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JP2020039361A - 筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｄｍｐｋ）の発現を調節するための化合物及び方法 - Google Patents

筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｄｍｐｋ）の発現を調節するための化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】動物において、ＤＭＰＫのｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を低減させる方法、化合物及び組成物の提供。【解決手段】１０〜３０個の連結したヌクレオシドから成り、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物、及び細胞と該組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫのｍＲＮＡの低減方法。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、約２７６Ｋｂのサイズである、２０１４年８月１日に作成されたＢＩＯＬ０１７１ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題するファイルとして提供される。電子フォーマットの配列表中の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
動物において、ＤＭＰＫのｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を低減させる方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。さらに、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるためのＤＭＰＫインヒビターを含む方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。そうした方法、化合物及び組成物は、例えば、動物において、１型筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ１）を処置する、予防する、または改善させるのに有用である。
筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）は、成人における筋ジストロフィーの最も一般的な形態であり、７，５００人に１人の頻度と推定される（Ｈａｒｐｅｒ ＰＳ．，Ｍｙｏｔｏｎｉｃ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；２００１）。ＤＭ１は、ＤＭＰＫ１中の非コードのＣＴＧリピートの伸長に引き起こされる常染色体優性障害である。ＤＭＰＫ１は、サイトゾル型セリン／スレオニンキナーゼをコードする遺伝子である（Ｂｒｏｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，１９９２，６８（４）：７９９−８０８）。このキナーゼの生理的機能及び基質は、十分に解明されていない。伸長ＣＴＧリピートは、ＤＭＰＫ１の３’非翻訳領域（ＵＴＲ）に位置する。この変異は、ＲＮＡ占有、すなわち伸長ＣＵＧリピート（ＣＵＧｅｘｐ）含有ＲＮＡの発現が細胞機能障害を誘導する過程につながる（Ｏｓｂｏｒｎｅ ＲＪ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ＣＡ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００６，１５（２）：Ｒ１６２−Ｒ１６９）。
ＤＭＰＫ遺伝子は、通常、３’非翻訳領域に５〜３７個のＣＴＧリピートを有する。筋緊張性ジストロフィーＩ型では、この数は著しく拡大しており、例えば、５０〜３，５００を越える範囲である（Ｈａｒｐｅｒ，Ｍｙｏｔｏｎｉｃ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｅｄ．３，２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９：２５９，２００６；ＥＭＢＯ Ｊ．１９：４４３９，２０００；Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０：５７２，２００７）。
ＣＵＧｅｘｐ域は、ｍｕｓｃｌｅｂｌｉｎｄ様（ＭＢＮＬ）タンパク質、スプライシング因子を含めたＲＮＡ結合タンパク質と相互作用し、変異転写産物を核内フォーカスに保持させる。このＲＮＡの毒性は、ＲＮＡ結合タンパク質の隔離及びシグナル伝達経路の活性化に起因する。動物モデルでの研究によって、ＣＵＧｅｘｐ ＲＮＡの毒性が低減されると、ＤＭ１の表現型が回復し得ることが示された（Ｗｈｅｅｌｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００９，３２５（５９３８）：３３６−３３９；Ｍｕｌｄｅｒｓ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．，２００９，１０６（３３）：１３９１５−１３９２０）。
ＤＭ１では、骨格筋が最も激しく影響を受ける組織であるが、この疾患は、心臓及び平滑筋、眼球レンズ及び脳にも重大な影響を与える。頭蓋筋、四肢遠位筋及び横隔膜筋は、
優先的に影響を受ける。手先の器用さは早期に損なわれ、これが、数十年の重篤な能力障害を引き起こす。死亡時の年齢中央値は５５歳であり、通常は呼吸不全による（ｄｅ Ｄｉｅ−Ｓｍｕｌｄｅｒｓ ＣＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．，１９９８，１２１（Ｐｔ８）：１５５７−１５６３）。
アンチセンス技術は、ある種の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段として明らかになりつつあり、したがって、ＤＭＰＫ１を調節するための、いくつかの治療的、診断的、及び研究的適用に比類なく有用であることが判明する可能性がある。ＣＡＧリピートを用いてターゲティングする完全修飾オリゴヌクレオチドの筋肉内注射は、マウスにおいて、ＣＵＧｅｘｐ−ＭＢＮＬ１複合体の形成をブロックし、ＣＵＧｅｘｐ転写産物の核内フォーカスを分散させ、ＣＵＧｅｘｐ転写産物の核細胞質間輸送及び翻訳を増強し、ＭＢＮＬタンパク質を核質に放出し、ＭＢＮＬ依存的エクソンの選択的スプライシングを正常化し、ＣＵＧｅｘｐ発現トランスジェニックマウスの筋強直症を排除することが示された（Ｗｈｅｅｌｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００９，３２５（５９３８）：３３６−３３９；ＷＯ２００８／０３６４０６）。
現在、ＤＭ１の経過を変更することができる処置はない。したがって、疾患の苦しみは著しい。したがって、ＤＭ１を処置するための化合物、組成物及び方法を提供することが、本明細書の一目的である。
概要
ＤＭＰＫの発現を阻害するための並びにＤＭＰＫ関連疾患及び／またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、変異型ＤＭＰＫまたはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを阻害する。
ある種の実施形態は、動物においてＤＭＰＫの発現を低減させる方法であって、ＤＭＰＫを標的とする、さらに本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
ある種の実施形態は、動物において、野生型ＤＭＰＫと比較して、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、さらに本明細書に記載される、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。場合によっては、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ転写産物は、その核内での長い滞留時間が理由で、核内リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ Ｈなど）を介するアンチセンスノックダウンに特に感受性であると考えられており、この感受性は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの組織取り込みに対する生体内分布バリアにもかかわらず、筋肉などの関連する組織において、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ転写産物の有効なアンチセンス阻害を可能にすると考えられている。例えば、Ｗｈｅｅｌｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００９，３２５（５９３８）：３３６−３３９及びＷＯ２００８／０３６４０６に記載されているＣＡＧリピートのＡＳＯのような、核内リボヌクレアーゼを介する切断を惹起しないアンチセンスメカニズムは、同じ治療的利点を提供しない。
ある種の実施形態は、１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置する方法を提供する。ある種の実施形態では、方法は、さらに本明細書に記載される、ＤＭＰＫを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療有効量の化合物を動物に投与することを含む。ある種の実施形態では、方法は、１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を特定することを含む。
ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、ＤＭ１の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。ある種の実施形態は、発達遅延、学習問題、言語及び発語の問題並びに人格形成問題を含めた、小児においてＤＭ１の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。
ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってＲＮＡ占有を妨げるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する方法を提供する。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１に記載の配列（配列番号１として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５に記載の配列（配列番号２として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ヌクレオチド１６６６６００１から１６６８１０００までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０３９４１３．７に記載の配列（配列番号３として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２４１８．１に記載の配列（配列番号４として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ００７１４８．１に記載の配列（配列番号５として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ３０４０３３．１に記載の配列（配列番号６として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０２４１５０．１に記載の配列（配列番号７として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０５６６１５．１に記載の配列（配列番号８として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０７５７１５．１に記載の配列（配列番号９として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＵ５１９２４５．１に記載の配列（配列番号１０として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＢ２４７９０９．１に記載の配列（配列番号１１として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ２０８９０６．１に記載の配列（配列番号１２として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ７３２０２２．１に記載の配列（配列番号１３として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１５．１に記載の配列（配列番号１４として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１６．１に記載の配列（配列番号１５として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６２．１に記載の配列（配列番号１６として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１００．３に記載の配列（配列番号１７として本明細書に組み込まれる）を有する。
本開示は、以下の非限定な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１．１０〜３０個の連結したヌクレオシドから成り、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態２．修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を含む、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．標的領域がＤＭＰＫ核酸のエクソン９である、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態４．相補的領域が、ＤＭＰＫ転写産物の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５．相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６．相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７．相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８．ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体である、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９．ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫ ｍＲＮＡである、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．ＤＭＰＫ核酸が、配列番号１及び配列番号２の中から選択される核酸塩基配列を有する、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１０のいずれか１つに化合物。
実施形態１３．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１０のいずれか１つに化合物。
実施形態１４．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１０のいずれか１つに化合物。
実施形態１５．標的領域が配列番号１の核酸塩基１３４３から核酸塩基１３６８である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．標的領域が配列番号１の核酸塩基１３１７から核酸塩基１３６６である
、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．標的領域が配列番号１の核酸塩基２７４８から核酸塩基２７９１である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．標的領域が配列番号１の核酸塩基７３０から核酸塩基７４８である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９．標的領域が配列番号２の核酸塩基１０１９５から核酸塩基１０２９４である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．標的領域が配列番号２の核酸塩基１０１９５から核酸塩基１０２９４である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１．標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０１から核酸塩基１０２１６である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０２から核酸塩基１０２１８である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４．修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５．修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６．配列番号２３〜８７４のいずれかに記載される配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から２５のいずれかに記載の化合物。
実施形態２７．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から２５の
いずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２５に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２６に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２７に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２８に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２９に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３０に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３１に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３３〜８７４に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１〜１９に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４．修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１〜１９に対して１００％相補的である、実施形態１から３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、実
施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７．修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４８．修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４９．修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０．修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、実施形態１から４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１．少なくとも１個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態１から５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２．少なくとも２個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態１から５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３．修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５４．少なくとも１つの修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５５．少なくとも１個の修飾糖が二環式糖である、実施形態５１から５４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５６．二環式糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５７．二環式糖がｃＥｔを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態５８．二環式糖がＬＮＡを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態５９．二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６０．二環式糖がＥＮＡを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６１．二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６２．少なくとも１つの修飾糖が２’−置換ヌクレオシドを含む、実施形態１から６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３．２’−置換ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６４．少なくとも１個の修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、実施形態１から６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５．少なくとも１個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６．修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、実施形態６５に記載の化合物。
実施形態６７．各シトシンが５−メチルシトシンである、実施形態１から６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６８．修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態１から６７のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
実施形態６９．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７０．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７１．修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７２．修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７３．修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７４．５’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５．５’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６．５’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７．５’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８．５’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９．３’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０．３’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１．３’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２．３’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３．３’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態６８から７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４．ギャップセグメントが６個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態６８から８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８５．ギャップセグメントが７個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態６８から８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６．ギャップセグメントが８個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態６８から８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７．ギャップセグメントが９個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態６８から８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８．ギャップセグメントが１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態６８から８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３１、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。
実施形態９０．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３１、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
実施形態９１．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３０、３５、３６、４６または５０から８８のいずれか１つに
記載の化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
実施形態９２．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３１、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
実施形態９３．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３０、３５、３６、４６または５０から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
実施形態９４．修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３０、３２、３３または４９から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
実施形態９５．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態１から３１、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイ
ングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがｃＥｔ糖を含む。
実施形態９６．修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の核酸塩基１３４３と核酸塩基１３６８の中の標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態１から６７のいずれか１つに記載の化合物：
ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
実施形態９７．５’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態９６に記載の化合物。
実施形態９８．５’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態９６に記載の化合物。
実施形態９９．３’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態９６から９８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１００．３’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態９６から９８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１．少なくとも１つの修飾糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖である、実施形態９６に記載の化合物。
実施形態１０２．各ＢがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を表す、実施形態９０または９１に記載の化合物。
実施形態１０３．二環式糖がＢＮＡを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０４．二環式糖がｃＥｔを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０５．二環式糖がＬＮＡを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０６．二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０７．二環式糖がＥＮＡを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０８．二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０９．各Ａが２’−置換ヌクレオシドを表し、２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、実施形態９０または９１に記載の化合物。
実施形態１１０．２’−置換ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、実施形
態１０９に記載の化合物。
実施形態１１１．少なくとも１個のヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１から１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１２．各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１から１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１３．ＩＳＩＳ４８６１７８から成る化合物。
実施形態１１４．ＩＳＩＳ５１２４９７から成る化合物。
実施形態１１５．ＩＳＩＳ５９８７６８から成る化合物。
実施形態１１６．ＩＳＩＳ５９４３００から成る化合物。
実施形態１１７．ＩＳＩＳ５９４２９２から成る化合物。
実施形態１１８．ＩＳＩＳ５６９４７３から成る化合物。
実施形態１１９．ＩＳＩＳ５９８７６９から成る化合物。
実施形態１２０．ＩＳＩＳ５７０８０８から成る化合物。
実施形態１２１．ＩＳＩＳ５９８７７７から成る化合物。
実施形態１２２．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２３に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２３．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２９に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２４．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３１に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２５．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２６に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２６．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３０に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２７．修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３２に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２８．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２７に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１２９．修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２８に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１３０．修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２５に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
実施形態１３１．共役を含む、実施形態１から１３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３２．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
実施形態１３３．実施形態１から１３０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＤＭ１の処置方法。
実施形態１３４．化合物がＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルを低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３５．化合物がＤＭＰＫタンパク質の発現を低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３６．化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３７．化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３８．化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３９．化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１４０．ＣＵＧｅｘｐの優先的な低減が筋組織においてである、実施形態１３８または１３９に記載の方法。
実施形態１４１．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法。
実施形態１４２．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーの低減方法。
実施形態１４３．Ｓｅｒｃａ１、ｍ−Ｔｉｔｉｎ、Ｃｌｃｎ１及びＺａｓｐのいずれかのスプライシングが矯正される、実施形態１３８に記載の方法。
実施形態１４４．投与が全身投与である、実施形態１３３から１４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４５．投与が非経口投与である、実施形態１３３から１４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４６．全身投与が、皮下投与、静脈内投与、脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１４７．投与が筋肉内投与でない、実施形態１３３から１４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４８．動物がヒトである、実施形態１３３から１４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４９．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｓｅｒｃａ１のエクソン２２の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＳｅｒｃａ１のスプライセオパシーの低減方法。
実施形態１５０．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を投与し、それによって、ｍ−Ｔｉｔｉｎのエクソン５の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるｍ−Ｔｉｔｉｎのスプライセオパシーの低減方法。
実施形態１５１．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｃｌｃｎ１のエクソン７ａの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＣｌｃｎ１のスプライセオパシーの低減方法。
実施形態１５２．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｚａｓｐのエクソン１１の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＺａｓｐのスプライセオパシーの低減方法。
実施形態１５３．細胞を実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫ ｍＲＮＡの低減方法。
実施形態１５４．細胞を実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫタンパク質の低減方法。
実施形態１５５．細胞を実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡの低減方法。
実施形態１５６．細胞が動物中に存在する、実施形態１４９から１５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５７．動物がヒトである、実施形態１５６に記載の方法。
実施形態１５８．ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
ｂ．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の前記化合物または実施形態１３２に記載の組成物が、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、方法。
実施形態１５９．ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
ｂ．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を、前記対象に全身投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、方法。
