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JP2019172682A - ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 - Google Patents

ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】心不全を処置するための、非経口投与で用いるニトロキシル供与性化合物を含有する組成物であって、十分な溶解性と安定性を有する組成物の提供。【解決手段】式（１）に代表されるＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与性化合物と、１分子あたり６つ又は７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体、及び水性緩衝液を含み、約５〜約６のｐＨを有する、静脈内投与に適している医薬組成物。【選択図】なし

Description

［背景技術］
ニトロキシル（ＨＮＯ）は、不全心臓のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける、正の心血管作用を有することが示されている。しかし、生理的ｐＨでは、ＨＮＯは二量化して次亜硝酸になり、続いて、脱水して亜酸化窒素になる。このメタ安定性のために、治療的に使用するためのＨＮＯは、ｉｎ ｓｉｔｕで供与体化合物から発生させなければならない。ニトロキシルを供与することができる様々な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られているか、またはそれに応答すると思われる障害を処置する際に使用することが提案されている。例えば、米国特許第６，９３６，６３９号、同第７，６９６，３７３号、同第８，０３０，３５６号、同第８，２６８，８９０号、同第８，２２７，６３９号、および同第８，３１８，７０５号、および米国付与前公表第２００９／０２８１０６７号、同第２００９／０２９８７９５号、同第２０１１／０１３６８２７号、および同第２０１１／０１４４０６７号を参照されたい。これらの化合物はすべて、ニトロキシルを供与することができるが、様々な物理化学特性に違いがあり、依然として、特定の投与経路による特定の臨床状態を処置するのに最適の物理化学特性を有するニトロキシル供与体を特定する必要がある。
米国特許第８，０３０，０５６号には、生理的条件下で、ニトロキシルを供与することができ、心不全および虚血／再灌流傷害を処置する際に有用である、ピロティ酸型化合物の誘導体の合成が記載されている。ニトロキシル供与体ＣＸＬ−１０２０（Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド）は、多数の病院で行われている、健常な志願者における第Ｉ相安全性研究、および第ＩＩａ相のプラセボ対照二重盲検用量漸増研究において評価された。Sabbah et al., “Nitroxyl (HNO) a novel approach for the acute treatment of heart failure”, Circ Heart Fail., published online October 9, 2013 (Online ISSN: 1941-3297, Print ISSN: 1941-3289)。この研究により、収縮期心不全患者では、ＣＸＬ−１０２０は、ｐＨ＝４の水溶液として静脈内投与した場合、心係数および１回拍出量係数を向上しながら、左心および右心充満圧の両方、ならびに全末梢血管抵抗を低下させることが実証された。こうして、この研究により、ＣＸＬ−１０２０は心不全を患っているヒト患者における心筋機能を増強することが実証された。しかし、血行動態作用を生じさせるために必要なＣＸＬ−１０２０の閾値用量では、この化合物は、静脈内挿入部位およびその遠位部に許容できないレベルの炎症性刺激を含めた副作用を誘発することが見いだされており、この著者らは、こうした副作用のため、この化合物は、ヒト治療薬に対する実現可能な候補にはならないだろうと報告している。
したがって、心不全の処置に有用であり、適切な毒性学的プロファイルを有する、新規ニトロキシル供与性化合物（本明細書では、ニトロキシル供与体と呼ぶ）および組成物を開発することが必要とされている。こうした化合物の開発には、ニトロキシル供与に関係する薬物動態プロファイル、および毒性学的プロファイルに影響を及ぼす要因を理解することが必要である。こうした要因を理解できないことが、臨床使用のためのニトロキシル供与体の開発の妨げとなっている。
さらに、ニトロキシル供与体の製剤化は、かなりの難題であることが分かっている。現在のニトロキシル供与体の多くは、水溶液に不溶であり、かつ／または安定性が不十分である。溶解度および安定性の課題は、非経口および／または経口投与向け医薬組成物における、こうした化合物の使用の妨げとなることが多い。したがって、非経口および／または経口投与するために十分な濃度でニトロキシル供与体を含有する組成物であって、十分に安定であり、かつ有利な薬理学的および毒性学的プロファイルを有する組成物を開発する必要性がある。
本出願のセクション１におけるいかなる参照文献の引用も、こうした参照文献が本出願に対する先行技術であるということを承認するものとして解釈すべきではない。
本開示は、心血管疾患（例えば、心不全）を処置する際に非常に有効であり、適切な毒性学的プロファイルを有しており、静脈内または経口投与に対して十分安定であるニトロキシル供与性組成物の発見に関する。
生理的条件下で、十分に長い半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の毒性学的プロファイルは、より短い半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体（例えば、ＣＸＬ−１０２０）の毒性学的プロファイルよりも有意に良好であることが発見された。特に、実施例２（セクション５．２中）において記載されている手順に従って、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または血漿（例えば、ヒト血漿）中で測定すると、短い半減期（すなわち、１０分以下）を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、非経口（例えば、静脈内）投与した場合、望ましくない毒性を有することが発見された。用語「Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体」には、遊離スルホンアミドヒドロキシル基を有する化合物（例えば、セクション４．２の表１および２に図示されている化合物）と、以下に図示されている、スルホンアミドのＮ−ヒドロキシ基がエステル化されている化合物
Figure 2019172682
（式中、
Figure 2019172682
 は、本化合物の芳香族性、複素芳香族性または多環式部分を表す（Ｒの定義に関しては、セクション４．２を参照されたい））
