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CN110300753B - 帽依赖性核酸内切酶抑制剂 - Google Patents

帽依赖性核酸内切酶抑制剂 Download PDF

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CN110300753B
CN110300753B CN201980001275.8A CN201980001275A CN110300753B CN 110300753 B CN110300753 B CN 110300753B CN 201980001275 A CN201980001275 A CN 201980001275A CN 110300753 B CN110300753 B CN 110300753B
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hydrogen
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Abstract

一种如下所示的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、代谢物或前药：
Figure DDA0002159430060000011
其中式(I)：A1为CR4或N；A2为CR5’R6’或NR7’；A3为CR5’R6’或NR7’；R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯氧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基胺、C3‑20碳环基或C3‑20杂环基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可与其邻接的原子一起形成C3‑10碳环基或C3‑10杂环基。进一步提供使用上述化合物、其药学上可接受的盐、代谢物或前药来治疗流感的方法，以及包含其的药物组合物。

Description

帽依赖性核酸内切酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月22日提交的美国临时申请：62/620,065的优先权。
技术领域
本发明涉及具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的杂环化合物，其前药，以及将其用于流感治疗的用途。
背景技术
流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)结构域，其切割宿主mRNA而产生带帽的RNA片段，以作为引发病毒mRNA合成的引子。
宿主核糖体对病毒mRNA的转译需要mRNA的5’帽端，这可在感染流感病毒的细胞中藉由抢帽(cap-snatching)机制来达成，该机制为帽依赖性核酸内切酶从宿主mRNA切下5’帽端，然后将其作为转录引物(10至13个核苷酸)，这些带帽的RNA引子用于合成编码病毒蛋白的mRNA。
抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可导致病毒增殖的抑制，因此，帽依赖性核酸内切酶被认为是有效抗流感药物的重要生物学靶标。
已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。然而，这些杂环化合物表现出差的药理学性质，例如效力差、溶解度和生物利用率差，使其无法作为流感的治疗剂。
因此，需要开发新的能够克服上述缺点的，用于治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
发明内容
本发明是关于杂环化合物作为用于流感治疗的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。本发明化合物在帽依赖性核酸内切酶抑制活性中表现出预料不到的抑制效果。
本发明公开了如下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药：
Figure BDA0002159430050000011
在此式中，R1为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；A1为CR4或N；A2为CR5R6或NR7；A3为CR5’R6’或NR7’；R4为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可与其邻接的原子一起形成C3-10碳环基或C3-10杂环基。另外，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-10碳环基、C3-10杂环基、C3-20碳环基或C3-20杂环基可各自任选被1至5个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳环基)、C1-6烷基(C3-10杂环基)、C1-6烷氧基(C3-10碳环基)、C1-6烷氧基(C3-10杂环基)、C3-10碳环基或C3-10杂环基的部分取代。
上述化合物、盐、代谢物或前药包含化合物本身，在适当的情况下，还包含其多晶型物、立体异构体和溶剂合物。例如，盐可由阴离子与上式的化合物上的正电荷基团(例如，氨基)形成。合适的阴离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子、乙酸根离子、苹果酸根离子、甲苯磺酸根离子、酒石酸根离子、富马酸根离子、谷氨酸根离子、葡醣醛酸根离子、乳酸根离子、戊二酸根离子和马来酸根离子。类似地，盐也可以由阳离子与上式的化合物上的负电荷基团(例如，羧酸根离子)形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。这些化合物还包括含有季氮原子的盐。为了简化计算，除非另有说明，否则本文提及的化合物的重量是指该化合物的游离碱形式的重量。
前药的实例包括酯和其他药学上可接受的衍生物，它们在给药的时候，能夠提供活性化合物。本发明的前药具有下式：
Figure BDA0002159430050000021
其中，G是用于形成前药的基团，其可以在生理条件下转化为式(I)化合物。G的实例包括但不限于-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-NR11-C(＝O)-CO-O-R10、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、-C(R9R9’)-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(＝O)-O-R10、-C(＝O)-R10、-C(＝O)-O-亚烷基-O-R10、-C(＝O)-NR10R11和-P(＝O)(R12R13)，其中，R9、R9’和R11中的每一个独立为氢或C1-8烷基；R10是C1-8烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基；R12是C1-8烷氧基；R13是C1-8烷氧基或C1-8烷基胺。A1、A2、A3、R1、R2、R2’、R3和R3’具有如式(I)所述的相同定义。
溶剂合物表示活性化合物与药学上可接受的溶剂形成的络合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明的另一方面是提供了包含上述化合物、其盐、代谢物或前药，以及一或多种药学上可接受的成分的药物组合物。药学上可接受的成分包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂或其组合。该药物组合物可用于治疗流感。
本发明还包含一或多个上述式(I)化合物及其盐、代谢物或前药在制备用于治疗流感的药物的用途。
本发明的另一方面是提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药的方法。
本发明的另一方面是与帽依赖性核酸内切酶有关的流感的治疗方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的一或多个上述化合物，或其盐、代谢物或前药。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指将一或多个化合物，或其盐、代谢物或前药投药于患有上述疾病(即，流感，或具有流感的一种症状，或容易患有流感)的个体，其目的是赋予治疗效果，例如治愈、缓解、改变、改善或预防上述疾病或疾病的症状或易患疾病的倾向。“有效量”是指给药产生治疗效果的活性化合物，或其盐、代谢物或前药的量。如本领域技术人员所知，有效剂量将依据所治疗疾病的类型、给药的途径、赋形剂的使用和与其他治疗并用的可能性的变化而变化。
为了实施本发明的方法，包含一或多个上述化合物，或其盐、代谢物或前药的组合物，可以肠胃外、口服、经鼻、直肠、局部或口腔给药。术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊髓腔内、病灶内或颅内注射，以及其他任何合适的注射技术。
无菌可注射组合物可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如1,3-丁二醇的溶液)中的无菌注射溶液或悬浮液。可接受的载剂和溶剂可采用甘露醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，传统采用的无挥发性油常用作为溶剂或悬浮介质(例如：合成的单或双甘油酯)。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，作为天然药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂(如Tweens或Spans)或其他类似的乳化剂或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可以用于制备目的。
用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、锭剂、乳液和水性悬浮液、分散液和溶液。在用于锭剂的情況下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药而言，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液或乳剂时，活性成分可悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
鼻用气雾剂或吸入组合物可根据药物制剂领域中已有的技术来制备。例如，该组合物可以溶于生理食盐水中而制备成溶液，采用包括苯甲醇或是其他适合的保存剂、加强生物可利用率的吸收促进剂、氟碳化合物及/或其他熟知的溶液或分散剂。
值得注意地是，含有一或多个上述化合物、或其盐、代谢物或前药的组合物还可以直肠栓剂的方式进行给药。
药物组合物的载体必须是“可接受的”，表示可以与组合物中的其他活性成分并存的(较佳地为能用于安定活性成分)，并对需要施用的个体无毒害作用。可以使用一种或多种增溶剂用作赋形剂来递送具有活性的二亚苄叉丙酮。其他药物载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、硫酸月桂钠与D&C黄色10号。