実施形態１６０．１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の組成物が、前記変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、方法。
実施形態１６１．動物における、優先的なＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がＤＭＰＫの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、方法。
実施形態１６２．１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、方法。
実施形態１６３．実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、ＤＭＰＫの発現が低減される、ＤＭＰＫの発現の低減方法。
実施形態１６４．動物においてＤＭ１を処置するのに使用するための、実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物。
実施形態１６５．動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物。
実施形態１６６．動物においてＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、実施形態１から１３１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１３２に記載の医薬組成物。
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方とも例示的且つ説明的なものに過ぎず、請求さ
れる本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書では、別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、「または」の使用は「及び／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的なものではない。さらに、別段の記載がない限り、「要素」または「構成成分」などの用語は、１つのユニットを含む要素及び構成成分と１つを超えるサブユニットを含む要素及び構成成分の両方を包含する。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるべきでない。これらに限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍及び論文を含めた、本出願で引用されるすべての文書または文書の一部分は、本明細書で論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学並びに医化学及び薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの手順及び技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準的な技法を化学合成及び化学分析に使用することができる。許容される場合、本明細書の開示の全体を通して言及される、すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）などのデータベースを通して入手可能なＧＥＮＢＡＮＫ受託番号及び関連する配列情報並びに他のデータは、本明細書に論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により組み込まれる。
別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３も同様）は、フラノシル環の２’位のＯ−メトキシ−エチル修飾を指す。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖は修飾糖である。
「２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチド」は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分を含むヌクレオチドを意味する。
「５−メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
「約」は、値の±７％以内を意味する。例えば、「化合物は、ＤＭＰＫの少なくとも約７０％の阻害に影響を与えた」と記載される場合は、ＤＭＰＫのレベルが６３％から７７％の範囲内で阻害されることが意味される。
「活性医薬剤」は、動物に投与された場合に治療的利益を提供する、医薬組成物中の物質（複数可）を意味する。例えば、ある種の実施形態では、ＤＭＰＫを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは活性医薬剤である。
「活性標的領域」または「標的領域」は、１種または複数の活性なアンチセンス化合物が標的にする領域を意味する。「活性なアンチセンス化合物」は、標的核酸レベルまたはタンパク質レベルを低減させるアンチセンス化合物を意味する。
「同時に投与される」は、両方の薬理学的効果が同時に患者に発現する任意の様式での、２つの薬剤の共投与を指す。同時投与は、両方の薬剤が、単一の医薬組成物中で、同じ
剤形中で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果は、同時に発現する必要はない。効果は、ある一定期間内に重複する必要があるだけで、同一の広がりを持つ必要はない。
「投与すること」は、薬剤を動物に与えることを意味し、これらに限定されないが、医療専門家による投与及び自己投与が挙げられる。
「薬剤」は、動物に投与された場合に、治療的利益を与えることができる活性物質を意味する。「第一の薬剤」は、本発明の治療用化合物を意味する。例えば、第一の薬剤は、ＤＭＰＫをターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドでもよい。「第二の薬剤」は、本発明の第二の治療用化合物（例えば、ＤＭＰＫをターゲティングする第二のアンチセンスオリゴヌクレオチド）及び／または非ＤＭＰＫ治療用化合物を意味する。
「改善」は、関連する疾患、障害または状態の少なくとも１つの指標、徴候または症状を減らすことを指す。指標の重度は、当業者に既知の主観的または客観的尺度によって決定することができる。
「動物」は、ヒト、またはこれらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタを含めた非ヒト動物、並びにこれらに限定されないが、サル及びチンパンジーを含めた非ヒト霊長類を指す。
「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸に対するハイブリダイゼーションに起因し得る、任意の検出可能または測定可能な活性を意味する。ある種の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸またはそうした標的核酸にコードされるタンパク質の量または発現の低下である。
「アンチセンス化合物」は、水素結合を通じて標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こすことができるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、一本鎖及び二本鎖の化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ及びサテライトリピートが挙げられる。
「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較して、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルが低減することを意味する。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域またはセグメントに対するハイブリダイゼーションを可能にする核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
「二環式糖」は、２つの非ジェミナル炭素環原子の架橋によって修飾されたフラノシル環を意味する。二環式糖は修飾糖である。
「二環式核酸」または「ＢＮＡ」は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのフラノース部分が、フラノース環の２つの炭素原子を連結し、それによって二環式環系を形成する架橋を含む、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを指す。
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれた化学修飾を意味する。
「化学的に異質な領域」は、同じアンチセンス化合物の別の領域と何らかの点で化学的
に異なるアンチセンス化合物の領域を指す。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾されていないヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。
「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２つの化学的に異質な領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
「共投与」は、個体への２つ以上の薬剤の投与を意味する。２つ以上の薬剤は、単一の医薬組成物中に存在してもよいし、別々の医薬組成物中に存在してもよい。２つ以上の薬剤のそれぞれは、同じまたは異なる投与経路を介して投与することができる。共投与は、並行的または逐次的投与を包含する。
「相補性」は、第一の核酸と第二の核酸の核酸塩基間の対形成に対する能力を意味する。
「連続的な核酸塩基」は、互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
「ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ」は、伸長ＣＵＧリピート（ＣＵＧｅｘｐ）を含有する変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡを意味する。野生型ＤＭＰＫ遺伝子は、５〜３７個のＣＴＧリピートを３’非翻訳領域に有する。（例えば筋緊張性ジストロフィーＩ型患者における）「ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ」では、この数は著しく増し、例えば、５０〜３，５００を越える範囲である（Ｈａｒｐｅｒ，Ｍｙｏｔｏｎｉｃ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｅｄ．３，２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９：２５９，２００６；ＥＭＢＯ Ｊ．１９：４４３９，２０００；Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０：５７２，２００７）。
「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、医薬的に必要なまたは望ましい、組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、液体、例えば生理食塩水でもよい。
「ＤＭＰＫ」は、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼの任意の核酸またはタンパク質を意味する。ＤＭＰＫは、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ核酸を含めた変異型ＤＭＰＫでもよい。
「ＤＭＰＫの発現」は、ＤＭＰＫをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡのレベル、またはそのｍＲＮＡから翻訳されたタンパク質のレベルを意味する。ＤＭＰＫの発現は、ノーザンまたはウェスタンブロットなどの当技術分野で既知の方法によって決定することができる。
「ＤＭＰＫ核酸」は、ＤＭＰＫをコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸は、ＤＭＰＫをコードするＤＮＡ配列、（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含めた）ＤＭＰＫをコードするＤＮＡから転写されるＲＮＡ配列、並びにＤＭＰＫをコードするｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ前駆体配列を含む。「ＤＭＰＫ ｍＲＮＡ」は、ＤＭＰＫタンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
「用量」は、単回投与で、または特定の期間で与えられる、医薬剤の特定の量を意味する。ある種の実施形態では、用量は、１、２またそれ以上のボーラス、錠剤、または注射で投与することができる。例えば、皮下投与が所望されるある種の実施形態では、所望の用量は、単回の注射に容易に収容されない容量を必要とするので、所望の用量を達成するのに２以上の注射を使用することができる。ある種の実施形態では、医薬剤は、注入によ
って、長期間にわたってまたは持続的に投与される。用量は、時間、日、週または月あたりの医薬剤の量として記載され得る。
「有効量」または「治療有効量」は、薬剤を必要としている個体において所望の生理的転帰を実現するのに十分である、活性医薬剤の量を意味する。有効量は、処置される個体の健康及び身体状態、処置される個体の分類群、組成物の製剤、個体の医学的状態の評価並びに他の関連する因子に応じて、個体の間で変動し得る。
「完全に相補的」または「１００％相補的」は、第一の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第二の核酸の第二の核酸塩基配列中に相補的核酸塩基を有することを意味する。ある種の実施形態では、第一の核酸はアンチセンス化合物であり、標的核酸が第二の核酸である。
「ギャップマー」は、ＲＮａｓｅ Ｈによる切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１つまたは複数のヌクレオシドを有する外部領域間に位置し、内部領域を構成するヌクレオシドが、外部領域を構成するヌクレオシド（複数可）と化学的に異なる、キメラアンチセンス化合物を意味する。内部領域は、「ギャップセグメント」と言うことができ、外部領域は「ウイングセグメント」と言うことができる。
「拡大ギャップ」は、１つから６つのヌクレオシドを有する５’及び３’ウイングセグメントの間に位置し、且つそれらに直接隣接する１２個以上の連続的な２’−デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。
「ハイブリダイゼーション」は、相補的核酸分子のアニーリングを意味する。ある種の実施形態では、相補的核酸分子としては、アンチセンス化合物及び標的核酸が挙げられる。
「１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を特定する」は、１型筋緊張性ジストロフィーの障害もしくは状態と診断された動物を特定すること、または１型筋緊張性ジストロフィーの障害または状態になりやすい動物を特定することを意味する。例えば、家族歴がある個体は、１型筋緊張性ジストロフィーの障害または状態になりやすい可能性がある。そうした特定は、個体の病歴及び標準的な臨床的な検査または評価を調べることを含めた、任意の方法によって達成することができる。
「直接隣接する」は、直接隣接する要素間に介在性の要素がないことを意味する。
「個体」は、処置または療法について選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。
「連結したヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合によって結合または連結している、隣接ヌクレオシドを意味する。
「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第一の核酸の核酸塩基が、第二の核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対形成できない場合を指す。
「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合）からの置換または任意の変化を指す。
「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジンまたはウラシル以外の任意の核酸塩基を指す。「非修飾核酸塩基」は、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニ
ン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
「修飾ヌクレオチド」は、独立に、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合または修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。「修飾ヌクレオシド」は、独立に、修飾糖部分または修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド及び／または修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「修飾糖」は、天然糖部分からの置換または変化を指す。修飾糖としては、置換糖部分及び代用糖部分が挙げられる。
「モチーフ」は、アンチセンス化合物中の化学的に異質な領域のパターンを意味する。
「筋強直症」は、随意収縮または電気刺激後の異常に遅い筋肉弛緩を意味する。
「核内リボヌクレアーゼ」は、核内で見られるリボヌクレアーゼを意味する。核内リボヌクレアーゼとしては、これらに限定されないが、ＲＮａｓｅ Ｈ１及びＲＮａｓｅ Ｈ２を含めたＲＮａｓｅ Ｈ、二本鎖ＲＮａｓｅドローシャ並びに他の二本鎖ＲＮａｓｅが挙げられる。
「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’−５’ホスホジエステル結合を意味する。
「天然糖部分」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）中に見られる糖を意味する。
「核酸」は、モノマーのヌクレオチドから成る分子を指す。核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、二本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が挙げられる。核酸は、これらの要素の組み合わせを単一分子中に含むこともできる。
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成することができる複素環部分を意味する。
「核酸塩基配列」は、任意の糖結合または核酸塩基修飾と無関係の、連続的な核酸塩基の順序を意味する。
「ヌクレオシド」は、糖に連結した核酸塩基を意味する。ある種の実施形態では、ヌクレオシドはリン酸基に連結している。
「ヌクレオシド模倣物」としては、オリゴマー化合物の１つまたは複数の位置で糖または糖及び塩基並びに必ずしも必要ではないが結合を置き換えるのに使用される構造体、例えば、モルホリノ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ビシクロまたはトリシクロ糖模倣物、例えば、非フラノース糖ユニットを有するヌクレオシド模倣物などが挙げられる。
「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分と共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
「ヌクレオチド模倣物」としては、オリゴマー化合物の１つまたは複数の位置でヌクレオシド及び結合を置き換えるのに使用される構造体、例えば、ペプチド核酸またはモルホリノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または他の非ホスホジエステル結合によって連結したモルホリノ）などが挙げられる。
「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の少なくとも一領域にハイブリダイズすることができる、連結モノマーサブユニットのポリマーを意味する。
「オリゴヌクレオチド」は、各ヌクレオシド及び各ヌクレオシド間結合が、互いに独立して、修飾されていても修飾されていなくてもよい、連結したヌクレオシドのポリマーを意味する。
「非経口投与」は、注射または注入を介する投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与が挙げられる。投与は、持続的または長期的でもよいし、短期的または断続的でもよい。
「ペプチド」は、アミド結合によって少なくとも２つのアミノ酸を連結することにより形成される分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチド及びタンパク質を指す。
「医薬組成物」は、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は１種または複数の活性薬剤及び滅菌水溶液を含むことができる。
「医薬的に許容可能な塩」は、アンチセンス化合物の生理学的及び医薬的に許容可能な塩、すなわち、親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果をそれに与えない塩を意味する。
「ホスホロチオエート結合」は、非架橋酸素原子の１つを硫黄原子で置き換えることによってホスホジエステル結合が修飾される、ヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。
「部分」は、核酸の定められた数の連続的な（すなわち連結した）核酸塩基を意味する。ある種の実施形態では、部分は、標的核酸の定められた数の連続的な核酸塩基である。ある種の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の定められた数の連続的な核酸塩基である。
「優先的にＣＵＧ ｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる」は、正常なＤＭＰＫアレルからのＲＮＡ転写産物と比較した際の、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫアレルからのＲＮＡ転写産物の優先的な低減を指す。
「予防する」は、数分から無期限の期間にわたって、疾患、障害または状態の発症または発生を遅延させるかまたは未然に防ぐことを指す。予防するは、疾患、障害または状態を発生する危険性を低減させることも意味する。
「プロドラッグ」は、内在性酵素もしくは他の化学物質または条件の作用によって、体またはその細胞内で活性型に変換される不活性型で調製される治療剤を意味する。
「副作用」は、所望の効果以外の、処置に起因し得る生理応答を意味する。ある種の実施形態では、副作用としては、注射部位反応、肝機能検査の異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、ミオパシー及び倦怠が挙げられる。例えば、血清中のアミノト
ランスフェラーゼレベルの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。
「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖とハイブリダイズしていないオリゴヌクレオチドを意味する。
「特異的にハイブリダイズ可能」は、所望の効果を誘導するのに十分な相補性度をアンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸の間に有し、一方で、特異的結合が所望される条件下、すなわち、インビボアッセイ及び治療的処置の場合の生理的条件下で、非標的核酸に対して最少の効果しか呈さない、または全く効果を示さないアンチセンス化合物を指す。
「スプライセオパシー」は、特定組織において変化したスプライス産物の発現につながる、１つまたは複数のＲＮＡの選択的スプライシングの変化を意味する。
「皮下投与」は、皮膚の真下の投与を意味する。
「置換糖部分」は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然糖以外のフラノシルを意味する。
「糖」または「糖部分」は、天然糖部分または修飾糖を意味する。
「糖代用物」は、上位概念語の「ヌクレオシド模倣物」と少し重複するが、糖ユニット（フラノース環）のみの置き換えを示すことが意図される。糖代用物は、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置き換えることができ、その結果、得られたヌクレオシドサブユニットは、互いに連結して、及び／または他のヌクレオシドと連結して、相補的オリゴマー化合物とハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができる。そうした構造体は、フラノシルと異なる数の原子を含む環（例えば、４、６もしくは７員環）；非酸素原子（例えば、炭素、硫黄もしくは窒素）とのフラノシルの酸素の置き換え；または原子数の変化と酸素の置き換えの両方を含む。そうした構造体は、置換糖部分に関して記載されたものに対応する置換を含むこともできる（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員の炭素環式二環式糖代用物）。糖代用物は、より複雑な糖の置き換えも含む（例えば、非環系のペプチド核酸）。糖代用物としては、これらに限定されないが、モルホリノ、シクロヘキセニル及びシクロヘキシトールが挙げられる。
「ターゲティングする」または「標的とする」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選択の過程を意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」及び「標的ＲＮＡ転写産物」はすべて、アンチセンス化合物が標的とすることができる核酸を指す。ある種の実施形態では、標的核酸はＤＭＰＫ核酸の領域を含む。
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とする、標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「治療有効量」は、個体に治療的利益を与える薬剤量を意味する。
「処置する」は、疾患、障害または状態の変化または向上をもたらすために、医薬組成物を投与することを指す。
「１型筋緊張性ジストロフィー」または「ＤＭ１」は、ＤＭＰＫにおける非コードのＣＴＧリピートの伸長に引き起こされる常染色体優性障害を意味する。この変異は、ＲＮＡ占有、すなわち伸長ＣＵＧリピート（ＣＵＧｅｘｐ）含有ＲＮＡの発現が細胞機能障害を誘導した過程につながる。ＣＵＧｅｘｐ域は、ＲＮＡ結合タンパク質と相互作用し、変異転写産物を核内フォーカスに保持させる。このＲＮＡの毒性は、ＲＮＡ結合タンパク質の隔離及びシグナル伝達経路の活性化に起因する。
「非修飾ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部分及びヌクレオシド間結合から成るヌクレオチドを意味する。ある種の実施形態では、非修飾ヌクレオチドはＲＮＡヌクレオチド（すなわちβ−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわちβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
ある種の実施形態
ある種の実施形態は、ＤＭＰＫの発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
ある種の実施形態は、ＤＭＰＫをターゲティングする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む、動物においてＤＭＰＫの発現を低減させる方法を提供する。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、ＤＭＰＫを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含み、修飾オリゴヌクレオチドが、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。
ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってＲＮＡ占有を妨げるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する方法を提供する。
ある種の実施形態は、Ｓｅｒｃａ１のスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン２２の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。
ある種の実施形態は、ｍ−Ｔｉｔｉｎのスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン５の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。
ある種の実施形態は、Ｃｌｃｎ１のスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン７ａの包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。
ある種の実施形態は、Ｚａｓｐのスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン１１の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。
ある種の実施形態は、１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下を含む方法を提供する：ａ）１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、及びｂ）治療有効量の、ＤＭＰＫを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を、前記動物に投与すること。ある種の実施形態では、動物に投与される治療有効量の化合物は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる。
ある種の実施形態は、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有することが疑われる対象に、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する。
ある種の実施形態は、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、核内のＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する。
ある種の実施形態は、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、１型筋緊張性ジストロフィーを有する、または変異型もしくはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に全身投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異型またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、変異型またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ
ＲＮＡの優先的な低減を達成する。
ある種の実施形態は、それを必要とする対象において筋強直症を軽減させる方法を提供する。この方法は、ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含み、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、筋強直症を軽減させる。ある種の実施形態では、対象は、１型筋緊張性ジストロフィーを有するか、有する疑いがあり、または変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡもしくはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有するか、有する疑いがある。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ ＲＮＡは核内に保持される。
ある種の実施形態は、それを必要とする対象における、スプライセオパシーの低減方法を提供する。この方法は、ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含み、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる。ある種の実施形態では、対象は、１型筋緊張性ジストロフィーを有するか、有する疑いがあり、または核内に保持されるＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有するか、有する疑いがある。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ ＲＮＡは核内に保持される。ある種の実施形態では、スプライセオパシーはＭＢＮＬ依存的スプライセオパシーである。
ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドはキメラである。
ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。
本明細書で提供される方法のある種の実施形態では、投与は皮下である。ある種の実施形態では、投与は静脈内である。
ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＭＰＫ ＲＮＡの非リピート領域内の非コード配列を標的とする。ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡのコード領域、イントロン、５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲを標的とする。
本明細書で提供される方法のある種の実施形態では、核内リボヌクレアーゼはＲＮａｓｅ Ｈ１である。
方法のある種の実施形態では、ＤＭＰＫ ＲＮＡは筋組織で低減される。ある種の実施形態では、変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡ ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡが優先的に低減される。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１に記載の配列（配列番号１として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５に記載の配列（配列番号２として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ヌクレオチド１６６６６００１から１６６８１０００までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０３９４１３．７に記載の配列（配列番号３として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２４１８．１に記載の配列（配列番号４として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ００７１４８．１に記載の配列（配列番号５として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ３０４０３３．１に記載の配列（配列番号６として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０２４１５０．１に記載の配列（配列番号７として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０５６６１５．１に記載の配列（配列番号８として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０７５７１５．１に記載の配列（配列番号９として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＵ５１９２４５．１に記載の配列（配列番号１０として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＢ２４７９０９．１に記載の配列（配列番号１１として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ２０８９０６．１に記載の配列（配列番号１２として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ７３２０２２．１に記載の配列（配列番号１３として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１５．１に記載の配列（配列番号１４として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１６．１に記載の配列（配列番号１５として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６２．１に記載の配列（配列番号１６として本明細書に組み込まれる）を有する。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１００．３に記載の配列（配列番号１７として本明細書に組み込まれる）を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも９、少なくとも１０または少なくとも１１個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１３または少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２４、２５、２７または２８のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１７個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２４または２５のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１８個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２４または２５のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも１９個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下の領域のいずれか１つを標的とする：１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７、及び２６８３〜２７０３。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下の領域のいずれか１つを標的とする：２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８及び１３４４〜１３５９。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を
含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８または１３４４〜１３５９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８または１３４４〜１３５９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８または１３４４〜１３５９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチド
は、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８または１３４４〜１３５９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列有し、標的領域は、配列番号１の核酸塩基２７７３〜２７８８、１３４３〜１３５８または１３４４〜１３５９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下の領域のいずれか１つを標的とする：１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６及び６５９６〜６６１５。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下の領域のいずれか１つを標的とする：１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８及び８６０４〜８６１９。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２
