JP2021512146A

JP2021512146A - キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤

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Publication number: JP2021512146A
Application number: JP2020561569A
Authority: JP
Inventors: ミン−チュスー、; チュ−チュンリン、; フン−チュアンチェン、; チャインチャン、; チ−フェンイェン、
Original assignee: タイゲンバイオテクノロジーカンパニーリミテッド
Priority date: 2018-01-22
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2021-05-13
Anticipated expiration: 2039-01-22
Also published as: CO2020006411A2; EP3743424A1; TWI714951B; PH12020550921A1; MX2020007722A; WO2019144089A1; EP3743424A4; JP6994121B2; TW201938166A; PE20211240A1; CA3078391C; CN110300753B; JOP20200159A1; ZA202002037B; IL274199B; NZ763248A; KR102432975B1; EA202090658A1; CL2020001919A1; AU2019209426A1

Abstract

下記の式（Ｉ）：【化１】（式（Ｉ）中、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを提供する。さらに、上記化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを用いてインフルエンザを治療する方法、及びそれらを含む医薬組成物を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１８年１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６２０，０６５号の優先権を主張している。

本開示は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する複素環式化合物、そのプロドラッグ、及びそれらのインフルエンザを治療するための使用に関する。

インフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼには、宿主ｍＲＮＡを切断し、キャップ付きＲＮＡフラグメントを生成してウイルスｍＲＮＡの合成を開始するためのプライマーとして機能させる、キャップ依存性エンドヌクレアーゼドメインが含まれている。

宿主リボソームによるウイルスｍＲＮＡの翻訳には、ウイルスｍＲＮＡが５’−キャップされている必要がある。これは、インフルエンザウイルスに感染された細胞において、キャップ依存性エンドヌクレアーゼが宿主ｍＲＮＡから５’−キャップを切断して転写プライマー（１０〜１３個のヌクレオチド）として利用するというキャップスナッチングメカニズムによって達成される。これらのキャップ付きＲＮＡプライマーは、ウイルスタンパク質をコードするｍＲＮＡを合成するために使用される。

キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害すると、ウイルスの増殖が抑制される。したがって、キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、効果的な抗インフルエンザ薬を特定するための潜在的な生物学的標的である。

様々な複素環式化合物がキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤として使用されている。しかし、従来の複素環式化合物は、薬理学的特性が不十分であり、例えば、有効性が低く、溶解度が低く、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低いため、インフルエンザ治療用の治療薬として使用するには実用的ではない。

上記の欠点に悩まされないインフルエンザを治療するための新規なキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤を開発する必要がある。

本開示は、インフルエンザを治療するためのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤としての複素環式化合物に関する。予想外に、これらの化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性阻害において高い効力を示す。

本開示の一つの態様は、下記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、式（Ｉ）化合物ともいう）、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグにかかる。

式中、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ_１はＣＲ_４又はＮであり、Ａ_２はＣＲ_５Ｒ_６又はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’又はＮＲ_７’であり、Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_５’とＲ_６’、もしくはＲ_５とＲ_５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成する。注目すべきのは、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルアミン基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。

上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグは、化合物自体、ならびに可能である場合のそれらの多形体、立体異性体、及び溶媒和物を含む。例えば、塩は、アニオンと、上記の式を有する化合物における正に帯電した基（例えば、アミノ基）とで形成され得る。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸塩イオン、硝酸塩イオン、リン酸塩イオン、クエン酸塩イオン、メタンスルホン酸塩イオン、トリフルオロ酢酸塩イオン、酢酸塩イオン、リンゴ酸塩イオン、トシル酸塩イオン、酒石酸塩イオン、フマル酸塩イオン、グルタミン酸塩イオン、グルクロン酸塩イオン、乳酸塩イオン、グルタル酸塩イオン、及びマレイン酸塩イオンを含む。同様に、塩は、カチオンと、上記の式を有する化合物における負に帯電した基（例えば、カルボキシレート基）とでも形成され得る。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。化合物には、第四級窒素原子を含む塩も含まれる。計算を簡単にするために、特に明記しない限り、本明細書で言及される化合物の重量は、その化合物の遊離塩基形態の重量を指す。

プロドラッグの例は、対象に投与される時に、活性化合物を提供することができるエステル及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。通常、本開示のプロドラッグは、下記の式を有する。

