JP2020002129A - 光変色性が改善された、デュロキセチン塩酸塩含有顆粒 - Google Patents

Abstract

【課題】光に対する安定性（色彩変化の抑制等）が優れた、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む顆粒であって、酸化チタンがデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して５０．０重量部以上であることを特徴とする顆粒を提供する。当該顆粒はデュロキセチン塩酸塩を含む部分の周囲が酸化チタンを含むコーティング層によってまず被覆され、更に腸溶性コーティング剤を含むコーティング層によって被覆されたものであることが望ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、原薬（薬物）としてデュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒に関するものであり、光に対する安定性（色彩変化の抑制等）を改善するための詳細な方法を開示するものである。

デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。

現在、デュロキセチン塩酸塩を含有する製剤はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている（非特許文献１等参考）。デュロキセチン塩酸塩を含有する製剤については、その処方及び製造方法が以下の特許文献１〜５等においても紹介されている。しかしながらデュロキセチン塩酸塩を含有する製剤の変色性を改善する技術については先行文献による示唆が乏しい。

そこで本発明者はデュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒について光安定性を改善するための新たな技術を開発することを目指した。

特開２０１８−０９０５１０号公報 特開２０１８−０１６６２２号公報 特開２０１７−２２６６４０号公報 特開２０１７−２１８４３２号公報 特許第３７０７８３１号公報

「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ サインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１７年１月改訂（改訂第１１版）

本発明は、光に対する安定性（色彩変化の抑制等）が優れた、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。

本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含有する顆粒であって、酸化チタンを或る高含量で含むものについては、光照射前後の色彩変化が有意に抑制されることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

本発明は、デュロキセチン塩酸塩及び一定量以上の酸化チタンを含む顆粒又は其の製造方法に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（８）等において記述されるものである。
（１）デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む顆粒であって、酸化チタンがデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して５０．０重量部以上含まれることを特徴とする顆粒。
（２）酸化チタンがデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して６０．０重量部以上含まれることを特徴とする、前記（１）に記載の顆粒。
（３）デュロキセチン塩酸塩を含む部分の周囲が酸化チタンを含むコーティング層によって被覆されている、前記（１）又は（２）に記載の顆粒。
（４）デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む部分の周囲が腸溶性コーティング剤を含むコーティング層によって被覆されている、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の顆粒。
（５）腸溶性コーティング剤を含むコーティング層の周囲が腸溶性高分子を含まないコーティング層によって被覆されていない、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の顆粒。
（６）酸化鉄である遮光剤を含有しない、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の顆粒。
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の顆粒を含有する、カプセル剤。
（８）粒子径が５０．０〜３５０．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）して得られた顆粒（２次核粒子）を、更にコーティング（２次コーティング）して得られた顆粒（３次核粒子）を、また更にコーティング（３次コーティング）することによって顆粒を得る工程を含む、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の顆粒の製造方法。

本発明は、光に対する安定性（色彩変化の抑制等）が優れた、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を提供する。

以下で本発明である、デュロキセチン塩酸塩及び一定量以上の酸化チタンを含む顆粒又は其の製造方法、の実施に関連した事項を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

＜薬物の塩＞
本発明の顆粒は、デュロキセチン塩酸塩である薬物を含有する。デュロキセチン塩酸塩のメディアン径（ｄ_５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、本明細書中のメディアン径等粒子径は一般的に用いられる任意の測定条件・方法によって測定すれば良く、例えばレーザー回析・散乱法によって測定（乾式測定、体積基準）することが可能である。デュロキセチン塩酸塩は、本発明の顆粒の全重量に対して８．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２５．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。

＜遮光剤＞
本発明の顆粒は遮光剤として酸化チタンを含有し、其の量はデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して５０．０重量部以上、好ましくは５５．０重量部以上、より好ましくは６０．０重量部以上、更により好ましくは６５．０重量部以上である。本発明の顆粒は酸化鉄（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等）等の遮光剤を含むことを要しない（但し、カプセル剤中には酸化鉄が含有されることが望ましい。）。酸化チタンは、本発明の顆粒の全重量に対して５．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。遮光剤は、本発明の顆粒においてデュロキセチン塩酸塩を含む部分を被覆するコーティング層の中に含有されていることが好ましく、当該コーティング層は本発明の顆粒の全重量に対して２５．０〜４５．０重量％含有されることが好ましい。

＜腸溶性高分子＞
本発明に係る腸溶性高分子として具体的には、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）、メタクリル酸コポリマーＳ等）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。腸溶性高分子は、本発明の顆粒の全重量に対して１０．０重量％以上、好ましくは１５．０〜５０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。腸溶性高分子は、本発明の顆粒においてデュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む部分（好ましくはデュロキセチン塩酸塩を含む内部が腸溶性高分子を含まないコーティング層によって被覆されているもの）を被覆するコーティング層の中に含有されていることが好ましい。

