物であって、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基が、ハロゲン、特にＦ又はＣｌ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、特にＣＦ_３、シクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、シクロアルキル−ＮＲ^１０−、アルケニル、特にビニル、及びアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたピリジルである化合物。

１１．実施形態９の化合物であって、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基がピリミジニルであり、以下から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された化合物：
アルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
ハロゲン、特にＦもしくはＣｌ；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロアルキル、特にＣＦ_３；
シクロアルキル；
アルケニル；
−ＣＮ；
アルキルスルファニル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基。

１２．実施形態１１の化合物であって、ピリミジニルが、ヒドロキシで任意に置換されたアゼチジニル；ヒドロキシ、ピペリジニル、モルホリジニルで任意に置換されたピロリジニル；及びアルキル、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで任意に置換されたピペラジジニルから選択される４、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換された化合物。

１３．実施形態１１の化合物であって、ピリミジニルが、シクロアルキル、特にＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換された化合物。

１４．実施形態１２又は１３の化合物であって、ピリミジニルが５位でＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに結合し、２位で置換されている化合物。

１５．実施形態３の化合物であって、Ｒ^５がＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから選択される化合物。

１６．実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１２がＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、特に−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３又はベンジルである化合物。

１７．実施形態１２の化合物であって、Ｒ^１２がＣ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はプロピルである化合物。

１８．実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉａ）を有する化合物：

並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。

１９．実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｂ）を有する化合物：

２０．実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｃ）を有する化合物：

２１．実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｄ）を有する化合物：

２２．実施形態１〜２１のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６が、Ｈ又はアルキル、特にＨである化合物。

２３．実施形態１〜２２のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１０がＨ又はアルキル、特にＨである化合物。

さらなる実施形態は以下である：
２４．式（Ｉ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はアルキル；
Ｒ^６は、Ｈ、アルコキシ又はアルキル；
Ｒ^ｗは、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０ＮＲ^１０Ｒ^１０；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル又はフェニルアルキル；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル、ハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されている）；
Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はアルキル；
Ｒ^ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はアルキル；
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はアルキルであり；

Ｒ^５は、以下から選択される：
（ａ）以下から選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
アルコキシ（アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；
ハロアルキル；
ヒドロキシ；
ＮＲ^１０Ｒ^１０；
アルキルスルホニル−ＮＲ^１０−；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
アルキルスルフィニル；
アルキルスルホニル（アルキル基は、１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
ハロアルコキシ；
シクロアルキル；
チオグアニジノ（Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）−Ｓ−）；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＳＯ_２−；
アルキルカルボニル−ＮＲ^１０−；
ＣＮ；及び、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル及びベンゾイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｂ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環基と縮合したフェニル；

（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基又は９もしくは１０員の二環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
アルコキシ；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；及び、
Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキルスルファニル又は１もしくは２個のヒドロキシ基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｄ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基：
アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル；
ベンゾイル；
ヒドロキシ；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；及び、
カルボニル（環炭素原子の１つが＞Ｃ＝Ｏ基）；

（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｆ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルケニル；
（ｇ）ハロゲン；
（ｈ）シクロアルキル。

２５．実施形態２４の化合物であって、Ｒ^５が以下から選択される化合物：
（ａ）以下から独立して選択された１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
アルコキシ（アルキル基は、Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、１又は２個のアルキル基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
アルキルスルフィニル；
アルキルスルホニル（アルキル基は、１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
シクロアルキル；
チオグアニジノ；
ＮＲ^１０Ｒ^１０；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｂ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環基と縮合したフェニル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；及び、
Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキルスルファニル又は１もしくは２個のヒドロキシ基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｄ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基：
アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル；
ヒドロキシ；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；及び、
カルボニル；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｆ）ハロゲン；並びに、
（ｇ）シクロアルキル。

２６．実施形態２４又は２５の化合物であって、Ｒ^５が以下から選択される化合物：
（ａ）以下から独立して選択された１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
アルコキシ（アルキル基は、１又は２個の酸素ヘテロ原子を有し、１又は２個のアルキル基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
アルキルスルフィニル；
アルキルスルホニル（アルキル基は、１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
シクロアルキル；
チオグアニジノ；
ＮＲ^１０Ｒ^１０；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｂ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員の単環式芳香族複素環基と縮合したフェニル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；又は、
Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキルスルファニル又は１もしくは２個のヒドロキシ基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；

（ｄ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル及びヒドロキシから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｆ）ハロゲン；及び、
（ｇ）シクロアルキル。

２７．実施形態２４〜２６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が以下から選択される化合物：アルキル、アルコキシから独立して選択された１、２又は３個の基で置換されたフェニル；Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシ（アルキル基は、１又は２個の酸素ヘテロ原子を有し、１又は２個のアルキル基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；アルキルスルホニル；ＮＲ^１０Ｒ^１０；Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、６員の単環式非芳香族複素環基。

２８．実施形態２４〜２６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５がベンゾチオフェン及びベンゾフランから選択される化合物。

２９．実施形態２４〜２６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が、フラニル、チアゾリル、アルキルスルファニル置換チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、アルキルスルファニル置換チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル及びピリダジニルから選択される化合物。

３０．実施形態２４〜２６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のアルキル基で任意に置換されたモルホリニル；１又は２個のアルキル基で任意に置換されたピペラジニル；オキサシクロアルキル；アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ^１０及びオキソアザシクロアルキルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアザシクロアルキルから選択される化合物。

３１．実施形態２４〜２６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^５がエチニル又はシクロアルキルである化合物。

３２．実施形態２４〜３１のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２である化合物。

３３．実施形態３２の化合物であって、Ｒ^１２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されている）である化合物。

３４．実施形態３３の化合物であって、Ｒ^１２がアルキルである化合物。

３５．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉａ）を有する化合物。

３６．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｂ）を有する化合物。

３７．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｃ）を有する化合物。

３８．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｄ）を有する化合物。

３９．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｅ）を有する化合物。

４０．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｆ）を有する化合物。

４１．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｇ）を有する化合物。

４２．実施形態２４〜３４のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉｈ）を有する化合物。

４３．実施形態３５の化合物であって、Ｒ^５がハロゲンで置換されたフェニルであり、及び、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

４４．実施形態３６の化合物であって、Ｒ^５がアルケニルであり、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり、並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

４５．実施形態３６の化合物であって、
Ｒ^５が、以下から選択される基で置換されたフェニルであり：
ａ）Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、６員の単環式非芳香族複素環基；
ｂ）Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシ（アルキル基は、１又は２個の酸素ヘテロ原子を有し、１又は２個のアルキル基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；
ｃ）アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されており、Ｒ^５はハロゲン及び／又はアルキルで任意に置換されている）；
ｄ）１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニル；
ｅ）アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
ｆ）チオグアニジノ；及び、
ｇ）シクロアルキル；

Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、ハロゲンであり；並びに、
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（Ｒ^１２はアルキル、又はアルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたベンジル）である化合物。

４６．実施形態３６の化合物であって、
Ｒ^５が、アルコキシで置換されたフェニル；−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；ハロゲン；アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；アルキル；Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、シクロアルキル及び−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基であり；

Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；並びに、
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（Ｒ^１２は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたベンジル）である化合物。

４７．実施形態３６の化合物であって、
Ｒ^５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下の基で任意に置換された、５員の単環式芳香族複素環基であり：
ａ）アルキルスルファニル；
ｂ）シクロアルキル；
ｃ）オキサシクロアルキル；
ｄ）ヒドロキシで任意に置換されたアザシクロアルキル；
ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^１０；
ｆ）オキソジヒドロピラジニル；
ｇ）オキソピペリジニル；及び、
ｈ）１又は２個のアルキル基で任意に置換されたモルホリニル；
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；並びに、
Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

４８．実施形態３６の化合物であって、
Ｒ^５が以下から選択され：
ａ）シクロアルキルで任意に置換されたピリミジン；
ｂ）ピリダジン；
ｃ）ベンゾチオフェン；
ｄ）ベンゾフラン；
ｅ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、アルキルスルホニルで置換されたピリジニル；
ｆ）フラン；
ｇ）チアゾール；
ｈ）ピラゾール；
ｉ）トリアゾール、特に１，２，４−トリアゾール；
ｊ）チアジアゾール；
ｋ）アルキルチオ置換チアジアゾール；及び、
ｌ）アルキルチオ置換チアゾール；

Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、独立してハロゲン又はＣＮであり；並びに、
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル又はベンジルであり、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている）である化合物。

４９．実施形態４７の化合物であって、Ｒ^５がモルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキシドチオモルホリニルで置換されたピリジニルであり；Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキルであり、１、２又は３個のハロゲン原子で置換されている）である化合物。

５０．実施形態３６の化合物であって、
Ｒ^５が、Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、１又は２個のアルキル基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基であり；
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５１．実施形態３７の化合物であって、
Ｒ^５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下の基で任意に置換された、６員の単環式芳香族複素環基であり：
ａ）シクロアルキル；
ｂ）アルキル；
ｃ）ハロアルキル；
ｄ）−ＣＯＯＲ^１０；
ｅ）ヒドロキシルで任意に置換されたオキサシクロアルカン；
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；及び、
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキル）である化合物。

５２．実施形態５１の化合物であって、６員の単環式芳香族複素環基が、ピリジル、ピリミジル又はピリダジルである化合物。

５３．実施形態３８の化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ^ｘ及びＲ^ｙがハロゲンであり；並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５４．実施形態３９の化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚがハロゲンであり；並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５５．実施形態４０の化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚがハロゲンであり；並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５６．実施形態４１の化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚがハロゲンであり；並びに、Ｒ^ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５７．実施形態４２の化合物であって、Ｒ^５が、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；及び、Ｒ^Ｗが−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル）である化合物。

５８．実施形態２４〜５７のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６がＨ又はアルキル、特にＨである化合物。

５９．実施形態１〜５８のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１０がＨ又はアルキル、特にＨである化合物。

３６．実施形態２４〜５９のいずれか１つの化合物であって、Ｒ^１２がアルキル、特にＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、最も好ましくはメチル、エチル又はプロピルである化合物。

［発明の詳細な説明］
一実施形態では、本発明は、選択的ＭＫＫ４阻害剤の化合物並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体に関する。該化合物は式Ｉの化合物であり、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^１０、Ａ及びＱは、任意の組み合わせで、上記の実施形態で定義された通りである。

一実施形態では、本発明の化合物並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体は、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する

さらに、本発明は、肝再生を促進し、又は肝細胞死を抑制もしくは防止し、同時に肝細胞の増殖を増加させる使用のための前記化合物にも関する。

また、本発明には、上記化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。薬学的に許容される塩は、特に、薬学的に許容される酸又は塩基を用いた酸又は塩基付加塩である。好適な薬学的に許容される有機酸及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸等のＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸等の脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸、炭素数２〜１０のジカルボン酸やトリカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸及び安息香酸である。

他の利用可能な酸は、例えば「ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ１０，ｐａｇｅｓ２２４ｆｆ．，ＢｉｒｋｈａｅｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ，ＢａｓｅｌａｎｄＳｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６」に記載されている。薬学的に許容される好適な有機塩基及び無機塩基の例は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、水酸化アンモニウム、有機窒素塩基、例えば、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、メグルミン、プロカイン等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、エチレンジアミン、又はヒドロキシエチルピロリジンである。

また本発明は、本発明の化合物及びその塩の任意の互変異性体、結晶体及び多形体、並びにそれらの混合物を含む。

また本発明は、水和物等の溶媒和物も含む。

本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、エナンチオマーやジアステレオマー等の異なる光学活性形態で存在する。

本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、何らかの生理学的な化学的プロセスによってｉｎｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグの例としては、これには限定されないが、エステルの形態の本発明の化合物である。

プロドラッグは、多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬物よりも水溶性が高く、それにより薬物の静脈内投与が容易になる場合がある。またプロドラッグは、最終的な薬剤よりも高いレベルの経口バイオアベイラビリティを有する場合がある。投与後、プロドラッグは、酵素的又は化学的に切断され、最終的な薬物が血液又は組織に送達される。

例示的なプロドラッグとして、これには限定されないが、遊離水素が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル，（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルカノイルオキシ−メチル，（Ｃ_４−Ｃ_９）１−（アルカノイルオキシ）エチル，炭素数５〜１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル，炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル，炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニル−オキシ）エチル，炭素数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）−エチル，炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル，炭素数４〜１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル，３−フタリジル，４−クロトノ−ラクトニル，γ−ブチロラクトン−４−イル，ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル），カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル，及びピペリジノ−，ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルで置換されたカルボン酸置換基を有する化合物を挙げることができる。