ここで、Ｇはプロドラッグを形成するための基であり、生理学的条件下で式（Ｉ）化合物に変換することができる。Ｇの例には、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_１２Ｒ_１３）を含むが、これらに限定されず、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−８アルキル基であり、Ｒ_１０はＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１２はＣ_１−８アルコキシ基であり、Ｒ_１３はＣ_１−８アルコキシ基又はＣ_１−８アルキルアミン基である。Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、式（Ｉ）と同じ定義を有する。

溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容される溶媒とで形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。

本開示の別の態様は、上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグと、１つ又は複数の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物である。薬学的に許容される成分は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、又はそれらの組み合わせである。医薬組成物はインフルエンザの治療に使用することができる。

さらに、本開示は、インフルエンザを治療するための医薬品の製造のための、１つ又は複数の上記の式（Ｉ）化合物、ならびにそれらの塩、代謝物又はプロドラッグの使用を包含する。

本開示のさらに別の態様は、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを調製する方法である。

本開示のさらなる態様は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼに関連するインフルエンザを治療するための方法である。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与することを含む。

用語「治療する(ｔｒｅａｔｉｎｇ)」又は「治療(ｔｒｅａｔｍｅｎｔ)」とは、上記の疾患（すなわち、インフルエンザ、そのような疾患の症状、又はそのような疾患の素因）に罹っている対象に、１つ又は複数の前記化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与し、治療効果を与えることを目的として、例えば、上記の疾患、その症状、又はその素因を治療、緩和、変化、影響、改善、又は予防することを指す。「有効量」とは、治療効果を与えるために必要な活性化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグの量を指す。有効量は、当業者に理解されているように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療処置との併用の可能性に応じて、変化される。

本開示の方法を実施するために、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含有する組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、又は口腔的に投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語とは、皮下、皮内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、ならびに任意の適切な注入技術を指す。

無菌で注射可能な組成物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒に溶解した溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールに溶解した溶液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）として使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化型）のような天然の薬学的に許容される油として、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は類似の分散剤をも含み得る。ツイン（Ｔｗｅｅｎ）及びスパン（Ｓｐａｎ）などの他の一般的に使用される界面活性剤又は他の類似の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される生物学的利用能促進剤も、製剤の目的で使用できる。

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤や水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む、いずれかの経口的に許容される剤形であってもよい。錠剤の場合、一般的に使用される担体は、とりわけ、ラクトース及びコーンスターチを含む。通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳剤を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせて油相に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料、又は着色料を加えることができる。

鼻用エアゾール剤又は吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができる。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水に溶解した溶液として調製できる。

注目すべきのは、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物及びプロドラッグを含有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。

医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と相容し（好ましくは、活性成分を安定化することができる。）、治療される対象に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。１つ又は複数の可溶化剤は、活性な１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物を送達するための医薬賦形剤として利用されてもよい。他の担体の例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ＃１０を含む。

本開示及びその実施の詳細は、以下の説明に記載されている。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかになることに留意されたい。

下記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグが詳細に開示されている。

繰り返しになるが、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ_１はＣＲ_４又はＮであり、Ａ_２はＣＲ_５Ｒ_６又はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’又はＮＲ_７’であり、Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_５’とＲ_６’、もしくはＲ_５とＲ_５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成する。留意すべきのは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。

本明細書における用語「ハロゲン」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。用語「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨ基を指す。用語「シアノ基」とは、−ＣＮ基を指す。用語「アミノ基」とは、−ＮＨ_２基を指す。用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ_２基を指す。用語「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨ基を指す。

用語「Ｃ_１−６アルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ_１−６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを含む。用語「Ｃ_２−６アルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ_２−６アルケニル基の例は、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、プレニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、イソペンテニル基、ペンタジエニル基などを含む。用語「Ｃ_２−６アルキニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ_２−６アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

用語「Ｃ_１−６アルコキシ基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ_１−６アルキル基である−ＯＲ基を指す。Ｃ_１−６アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基を含む。

用語「Ｃ_１−６アルキルアミン基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ_１−６アルキル基である−ＮＨＲ基を指す。Ｃ_１−６アルキルアミン基の例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基を含む。

用語「Ｃ_３−２０カルボシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む飽和環状（すなわち、「シクロアルキル基」）、部分飽和環状（すなわち、「シクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「アリール基」））のヒドロカルビル置換基を（例えば、３〜１０個の炭素環原子を含むＣ_３−１０カルボシクリル基、３〜８個の炭素環原子を含むＣ_３−８カルボシクリル基、及び５〜６個の炭素環原子を含むＣ_５−６カルボシクリル基である。）を指す。