８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８または８６０４〜８６１９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８または８６０４〜８６１９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８または８６０４〜８６１９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基
配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８または８６０４〜８６１９を標的とする。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号２の核酸塩基１３８３６〜１３８３１、８６０３〜８６１８または８６０４〜８６１９を標的とする。
ある種の実施形態では、動物はヒトである。
ある種の実施形態では、本発明の化合物または組成物は第一の薬剤と呼ばれ、本発明の方法は、第二の薬剤を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び第二の薬剤は共投与される。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び第二の薬剤は逐次または同時に共投与される。
ある種の実施形態では、投与は非経口投与を含む。
ある種の実施形態では、化合物は一本鎖の修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１〜１９いずれか１つに対して少なくとも９５％相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１〜１９いずれか１つに対して１００％相補的である。ある種の実施形態では、化合物は一本鎖の修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列
は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１のいずれか１つに対して少なくとも９５％相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１のいずれか１つに対して１００％相補的である。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１のいずれか１つに対して少なくとも９０％相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号１のいずれか１つに対して８５％相補的である。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号２のいずれか１つに対して少なくとも９０％相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号２のいずれか１つに対して８５％相補的である。
ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。ある種の実施形態では、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む。ある種の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である。ある種の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルまたは４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１または２である）を含む。
ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；及びｃ）連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント。ギャップセグメントは５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）５つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；及びｃ）５つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント。ギャップセグメントは５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンは５’−メチルシトシンである。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１８個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６個の連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント、５つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント、及び５つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメントを有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ギャップセグメントは５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンは５’−メチルシトシンである。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）８つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）４つの連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；ｃ）４つの連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）７つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）５つの連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；ｃ）５つの連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）５つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；ｃ）５つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む：ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）３つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；ｃ）３つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがｃＥｔ糖を含む。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する：ａ）８つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）４つの連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；ｃ）４つの連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’
−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する：ａ）７つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）５つの連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；ｃ）５つの連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する：ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）５つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；ｃ）５つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する：ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；ｂ）３つの連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；ｃ）３つの連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；及びｄ）ここでは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがｃＥｔ糖を含む。
ある種の実施形態は、本明細書に記載の治療方法のいずれかで使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される任意の化合物の使用を提供する。例えば、ある種の実施形態は１型筋緊張性ジストロフィーを処置する、改善させる、または予防するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、ＤＭＰＫの発現を阻害する並びにＤＭＰＫ関連疾患及び／またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、動物においてＤＭＰＫの発現を低減させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、ＤＭ１の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってＲＮＡ占有を妨げるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
ある種の実施形態は、本明細書に記載のように１型筋緊張性ジストロフィーを処置する、予防するまたは改善させるキットであって、ａ）本明細書に記載の化合物、及び任意にｂ）本明細書に記載のさらなる薬剤または療法を含むキットを提供する。キットは、１型筋緊張性ジストロフィーを処置する、予防する、または改善させる目的でキットを使用するための説明書またはラベルをさらに含むことができる。
ある種の実施形態は、本明細書に記載の治療方法のいずれかで使用するための、本明細書に記載の任意の化合物または組成物を提供する。例えば、ある種の実施形態は、ＤＭＰＫの発現を阻害する並びにＤＭＰＫ関連疾患及びまたはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、動物においてＤＭＰＫの発現を低減させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置するのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、ＤＭ１の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってＲＮＡ占有を妨げるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
本明細書に記載の方法で使用することができる他の化合物も提供する。
例えば、ある種の実施形態は、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１０〜８０、１２〜５０、１２〜３０、１５〜３０、１８〜２４、１９〜２２または２０個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
ある種の実施形態は、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１０〜８０、１２〜５０、１２〜３０、１５〜３０、１８〜２４、１９〜２２または２０個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
ある種の実施形態は、配列番号１の核酸塩基１３４３〜１３６８、１３１７〜１３６６、２７４８〜２７９１、２１５５〜２２０８、２７４８〜２７９１、７３０〜７４８、５２８〜５４７、５３１〜５６７、６３６〜６９７、１３１１〜１３３１、１３１４〜１３
３９、１４４６〜１４７５、１６３５〜１６７０、１６１０〜１６３８、１４５７〜１４８６、２７７３〜１７８８、９３１〜９４８、９３４〜９４９、９３７〜９５２、９４２〜９５７、９３７〜９５７、９４３〜９５８、９３７〜９５３、１３４６〜１３６３、１３４６〜１３６１、１３４７〜１３６３、２１６２〜２１７９、２４９２〜２５０８、２６９６〜２７１７または２６８３〜２７０３の等しい長さの部分に対して相補的な少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個またはそれ以上の連続的な核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１０〜８０、１２〜５０、１２〜３０、１５〜３０または１５〜１７個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
ある種の実施形態は、配列番号２の核酸塩基１０１９５〜１０２９４、１３５５３〜１３５７２、１３７４８〜１３７６７、１３４５５〜１３４７５、１３６２８〜１３６５７、１３７３５〜１３７６０、１３７４６〜１３９０５、１３８３６〜１３８５１、１３５５３〜１３５６８、１３５６３〜１３５７８、１３６２４〜１３６３９、１３６８６〜１３７０１、１３７６０〜１３７７５、１３７６３〜１３７７９、１３７６５〜１３７８０、２５８０〜２５９５、６４４６〜６４６１、１１０９９〜１１１１５、１１０８２〜１１０９９、１９７４〜１９９３、４４３５〜４４５６、６０３５〜６０５２、６３６０〜６３８５、６４４５〜６４６８、６８０７〜６８２４、６７８９〜６８０６または６５９６〜６６１５の等しい長さの部分に対して相補的な少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個またはそれ以上の連続的な核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１０〜８０、１２〜５０、１２〜３０、１５〜３０、１８〜２４、１９〜２２または２０個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれかに対して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的である。
ある種の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である。
ある種の実施形態では、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある種の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む。
ある種の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である。
ある種の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖はｃＥｔである。
ある種の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は２’−Ｏ−メトキシエチルを含む。
ある種の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む。
ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。ある種の実施形態
では、各シトシン残基は５−メチルシトシンを含む。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６個の連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の連結したヌクレオシドから成る。
アンチセンス化合物
オリゴマー化合物としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似物、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡが挙げられる。オリゴマー化合物は標的核酸に対する「アンチセンス」でもよく、これは、水素結合を介して標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こすことができることを意味する。
ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、５’から３’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有する。ある種のそのような実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫを標的とする本明細書に記載のアンチセンス化合物は、１０〜３０ヌクレオチドの長さである。換言すれば、いくつかの実施形態では、アンチセンス化合物は１０〜３０個の連結した核酸塩基である。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、８〜８０、１０〜８０、１２〜３０、１２〜５０、１５〜３０、１５〜１８、１５〜１７、１６〜１６、１８〜２４、１９〜２２または２０個の連結した核酸塩基から成る修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある種のそのような実施形態では、アンチセンス化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９または８０個の連結した核酸塩基の長さ、または上記の値の任意の２つによって定められた範囲から成る修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある種の実施形態では、これらの長さのいずれかのアンチセンス化合物は、本明細書に記載の例示的アンチセンス化合物のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個の連続的な核酸塩基（例えば、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含む。
ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、短縮またはトランケート修飾オリゴヌクレオチドを含む。短縮またはトランケート修飾オリゴヌクレオチドは、５’末端（５’トランケーション）あるいは３’末端（３’トランケーション）から欠失される単一ヌクレオシドを有し得る。短縮またはトランケートオリゴヌクレオチドは、５’末端から欠失される２つのヌクレオシドを有し得、あるいは３’末端から欠失される２つのサブユニッ
トを有し得る。あるいは、例えば、５’末端から欠失される１つのヌクレオシド及び３’末端から欠失される１つのヌクレオシドを有するアンチセンス化合物では、欠失ヌクレオシドは修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって分散され得る。
単一の付加的なヌクレオシドが延長されたオリゴヌクレオチドに存在する場合は、付加的なヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’または３’末端に位置し得る。２つ以上の付加的なヌクレオシドが存在する場合は、例えば、オリゴヌクレオチドの５’末端（５’付加）あるいは３’末端（３’付加）に付加された２つのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドにおいて、付加されたヌクレオシドは互いに隣接し得る。あるいは、例えば、５’末端に付加された１つのヌクレオシド及び３’末端に付加された１つのサブユニットを有するオリゴヌクレオチドにおいて、付加されたヌクレオシドは、アンチセンス化合物全体にわたって分散され得る。
活性を無くすことなく、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増やすもしくは減らすこと及び／またはミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５−７３０９，１９９２）では、１３〜２５核酸塩基長の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、卵母細胞インジェクションモデルにおいて、それらが標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に８または１１個のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも程度が少ないとはいえ、標的ｍＲＮＡの特異的な切断を導くことができた。同様に、標的特異的な切断は、１または３つのミスマッチを有するものを含めて、１３核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して達成された。
Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３−４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ−２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、ｂｃｌ−ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロ及びインビボにおいてｂｃｌ−２とｂｃｌ−ｘＬの両方の発現を低減させる能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで、強力な抗腫瘍活性を示した。
Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１−３３５８，１９８８）は、一連のタンデムな１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチド並びにそれぞれ２つまたは３つのタンデムなアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列から成る２８及び４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止するそれらの能力について試験した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは、２８または４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも控えめなレベルとはいえ、単独で翻訳を阻害することができた。
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
ＤＭＰＫをコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下の配列が挙げられる。ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１に記載の配列（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５に記載の配列（配列番号２として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド１６６６６００１から１６６８１０００までトランケートされたＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＴ＿０３９４１３．７に記載の配列（配列番号３として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２４１８．１に記載の配列（配列番号４として本明細書に組み込まれる）、Ｇｅ
ｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ００７１４８．１に記載の配列（配列番号５として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＩ３０４０３３．１に記載の配列（配列番号６として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０２４１５０．１に記載の配列（配列番号７として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０５６６１５．１に記載の配列（配列番号８として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０７５７１５．１に記載の配列（配列番号９として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＵ５１９２４５．１に記載の配列（配列番号１０として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＢ２４７９０９．１に記載の配列（配列番号１１として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ２０８９０６．１に記載の配列（配列番号１２として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＸ７３２０２２．１に記載の配列（配列番号１３として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１５．１に記載の配列（配列番号１４として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ６０３１６．１に記載の配列（配列番号１５として本明細書に組み込まれる）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６２．１に記載の配列（配列番号１６として本明細書に組み込まれる）及びＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１００．３に記載の配列（配列番号１７として本明細書に組み込まれる）。本明細書に含まれる実施例の各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対するいかなる修飾とも無関係であることが理解されよう。したがって、配列番号で定められたアンチセンス化合物は、独立に、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する１つまたは複数の修飾を含むことができる。Ｉｓｉｓ番号（Ｉｓｉｓ Ｎｏ）で記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列とモチーフの組み合わせを示す。
ある種の実施形態では、標的領域は標的核酸の構造的に定められた領域である。例えば、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン接合部、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域または他の定められた核酸領域を包含し得る。ＤＭＰＫについての構造的に定められた領域は、ＮＣＢＩなどの配列データベースから受託番号によって得ることができ、そうした情報は、参照により本明細書に組み込まれる。ある種の実施形態では、標的領域は、標的領域内のある標的セグメントの５’標的部位から標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し得る。
ターゲティングは、アンチセンス化合物がハイブリダイズして、その結果所望の効果が生じる、少なくとも１つの標的セグメントの決定を含む。ある種の実施形態では、所望の効果は、ｍＲＮＡ標的核酸レベルの低減である。ある種の実施形態では、所望の効果は、標的核酸にコードされるタンパク質のレベルの低減、または標的核酸と関係がある表現型の変化である。
標的領域は、１つまたは複数の標的セグメントを含むことができる。標的領域内の複数の標的セグメントは、重複していてもよい。あるいは、それらは、重複していなくてもよい。ある種の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、約３００個以下のヌクレオチドによって分離される。ある種の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸の２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０もしくは１０ヌクレオチドである、およそこれらの数のヌクレオチドである、これらの数以下のヌクレオチドである、およそこれらの数以下のヌクレオチドである、または前述の値の任意の２つによって定められた範囲である、多数のヌクレオチドによって分離される。ある種の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸の５以下または約５以下のヌクレオチドによって分離される。ある種の実施形態では、標的セグメントは連続的である。本明細書に列挙される５’標的部位または３’標的部位のいずれかである出発核酸を有する範囲により定められる標的領域が意図される。
適切な標的セグメントは、５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エクソンまたはエクソン／イントロン接合部内に見出すことができる。開始コドンまたは終止コドンを含む標的セグメントも適切な標的セグメントである。適切な標的セグメントは、開始コドンまたは終止コドンなどのある種の構造的に定められた領域を特異的に排除することができる。
適切な標的セグメントの決定は、ゲノム全体にわたる、他の配列との標的核酸の配列の比較を含むことができる。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して、異なる核酸間の類似領域を特定することができる。この比較は、選択された標的核酸以外の配列（すなわち、非標的配列またはオフターゲット配列）に非特異的様式でハイブリダイズし得るアンチセンス化合物配列の選択を防ぐことができる。
活性標的領域内のアンチセンス化合物の（例えば、標的核酸レベルの低減パーセントで定められるような）活性の変動があり得る。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの低減は、ＤＭＰＫタンパク質発現の阻害の指標となる。ＤＭＰＫタンパク質のレベルの低減も、標的ｍＲＮＡ発現の阻害の指標となる。さらに、表現型の変化、例えば、筋強直症を軽減させること、またはスプライセオパシーを低減させることは、ＤＭＰＫ
ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の発現の阻害の指標となり得る。
ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示されるアンチセンス化合物とＤＭＰＫ核酸の間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン‐クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン型水素結合）を伴う。
ハイブリダイゼーションは様々な条件下で生じる。ストリンジェント条件は配列依存的であり、ハイブリダイズすることになる核酸分子の性質及び組成によって決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能かどうかを決定する方法は、当技術分野で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋｅ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ Ｅｄ．，２００１）。ある種の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物はＤＭＰＫ核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。
相補性
所望の効果が生じる（例えば、ＤＭＰＫ核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害）ように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、アンチセンス化合物及び標的核酸は互いに相補的である。
アンチセンス化合物は、介在または隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）、ＤＭＰＫ核酸の１つまたは複数のセグメントにわたってハイブリダイズすることができる。
ある種の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物またはその特定の部分は、ＤＭＰＫ核酸、標的領域、標的セグメントまたはそれらの特定の部分に対して、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％相補的、または少なくともこれらの％相補的である。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、ＤＭＰＫ核酸、標的領域、標的セグメントまたはそれらの特定の部分に対して、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％
、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％相補的であり、本明細書に記載の例示的アンチセンス化合物のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個の連続的な核酸塩基（例えば、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基）を含む。標的核酸とのアンチセンス化合物の相補性パーセントは、慣例的方法を使用して決定することができ、アンチセンス化合物全体にわたって測定される。
例えば、アンチセンス化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が、標的領域に対して相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズすると思われるアンチセンス化合物は、９０パーセントの相補性に相当するであろう。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、クラスター化されていてもよいし、相補的核酸塩基が挟まれていてもよく、互いにまたは相補的核酸塩基と連続的である必要はない。したがって、標的核酸と完全相補性の２つの領域が隣接する４（四）つの非相補的核酸塩基を有する１８核酸塩基長のアンチセンス化合物は、標的核酸と７７．８％の全体的相補性を有すると思われ、したがって、本発明の範囲に入るであろう。標的核酸領域とのアンチセンス化合物の相補性パーセントは、当技術分野で既知のＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ
ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）を使用して、慣例的に決定することができる。相同性パーセント、配列同一性または相補性は、例えば、ギャッププログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）によって、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）のアルゴリズムを使用するデフォルト設定を使用して決定することができる。
ある種の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物またはその特定の部分は、標的核酸またはその特定の部分に完全に相補的（すなわち１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＤＭＰＫ核酸または標的領域または標的セグメントまたはそれらの標的配列に対して、完全に相補的であり得る。本明細書で使用する場合、「完全に相補的」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対合ができることを意味する。例えば、２０核酸塩基のアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に完全に相補的である、標的核酸の対応する２０核酸塩基部分が存在する限り、４００核酸塩基長の標的配列に完全に相補的である。完全に相補的は、第一及び／または第二の核酸の特定の部分に関して使用することもできる。例えば、３０核酸塩基のアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分は、４００核酸塩基長の標的配列に対して「完全に相補的」であり得る。３０核酸塩基のオリゴヌクレオチドの２０核酸塩基部分は、標的配列が、各核酸塩基がアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分に相補的である対応する２０核酸塩基部分を有する場合、標的配列に完全に相補的である。同時に、完全な３０核酸塩基のアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の残りの１０核酸塩基も標的配列に相補的であるかどうかによっては、標的配列に完全に相補的であり得る。
非相補的核酸塩基の部位は、アンチセンス化合物の５’末端でもよいし、３’末端でもよい。あるいは、非相補的核酸塩基（複数可）は、アンチセンス化合物の内部の位置でも
よい。２つ以上の非相補的核酸塩基が存在する場合は、これらは、連続的（すなわち連結された）でもよいし、非連続的でもよい。一実施形態では、非相補的核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウイングセグメント中に位置する。
ある種の実施形態では、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０核酸塩基長である、またはこれらの核酸塩基長までのアンチセンス化合物は、標的核酸、例えばＤＭＰＫ核酸またはその特定の部分に対する、４つ以下、３つ以下、２つ以下または１つ以下の非相補的核酸塩基（複数可）を含む。
ある種の実施形態では、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０核酸塩基長である、またはこれらの核酸塩基長までのアンチセンス化合物は、標的核酸、例えばＤＭＰＫ核酸またはその特定の部分に対する、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下または１つ以下の非相補的核酸塩基（複数可）を含む。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、標的核酸の一部分に対して相補的なものも含む。本明細書で使用する場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の定められた数の連続的（すなわち連結された）核酸塩基を指す。「部分」は、アンチセンス化合物の定められた数の連続的な核酸塩基を指すこともできる。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも８核酸塩基部分に相補的である。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１０核酸塩基部分に相補的である。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基部分に相補的である。標的セグメントの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０もしくはそれ以上の核酸塩基部分、またはこれらの値の任意の２つによって定められた範囲に相補的なアンチセンス化合物も意図される。
同一性