＜顆粒＞
本発明の顆粒は、コーティング顆粒（核粒子の周囲がコーティング層によって被覆されたもの。）であることが望ましい。当該コーティング顆粒の製造において、核粒子は賦形剤、造粒物又はコーティング顆粒を用いることができるが、好ましくは賦形剤又は賦形剤を核粒子として１回以上コーティングした顆粒である。特に好ましいコーティング顆粒は、賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）したもの（２次核粒子）を更にコーティング（２次コーティング）したもの（３次核粒子）をまた更にコーティング（３次コーティング）したものである。尚、上記各次のコーティングは、下記各次の層が形成されるように行われることが望ましく、下記各次の層の特徴を共通して有する複数の層を形成するために２回以上続けて行うことも可能である。
上記の各次のコーティングによって形成される各コーティング層には、１次コーティング層（薬物層）の場合には薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）が含まれるように、２次コーティング層（分離層）の場合には酸化チタンが含まれるように（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）、３次コーティング層（腸溶層）の場合には腸溶性高分子が含まれるようにしてあることが望ましい。上記各次のコーティング層は含まれる成分組成が異なる複数の隣接した層（但し、上記各次の層の特徴は共通して有する。）からなるものであってもよい。腸溶性高分子が含まれるコーティング層の周囲は腸溶性高分子が含まれないコーティング層によって被覆されていないことが望ましい。
核粒子となる賦形剤として、結晶セルロース、マンニトール、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられるが、特に結晶セルロースが望ましい。核粒子の粒子径は、望ましくは５００．０μｍ未満、より望ましくは５０．０〜３５０．０μｍの範囲内にあることが望ましい。腸溶性高分子ではないコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、タルク等が挙げられるが、特にヒプロメロース（好ましくはタルクと併せて）が望ましい。
コーティング顆粒は、其の全重量に対して賦形剤（１次核粒子）が５．０〜４０．０重量％、好ましくは８．０〜２０．０重重量％、薬物が８．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２５．０重量％、酸化チタンが５．０〜３０．０重量％、好ましくは１０．０〜２０．０重量％、腸溶性高分子ではないコーティング剤が１０．０重量％以上、好ましくは１５．０〜３５．０重量％、腸溶性高分子であるコーティング剤が１０．０重量％以上、好ましくは１５．０〜５０．０重量％含有され、酸化チタンを含むコーティング層は好ましくは２５．０重量％以上、より好ましくは３０．０〜４５．０重量％含有される。本明細書においてコーティング顆粒とは造粒物の一種であると扱う。

＜他の添加剤＞
本発明の顆粒を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することもできる。

＜カプセル剤＞
本発明の顆粒（ペレット）をカプセル内に充てんすることでカプセル剤を製造することが可能である。１つのカプセル中にデュロキセチン塩酸塩は例えば２２．４ｍｇ又は３３．７ｍｇ含有される。
また、包装用シートとアルミ箔等でカプセル剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の製剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の顆粒の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

（Ａ：１次核粒子/薬物層）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３／旭化成社製、粒子径１５０〜３００μｍ）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次核粒子を得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた２次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液にタルク及び酸化チタンを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、３次核粒子を得た。
（Ｃ：腸溶層）上記で得られた３次核粒子を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＬＧ／信越化学工業社製）を溶解させ、タルク（ＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）を分散・懸濁させた精製水と１０％アンモニア水の混液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒を得た。
尚、上記の薬物並びに各添加剤は、下記表１に示す処方となるような量で上記の製造に用いた。

［比較例１、２］
実施例１と同様の製造方法によって、コーティング顆粒を得た。
尚、薬物並びに各添加剤は、下記表１に示す処方となるような量で上記の製造に用いた。

〔試験例１〕光照射前後の色差測定
実施例１及び比較例１、２で得た各顆粒について、白熱光３０００ｌｘを４００時間、合計１２０万ｌｘ・ｈｒの光照射の前後に、明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。この結果から、各顆粒の光照射前後の色差（ΔＥ）を算出して下記の表２に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。

〔試験例２〕光照射前後の類縁物質測定試験
実施例1及び比較例１、２で得た各顆粒について、白熱光３０００ｌｘを４００時間、合計１２０万ｌｘ・ｈｒの光照射後に、デュロキセチン塩酸塩の総類縁体の含量をＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法）で測定した。この測定結果は下記の表２に示した。

表２から、実施例１の顆粒は光照射前後の色差が比較例と比べて顕著に低いことが見られた。また実施例１及び比較例１、２の顆粒は光照射後の類縁体量も十分に低いことが確認された。よって本発明の顆粒は光に対する充分な安定性を備えたものであることが示された。

Claims (6)

1. デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む顆粒であって、酸化チタンがデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して５５．０重量部以上含まれることを特徴とする顆粒。
2. 酸化チタンがデュロキセチン塩酸塩１００．０重量部に対して６０．０重量部以上含まれることを特徴とする、請求項１に記載の顆粒。
3. デュロキセチン塩酸塩を含む部分の周囲が酸化チタンを含むコーティング層によって被覆されている、請求項１又は２に記載の顆粒。
4. デュロキセチン塩酸塩及び酸化チタンを含む部分の周囲が腸溶性コーティング剤を含むコーティング層によって被覆されている、請求項１〜３のいずれかに記載の顆粒。
5. 請求項１〜６のいずれかに記載の顆粒を含有する、カプセル剤。
6. 粒子径が５０．０〜３５０．０μｍの範囲内にある賦形剤に、
   薬物をコーティングして得られた顆粒を、
   更に酸化チタン及び腸溶性高分子でないコーティング剤によってコーティングして得られた顆粒を、
   また更に腸溶性高分子によってコーティングすることによって顆粒を得る、請求項１〜４のいずれかに記載の顆粒の製造方法。