本明細書における用語「シクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含有する飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜８個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基を含む。あるいは、シクロアルキル基は、多環式環であってもよい。用語「シクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む部分飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルケニル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチニル基、シクロオクチニル基及びシクロヘキサジエニル基を含む。あるいは、シクロアルケニル基は多環式環であってもよい。用語「アリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、６〜２０個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリル基を指す。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。多環式芳香環の場合、多環系において１つの環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和又は不飽和であってもよい。アリール基の例は、フェニル基、ナフタレニル基、インデニル基、インダニル基、及びテトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、アダマンチル基を含む。

カルボシクリル基は、多環式環構造（すなわち、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」及び「アリール基」から選ばれる２つ以上の環を含む）であってもよい。多環式カルボシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式カルボシクリル基を含む。橋架け環式カルボシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環式カルボシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環が一緒に縮合され得る。縮合環式カルボシクリル基の例は、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、及びフルオレニル基を含む。典型的な縮合環式カルボシクリル基は、

である。

用語「Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、合計３〜２０個の環原子を含み、環原子の少なくとも１つがＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれるヘテロ原子である、飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル基」）、部分飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「ヘテロアリール基」）環構造を指す。一つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１〜４個（例えば、１〜２個）のＯ、Ｎ及びＳのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロシクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、部分飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロアリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、芳香族ヘテロシクリル基を指す

ヘテロシクリル基の部分は、単環式構造であってもよく、通常、３〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基）、より典型的には３〜８個の環原子（すなわち、Ｃ_３−８ヘテロシクリル基）、さらに典型的には５〜６個の環原子（すなわち、Ｃ_５−６ヘテロシクリル基）を含む。単環式ヘテロシクリル基の例としては、フラニル基、テトラフラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、チアゾリジニル基、チアニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チオジアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、オキサチオリル基、オキサチオラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピリジニル基、ピペリジル基、ジアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼピニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、ジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、ピリドニル基、ピリミジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ジオキサニル基、チイラニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ジオキソラニル基、ジオキソリル基、及びオキサビシクロヘプタニル基を含む。

あるいは、ヘテロシクリル基の部分は、多環式構造であってもよい。多環式ヘテロシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式ヘテロシクリル基を含む。橋架けヘテロシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環（例えば、二環式ヘテロシクリル基又は三環式ヘテロシクリル基）が一緒に縮合されてもよい。２つ又は３つの環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例としては、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリダジニル基、チアゾロピリジニル基、インドリジニル基、ピラノピロリル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリジニル基、プテリジニル基、ジヒドロクロメニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインダゾリル基、ベンザジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、ベンゾジアジニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサジニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チエノピリジル基、チエノピロリル基、チエノピラゾリル基、チエノピラジニル基、フロピロリル基、チエノチエニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアニジル基、ピリダゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾチアゾリル基、ピラジノピリダジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾキサジニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾフリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソニル基、クロマニル基、クロメニル基、オクタヒドロクロメニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾオキセジニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、キサンテニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、ジベンゾフリル基、イミダゾキノリル基、及びテトラヒドロカルバゾリル基を含む。典型的な縮合環ヘテロシクリル基は、

である。

式（Ｉ）化合物は、下記の４つのクラスの化合物、すなわち、クラスＩ〜ＩＶを含む。

クラスＩの化合物は、Ａ_２がＮＲ_７であり、Ａ_３がＣＲ_５’Ｒ_６’であることを特徴とする。

クラスＩＩの化合物は、Ａ_２がＣＲ_５Ｒ_６であり、Ａ_３がＮＲ_７’であることを特徴とする。

クラスＩＩＩの化合物は、Ａ_２がＣＲ_５Ｒ_６であり、Ａ_３がＣＲ_５’Ｒ_６’であることを特徴とする。このクラスでは、Ｒ_５とＲ_５’は、それぞれが結合している隣接原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成できる。

クラスＩＶの化合物は、Ａ_２がＮＲ_７であり、Ａ_３がＮＲ_７’であることを特徴とする。

再び式（Ｉ）を参照すると、Ｒ_１は、典型的に、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基である。例えば、Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１−６アルキル基である。例示的な式（Ｉ）化合物は、水素であるＲ_１を有する。

一方、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６及びＲ_６’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_７及びＲ_７’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、このＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、必要に応じて１〜３個のＣ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基で置換される。他の例示的な式（Ｉ）化合物は、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

であり、
式中、Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、Ｃ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＣＨ_２であり、Ｒ_８は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、また、星記号（＊）はキラル中心を示す。一つの実施形態において、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。一つの実施形態において、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ、