他の例示的なプロドラッグは式（Ｉ）のアルコールを放出する。式中、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ基はヒドロキシルを含む）の遊離水素は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ−メチル，１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）−エチル，１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル，（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルコキシ−カルボニル−オキシメチル，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ−カルボニルアミノメチル，スクシノイル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル，α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル，アリール，アシル，及びα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換されている。前記α−アミノアシル部分は独立して、タンパク質に含まれる天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離から生じる基）のいずれかである。

語句「ＭＫＫ４阻害剤」は、投与においてＭＫＫ４のキナーゼ活性を＜１０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは＜１μｍｏｌ／ｌ、特に＜０．５μｍｏｌ／ｌのＩＣ５０で阻害するものを意味する。本明細書で使用される表現「プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する」は、対照又はＫｄのいずれかのパーセントで表される、ＭＫＫ４阻害活性に対するＭＫＫ７阻害活性の比、又はＭＫＫ４阻害活性に対するＪＮＫ１阻害活性の比が、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）を用いて測定したとき、≧１０であることを意味する。

本明細書で使用される表現「肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止」は、治療開始時の増殖細胞の数と比較して、増殖している肝細胞の相対的な数が少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％増加することを意味する。特に、当該表現は、治療開始時の増殖細胞数と比較して、≧１００％の増加を意味する。

これに関連して、実験的な測定及び定量は、標準的な方法、例えば、細胞増殖に正確に関連するタンパク質Ｋｉ６７の定量を用いて行われる。組織スライド中の増殖する肝細胞の定量化のために、いくつかの免疫組織化学標準法が利用可能であり、これは、一次抗Ｋｉ６７抗体を使用し、次いで、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体を使用して抗Ｋｉ６７結合の可視化を行うものである。発色基質の酵素変換によって可視化されるペルオキシダーゼ活性の量は、Ｋｉ６７タンパク質の量及び増殖細胞の数と相関する。

以下に説明する実験では、肝細胞増殖は、Ａｂｃａｍの１次ポリクローナルウサギ抗Ｋｉ６７抗体（品番：ａｂ１５５８０，Ａｂｃａｍ，ケンブリッジ，ＵＳＡ）及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの２次ヤギポリクローナル抗体（品番：１６１０１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む蛍光体テトラメチルローダミンを用いたＫｉ６７染色により定量化した。

いくつかの前臨床マウスモデルから得られたデータに基づいて、ＣＣｌ_４（四塩化炭素）による慢性肝障害マウスモデルにおけるｓｈＲＮＡ（スモールヘアピンＲＮＡ）を介したＭＫＫ４の抑制が、肝細胞増殖を１３％から２７％に増加させ（対照のｓｈＲＮＡとの比較）、そして肝障害（トランスアミナーゼ）の減少と肝線維症の減少に関連することが明らかになった。

前章の定義によれば、増殖細胞の相対的な増加率は１０８％であった。アルコール誘発性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）のモデルでは、ＭＫＫ４のｓｈＲＮＡ媒介サイレンシングにより、対照のｓｈＲＮＡを使用した場合の２％と比較して、４％の肝細胞増殖率が得られた（相対的増加率：１００％）。肝細胞増殖の繰返しは、脂肪症（脂肪沈着）の減少及びトランスアミナーゼにより測定される肝障害の減少と関連していた。同様に、部分肝切除モデル（肝臓の３分の２の外科的切除後４８時間）において、ｓｈＲＮＡ媒介ＭＫＫ４サイレンシングは、肝細胞増殖を１６％（対照ｓｈＲＮＡ）から３３％（相対的増加：１０６％）に増加させた。繰り返しになるが、肝細胞増殖の増加は、肝再生の改善と肝質量の迅速な回復に関連していた。

上記の可変部の定義で言及された有機部分は、ハロゲンなる用語と同様に、個々のグループのメンバーの個々のリストの総称である。接頭辞Ｃ_ｎ−Ｃ_ｍは、それぞれの場合において、グループ内の炭素原子の可能な数を示す。

ハロゲンなる用語は、それぞれの場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を表し、特にフッ素又は塩素を表す。

アルキルは、直鎖又は分岐アルキル基であり、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基（すなわち、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基）、より好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル基である。アルキル基の例は、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，２−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，１−メチルブチル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，１−メチルペンチル，２−メチルペンチル，３−メチルペンチル，４−メチルペンチル，１，１−ジメチルブチル，１，２−ジメチルブチル，１，３−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，２，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，１−エチルブチル，２−エチルブチル，１，１，２−トリメチルプロピル，１，２，２−トリメチルプロピル，１−エチル−１−メチルプロピル，及び１−エチル−２−メチルプロピルである。

アルキルの定義は、アルキル基を含む任意の基にも同様に適用できる。

ハロアルキルは、ハロゲン化された上で定義されたアルキル基であり、少なくとも１つ、例えば、１、２、３、４、又は全ての水素原子が、１、２、３、４、又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロエチル等である。特定の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等の定義されたフッ素化Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が含まれる。

シクロアルキルは脂環式基であり、好ましくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、すなわち３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。特に、３〜６個の炭素原子が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の環状構造を形成する。環状構造は、非置換であってもよく、又は１、２、３もしくは４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（好ましくは、１つ以上のメチル基）を有していてもよい。

カルボニルは＞Ｃ＝Ｏである。

アミノカルボニルはＮＨ_２Ｃ（Ｏ）−である。

アルケニルは単不飽和炭化水素基であり、好ましくはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル基、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、ビニル，アリル（２−プロペン−１−イル），１−プロペン−１−イル，２−プロペン−２−イル，メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）等である。Ｃ_３−Ｃ_５−アルケニルは、特に、アリル，１−メチルプロパ−２−エン−１−イル，２−ブテン−１−イル，３−ブテン−１−イル，メタリル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，４−ペンテン−１−イル，１−メチルブタ−２−エン−１−イル，又は２−エチルプロパ−２−エン−１−イル，２−ヘキセン−１−イルである。

アルキニルは単不飽和炭化水素基であり、好ましくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル基、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニル基、例えば、エチニル，２−プロピン−１−イル，１−プロピン−１−イル，２−プロピン−２−イル等である。Ｃ_３−Ｃ_５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル，２−ブチン−１−イル，３−ブチン−１−イル，２−ペンチン−１−イル，３−ペンチン−１−イル，４−ペンチン−１−イルである。

ヘテロ芳香族（又はヘテロアリール）基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式又は９もしくは１０員の二環式芳香族基である。ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ結合）又は窒素ヘテロ原子を介して（Ｎ結合）隣接基に結合し得る。複素環式基は、炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）を介して結合し得る。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子として１個の窒素原子と、環員として任意に１又は２個のさらなるヘテロ原子を含み、これらはＯ、Ｓ及びＮから互いに独立して選択される。例としては以下である：

Ｃ−結合、５員、ヘテロ芳香族環：
２−フリル，３−フリル，５−フリル，２−チエニル，３−チエニル，５−チエニル，ピロール−２−イル，ピロール−３−イル，ピロール−５−イル，ピラゾール−３−イル，ピラゾール−４−イル，ピラゾール−５−イル，イソオキサゾール−３−イル，イソオキサゾール−４−イル，イソオキサゾール−５−イル，イソチアゾール−３−イル，イソチアゾール−４−イル，イソチアゾール−５−イル，イミダゾール−２−イル，イミダゾール−４−イル，イミダゾール−５−イル，オキサゾール−２−イル，オキサゾール−４−イル，オキサゾール−５−イル，チアゾール−２−イル，チアゾール−４−イル，チアゾール−５−イル，１，２，３−オキサジアゾール−イミダゾール−４−イル，４−イル，１，２，３−オキサジアゾール−５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル，１，３，４−オキサジアゾール−２−イル，１，２，３−チアジアゾール−４−イル，１，２，３−チアジアゾール−５−イル，１，２，４−チアジアゾール−３−イル，１，２，４−チアジアゾール−５−イル，１，３，４−チアジアゾリル−２−イル，１，２，３−トリアゾール−４−イル，１，２，４−トリアゾール−３−イル，テトラゾール−５−イル；

Ｃ−結合、６員、ヘテロ芳香族環：
ピリジン−２−イル，ピリジン−３−イル（３−ピリジル），ピリジン−４−イル（４−ピリジル），ピリジン−５−イル，ピリダジン−３−イル，ピリダジン−４−イル，ピリダジン−６−イル，ピリミジン−２−イル，ピリミジン−４−イル，ピリミジン−５−イル，ピラジン−２−イル，ピラジン−５−イル，１，３，５−トリアジン−２−イル，１，２，４−トリアジン−３−イル，１，２，４−トリアジン−５−イル，１，２，４−トリアジン−６−イル，１，２，４，５−テトラジン−３−イル；

Ｎ−結合、５員、ヘテロ芳香族環：
ピロール−１−イル，ピラゾール−１−イル，イミダゾール−１−イル，１，２，３−トリアゾール−１−イル，１，２，４−トリアゾール−１−イル。

二環式ヘテロ芳香族基は、記載された５又は６員ヘテロ芳香族環の１つと、さらに、ベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環又はシクロヘキサジエン環等のアネレーションされた（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）、飽和もしくは不飽和炭素環又は芳香族炭素環を含む。例としては、キノリニル，イソキノリニル，インドリル，インドリジニル，イソインドリル，４−，５−，６−もしくは７−アザインドール，インダゾリル，ベンゾフリル，ベンズチエニル，ベンゾ［ｂ］チアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，イミダゾ［ｂ］チアゾリル，チエノ［ｂ］ピリジル，イミダゾ［ａ］ピリジル，ピラゾ［ａ］ピリジル，及びピロール［ｄ］ピリミジルである。アネレーションされたシクロアルケニル環を含む５又は６員ヘテロ芳香族化合物の例としては、ジヒドロインドリル，ジヒドロインドリジニル，ジヒドロイソインドリル，ジヒドロキノリニル，ジヒドロイソキノリニル，ジヒドロベンゾフリル，クロメニル，クロマニル，ジヒドロピロール［ａ］イミダゾリル，及びテトラヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。

５もしくは６員の非芳香族基（複素環式基）は、飽和又は部分的不飽和であってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する。複素環式基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）又は窒素原子を介して（Ｎ−結合）を介して結合し得る。好ましい複素環式基は、環員原子として１個の窒素原子と、環員として任意に１又は２個のさらなるヘテロ原子を含み、これらはＯ、Ｓ及びＮから互いに独立して選択される。例としては以下である：

Ｃ−結合、４員、飽和環は、例えば、
アゼチジン−２−イル，アゼチジン−３−イル，オキセタン−２−イル，オキセタン−３−イルである；

Ｃ−結合、５員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロチエン−２−イル，テトラヒドロチエン−３−イル，テトラヒドロピロール−２−イル，テトラヒドロピロール−３−イル，テトラヒドロピラゾール−３−イル，テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル，１，２−オキサチオラン−３−イル，１，２−オキサチオラン−４−イル，１，２−オキサチオラン−５−イル，テトラヒドロイソチアゾール−３−イル，テトラヒドロイソチアゾール−４−イル，テトラヒドロイソチアゾール−５−イル，１，２−ジチオラン−３−イル，１，２−ジチオラン−４−イル，テトラヒドロイミダゾール−２−イル，テトラヒドロイミダゾール−４−イル，テトラヒドロオキサゾール−２−イル，テトラヒドロオキサゾール−４−イル，テトラヒドロオキサゾール−５−イル，テトラヒドロチアゾール−２−イル，テトラヒドロチアゾール−４−イル，テトラヒドロチアゾール−５−イル，１，３−ジオキソラン−２−イル，１，３−ジオキソラン−４−イル，１，３−オキサチオラン−２−イル，１，３−オキサチオラン−４−イル，１，３−オキサチオラン−５−イル，１，３−ジチオラン−２−イル，１，３−ジチオラン−４−イル，１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルである；