本发明和其实施的细节描述如下。注意，如下实施方式的数个具体实施例和权利要求，将使本发明的其他特征、目的以及优点将由而变得显而易见。
具体实施方式
首先，本发明公开了如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药：
Figure BDA0002159430050000041
再次说明，R1为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；A1为CR4或N；A2为CR5R6或NR7；A3为CR5’R6’或NR7’；R4为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可与其邻接的原子一起形成C3-10碳环基或C3-10杂环基。另外，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-10碳环基、C3-10杂环基、C3-20碳环基或C3-20杂环基可各自任选被1至5个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳环基)、C1-6烷基(C3-10杂环基)、C1-6烷氧基(C3-10碳环基)、C1-6烷氧基(C3-10杂环基)、C3-10碳环基或C3-10杂环基的部分取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基。术语“羟基”是指-OH。术语“氰基”是指-CN。术语“氨基”是指-NH2。术语“硝基”是指-NO2。术语“羧基”是指-COOH。
术语“C1-6烷基”(可单独使用或与其他术语组合)是指含有1至6个(例如1至4个)碳原子的支链或直链的饱和脂肪族烃基团。C1-6烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。术语“C2-6烯基”(可单独使用或与其他术语组合)是指含有2至6个(例如2至4个)碳原子和一或多个双键的直链或支链烃基团。C2-6烯基的实例包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、异戊二烯基等。术语“C2-6炔基”(可单独或与其他基团组合)是指含有2至6个(例如2至4个)碳原子和一或多个三键的直链或支链烃基团，C2-6炔基的实例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
术语“C1-6烷氧基”(可单独或与其他基团组合)是指-OR基团，其中R是C1-6烷基。C1-6烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“C1-6烷基胺”(可单独使用或与其他基团组合)是指-NHR基团，其中R是C1-6烷基。C1-6烷基胺的实例包含甲氨基、乙氨基或异丙氨基。
术语“C3-20碳环基”(可单独使用或与其他基团组合)是指含有3至20个碳环原子(例如，3至10个碳环原子的C3-10碳环基；3至8个碳环原子的C3-8碳环基；5至6个碳环原子的C5-6碳环基)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)，或完全不饱和环状(即“芳基”)烃基团。
本文的术语“环烷基”(可单独使用或与其他基团组合)是指含有3至20个碳环原子的饱和环状烃基团。环烷基可以是单环，其通常含有3至10个碳环原子，较常含有3至8个碳环原子，更常含有5至6个碳环原子。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。或者，环烷基还可为多环。术语“环烯基”(可单独使用或与其他基团组合)是指含有3至20个碳环原子的部分饱和环状烃基团。环烯基可以是单环，其通常含有3至10个碳环原子，较常含有3至6个碳环原子，更常含有5至6个碳环原子。单环环烯基的实例包含环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基或环己二烯基。或者，环烯基还可为多环。术语“芳基”(可单独使用或与其他基团组合)是指含有6至20个碳环原子的芳族碳环基团。芳基可以是单环或多环。在多环芳香环的情況下，该多环体系仅需要一个环是不饱和的，而其余环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的实例包含苯基、萘基、茚基、二氢茚基、四氢茚基、芴基或金刚烷基。
碳环基也可以是多环结构(即，含有二或更多个选自“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的环)。多环碳环基的实例包括桥接、稠合或螺环碳环基。在桥接碳环基中，环共享至少两个共同且非相邻的原子。在稠合碳环基中，两个或更多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同鍵。稠合碳环基的实例包含二氢茚基、茚基、四氢萘基或芴基。典型的稠合碳环基为
Figure BDA0002159430050000051
术语“C3-20杂环基”(可单独使用或与其他基团组合)是指含有3至20个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)，或完全不饱和(即“杂芳基”)环状基，其中至少有一个环原子是选自下组：O、N或S的杂原子。在一个具体实施例中，杂环基含有1至4个(例如，1至2个)O、N或S杂原子。术语“杂环烷基”(可单独使用或与其他基团组合)是指饱和的杂环基。术语“杂环烯基”(可单独使用或与其他基团组合)是指部分饱和的杂环基。术语“杂芳基”(可单独使用或与其他基团组合)是指芳族杂环基。
杂环基可以是单环结构，其通常含有3至10个环原子(即，C3-10杂环基)，更通常含有3至8个环原子(即，C3-8杂环基)，甚至更通常为5至6个环原子(即C5-6杂环基)。单环杂环基的实例包括呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑烷基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、二氢噻唑基、四氢噻唑、四氢异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、硫酰基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、恶二唑基、恶三唑基、二恶唑基、恶噻唑基、恶硫醇基、氧硫杂戊环基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基、哌嗪基、三嗪基、异恶唑基、恶唑基、恶嗪基、二氢恶嗪基、氧杂噻嗪基、氧杂二嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、氮杂卓基、六氢氮杂卓基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚三烯基、二氮杂卓基、四氢二氮杂卓基、吡啶酮基、嘧啶基、六氢嘧啶基、二恶烷基、硫杂丙环基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环戊烯基和氧杂二环庚基。
或者，杂环基部分可以是多环结构。多环杂环基的实例包括桥接、稠合或螺环杂环基。在桥接的杂环基中，环共享至少两个共同的非相邻原子。在稠合杂环基中，两个或更多个环(例如，二环杂环基或三环杂环基)可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同鍵。含有两个或三个环的稠合杂环基的实例包括咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪、噻唑并吡啶、吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、二氢吡喃、四氢异喹啉、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶嗪基、苯并三唑基、苯并异恶嗪基、苯并异恶唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并恶嗪、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂戊烯基、苯并二氧烯基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并氧杂环庚二烯基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基、咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪、啡恶噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基和四氢咔唑基。稠合杂环的另一实例可为
Figure BDA0002159430050000061
式(I)化合物包括以下四类化合物，即I到IV类。
I类化合物的特征为A2是NR7以及A3是CR5’R6’。
II类化合物的特征为A2是CR5R6以及A3是NR7’。
III类化合物的特征为A2是CR5R6以及A3是CR5’R6’，其中，R5和R5’可与其附接的相邻原子一起形成C3-10碳环基或C3-10杂环基。
IV类化合物的特征为A2是NR7以及A3是NR7’。
关于式(I)，R1通常为氢、氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。例如，R1为氢、氘或C1-6烷基。示例性式(I)化合物的R1为氢。
另一方面，R4、R5、R5’、R6和R6’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；以及R7和R7’中的每一个独立地为氢、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基。例如，R7和R7’中的每一个独立地为C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基，该C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基可各自任选被1至3个C3-8碳环基或C3-8杂环基取代。其他示例性式(I)化合物的R7和R7’中的每一个独立地为
Figure BDA0002159430050000071
其中，W1和W2中的每一个独立地为C3-8碳环基或C3-8杂环基；Y是O、S、SO、SO2或CH2；R8为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，该C1-6烷基或C1-6烷氧基可各自任选被1至5个氘、卤素或羟基取代；m是1至5的整数；n是0至2的整数；p是0至2的整数；且星号(*)表示手性中心(chiral center)。在一具体实施例中，R7和R7’独立地为
Figure BDA0002159430050000072
其中，m是1、2或3。另一具体实施例中，R7和R7’可为
Figure BDA0002159430050000073