であり、
式中、ｍは１、２、又は３であり、Ｒ_１４、Ｒ_１５及びＲ_１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ_２がＮＲ_７であり、Ａ_３がＣＲ_５’Ｒ_６’であるものであり、そのうち、Ｒ_５’及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。一つの実施形態において、Ｒ_７はＣ_１ー６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基で置換される。もう一つの実施形態において、Ｒ_７は、

であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。例えば、Ｒ_７は、

であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。

別の実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ_２がＮＲ_７であり、Ａ_３がＣＲ_５’Ｒ_６’であるものであり、そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５’及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、Ｒ_７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。別の実施形態において、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基で置換される。この実施形態における例示的な化合物のＲ_７は、それぞれ、

であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。Ｒ_７の例としては、

を含むが、これらに限定されず、式中、ｍは１、２、又は３である。

式（Ｉ）化合物のさらなる実施形態において、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’であり、Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５’は水素であり、Ｒ_６’は、水素、重水素、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、Ｒ_７は、

である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、下記式、例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表されてもよく、

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５’、Ｒ_６’及びＲ_７は上記のように定義される。

上記の例示的な式（Ｉ）化合物のそれぞれは、下記の式を有するプロドラッグに変換されてもよい。

式中、Ｇは、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_１２Ｒ_１３）であってもよく、Ｒ_９、Ｒ_９’及びＲ_１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−８アルキル基であり、Ｒ_１０は、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１２は、Ｃ_１−８アルコキシ基であり、Ｒ_１３は、Ｃ_１−８アルコキシ基又はＣ_１−８アルキルアミン基である。例示的なＧは、下記基の１つである：

。

−ＯＧ基は、生体内の生理的条件下で、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌などによる分解反応により、式（Ｉ）における−ＯＨ基に変換される。プロドラッグは、その投与後にインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）でキャップ依存性エンドヌクレアーゼに対して阻害活性を有する親化合物になる。本開示において、プロドラッグは、親化合物に比べて、より優れた生物学的利用能及びより高い最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）を示す。

キラル中心を有する本開示の化合物は、立体異性体として存在してもよい。式（Ｉ）化合物の立体異性体は、シス及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）のエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及び互変異性体を含んでもよく、複数のタイプの異性を示す化合物、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物やジアステレオマーなど）を含む。このような異性体のすべてが含まれる。また、本開示における式（Ｉ）化合物は、互変異性の現象を示してもよい。

注目すべきのは、エナンチオ純度が高められた式（Ｉ）化合物は、９０％以上（例えば、≧９５％及び≧９９％）の鏡像異性体過剰率を有する可能性がある。

また、本開示には、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含むインフルエンザを治療するための医薬組成物もある。

本開示にさらに含まれるのは、インフルエンザを治療する方法であり、その方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物もしくはプロドラッグを投与することを含む。

さらに、本開示の範囲内には、下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法がある。

ここで、この方法は、下記の工程：
（ｉ）下記式

（Ｐは保護基である。）
で表されるアルデヒドを提供する工程；
（ｉｉ）前記アルデヒドと下記式

で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式

で表される第一の中間体を得る工程；
（ｉｉｉ）前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式

で表される第二の中間体を得る工程；及び
（ｉｖ）前記第二の中間体を、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む。
（式中、Ａ_１はＣＲ_４であり、Ａ_２はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’であり；Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_５’はＨであり；Ｒ_６’及びＲ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。さらに、前記Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）

上記の式（Ｉ）化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害する効力について、インビトロアッセイ、例えば、下記の実施例２に記載されている細胞変性効果低減アッセイを使用することにより、最初にスクリーニングすることができる。その後、それらは、インビボアッセイ、例えば、下記の実施例３に記載されているインフルエンザＡ型マウスモデル研究を使用することにより、評価することができる。選択した化合物は、さらにテストして、インフルエンザの治療におけるそれらの有効性を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路を調査及び決定することができる

さらに詳述しなくても、当業者は、上記の説明に基づいて、本開示を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の特定の実施例、すなわち、実施例１〜３は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても、本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。

特定の例のうち、実施例１は、特定の中間体、例示的な式（Ｉ）化合物、及び例示的な式（Ｉ）化合物のプロドラッグを調製するための手順、ならびにこのように調製された化合物の分析データを示す。実施例２及び３は、これらの化合物を試験するためのプロトコルを示す。