Ｃ−結合、６員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル，テトラヒドロピラン−３−イル，テトラヒドロピラン−４−イル，ピペリジン−２−イル，ピペリジン−３−イル，ピペリジン−４−イル，テトラヒドロチオピラン−２−イル，テトラヒドロチオピラン−３−イル，テトラヒドロチオピラン−４−イル，１，３−ジオキサン−２−イル，１，３−ジオキサン−４−イル，１，３−ジオキサン−５−イル，１，４−ジオキサン−２−イル，１，３−ジチアン−２−イル，１，３−ジチアン−４−イル，１，３−ジチアン−５−イル，１，４−ジチアン−２−イル，１，３−オキサチアン−２−イル，１，３−オキサチアン−４−イル，１，３−オキサチアン−５−イル，１，３−オキサチアン−６−イル，１，４−オキサチアン−２−イル，１，４−オキサチアン−３−イル，１，２−ジチアン−３−イル，１，２−ジチアン−４−イル，ヘキサヒドロピリミジン−２−イル，ヘキサヒドロピリミジン−４−イル，ヘキサヒドロピリミジン−５−イル，ヘキサヒドロピラジン−２−イル，ヘキサヒドロピリダジン−３−イル，ヘキサヒドロピリダジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルである；

Ｎ−結合、４員、飽和環は、例えば、アゼチジン−１−イルである；

Ｎ−結合、５員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル），テトラヒドロピラゾール−１−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル，テトラヒドロイソチアゾール−２−イル，テトラヒドロイミダゾール−１−イル，テトラヒドロオキサゾール−３−イル，テトラヒドロチアゾール−３−イルである；

Ｎ−結合、６員、飽和環は、例えば、
ピペリジン−１−イル，ヘキサヒドロピリミジン−１−イル，ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル），ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル），テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルである；

Ｃ−結合、５員、部分的不飽和環は、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル，２，３−ジヒドロフラン−３−イル，２，５−ジヒドロフラン−２−イル，２，５−ジ−ヒドロフラン−３−イル，４，５−ジヒドロフラン−２−イル，４，５−ジヒドロフラン−３−イル，２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル，２，３−ジヒドロチエン−３−イル，２，５−ジヒドロチエン−２−イル，２，５−ジヒドロチエン−３−イル，４，５−ジヒドロチエン−２−イル，４，５−ジヒドロチエン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル，３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル，３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル，４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル，４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル，１，３−ジオキソール−２−イル，１，３−ジオキソール−４−イル，１，３−ジチオール−２−イル，１，３−ジチオール−４−イル，１，３−オキサチオール−２−イル，１，３−オキサチオール−４−イル，１，３−オキサチオール−５−イルである；

Ｃ−結合、６員、部分的不飽和環は、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル，１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル，１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル，

４Ｈ−ピラン−２−イル，４Ｈ−ピラン−３−イル，４Ｈ−ピラン−４−イル，４Ｈ−チオピラン−２−イル，４Ｈ−チオピラン−３−イル，４Ｈ−チオピラン−４−イル，１，４−ジヒドロピリジン−２−イル，１，４−ジヒドロピリジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリジン−４−イル，２Ｈ−ピラン−２−イル，２Ｈ−ピラン−３−イル，２Ｈ−ピラン−４−イル，２Ｈ−ピラン−５−イル，２Ｈ−ピラン−６−イル，２Ｈ−チオピラン−２−イル，２Ｈ−チオピラン−３−イル，２Ｈ−チオピラン−４−イル，２Ｈ−チオピラン−５−イル，２Ｈ−チオピラン−６−イル，１，２−ジヒドロピリジン−２−イル，１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル，１，２−ジヒドロピリジン−４−イル，１，２−ジヒドロピリジン−５−イル，１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル，３，４−ジヒドロピリジン−２−イル，３，４−ジヒドロピリジン−３−イル，３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル，３，４−ジヒドロピリジン−５−イル，３，４−ジヒドロピリジン−６−イル，２，５−ジヒドロピリジン−２−イル，２，５−ジヒドロピリジン−３−イル，２，５−ジヒドロピリジン−４−イル，２，５−ジヒドロピリジン−５−イル，２，５−ジヒドロピリジン−６−イル，２，３−ジヒドロピリジン−２−イル，２，３−ジヒドロピリジン−３−イル，２，３−ジヒドロピリジン−４−イル，２，３−ジヒドロピリジン−５−イル，２，３−ジヒドロピリジン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，

２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル，１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル，１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル，

３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，

４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル，１，４−ジヒドロピラジン−２−イル，１，２−ジヒドロピラジン−２−イル，１，２−ジヒドロピラジン−３−イル，１，２−ジヒドロピラジン−５−イル，１，２−ジヒドロピラジン−６−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル，又は３，４−ジヒドロピリミジン−６−イルである；

Ｎ−結合、５員、部分的不飽和環は、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルである；

Ｎ−結合、６員、部分的不飽和環は、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル，１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル，１，２−ジヒドロピリジン−１−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル，１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル，２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル，１，４−ジヒドロピラジン−１−イル，１，２−ジヒドロピラジン−１−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル，又は３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルである；

ヘテロ原子を含む任意の基は、同一であっても、異なっていてもよい、１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる。

本発明の化合物（その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、生物学的に活性な代謝産物、溶媒和物及び立体異性体を含む）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／００２４３３に開示される通り、又は類似の手順に従って調製することができる。酸又は塩基付加塩は、遊離塩基を対応する酸と混合するか、遊離酸を所望の塩基と混合することにより、慣用的な方法で調製される。任意に、反応は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール等の低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル等のエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトン等のケトン、又はＥｔＯＡｃ等のエステルの溶液中で行われる。

本発明の化合物は、肝再生を促進するか、又は肝細の死を抑制もしくは防止し、同時に肝細胞の増殖を増加させるのに有用である。したがって、本発明の化合物は、感染、傷害、毒性化合物への暴露、血液中の正常物質の異常な蓄積、自己免疫過程、遺伝的欠陥、又は不明の原因によって引き起こされ得る肝臓への急性又は慢性の損傷を伴う疾患の治療、調節、改善、又は予防に有用である。

これらの肝疾患は、可能性のある治療効果（すなわち、肝機能の部分的又は完全な回復）を達成するために、肝再生を促進し、肝細胞死を抑制又は防止することが有用であると考えられる全ての疾患を含む。これらの疾患には、以下が含まれる：
急性及び慢性の肝疾患又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；

代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（ＭｏｒｂｕｓＷｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患；

全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変；

急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患；

ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。

肝再生を促進するため、又は肝細胞死を抑制もしくは防止するために、本発明の化合物は、それを必要とする患者に治療有効量で投与される。肝疾患の存在を検出するために、様々な診断方法が利用できる。臨床的に許容される正常範囲を超えたアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血中濃度は、進行中の肝障害を示すことが知られている。血中ビリルビン濃度又は他の肝酵素は、検出又は診断基準として使用される。

ＡＬＴとＡＳＴの血中濃度についての肝疾患患者の日常的モニタリングは、治療中の肝疾患の進行を測定するために使用される。上昇したＡＬＴ及びＡＳＴ濃度の許容範囲内への低下は、患者の肝障害の重症度の低下を反映した臨床的証拠と見なされる。ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ／ＦｉｂｒｏＳＵＲＥ，ＨｅｐａＳｃｏｒｅ（商標），ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ又はＣｉｒｒｈｏｍｅｔｅｒ等の商業的な試験は、脂肪肝、線維症、肝硬変の検出用に５つ以上の生化学的パラメーターの組み合わせ結果を評価する。さらに、磁気共鳴画像法、ソノグラフィー、特にエラストグラフィー法等の非侵襲的で革新的な物理的画像法は、肝疾患の状態と進行を検出及び監視するために利用できる。

さらに、ｓｈＲＮＡを介したＭＫＫ４の抑制は、変形性関節症におけるＴＮＦ−α駆動の軟骨基質分解を軽減させることが判明している（ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ（２０１７）８，ｅ３１４０）。したがって、本発明の化合物を使用したＭＫＫ４の活性の阻害は、さらに変形性関節症及び関節リウマチの治療に有用である。

本発明の化合物は、慣習的に、本発明による少なくとも１つの化合物、任意に不活性担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤）及び、適切な場合には他の薬物を共に含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内又は鼻腔内に投与することができる。

適切な医薬組成物の例は、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルム錠剤、トローチ剤、サッシェ剤、カシェ剤、糖衣錠等の固体医薬形態、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセル又は坐剤等のカプセル、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペースト又は膏薬等の半固体医薬形態、並びに溶液、エマルション、特に水中油型エマルション、懸濁液（例えば、ローション）、注射製剤及び注入製剤等の液状医薬形態である。さらに、リポソーム又はミクロスフェアを使用することも可能である。

組成物を製造する際、場合により本発明による化合物は、１つ以上の担体（賦形剤）と混合又は希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料とすることができる。

適切な担体（賦形剤）は、専門の医薬研究論文に記載されている。さらに製剤は、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。例えば、湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存料；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶剤；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化及び過脂肪化剤；軟膏、クリーム又はオイルの原料；シリコーン誘導体；拡散助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤又はコーティング等の錠剤補助剤；噴霧剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤及び白色鉱油である。この点に関する処方は、例えば「Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ［薬学、化粧品及び関連分野の補助物質の百科事典］，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６」に記載されている専門知識に基づいている。

また本発明の化合物は、他の治療薬との組み合わせに好適な場合もある。したがって、さらに本発明は、特に肝再生の促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止に使用するための、本発明の化合物及び１以上のさらなる治療薬を含む組み合わせに関する。本発明の併用療法は、補助的に投与することができる。補助的投与とは、別々の医薬組成物又はデバイスの形態での各成分の同時又は重複投与を意味する。

２つ以上の治療剤の治療的投与のこの方法（ｒｅｇｉｍｅ）は、通常、当業者によって、そして本明細書では補助的治療的投与と呼ばれる；追加的治療的投与としても知られている。患者が本発明の化合物及び少なくとも１つのさらなる治療剤を別々であるが同時に又は重複して治療投与を受ける任意の及び全ての治療計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助治療的投与の一実施形態では、典型的には患者は１つ以上の成分の治療的投与で一定期間、安定化され、その後、別の成分の投与を受ける。

本発明の併用療法は、同時に投与することもできる。同時投与とは、両方の成分を有するもしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態で、又はそれぞれが同時に投与される成分の１つを含む別々の組成物もしくはデバイスとして、各々の成分が一緒に投与される治療計画を意味する。同時に組み合わせるための別々の各々の成分のこの組み合わせは、部品のキットの形で提供されてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した薬剤としては、例えば以下が挙げられる：

ＴＯＦＡ（５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸），ＧＳ０９７６，及びＷＯ２０１６／１１２３０５に開示されたＡＣＣ阻害剤等のＡＣＣ阻害剤；
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
エナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；
エムリカサン等のカスパーゼ阻害剤；
のカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等のカテプシンＢ阻害剤（ＶＢＹ−３７６等）；
混合ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカイン拮抗薬等のＣＣＲ２ケモカイン拮抗薬（セニクリビロック等）；
ＣＣＲ５ケモカイン拮抗薬；
コビプロストン等の塩素イオンチャネル刺激薬；
コレステロール可溶化剤；

ＬＣＱ９０８等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
リナグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬，例えばＩＮＴ−７４７（オベチコール酸）又はＧＳ−９６７４（ＰＸ−１０２）；
ＩＮＴ−７６７等のＦＸＲ／ＴＧＲ５デュアルアゴニスト；
ＧＲ−ＭＤ−０２等のガレクチン−３阻害剤；
リラグルチド又はエクセナチド等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）作動薬；
グルタチオン前駆体；

混合カテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等のＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＶＢＹ−３７６等）；
スタチン等のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン等）；
Ｒ０５０９３１５１等の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤；
ＩＬ−１β拮抗薬；
混合ＩＬ−６／ＩＬ−１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤等のＩＬ−６拮抗薬（ＢＬＸ−１００２等）；
ペグイロデカキン等のＩＬ−１０作動薬；
ＫＤ−０２５等のＩＬ−１７拮抗薬；
ＳＨＰ−６２６等の回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤；
メトレレプチン等のレプチン類似体；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤（タイペルカスト等）；