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号もしくは特定のＩｓｉｓ番号によって表される化合物またはそれらの部分に対して、定められた同一性パーセントを有することもできる。本明細書で使用する場合、アンチセンス化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列のチミジンの代わりにウラシルを含むＲＮＡは、ウラシルとチミジンの両方ともアデニンと対になるので、そのＤＮＡ配列と同一であると考えられるであろう。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短縮及び延長バージョン及び本明細書で提供されるアンチセンス化合物に対して同一でない塩基を有する化合物も意図される。同一でない塩基は互いに隣接していてもよいし、アンチセンス化合物全体にわたって分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ある種の実施形態では、アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書に開示される例示的アンチセンス化合物もしくは配列番号またはそれらの部分の１つまたは複数と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である。
修飾
ヌクレオシドは塩基−糖の組み合わせ物である。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られる）部分は、通常は、複素環塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの
糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドについては、リン酸基は、糖の２’、３’または５’ヒドロキシル部分に連結し得る。オリゴヌクレオチドは、隣接ヌクレオシドが互いに共有結合することを介して形成されて、直鎖状のポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言われる。
アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基に対する置換または変化を包含する。修飾アンチセンス化合物は、例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増大または阻害活性の増大などの望ましい特性が理由で、天然型よりも好ましいことが多い。
化学修飾ヌクレオシドは、短縮またはトランケートされたアンチセンスオリゴヌクレオチドの、その標的核酸に対する結合親和性を増大させるために用いることもできる。したがって、そうした化学修飾ヌクレオシド有する、より短いアンチセンス化合物を用いて、しばしば同等の結果を得ることができる。
修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’−５’ホスホジエステル結合である。１つまたは複数の修飾された、すなわち天然に存在しない、ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性が理由で、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも選択されることが多い。
修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合及びリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、これらに限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート及びホスホロチオエートが挙げられる。リン含有及び非リン含有結合の調製方法は周知である。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある種の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
修飾糖部分
本発明のアンチセンス化合物は、糖基が修飾された１つまたは複数のヌクレオシドを任意に含むことができる。そうした糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増大、またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。ある種の実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、これらに限定されないが、置換基の付加（５’及び２’置換基を含める、二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するための非ジェミナルな環原子の架橋、Ｓ、Ｎ（Ｒ）またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは保護基である）でのリボシル環酸素原子の置き換え、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。化学修飾糖の例としては、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示される５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについて、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照されたい）または２’位でのさらなる置換を伴うＳとのリボシル環酸素原子の置き換え（２００５年６月１６日に公開された、公開Ｕ．Ｓ．特許出願ＵＳ２００５−０１３０
９２３を参照されたい）、あるいはＢＮＡの５’−置換（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１（ここでは、ＬＮＡは例えば５’−メチルまたは５’−ビニル基で置換される）を参照されたい）が挙げられる。
修飾糖部分を有するヌクレオシドの例としては、これらに限定されないが、５’−ビニル、５’−メチル（ＲまたはＳ）、４’−Ｓ、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３、２’−ＯＣＨ２ＣＨ３、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドが挙げられる。２’位の置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、各Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎは独立に、Ｈまたは置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）から選択することもできる。
二環式核酸（ＢＮＡ）の例としては、これらに限定されないが、４’と２’のリボシル環原子の間の架橋を含むヌクレオシドが挙げられる。ある種の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、架橋が以下の式の１つを含む、１つまたは複数のＢＮＡヌクレオシドを含む：４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’及び４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’（及びそれらの類似物。２００８年７月１５日に発行されたＵ．Ｓ．特許７，３９９，８４５を参照されたい）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’（及びそれらの類似物。２００９年１月８日に公開された、ＷＯ／２００９／００６４７８として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２を参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’（及びそれらの類似物。２００８年１２月１１日に公開された、ＷＯ／２００８／１５０７２９として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１を参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（２００４年９月２日に公開された公開Ｕ．Ｓ．特許出願ＵＳ２００４−０１７１５７０を参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは保護基である）（２００８年９月２３日に発行されたＵ．Ｓ特許７，４２７，６７２を参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４を参照されたい）；並びに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’（及びそれらの類似物。２００８年１２月８日に公開された、ＷＯ２００８／１５４４０１として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４を参照されたい）。
さらなる二環式ヌクレオシドが、発表文献に報告されている（例えば：Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（２６）８３６２−８３７９；Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８−５６１；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１−７；Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９−２４３；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３−５６３８；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９；Ｕ．Ｓ．特許第：７，３９９，８４５号；７，０５３，２０７号；７，０３４，１３３号；６，７９４，４９９号；６，７７０，７４８号；６，６７０
，４６１号；６，５２５，１９１号；６，２６８，４９０号；Ｕ．Ｓ．特許公開第：ＵＳ２００８−００３９６１８号；ＵＳ２００７−０２８７８３１号；ＵＳ２００４−０１７１５７０号；Ｕ．Ｓ．特許出願第：１２／１２９，１５４号；６１／０９９，８４４号；６１／０９７，７８７号；６１／０８６，２３１号；６１／０５６，５６４号；６１／０２６，９９８号；６１／０２６，９９５号；６０／９８９，５７４号；国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１；ＷＯ２００５／０２１５７０；ＷＯ２００４／１０６３５６；ＷＯ９４／１４２２６；並びにＰＣＴ国際出願第：ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号；ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号；及びＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号を参照されたい）。前述の二環式ヌクレオシドのそれぞれは、例えばα−Ｌ−リボフラノース及びβ−Ｄ−リボフラノースを含む１つまたは複数の立体化学的糖配置を有して、調製することができる（ＷＯ９９／１４２２６として１９９９年３月２５日に公開されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３を参照されたい）。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、ペントフラノシル糖部分の４’と２’の炭素原子の間に架橋を含み、これらには限定されないが、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−及び−Ｎ（Ｒａ）−から独立に選択される１つまたは１つから４つの連結基を含む架橋が含まれ、式中、Ｘは０、１または２であり；ｎは１、２、３または４であり；各Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環基、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
ある種の実施形態では、二環式糖部分の架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または-Ｃ（ＲａＲ
ｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。ある種の実施形態では、架橋は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−であり、式中、各Ｒは独立に、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、異性体立体配置によってさらに定義される。例えば、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’架橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ立体配置で存在してもよいし、β−Ｄ立体配置で存在してもよい。以前に、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡが、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれた（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、４’−２’架橋を有するものを含み、そうした架橋としては、これらに限定されないが、α−Ｌ−４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’、β−Ｄ−４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（Ｒ）−２’、４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｓ−２’、４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’、４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’及び４’−（ＣＨ２）３−２’（式中、Ｒは、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）が挙げられる。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、以下の式を有し：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
−Ｑａ−Ｑｂ−Ｑｃ−は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−ＣＨ２であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合である。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは以下の式を有し：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり；
Ｚａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオールである。
一実施形態では、置換基のそれぞれは独立に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪｃ、ＮＪｃＪｄ、ＳＪｃ、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ及びＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪｄ（式中、各Ｊｃ、Ｊｄ及びＪｅは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ＸはＯまたはＮＪｃである）から独立に選択される置換基で一置換または多置換される。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは以下の式を有する：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり；
Ｚｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは以下の式を有する：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各ｑａ、ｑｂ、ｑｃ及びｑｄは独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アシル、置換アシル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルである。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは以下の式を有する：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり；
ｑａ、ｑｂ、ｑｅ及びｑｆはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪｊＪｋもしくはＮ
（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり；
またはｑｅ及びｑｆは共に＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり；
ｑｇ及びｑｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋を有する、アデニン、シトシン、グアニン、５−メチル−シトシン、チミン及びウラシル二環式ヌクレオシドの合成及び調製は、それらのオリゴマー化及び核酸認識特性と共に記載されている（Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０）。二環式ヌクレオシドの合成は、ＷＯ９８／３９３５２及びＷＯ９９／１４２２６にも記載されている。
４’−ＣＨ２−Ｏ−２’及び４’−ＣＨ２−Ｓ−２’などの４’−２’架橋基を有する様々な二環式ヌクレオシドの類似物も、調製されている（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２）。核酸ポリメラーゼの基質として使用するための、二環式ヌクレオシドを含むオリゴデオキシリボヌクレオチド二本鎖の調製も記載されている（Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９９／１４２２６）。さらに、２’−アミノ−ＢＮＡ、すなわち新規な立体構造的に制限された高親和性オリゴヌクレオチド類似物の合成が、当技術分野で記載されている（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９）。さらに、２’−アミノ−及び２’−メチルアミノ−ＢＮＡが調製されており、相補的なＲＮＡ鎖及びＤＮＡ鎖との二本鎖の熱安定性が以前に報告されている。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは以下の式を有する：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持体への共有結合であり；
各ｑｉ、ｑｊ、ｑｋ及びｑｌは独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり；
ｑｉ及びｑｊまたはｑｌ及びｑｋは共に＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、式中、ｑｇ及びｑｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
４’−（ＣＨ２）３−２’架橋及びアルケニル類似物架橋４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−２’を有する１つの炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（Ｆｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３及びＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０）。炭素環式二環式ヌクレオシドの合成及び調製も、そのオリゴマー化及び生化学的な研究と共に記載されている（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２−８３７９）。
ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、以下に示すような、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも言われる）、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡ及び（Ｋ）ビニルＢＮＡが挙げられる。
Figure 2020039361
式中、Ｂｘは塩基部分であり、Ｒは独立に、Ｈ、保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
ある種の実施形態では、ヌクレオシドは、糖代用物とのリボシル環の置き換えによって修飾される。そうした修飾としては、これらに限定されないが、代用環系（ＤＮＡ類似物と言われることもある）、例えば、モルホリノ環、シクロヘキセニル環、シクロヘキシル環またはテトラヒドロピラニル環、例えば以下の式のうちの１つを有するものとのリボシル環の置き換えが挙げられる：
Figure 2020039361
ある種の実施形態では、以下の式を有する糖代用物が選択される：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ３及びＴ４はそれぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基、またはＴ３及びＴ４の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物もしくはオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基または５’もしくは３’−末端基であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、他方はハロゲン、置換または無置換のアルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２及びＣＮ（式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される。
ある種の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７はそれぞれＨである。ある種の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つはＨ以外である。ある種の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つはメチルである。ある種の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方がＦであるＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある種の実施形態では、Ｒ１がフルオロであり、且つＲ２がＨであり；Ｒ１がメトキシであり、且つＲ２がＨであり、及びＲ１がメトキシエトキシであり、且つＲ２がＨである。
そうした糖代用物としては、これらに限定されないが、当技術分野で、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アルトリトール核酸（ＡＮＡ）及びマンニトール核酸（ＭＮＡ）と言われるものが挙げられる（Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１−８５４を参照されたい）。
ある種の実施形態では、糖代用物は、５つを超える原子及び１つを超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴマー化合物でのその使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３−４５１０；並びにＵ．Ｓ．特許５，６９８，６８５；５，１６６，３１５；５，１８５，４４４；及び５，０３４，５０６を参照されたい）。
本明細書で使用する場合、用語「モルホリノ」は以下の構造を有する糖代用物を意味する：
Figure 2020039361
ある種の実施形態では、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加するまたは変えることによって、モルホリノを修飾することができる。そうした糖代用物は、本明細書で。「修飾モルホリノ」と言われる。
ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、天然に存在するヌクレオシドのペントフラノシル残基の代わりに６員シクロヘキセニルを有するヌクレオシドである、１つまたは複数の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドを含む。修飾シクロヘキセニルヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、当技術分野で記載されたものが挙げられる（例えば、共有に係る、２０１０年４月１０日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／０３６６９６、Ｒｏｂｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０（６），１９７９−１９８４；Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，４８，３６２１−３６２３；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（３０），９３４０−９３４８；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００５，２４（５−７），９９３−９９８；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，３３（８），２４５２−２４６３；Ｒｏｂｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，Ｆ６１（６），５８５−５８６；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０（９），２１１１−２１２３；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２００３，１３（６），４７９−４８９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４４９９−４５０５；Ｖｅｒｂｅｕｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２９（２４），４９４１−４９４７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，８４７８−８２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００１，２０（４−７），７８５−７８８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２０００，１２２，８５９５−８６０２；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０６／０４７８４２；及び公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／０４９６８７を参照されたい；それぞれのテキストは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ある種の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドは以下の式を有する：
Figure 2020039361
式中：
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ３及びＴ４はそれぞれ独立に、シクロヘキセニルヌクレオシド類似物をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、またはＴ３及びＴ４の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基もしくは５’−もしくは３’−末端基であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、ｑ７、ｑ８及びｑ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは他の糖置換基である。
アンチセンス化合物中に組み込むためのヌクレオシドを修飾するのに使用することができる、多くの他の二環式及び三環式の糖代用環系が当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１−８５４を参照されたい）。そうした環系は、活性を増強するために様々なさらなる置換を受けることができる。
修飾糖の調製方法は当業者に周知である。そうした修飾糖の調製を教示するいくつかの代表的なＵ．Ｓ．特許は、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．：４，９８１，９５７；５，１１８，８００；５，３１９，０８０；５，３５９，０４４；５，３９３，８７８；５，４４６，１３７；５，４６６，７８６；５，５１４，７８５；５，５１９，１３４；５，５６７，８１１；５，５７６，４２７；５，５９１，７２２；５，５９７，９０９；５，６１０，３００；５，６２７，０５３；５，６３９，８７３；５，６４６，２６５；５，６７０，６３３；５，７００，９２０；５，７９２，８４７及び６，６００，０３２並びに２００５年６月２日に出願され、２００５年１２月２２日にＷＯ２００５／１２１３７１として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９２１９が挙げられ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
修飾糖部分を有するヌクレオチドでは、核酸塩基部分（天然、修飾またはそれらの組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションの間維持される。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する１つまたは複数のヌクレオチドを含む。ある種の実施形態では、修飾糖部分は２’−ＭＯＥである。ある種の実施形態では、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフ中に配置される。
修飾核酸塩基
核酸塩基（または塩基）の修飾または置換は、天然に存在するまたは合成の非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であり、こうした非修飾核酸塩基とさらに機能的に互換性がある。天然及び修飾核酸塩基の両方とも、水素結合に関与することができる。そうした核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与えることができる。修飾核酸塩基は、例えば５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）などの合成及び天然の核酸塩基を含む。５−メチルシトシン置換を含めたある種の核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を増大させるのに特に有用である。例えば、５−メチルシトシン置換は、核酸の二本鎖安定性を０．６〜１．２℃増大させることが示されている（Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９３，ｐｐ．２７６−２７８）。
さらなる非修飾核酸塩基としては、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６−メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２−プロピル及び他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−ハロウラシル及びシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル及びシトシン並びにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシン及びチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル及び他の８−置換アデニン及びグアニン、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル及び他の５−置換ウラシル及びシトシン、７−メチルグアニン及び７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニン及び８−アザアデニン、７−デアザグアニン及び７−デアザアデニン及び３−デアザグアニン及び３−デアザアデニンが挙げられる。
複素環塩基部分は、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリドンで置き換えられているものを含むこともできる。アンチセンス化合物の結合親和性を増大させるのに特に有用な核酸塩基としては、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン及びＮ−２、Ｎ−６及びＯ−６置換プリン（２アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル及び５−プロピニルシトシンを含める）が挙げられる。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とする拡大ギャップアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。ある種の実施形態では、各シトシンは５−メチルシトシンである。
ある種のアンチセンス化合物モチーフ
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に、阻害活性の増強、標的核酸に対する結合親和性の増大またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などの特性を与えるために、パターンまたはモチーフに配置される化学修飾サブユニットを有する。
キメラアンチセンス化合物は、ヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性の増大、細胞取り込みの増大、標的核酸に対する結合親和性の増大及び／または阻害活性の増大を与えるために、典型的には少なくとも１つの修飾領域を含む。キメラアンチセンス化合物の第二領域は、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼＲＮａｓｅ Ｈに対する基質として任意に働くことができる。
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物と考えられる。ギャップマーでは、ＲＮａｓｅＨ切断を支援する複数のヌクレオチドを有する内部領域は、内部領域のヌクレオシドと化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合には、ギャップセグメントは、エンドヌクレアーゼによる切断の基質として一般に働くが、ウイングセグメントは修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマー領域は、それぞれ異なる領域を含む糖部分のタイプによって区別される。いくつかの実施形態では、ギャップマー領域を区別するのに使用される糖部分のタイプは、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−修飾ヌクレオシド（このような２’−修飾ヌクレオシドは、中でも、２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ−ＣＨ３を含むことができる）並びに二環式糖修飾ヌクレオシド（このような二環式糖修飾ヌクレオシドは、４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中ｎ＝１またはｎ＝２である）を有するものを含
むことができる）を含むことができる。ウイング−ギャップ−ウイングモチーフは、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」としてしばしば記載され、「Ｘ」は５’ウイング領域の長さを表し、「Ｙ」はギャップ領域の長さを表し、「Ｚ」は３’ウイング領域の長さを表す。本明細書で使用する場合、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」として記載されるギャップマーは、ギャップセグメントが５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントのそれぞれに直接隣接する位置するような立体配置を有する。したがって、５’ウイングセグメントとギャップセグメントの間またはギャップセグメントと３’ウイングセグメントの間に、介在性ヌクレオチドは存在しない。本明細書に記載のアンチセンス化合物のうちのいずれかは、ギャップマーモチーフを有し得る。いくつかの実施形態ではＸとＺは同じであり、他の実施形態ではこれらは異なる。好ましい実施形態では、Ｙは８から１５個のヌクレオチドである。Ｘ、ＹまたはＺは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０個またはそれ以上のヌクレオチドのいずれかであり得る。したがって、ギャップマーとしては、これらに限定されないが、例えば、５−１０−５、４−８−４、４−１２−３、４−１２−４、３−１４−３、２−１３−５、２−１６−２、１−１８−１、３−１０−３、２−１０−２、１−１０−１、２−８−２、６−８−６、５−８−５、５−７−５、１−８−１、または２−６−２が挙げられる。
ある種の実施形態では、「ウイングマー」モチーフとしてのアンチセンス化合物は、ウイング−ギャップまたはギャップ−ウイング立体配置、すなわちギャップマー立体配置に関して上で記載されたような、Ｘ−ＹまたはＹ−Ｚ立体配置を有する。したがって、ウイングマー立体配置としては、これらに限定されないが、例えば、５−１０、８−４、４−１２、１２−４、３−１４、１６−２、１８−１、１０−３、２−１０、１−１０、８−２、２−１３または５−１３が挙げられる。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は５−１０−５ギャップマーモチーフを持つ。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は５−７−５ギャップマーモチーフを持つ。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は３−１０−３ギャップマーモチーフを持つ。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は４−８−４ギャップマーモチーフを持つ。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物は拡大ギャップモチーフを有する。
ある種の実施形態では、これらのギャップマーまたはウイングマーモチーフのいずれかのアンチセンス化合物は、本明細書に記載の例示的アンチセンス化合物のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８または少なくとも１９個の連続的な核酸塩基（例えば、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４のいずれか１つに記載される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基）を含む。
ある種の実施形態では、本発明はオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある種の実施形態では、そうしたオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の化学修飾を含む。ある種の実施形態では、化学修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾糖を含む。ある種の実施形態では、化学修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。ある種の実施形態では、化学修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある種の実施形態では、化学修飾（糖修飾、核酸塩基修飾及び／または結合修飾）は、パターンまたはモチーフを定める。ある種の実施形態では、糖部分、ヌクレオシド間結合及び核酸塩基の化学修飾のパターンは、それぞれ互いに無