其中，m是1、2或3；R14、R15以及R16中的每一个独立地为氢或氘。
在一具体实施例中，式(I)化合物中的每一个的A2是NR7以及A3是CR5’R6’，其中，R5’和R6’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；以及R7是氢、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基。在另一具体实施例中，R7是C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基，该C1-6烷基、C3-20碳环基以及C3-20杂环基中的每一个任选被1至3个C3-8碳环基或C3-8杂环基取代。在另一具体实施例中，R7是
Figure BDA0002159430050000074
Figure BDA0002159430050000081
其中，每个基团的定义如上所述。在一实例中，R7可为
Figure BDA0002159430050000082
其中，m是1、2或3。
在另一具体实施例中，式(I)化合物中的每一个的A2是NR7以及A3是CR5’R6’，其中，R1为氢、氘、卤素或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R5’和R6’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基；以及R7是氢、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基。在另一具体实施例中，R7是C1-6烷基、C3-20碳环基或C3-20杂环基，该C1-6烷基、C3-20碳环基及C3-20杂环基中的每一个任选地被1至3个C3-8碳环基或C3-8杂环基取代。实施例具体化合物中的R7可为
Figure BDA0002159430050000083
其中，每个基团的定义如上所述。R7的实例包括但不限于
Figure BDA0002159430050000084
其中，m是1、2或3。
式(I)化合物的另一具体实施例中，A1是CH或N；A2是NR7；A3是CR5’R6’；R1为氢、氘或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R5’是氢；R6’是氢、氘、C1-6烷基或C2-6烯基；以及R7是
Figure BDA0002159430050000085
在一个实例中，式(I)化合物可表示为下列式(II)及式(III)：
Figure BDA0002159430050000091
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5’、R6’和R7的定义如上所述。
上述的每个示例性式(I)化合物可以转变为下列通式的前药：
Figure BDA0002159430050000092
在该通式中，G可以是-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-NR11-C(＝O)-CO-O-R10、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、-C(R9R9’)-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(＝O)-O-R10、-C(＝O)-R10、-C(＝O)-O-亚烷基-O-R10、-C(＝O)-NR10R11或-P(＝O)(R12R13)，其中，R9、R9’及R11中的每一个独立地为氢或C1-8烷基；R10是C1-8烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基；R12是C1-8烷氧基；以及R13是C1-8烷氧基或C1-8烷基胺。示例性的G基团为
Figure BDA0002159430050000093
Figure BDA0002159430050000094
在体内生理条件下，由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠杆菌等引起的分解反应，而将OG基团转化为式(I)中的-OH。给药后，前药会在体内变为对帽依赖性核酸内切酶具有抑制活性的母体化合物。在本发明中，前药表现出比母体化合物更好的生物利用度和更高的最大浓度(Cmax)。
具有手性中心的本发明化合物可以以立体异构体形式存在。式(I)化合物的立体异构体可包括顺式和反式异构体、光学异构体，如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和化合物的互变异构体，包括表现出一种以上的异构现象化合物，以及其混合物(例如，外消旋体和非对映异构体)。所有的异构形式都包含在内。此外，本发明的式(I)化合物可存在互变异构现象。
值得注意的是，具有富含对映异构体纯度的式(I)化合物可具有90％或更高的对映异构体过量值(例如，≥95％和≥99％)。
本发明的范围也包括含有可用于治疗流感的一或多种上述化合物、其盐、代谢物或前药的药物组合物。
本发明还包括治疗流感的方法，该方法包括给有需要的个体施用有效量的式(I)化合物、其盐、代谢物或前药。
本发明还包括制备如下式(I)化合物或其药学上可接受之盐、代谢物或前药的方法，
Figure BDA0002159430050000101
其中，该方法包括下列步骤：(i)提供醛
Figure BDA0002159430050000102
P为保护基；(ii)使该醛与羰基化合物
Figure BDA0002159430050000103
反应，以得到第一中间体
Figure BDA0002159430050000104
(iii)使第一中间体与联胺反应以得到第二中间体
Figure BDA0002159430050000105
及(iv)将第二中间体转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药，其中，A1为CR4；A2为NR7；且A3为CR5’R6’；R1为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R4为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基；R5为氢；以及R6’和R7中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳环基或C3-20杂环基。又，该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳环基及C3-20杂环基中的每一个可各自任选被1至5个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳环基)、C1-6烷基(C3-10杂环基)、C1-6烷氧基(C3-10碳环基)、C1-6烷氧基(C3-10杂环基)、C3-10碳环基或C3-10杂环基的部分取代。
上述式(I)化合物可以使用体外活性测试进行初步筛选，例如使用如下实施例2所描述的细胞病变效应抑制试验(cytopathic effect reduction assay)来检测化合物抑制帽依赖性核酸内切酶活性的效力。随后可以使用体内试验来评估化合物，例如使用如下实施例3所描述的A型流感病毒小鼠模型研究来进一步测试所选化合物，以验证化合物治疗流感的功效。基于试验结果，可以探讨和确定合适的剂量范围和给药途径。
无需进一步阐述，本领域技术人员基于以上描述可以完整地应用本发明。因此，以下具体实施例，即实施例1至3，仅是说明性的，因此并不理解为以任何方式对本发明的其他部分构成限制。
在具体实例中，实施例1列出了制备某些中间体、示例性式(I)化合物以及式(I)化合物的前药的方法，还有由此制备的化合物的分析数据；以及实施例2和3则阐述了测试这些化合物的方法。
下表中列出了39个示例性式(I)化合物的结构：
Figure BDA0002159430050000111
Figure BDA0002159430050000121
Figure BDA0002159430050000131
以下描述用于合成上述39个示例性化合物的方法。
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂均购自商业来源，并且无需进一步纯化即可使用。所有反应均在干燥氮气或氩气下进行，并藉由使用Merck Silica Gel 60F254玻璃背板之薄层色谱(TLC)监测。通过Merck Silica Gel 60(0.040至0.063mm,230至400筛目)进行管柱层析。通过Varian Mercury-300和Varian Bruker AVIII-500光谱仪测量1H NMR和13C NMR光谱，且化学位移(δ)经报道为相对于溶剂共振峰以每百万分之一(ppm)计。使用以下缩写来表示多重性：s(单重态)、d(双重态)、t(三重态)、q(四重态)、quin(五重态)、m(多重态)或br(宽)。藉由HP Hewlett Packard 1100系列来测量低分辨率质谱。
式(I)化合物可依如下方式合成：
Figure BDA0002159430050000141
实施例1：化合物1至化合物39的制备及特征
化合物1的合成及特征
1-(1-氟-5,11-二氢-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-5-羟基-3,3-环丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物1)
化合物I-3首先依照如下所示的方式，从市售的3-芐氧基-4-氧基-4H-吡喃-2-甲醛，再经过中间体I-1及I-2制备而得。
Figure BDA0002159430050000142
将吡咯烷(30.9g,434mmole)加入到3-(芐氧基)-4-氧基-4H-吡喃-2-甲醛(100g,434mmole)和环丙甲醛(91.3g,1.30mmole)于溶剂DMSO(1升)的溶液中，并将混合物在50℃搅拌23至24小时，然后冷却至室温。将所得混合物溶于CH2Cl2(1升)中，以1N的HCl(aq)(1升)和饱和的NaHCO3(1升)水溶液洗涤，接着再以饱和盐水(1升)洗涤。分离有机相并且用无水硫酸镁干燥。减压去除溶剂以得到残余物(133g)。将由此获得的残余物溶于EtOAc(1升)中，用饱和的NaHCO3水溶液(1升)洗涤，然后用饱和的氯化钠(1升)水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，之后减压蒸发溶剂，得到黑色粗产物(106g)。所得的粗物质用管柱层析(己烷/EtOAc＝7/3)纯化，然后用(己烷/EtOAc＝1/1)重结晶，得到化合物I-1，为黄绿色固体(87g,66％)。
将NH2NHCOCF3(8.23g,64mmole)加入到化合物I-1(9.65g,32mmole)的甲醇(145毫升)和水(73毫升)的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌20小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。将固体残余物溶于CH2Cl2(500毫升x 3)中并用饱和的氯化钠水溶液(200毫升)洗涤。分离有机相并且以无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，粗产物用MTBE(250毫升)洗涤，得到产物I-2(8.6g，90％)。