アリポジーンティパルボベック等のＬＰＬ遺伝子刺激剤；
抗ＬＯＸＬ２抗体等のリシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤（ＧＳ−６６２４等）；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のＰＤＥ３阻害剤（タイペルカスト等）；
ＡＳＰ−９８３１，又は混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のＰＤＥ４阻害剤（タイペルカスト等）；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤（タイペルカスト等）；
混合ＰＰＡＲα／δ作動薬等のＰＰＡＲα作動薬（ＧＦＴ５０５等）（エラフィブラノル）；
ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγ作動薬；
ＰＰＡＲδ作動薬；
ＫＤ−０２５等のＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤；
レモグリフロジンエタボネート等のナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
アラムコール又はＣＶＴ−１２８０５等のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤；
ＭＧＬ−３１９６等の甲状腺ホルモン受容体β作動薬；

腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤；
メルカプタミン等のトランスグルタミナーゼ阻害剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体；
Ａ１１９５０５，Ａ２２０４３５，Ａ３２１８４２，ＣＰＴ６３３，ＩＳＩＳ−４０４１７３，ＪＴＴ−５５１，ＭＸ−７０１４，ＭＸ−７０９１，ＭＸ−７１０２，ＮＮＣ−５２１２４６，ＯＴＸ−００１，ＯＴＸ−００２，又はＴＴＰ８１４等のＰＴＰｌｂ阻害剤；並びに、
ＧＳ４９７７等のＡＳＫ１阻害剤（セロンセルチブ）。

いくつかの実施形態では、１以上のさらなる治療剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーンティパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−００２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エイコサペンタエン酸エチル）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプトアミン、ＭＧＬ−３１９６、オベチコール酸、オレソキシム。ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＧＳ−９６７４、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、ティペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸、及びＶＢＹ−３７６から選択される。

いくつかの実施形態では、１又は複数のさらなる治療薬の１つは、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、及びセニクリビロックから選択される。

一実施形態では、本発明は、以下の方法に関する：

プロテインキナーゼＭＫＫ４の阻害；
プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害し、肝再生を促進すること、又は肝細胞死を防止すること；
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療；

急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療；

代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（ＭｏｒｂｕｓＷｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療；

全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療；

急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療；

ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎もしくは肝性脳症の治療；又は、

変形性関節症もしくは関節リウマチの治療；

該方法は、上で定義された化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

一実施形態において、本発明の化合物は、治療される対象の０．２〜１５ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜１２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。化合物は１日１回又は数回投与することができる。化合物は４〜１２週間にわたって投与される。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。

略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカーボネート
ＣＤＥ＝１，２−ジメチル−プロピルアミン
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
４−ＤＭＡＰ＝（４−）ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル

ＨＥＰＥＳ＝２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（又はｉＰｒＯＨ）
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＤＭＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−ペルクロロ安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール

ｎｈｅｘ＝ｎ−ヘキサン
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ_２（ｄｂａ_３）＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物
ＰＥ＝石油エーテル
ｐＭＢＣｌ＝塩化ｐ−メトキシベンジル
ｒｔ又はＲＴ＝ＲＴ
Ｒｕｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｏｌ．＝溶液
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴｆＯＨ＝トリフル酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

［実施例］
実施例１：置換された安息香酸スルホンアミド誘導体の合成（一般的な手順）
実施例１ａ

ステップ１ａ−１：
塩化オキサリル（１．１当量）を、乾燥ＤＣＭ中の１当量の安息香酸誘導体（１）の懸濁液（０．５Ｍ）に加えた。数滴のＤＭＦを加え、得られた混合物をガスの生成が完了するまで室温（ＲＴ）で撹拌した。過剰のＭｅＯＨを溶液に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を真空で乾燥させ、生成物をさらに精製することなく使用した。（Ｘは、Ｈ又は実施例、明細書及び特許請求の範囲で定義された置換基である）。

ステップ１ａ−２：
３−ニトロ安息香酸メチル誘導体（２；１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（０．２Ｍ）にＰｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。懸濁液をＨ_２でパージし、室温で撹拌し、出発物質を完全に消費した。次に、混合物をセライトパッドに通し、濾液を真空で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。

ステップ１ａ−３：
３−アミノ安息香酸メチル誘導体（３；１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（２．２当量）の乾燥ＤＣＭ溶液（０．２５Ｍ）を０℃に冷却し、対応する塩化スルホニル（ジスルホンアミドに対して、それぞれ１．１当量、２．２当量）を滴下した。完了後、氷浴を取り外し、溶液を室温で約１時間撹拌した。次に、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９／１）を用いて精製した。

エステル／モノ−／ジスルホンアミドをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１Ｍ；４：１）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＯＨ^ａｑ（２Ｍ；２〜３等量）で処理した。。１０分後、氷浴を取り外し、反応生成物を完全に加水分解するまで室温で撹拌した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨを真空で除去し、残留物をＨＣｌ^ａｑ（２Ｍ）で処理し、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、さらに精製することなく使用した。

実施例１ｂ

ステップ１ｂ−１：（置換された）３−ニトロ安息香酸（２）
濃硫酸（２０ｍＬ）中の１当量の安息香酸誘導体（１）溶液を氷浴で撹拌及び冷却し、１当量の硝酸カリウムを１５分間の内に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する３−ニトロ安息香酸誘導体（２）を＞８０％の収率で得た。

ステップ１ｂ−２及び１ｂ−３：２，６−ジブロモ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１当量の３−ニトロ安息香酸（２）の溶液を撹拌し、３当量の塩化第一スズを室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。完了後、反応混合物をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ安息香酸誘導体（３）を未精製物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ジクロロメタン（ＤＣＭ；２０ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸（３）の溶液を撹拌し、４当量のＴＥＡを加え、混合物を０℃に冷却した。２当量の１−アルキルスルホニルクロリドを加え、反応をＴＬＣでモニターした。完了後（約１２時間）、反応生成物を２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の３−（Ｎ−（アルキルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）安息香酸誘導体（４）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。（Ｘは、Ｈ、又は実施例、明細書及び特許請求の範囲で定義された置換基である）。

実施例２
実施例２ａ：（一般的な手順）

実施例１ａ（１）に従って調製した安息香酸誘導体（１．１当量）を、乾燥ＤＣＭ（０．５Ｍ）に懸濁し、塩化オキサリル（１．０５当量）と数滴のＤＭＦを連続して加えた。ガスの生成が停止した後、得られた溶液を乾燥ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の１当量のアザインドール（２）及びＡｌＣｌ_３（５当量）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で０．５〜３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応生成物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物（３）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ１〜３％）で精製して、表題化合物を得た。

この手順に従って、以下の化合物を調製した：
実施例１３−ステップ２、実施例１４−ステップ２、実施例１５−ステップ２、実施例１６−ステップ２、実施例１７−ステップ２。

実施例２ｂ：Ｎ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１）（１当量；９００ｍｇ；未精製）の撹拌溶液に、０℃で塩化オキサリル（２当量；４５０．６ｍｇ；３．５５ｍｍｏｌ）と、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。以下、この反応物を溶液Ａと称する。

ＡｌＣｌ_３（１．１８ｇ；８．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて０℃に冷却した。５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２）（１当量；４０５．９２ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に室温に３時間温めた。溶液Ａを０℃で上記の懸濁液にゆっくりと加え、反応生成物を室温で２日間撹拌した。変換が完了した後、反応生成物をメタノール（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して暗褐色の残留物を得た。残留物に冷水（５０ｍＬ）を加え、溶液のｐＨをアンモニア水で７（中性）に調整した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれをセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製のＮ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（９００ｍｇ；未精製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

未精製のＮ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（９００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これに水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２当量、２３８．９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）水溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、ｐＨを５ＮＨＣｌでｐＨ−６にし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製物を得、これをＦＣＣ（フラッシュクロマトグラフィー）で精製してＮ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５）を得た（４００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；収率３６％）。

実施例２ｂに従って、表１に示される以下の化合物を調製した：

実施例３：ハロゲン置換（＝Ｘ）Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド（アルキル＝Ｒ_２）の合成

３−アミノフェニル誘導体（１；１当量）をピリジン（１Ｍ）に溶解し、塩化スルホニル（１．５当量）を少しずつ加えた。混合物を６０℃に加熱し、１〜６時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、未精製物を１ＮＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物の精製は、以下の溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって実施した：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５／０〜９２／５／３）。

実施例４：ハロゲン置換（＝Ｘ）Ｎ−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド（アルキル＝Ｒ_２）の合成

ステップ４−１：
実施例３に従って調製した１当量の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体（１）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（１．０５当量）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．０１当量）を滴下して加え、続いて０．１当量の４−ＤＭＡＰを加えた。氷浴を取り外し、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで（約３０分）、反応生成物を室温で撹拌した。未精製物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１５〜２５％）で精製した。

ステップ４−２：
１当量の中間体２、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（ビス（ピナコラート）ジボロン）（１．０５当量）及びＫＯＡｃ（３．０当量）を乾燥１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０５当量）を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。未精製物をセライトのパッドに通し、パッドをＥｔＯＡｃで洗い流した。有機相をブラインと水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２５％）を行い、純粋な生成物を得た。

ステップ４−３：
ピナコールエステル（Ｂ_２Ｐｉｎ_２）（１当量）、アリールブロミド（１．５当量）及び炭酸カリウム（２当量）を１，４−ジオキサン／水（２：１；１Ｍ）に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０６当量）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。未精製混合物をセライトパッドに通し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗い流し、溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、炭酸カリウム（１ｇ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。水を加え、１ＭのＨＣｌ_ａｑ．でｐＨを６〜８に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／アセトン（７０／２５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって予備精製した。予備精製した生成物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（９：１）に再溶解し、ｎ−ペンタンで沈殿させ、濾過し、真空乾燥した。

実施例４に従って、実施例２０、２１、２２、２３、２４、２５、２９、３５、３６、３９、４５、４６、４７、４８、４９、５０、及び５１の化合物を調製した。

実施例５：５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

手順：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１；２ｇ；１０．２ｍｍｏｌ；１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８ｇ；２０．３ｍｍｏｌ；２当量）及び（４−クロルフェニル）ボロン酸（１．８ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；１．１当量）をＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ；４：１）に懸濁し、アルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８７ｍｇ；５０８μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、出発物質が完全に消費されるまで反応混合物を加熱還流した。得られた溶液をセライトパッドに通し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ６：４）により精製した。

収量：２．２３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、９２％（白色固体）
ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１
¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 11.76 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H).; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 50 Hz, ppm): δ 148.2, 141.4, 138.0, 131.7, 128.9, 128.6, 127.1, 126.9, 126.1, 119.7, 100.2.

実施例６

出発物質１は、実施例５に従って調製された。
ステップ６−１及びステップ６−２は、Ｚｈａｎｇらによって開示された方法と同様に実行された（Ｎａｔｕｒｅ，２５６，５８３−５８６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｍａｔｅｒｉａｌ；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４９８２）。

ステップ６−３：
１当量（１ｅｑ．）の３−アミノフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体（３）をピリジン（１Ｍ）に溶解し、塩化スルホニル（１．５当量）を少しずつ加えた。混合物を６０℃に加熱し、１〜６時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、未精製生成物を１ＮＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、以下の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製した：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５／０〜９２／５／３）。

実施例６に従って、実施例３７、３８、４２、４３及び４４の化合物を調製した。

実施例７：

１当量の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）及びボロン酸／ピナコールエステル（１．５当量）を、ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（０．１５Ｍ；４：１）又は１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（０．１５Ｍ；２：１）に懸濁し、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）を添加し、懸濁液をマイクロ波オーブン内で、１３０℃で３０分間（μｗ）照射した。得られた混合物をセライトパッドに通し、溶媒を減圧下で除去した。未精製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９５／５／０〜９２／５／３）で精製し、表題化合物を得た。

実施例７に従って、実施例２１、２６、２７、３２、３３、及び３４の化合物を調製した。

実施例８：（３−アミノ）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン誘導体の合成

ステップ８−１：（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン（２）
室温及びアルゴン雰囲気下で、５当量のＡｌＣｌ_３を３００ｍｌの無水ＤＣＭ中で撹拌した。１時間後、１当量の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１）を加えた。反応混合物をさらに室温で１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。新たに調製した３−ニトロベンゾイルクロリド誘導体を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、反応混合物に滴下した。完了後、混合物を室温で３日間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。次に、得られた混合物を、アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（１：１；３００ｍＬ）を用いて０℃で注意深くクエンチした。沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン誘導体２（２０．０ｇ；未精製）を生成した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップ８−２：（３−アミノフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン誘導体（３）
１当量の（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（３−ニトロフェニル）−メタノン誘導体（２）の２−メチル−ＴＨＦ溶液を攪拌し、塩化第一スズ（３等量；２９．７７ｇ；１５７．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。完了後、反応混合物を２０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、セライト床をＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して未精製化合物を得た。未精製化合物にＭｅＯＨを加えて固体を得、これを濾過し、乾燥して、（３−アミノフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン誘導体３をオフホワイトの固体として生成した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