の両方が含まれることが理解されよう。
本開示によれば、ＰＢＳまたはヒト血漿中で測定すると、１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、心血管疾患（例えば、心不全）の処置において、高いレベルの効力を維持しながら、１０分未満の半減期を有する、ＣＸＬ−１０２０などのＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と比べて、毒性学的プロファイルの有意な改善を示す。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物（すなわち、ニトロキシル供与性組成物）に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中で測定すると、１０分を超える半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４の通気済みＰＢＳ溶液中で測定すると、約１２分〜約１５０分の半減期を有する。具体的な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４の通気済みＰＢＳ溶液中で測定すると、約１５分〜約７０分の半減期を有する。本開示のこうした化合物の具体例は、表１および２（セクション４．２を参照されたい）において列挙されている。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、１０分を超える半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、１０分超〜約８５分の半減期を有する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する。本開示のこうした化合物の具体例は、表１および２において列挙されている。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である。
別の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である。
ｐＨ約５以上で製剤化したＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む組成物は、第Ｉ相および第ＩＩａ相臨床試験において評価されたＣＸＬ−１０２０組成物などの、より酸性のｐＨレベルで製剤化されたＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む組成物と比べて、有意に改善されている毒性学的プロファイルを有することがさらに発見された。したがって、様々な実施形態では、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、ｐＨ約５〜約６（例えば、ｐＨ約５、約５．５または約６）の非経口注射向けに製剤化され得る。このｐＨ範囲内での製剤化は、より酸性な組成物と比べて、望ましくない潜在的な副作用を軽減（例えば、静脈刺激の低減）する。驚くべきことに、ニトロキシル供与体の安定性に及ぼす悪影響なしに、ｐＨ約５〜約６の範囲内のｐＨでＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の製剤化を実現することができる。
さらに、特定の添加剤を使用して、本開示の組成物に有用なニトロキシル供与体を安定化する、および／または可溶化することができることを発見した。様々な実施形態では、少なくとも１種のこうした薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む。こうした一実施形態では、添加剤はβ−シクロデキストリンである。好ましいβ−シクロデキストリンの１つは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
開示されている医薬組成物中で、シクロデキストリン（例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））が、添加剤として働く実施形態では、組成物中のシクロデキストリンの量は、ニトロキシル供与体の溶解度および／または安定性に依存することになろう。例えば、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．０２：１〜約２：１とすることができる。特定の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．０５：１〜約１．５：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．１：１〜約１：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．５：１〜約１：１とすることができる。
本開示の化合物および／または組成物は、ニトロキシル療法に応答する、様々な状態を処置するために使用することができる。例えば、本開示の化合物および／または組成物は、心血管疾患の発生を処置するまたは予防するために使用することができる。ある種の実施形態では、本開示のニトロキシル供与性組成物は、心血管疾患、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、またはニトロキシル療法に応答する別の状態を処置するために使用することができる。特定の実施形態では、本開示のニトロキシル供与性組成物は、心不全を処置するために使用することができる。特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、非代償性心不全（例えば、急性非代償性心不全）を処置するために使用することができる。ある種の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、収縮期心不全を処置するために使用することができる。特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、拡張期心不全を処置するために使用することができる。
一態様では、本開示の化合物および／または組成物は、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内）投与により投与することができる。ヒト対象に非経口（例えば、静脈内）投与した場合、例えば本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約５μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分の量で投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１０μｇ／ｋｇ／分〜約７０μｇ／ｋｇ／分の量で、ヒト対象に投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１５μｇ／ｋｇ／分〜約５０μｇ／ｋｇ／分の量で、ヒト対象に投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約２０μｇ／ｋｇ／分〜約３０μｇ／ｋｇ／分の量で、ヒト対象に投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１０μｇ／ｋｇ／分〜約２０μｇ／ｋｇ／分の量で、ヒト対象に投与することができる。