在0℃，将NaBH4(1.05g,27.8mmole)缓慢加入到化合物I-2(4.32g,13.9mmole)的甲醇(38毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。1小时后，将水(10毫升)加入到反应溶液中，并在减压下除去溶剂。将固体残余物溶解在CH2Cl2(250毫升x 3)中并用饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去以得到粗产物(4.47g)。
通过以下所示的途径从市售的9-氟-11H-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮制备化合物I-4：
Figure BDA0002159430050000151
0℃下，在THF/MeOH(1:1,20毫升)中搅拌9-氟-11H-10-硫杂-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(1.4g,6.1mmole)和NaBH4(0.28g,7.3mmole)的溶液，然后使其升至室温1小时。反应完成后，用水淬灭，以CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1.4克的粗残余物，将其用于下一步骤，不经纯化。0℃下，然后将粗残余物和SOCl2(0.88ml,12.2mmole)在CH2Cl2(10毫升)中搅拌，然后使其升至室温。反应完成后，减压浓缩，得到粗化合物I-4，直接使用，无需任何纯化。
经由如下步骤由中间体I-3至I-6来制备化合物1。50℃下，将化合物I-3(150mg,0.5mmole)、碳酸铯(491mg,1.5mmole)和化合物I-4(265mg,1.0mmole)的溶液在ACN(6毫升)中搅拌3小时。以CHCl2稀释，水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过硅胶层析法纯化残余物，以CH2Cl2:MeOH＝39:1条件洗脱，得到化合物I-5(92mg,0.17mmole,产率34％)。
75℃下，将化合物I-5(92mg,0.17mmole)、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(1.09g,2.56mmole)和NaHCO3(725毫升)的溶液在ACN(50毫升)中搅拌1小时。用水洗涤反应物，有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过硅胶层析法纯化残余物，以CH2Cl2:MeOH＝39:1的条件洗脱，得到化合物I-6(60mg,0.11mmole,产率67％)。
将化合物I-6(60mg,0.114mmole)的溶液溶于EA(20毫升)中并加入CHCl2(10毫升)和Pd-C(35毫克)，在室温和氢气(1大气压)条件下持续搅拌该混合物1小时。用硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到化合物1(46mg,0.106mmole,产率93％)。MS:m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-6.89(m,6H),6.66-6.64(m,1H),6.57(d,1H),5.83(d,1H),5.42(d,1H),5.02(s,1H),4.14(d,1H),4.06(d,1H),3.32(br,1H),2.91(d,1H),1.88-1.86(m,1H),1.70-1.68(m,1H),0.99-0.96(m,1H),0.84-0.79(m,1H)。
化合物2至化合物39的合成及特征
依照制备化合物1中所描述的方式来制备化合物2至39。其分析数据如下所列：
化合物2：MS:m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.27(d,1H),7.08-7.00(m,4H),6.80-6.78(m,1H),6.63(d,1H),5.83(d,1H),5.50(dd,1H),5.23(s,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),2.91(d,1H),2.43(br,1H),1.92-1.84(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.96-0.92(m,1H),0.86-0.81(m,1H)。
化合物3：MS:m/z 468.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.19(m,3H),7.07-6.96(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.62(d,1H),5.89-5.81(m,2H),5.30(s,1H),4.13(d,1H),3.62(d,1H),2.9(d,1H),1.90-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),0.94-0.80(m,2H)。
化合物4：MS:m/z 451.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.08(m,6H),6.80-6.78(m,1H),6.65(d,1H),5.83(d,1H),5.71(d,1H),5.21(s,1H),4.13(d,1H),3.51(d,1H),2.89(d,1H),1.89-1.87(m,1H),1.71-1.69(m,1H),0.97-0.83(m,2H)。
化合物5：MS:m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.44(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.91(d,1H),5.85(d,1H),5.55(s,1H),4.20(d,1H),3.79(d,1H),2.97(d,1H),1.98-1.85(m,1H),1.64-1.48(m,1H),1.15-1.00(m,1H),0.99-0.85(m,1H)。
化合物6：MS:m/z 465.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.10(m,4H),7.00(d,1H),6.74-6.69(m,1H),6.53(d,1H),5.82(d,1H),5.75(d,1H),5.23(s,1H),4.13(d,1H),3.61(d,1H),2.90(d,1H),2.25(s,3H),1.89(br,1H),1.72-1.70(m,1H),1.62-1.60(m,1H),0.97-0.93(m,1H),0.85-0.82(m,1H)。
化合物7：MS:m/z 449.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.18(m,2H),7.09-6.92(m,3H),6.70(t,1H),6.52(d,1H),5.84-5.74(m,2H),5.23(s,1H),4.12(d,1H),3.59(d,1H),3.26(br,1H),2.89(d,1H),2.24(s,3H),1.90-1.86(m,1H),1.71-1.65(m,1H),0.99-0.92(m,1H),0.86-0.79(m,1H)。
化合物8：MS:m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.18(m,2H),7.07-6.94(m,4H),6.80-6.76(m,1H),6.65(d,1H),5.84(d,1H),5.75(d,1H),5.21(s,1H),4.15-4.01(m,1H),3.50(d,1H),2.91(d,1H),1.89-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),0.97-0.93(m,1H),0.87-0.80(m,1H)。
化合物9：MS:m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-.7.29(m,5H),7.04-7.00(m,1H),6.88-6.74(m,1H),6.75-6.64(m,1H),5.83(d,1H),5.73(d,1H),5.49(s,1H),4.09-3.95(m,2H),2.78(d,1H),1.64-1.58(m,1H),1.21-1.13(m,1H),0.71-0.60(m,1H),0.58-0.45(m,1H)。
化合物10：MS:m/z 449.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.47-7.45(m,1H),7.28-7.18(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.73-6.70(m,2H),5.84(d,1H),5.58(d,1H),5.49(s,1H),4.18(d,2H),2.98(d,1H),2.24(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.18-1.03(m,1H),0.96-0.87(m,1H)。
化合物11：MS:m/z 431.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.23(m,5H),6.98(d,1H),6.72-6.67(m,1H),6.54(d,1H),5.82(d,1H),5.75(d,1H),5.23(s,1H),4.12(d,1H),3.66(d,1H),2.90(d,1H),2.23(s,3H),1.90-1.83(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.86-0.79(m,1H)。
化合物12：MS:m/z 469.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.02(m,5H),6.76(t,1H),6.63(d,1H),5.89(d,1H),5.51(d,1H),5.32(s,1H),4.17(d,1H),4.15(d,1H),3.17(br,1H),2.91(d,1H),1.93-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.00-0.81(m,2H)。
化合物13：MS:m/z 451.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.15(m,6H),6.75(t,1H),6.63(d,1H),5.88(d,1H),5.79(d,1H),5.27(s,1H),4.12(d,1H),3.68(d,1H),3.43(br,1H),2.90(d,1H),1.91-1.87(m,1H),1.71-1.66(m,1H),0.99-0.79(m,2H)。