実施例９：ハロゲン置換（＝Ｘ）Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド（アルキル＝Ｒ_２）の合成

実施例８に従って調製した（３−アミノフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン誘導体（１）（１当量）をピリジン（１Ｍ）に溶解し、対応する塩化スルホニル（１．５当量）を少しずつ加えた。混合物を６０℃に加熱し、１〜６時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、未精製物を１ＮＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。（２）の精製は、以下の溶媒勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって実施した：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５／０〜９２／５／３）。

実施例１０

エタノール（ＥｔＯＨ；０．０５Ｍ）と水（０．２１Ｍ）中のアセタール（１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６当量）を添加した。混合物を５０℃に６時間加熱し、次に濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、ｎ−ペンタンで沈殿させ、固体を濾別し、真空乾燥して目的生成物を得た。

実施例１０に従って、実施例３０、３１、４０及び４１の化合物を調製した。

実施例１１：

ＤＭＦ（０．４Ｍ）中の対応するフェノール（１．０当量）とＫ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。特定のハロゲンアルカン（１．５当量）及びＫＩ（１．０当量）を懸濁液に加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ０〜５％）で精製した。

実施例１１に従って、実施例２５（ステップ１）及び２９（ステップ１）の化合物を調製した。

実施例１２

出発反応物（１）は、実施例８に従って調製された。

ステップ１２−１：（３−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（２）
２−メチル−ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（１；１当量；１１．０ｇ；３１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、Ｅｔ_３Ｎ（１．１当量；３．４７ｇ；３４．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で４−ＤＭＡＰ（０．１当量；０．３８ｇ；３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。この混合物に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１当量；６．５４ｇ；３１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製残留物をＭｅＯＨで粉砕し、続いて濾過し、（３−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（２；１４．０ｇ；８５％）をオフホワイトの固体として生成した。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.11 (t, J=9.29 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 5.59 (s, 2H).

ステップ１２−２：（３−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン誘導体（３）
乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（３−（３−アミノベンゾイル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン誘導体（２；１当量；７．０ｇ；１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２０当量；４．０６ｇ；１６．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸カリウム（溶融；２．５０当量；３．２８ｇ；３３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５当量；０．５４ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）とＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた未精製生成物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。アセトニトリルからの未精製残留物の粉砕とそれに続く濾過により、（３−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（３；７．０ｇ）を薄茶色の固体として生成した。

分析データ：LCMS (ESI) m/z = 572.20 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.11 (t, J=9.54 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 1.31 (s, 12 H).

ステップ１２−３：この反応は、実施例４のステップ３と同様に実施される。
ステップ１２−４：この反応は、実施例６のステップ３と同様に実行される。
ステップ１２−５：２，６−ジクロロフェニルメタノン保護基の除去は、中間体５をＭｅＯＨに溶解し、続いて炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で３時間撹拌することによって達成された。
実施例１２と同様に、実施例７５及び７６の化合物を調製した。

個別の化合物の合成
実施例１３：Ｎ−（３−ブロモ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ１３−１：化合物１を実施例１ａに従って調製した。
分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 168.4, 140.5, 135.5, 133.6, 121.3, 119.4, 113.5, 52.7, 16.8, 12.4.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮＯ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：３２０．０，ｍ／ｚ実測値：３２０．０．

ステップ１３−２：Ｎ−（３−ブロモ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）の合成
表題化合物を、実施例２ａに従って調製した。
収量：７１ｍｇ、１３３μｍｏｌ、３８％（白色固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d_6,101 MHz, ppm): 188.5, 148.9, 143.5, 138.3, 137.1, 135.1, 134.2, 133.9, 132.4, 132.2, 129.8, 129.1, 128.8, 127.4, 125.7, 118.5, 116.9, 114.6, 53.6, 16.8, 12.3.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５３０．０，ｍ／ｚ実測値：５２９．９．
純度：９５％

実施例１４：３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ１４−１：３−（Ｎ−プロピルスルファモイル）安息香酸（１）を実施例１（ステップ３）に従って、以下の変則を伴って調製した：塩化スルホニルをＤＣＭに溶解し、続いてプロピルアミンとトリメチルアミンを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 166.3, 141.3, 133.0, 131.9, 130.7, 130.0, 127.2, 44.5, 22.5, 11.2.

ステップ１４−２：３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
手順：表題化合物を実施例２ａに従って調製した。
収量：３１７ｍｇ、７５０μｍｏｌ、７３％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：
¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 1.39 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d_6,101 MHz, ppm): 188.2, 147.6, 145.0, 141.1, 139.8, 137.7, 132.3, 131.6, 129.8, 129.4, 126.2, 120.3, 113.8, 112.8, 44.4, 22.5, 11.2.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４２０．０，ｍ／ｚ実測値：４１９．７．

実施例１５：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−プロパン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１：３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸

ステップ１５−１：３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１）を実施例１ａに従って調製した。

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 13.05 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J= 8.6, 6.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 166.9, 138.8, 131.9, 129.7, 124.4, 123.4, 119.8, 52.5, 16.8, 12.5.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：２４２．１，ｍ／ｚ実測値：２４１．８．

ステップ１５−２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−プロパン−１−スルホンアミド（２）を一般的な手順２ａに従って調製した。
収量：６２ｍｇ、１３７μｍｏｌ、５２％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 11.40 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d_6,101 MHz, ppm): 189.0, 148.7, 143.4, 140.4, 138.8, 137.3, 136.6, 132.3, 129.6, 129.6, 129.0, 128.8, 127.6, 123.5, 122.2, 119.3, 118.7, 113.7, 52.7, 16.8, 12.5.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４５２．１，ｍ／ｚ実測値：４５１．９．
純度：９６％

実施例１６：Ｎ−（３−クロロ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ１６−１：実施例１ａと同様に、３−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１）を調製した。ニトロ基の還元は、実施例１ａ（ステップ２）では実施されなかったが、以下の通り実施した：３−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチル（１．０当量）をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１；０．５Ｍ）に懸濁した。微粉末のＦｅ^０（１．５当量）及び固体のＮＨ_４Ｃｌ（３当量）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。未精製物をセライトのパッドに注ぎ、溶媒を最少量まで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、さらに精製することなくステップ３に使用した。

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 10.86 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 1.78 - 1.51 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 168.7, 139.5, 134.1, 130.8, 126.4, 119.6, 118.3, 53.0, 16.8, 12.4.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１２ＣｌＮＯ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：２７６．０，ｍ／ｚ実測値：２７５．９．

ステップ１６−２：Ｎ−（３−クロロ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）は実施例２ａと同様に調製した。
収量：７８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、６１％（白色固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.89 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d_6,101 MHz, ppm): 188.5, 148.8, 143.5, 138.3, 137.1, 134.5, 133.7, 132.4, 131.2, 129.8, 129.4, 129.0, 128.9, 128.7, 127.4, 125.5, 118.5, 114.6, 53.6, 16.7, 12.3.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４８６．１，ｍ／ｚ実測値：４８６．１．
純度：＞９９％

実施例１７：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ１７−１：３−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を実施例１ａに従って調製した。

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 13.47 (br. s., 1H), 10.47 (s, 1H), 7.85 - 7.36 (m, 2H), 3.41 - 3.05 (m, 2H), 1.83 - 1.46 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 168.72 (d, J = 2.3 Hz), 157.12 (d, J= 241.1 Hz), 136.86 (d, J = 2.5 Hz), 121.74 (d, J = 22.8 Hz), 120.50 (d, J = 7.7 Hz), 118.23 (d, J = 6.9 Hz), 117.42 (d, J= 23.9 Hz), 53.0, 16.8, 12.4.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１２ＦＮＯ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：２６０．１，ｍ／ｚ実測値：２６０．０．

ステップ１７−２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）を実施例２ａに従って調製した。
収量：１１３ｍｇ、２３９μｍｏｌ、５５％（白色固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.44 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d_6,101 MHz, ppm): 188.6, 158.8 (d, J = 244.5 Hz), 148.9, 143.5, 138.4, 137.1, 135.1 (d, J = 6.2 Hz), 132.4, 131.5 (d, J = 2.4 Hz), 129.8, 129.1, 128.8, 127.4, 127.2 (d, J = 8.4 Hz), 118.4, 118.0 (d, J = 22.5 Hz), 116.4 (d, J = 24.0 Hz), 114.6, 53.5, 16.7, 12.3.
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４７０．１，ｍ／ｚ実測値：４７０．１．
純度：９１％

実施例１８：Ｎ−（３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ；２１８μｍｏｌ；１．０当量）、ＣｕＩ（８ｍｇ；４４μｍｏｌ；０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ；４４μｍｏｌ；０．２当量）をＭｅＣＮに懸濁した。トリエチルアミン（７６μＬ；５４６μｍｏｌ；２．５当量）及びエチニルトリメチルシラン（９３μＬ；６５５μｍｏｌ；３．０当量）を加え、混合物をマイクロ波オーブン内で、１３０℃で２時間加熱した。未精製物をセライトパッドに注ぎ、それをＥｔＯＡｃで洗い流し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残りをＭｅＯＨに溶解し、０．５ｇのＫ_２ＣＯ_３を加えた。ＴＭＳが完全に切断され、溶媒が減圧下で除去されるまで、混合物を室温で撹拌した。その後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜２％）により、十分な純度の目的生成物を得た。
収量：４５ｍｇ、１１２μｍｏｌ、５１％（ベージュ色の固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

PKL440:¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.15 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４０２．１，ｍ／ｚ実測値：４０２．０．
純度：９７％

実施例１９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成

ステップ１９−１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）を実施例２ａに従って調製した。
収量：１．４ｇ、３ｍｍｏｌ、８４％（白色固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.38 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４５２．０，ｍ／ｚ実測値：４５２．４．

ステップ１９−２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド（３）を実施例７に従って調製した。
収量：３７ｍｇ、７３μｍｏｌ、４９％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５００．１，ｍ／ｚ実測値：５００．０．
純度：９７％

実施例２０：Ｎ−（３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：５２ｍｇ、９３μｍｏｌ、６３％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５６０．１，ｍ／ｚ実測値：５５９．９．
純度：＞９９％

実施例２１：Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：３７ｍｇ、６９μｍｏｌ、４７％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５３２．１，ｍ／ｚ実測値：５３１．９．
純度：９７％

実施例２２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：１８ｍｇ、３２μｍｏｌ、２２％（ベージュ色の固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

PKL503:¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.91 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.28 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５３９．２，ｍ／ｚ実測値：５３９．０．
純度：９７％

実施例２３：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：３８ｍｇ、６８μｍｏｌ、４６％（ベージュ色の固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５２．２，ｍ／ｚ実測値：５５１．９．
純度：９６％

実施例２４：Ｎ−（３−（５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド

ステップ２４−１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）は、実施例４、ステップ１に従って調製された。
収量：５．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、７４％（ライトベージュの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 9.84 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１６ＢｒＣｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：６２７．９，ｍ／ｚ実測値：６２８．０．

ステップ２４−２：Ｎ−（３−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３）を、実施例４、ステップ２に従って調製した。
収量：２．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８８％（ベージュ色の固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 1.90 (dp, J = 10.3, 7.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.07 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２８ＢＣｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：６７６．１，ｍ／ｚ実測値：６７６．５．

ステップ２４−３：Ｎ−（３−（５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（４）を、実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：２９ｍｇ、４９μｍｏｌ、３３％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.73 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５８０．２，ｍ／ｚ実測値：５７９．８．
純度：＞９９％

実施例２５：Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成：

ステップ２５−１：４−（（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１）を実施例１１に従って調製した。
収量：４４７ｍｇ、１．４μｍｏｌ、９６％（白色固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 158.5, 134.1, 133.6, 116.4, 115.9, 112.0, 108.9, 73.5, 69.4, 65.5, 26.5, 25.3.