別の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、経口投与向けに製剤化することができる。経口投与向け化合物は、液体または固形剤形として製剤化することができる。ニトロキシル供与体が経口液体剤形として製剤化される特定の実施形態では、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）が、例示的な添加剤として働き得る。
心不全のイヌ頻拍ペーシングモデルを使用する、ＣＸＬ−１０２０および本開示の医薬組成物に有用な５種の化合物（式（１）、（２）、（８３）、（８４）および（８５）の化合物）の血行動態プロファイル（実施例３を参照されたい）を示すグラフである。各化合物は、１００μｇ／ｋｇ／分の量で静脈内投与した。血行動態パラメータは、各化合物の投与後、１８０分で得た。 イヌ末梢静脈毒性モデルを使用する、多回用量で２４時間注入後の、ＣＸＬ−１０２０および本開示の医薬組成物に有用な化合物（式（１）、（２）、（８３）、（８４）、（８５）および（８６）の化合物）の毒性学的プロファイルの評価を示す図である（実施例５を参照されたい）。測定された鍵となる炎症マーカーには、白血球（ＷＢＣ）、フィブリノゲン、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が含まれる。 ＣＸＬ−１０２０および本開示の医薬組成物に有用な４種の化合物（式（１）、（２）、（８３）および（８４）の化合物）の様々な用量を使用する、中心カテーテルを７２時間埋め込んだイヌのモデルを使用して観察した、炎症の測定を示す図である（実施例５を参照されたい）。表中に示されているスコアは、カテーテル先端およびその周辺、ならびにカテーテル先端の近位部において観察された、浮腫、出血、血管炎症および血管周囲炎の顕微鏡法による病理学的知見に基づいている。 ３μｇ／ｋｇ／分の量で２４時間注入後の、ＣＸＬ−１０２０、およびｐＨ４または６で製剤化した本開示の２種の化合物（式（２）および（８６）の化合物）の毒性学的プロファイルの評価を示す図である。
本発明は、以下を含む。
（１．）心不全を処置する方法であって、ヒト患者にニトロキシル供与体組成物を投与するステップを含み、前記組成物が、実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、およびシクロデキストリンを含む、方法。
（２．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、上記（１．）に記載の方法。
（３．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、上記（１．）に記載の方法。
（４．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、上記（１．）に記載の方法。
（５．）前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、上記（１．）から（４．）のいずれか１つに記載の方法。
（６．）前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、上記（１．）から（４．）のいずれか１つに記載の方法。
（７．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、上記（１．）から（６．）のいずれか１つに記載の方法。
（８．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、上記（１．）から（６．）のいずれか１つに記載の方法。
（９．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、上記（１．）から（６．）のいずれか１つに記載の方法。
（１０．）前記組成物が、非経口投与に適している、上記（１．）から（９．）のいずれか１つに記載の方法。
（１１．）前記組成物が、静脈内投与に適している、上記（１０．）に記載の方法。
（１２．）前記組成物が、ｐＨ約４〜約６で製剤化される、上記（１０．）または上記（１１．）に記載の方法。
（１３．）前記組成物が、ｐＨ約５〜約６で製剤化される、上記（１０．）または上記（１１．）に記載の方法。
（１４．）前記組成物が、ｐＨ約５．５〜約６で製剤化される、上記（１０．）または上記（１１．）に記載の方法。
（１５．）前記心不全が、急性非代償性心不全である、上記（１．）から（１４．）のいずれか１つに記載の方法。
（１６．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（１．）から（１５．）のいずれか１つに記載の方法。
（１７．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（１．）から（１５．）のいずれか１つに記載の方法。
（１８．）心不全を処置する方法であって、ヒト患者に、実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含むニトロキシル供与体組成物を投与するステップを含み、前記組成物がｐＨ約５〜約６．５で非経口投与される、方法。
（１９．）前記組成物が、静脈内投与される、上記（１８．）に記載の方法。
（２０．）前記組成物が、ｐＨ約５．５〜約６で投与される、上記（１８．）または上記（１９．）に記載の方法。
（２１．）前記組成物が、ｐＨ約６で投与される、上記（１８．）または上記（１９．）に記載の方法。
（２２．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、上記（１８．）から（２１．）のいずれか１つに記載の方法。
（２３．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、上記（１８．）から（２１．）のいずれか１つに記載の方法。
（２４．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、上記（１８．）から（２１．）のいずれか１つに記載の方法。
（２５．）前記組成物が、安定化剤をさらに含む、上記（１８．）から（２４．）のいずれか１つに記載の方法。
（２６．）前記安定化剤がシクロデキストリンである、上記（２５．）に記載の方法。
（２７．）前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、上記（２６．）に記載の方法。