化合物14：MS:m/z 469.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.16(m,4H),6.94-6.88(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.50(d,1H),5.72(d,1H),5.75(d,1H),5.26(s,1H),4.14(d,1H),3.60(d,1H),2.90(d,1H),2.60(br,1H),1.90-1.88(m,1H),1.71-1.69(m,1H),0.96-0.81(m,2H)。
化合物15：MS:m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.48-7.24(m,2H),7.24-6.96(m,3H),6.80-6.50(m,2H),6.50-6.34(m,1H),5.89(d,1H),5.14-5.00(m,2H),4.06(d,1H),2.83(d,1H),2.10-1.96(m,1H),1.78-1.60(m,1H),1.16-1.00(m,1H),0.96-0.80(m,1H)。
化合物16：MS:m/z 467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.21(d,1H),7.10-7.00(m,3H),6.72(t,1H),6.51(d,1H),5.82(d,1H),5.51(d,1H),5.24(s,1H),4.16-4.07(m,2H),2.91(d,1H),2.24(s,3H),2.03-1.66(m,3H),0.99-0.81(m,2H)。
化合物17：MS:m/z 471.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.37(m,2H),7.21(d,1H),7.09(t,1H),6.93-6.86(m,1H),6.79(d,1H),5.72-5.68(m,1H),5.63(s,1H),5.52(d,1H),4.20(d,1H),4.09(d,1H),2.90(d,1H),1.79-1.67(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.90-0.70(m,2H)。
化合物18：MS:m/z 486.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m,2H),7.12-6.96(m,2H),6.76(t,1H),6.60(d,1H),5.90(d,1H),5.56(d,1H),5.28(s,1H),4.14(d,2H),2.90(d,1H),2.64(br,1H),1.92-1.87(m,1H),1.73-1.67(m,1H),0.97-0.80(m,2H)。
化合物19：MS:m/z 469.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.26(m,2H),7.10-7.09(m,2H),6.99(d,1H),6.84-6.79(m,1H),6.65(d,1H),5.84(d,1H),5.49(dd,1H),5.24(s,1H),4.17(d,1H),4.07(d,1H),2.92(d,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.02-0.95(m,1H),0.90-0.83(m,1H)。
化合物20：MS:m/z.467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.09-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.62(d,1H),5.85(d,1H),5.53(dd,1H),5.16(s,1H),4.09(d,1H),4.04(d,1H),2.96(d,1H),2.13-2.09(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.06(d,3H),0.69-0.66(m,1H)。
化合物21：MS:m/z 467.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.20(m,2H),7.14-6.78(m,4H),6.65(d,0.4H),6.57-6.52(m,0.6H),5.94(d,0.6H),5.85(d,0.4H),5.46-5.33(m,1H),5.22(s,0.4H),5.04(s,0.6H),4.18(d,0.6H),4.06(d,0.4H),3.14-3.02(m,1H),1.87-1.74(m,1.4H),1.66-1.58(m,0.6H),1.35-1.33(m,3H),1.03-0.84(m,1.4H),0.70-0.64(m,0.6H)。
化合物22：MS:m/z.480.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.16-6.96(m,3H),6.91-6.79(m,1H),6.64(d,0.5H),6.57-6.53(m,0.5H),5.94(d,0.5H),5.85(d,0.5H),5.67(dd,0.5H),5.37(dd,0.5H),5.30(s,0.5H),5.13(s,0.5H),4.16(d,0.5H),4.04(d,0.5H),2.82-2.74(m,1H),1.92-1.52(m,4H),1.13-1.02(m,4H),0.97-0.81(m,1H)。
化合物23：MS:m/z 503.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.21(m,3H),6.99(d,1H),6.78(t,1H),6.62(d,1H),5.88(d,1H),5.58(d,1H),5.30(s,1H),4.19-4.15(m,2H),2.92(d,1H),2.04-1.06(m,3H),0.96-0.85(m,2H)。
化合物24：MS:m/z 487.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.23(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.51(d,1H),5.89(d,1H),5.54(d,1H),5.31(s,1H),4.18-4.14(m,2H),2.92(d,1H),2.17(br,1H),1.93-1.88(m,1H),1.74-1.69(m,1H),0.97-0.86(m,2H)。
化合物25：MS:m/z.479.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.31(m,1H),7.23-6.98(m,3H),6.92-6.85(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.67(d,0.5H),6.60-6.55(m,0.5H),5.92(d,0.5H),5.90-5.78(m,1.5H),5.49(dd,0.5H),5.37(dd,0.5H),5.33-5.27(m,2H),5.21(s,0.5H),5.09(s,0.5H),4.18(d,0.5H),4.08(d,0.5H),3.44-3.40(m,1H),1.93-1.87(m,1.5H),1.78-1.74(m,0.5H),1.12-1.07(m,0.5H),0.98-0.90(m,1H),0.72-0.68(m,0.5H)。
化合物26：MS:m/z 485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.15-7.07(m,2H),6.70-6.83(m,2H),6.57-6.52(m,0.5H),6.51(d,0.5H),5.96(d,0.5H),5.91(d,0.5H),5.51(d,0.5H),5.46(d,0.5H),5.29(s,0.5H),5.11(s,0.5H),4.24(d,0.5H),4.15(d,0.5H),3.12-3.08(m,1H),1.90-1.76(m,1.5H),1.66-1.64(m,0.5H),1.37-1.33(m,3H),1.05-0.89(m,1.5H),0.72-0.66(m,0.5H)。
化合物27：MS:m/z 481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10-6.97(m,2.5H),6.91-6.83(m,1H),6.75-6.70(m,0.5H),6.60-6.53(m,1H),5.96(d,0.5H),5.84(d,0.5H),5.48(dd,0.5H),5.35(dd,0.5H),5.25(s,0.5H),5.07(s,0.5H),4.23(d,0.5H),4.16(d,0.5H),3.12-3.03(m,1H),2.34(s,1.5H),2.25(s,1.5H),1.85-1.65(m,1.5H),1.60-1.51(m,0.5H),1.36-1.25(m,3H),1.04-0.89(m,1.5H),0.70-0.67(m,0.5H)。
化合物28：MS:m/z.467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.02(m,4H),6.83-6.80(m,1H),6.62(d,1H),5.88(s,1H),5.43(dd,1H),5.18(s,1H),4.00(d,1H),3.95(d,1H),2.87(d,1H),2.25(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.64-1.57(m,1H),0.87-0.80(m,1H),0.67-0.60(m,1H)。
化合物29：MS:m/z 497.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.54(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.29-7.18(m,3H),6.91-6.83(m,2H),6.05-5.99(m,1H),5.96(s,1H),5.81-5.79(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.60-3.56(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.28(br,1H),2.16-2.10(m,1H),1.51-1.48(m,1H),0.97-0.83(m,2H)。
化合物30：MS:m/z.485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.02(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.48(d,1H),5.89(s,1H),5.41(dd,1H),5.30(s,1H),4.09(d,1H),3.98(d,1H),2.87(d,1H),2.25(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.65-1.58(m,1H),0.88-0.81(m,1H),0.66-0.63(m,1H)。