下記の表には、３９個の例示的な式（Ｉ）化合物の構造が示される。

以下は、上記の３９個の例示的な化合物を合成するための手順である。

特に指示がない限り、すべての試薬と溶媒は商業的供給元から購入し、更なる精製をせずに使用した。すべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われ、ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｆ_２５４ガラス支持プレートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視された。カラムクロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ）で行った。^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ−３００とＶａｒｉａｎＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩ−５００分光計によって測定され、化学シフト（δ）は、溶媒共鳴ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告された。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、又はｂｒ（ブロード）という略語で報告される。低解像度の質量スペクトルは、ＨＰＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ１１００シリーズで測定された。

下記のスキームに従って、特定の式（Ｉ）化合物を合成する。

実施例１：化合物１〜３９の製造及び特性評価
化合物１の合成及び特性評価
１−（１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３，３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−４，６−ジオン（化合物１）

化合物Ｉ−３は、まず、以下に示すスキームに従って、市販の３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドから、中間体Ｉ−１及びＩ−２を経由して調製した。

ピロリジン（３０．９ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）を、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１００ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）とシクロプロパンカルバルデヒド（９１．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌｅ）の溶媒ＤＭＳＯ（１Ｌ）溶液に加え、混合物を５０℃で２３〜２４時間攪拌した後、室温まで冷却した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ）及びＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いて飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物（１３３ｇ）を得た。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いてＮａＣｌの飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黒色の粗物質（１０６ｇ）を形成した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製し、次に（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で再結晶し、化合物Ｉ−１を黄緑色の固体（８７ｇ、６６％）として得た。

ＮＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３（８．２３ｇ、６４ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−１（９．６５ｇ、３２ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）と水（７３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−２（８．６ｇ、９０％）を得た。

ＮａＢＨ_４（１．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−２（４．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１時間後、反応液にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で除去して、粗生成物（４．４７ｇ）を得た

化合物Ｉ−４は、市販の９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンから下記に示す経路で調製した。

９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、１時間で室温に戻した。反応が完了した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物１．４ｇを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。次に、粗製残留物とＳＯＣｌ_２（０．８８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌｅ）とをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、次いで室温に戻した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、粗化合物Ｉ−４が得られ、精製せずに直接に使用した。

化合物１は、下記のように中間体Ｉ−３〜Ｉ−６を介して調製した。化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（４９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及び化合物Ｉ−４（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＡＣＮ（６ｍｌ）の中で５０℃で３時間撹拌した。ＣＨＣｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ、収率：３４％）を得た。

化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０９ｇ、２．５６ｍｍｏｌｅ）及びＮａＨＣＯ_３（７２５ｍｇ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）の中で７５℃で１時間攪拌した。反応物をＨ_２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ、収率：６７％）を得た。

化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＥＡ（２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ_２（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。混合物を水素（１気圧）下、室温で１時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過することにより、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１（４６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌｅ、収率：９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−６．８９（ｍ，６Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，１Ｈ）。

化合物２〜３９の合成及び特性評価
化合物２〜３９のそれぞれは、上記のスキーム及び化合物１の調製に記載されたプロトコルに従って、同様に調製された。
化合物２〜３９の分析データを以下に示す。

化合物２：ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８１（ｍ，１Ｈ）。

化合物３：ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ）。

化合物４：ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。

化合物５：ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，１Ｈ）。

化合物６：ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，１Ｈ）。

化合物７：ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。

化合物８：ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ）。

化合物９：ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，１Ｈ）。

化合物１０：ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ）。

化合物１１：ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。

化合物１２：ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，２Ｈ）。

化合物１３：ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４３−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，２Ｈ）。

化合物１４：ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，２Ｈ）。

化合物１５：ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．１４−５．００（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ）。

化合物１６：ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，２Ｈ）。

化合物１７：ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ）。

化合物１８：ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ）。

化合物１９：ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。

化合物２０：ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ）。

化合物２１：ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，０．４Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．６Ｈ），５．９４（ｄ，０．６Ｈ），５．８５（ｄ，０．４Ｈ），５．４６−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，０．４Ｈ），５．０４（ｓ，０．６Ｈ），４．１８（ｄ，０．６Ｈ），４．０６（ｄ，０．４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１．４Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，０．６Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１．４Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，０．６Ｈ）。

化合物２２：ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，０．５Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ），５．６７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３０（ｓ，０．５Ｈ），５．１３（ｓ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，０．５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ）。

化合物２３：ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．０４−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ）。

化合物２４：ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）。

化合物２５：ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，０．５Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１．５Ｈ），５．４９（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ２Ｈ），５．２１（ｓ，０．５Ｈ），５．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，０．５Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１．５Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，０．５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，０．５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，０．５Ｈ）。