（２８．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（１８．）から（２７．）のいずれか１つに記載の方法。
（２９．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（１８．）から（２７．）のいずれか１つに記載の方法。
（３０．）実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、および水性緩衝液を含み、約５〜約６のｐＨを有する、医薬組成物。
（３１．）前記水性緩衝液が、前記組成物に約５．５〜約６．２のｐＨをもたらす、上記（３０．）に記載の医薬組成物。
（３２．）前記水性緩衝液が、前記組成物に約６のｐＨをもたらす、上記（３０．）に記載の医薬組成物。
（３３．）前記緩衝液が、リン酸または酢酸緩衝液である、上記（３０．）から（３２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３４．）前記緩衝液が、リン酸カリウム緩衝液である、上記（３３．）に記載の医薬組成物。
（３５．）前記緩衝液が、酢酸カリウム緩衝液である、上記（３３．）に記載の医薬組成物。
（３６．）安定化剤をさらに含む、上記（３０．）から（３５．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（３７．）前記安定化剤がシクロデキストリンである、上記（３６．）に記載の医薬組成物。
（３８．）前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、上記（３７．）に記載の医薬組成物。
（３９．）前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、上記（３７．）または上記（３８．）に記載の医薬組成物。
（４０．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、上記（３７．）から（３９．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４１．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、上記（３７．）から（３９．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４２．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、上記（３７．）から（３９．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４３．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、上記（３０．）から（４２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４４．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、上記（３０．）から（４２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４５．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、上記（３０．）から（４２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４６．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（３０．）から（４２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４７．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（３０．）から（４２．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（４８．）（ｉ）実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、および（ｉｉ）シクロデキストリンを含む医薬組成物。
（４９．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、上記（４８．）に記載の医薬組成物。
（５０．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、上記（４８．）に記載の医薬組成物。
（５１．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、上記（４８．）に記載の医薬組成物。
（５２．）前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、上記（４８．）から（５１．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５３．）前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、上記（４８．）から（５１．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５４．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、上記（４８．）から（５３．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５５．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、上記（４８．）から（５３．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５６．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、上記（４８．）から（５３．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５７．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（４８．）から（５３．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５８．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（４８．）から（５３．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５９．）実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、およびシクロデキストリンを含み、組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が約０．０２：１〜約２：１である、混合物。