化合物31：MS:m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.02(m,3H),6.77-6.72(m,1H),6.51(d,1H),5.87(d,1H),5.45(dd,1H),5.20(s,1H),4.08(d,1H),3.96(d,1H),2.87(d,1H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.64-1.56(m,1H),0.86-0.79(m,1H),0.64-0.58(m,1H)。
化合物32：MS:m/z 525.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,1H),7.12-7.07(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.86-6.76(m,1H),6.63-6.60(m,1H),5.86(d,1H),5.46(dd,1H),5.12(s,0.5H),4.98(s,0.5H),4.13-3.91(m,4H),3.52(d,1H),3.16(bs,1H),2.68(dd,1H),2.17(dd,1H),1.45-1.41(m,1H),1.30-1.21(m,3H)。
化合物33：MS:m/z 497.0(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.33(d,1H),7.21-7.12(m,2H),7.06-7.0(m,2H),6.79-6.69(m,2H),5.70(d,1H),5.61-5.57(m,1H),5.39(s,0.5H),5.27(s,0.5H),4.04(dd,1H),3.86(dd,1H),3.43(d,1H),2.74-2.72(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.47-1.45(m,1H)。
化合物34：MS:m/z 573.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.31(m,4H),7.22-7.09(m,5H),6.90-6.81(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.19(d,1H),5.48(d,1H),5.04(s,1H),4.41-4.29(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.63-3.47(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.96(d,1H),2.58(bs,1H),2.19-1.97(m,1H),1.72-1.71(m,1H),0.87-0.85(m,1H)。
化合物35：MS:m/z.485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.11-7.05(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.83-6.76(m,1H),6.47(d,1H),5.88(d,1H),5.56(dd,1H),5.22(s,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),2.95(d,1H),2.13-2.11(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.06(d,3H),0.68-0.64(m,1H)。
化合物36：MS:m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.08-6.95(m,3H),6.74-6.69(m,1H),6.50(d,1H),5.83(d,1H),5.57(dd,1H),5.18(s,1H),4.15(d,1H),4.05(d,1H),2.96(d,1H),2.25(s,3H),2.12-2.08(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.05(d,3H),0.68-0.65(m,1H)。
化合物37：MS:m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29(d,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.62(d,1H),5.84(d,1H),5.52(dd,1H),5.17(s,1H),4.08(d,2H),4.04(d,1H),2.98(d,1H),2.08-2.05(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.16-1.07(m,1H),1.02-1.97(m,3H),0.67-0.68(m,1H)。
化合物38：MS:m/z.497.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.62(d,1H),5.84(d,1H),5.52(dd,1H),5.15(s,1H),4.20(d,1H),4.07(d,1H),3.64-3.58(m,1H),3.25(s,3H),3.05(d,1H),3.04-2.80(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.07-2.01(m,1H),0.91-0.82(m,1H)。
化合物39：MS:m/z.457.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.27(d,1H),7.11-6.97(m,2H),5.84(d,1H),5.50(dd,1H),5.23(s,1H),4.16(d,1H),4.05(d,1H),2.92(d,1H),1,93-1.84(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.01-0.94(m,1H),0.90-0.83(m,1H)。
化合物40的制备及特征
Figure BDA0002159430050000201
将化合物1(0.033g,0.076mmole)溶于CH3CN(6毫升)中，并加入K2CO3(0.315g,2.28mmole)、NaI催化剂和氯甲酸乙酯(0.050g,0.46mmole)。然后将混合物在60℃搅拌16小时。减压浓缩混合物溶液，并通过PLC纯化，得到化合物40(6.1mg，产率16％)。MS:m/z 507.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.04(m,6H),6.89-6.84(m,1H),6.76(d,1H),5.98(d,1H),5.92(d,1H),5.80(d,1H),5.44(dd,1H),5.18(s,1H),4.12(d,1H),4.06(d,1H),2.91(d,1H),2.14(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.50-1.44(m,1H),0.88-0.77(m,2H)。
化合物41至化合物61的合成及特征
依照制备化合物40中所描述的类似方式来制备化合物41至61，其分析数据如下所列：
化合物41：MS:m/z.552.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)7.23(d,1H),7.08-7.01(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.72(d,1H),5.97(d,1H),5.48(dd,1H),5.16(s,1H),4.20(d,1H),4.04(d,1H),3.60-3.33(m,4H),2.90(d,1H),1.93-1.87(m,1H),1.57-1.41(m,1H),1.38-1.28(m,6H),0.87-0.74(m,2H)。
化合物42：MS:m/z 716.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(m,4H),7.20-6.97(m,6H),6.88-6.27(m,2H),6.28(d,0.5H),6.15(d,0.5H),6.00-5.95(m,1H),5.87(d,0.5H),5.74(d,0.5H),5.48-5.43(m,1.5H),5.24-5.10(m,2.5H),5.01(d,0.5H),4.75(d,0.5H),4.54-4.49(m,0.5H),4.36-4.31(m,0.5H),4.11-4.00(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.50-2.47(m,0.5H),2.24-2.17(m,0.5H),2.00-1.98(m,0.5H),1.90-1.85(m,0.5H),1.46-1.39(m,1H),1.05-0.68(m,8H)。
化合物43：MS:m/z 579.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.09-7.05(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.81-6.74(m,1H),5.99(d,01H),5.48(dd,1H),5.16(s,1H),4.16(d,1H),4.04(d,1H),2.91(d,1H),2.71-2.66(m,2H),1.92-1.88(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.65-1.50(m,1H),1.47-1.34(m,6H),0.97-0.77(m,5H)。
化合物44：MS:m/z 543.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.47(m,2H),7.36-7.21(m,4H),7.07-6.95(m,4H),6.76-6.71(m,1H),6.53(d,1H),5.96(d,1H),5.49-5.40(m,3H),5.09(s,1H),4.04-3.95(m,2H),2.83(d,1H),1.94-1.89(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.76-0.65(m,2H)。
化合物45：MS:m/z 541.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,1H),7.06-7.00(m,4H),6.85-6.84(m,1H),6.73(d,1H),6.03(d,1H),5.96(d,1H),5.80(d,1H),5.49(d,1H),5.15(s,1H),4.13(d,1H),4.05(d,1H),3.87(s,3H),2.91(d,1H),1.95-1.90(m,1H),1.49-1.48(m,1H),0.88-0.76(m,2H)。