ステップ２５−２：Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：９７ｍｇ、１５６μｍｏｌ、７０％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.99 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：６１８．１，ｍ／ｚ実測値：６１７．８．
純度：９５％

実施例２６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：１１ｍｇ、２１μｍｏｌ、１５％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, J = 9.6 Hz, 5H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５３２．１，ｍ／ｚ実測値：５３１．８．
純度：９９％

実施例２７：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：７５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、６５％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.52 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.25 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５８１．１，ｍ／ｚ実測値：５８０．７．
純度：９３％

実施例２８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

ステップ２８−１：（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノン（１）を実施例６、ステップ１に従って調製した（Ｌｉｔ．：Ｚｈａｎｇｅｔａｌ［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４９８２］）。
収量：１７．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、５９％（ベージュ色の固体）
ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 13.16 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.6 Hz, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 50 Hz, ppm): δ 178.9, 161.5 (dd, J= 257.6, 7.5 Hz), 152.8 (dd, J = 264.4, 9.3 Hz), 147.9, 145.5, 140.3, 134.4 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz), 131.2, 129.1 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz), 119.2 (dd, J = 25.1, 23.0 Hz), 119.0, 114.7, 114.5, 113.3 (dd, J= 24.0, 4.2 Hz).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_６ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_３（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：３８０．０，ｍ／ｚ実測値：３８０．１．

ステップ２８−２：（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（２）を実施例６、ステップ２に従って調製した（Ｌｉｔ．：Ｚｈａｎｇｅｔａｌ［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４９８２］）。
収量：１６．８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９８％（ベージュ色の固体）
ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 2H), 5.22 (s, 2H).
¹³C NMR (DMSO-d₆, 50 Hz, ppm): δ 182.27 (s), 150.0 (dd, J = 157.3, 7.2 Hz), 147.7, 145.2 (dd, J= 163.6, 7.1 Hz), 145.1, 138.7, 133.48 (dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 131.1, 119.1, 117.88 - 116.41 (m), 115.2, 114.1, 111.44 (dd, J = 22.0, 3.3 Hz).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_８ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：３５０．０，ｍ／ｚ実測値：３４９．９．

ステップ２８−３：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（３）を実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、７９％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１４ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５０４．０，ｍ／ｚ実測値：５０３．８．

ステップ２８−４：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（４）を実施例７に従って調製した。
収量：２７ｍｇ、５１μｍｏｌ、３７％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５２０．１，ｍ／ｚ実測値：５１９．８．
純度：９３％

実施例２９：Ｎ−（３−（５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ２９−１：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１）を実施例１１に従って調製した。
収量：４７４ｍｇ、１．７μｍｏｌ、９５％（無色の油）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
¹³C NMR (DMSO-d_6,50 MHz, ppm): δ 157.8, 132.2, 116.9, 112.3, 109.0, 73.7, 69.0, 65.7, 26.7, 25.4.

ステップ２９−２：Ｎ−（３−（５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２）を、実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：６７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、５２％（オフホワイトの固体）
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５８４．２，ｍ／ｚ実測値：５８３．７．
純度：９５％

実施例３０：Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：実施例１０に従って、表題化合物を調製した。
収量：１８ｍｇ、３１μｍｏｌ、３８％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.03 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５７８．１，ｍ／ｚ実測値：５７７．７．
純度：＞９９％

実施例３１：Ｎ−（３−（５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：実施例１０に従って、表題化合物を調製した。
収量：２５ｍｇ、４５μｍｏｌ、６６％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.92 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.07 (dd, J= 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］）のｍ／ｚ理論値：５４４．１，ｍ／ｚ実測値：５４３．８．
純度：９５％

実施例３２：Ｎ−（３−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、４７％（ベージュ色の固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：:¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４８８．１，ｍ／ｚ実測値：４８７．８．
純度：９２％

実施例３３：Ｎ−（３−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、４６％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：:¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 15.5, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４９０．１，ｍ／ｚ実測値：４８９．９．
純度：９９％

実施例３４：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例７に従って調製した。
収量：３１ｍｇ、６６μｍｏｌ、３０％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 14.7, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 16.4, 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４７２．１，ｍ／ｚ実測値：４７１．９．
純度：９９％

実施例３５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：５４ｍｇ、１１５μｍｏｌ、５２％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.93 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４７０．１，ｍ／ｚ実測値：４６９．９．
純度：９７％

実施例３６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：５４ｍｇ、１０７μｍｏｌ、４８％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５０２．１，ｍ／ｚ実測値：５０２．０．
純度：＞９９％

実施例３７：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ｍ−トリル）メタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：３１ｍｇ、５７μｍｏｌ、２７％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 7.12 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５０．１，ｍ／ｚ実測値：５４９．６．
純度：９３％

実施例３８：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：３１ｍｇ、５６μｍｏｌ、２７％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５０．１，ｍ／ｚ実測値：５４９．９．
純度：９４％

実施例３９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：６１ｍｇ、１２２μｍｏｌ、５５％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,200 MHz, ppm): δ 12.97 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ−Ｈ］⁻のｍ／ｚ理論値：４９８．１，ｍ／ｚ実測値：４９８．０．
純度：＞９９％

実施例４０：Ｎ−（３−（５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

手順：実施例１０に従って、表題化合物を調製した。
収量：５４ｍｇ、９２μｍｏｌ、８０％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５９２．１，ｍ／ｚ実測値：５９２．０．
純度：９４％

実施例４１：Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタン−スルホンアミドの合成

手順：実施例１０に従って、表題化合物を調製した。
収量：７６ｍｇ、１２１μｍｏｌ、７７％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：６２６．１，ｍ／ｚ実測値：６２５．９．
純度：＞９９％

実施例４２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：３６ｍｇ、６６μｍｏｌ、３１％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５４．１，ｍ／ｚ実測値：５５３．８．
純度：９６％

実施例４３：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物を実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：５３ｍｇ、６６μｍｏｌ、４５％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５４．１，ｍ／ｚ実測値：５５３．９．
純度：９７％

実施例４４：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成

手順：表題化合物は、実施例６、ステップ３に従って調製した。
収量：５２ｍｇ、９３μｍｏｌ、４４％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 4.60 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５５４．１，ｍ／ｚ実測値：５５３．９．
純度：９５％

実施例４５：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１：５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン

手順：表題化合物は、Ｇａｂｏｓら［ＷＯ２００６／００４５３２Ａ１］に従って調製した。
収量：４０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２段階で１３％（無色の油）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ１０％

分析データ：¹H NMR (CDCl_3,200 MHz, ppm): δ 8.58 (s, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 4H). ¹³C NMR (CDCl_3,50 MHz, ppm): δ. 170.7, 157.5, 116.7, 18.0, 11.4.

ステップ２：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド

手順：表題化合物を実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：５１ｍｇ、１０３μｍｏｌ、４７％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.08 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：４９６．１，ｍ／ｚ実測値：４９６．１．
純度：９７％

実施例４６：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

ステップ４６−１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドは、実施例４、ステップ１に従って調製した。
収量：２．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、９３％（白色固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 9.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.60 (dd, J= 14.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_１６ＢｒＣｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：６７５．９，ｍ／ｚ実測値：６７５．４．

ステップ４６−２：Ｎ−（３−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドを実施例４、ステップ２に従って調製した。
収量：１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７５％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ２５％

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 9.91 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.30 (s, 12H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_２８ＢＣｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：７２４．１，ｍ／ｚ実測値：７２３．６．

ステップ４６−３：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドは、実施例４、ステップ３に従って調製した。
収量：５３ｍｇ、９７μｍｏｌ、４７％（オフホワイトの固体）。
ＴＬＣ：ｎＨｅｘ／ＥＥ（１：１）

分析データ：¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz, ppm): δ 13.10 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H).
ＴＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］⁻）のｍ／ｚ理論値：５４４．１，ｍ／ｚ実測値：５４４．０．
純度：９７％

以下の反応スキームによって示される実施例４、ステップ２及び３に従って、表２に示す化合物を調製した。

化合物５８及び５９は、実施例７と同様に調製された。

実施例６０：Ｎ−（４−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ６０−１：６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２）の合成
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１；１当量；４ｇ；１８．１８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１００ｍＬ）に溶解し、−７８°Ｃに冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ；２当量；１８．１８ｍＬ；３６．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応生成物を−７８℃で１時間撹拌し、次にガス状二酸化炭素でクエンチした。反応混合物を室温に温め、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；３０ｍＬ×２）で洗浄し、濃塩酸で約ｐＨ１に酸性化し、次にジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的生成物である６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．３ｇ；４．９２ｍｍｏｌ；収率２７％）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ６０−２：６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸クロリドの合成（３）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１当量；１．３ｇ；４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．５当量；１．５５ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で約３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて酸塩化物（３；１．３ｇ；未精製）を得、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ６０−３：（６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４）の合成
室温及びアルゴン下で、５当量のＡｌＣｌ_３（４．３９ｇ；３２．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＤＣＭ中で撹拌した。１時間後、５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２（１当量；１．５ｇ；６．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。新たに調製した６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（３；１．３ｇ；未精製）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。次に、得られた混合物を、冷アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（１：１；３０ｍＬ）を用いて０℃で注意深くクエンチした。沈殿した固体を濾過し、濾液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。濾過した沈殿物とＤＣＭ抽出物を合わせ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＦＣＣにより精製して、（３−ニトロ−６−ブロモ−２−フルオロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４；６１０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ、収率１９．５０％）をオフホワイトの固体として得た。

ステップ６０−４：（３−アミノ−６−ブロモ−２−フルオロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（５）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ニトロ−６−ブロモ−２−フルオロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４；１当量；６１０ｍｇ；１．２８５ｍｍｏｌ）に、塩化第一スズ（３当量；７３１ｍｇ；３．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。完了後、反応混合物を２０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。セライトのパッドを通して濾過し、セライト床をＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を真空下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−アミノ−６−ブロモ−２−フルオロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン３を得た（５６０ｍｇ；未精製）。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップ６０−５：Ｎ−（４−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６）の合成
化合物（３−アミノ−６−ブロモ−２−フルオロフェニル）（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン５の撹拌溶液（１当量；４００ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０．０５当量；５．４８ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化プロパンスルホニル（１．５当量；２０２ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製化合物を得、これをＦＣＣで精製して、目的生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６；１２０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；２４．４％）を得た。

実施例６１：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−シアノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

マイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１当量；５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、それをＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＣｕＣＮ（５当量；４０．６４ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１当量；１．７３ｍｇ；０．００９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物をマイクロ波下で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して未精製生成物を得、これをＳＦＣで精製してＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−シアノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；３７．６９％）をオフホワイトの固体として得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 16.0, 10.1 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４９６．０８．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４９７．０５．

実施例６２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジシアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５）の溶液（１当量；１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を撹拌し、シアン化銅（４当量；５８．４８ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を密閉管内で１２０℃で５時間加熱した。反応終了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ×３）、続いて希アンモニア水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄した。それを真空下で乾燥させ、未精製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジシアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；収率１８％）を白色固体として得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：５０３．０８．
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５０４．１０．

実施例６３：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
以下のスキームに示す通りに合成を行った。個々のステップは、実施例６０及び６１に記載されたものと同様に実施した。

実施例６４：Ｎ−（３−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ６４−１：５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（１当量；５００ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（２１１．３１ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を室温に到達させ、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた未精製生成物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（未精製５００ｍｇ）を白色固体として得、精製することなく次のステップで使用した。

ステップ６４−２：Ｎ−（３−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（２）（１当量；２５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を撹拌し、塩化メタンスルホニル（１．５当量；８４．９ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、反応生成物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；収率２６．５％）を得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.45 - 12.72 (m, 1H), 10.09 - 9.49 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

実施例６５：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

Ｎ−（３−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（実施例５０）（１当量；３００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解した。亜鉛（０．１当量；３．７４ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２当量；１３４．３８ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０３５当量；１６．７４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１７５当量；１０．４８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで２０分間脱気し、マイクロ波の加熱下、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製化合物を得た。未精製化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；収率３４％）を得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 5H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：５１４．０７．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５１５．０．

実施例６６：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ６６−１：５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１（１当量；１ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１．２当量；４２２．６１ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温に到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固した。このようにして得られた未精製生成物をＤＣＭで粉砕して固体を得、これを濾過及び乾燥して、５−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド２（７００ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ；収率６８％）を白色固体として得た。

ステップ６６−２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３）
無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−オキシド２（１当量；５００ｍｇ；０．９８８ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（１．１当量；１３７．１１ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で、６０〜６５℃で一晩撹拌した。。室温に冷却した後、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５ｗｔ％；４ｍＬ）を加え、混濁した混合物を６０〜６５°Ｃで一晩撹拌した。ＡｃＯＨで中和し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、混合物を蒸発乾固した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２２（３０ｍｇ；０．０５７６ｍｍｏｌ；５．８５％）を白色の固体として得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