化合物２６：ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．５Ｈ），６．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．９１（ｄ，０．５Ｈ），５．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．４６（ｄ，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．２４（ｄ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１．５Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，０．５Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，０．５Ｈ）。

化合物２７：ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２．５Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．８４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），５．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０７（ｓ，０．５Ｈ），４．２３（ｄ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．２５（ｓ，１．５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，１．５Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，０．５Ｈ）。

化合物２８：ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１４−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，１Ｈ）。

化合物２９：ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０５−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。

化合物３０：ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，１Ｈ）。

化合物３１：ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ）。

化合物３２：ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．９８（ｓ，０．５Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。

化合物３３：ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，０．５Ｈ），５．２７（ｓ，０．５Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ）。

化合物３４：ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｂｓ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）。

化合物３５：ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，１Ｈ）。

化合物３６：ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，１Ｈ）。

化合物３７：ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．９７（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．６８（ｍ，１Ｈ）。

化合物３８：ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ）。

化合物３９：ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１，９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。

化合物４０の合成及び特性評価

化合物１（０．０３３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ_３ＣＮ（６ｍｌ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌｅ）、ＮａＩ触媒及びクロロメチルアセテート（０．０５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を減圧下で濃縮し、ＰＬＣにより精製して、化合物４０（６．１ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ）。

化合物４１〜６１の合成及び特性評価
化合物４１〜６１のそれぞれは、化合物４０の調製において記載された同様のプロトコルに従って調製された。
化合物４１〜６１の分析データを以下に示す。

化合物４１：ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。

化合物４２：ＭＳ：ｍ／ｚ７１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，０．５Ｈ），５．７４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，１．５Ｈ），５．２４−５．１０（ｍ，２．５Ｈ），５．０１（ｄ，０．５Ｈ），４．７５（ｄ，０．５Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，０．５Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．６８（ｍ，８Ｈ）。

化合物４３：ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，０１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，５Ｈ）。

化合物４４：ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．４９−５．４０（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

化合物４５：ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ^＋＋１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，２Ｈ）。

化合物４６：ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，０．５Ｈ），７．１８（ｄ，０．５Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，０．５Ｈ），５．９７（ｄ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．５３−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．５Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．６８（ｓ，１．５Ｈ），３．０３−２．８７２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。

化合物４７：ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，２Ｈ）。

化合物４８：ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。

化合物４９：ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。

化合物５０：ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。

化合物５１：ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。

化合物５２：ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７１（ｍ，２Ｈ）。

化合物５３：ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，２Ｈ）。

化合物５４：ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。

化合物５５：ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ）。

化合物５６：ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。

化合物５７：ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。

化合物５８：ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，０．７５Ｈ），６．００（ｄ，０．２５Ｈ），５．８７−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，０．２５Ｈ），５．２８（ｄ，０．７５Ｈ），５．１５（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，０．７５Ｈ），４．１４（ｄ，０．７５Ｈ），４．０５（ｄ，０．２５Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，１Ｈ）。

化合物５９：ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４７−０．４４（ｍ，１Ｈ）。

化合物６０：ＭＳ：ｍ／ｚ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。

化合物６１：ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。

下記の表には、化合物４０〜６１の構造が示される。

実施例２：細胞変性効果（ＣｙｔｏｐａｔｈｉｃＥｆｆｅｃｔ、ＣＰＥ）低減アッセイ

インフルエンザウイルスの活性を阻害する試験化合物の効力を評価するために、ＣＰＥ低減アッセイを下記のように実施した

９６ウェル組織培養プレート内のコンフルエントなＭＤＣＫ細胞を、３７℃で７２時間、感染多重度が低い状態で、試験化合物及びインフルエンザＡ型又はＢ型ウイルスと培養した。０．５％ホルムアルデヒドを加えてプレートを固定した後、０．５％クリスタルバイオレットで染色した。続いて、プレートをマイクロプレートリーダー（ＭｕｌｔｉｓｋａｎＡｓｃｅｎｔ、Ｔｈｅｒｍｏ）により、５７０ｎｍで測定した。ウイルス対照群と比べて、試験化合物のウイルス誘発ＣＰＥを５０％減少させるために必要な濃度は、５０％有効量（ＥＣ_５０）として表された。

化合物１〜３９は、ＣＰＥ低減アッセイを使用して試験された。インフルエンザＡ型ウイルスの感染では、３０個の試験化合物（すなわち、化合物１〜１０、１３、１６〜２２、２５、２７〜３０、３２〜３３、３５〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ_５０値を示し、９個の試験化合物（すなわち、化合物１１〜１２、１４〜１５、２３〜２４、２６、３１、及び３４）は、０．１〜１μＭのＥＣ_５０値を示した。一方、インフルエンザＢ型ウイルスの感染では、１５個の試験化合物（すなわち、化合物２〜５、７〜９、１４〜１５、１７、２４、３５、３７〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ_５０値を示し、２４個の試験化合物（すなわち、化合物１、６、１０〜１３、１６、１８〜２３、２５〜３４、及び３６）は、０．１〜１μＭのＥＣ_５０値を示した。