化合物46：MS:m/z 555.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.23(d,0.5H),7.18(d,0.5H),7.14-7.09(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.87-6.84(m,0.5H),6.72-6.70(m,0.5H),6.57-6.55(m,0.5H),6.44-6.42(m,0.5H),5.97(d,0.5H),5.94(d,0.5H),5.53-5.44(m,1H),5.14(s,0.5H),5.12(s,0.5H),4.14-4.09(m,1H),4.06(d,0.5H),4.01(d,0.5H),3.83(s,1.5H),3.68(s,1.5H),3.03-2.872(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.80-1.78(m,3H),1.47-1.32(m,1H),0.85-0.71(m,2H)。
化合物47：MS:m/z 539.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,1H),7.10-7.01(m,3H),6.79(t,1H),6.62(d,1H),5.96(d,1H),5.91(d,1H),5.80(d,1H),5.53(dd,1H),5.17(s,1H),4.13(d,1H),4.12(d,1H),2.90(d,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.50-1.43(m,1H),0.85-0.73(m,2H)。
化合物48：MS:m/z 538.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.29(m,1H),7.09-6.90(m,3H),6.80-6.59(m,2H),5.97(d,1H),5.51(d,1H),5.20(bs,1H),4.19-4.10(m,2H),3.16-2.98(m,6H),2.90(d,1H),2.25(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.52(m,1H),0.83-0.73(m,2H)。
化合物49：MS:m/z 579.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.26(m,1H),7.07-7.01(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.56(d,1H),5.95(d,1H),5.52-5.47(m,1H),5.29(d,1H),5.20-5.16(m,2H),4.17-4.07(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.87-0.74(m,2H)。
化合物50：MS:m/z 555.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.10-6.97(m,3H),6.77(t,1H),6.60(d,1H),6.06(d,1H),5.96(d,1H),5.78(d,1H),5.55-5.50(m,1H),5.18(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.87(s,3H),2.92(d,1H),2.25(s,3H),1.95-1.90(m,1H),1.52-1.46(m,1H),0.88-0.73(m,2H)。
化合物51：MS:m/z 583.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.10-6.91(m,3H),6.78(t,1H),6.69(d,1H),6.11(d,1H),5.96(d,1H),5.79(d,1H),5.52(d,1H),5.17(s,1H),5.02-4.94(m,1H),4.16-4.12(m,2H)2.92(d,1H),2.25(s,3H),1.91-1.88(m,1H),1.44-1.26(m,7H),0.90-0.75(m,2H)。
化合物52：MS:m/z 542.8(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.13-6.85(m,4H),6.61(d,1H),6.00(d,1H),5.93(d,1H),5.77(d,1H),5.53(dd,1H),5.21(s,1H),4.15-4.10(m,2H),2.90(d,1H),2.14(s,3H),1.95-1.89(m,1H),1.51-1.44(m,1H),0.87-0.71(m,2H)。
化合物53：MS:m/z 583.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.13-6.83(m,4H),6.55(d,1H),6.01(d,1H),5.50(dd,1H),5.33-5.15(m,3H),4.16-4.12(m,2H),2.91(d,1H),2.11(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.82-0.71(m,2H)。
化合物54：MS:m/z 559.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.30(d,1H),7.14-6.83(m,4H),6.59(d,1H),6.15(d,1H),5.97(d,1H),5.80(d,1H),5.53(dd,1H),5.22(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.87(s,3H),2.92(d,1H),1.96-1.92(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.88-0.73(m,2H)。
化合物55：MS:m/z 493.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.24(m,3H),7.16(d,1H),7.09-7.07(m,2H),6.87-6.78(m,2H),6.01(d,1H),5.72(d,1H),5.15(s,1H),4.15(d,1H),3.50(d,1H),2.91(d,1H),2.41(s,3H),1.92-1.89(m,1H),1.55-1.52(m,1H),0.90-0.83(m,2H)。
化合物56：MS:m/z 525.0(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.22(m,2H),7.23(d,1H),7.06(dd,1H),7.01-6.86(m,3H),6.61(d,1H),6.00(d,1H),5.93(d,1H),5.80(d,1H),5.76(d,1H),5.19(s,1H),4.09(d,1H),3.58(d,1H),2.88(d,1H),2.14(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.49-1.44(m,1H),0.82-0.74(m,2H)。
化合物57：MS:m/z 561.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.20(m,2H),7.04-6.93(m,3H),6.76(t,1H),6.56(d,1H),5.95(d,1H),5.76(d,1H),5.31-5.16(m,3H),4.07(d,1H),3.60(d,1H),2.90(d,1H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.53-1.46(m,1H),0.90-0.71(m,2H)。
化合物58：MS:m/z 539.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.22(m,3H),7.15-6.88(m,3H),6.77-6.67(m,1H),6.06(d,0.75H),6.00(d,0.25H),5.87-5.80(m,2H),5.43(d,0.25H),5.28(d,0.75H),5.15(s,0.25H),5.00(s,0.75H),4.14(d,0.75H),4.05(d,0.25H),3.12-3.06(m,1H),2.12(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.37-1.25(m,3H),0.94-0.83(m,1H),0.63-0.48(m,1H)。
化合物59：MS:m/z 539.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.26(d,1H),7.09-7.05(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.72(d,1H),5.94(d,1H),5.87(d,1H),5.79(d,1H),5.52(dd,1H),5.07(s,1H),4.14(d,1H),4.05(d,1H),4.02(d,1H),2.92(d,1H),2.14(s,3H),2.12-2.10(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.03(d,3H),0.47-0.44(m,1H)。
化合物60：MS:m/z.557.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,1H),7.17-6.97(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.59(d,1H),6.01(d,1H),5.92(d,1H),5.68(d,1H),5.55(dd,1H),5.14(s,1H),4.14(dd,1H),4.02(d,1H),2.92(d,1H),2.15(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.03(d,3H),0.45-0.43(m,1H)。
化合物61：MS:m/z 553.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.17-6.97(m,3H),6.82-6.77(m,1H),6.59(d,1H),5.96(d,1H),5.90(d,1H),5.79(d,1H),5.70(dd,1H),5.10(s,1H),4.14(d,1H),4.02(d,1H),2.93(d,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),2.13-2.10(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.03(d,3H),0.45-0.43(m,1H)。