（６０．）凍結乾燥により形成される、上記（５９．）に記載の混合物。
（６１．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、上記（５９．）または上記（６０．）に記載の混合物。
（６２．）前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、上記（６１．）に記載の混合物。
（６３．）緩衝化剤をさらに含む、上記（５９．）から（６２．）のいずれか１つに記載の混合物。
（６４．）前記緩衝化剤が酢酸カリウムである、上記（６３．）に記載の混合物。
（６５．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（５９．）から（６４．）のいずれか１つに記載の混合物。
（６６．）前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
Figure 2019172682
である、上記（５９．）から（６４．）のいずれか１つに記載の混合物。
（６７．）心血管疾患を処置するのに有用な医薬品を製造するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
（６８．）心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
（６９．）急性非代償性心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
（７０．）心血管疾患の処置に使用するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（７１．）心不全の処置に使用するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（７２．）急性非代償性心不全の処置に使用するための、上記（３０．）から（５８．）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．１．定義
特に明確に示さない限り、本明細書で使用する以下の用語は、以下に示されている意味を有する。
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において開示されている任意の治療剤の塩を指し、その塩は、当分野で公知の様々な有機および無機の対イオンのいずれかを含むことができ、その塩は薬学的に許容されるものである。治療剤が酸性官能基を含有する場合、対イオンの様々な例示的実施形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどである。治療剤が塩基性官能基を含有する場合、薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸などの有機酸または無機酸を、対イオンとして含むことができる。例示的な塩には、以下に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。したがって、塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する、本明細書において開示されている式のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から調製することができる。適切な塩基には、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、ならびに無置換またはヒドロキシ置換されているモノ、ジもしくはトリアルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、もしくはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級−アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級−アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級−アルキル）−アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが含まれる。塩はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する、本明細書において開示されている式のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される無機酸または有機酸から調製することもできる。適切な酸には、硫化水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
「薬学的に許容される添加剤」とは、患者に治療剤を送達するために、担体、賦形剤、アジュバント、結合剤、および／もしくはビヒクルとして使用されるか、あるいはその取り扱い特性もしくは保管特性を改善するために医薬組成物に加えられるか、あるいは化合物もしくは医薬組成物の投与向け単位剤形への形成を可能にするかまたは容易にする、それ自体が治療剤ではない、任意の物質を指す。薬学的に許容される添加剤は、医薬分野では公知であり、例えば、Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) and Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.（例えば、第１版、第２版および第３版は、それぞれ１９８６年、１９９４年および２０００年）において開示されている。当業者に公知の通り、薬学的に許容される添加剤は、様々な機能をもたらすことができ、湿潤剤、緩衝化剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、着香剤、および甘味剤として記載することができる。薬学的に許容される添加剤の例には、非限定的に、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび座剤用ワックスなどの添加剤、（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤において使用される、他の非毒性の適合性物質が含まれる。
「単位剤形」とは、ヒトまたは動物向けの単位投与量として適している物理的に個別の単位を指す。各単位剤形は、所望の効果を生み出すために計算された所定量の治療剤を含有することができる。
特に明確に示さない限り、「患者」とは、以下に限定されないが、ヒトを含む、哺乳動物などの動物を指す。したがって、本明細書において開示されている方法は、ヒトの療法および獣医学的用途に有用となり得る。特定の実施形態では、患者は哺乳動物である。ある種の実施形態では、患者はヒトである。
「有効量」とは、その効力パラメータおよび潜在的毒性と組み合わせて、および開業専門医の知識に基づいて、所与の治療形態において有効となるべき、治療剤または薬学的に許容されるその塩のこうした量を指す。当分野で理解される通り、有効量は、１つまたは複数の用量で投与することができる。