関係である。したがって、オリゴヌクレオチドは、その糖修飾モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び／または核酸塩基修飾モチーフによって説明され得る（本明細書で使用する場合、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基の配列と無関係で、核酸塩基に対する化学修飾を説明する）。
ある種の糖モチーフ
ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定められたパターンまたは糖修飾モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された、１または複数のタイプの修飾糖部分及び／または天然に存在する糖部分を含む。そうしたモチーフは、本明細書に論じる糖修飾及び／または他の既知の糖修飾のいずれかを含むことができる。
ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ギャップマー糖修飾モチーフを有する領域を含むか、その領域から成り、これは、２つの外部領域、すなわち「ウイング」、及び１つの内部領域、すなわち「ギャップ」を含む。ギャップマーモチーフの３領域（５’ウイング、ギャップ及び３’ウイング）は、ヌクレオシドの連続的な配列を形成し、ここでは、各ウイングのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかと異なる。特に、少なくとも、ギャップに最も近い各ウイングのヌクレオシド（５’ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接したギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがってウイングとギャップの間の境界部位を定める。ある種の実施形態では、ギャップ内の糖部分は互いに同じである。ある種の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つまたは複数の他のヌクレオシドの糖部分と異なる糖部分を有する１つまたは複数のヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、２つのウイングの糖修飾モチーフは互いに同じである（対称的ギャップマー）。ある種の実施形態では、５’ウイングの糖修飾モチーフは、３’ウイングの糖修飾モチーフと異なる（非対称的ギャップマー）。
ある種の５’ウイング
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、１つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、４つまたは５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、１つから４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、１つから３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、１つまたは２つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つから４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つまたは３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つまたは４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、１つのヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、５つの連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも２つの二環式ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも３つの二環式ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの
５’ウイングは、少なくとも４つの二環式ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは二環式ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは拘束エチルヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドはＬＮＡヌクレオシドである。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは非二環式修飾ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは２’−置換ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングの各ヌクレオシドは２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つの拘束エチルヌクレオシ
ドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び３つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡ及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び３つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つの拘束エチルヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び３つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、３つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡ及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び３つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＢＢモチーフを有し、ここでは、各Ａは、２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２’ＯＭｅヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＢＢモチーフを有し、ここでは、各Ｂは、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＢＢモチーフを有し、ここでは、各Ａは２’−ＭＯＥヌクレオシドを表し、各Ｂは拘束エチルヌクレオシドを表す。
ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＡＢＢモチーフを有し、ここでは、各Ａは、２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２’ＯＭｅヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＢＢモチーフを有し、
ここでは、各Ｂは、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングはＡＡＢＢモチーフを有し、ここでは、各Ａは２’−ＭＯＥヌクレオシドを表し、各Ｂは拘束エチルヌクレオシドを表す。
ある種の３’ウイング
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、１つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つから５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、４つまたは５つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、１つから４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、１つから３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、１つまたは２つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つから４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つまたは３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つまたは４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、１つのヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、４つの連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、５つの連結したヌクレオシドから成る。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは二環式ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは拘束エチルヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも３つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも４つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングの各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌク
レオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つの拘束エチルヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、少なくとも１つのＬＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つの拘束エチルヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの５’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び３つの２’−ＭＯＥヌクレオシド含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡ及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び３つの２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つの拘束エチルヌクレオシ
ドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの二環式ヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つの拘束エチルヌクレオシド及び３つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、３つのＬＮＡヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡ及び２つの非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び２つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングは、２つのＬＮＡヌクレオシド及び３つの２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ａは、２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２’ＯＭｅヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ｂは、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ａは２’−ＭＯＥヌクレオシドを表し、各Ｂは拘束エチルヌクレオシドを表す。
ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ａは、２’−ＭＯＥヌクレオシド及び２’ＯＭｅヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ｂは、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡヌクレオシドの中から選択される。ある種の実施形態では、ギャップマーの３’ウイングはＢＢＡＡモチーフを有し、ここでは、各Ａは２’−ＭＯＥヌクレオシドを表し、各Ｂは拘束エチルヌクレオシドを表す。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
医薬組成物または製剤の調製のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを医薬的に許容可能な活性または不活性な物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含めたいくつかの判断基準によって決まる。
適切な医薬的に許容可能な希釈剤または担体とアンチセンス化合物を組み合わせることにより、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物を医薬組成物中で利用することができる。医薬的に許容可能な希釈剤としては、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。ＰＢＳは、非経口的に送達される組成物中で使用するのに適した希釈剤である。したがって、一実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物及び医薬的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載の方法で用いられる。ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な希釈剤はＰＢＳである。ある種の実施形態では、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含めた動物に投与する際に、生物学的に活性な代謝物またはその残存物を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはそうしたエステルの塩または任意の他のオリゴヌクレオチドを包含する。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、そうしたプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び他の生物学的同等物にも関する。適切な医薬的に許容可能な塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。
プロドラッグは、活性なアンチセンス化合物を形成するために、体内で内在性ヌクレアーゼにより切断されるアンチセンス化合物の一端または両端に付加的なヌクレオシドを組み込むことを含むことができる。
共役アンチセンス化合物
アンチセンス化合物を、得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する１つまたは複数の部分または共役物に共有結合することができる。典型的な共役基としては、コレステロール部分及び脂質部分が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が挙げられる。
例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を増強するために、アンチセンス化合物の一末端または両末端に一般に結合している１つまたは複数の安定化基を有するように、アンチセンス化合物を修飾することもできる。キャップ構造は安定化基に含まれる。これらの末端修飾は、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼによる分解から保護し、細胞内の送達及び／または局在化に役立ち得る。キャップは、５’末端（５’キャップ）または３’末端（３’キャップ）に存在してもよいし、両末端に存在してもよい。キャップ構造は当技術分野で周知であり、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。ヌクレアーゼ安定性を与えるためにアンチセンス化合物の一端または両端をキャップするのに使用することができるさらなる３’及び５’安定化基としては、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ０３／００４６０２に開示されたものが挙げられる。
細胞培養及びアンチセンス化合物処理
ＤＭＰＫ核酸のレベル、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、様々な細胞型においてインビトロで試験することができる。そうした解析に使用する細胞型は、商業的供給業者（例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関、Ｍａｎａｓｓｕｓ、ＶＡ；Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手可能であり、細胞は、市販の試薬（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、供給業者の説明書に従って培養される。例示的な細胞型としては、これらに限定されないが、ＨｅｐＧ２細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、初代肝細胞、Ａ５４９細胞、ＧＭ０４２８１線維芽細胞及びＬＬＣ−ＭＫ２細胞が挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
アンチセンスオリゴヌクレオチドで細胞を処理する方法が本明細書に記載され、これは、他のアンチセンス化合物による処理用に適切に改変することができる。
一般に、培養中に細胞が約６０〜８０％コンフルエンスに到達時に、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するのに一般に使用される一試薬としては、カチオン性脂質トランスフェクション試薬のＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中でＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）と混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の終濃度及び典型的には１００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２〜１２ｕｇ／ｍＬに及ぶＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）濃度を得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するのに使用される別の試薬としては、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）１血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中でＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）と混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の濃度及び典型的には１００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２〜１２ｕｇ／ｍＬに及ぶＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）濃度を得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するのに使用される別の試薬としては、Ｃｙｔｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）１血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中でＣｙｔｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）と混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の濃度及び典型的には１００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２〜１２ｕｇ／ｍＬに及ぶＣｙｔｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）濃度を得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するのに使用される別の技法としては、エレクトロポレーションが挙げられる。
慣例的方法によって細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理する。典型的には、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理してから１６〜２４時間後に細胞を収集し、その時点で、当技術分野で既知の及び本明細書に記載の方法によって、標的核酸のＲＮＡまたはタンパク質レベルを測定する。一般に、複数の反復で処理を実施する場合、反復処理の平均としてデータを示す。
使用するアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞系統によって異なる。特定の細胞系統に対する至適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定する方法は当技術分野で周知である。ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮまたはＣｙｔｏｆｅｃｔｉｎを用いてトランスフェクトする場合に、典型的には１ｎＭ〜３００ｎＭに及ぶ濃度でアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する。エレクトロポレーションを使用してトランスフェクトする場合は、６２５〜２０，０００ｎＭに及ぶより高濃度でアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する。
ＲＮＡ単離
ＲＮＡ解析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡについて実施することができる。ＲＮＡ単離の方法は当技術分野で周知である。ＲＮＡは、当技術分野で周知の方法を使用して、例えば、製造業者の推奨プロトコールに従ってＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して調製する。
標的のレベルまたは発現の阻害に関する解析
ＤＭＰＫ核酸のレベルまたは発現の阻害は、当技術分野で既知の様々な方法でアッセイすることができる。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノーザンブロット解析、競合的
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）または定量的リアルタイムＰＣＲによって定量化することができる。ＲＮＡ解析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡについて実施することができる。ＲＮＡ単離の方法は当技術分野で周知である。ノーザンブロット解析も当技術分野で慣例的である。定量的リアルタイムＰＣＲは、ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡから入手可能な、製造者の説明書に従って使用される、市販のＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００または７９００配列検出システムを使用して、便利に達成することができる。
標的ＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ解析
標的ＲＮＡレベルの定量化は、製造者の説明書に従ってＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００または７９００配列検出システム（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して、定量的リアルタイムＰＣＲによって達成することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの方法は当技術分野で周知である。
リアルタイムＰＣＲの前に、単離したＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）反応にかけ、これによって、次いでリアルタイムＰＣＲ増幅の基質として使用される相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）が生成される。ＲＴ及びリアルタイムＰＣＲの反応を同じ試料ウェル中で逐次実施する。ＲＴ及びリアルタイムＰＣＲの試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から得られる。ＲＴ、リアルタイムＰＣＲ反応は、当業者に周知の方法により行う。
リアルタイムＰＣＲによって得られる遺伝子（またはＲＮＡ）標的の量は、シクロフィリンＡなどの発現が一定な遺伝子の発現レベルを使用して、またはＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｉｎｃ．Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して全ＲＮＡを定量化することによって、標準化する。シクロフィリンＡの発現は、リアルタイムＰＣＲによって、標的と同時に、多重的にまたは別々に実施することにより、定量化する。全ＲＮＡは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して定量化する。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によるＲＮＡの定量化方法は、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，２６５，３６８−３７４）において教示される。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）４０００機器（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）蛍光を測定する。
プローブ及びプライマーをＤＭＰＫ核酸にハイブリダイズするように設計する。リアルタイムＰＣＲのプローブ及びプライマーの設計方法は当技術分野で周知であり、ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）などのソフトウェアの使用を含むことができる。
タンパク質レベルの解析
ＤＭＰＫタンパク質のレベルを測定することによって、ＤＭＰＫ核酸のアンチセンス阻害を評価することができる。ＤＭＰＫタンパク質のレベルは、当技術分野で周知な様々な方法、例えば、免疫沈降法、ウェスタンブロット解析（免疫ブロット法）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、免疫組織化学法、免疫細胞化学法または蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）で調べるまたは定量化することができる。標的に対する抗体は、様々な供給源、例えば抗体のＭＳＲＳカタログ（Ａｅｒｉｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＭＩ）から特定すること及び得ることができ、または当技術分野で周知の従来のモノクローナルまたはポリクローナル抗体産生方法により調製することができる。
アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＭＰＫの発現を阻害する及び表現型を変化させるその能力を評価するために、動物で試験する。試験は、正常な動物で、または実験用の疾患モデル、例えば筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ１）のＨＳＡＬＲマウスモデルで実施することができる。
ＨＳＡＬＲマウスモデルはＤＭ１用に確立されたモデルである（Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８９：１７６９，２０００）。このマウスは、遺伝子の３’ＵＴＲに挿入された、２２０個のＣＴＧリピートを有するヒト骨格アクチン（ｈＡＣＴＡ１）導入遺伝子を保有する。ｈＡＣＴＡ１−ＣＵＧｅｘｐ転写産物は、骨格筋の核内フォーカスに蓄積し、ヒトＤＭ１のものと類似した筋強直症をもたらす（Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １０：３５，２００２；Ｌｉｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２０８７，２００６）。したがって、ｈＡＣＴＡ１導入遺伝子のアンチセンス阻害による、ＨＳＡＬＲマウスのＤＭ１症状の改善は、ヒト患者のＤＭＰＫ転写産物のアンチセンス阻害による類似症状の改善を予測するであろうことが期待される。
マウスでのＣＵＧｅｘｐ ＲＮＡの発現は、筋肉トランスクリプトームの大規模なリモデリングを引き起こし、その大部分は、ＭＢＮＬ１の除去によって再生される。したがって、ＨＳＡＬＲマウスにおけるトランスクリプトームの正常化は、ＤＭＰＫ転写産物のアンチセンス阻害による、ＤＭ１患者におけるヒトトランスクリプトームの正常化を予測するであろうことが期待される。
動物へ投与するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、医薬的に許容可能な希釈剤、例えばリン酸緩衝食塩水中に製剤化する。投与は非経口投与経路を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置期間に続いて、ＲＮＡを組織から単離し、ＤＭＰＫ核酸発現の変化を測定する。ＤＭＰＫタンパク質のレベルの変化も測定する。
スプライシング
筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ１）は、ＤＭＰＫ遺伝子の３’非翻訳領域におけるＣＴＧリピートの伸長によって引き起こされる（Ｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．６８：７９９，１９９２）。この変異は、ＲＮＡ占有、すなわち伸長ＣＵＧリピート（ＣＵＧｅｘｐ）含有ＲＮＡの発現が細胞機能障害を誘導する過程につながる（Ｏｓｂｏｒｎｅ ＲＪ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ＣＡ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００６，１５（２）：Ｒ１６２−Ｒ１６９）。そうしたＣＵＧｅｘｐは、骨格筋の核内フォーカスに保持される（Ｄａｖｉｓ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：７３８８，１９９７）。核内フォーカスでのＣＵＧｅｘｐの蓄積は、Ｍｕｓｃｌｅｂｌｉｎｄ−ｌｉｋｅ１（ＭＢＬＮ１）などのポリ（ＣＵＧ）−結合タンパク質の隔離につながる（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ
ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９：４４３９，２０００）。ＭＢＬＮ１はスプライシング因子であり、Ｓｅｒｃａ１、ＣＩＣ−１、Ｔｉｔｉｎ及びＺａｓｐなどの遺伝子のスプライシングを制御する。したがって、ＣＵＧｅｘｐによるＭＢＬＮ１の隔離は、通常はＭＢＬＮ１がコントロールする遺伝子のエクソンの誤制御された選択的スプライシングを誘発する（Ｌｉｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２０８７，２００６）。そうした異常制御を示す動物、例えばＤＭ１患者及びＨＳＡＬＲマウスモデルにおける選択的スプライシングの矯正は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を含めた処置の有効性に対する有用な指標である。
ある種のアンチセンスメカニズム
筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ１）は、ＤＭＰＫ遺伝子の３’非翻訳領域におけるＣＴ
Ｇリピートの伸長によって引き起こされる。ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ遺伝子の３’非翻訳領域における伸長は、伸長ＣＵＧリピート含有ＲＮＡの転写をもたらし、伸長ＣＵＧリピート（ＣＵＧｅｘｐ）含有ＲＮＡは骨格筋の核内フォーカス内に保持される。場合によっては、核から細胞質へのｍＲＮＡの輸送に関与する細胞機構は、伸長ＣＵＧリピート含有ＲＮＡを核から輸送しないか、効率的に輸送しない。ある種の実施形態では、細胞はＤＭＰＫ ＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡを核から輸送しないか、そうした輸送は低減される。したがって、ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ ＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡは核に蓄積する。ある種の実施形態では、通常は輸送される野生型ＤＭＰＫ ｍＲＮＡのコピーより多くのＤＭＰＫ ＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡのコピーが、細胞の核に存在する。そのような実施形態では、核内の標的を低減させるアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物が別のやり方で変異型を野生型と区別しなくても、核内のその相対的存在量の理由から、野生型ｍＲＮＡＤＭＰＫと比較して、変異型ＤＭＰＫ ＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡを優先的に低減させる。ＲＮａｓｅ Ｈ依存的アンチセンス化合物は核内で活性があるので、そのような化合物はそうした使用に特によく適する。
場合によっては、野生型ＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体及び変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体は、類似した比率でｍＲＮＡにプロセッシングされることが期待される。したがって、ほぼ同じ量の野生型ＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体と変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体が細胞の核内に存在することが期待される。しかし、プロセッシングの後、野生型ＤＭＰＫ ｍＲＮＡは比較的速く核から輸送され、変異型ＣＵＧｅｘｐ
ＤＭＰＫ ｍＲＮＡはゆっくりと輸送されるか、まったく輸送されない。ある種のそのような実施形態では、変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡは野生型ＤＭＰＫ ｍＲＮＡより多い量で核内に蓄積する。ある種のそのような実施形態では、ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、野生型ＤＭＰＫ ｍＲＮＡと比較して変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡの発現を優先的に低減させ、これは、多くのコピーの変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡが細胞の核内に存在するからである。ある種の実施形態では、ｍＲＮＡではなくｍＲＮＡ前駆体を標的とする（例えば、イントロンをターゲティングする）アンチセンス化合物は、野生型と比較して、変異型ＤＭＰＫを優先的に低減させることは期待されず、これは、２つのｍＲＮＡ前駆体の核内存在量が類似している可能性が高いからである。ある種の実施形態では、本明細書に記載のアンチセンス化合物はＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体のイントロンを標的としない。ある種の実施形態では、本明細書に記載のアンチセンス化合物は、ＤＭＰＫ ｍＲＮＡに存在するエクソンまたはエクソン−エクソン接合部を標的とする。ある種の実施形態では、したがって、ｍＲＮＡを標的とするためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用が好ましく、これは、１つまたは複数の本明細書に記載の特徴を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、（ｉ）細胞の核で活性を有する、及び（２）野生型ＤＭＰＫ ｍＲＮＡと比較して変異型ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを優先的に低減させるからである。
ある種のバイオマーカー
少なくとも部分的には、核内または核内フォーカスのＣＵＧｅｘｐ転写産物の蓄積レベルによって、マウスモデルにおけるＤＭ１の重症度を決定する。ＤＭ１の重症度に関する有用な生理的マーカーは、不随意性の活動電位が高頻度に流れることが発生することである（筋強直症）。
ある種の適応症
ある種の実施形態では、個体を処置する方法であって、本明細書に記載の１つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある種の実施形態では、個体は１型筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ１）を有する。
したがって、それを必要とする対象において、１型筋緊張性ジストロフィーと関係があ
る症状を改善させる方法が本明細書で提供される。ある種の実施形態では、１型筋緊張性ジストロフィーと関係がある症状の発症率を低減させる方法が提供される。ある種の実施形態では、１型筋緊張性ジストロフィーと関係がある症状の重症度を低減させる方法が提供される。ある種の実施形態では、ＤＭ１と関係がある症状としては、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障が挙げられる。小児では、症状は、発達遅延、学習問題、言語及び発語の問題並びに人格形成問題でもよい。
ある種の実施形態では、方法は、治療有効量の、ＤＭＰＫ核酸を標的とする化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約９９％またはこれらの値の任意の２つによって定められた範囲のＤＭＰＫの発現の低減をもたらす。
ある種の実施形態では、ＤＭＰＫを標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、１型筋緊張性ジストロフィーを患っているまたはそれに罹りやすい患者を処置するための医薬を調製するのに使用される。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の方法は、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３〜８７４に記載される配列の、本明細書に記載される連続的な核酸塩基部分を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む。
投与
ある種の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は非経口的に投与される。
ある種の実施形態では、非経口投与は注入による。注入は、長期的または持続的でもよく、短期的または断続的でもよい。ある種の実施形態では、注入された医薬剤はポンプで送達される。ある種の実施形態では、非経口投与は注射（例えばボーラス注射）による。注射剤は注射器で送達され得る。
非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与が挙げられる。投与は、持続的または長期的でもよいし、短期的または断続的でもよい。