下表为化合物40至61的结构：
Figure BDA0002159430050000231
Figure BDA0002159430050000241
实施例2：细胞病变效应(CPE)抑制试验)
如下进行CPE抑制试验以评估测试化合物抑制帽依赖性核酸内切酶活性的效力。
将96孔组织培养板中的MDCK细胞与测试化合物和A型流感或B型流感病毒在低感染率下于37℃培养72小时。通过添加0.5％甲醛来固定培养板，然后用0.5％结晶紫染色。随后，用微盘分析仪(Multiskan Ascent，Thermo)测波长570nm的吸光值。相对于病毒对照组，测试化合物将病毒诱导的CPE降低50％所需的浓度，表示为50％有效剂量(EC50)。
用CPE抑制试验评估化合物1至39，其中，对于A型流感病毒感染，有30个测试化合物(即化合物1至10、13、16至22、25、27至30、32至33、35至38及39)不可预期地表现出低于0.1μM的EC50值，而9个测试化合物(即，化合物11至12、14至15、23至24、26、31及34)表现出0.1至1μM的EC50值。另一方面，对于B型流感病毒感染，有15个测试化合物(即化合物2至5、7至9、14至15、17、24、35、37至38及39)不可预期地表现出低于0.1μM的EC50值，而24个测试化合物(即化合物1、6、10至13、16、18至23、25至34及36)表现出0.1至1μM的EC50值。
此外，观察到本发明式(I)中含有环丙基部分的化合物出乎意料地表现出比不含环丙基部分的结构上接近的类似物更高的抑制流感病毒活性的效力。比较例化合物(不含环丙基部分的结构接近的类似物)和实施例化合物(含有环丙基部分)之间的抗流感病毒活性差异的结果显示在下表中。
Figure BDA0002159430050000242
Figure BDA0002159430050000251
Figure BDA0002159430050000261
*活性差异＝(比较例化合物的EC50值)/(实施例化合物的EC50值)
这些结果表示，与其结构上接近的类似物相比，本发明化合物出乎意料地表现出更高的抑制流感病毒活性的效力。
实施例3：感染流感病毒24小时后的存活率试验
进行以下试验以评估式(I)化合物在A型流感病毒小鼠模型中感染后24小时存活率的影响。
首先，使用小鼠A型流感病毒，以100或500pfu感染小鼠，然后在感染后24小时给予式(I)化合物。每天两次给药并持续5天。将每种化合物以5、10或20mg/kg的剂量口服给予小鼠。感染100或500pfu病毒的小鼠表现出极高的死亡率。不可预期地，观察到相较于使用奥司他韦治疗的小鼠表现出的存活率为16.7％和使用比较例化合物B1治疗的小鼠表现出存活率则为14.3％，用式(I)化合物(例如化合物1及化合物2)治疗的小鼠表现出80至100％的存活率。奥司他韦是用于治疗流感的商业药物，而比较例化合物B1则是实施例化合物2的结构上接近的类似物。
这些结果表明式(I)化合物不可预期地显示出高效的流感治疗效果。
其他具体实施例
说明书中所揭示的所有特征可以以任意的组合方式结合。说明书中所揭示的各种特征可以被起到相同、等同或类似目的的特征所替换。因此，除非另有说明，所揭示的各种特征仅仅是一系列等同或类似特征的示例。
通过以上说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的特征，同时可以在不悖离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种应用和条件。因此，其他的具体实施例也落在本申请所附权利要求范围内。

Claims (17)

1.一种以下式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003347712340000011
其中，
R1为氢或C1-6烷基；
R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基，其中，所述C1-6烷基任选被1至5个C1-6烷氧基或C1-6烷氧基(C3-10碳环基)取代；
A1为CR4；
A2为NR7；
A3为CR5’R6’；
R4为氢；以及
R5’和R6’中的每一个独立地为氢、C1-6烷基或C2-6烯基；
R7为
Figure FDA0003347712340000012
R8为氢、氘、卤素或C1-6烷基；m是1至5的整数；
星号(*)表示手性中心；
其中，所述前药如以下通式所示：
Figure FDA0003347712340000013
其中，G为-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(＝O)-R10、-C(＝O)-NR10R11、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、
Figure FDA0003347712340000014
以及其中，R9、R9’及R11中的每一个独立地为氢或C1-8烷基；R10为C1-8烷基或C3-10碳环基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R1为氢或C1-4烷基，以及R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R1为氢或甲基，以及R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢或C1-4烷基，R5’和R6’中的每一个独立地为氢、C1-4烷基或C2-4烯基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、甲基或乙基，R5’和R6’中的每一个独立地为氢、甲基、乙基或乙烯基。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R7为
Figure FDA0003347712340000021
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，R7为
Figure FDA0003347712340000022
以及
其中，R14、R15和R16中的每一个独立地为氢或氘。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，
R1为氢或C1-4烷基；
R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢或C1-6烷基；以及
R5’和R6’中的每一个独立地为氢、C1-4烷基或C2-4烯基。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，
R1为氢或C1-4烷基；
R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢或C1-4烷基；
R5’和R6’中的每一个独立地为氢、C1-4烷基或C2-4烯基；以及
R7为
Figure FDA0003347712340000031
10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，
R1为氢或甲基；
R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、甲基或乙基；
R5’和R6’中的每一个独立地为氢、甲基、乙基或乙烯基；
R7为
Figure FDA0003347712340000032
以及
R8为氢、氘、氟、氯、溴或甲基。
11.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，该化合物为下列化合物之一：
Figure FDA0003347712340000033
Figure FDA0003347712340000041
Figure FDA0003347712340000051
12.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，G为-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(＝O)-R10、-C(＝O)-NR10R11或
Figure FDA0003347712340000052
以及其中，R9、R9’及R11中的每一个独立地为氢或C1-8烷基；R10为C1-8烷基。
13.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，G为
Figure FDA0003347712340000053
Figure FDA0003347712340000054
14.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，该前药为下列化合物之一：
Figure FDA0003347712340000055
Figure FDA0003347712340000061
15.一种药物组合物，包括如权利要求1-14所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗流感的药物中的用途。
17.一种制备式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐或前药的方法：
Figure FDA0003347712340000071
该方法包括：
提供醛
Figure FDA0003347712340000072
使该醛与羰基化合物
Figure FDA0003347712340000073
反应，以得到第一中间体
Figure FDA0003347712340000074
使该第一中间体与联胺反应，以得到第二中间体
Figure FDA0003347712340000075
以及
将该第二中间体转化为式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中，
P为保护基；
A1为CR4；
A2为NR7；
A3为CR5’R6’；
R1为氢或C1-6烷基；
R2、R2’、R3和R3’中的每一个独立地为氢、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基，其中，所述C1-6烷基各自任选被1至5个C1-6烷氧基或C1-6烷氧基(C3-10碳环基)取代；
R4为氢；
R5’为氢；
R6’为氢、C1-6烷基或C2-6烯基，以及
R7为
Figure FDA0003347712340000081
R8为氢、氘、卤素或C1-6烷基；m是1至5的整数；
星号(*)表示手性中心
其中，该前药如以下通式所示：
Figure FDA0003347712340000082
其中，G为-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(＝O)-R10、-C(＝O)-NR10R11、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、
Figure FDA0003347712340000083
以及其中，R9、R9’及R11中的每一个独立地为氢或C1-8烷基；R10为C1-8烷基或C3-10碳环基。
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