実施例６７：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ６７−１：３−（クロロスルホニル）酢酸プロピル（２）
ステップ６７−１ｉ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロパン−１−オール１（１当量；３．０ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３当量；６．５ｇ；６４．８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１当量；０．２６４ｇ；２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。塩化アセチル（１．５当量；２．５４ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）を同じ温度で１５分かけて滴下して該溶液に加えた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後（ＴＬＣ）、水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ステップ１の生成物（４ｇ、未精製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ６７−１ｉｉ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のステップ−１生成物（１当量；４．０ｇ；未精製）の撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（１．２当量；３．０２ｇ；２６．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応終了後、氷冷水（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ステップ２の生成物（３ｇ；未精製）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ６７−１ｉｉｉ：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のステップ−２生成物（１当量；３．０ｇ；１７．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で２ＮＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。ＮＣＳ（４当量；９ｇ；６８．０９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応終了後、アセトニトリルを真空蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（クロロスルホニル）酢酸プロピル２（２ｇ；未精製）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ６７−２：３−（Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）酢酸プロピル（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン３（１当量；１９９．８ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０当量；３６２．５９ｍｇ；３．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１当量；４．３８ｍｇ；０．０３５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。それに３−（クロロスルホニル）酢酸プロピル２（４当量；２８７．２ｍｇ；１．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後（１６時間）、反応生成物を１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製残留物を得、これをＦＣＣで精製して、ステップ−４生成物としてジスルホンアミド中間体（１５０ｍｇ）を得た。

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のステップ−４生成物（１当量；１５０ｍｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４当量；２７．０８ｍｇ；０．６７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、ＴＨＦを真空で除去し、水（５ｍＬ）を加え、反応を５ＮＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４（１００ｍｇ；未精製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ６７−３：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル）酢酸プロピル４（１００ｍｇ；０．１４７ｍｍｏｌ；未精製）の撹拌溶液に、アンモニア水（２ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、生成物（２５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；収率３４％）を白色の固体として得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 - 12.92 (m, 1H), 9.87 - 9.70 (m, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 2H).
Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：５０５．０７．
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５０６．０．

実施例６８：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ６８−１：２−オキソプロパン−１−スルホニルクロリド（２）
クロロアセトン（１当量；３ｇ；３２．４２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（１当量；４．０８５ｇ；３２．４２５ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍＬ）を、還流冷却器を備えたフラスコで混合した。混合物を撹拌しながら２０時間還流し、その後混合物を蒸発乾固させた。得られた白色固体（ステップ−１生成物）をさらに精製することなく次のステップで使用した。

トルエン（１５ｍＬ）中のステップ−１生成物（３ｇ；未精製）の撹拌溶液にＰＯＣＩ_３（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２）を暗褐色の液体（３ｇ；未精製）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ６８−２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソプロパン−１−スルホンアミド（４）
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物３（１当量；２００ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１当量；４．３８ｍｇ；０．０３５９ｍｍｏｌ）を加えた。２−オキソプロパンスルホニルクロリド２（４当量；２２４．３２ｍｇ；１．４３８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、溶媒を真空で除去し、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製化合物を得、これをＦＣＣで精製して４（１９９．７５ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ；収率８２％）を得た。

ステップ６８−３：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド
ステップ６８−３ｉ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソプロパン−１−スルホンアミド４の撹拌溶液（１当量；２００ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液（１当量；１１．２２ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ；１ｍＬ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＦＣＣにより精製して、ステップ−４生成物（７０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；３３．８９％）を得た。

ステップ６８−３ｉｉ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ；１：１）中のステップ７１−４ｉ生成物（７０ｍｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５ＮＨＣｌでｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これをＳＦＣで精製して、目的生成物Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド（１５．９９ｍｇ；０．０３１６ｍｍｏｌ；２１．５０％）を得た。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：５０５．０７．
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５０６．０．

実施例６９：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソプロパン−１−スルホンアミドの合成

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：５０３．０５．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５０４．０５．

実施例７０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ジオキサン（２ｍＬ）中のＲｕＰｈｏｓ（０．１当量；２０．３６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）の脱気撹拌溶液に酢酸パラジウム（０．０５当量；４．８９ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を再びアルゴンで１５分間脱気した。この混合物に、Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１）（１当量；２００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２当量；７６．０４ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（４当量；１．７ｍＬ；１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらにアルゴンで１０分間脱気し、次に密閉管内で、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５ＮＨＣｌでｐＨを６に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製残留物を得、これをＳＦＣによってさらに精製して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（３５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１７％）。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.62 (m, 19H), 3.21 - 3.06 (m, 5H), 1.73 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

実施例７１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ７１−１：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＲｕｐｈｏｓ（０．１当量；２０．３６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）の脱気撹拌溶液に、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０５当量；１９．９７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を再びアルゴンで１５分間脱気した。この混合物に、Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド１（１当量；２００ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．５当量；１２１．８１ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量；１２５．６６ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらにアルゴンで１０分間脱気し、次にマイクロ波で、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＦＣＣによってさらに精製し、４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）を白色固体として得た（７０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；収率２８％）。

ステップ７１−２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドＨＣｌ塩
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；３ｍＬ）を４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）（７０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物をさらに室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ジオキサンを真空下で除去して、未精製残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色固体のＨＣｌ塩として得た（２５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；４３％）。

分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

５−置換Ｎ−（２，ｘ−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体の合成
下記式の５−置換Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体を以下の実施例に従って調製した。

実施例７２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド

Ｎ−［３−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ；０．２２１ｍｍｏｌ；実施例４、ステップ４−１及び４−２と同様に調製）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６４．２ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．６００ｍＬ）及び水（０．３００ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２；８．０９ｍｇ；０．０１１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。炭酸カリウム（１ｇ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、水を加え、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨを約７に調整した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９２／８／０〜８８／８／４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。炭酸カリウムが触媒するジクロロベンゾイル保護基の除去とともに、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの塩素をメトキシ基で置換した。

分析データ：¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ13.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
正確な質量の理論値：４８７．１；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値４８６．３．

実施例７２と同様に、表３に示される実施例７３〜９５の化合物を調製した。

実施例９６：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成

Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８０．０ｍｇ；０．１７５ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（０．０４５６ｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０４９０ｇ；０．３４９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１．６０ｍＬ）／水（０．４００ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。テトラキスＰｄ（０．０１２１ｇ；０．０１０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波で、１３０℃で４０分間加熱した。未精製生成物をセライトパッドに通し、それをＥｔＯＡｃで洗い流した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ_２Ｏ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ２０％〜５０％）で精製した。

分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２の正確な質量の理論値：５３４．１（分子量：５３４．５５）
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値５３２．７．

実施例９７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．１２０ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．０５４７ｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７３４ｇ；０．５２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９００ｍＬ）及び水（０．４５０ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．０１１１ｇ；０．０１３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブンで１１０℃に４５分間５０Ｗで加熱した。未精製物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流し、濾液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０ｖ／ｖ〜９７／３ｖ／ｖ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを適用して精製した。

分析データ：¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：５２３．１（分子量：５２３．４８）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値５２１．９

実施例９８：Ｎ−（３−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．１２０ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．０７１２ｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７３４ｇ；０．５２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９００ｍＬ）と水（０．４５０ｍＬ）に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．０１１１ｇ；０．０１３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブンで、５０Ｗで４５分間１１０℃に加熱した。未精製物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流し、濾液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０ｖ／ｖ〜９５／５ｖ／ｖ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを適用して精製した。

分析データ：¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ12.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.74 (dq, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４９８．２（分子量：４９８．５５）；
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値４９７．０．

実施例９６〜９８と同様に、表４に示される実施例９９〜１２３の化合物を調製した。

実施例１２３：Ｎ−（３−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例１２３は、以下の合成経路に従って調製した：

分析データ：
化学的純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９９．７％
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３４．２０（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの正確な質量の理論値：４３３．１３）

５−置換Ｎ−（２−フルオロフェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体の合成
下記式の５−置換Ｎ−（２−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体は、以下に記載される実施例１２４に従って調製された。

実施例１２４：Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

１，４−ジオキサン（０．７００ｍＬ）及び水（０．３５０ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（０．１０００ｇ；０．２０５ｍｍｏｌ；実施例３と同様に調製）の溶液に、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０４８０ｇ；０．３０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５７４ｇ；０．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキスＰｄ（０．０２３７ｇ；０．０２０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルをマイクロ波オーブン内で１１０°Ｃ（５０Ｗ）で４５分間照射した。室温に冷却後、混合物をセライトのパッドに通し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した後に乾燥させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜３％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを適用して生成物を精製した。Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（０．０５４８ｇ；０．０８４３ｍｍｏｌ；収率４１％）を、オフホワイトの固体として得た。

分析データ：
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 20.1, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
Ｃ_２７Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：（分子量：５１９．９８）
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値５１８．２

実施例１３４：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例１３４−１：３−（ベンジルオキシ）アゼチジンの合成

実施例１３４−２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド

分析データ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
正確な質量の理論値：４５０．１２．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値５５１．０

実施例１３５及び１３６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド及びＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

分析データ：
実施例１３５：
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 16.1, 10.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.67 (t, J= 5.9 Hz, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.92 (dd, J= 15.3, 7.7 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：４７６．１３．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４７７．１．

実施例１３６：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.64 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.74 (dd, J= 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：４７８．１５．ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４７９．１．

実施例１３７：１−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
実施例１３７は、１３４と同様に調製された。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓの正確な質量の理論値：４７８．１１（分子量：４７８．４７）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４７９．１．

実施例１３８：Ｎ−（３−（５−（２，６−ジメチル−モルホリノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例１３８は、１３４と同様に調製された。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.554.9, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.3 Hz (dd, J = 1, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.33 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 (dd, J= 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：４９２．１６；分子量：４９２．５４．
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４９３．１．

実施例１３９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例１３９は、実施例１３４と同様に調製された。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.54 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 2H), 1.74 (dq, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの正確な質量の理論値：４５０．１２（分子量：４５０．４６）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４５１．１

実施例１４０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例１４０は、１３４と同様に調製された。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.82 - 12.67 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４６２．１５（分子量：４６２．５２）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４６３．１

５−置換Ｎ−（２，ｘ−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体の合成
下記式の５−置換Ｎ−（２，ｘ−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）アルキル−１−スルホンアミド誘導体を以下の実施例に従って調製した。

実施例１４１：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成

Ｎ−［３−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０．２０６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（０．０４５１ｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５７８ｇ；０．４１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．４０ｍＬ）及び水（０．７００ｍＬ）中で溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．００７５３ｇ；０．０１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。未精製混合物をセライトパッドに通し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗い流し、溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。水を加え、１ＮＨＣｌ_ａｑでｐＨを６〜８に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９２／８／０〜８８／８／４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより予備精製した。その後、生成物をＥｔＯＡｃに懸濁し、ｎ−ペンタンの添加後、生成物を濾別し、真空で乾燥させた（収量：５９ｍｇ（６０％）；化学的純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９８％）。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.12 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.27 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 4H).
Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４６９．１（分子量：４６９．４７）
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値４６８．３

実施例１４４：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホンアミドの合成

Ｎ−［３−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ；０．２２４ｍｍｏｌ；実施例４、ステップ４−１及び４−２と同様に調製）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５６．０ｍｇ；０．２４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２．８ｍｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５０ｍＬ）及び水（０．７５０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．２０ｍｇ；０．０１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。未精製混合物をセライトパッドに通し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗い流し、溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。水を加え、１ＮＨＣｌ_ａｑでｐＨを６〜８に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９２／８／０〜８８／８／４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより予備精製した。予備精製した生成物をＥｔＯＡｃに懸濁し、ｎ−ペンタンで沈殿させ、濾過し、真空中で乾燥させた（収量：５２ｍｇ（４０％）；化学的純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ：９９％）。

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.89 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H).