さらに、本開示の式（Ｉ）におけるシクロプロピル部分を含む化合物は、予想外に、シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいてより高い効力を示した。比較例化合物（シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体）と実施例化合物（シクロプロピル部分を含む）との抗インフルエンザウイルス活性の違いの結果を次の表に示す。

これらの結果は、本開示の化合物が、構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいて、予想外に高い効力を示したことを示している。

実施例３：インフルエンザウイルス感染後２４時間の生存率
インフルエンザＡ型マウスモデルにおける感染後２４時間のマウスの生存率に対する式（Ｉ）化合物の効果を評価するために、下記のように試験が行われた。

まず、マウスに１００又は５００ｐｆｕ／マウスでインフルエンザＡ型ウイルスを感染させ、感染後の２４時間目に式（Ｉ）化合物を投与した。投与は５日間にわたって、１日２回投与された。各化合物は、５、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに経口投与された。１００又は５００ｐｆｕ／マウスで感染したマウスは、非常に高い死亡率を示した。予想外に、式（Ｉ）化合物、例えば、化合物１及び化合物２で治療したマウスは８０％〜１００％の生存率を示し、それに対して、オセルタミビルで治療したマウスは生存率１６．７％を示し、比較例化合物Ｂ１で治療したマウスは生存率１４．３％を示した。オセルタミビルはインフルエンザ治療用の市販薬であり、比較例化合物Ｂ１は化合物２の構造的に近い類似体であることに注意されたい。
これらの結果は、式（Ｉ）化合物がインフルエンザの治療において予想外に高い効力を示したことを示す。

（他の実施形態）
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同一、同等、又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一連の同等又は類似の特徴の例示にすぎない。

上記の説明から、当業者は本開示の特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することがなければ、本開示に様々な変更及び修飾を加えて、様々な使用法及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、下記の特許請求の範囲内である。

式中、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ_１はＣＲ_４又はＮであり、Ａ_２はＣＲ_５Ｒ_６又はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’又はＮＲ_７’であり、Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_５’とＲ_６’、もしくはＲ_５とＲ_５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成する。注目すべきのは、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルアミノ基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。

ここで、Ｇはプロドラッグを形成するための基であり、生理学的条件下で式（Ｉ）化合物に変換することができる。Ｇの例には、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_１２Ｒ_１３）を含むが、これらに限定されず、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−８アルキル基であり、Ｒ_１０はＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１２はＣ_１−８アルコキシ基であり、Ｒ_１３はＣ_１−８アルコキシ基又はＣ_１−８アルキルアミノ基である。Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、式（Ｉ）と同じ定義を有する。

繰り返しになるが、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ_１はＣＲ_４又はＮであり、Ａ_２はＣＲ_５Ｒ_６又はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’又はＮＲ_７’であり、Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_５’とＲ_６’、もしくはＲ_５とＲ_５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成する。留意すべきのは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。

用語「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ_１−６アルキル基である−ＮＨＲ基を指す。Ｃ_１−６アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基を含む。

である。

あるいは、ヘテロシクリル基の部分は、多環式構造であってもよい。多環式ヘテロシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式ヘテロシクリル基を含む。橋架けヘテロシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環（例えば、二環式ヘテロシクリル基又は三環式ヘテロシクリル基）が一緒に縮合されてもよい。２つ又は３つの環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例としては、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリダジニル基、チアゾロピリジニル基、インドリジニル基、ピラノピロリル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリジニル基、プテリジニル基、ジヒドロクロメニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインダゾリル基、ベンザジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、ベンゾジアジニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサジニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チエノピリジル基、チエノピロリル基、チエノピラゾリル基、チエノピラジニル基、フロピロリル基、チエノチエニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ピリダゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾチアゾリル基、ピラジノピリダジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾキサジニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾフリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソニル基、クロマニル基、クロメニル基、オクタヒドロクロメニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾオキセジニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、キサンテニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、ジベンゾフリル基、イミダゾキノリル基、及びテトラヒドロカルバゾリル基を含む。典型的な縮合環ヘテロシクリル基は、