「処置」、「処置する」などは、臨床的な結果を含めた、有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本開示の目的に関すると、有益な結果または所望の結果には、以下に限定されないが、ある状態の発症および／もしくは発生の阻害ならびに／または抑制、あるいはその状態に関連する症状の数および／もしくは重症度の軽減などのこうした状態の重症度の軽減、その状態を患っているヒトの生活の質の向上、その状態を処置するために必要な他の医薬の用量の低減、その状態のために患者が服用している別の医薬の効果の増強、ならびに／あるいはその状態を有する患者の生存の延長が含まれる。
「予防する」、「予防」などは、ある状態を有してはいないが、それが発生するリスクのある患者における、状態が発生する可能性を低減することを指す。「リスクのある」患者は、検出可能な状態を有していてもよく、または有していなくてもよく、本明細書において開示されている処置方法の前に、検出可能な状態を示したことがあるか、または示したことがなくてもよい。「リスクのある」とは、患者が、ある状態の発生と相関があり、かつ当分野で公知の測定可能なパラメータである、１種または複数のいわゆるリスク要因を有することを意味する。これらのリスク要因の１種または複数を有する患者は、こうしたリスク要因のない患者よりも、状態が発生する可能性が高い。
「陽性変力体（positive inotrope）」とは、心筋収縮機能の向上を引き起こす作用剤を指す。例示的な陽性変力体は、ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ活性の阻害剤、およびカルシウム増感剤である。ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニストには、とりわけ、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリン、およびイソプロテレノールが含まれる。こうした化合物のアナログおよび誘導体も意図される。例えば、米国特許第４，６６３，３５１号は、経口投与され得るドブタミンプロドラッグを開示している。
「ニトロキシル療法に応答する」状態には、生理的条件下、有効量のニトロキシルを供与する化合物の投与により、それらの用語が本明細書において定義されている状態が処置および／または予防される任意の状態が含まれる。その症状が、ニトロキシル供与体の投与時に、抑制されるかまたは軽減される状態は、ニトロキシル療法に応答する状態である。
「肺高血圧症」または「ＰＨ」とは、肺動脈圧が上昇する状態を指す。ＰＨの現在の血行動態的な定義は、２５ｍｇＨｇ以上の安静時における、平均肺動脈血圧（ＭＰＡＰ）である。Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009)。
「Ｎ／Ａ」とは、未評価を意味する。
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、線状および分岐の飽和炭化水素構造を指す。特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されているものと意図される。したがって、例えば、「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含まれ、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する、線状および分岐の飽和炭化水素構造を指す。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
「（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル」とは、３個、４個または５個の炭素原子を有する、線状および分岐の飽和炭化水素構造を指す。特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されているものと意図される。したがって、例えば、「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含まれ、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル基の例には、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが含まれる。
「（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」とは、２個、３個または４個の炭素原子、および任意の位置に二重結合を有する、直鎖または分岐の不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを指す。
「（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル」とは、２個または３個の炭素原子を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖の非環式炭化水素を指す。（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニルの例には、−ビニル、−アリルおよび１−プロパ−１−エニルが含まれる。
「（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル」とは、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含有する、５員、６員または７員の飽和または不飽和の、架橋、単環式または二環式複素環を指し、環ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基の例には、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、テトラヒドロフラン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、α−ピラン、γ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジンなどが含まれる。
「（５員または６員の）ヘテロアリール」とは、５員または６員の単環式芳香族複素環を指し、すなわち、単環式芳香族環は、少なくとも１個の環ヘテロ原子、例えば１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含んでおり、環ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。（５員または６員の）ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルが含まれる。