ある種の実施形態では、投与は、オリゴヌクレオチドの全身効果（全身投与は全身効果、すなわち１つを超える組織での作用を特徴とする）またはＣＮＳもしくはＣＳＦへの送達をもたらす、皮下、静脈内、脳内、脳室内、髄腔内または別の投与である。
ＤＭ１のＨＳＡＬＲマウスモデルにおいて、α１アクチンの阻害及び筋強直症の軽減によって測定した場合の作用の継続時間は、四頭筋、腓腹筋及び前脛骨筋を含めた筋組織で遷延性である（以下の実施例を参照されたい）。４週にわたるアンチセンスオリゴヌクレオチドの皮下注射は、投薬終了後少なくとも１１週（７７日）にわたって、ＨＳＡＬＲマ
ウスの四頭筋、腓腹筋及び前脛骨筋において少なくとも７０％のα１アクチンを阻害する。４週にわたるアンチセンスオリゴヌクレオチドの皮下注射は、投薬終了後少なくとも１１週（７７日）にわたって、ＨＳＡＬＲマウスの四頭筋、腓腹筋及び前脛骨筋における筋強直症を除去する。
ある種の実施形態では、本明細書に記載される組成物の化合物の送達は、少なくとも７７日にわたって、標的ｍＲＮＡ及び／または標的タンパク質の少なくとも７０％のダウンレギュレーションをもたらす。ある種の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の送達は、少なくとも３０日、少なくとも３５日、少なくとも４０日、少なくとも４５日、少なくとも５０日、少なくとも５５日、少なくとも６０日、少なくとも６５日、少なくとも７０日、少なくとも７５日、少なくとも７６日、少なくとも７７日、少なくとも７８日、少なくとも７９日、少なくとも８０日、少なくとも８５日、少なくとも９０日、少なくとも９５日、少なくとも１００日、少なくとも１０５日、少なくとも１１０日、少なくとも１１５日、少なくとも１２０日、少なくとも１年にわたって、標的ｍＲＮＡ及び／または標的タンパク質の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のダウンレギュレーションをもたらす。
ある種の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、７７日毎に１回、注射または注入によって送達される。ある種の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、毎月１回、２か月に１回、３か月に１回、６か月に１回、年に２回または年に１回、注射または注入によって送達される。
ある種の併用療法
ある種の実施形態では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一の薬剤は、１種または複数の第二の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の第一の薬剤と同じ１型筋緊張性ジストロフィーを処置するように設計される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の第一の薬剤と異なる疾患、障害または状態を処置するように設計される。ある種の実施形態では、そうした第二の薬剤は、本明細書に記載の１つまたは複数の医薬組成物の望ましくない副作用を処置するように設計される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、第一の薬剤の望ましくない作用を処置するために、第一の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、併用効果をもたらすために、第一の薬剤と共投与される。ある種の実施形態では、第二の薬剤は、相乗効果をもたらすために、第一の薬剤と共投与される。
ある種の実施形態では、第一の薬剤及び１種または複数の第二の薬剤は、同時に投与される。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び１種または複数の第二の薬剤は、異なる時間に投与される。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び１種または複数の第二の薬剤は、単一の医薬製剤中に一緒に調製される。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び１種または複数の第二の薬剤は、別々に調製される。
ある種の比較化合物
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、適切な比較化合物と比較して向上した１つまたは複数のインビトロ及び／またはインビボ特性の利益を享受する。
ある種の実施形態では、（５’から３’）ＣＧＧＡＧＣＧＧＴＴＧＴＧＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号２４として本明細書に組み込まれる）の配列を有するＩＳＩＳ４４５５６９、すなわち５−１０−５ＭＯＥギャップマーであって、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、各シトシンが５−メチルシトシンであり、ヌクレオシド１〜５及び１６〜２０のそれぞれが２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含み、以前にＷＯ２０１２／０１２４４３（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたものが、比較化合物であ
る。
ＩＳＩＳ４４５５６９は適切な代表的な比較化合物であり、これは、複数のプライマープローブセットを使用して測定した場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９がインビトロでヒトＤＭＰＫの統計学的に有意な低減を示すからである（例えばＷＯ２０１２／０１２４４３の実施例１及び実施例２を参照されたい）。さらに、ＩＳＩＳ４４５５６９は、ヒト骨格筋細胞及びＤＭ１線維芽細胞の両方において、インビトロでヒトＤＭＰＫの統計学的に有意な用量依存的阻害を示す（例えば、ＷＯ２０１２／０１２４４３の実施例４及び実施例５並びにＷＯ２０１２／０１２４６７の実施例２８を参照されたい）。ＩＳＩＳ４４５５６９はまた、トランスジェニックマウスにおいてヒトＤＭＰＫ転写産物の発現を低減する（ＷＯ２０１２／０１２４４３の実施例２３及び２４並びにＷＯ２０１２／０１２４６７の実施例２９及び３０）。ＩＳＩＳ４４５５６９は、ＷＯ２０１２／０１２４４３及びＷＯ２０１２／０１２４６７において、好ましいヒトＤＭＰＫアンチセンス化合物であった。
ある種の化合物
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物と比較して向上した活性及び／または向上した忍容性の利益を享受する。例えば、ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及び／またはＩＳＩＳ４８６１７８は、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも高い活性及び／または忍容性を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも効力がある。例えば、（本明細書に記載の）実施例１０で提供するように、エレクトロポレーションを使用してトランスフェクトした場合に、ＨｅｐＧ２細胞の培養での６点用量反応曲線（６１．７ｎＭ、１８５．２ｎＭ、５５５．６ｎＭ、１６６６．７ｎＭ、５０００．０ｎＭ及び１５０００．０ｎＭ）において、ＩＳＩＳ５９８７６９は１．９μＭのＩＣ５０を達成し、ＩＳＩＳ５９８７６８は１．２μＭのＩＣ５０を達成し、ＩＳＩＳ４８６１７８は０．７μＭのＩＣ５０を達成したが、一方ＩＳＩＳ４４５５６９は２．３μＭのＩＣ５０を達成した。したがって、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９よりも効力がある。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、複数の異なる筋組織にわたってＤＭＰＫの用量依存的阻害を達成する場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも大きな活性を有する。別の例では、（本明細書に記載の）実施例１６で提供するように、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ５９８７６９は、２５ｍｇ／ｋｇ／週、５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋまたは１００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで、４週にわたって週２回ＤＭＳＸＬトランスジェニックマウスに皮下投与した場合に、いくつかの異なる筋組織にわたって比較化合物ＩＳＩＳ４４５５６９よりも大きな用量依存的阻害を達成した。いくつかの筋組織、例えば前脛骨筋では、ＩＳＩＳ５９８７６８とＩＳＩＳ５９８７６９の両方とも、２００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで達成されたＩＳＩＳ４４５５６９よりも大きなＤＭＰＫの阻害を２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで達成した。四頭筋及び腓腹筋では、ＩＳＩＳ５９８７６８とＩＳＩＳ５９８７６９の両方とも、１００または２００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで達成されたＩＳＩＳ４４５５６９と等しいかそれよりも大きなＤＭＰＫの阻害を５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで達成した。したがって、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ５９８７６９は、複数の異なる筋組織にわたってＤＭＰＫの用量依存的阻害を達成する場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも大きな活性を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＣＤ−１マウスに投与した場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも忍容性がある。別の例では、
（本明細書に記載の）実施例１７で提供するように、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、ＣＤ−１マウスに投与した場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも好ましい忍容性マーカーを呈した。ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで６週にわたって週２回皮下投与した。ＩＳＩＳ４４５５６９は１００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで６週にわたって週２回皮下投与した。処置後は、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＢＵＮレベルは、ＩＳＩＳ４４５５６９で処置したマウスよりもＩＳＩＳ４８６１７８及びＩＳＩＳ５９８７６８で処置したマウスにおいて低かった。処置後は、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルは、ＩＳＩＳ４４５５６９で処置したマウスよりもＩＳＩＳ５９８７６９で処置したマウスにおいて低かった。したがって、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、ＣＤ−１マウスにおいて、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９よりも忍容性がある。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットに投与した場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも忍容性がある。別の例では、（本明細書に記載の）実施例１８で提供するように、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットに投与した場合に、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも好ましい忍容性マーカーを呈した。ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで６週にわたって週２回皮下投与した。ＩＳＩＳ４４５５６９は、１００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋで６週にわたって週２回皮下投与した。処置後は、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルは、ＩＳＩＳ４４５５６９で処置したマウスよりもＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５９８７６９及びＩＳＩＳ５９８７６８で処置したマウスにおいて低かった。したがって、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットにおいて、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９よりも忍容性がある。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、カニクイザルにおいて、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも好ましい忍容性マーカーを呈する。別の例では、（本明細書に記載の）実施例１９で提供するように、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、カニクイザルにおいて、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）及びクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の評価を含めた、より好ましい忍容性マーカーを呈した。ある種の実施形態では、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルを肝毒性の指標として使用した。例えば、ある種の実施形態では、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルの上昇は、肝細胞に対する外傷を示す。ある種の実施形態では、ＣＫレベルの上昇は、筋組織の細胞に対する損傷と関係がある。ある種の実施形態では、ＬＤＨレベルの上昇は、細胞組織損傷と関係がある。
ある種の実施形態では、カニクイザルに投与した場合に、本明細書に開示される化合物は、ＩＳＩＳ４４５５６９などの適切な比較化合物よりも忍容性がある。実施例１９で提供するように、カニクイザル群を４０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋのＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ４８６１７８及びＩＳＩＳ４４５５６９で処置した。ＩＳＩＳ４４５５６９による処置は、処置して９３日目に、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルの上昇をもたらした。ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８による処置は、ＩＳＩＳ４４５５６９と比較して、処置してから５８及び９３日に、より低いＡＬＴ及びＡＳＴレベルをもたらした。ＩＳＩＳ５９８７６９による処置は、ＩＳＩＳ４４５５６９と比較して、処置してから５８及び９３日により低いＡＳＴレベルを、及び処置９３日日目により低いＡＬＴレベルをもたらした。さらに、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８の投与を受けたサルのＡＬＴ及びＡＳＴレベルは、生理食塩水が与えられたサルのＡＬＴ及びＡＳＴレベルと一致した。ＩＳＩＳ４４５５６９による処置は、
処置して９３日目に、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８が与えられた動物で測定されるＬＤＨレベルと比較して、ＬＤＨレベルの上昇をもたらした。さらに、ＩＳＩＳ４４５５６９による処置は、処置して９３日目に、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８が与えられた動物で測定されるＣＫレベルと比較して、ＣＫレベルの上昇をもたらした。したがって、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９よりも忍容性がある。
上述したデータが示すように、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９と比較して、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８は、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８が活性的である、より広い範囲の忍容性に優れる用量を持つ。さらに、本明細書の実施例でした及び上述したデータの全体は、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８のそれぞれが、比較化合物であるＩＳＩＳ４４５５６９と比べて、いくつかの安全性及び活性の利点を持つことを示す。換言すれば、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５９８７６８及びＩＳＩＳ４８６１７８のそれぞれは、ヒトにおいて、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも安全且つ活性な薬物である可能性が高い。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ４４５５６９は、ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させること及び＼または筋緊張性ジストロフィー１型の罹患と関係がある状態もしくは症状を処置することに関して、ヒトにおいて、ＷＯ２０１２／０１２４４３及び／またはＷＯ２０１２／０１２４６７に開示されている他の化合物よりも安全且つ活性な薬物である可能性が高い。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５１２４９７は、霊長類及びＣＤ−１マウスにおいて、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５１２４９７は、同じ用量で及びＩＳＩＳ４４５５６９よりも低い用量で投与する場合、複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ４８６１７８は、マウス、ラット及び霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ４８６１７８は、同じ用量及びＩＳＩＳ４４５５６９よりも低い用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５７０８０８は、同じ用量及びＩＳＩＳ４４５５６９よりも低い用量で投与した場合に、少なくとも５種の異なる筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のはるかに大きなノックダウンを達成する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９４２９２は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ４８６１７８は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５６９４７３は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５６９４７３は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９４３００は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９４３００は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７７７は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７７７は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７６８は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７６８は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７６９は、ＩＳＩＳ４４５５６９と同じ用量で投与した場合に、１種または複数の筋組織において、ヒトＤＭＰＫ核酸のより大きなノックダウンを達成する。ある種の実施形態では、ＩＳＩＳ５９８７６９は、霊長類において、ＩＳＩＳ４４５５６９よりも優れた安全性プロファイルを有する。
非限定的開示及び参照による組み込み
本明細書に記載のある種の化合物、組成物及び方法は、ある種の実施形態に従って特異的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示する役割を果たすにすぎず、これを限定することを意図しない。本出願に記載される参考文献、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号などのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付の配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列を特定するが、実際には、それらの配列は化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のような指定は、場合によっては恣意的であることを、当業者なら容易に理解するであろう。例えば、２’−ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含有するヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの天然２’−Ｈに対して２’−ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルに対してチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして説明され得る。
したがって、これらに限定されないが、配列表にあるものを含めた、本明細書で提供される核酸配列は、これらに限定されないが、修飾核酸塩基を有するそうした核酸を含めた、天然もしくは修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含することが意図される。限定されるものではないが、さらなる例として、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されていても、修飾されていなくても、そうした核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、これには、これらに限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むそうした化合物、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、並びに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、並びに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」（ここでは、ｍｅＣは５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾されたまたは天然に存在する塩基を有するオリゴマー化合物が含まれる。
実施例
非限定開示及び参照による組み込み
本明細書に記載のある種の化合物、組成物及び方法は、ある種の実施形態に従って特異
的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示する役割を果たすにすぎず、これを限定することを意図しない。本出願に記載される参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例１：ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｈＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表１及び２に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）及び／または配列番号２（ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５の相補体）のいずれかを標的とする。「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが標的ヒト遺伝子配列である最も３’側のヌクレオシドを示す。
Figure 2020039361
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実施例２：ヒト骨格筋細胞（ｈＳＫＭｃ）におけるヒトＤＭＰＫのアンチセンス阻害
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のｈＳＫＭｃ培養細胞を１０，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、定量的リアルタイムＰＣＲによってＤＭＰＫの転写産物レベルを測定した。ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するＤＭＰＫの発現パーセントとして示す。
表３、４、５及び６のアンチセンスオリゴヌクレオチドは５−１０−５ギャップマーであり、この場合、ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドを含み、各ウイングセグメントは、５個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。各ギャップマー全体にわたってヌクレオシド間結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたってすべてのシトシン残基は５−メチルシトシンである。「標的開始部位」は、ヒトゲノムの遺伝子配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「標的終止部位」は、ヒトゲノム配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。表３、４または５に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）を標的とする。表６に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２（ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５の相補体）を標的とする。
表２、３、４及び５のアンチセンスオリゴヌクレオドチのいくつかは、上で明記した条件下で、ＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの有意な阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例３：ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｈＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表７に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエート
ヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のＨｅｐＧ２培養細胞を４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、定量的リアルタイムＰＣＲによってＤＭＰＫの転写産物レベルを測定した。ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するＤＭＰＫの発現パーセントとして示す。
「標的開始部位」は、ヒトゲノムの遺伝子配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「標的終止部位」は、ヒトゲノム配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。表７に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）を標的とする。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかは、上で明記した条件下で、ＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの有意な阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例４：ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｈＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
用量応答ＨｅｐＧ２
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表８に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）を標的とする。「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが標的ヒト遺伝子配列である最も３’側のヌクレオシドを示す。
Figure 2020039361
実施例５：用量応答ＨｅｐＧ２
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のＨｅｐＧ２培養細胞を６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、２５００ｎＭ、５０００ｎＭ及び１００００．０ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、プライマープローブセットＲＴＳ３１６４（フォワード配列ＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＴＧ（本明細書で配列番号２０と呼ばれる）；リバース配列ＧＣＧＴＡＧＴＴＧＡＣＴＧＧＣＧＡＡＧＴＴ（本明細書で配列番号２１と呼ばれる）；プローブ配列ＡＧＧＣＣＡＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＣＡＡＣＣＸ（本明細書で配列番号２２と呼ばれる））を使用して、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するヒトＤＭＰＫの発現パーセントとして以下の表に示す。試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの用量依存的阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例６：ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｈＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表１０に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２（ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５の相補体）を標的とする。「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが標的ヒト遺伝子配列である最も３’側のヌクレオシドを示す。
Figure 2020039361
実施例７：ＨｅｐＧ２細胞における、ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物を標的とするＡＳＯに関する用量応答
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のＨｅｐＧ２培養細胞を６２５ｎＭ、１２５０ｎＭ、２５００ｎＭ、５０００ｎＭ及び１００００．０ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＤＭＰＫのＲＮＡを細胞から単離して、プライマープローブセットＲＴＳ３１６４（フォワード配列ＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＴＧ（本明細書で配列番号２０と呼ばれる）；リバース配列ＧＣＧＴＡＧＴＴＧＡＣＴＧＧＣＧＡＡＧＴＴ（本明細書で配列番号２１と呼ばれる）；プローブ配列ＡＧＧＣＣＡＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＣＡＡＣＣＸ（本明細書で配列番号２２と呼ばれる））を使用してＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するヒトＤＭＰＫの発現パーセントとして示し、以下の表に示す。試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの用量依存的阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例８：ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物を標的とするように設計されたＡＳＯ
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表１２に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレ
オシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のｈＳＫＭｃ培養細胞を８００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、定量的リアルタイムＰＣＲによってＤＭＰＫの転写産物レベルを測定した。ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するＤＭＰＫの発現パーセントとして示す。
「標的開始部位」は、ヒトゲノムの遺伝子配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「標的終止部位」は、ヒトゲノム配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。表１２に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）を標的とする。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかは、上で明記した条件下で、ＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの有意な阻害を示した。
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実施例９：ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物を標的とするように設計されたＡＳＯ
一連のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、ｈＤＭＰＫを標的とするように設計した。新規に設計したＡＳＯを、当技術分野で周知な標準的なオリゴヌクレオチド合成を使用して調製し、以下の表１３から１８に記載する。下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し；下付き文字「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し；下付き文字「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンヌクレオシドを示す。
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のＨｅｐＧ２培養細胞を４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、定量的リアルタイムＰＣＲによってＤＭＰＫの転写産物レベルを測定した。ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するＤＭＰＫの発現パーセントとして示し、「標的発現％」は、未処理の対照細胞に対するＤＭＰＫの発現％を表す。
表１３に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１０８１５６０．１）を標的とする。表１４から１８に列挙されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２（ヌクレオチド１８５４０６９６から１８５５５１０６までトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１１１０９．１５の相補体）を標的とする。「標的開始部位」は、ヒトゲノムの遺伝子配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「標的終止部位」は、ヒトゲノム配列においてアンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。
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実施例１０：ＨｅｐＧ２細胞における、ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた用量応答研究
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のＨｅｐＧ２培養細胞を６１．７ｎＭ、１８５．２ｎＭ、５５５．６ｎＭ、１６６６．７ｎＭ、５０００．０ｎＭ及び１５０００．０ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、プライマープローブセットＲＴＳ３１６４（フォワード配列ＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＴＧ（本明細書で配列番号２０と呼ばれる）；リバース配列ＧＣＧＴＡＧＴＴＧＡＣＴＧＧＣＧＡＡＧＴＴ（本明細書で配列番号
２１と呼ばれる）；プローブ配列ＡＧＧＣＣＡＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＣＡＡＣＣＸ（本明細書で配列番号２２と呼ばれる））を使用してＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するヒトＤＭＰＫの発現パーセントとして示す。例えば、ＵＴＣが１００であり、５０００ｎＭの用量のＩＳＩＳ番号４４５５６９が３５というヒトＤＭＰＫの発現％をもたらす場合、この５０００ｎＭ用量のＩＳＩＳは、ＵＴＣと比較して、ヒトＤＭＰＫの発現を６５％低減させた。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示し、これは、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したヒトＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の阻害パーセントをプロットし、対照と比較して、ヒトＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の５０％阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって、計算した。結果を表１９に示す。
試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの用量依存的阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例１１：シュタイナートＤＭ１筋芽細胞における、ヒト筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ｈＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた用量応答研究。
ヒトＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用してウェルあたり２０，０００細胞の密度のシュタイナートＤＭ１培養筋芽細胞を６１．７ｎＭ、１８５．２ｎＭ、５５５．６ｎＭ、１６６６．７ｎＭ、５０００．０ｎＭ及び１５０００．０ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、上記のプライマープローブセットＲＴＳ３１６４を使用して、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処理の対照（ＵＴＣ）細胞に対するヒトＤＭＰＫの発現パーセント（％）として示す。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示し、これは、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したヒトＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の阻害パーセントをプロットし、対照と比較して、ヒトＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の５０％阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって、計算した。結果を表２０に示す。
試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、ヒトＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの用量依存的阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例１２：カニクイザルの初代肝細胞における、アカゲザル筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた用量応答研究
アカゲザルＤＭＰＫ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、インビトロで、アカゲザルＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物に対するその効果について試験した。エレクトロポレーションを使用して、ウェルあたり２０，０００細胞の密度のカニクイザル初代培養肝細胞を６１．７ｎＭ、１８５．２ｎＭ、５５５．６ｎＭ、１６６６．７ｎＭ、５０００．０ｎＭ及び１５０００．０ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間後に、ＲＮＡを細胞から単離して、上記のプライマープローブセットＲＴＳ３１６４を使用して、ＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。アカゲザルＤＭＰＫのＲＮＡ転写産物レベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した際の全ＲＮＡ量によって調整した。結果を、未処置の対照（ＵＴＣ）細胞に対するアカゲザルＤＭＰＫの発現パーセント（％）として示す。各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示し、使用したオリゴヌクレオチドの濃度対各濃度で達成したアカゲザルＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の阻害％をプロットし、対照と比較して、アカゲザルＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現の５０％阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度に注目することによって計算した。
試験したアンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、上で明記した条件下で、アカゲザルＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの用量依存的阻害を示した。
Figure 2020039361
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実施例１３：ＤＭＳＸＬトランスジェニックマウスにおけるｈＤＭＰＫのインビボアンチセンス阻害
筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）の処置に対するアンチセンス阻害の効果を試験するために、適切なマウスモデルが必要とされた。１０００を超えるＣＴＧリピートという大きな伸長を有するｈＤＭＰＫ遺伝子を保有するトランスジェニックマウスモデル、ＤＭＳＸＬが生成された（Ｈｕｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８（１１），ｅ１００３０３４−ｅ１００３０４３）。こうしたＤＭＳＸＬマウスは変異型ｈＤＭＰＫアレルを発現し、ＤＭ１患者で見られるものと類似した筋衰弱の表現型を示す。
表１のＩＳＩＳ４８６１７８を選択して、インビボで、ｈＤＭＰＫ転写産物のアンチセンス阻害について試験した。比較のために、ＩＳＩＳ４４５５６９をこの研究に含めた。
処置
ＤＭＳＸＬマウスを１２時間明／暗周期で維持し、通常のＰｕｒｉｎａマウス固形飼料を自由に与えた。動物を少なくとも７日間研究施設で順応させてから、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）をＰＢＳ中で調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過することによって滅菌した。注射用に、ＡＳＯを０．９％ＰＢＳにも溶解した。
ＤＭＳＸＬマウスに、４週にわたって週２回５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４５５６９または２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４８６１７８の皮下注射を行った。対照群に、４週にわたって週２回、ＰＢＳの皮下注射を行った。各処置群は、４匹の動物から成っていた。
ｈＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの阻害
最終的な投与から２４時間後に、マウスを屠殺し、組織を採取した。ｈＤＭＰＫのリアルタイムＰＣＲ解析用にｍＲＮＡを単離し、１８ｓ ＲＮＡに対して標準化した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１６４を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＰＢＳ対照に対する、各処置群に関するｈＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの平均パーセントとして結果を表す。
ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１６４（フォワード配列ＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＴＧ（本明細書で配列番号２０と呼ばれる）；リバース配列ＧＣＧＴＡＧＴＴＧＡＣＴＧＧＣＧＡＡＧＴＴ（本明細書で配列番号２１と呼ばれる）；プローブ配列ＡＧＧＣＣＡＴＣＣＧＣＡＣＧＧＡＣＡＡＣＣＸ（本明細書で配列番号２２と呼ばれる））。
以下の表２２に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置はｈＤＭＰＫ転写産物の発現を低減させた。この結果は、ＤＭＳＸＬマウスにおいて、ＩＳＩＳ４４５５６９及び４８６１７８による処置はｈＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの低減をもたらしたことを示す。
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実施例１４：ｈＤＭＰＫをターゲティングするＤＭＳＸＬマウスの筋力に対するＡＳＯ処置の効果
握力試験
文献（（Ｈｕｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８（１１），ｅ１００３０３４−ｅ１００３０４３）に記載されているように市販の握力計を使用して、野生型（ＷＴ）及びＤＭＳＸＬの前肢の握力能についてマウスを評価した。
ＤＭＳＸＬマウスに、４週にわたって週２回、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４８６１７８または５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４５５６９の皮下注射を行った。対照ＤＭＳＸＬ群に、４週にわたって週２回、ＰＢＳの皮下注射を行った。各処置群は、４匹の動物から成っていた。各処置群及びＷＴに関する前肢の力を、０、３０及び６０日目に握力試験によって測定した。６０日目と０日目の間の力の差を測定することによって、握力能を決定した。結果を、各群の前肢の力の平均として示す。
以下の表２３に例示するように、ｈＤＭＰＫをターゲティングするＡＳＯによる処置は、未処置の対照と比較してＤＭＳＸＬマウスの筋力を向上させた。ＩＳＩＳ４８６１７８、すなわちｃＥｔ修飾を有するＡＳＯは、ＭＯＥ修飾を有するＩＳＩＳ４４５５６９（＋０．３８）と比較して、前肢の力のかなりの向上を示した（＋３．４）。
Figure 2020039361
実施例１５：ｈＤＭＰＫをターゲティングするＤＭＳＸＬマウスの筋線維分布に対するＡＳＯ処置の効果
ＩＳＩＳ４４５５６９及び４８６１７８の存在及び非存在下でのｈＤＭＰＫをターゲティングするＤＭＳＸＬマウスの筋線維分布も評価した。両方のＡＳＯは、上記の表１で先に記載した。
ＤＭＳＸＬマウスに、４週にわたって週２回、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４８６１７８または５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４５５６９の皮下注射を行った。対照ＤＭＳＸＬ群に、４週にわたって週２回ＰＢＳの皮下注射を行った。各処置群は、４匹の動物から成っていた。筋線維分布を評価し、以下の表４４に結果を示した。
例示するように、ｈＤＭＰＫをターゲティングするＡＳＯによる処置は、未処置の対照と比較して、ＤＭＳＸＬマウスの前脛骨筋（ＴＡ）におけるＤＭ１関連２ｃ型筋線維の分布を縮小した。この結果は、ＡＳＯ処置によって、骨格筋における線維分布正常なパターンが回復され得ることを示した。ＩＳＩＳ４４５５６９は、未処置の対照と比較して筋線維分布の向上を示した。しかしＩＳＩＳ４８６１７８、すなわちｃＥｔ修飾を有するＡＳＯは、野生型マウスで見られる筋線維分布とより一致している筋線維分布を示した。
Figure 2020039361
実施例１６：ＤＭＳＸＬトランスジェニックマウスにおけるｈＤＭＰＫの用量依存的アンチセンス阻害
インビボで、ｈＤＭＰＫ転写産物のアンチセンス阻害について上記の表１の新規に設計したＡＳＯを用量応答研究でさらに調べた。比較のために、ＩＳＩＳ４４５５６９をこの研究に含めた。
処置
ＤＭＳＸＬマウスを１２時間明／暗周期で維持し、通常のＰｕｒｉｎａマウス固形飼料を自由に与えた。動物を少なくとも７日間研究施設で順応させてから、実験を開始した。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）をＰＢＳ中で調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過することによって滅菌した。注射用に、ＡＳＯを０．９％ＰＢＳにも溶解した。
ＤＭＳＸＬマウスに、ＰＢＳまたは上記の表１のｈＤＭＰＫをターゲティングするＡＳＯの皮下注射を行った。以下の表２５に示される用量で、４週にわたって週２回ＡＳＯを投与した。対照群に、４週にわたって週２回、ＰＢＳの皮下注射を行った。各処置群は、４匹の動物から成っていた。
ｈＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルの阻害
最終的な投与から４８時間後に、マウスを屠殺し、前脛骨筋、四頭筋（左）、腓腹筋、心臓及び横隔膜からの組織を単離した。ｈＤＭＰＫのリアルタイムＰＣＲ解析用にｍＲＮＡを単離し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して標準化した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１６４を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。以下の表２５にまとめた結果は、様々な用量応答研究から独立に生成した。ＰＢＳ対照に対する、各処置群に関するｈＤＭＰＫのｍＲＮＡ発現レベルの平均パーセントとして結果を示す。
示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、ｈＤＭＰＫ転写産物の発現を用量依存的に低減させた。
Figure 2020039361
 ＴＡ＝前脛骨筋；Ｑｕａｄ＝四頭筋；Ｇａｓｔｒｏｃ＝腓腹筋
実施例１７：ＣＤ−１マウスにおける６週間のインビボ忍容性研究
血漿化学、体／器官の重量及び組織学的検査を評価するために、上記の表１の新規に設計したＡＳＯを６週間の研究でさらに調べた。１００ｍｇ／ｋｇ／ｗｋのＩＳＩＳ４４５５６９またはＩＳＩＳ５１２４９７をＣＤ−１マウス群に投与した。５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋのＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５７０８０８、ＩＳＩＳ５９４２９２、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５６９４７３、ＩＳＩＳ５９４３００及びＩＳＩＳ５９８７７７を、さらなるＣＤ−１マウス群に投与した。各群のマウスに最後の投与を行ってから６週と２日目に、マウスを屠殺し、解析用に組織を採取した。各群のマウスについて、アラニントランスアミナーゼレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル、アルブミンレベル、総ビリルビン及びクレアチンレベルを判断するための解析を測定した。さらに、器官重量も測定し、これらの結果を以下の表に示す。
Figure 2020039361
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実施例１８：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットにおける６週間のインビボ忍容性研究
血漿化学、体／器官の重量及び組織学的検査を評価するために、上記の表１の新規に設計したＡＳＯを、６週間の研究でさらに調べた。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット群に、１００ｍｐｋ／ｗｋのＩＳＩＳ４４５５６９またはＩＳＩＳ５１２４９７を投与した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット群のさらなる群に、５０ｍｐｋ／ｗｋのＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５７０８０８、ＩＳＩＳ５９４２９２、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５６９４７３、ＩＳＩＳ５９４３００及びＩＳＩＳ５９８７７７を投与した。各群のマウスに最後の投与を行ってから６週と２日目に、マウスを屠殺し、解析用に組織を採取した。各群のマウスについて、アラニントランスアミナーゼレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル、血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル、アルブミンレベル、総ビリルビン、クレアチンレベル及び尿中クレアチンレベルを判断するための解析を測定した。さらに、器官重量も測定し、これらの結果を以下の表に示す。
Figure 2020039361
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実施例１９：カニクイザルにおける十三（１３）週のインビボ研究
４匹の雄カニクイザル群に、４０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋのＩＳＩＳ４４５５６９、ＩＳＩＳ５１２４９７、ＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５７０８０８、ＩＳＩＳ５９４２９２、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５６９４７３、ＩＳＩＳ５９４３００及びＩＳＩＳ５９８７７７を皮下注射によって投与した。最初の投与から十三週後に、動物を屠殺し、組織解析を実施した。アカゲザルＤＭＰＫのリアルタイムＰＣＲ解析用にｍＲＮＡを単離し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して標準化した。プライマープローブセットＲＴＳ３１６４（上記）を使用してｍＲＮＡレベルを測定し、以下の表３０に結果を示す。さらに、プライマープローブセットＲＴＳ４４４７を使用するアカゲザルＤＭＰＫのリアルタイムＰＣＲ解析用にさらなるｍＲＮＡを単離し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して標準化した。以下の表３１に結果を示す。ＲＴＳ４４４７（フォワード配列ＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＴＧ（本明細書で配列番号２０と呼ばれる）；リバース配列ＧＣＧＴＡＧＴＴＧＡＣＴＧＧＣＡＡＡＧＴＴ（本明細書で配列番号２１と呼ばれる）；プローブ配列ＡＧＧＣＣＡＴＣＣＧＣＡＴＧＧＣＣＡＡＣＣ（本明細書で配列番号２２と呼ばれる））。
Figure 2020039361
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実施例２０：カニクイザルにおける十三（１３）週のインビボ忍容性研究
雄カニクイザル群に、４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４５５６９、ＩＳＩＳ５１２４９７、ＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５７０８０８、ＩＳＩＳ５９４２９２、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５６９４７３、ＩＳＩＳ５９４３００及びＩＳＩＳ５９８７７７を１、３、５及び７日目に皮下注射によって投与した。７日目の投与に続いて、各サルに、４０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋのＩＳＩＳ４４５５６９、ＩＳＩＳ５１２４９７、ＩＳＩＳ４８６１７８、ＩＳＩＳ５７０８０８、ＩＳＩＳ５９４２９２、ＩＳＩＳ５９８７６８、ＩＳＩＳ５９８７６９、ＩＳＩＳ５６９４７３、ＩＳＩＳ５９４３００及びＩＳＩＳ５９８７７７を皮下注射によって投与した。
２８日及び９１日目に各サルに皮下投与を行ってから４８時間後に、血液及び尿試料を解析用に得た。一部のサルは、５６日目に投与を行ってから４８時間後に得られた血液及び尿を有していた。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）及びクレアチンキナーゼ（ＣＫ）を処置群の各動物について測定し、平均値を以下の表に示す。マイナス符号を伴う試料日の値は、処置を始める前の時点を表す。例えば、−７という処置日の値は、最初の投与の７日前に得た試料を表す。最初の投与から十三週後に、動物を屠殺し、組織解析を実施した。
Figure 2020039361
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 ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１０〜３０個の連結したヌクレオシドから成り、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］標的領域がＤＭＰＫ核酸のエクソン９である、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］相補的領域が、ＤＭＰＫ転写産物の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む、態様１から３のいずれか１に記載の化合物。
［態様５］相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む、態様１から３のいずれか１に記載の化合物。
［態様６］相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む、態様１から３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７］相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む、態様１から３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８］ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体である、態様１から７のいずれか１に記載の化合物。
［態様９］ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫ ｍＲＮＡである、態様１から７のいずれか１に記載の化合物。
［態様１０］ＤＭＰＫ核酸が、配列番号１及び配列番号２の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様１から９のいずれか１に記載の化合物。
［態様１１］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１２］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１３］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１４］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１５］標的領域が配列番号１の核酸塩基１３４３から核酸塩基１３６８である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様１６］標的領域が配列番号１の核酸塩基１３１７から核酸塩基１３６６である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様１７］標的領域が配列番号１の核酸塩基２７４８から核酸塩基２７９１である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様１８］標的領域が配列番号１の核酸塩基７３０から核酸塩基７４８である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様１９］標的領域が配列番号２の核酸塩基８６０３から核酸塩基８６１９である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様２０］標的領域が配列番号２の核酸塩基１３８３６から核酸塩基１３８５１である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様２１］標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０１から核酸塩基１０２１６である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様２２］標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０２から核酸塩基１０２１８である、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様２３］修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有する、態様１から２２のいずれか１に記載の化合物。
［態様２４］修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する、態様１から２２のいずれか１に記載の化合物。
［態様２５］修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する、態様１から２２のいずれか１に記載の化合物。
［態様２６］配列番号２３〜８７４のいずれかに記載される配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１から２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様２７］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１から２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様２８］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１から２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様２９］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１から２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様３０］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１から２５のいずれか１に記載の化合物。
［態様３１］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様３２］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２５に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３３］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２６に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３４］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２７に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３５］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２８に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３６］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２９に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３７］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３０に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３８］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３１に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様３９］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様４０］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様４１］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様４２］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３３〜８７４のいずれかに記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、態様１から１４のいずれか１に記載の化合物。
［態様４３］修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１９のいずれかに対して少なくとも９０％相補的である、態様１から４２のいずれか１に記載の化合物。
［態様４４］修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１９のいずれかに対して１００％相補的である、態様１から３４のいずれか１に記載の化合物。
［態様４５］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様４６］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様４７］修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様４８］修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様４９］修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、態様１から３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様５０］修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、態様１から４９のいずれか１に記載の化合物。
［態様５１］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１から５０のいずれか１に記載の化合物。
［態様５２］少なくとも２つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１から５１のいずれか１に記載の化合物。
［態様５３］修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、態様５２に記載の化合物。
［態様５４］少なくとも１つの修飾糖が異なる修飾を有する、態様５２に記載の化合物。
［態様５５］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様５１から５４のいずれか１に記載の化合物。
［態様５６］二環式糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される、態様５５に記載の化合物。
［態様５７］二環式糖がｃＥｔを含む、態様５６に記載の化合物。
［態様５８］二環式糖がＬＮＡを含む、態様５６に記載の化合物。
［態様５９］二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、態様５６に記載の化合物。
［態様６０］二環式糖がＥＮＡを含む、態様５６に記載の化合物。
［態様６１］二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、態様５６に記載の化合物。
［態様６２］少なくとも１つの修飾糖が２’−置換ヌクレオシドを含む、態様１から６１のいずれか１に記載の化合物。
［態様６３］２’−置換ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、態様６２に記載の化合物。
［態様６４］少なくとも１個の修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、態様１から６３のいずれか１に記載の化合物。
［態様６５］少なくとも１個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様１から６４のいずれか１に記載の化合物。
［態様６６］修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様６５に記載の化合物。
［態様６７］各シトシンが５−メチルシトシンである、態様１から６７のいずれか１に記載の化合物。
［態様６８］修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、態様１から６７のいずれか１に記載の化合物：
ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
［態様６９］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８に記載の化合物。
［態様７０］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８に記載の化合物。
［態様７１］修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８に記載の化合物。
［態様７２］修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８に記載の化合物。
［態様７３］修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８に記載の化合物。
［態様７４］５’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７５］５’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７６］５’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７７］５’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７８］５’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７３のいずれか１に記載の化合物。
［態様７９］３’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７８のいずれか１に記載の化合物。
［態様８０］３’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７８のいずれか１に記載の化合物。
［態様８１］３’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７８のいずれか１に記載の化合物。
［態様８２］３’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７８のいずれか１に記載の化合物。
［態様８３］３’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、態様６８から７８のいずれか１に記載の化合物。
［態様８４］ギャップセグメントが６個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、態様６８から８３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８５］ギャップセグメントが７個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、態様６８から８３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８６］ギャップセグメントが８個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、態様６８から８３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８７］ギャップセグメントが９個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、態様６８から８３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８８］ギャップセグメントが１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、態様６８から８３のいずれか１に記載の化合物。
［態様８９］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。
［態様９０］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
［態様９１］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３０、３４、３５、４６または５０から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
［態様９２］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
［態様９３］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３０、３４、３５、４６または５０から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
［態様９４］修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３０、３２、３３または４９から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
［態様９５］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、態様１から３１、３３、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１に記載の化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがｃＥｔ糖を含む。
［態様９６］修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の核酸塩基１３４３と核酸塩基１３６８の中の標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、態様１から６７のいずれか１に記載の化合物：
ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
［態様９７］５’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、態様９６に記載の化合物。
［態様９８］５’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、態様９６に記載の化合物。
［態様９９］３’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、態様９６から９８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１００］３’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、態様９６から９８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１０１］少なくとも１個の修飾糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖である、態様９６に記載の化合物。
［態様１０２］各ＢがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を表す、態様９０または９１に記載の化合物。
［態様１０３］二環式糖がＢＮＡを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０４］二環式糖がｃＥｔを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０５］二環式糖がＬＮＡを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０６］二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０７］二環式糖がＥＮＡを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０８］二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、態様１０２に記載の化合物。
［態様１０９］各Ａが２’−置換ヌクレオシドを表し、２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、態様９０または９１に記載の化合物。
［態様１１０］２’−置換ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、態様１０９に記載の化合物。