である。

であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。

別の実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ_２がＮＲ_７であり、Ａ_３がＣＲ_５’Ｒ_６’であるものであり、そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５’及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、Ｒ_７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。別の実施形態において、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基で置換される。この実施形態における例示的な化合物のＲ_７は、それぞれ、

式（Ｉ）化合物のさらなる実施形態において、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’であり、Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_５’は水素であり、Ｒ_６’は、水素、重水素、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、Ｒ_７は、

である。

式中、Ｇは、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_１２Ｒ_１３）であってもよく、Ｒ_９、Ｒ_９’及びＲ_１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−８アルキル基であり、Ｒ_１０は、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１２は、Ｃ_１−８アルコキシ基であり、Ｒ_１３は、Ｃ_１−８アルコキシ基又はＣ_１−８アルキルアミノ基である。例示的なＧは、下記基の１つである：

。

ここで、この方法は、下記の工程：
（ｉ）下記式

で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式

で表される第二の中間体を得る工程；及び
（ｉｖ）前記第二の中間体を、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む。
（式中、Ａ_１はＣＲ_４であり、Ａ_２はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’であり；Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ_５’はＨであり；Ｒ_６’及びＲ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である。さらに、前記Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）

化合物２５：ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，０．５Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１．５Ｈ），５．４９（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，０．５Ｈ），５．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，０．５Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１．５Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，０．５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，０．５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，０．５Ｈ）。

化合物３９：ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。

化合物４０の合成及び特性評価

下記の表には、化合物４０〜６１の構造が示される。

Claims

下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。

（式中、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ａ_１は、ＣＲ_４又はＮであり、
Ａ_２は、ＣＲ_５Ｒ_６又はＮＲ_７であり、
Ａ_３は、ＣＲ_５’Ｒ_６’又はＮＲ_７’であり、
Ｒ_４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ_５とＲ_６、Ｒ_５’とＲ_６’、もしくはＲ_５とＲ_５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ_３−１０カルボシクリル基又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基を形成し、
Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルアミン基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_１ー６アルキルアミノ基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１ー６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１ー６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、又はＣ_１ー６アルコキシ基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ_３−２０カルボシクリル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１ー６アルキル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_１ー６アルキルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１ー６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ_１ー６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜３個のＣ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

（式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、Ｃ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＣＨ_２であり、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

（式中、ｍは１、２、又は３である。）である、
請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

（式中、Ｒ_１４、Ｒ_１５及びＲ_１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。）である、
請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ_３−２０カルボシクリル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、
Ｒ_７及びＲ_７’は、それぞれ独立して、

（式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、Ｃ_３−８カルボシクリル基又はＣ_３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ａ_１はＣＲ_４であり、Ａ_２はＮＲ_７であり、Ａ_３はＣＲ_５’Ｒ_６’である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
Ａ_１は、ＣＨであり、
Ａ_２は、ＮＲ_７であり、
Ａ_３は、ＣＲ_５’Ｒ_６’であり、
Ｒ_１は、水素、重水素又はＣ_１−６アルキル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、又はＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ_５’及びＲ_６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_２−６アルケニル基であり、
Ｒ_７は、

であり、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、又はＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
前記化合物は、下記の化合物のうちの一つである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
前記のプロドラッグは、下記式を有する、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。

（式中、
Ｇは、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−ＮＲ_１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｒ_９Ｒ_９’）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ_１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_１２Ｒ_１３）であり、
Ｒ_９、Ｒ_９’及びＲ_１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−８アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１２は、Ｃ_１−８アルコキシ基であり、
Ｒ_１３は、Ｃ_１−８アルコキシ基又はＣ_１−８アルキルアミン基である。）
Ｇは、

である、
請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
前記プロドラッグは下記の化合物のうちの一つである、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグと、その薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、インフルエンザの治療方法。
下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、

前記方法は、下記式

で表されるアルデヒドを提供する工程、
前記アルデヒドと下記式

で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式

で表される第一の中間体を得る工程、
前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式

で表される第二の中間体を得る工程、及び
前記第二の中間体を式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む、
（式中、
Ｐは、保護基であり、
Ａ_１は、ＣＲ_４であり、
Ａ_２は、ＮＲ_７であり、
Ａ_３は、ＣＲ_５’Ｒ_６’であり、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３及びＲ_３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_５’は、Ｈであり、
Ｒ_６’及びＲ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基、又はＣ_３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１ー６アルキルアミン基、Ｃ_３−２０カルボシクリル基及びＣ_３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０カルボシクリル）基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ_３−１０カルボシクリル基、又はＣ_３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグの製造方法。