実施例１４３：Ｎ−（３−（５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．１５０ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０５９９ｇ；０．２６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０６６６ｇ；０．４７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２０ｍＬ）及び水（０．６００ｍＬ）に懸濁し、５分間アルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１３７ｇ；０．０１１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に２時間加熱した。未精製生成物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（２００ｍｇ）を加えた。ＴＬＣが２，６−ジクロロベンゾイル保護基の完全な加水分解を示すまで、混合物を室温で撹拌した。水で希釈した後、１ＮＨＣｌを加え（ｐＨ６〜７）、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０ｖ／ｖ〜９５／５ｖ／ｖ）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーを適用して精製した（収率：５２．８ｇ（４５％）；化学的純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９７％）。

分析データ：
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 1.81 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４８０．１（分子量：４８０．４９）；
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値４７９．０

実施例１４１〜１４３と同様に、表５に示される実施例１４４〜２３８の化合物を調製した。

実施例２３９：Ｎ−（３−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

分析データ：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの正確な質量の理論値：４３３．１３（分子量：４３３，４７）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４３４．２

実施例２４０：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成

１，４−ジオキサン（０．６３７ｍＬ）及びピリジン（０．６３７ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−［１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ピリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（０．２００ｇ；０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化フェニルメタンスルホニル（０．１０９ｇ；０．５７３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００４６７ｇ；０．０３８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を６０℃で撹拌した。未精製生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１ＭＨＣｌ（水溶液；２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを適用して生成物を精製した。Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（０．０８４０ｇ；０．１５５０ｍｍｏｌ；収率４１％）をオフホワイトの固体として得た（収率：８４ｍｇ（４０％）、化学的純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９３％）。

分析データ：
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 2H), 8.68 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 4.54 (s, 2H).
Ｃ２６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの正確な質量の理論値：５０４．１（分子量：５０４．５１）
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：［Ｍ−Ｈ］⁻の値５０３．２

実施例２４１及び２４２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド及びＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成

分析データ：
実施例２４１:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの正確な質量の理論値：４６０．１４（分子量：４６２．５２）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋の値４６３．２０

実施例２４２:
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.73 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの正確な質量の理論値：４６０．１４（分子量：４６０．５０）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋の値４６１．２０．

実施例２４３：生物活性
実施例２４３−１：結合アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ活性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（４２５０１ＡｌｂｒａｅＳｔ．Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ９４５３８，ＵＳＡ）のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）プロファイリングサービスを使用して測定した。これは、固定化された活性部位指向性リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づいている。アッセイは、３つの構成要素：ＤＮＡタグ付きキナーゼ；固定化されたリガンド；及び試験化合物を組み合わせることによって行った。固定化されたリガンドと競合する試験化合物の能力は、ＤＮＡタグの定量ＰＣＲによって測定した。この技術は、「Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．“Ａｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍａｐｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２３，３２９−３３６（２００５）」及び「Ｋａｒａｍａｎ，Ｍ．Ｗ．ｅｔａｌ．“Ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２６，１２７−１３２（２００８）」に詳細に記載されている。

ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＢＲａｆ及びＪＮＫ１との親和性を調べるために、キナーゼはＨＥＫ−２９３細胞で産生され、続いてｑＰＣＲ検出用にＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジンでコートされた磁気ビーズは、キナーゼアッセイ用のアフィニティレジンを作製するために、ビオチン化された低分子リガンドで、室温で３０分間処理した。リガンド固定化ビーズは、結合していないリガンドを取り除き、非特異性の結合を減らすために、過剰ビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳＥＡＢＬＯＣＫ（商標）（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０．１ｍＭＤＴＴ）で洗浄した。

結合反応は、キナーゼ、リガンド固定化アフィニティビーズ、及び試料化合物を１×結合バッファー（２０％ＳＥＡＢＬＯＣＫ（商標）、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０．ｍＭＤＴＴ）中で混合することによって構築した。全ての反応を、最終体積０．１３５ｍＬで、ポリスチレンの９６ウェルプレートで行った。アッセイプレートを、室温で振とうしながら１時間インキュベートし、アフィニティビーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０、０．５１１Ｍ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で振とうしながら、３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼの濃度は、ｑＰＣＲで測定した。

平均Ｚ’値と標準偏差は、１６か月の期間にわたる１３５以上の独立した実験において、１実験あたり１４個の対照ウェルに基づいて、各キナーゼについて計算された。平均Ｚ’＝０．７１。

試験化合物の有効性：
化合物は示された濃度でスクリーニングされ、結合相互作用の結果は［対照の％］として報告されている。ここでは、数値が小さいほど結合が強い、つまり高い有効性を示す。

試験したキナーゼの詳細を以下の表６に示す。
試験化合物は、１０ｍＭのストック溶液として提供された。示された最終濃度の試験溶液は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸで調製した。結果を以下の表７に示す。

ＭＫＫ４への結合親和性と、ＢＲａｆ、ＭＫＫ７、ＪＮＫ１に対する選択性
対照の結合の残存パーセント（ＰｏＣ）として表されるプロテインキナーゼＭＫＫ４、ＢＲａｆ、ＭＫＫ７及びＪＮＫ１に対する代表的な実施例の有効性を１００ｎＭの濃度で測定した。測定された有効性は以下の通り分類される。

プロテインキナーゼＢＲａｆ、ＭＫＫ７及びＪＮＫ１に対する代表的な実施例の結合選択性は、総称して「オフターゲット」と呼ばれ、ＰｏＣ（オフターゲット）／ＰｏＣ（ＭＫＫ４）の比率で決定される。比率は以下の通り分類される。

実施例２４３−２：酵素アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ活性は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅＧｍｂＨ（フライブルク，ドイツ）が提供する３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（商標）アッセイサービスを用いて測定した。アッセイ条件の詳細は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅのウェブサイト（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｑｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ−ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−ａｓｓａｙ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｋｉｎａｓｅ−ａｓｓａｙｓ）に開示されている。
要約すると、全てのキナーゼアッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ボストン，ＭＡ，ＵＳＡ）の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）を用いて、５０μｌの反応量で実施した。反応カクテルは、以下の順序で４つのステップでピペッティングした。
・２０μｌのアッセイバッファー（標準バッファー）
・５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ_２Ｏ溶液）
・５μｌの被験化合物（１０％ＤＭＳＯ液）
・２０μｌの酵素／基質ミックス

全てのタンパク質キナーゼアッセイは、７０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨｐＨ７．５、３ｍＭＭｇＣｌ_２、３ｍＭＭｎＣｌ_２、３μＭＮａ−オルトバナジン酸、１．２ｍＭＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌＰＥＧ２００００、ＡＴＰ（可変濃度、各キナーゼの見かけのＡＴＰ−Ｋｍに対応）、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（ウェルあたり約８×１００５ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼ及び基質を含んでいた。
反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ_３ＰＯ_４で停止し、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。^３３Ｐｉの導入は、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）を用いて決定した。
全てのアッセイは、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／ＳＡＧＩＡＮＴＭコアシステムで行った。

単一濃度アッセイの場合、試験化合物の有効性は残存活性％として表される。ＩＣ５０値を決定するために、１００μＭ〜３ｎＭ（１０濃度）の最終濃度範囲で段階的希釈を試験した。ＩＣ５０値の決定のための適合モデルは、パラメータ「頂点（ｔｏｐ）」を１００％に固定し、「底（ｂｏｔｔｏｍ）」を０％に固定した「シグモイド応答（可変勾配）」であった。使用した適合方法は最小二乗法であった。

ＭＫＫ４有効性：
ＭＫＫ４に対する阻害有効性は以下の通り分類される：

総称してオフターゲットと呼ばれるＢＲａｆ、ＪＮＫ１、及びＭＫＫ７に対する試験化合物の選択性は、ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）の比率によって計算され以下の通り分類された。

Claims

式（Ｉ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^６は、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^ｗは、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル（アルキル基は、１もしくは２個のヒドロキシ基又はアセチル基で任意に置換されている）、ハロアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で任意に置換されている）から選択され；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは、以下から選択され：
ａ）Ｒ^ｘとＲ^ｙはＦであり、Ｒ^ｚとＲ^ｚｚはＨである；
ｂ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚはＨである；
ｃ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｙはＨである；及び、
ｄ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚｚはＨである；
Ｒ^５は、以下から選択される：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルキル基が１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルコキシ；
アルキル基が１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ；
ハロアルキル；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；
−ＳＯ_２アルキル（アルキル基は、１、２又は３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
−ＳＯアルキル；
アルキルスルファニル（アルキル基は、−ＮＲ^１０Ｒ^１０又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意に置換されている）；
−ＰＯジ（アルキル）；
−ＮＯ_２；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
−ＮＲ^１０ＣＯアルキル；
ヒドロキシアルキル−ＯＮＨ−ＣＯ−；
シクロアルキル；
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル及びＣ_２−Ｃ_５−アルカノイルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；及び
アルコキシ（アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基で置換されている）；
（ｂ）ナフチル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＳＯ_２アルキル
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４，５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；
（ｄ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルケニル；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環基と縮合したフェニル；
ｉ）１，３−ジアルキリル−１−オキシド−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン；
ｊ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル、ベンゾイル、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^１０及びカルボニル（環炭素原子の１つが＞Ｃ＝Ｏ基）から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、４、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和の単環式非芳香族複素環基；
ｋ）オキセタンアミノ。
Ｒ^１が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^２が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^４が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^６が、Ｈ又はアルキル；
Ｒ^ｗが、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２；
Ｒ^１０が、Ｈ、アルキル又はフェニルアルキル；
Ｒ^１２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はフェニルアルキル（フェニル基は、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されている）であり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚが、以下から選択され：
ａ）Ｒ^ｘとＲ^ｙはＦであり、Ｒ^ｚとＲ^ｚｚはＨである；
ｂ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚはＨである；
ｃ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、及びＲ^ｚｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｙはＨである；及び、
ｄ）Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは独立してハロゲンであり、Ｒ^ｚｚはＨである；
Ｒ^５が、以下から選択される：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
ハロアルキル；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
−（ＮＲ^１０＝）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；及び、
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；
（ｂ）ナフチル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４、５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；
（ｄ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルキニル；
（ｅ）Ｃ_２−Ｃ_５−アルケニル；
（ｆ）ハロゲン；並びに、
（ｇ）シクロアルキル；
請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
式（Ｉａ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
Ｒ^５が以下から選択される、請求項３に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：
（ａ）以下から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル：
ハロゲン；
アルキル；
アルコキシ；
アルコキシ（アルキル基は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている）；
ヒドロキシ；
−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１０；
−ＣＯ_２Ｒ^１０；
−ＣＮ；
−ＳＦ_５；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−（Ｓ−アルキルスルホンイミドイル）；及び、
１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリル；
（ｂ）ナフチル；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式芳香族複素環基：
アルキル；
ハロアルキル；
シクロアルキル；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
−ＮＲ^１０Ｒ^１０で任意に置換されたアルコキシ；
−ＣＮ；
アルケニル；
アルキニル；
Ｒ^１０Ｒ^１０Ｎ−ＣＯ−；
アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１０）−；
シクロアルキル−ＮＲ^１０−；
アルキル−ＮＲ^１０−（アルキル基は、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている）；
アルキルスルファニル；
ベンゾイミダゾリル；及び、
Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシで任意に置換された、４，５もしくは６員の単環式非芳香族複素環基；
（ｄ）ハロゲン；並びに、
（ｅ）シクロアルキル。
式（Ｉｂ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
式（Ｉｃ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
式（Ｉｄ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４及びＲ^６がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
Ｒ^ｘ，Ｒ^ｙ，Ｒ^ｚ及びＲ^ｚｚがハロゲンを表す場合、ハロゲンがＦ、Ｃｌ又はＢｒ、好ましくはＦ又はＣｌ、特にＦである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
以下から選択される、請求項１記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
以下から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；及び、
Ｎ−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド。
以下から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：
Ｎ−（２，４−ジブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ｍ−トリル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ｐ−トリル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタン−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジシアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；

Ｎ−（４−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−シアノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジシアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；

Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（６−チオモルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（６−（１，１−ジオキシドチオ−モルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−シクロブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−（メチルチオ）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（（ジメチル（オキソ）−ｌ６−スルファネイリデン）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；及び、
Ｎ−（３−（５−（１，３−ジメチル−１−オキシド−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害するために使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
肝再生の促進又は肝細胞死の防止に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
下記の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体：
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（ＭｏｒｂｕｓＷｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患；
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変；
急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。
プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害するための；
肝再生を促進する、もしくは肝細胞死を防止するための；
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患を治療するための；又は、
下記を治療するための方法であって、
請求項１〜１３のいずれか一項に定義された化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法：
− 急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；
− 代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（ＭｏｒｂｕｓＷｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患；
− 全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変；
− 急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患；
− ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。