［態様１１１］少なくとも１個のヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、態様１から１１１のいずれか１に記載の化合物。
［態様１１２］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１から１１１のいずれか１に記載の化合物。
［態様１１３］ＩＳＩＳ４８６１７８から成る化合物。
［態様１１４］ＩＳＩＳ５１２４９７から成る化合物。
［態様１１５］ＩＳＩＳ５９８７６８から成る化合物。
［態様１１６］ＩＳＩＳ５９４３００から成る化合物。
［態様１１７］ＩＳＩＳ５９４２９２から成る化合物。
［態様１１８］ＩＳＩＳ５６９４７３から成る化合物。
［態様１１９］ＩＳＩＳ５９８７６９から成る化合物。
［態様１２０］ＩＳＩＳ５７０８０８から成る化合物。
［態様１２１］ＩＳＩＳ５９８７７７から成る化合物。
［態様１２２］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２３に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２３］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２９に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２４］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３１に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２５］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２６に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２６］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３０に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２７］修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３２に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２８］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２７に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１２９］修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２８に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１３０］修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２５に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む；
ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
［態様１３１］共役を含む、態様１から１３０のいずれか１に記載の化合物。
［態様１３２］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様１３３］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＤＭ１の処置方法。
［態様１３４］化合物がＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルを低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１３５］化合物がＤＭＰＫタンパク質の発現を低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１３６］化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１３７］化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１３８］化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１３９］化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、態様１３３に記載の方法。
［態様１４０］ＣＵＧｅｘｐの優先的な低減が筋組織においてである、態様１３８または１３９に記載の方法。
［態様１４１］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法。
［態様１４２］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーの低減方法。
［態様１４３］Ｓｅｒｃａ１、ｍ−Ｔｉｔｉｎ、Ｃｌｃｎ１及びＺａｓｐのいずれかのスプライシングが矯正される、態様１４２に記載の方法。
［態様１４４］投与が全身投与である、態様１３３から１４３のいずれか１に記載の方法。
［態様１４５］投与が非経口投与である、態様１３３から１４３のいずれか１に記載の方法。
［態様１４６］全身投与が、皮下投与、静脈内投与、脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、態様１４４に記載の方法。
［態様１４７］投与が筋肉内投与でない、態様１３３から１４３のいずれか１に記載の方法。
［態様１４８］動物がヒトである、態様１３３から１４３のいずれか１に記載の方法。
［態様１４９］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｓｅｒｃａ１のエクソン２２の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＳｅｒｃａ１のスプライセオパシーの低減方法。
［態様１５０］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与し、それによって、ｍ−Ｔｉｔｉｎのエクソン５の包含を引き起こすことによって、それを必要とする動物におけるｍ−Ｔｉｔｉｎのスプライセオパシーの低減方法。
［態様１５１］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｃｌｃｎ１のエクソン７ａの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＣｌｃｎ１のスプライセオパシーの低減方法。
［態様１５２］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｚａｓｐのエクソン１１の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＺａｓｐのスプライセオパシーの低減方法。
［態様１５３］細胞を態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫ ｍＲＮＡの低減方法。
［態様１５４］細胞を態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫタンパク質の低減方法。
［態様１５５］細胞を態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡの低減方法。
［態様１５６］細胞が動物中に存在する、態様１５３から１５５のいずれか１に記載の方法。
［態様１５７］動物がヒトである、態様１５６に記載の方法。
［態様１５８］ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
ｂ．前記対象に態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与すること
を含み、
態様１から１３１のいずれか１に記載の前記化合物または態様１３２に記載の組成物が、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、前記方法。
［態様１５９］ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
ｂ．前記対象に全身態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、前記方法。
［態様１６０］１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物を前記対象に投与すること
を含み、
態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の組成物が、前記変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、前記方法。
［態様１６１］動物における、優先的なＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がＤＭＰＫの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、前記方法。
［態様１６２］１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物を前記動物に投与すること
を含み、
１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、前記方法。
［態様１６３］態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、ＤＭＰＫの発現が低減される、ＤＭＰＫの発現の低減方法。
［態様１６４］動物においてＤＭ１を処置するのに使用するための、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物。
［態様１６５］動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物。
［態様１６６］動物においてＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物。
［態様１６７］１型筋緊張性ジストロフィーまたはその症状を処置するための医薬を調製するための、態様１から１３１のいずれか１に記載の化合物または態様１３２に記載の医薬組成物の使用。

Claims (167)

  1. １０〜３０個の連結したヌクレオシドから成り、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  2. 修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 標的領域がＤＭＰＫ核酸のエクソン９である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 相補的領域が、ＤＭＰＫ転写産物の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 相補的領域が、ＤＭＰＫ核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫのｍＲＮＡ前駆体である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＤＭＰＫ核酸がＤＭＰＫ ｍＲＮＡである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＤＭＰＫ核酸が、配列番号１及び配列番号２の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または配列番号２の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 標的領域が配列番号１の核酸塩基１３４３から核酸塩基１３６８である、請求項１から
    １４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 標的領域が配列番号１の核酸塩基１３１７から核酸塩基１３６６である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 標的領域が配列番号１の核酸塩基２７４８から核酸塩基２７９１である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 標的領域が配列番号１の核酸塩基７３０から核酸塩基７４８である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 標的領域が配列番号２の核酸塩基８６０３から核酸塩基８６１９である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 標的領域が配列番号２の核酸塩基１３８３６から核酸塩基１３８５１である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０１から核酸塩基１０２１６である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 標的領域が配列番号２の核酸塩基１０２０２から核酸塩基１０２１８である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 配列番号２３〜８７４のいずれかに記載される配列の少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１０個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１２個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１４個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３〜３２に記載される配列の少なくとも１６個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２５に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２６に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物
  34. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２７に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２８に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２９に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３０に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３１に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３３〜８７４のいずれかに記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１９のいずれかに対して少なくとも９０％相補的である、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１９のいずれかに対して１００％相補的である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１から４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 少なくとも２つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１から５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、請求項５２に記載の化合物。
  54. 少なくとも１つの修飾糖が異なる修飾を有する、請求項５２に記載の化合物。
  55. 少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項５１から５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 二環式糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される、請求項５５に記載の化合物。
  57. 二環式糖がｃＥｔを含む、請求項５６に記載の化合物。
  58. 二環式糖がＬＮＡを含む、請求項５６に記載の化合物。
  59. 二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、請求項５６に記載の化合物。
  60. 二環式糖がＥＮＡを含む、請求項５６に記載の化合物。
  61. 二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、請求項５６に記載の化合物。
  62. 少なくとも１つの修飾糖が２’−置換ヌクレオシドを含む、請求項１から６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. ２’−置換ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、請求項６２に記載の化合物。
  64. 少なくとも１個の修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、請求項１から６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 少なくとも１個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項６５に記載の化合物。
  67. 各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１から６７のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項１から６７のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
  69. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８に記載の化合物。
  70. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８に記載の化合物。
  71. 修飾オリゴヌクレオチドが１８個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８に記載の化合物。
  72. 修飾オリゴヌクレオチドが１９個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８に記載の化合物。
  73. 修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８に記載の化合物。
  74. ５’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. ５’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
  76. ５’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
  77. ５’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
  78. ５’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７３のいずれか１項に記載の化合物。
  79. ３’ウイングセグメントが２個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. ３’ウイングセグメントが３個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
  81. ３’ウイングセグメントが４個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
  82. ３’ウイングセグメントが５個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ３’ウイングセグメントが６個の連結したヌクレオシドから成る、請求項６８から７８のいずれか１項に記載の化合物。
  84. ギャップセグメントが６個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項６８から８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. ギャップセグメントが７個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項６８から８３のいずれか１項に記載の化合物。
  86. ギャップセグメントが８個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項６８から８３のいずれか１項に記載の化合物。
  87. ギャップセグメントが９個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項６８から８３のいずれか１項に記載の化合物。
  88. ギャップセグメントが１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項６８から８３のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。
  90. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
  91. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３０、３４、３５、４６または５０から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＡＡＡＢＢ５’ウイングモチーフを有する
    、５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、ＢＢＡＡＡ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する。
  92. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３１、３３、３７から４５または５１から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
  93. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３０、３４、３５、４６または５０から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す。
  94. 修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３０、３２、３３または４９から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
  95. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項１から３１、３３、３４、３７から４５または５３から８８のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがｃＥｔ糖を含む。
  96. 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の核酸塩基１３４３と核酸塩基１３６８の中の標的領域に対して相補的な少なくとも８個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項１から６７のいずれか１項に記載の化合物：
    ａ．連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。
  97. ５’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項９６に記載の化合物。
  98. ５’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項９６に記載の化合物。
  99. ３’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項９６から９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. ３’ウイングセグメント中の少なくとも２個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項９６から９８のいずれか１項に記載の化合物。
  101. 少なくとも１個の修飾糖がｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖である、請求項９６に記載の化合物。
  102. 各ＢがｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ及び２’−チオＬＮＡの中から選択される二環式糖を表す、請求項９０または９１に記載の化合物。
  103. 二環式糖がＢＮＡを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  104. 二環式糖がｃＥｔを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  105. 二環式糖がＬＮＡを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  106. 二環式糖がα−Ｌ−ＬＮＡを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  107. 二環式糖がＥＮＡを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  108. 二環式糖が２’−チオＬＮＡを含む、請求項１０２に記載の化合物。
  109. 各Ａが２’−置換ヌクレオシドを表し、２’−ＯＣＨ３、２’−Ｆ及び２’−Ｏ−メトキシエチルの中から選択される、請求項９０または９１に記載の化合物。
  110. ２’−置換ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、請求項１０９に記載の化合物。
  111. 少なくとも１個のヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１から１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  112. 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１から１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  113. ＩＳＩＳ４８６１７８から成る化合物。
  114. ＩＳＩＳ５１２４９７から成る化合物。
  115. ＩＳＩＳ５９８７６８から成る化合物。
  116. ＩＳＩＳ５９４３００から成る化合物。
  117. ＩＳＩＳ５９４２９２から成る化合物。
  118. ＩＳＩＳ５６９４７３から成る化合物。
  119. ＩＳＩＳ５９８７６９から成る化合物。
  120. ＩＳＩＳ５７０８０８から成る化合物。
  121. ＩＳＩＳ５９８７７７から成る化合物。
  122. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２３に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  123. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２９に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  124. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３１に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．３個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．３個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  125. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２６に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  126. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３０に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  127. 修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号３２に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．８個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．４個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  128. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２７に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフ
    を有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  129. 修飾オリゴヌクレオチドが１７個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２８に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．７個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｋ−Ｋ５’ウイングモチーフを有する、５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成り、Ｋ−Ｋ−Ｅ−Ｅ−Ｅ３’ウイングモチーフを有する、３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各Ｅが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を表し、各ＫがｃＥｔ糖を表す；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  130. 修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号２５に記載の核酸塩基配列を有する化合物：
    ａ．１０個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント；
    ｂ．５個の連結したヌクレオシドから成る５’ウイングセグメント；
    ｃ．５個の連結したヌクレオシドから成る３’ウイングセグメント；
    ｄ．ここでは、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置する；
    ｅ．ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む；
    ｆ．ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；及び
    ｇ．ここでは、各シトシン残基が５−メチルシトシンである。
  131. 共役を含む、請求項１から１３０のいずれか１項に記載の化合物。
  132. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
  133. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＤＭ１の処置方法。
  134. 化合物がＤＭＰＫ ｍＲＮＡのレベルを低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  135. 化合物がＤＭＰＫタンパク質の発現を低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  136. 化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  137. 化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫを低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  138. 化合物がＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  139. 化合物が優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ｍＲＮＡを低減させる、請求項１３３に記載の方法。
  140. ＣＵＧｅｘｐの優先的な低減が筋組織においてである、請求項１３８または１３９に記載の方法。
  141. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法。
  142. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーの低減方法。
  143. Ｓｅｒｃａ１、ｍ−Ｔｉｔｉｎ、Ｃｌｃｎ１及びＺａｓｐのいずれかのスプライシングが矯正される、請求項１４２に記載の方法。
  144. 投与が全身投与である、請求項１３３から１４３のいずれか１項に記載の方法。
  145. 投与が非経口投与である、請求項１３３から１４３のいずれか１項に記載の方法。
  146. 全身投与が、皮下投与、静脈内投与、脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、請求項１４４に記載の方法。
  147. 投与が筋肉内投与でない、請求項１３３から１４３のいずれか１項に記載の方法。
  148. 動物がヒトである、請求項１３３から１４３のいずれか１項に記載の方法。
  149. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｓｅｒｃａ１のエクソン２２の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＳｅｒｃａ１のスプライセオパシーの低減方法。
  150. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与し、それによって、ｍ−Ｔｉｔｉｎのエクソン５の包含を引き起こすことによって、それを必要とする動物におけるｍ−Ｔｉｔｉｎのスプライセオパシーの低減方法。
  151. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｃｌｃｎ１のエクソン７ａの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＣｌｃｎ１のスプライセオパシーの低減方法。
  152. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与し、それによって、Ｚａｓｐのエクソン１１の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるＺａｓｐのスプライセオパシーの低減方法。
  153. 細胞を請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫ ｍＲＮＡの低減方法。
  154. 細胞を請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＤＭＰＫタンパク質の低減方法。
  155. 細胞を請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のＣＵＧｅｘｐ ｍＲＮＡの低減方法。
  156. 細胞が動物中に存在する、請求項１５３から１５５のいずれか１項に記載の方法。
  157. 動物がヒトである、請求項１５６に記載の方法。
  158. ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
    ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
    ｂ．前記対象に請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与すること
    を含み、
    請求項１から１３１のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項１３２に記載の組成物が、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、前記方法。
  159. ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減の達成方法であって、
    ａ．１型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有する対象を選択すること、及び
    ｂ．前記対象に全身請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を投与すること
    を含み、
    前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、前記ＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの優先的な低減を達成する、前記方法。
  160. １型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
    請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物を前記対象に投与すること
    を含み、
    請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の組成物が、前記変異型ＤＭＰＫ ＲＮＡに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、前記方法。
  161. 動物における、優先的なＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がＤＭＰＫの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にＣＵＧｅｘｐ ＤＭＰＫ ＲＮＡを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、前記方法。
  162. １型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
    １型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
    治療有効量の、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３ ２に記載の医薬組成物を前記動物に投与すること
    を含み、
    １型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、前記方法。
  163. 請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、ＤＭＰＫの発現が低減される、ＤＭＰＫの発現の低減方法。
  164. 動物においてＤＭ１を処置するのに使用するための、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物。
  165. 動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物。
  166. 動物においてＭＢＬＮ依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物。
  167. １型筋緊張性ジストロフィーまたはその症状を処置するための医薬を調製するための、請求項１から１３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３２に記載の医薬組成物の使用。
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