「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
「β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体」とは、その水素原子が、−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨまたは−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｚ＋により置きかえられて、それぞれ−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨまたは−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｚ＋基を与えることにより誘導体化される、少なくとも１つの−ＯＨ基を有するβ−シクロデキストリンを指し、ここで、Ｚ＋は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの陽イオンである。一実施形態では、各Ｚは、ナトリウムである。
４．２ Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体
生理的条件下で、十分に長い半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、より短い半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体（例えば、ＣＸＬ−１０２０）と比べて、有意に良好な毒性学的プロファイルを有することが発見された。これらの半減期のより長いニトロキシル供与体は、静脈内投与した場合、ＣＸＬ−１０２０と類似した効力レベルを実現するが、副作用の有意な軽減を示す（例えば、刺激および／または炎症）（実施例４〜６を参照されたい）。さらに、これらのニトロキシル供与体は、１時間以内に、臨床的に望ましい、血行動態作用の発現をもたらす。
理論に拘泥するものではないが、本開示の実施例において報告されている実験により、ＰＢＳまたはヒト血漿中で測定すると（実施例２を参照されたい）、半減期が１０分より実質的に短い、ＣＸＬ−１０２０などのニトロキシル供与体により、投与時にニトロキシルの高い局所濃度が生じること、およびそのニトロキシルの高い局所濃度は、観察される副作用の原因であることが示唆される。高濃度でニトロキシルは二量化し、ヒドロキシルラジカルを生成することができる、次亜硝酸を形成する。あるいは、またはさらには、白血球から発散されるペルオキシドがニトロキシルと反応して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。ヒドロキシルラジカルは、内皮細胞に毒性があり、炎症または不耐性をもたらし得る。より長い半減期を有するニトロキシル化合物は、理論的には、類似のメカニズムにより、ヒドロキシルラジカルを生成することができるが、こうしたラジカルの形成は、ニトロキシルが低濃度であるために、低下することが予期され、こうして、ニトロキシルが二量化するかまたはペルオキシドと反応する能力が低下する。したがって、非常に長い半減期（例えば、実施例２において記載されている方法に従って、ヒト血漿中で測定すると、９５分を超える）を有する化合物は、有利な毒性学的プロファイルを有することが予期される。しかし、これらの化合物は、実質的なニトロキシルの形成前に、循環からクリアランスされ、かつ／または希釈されると思われるので、こうした化合物の効力は低いことが予期される。
したがって、本開示は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１０分を超える半減期を有する、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１７分を超える半減期を有する、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む医薬組成物を提供する。
それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の範囲内の半減期を有する、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、より短い半減期を有する化合物と比べて、有利な効力および改善された毒性学的プロファイルを有することが見いだされた。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１５分〜約８０分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約６０分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約３５分〜約６０分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約３５分〜約５０分の半減期を有する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与体は、それぞれ実施例２において記載されている手順に従い、ｐＨ７．４の通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、または抗凝固剤（例えば、ヘパリンまたはクエン酸ナトリウム）の存在下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で、約４０分〜約５０分の半減期を有する。
本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的ｐＨ（すなわち、ｐＨ約７．４）および生理的温度（すなわち、温度約３７℃）（一緒にして、「生理的条件」）において、ニトロキシルを供与することができる。ニトロキシル供与能のレベルは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の理論的な化学量論量の最大値の割合として表すことができる。「有意なニトロキシルのレベル」を供与する化合物とは、様々な実施形態では、生理的条件下、そのニトロキシルの理論最大量の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９５％以上を供与する、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を意味する。特定の実施形態では、医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、そのニトロキシルの理論最大量の約７０％〜約９０％を供与する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、そのニトロキシルの理論最大量の約８５％〜約９５％を供与する。特定の実施形態では、医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、そのニトロキシルの理論最大量の約９０％〜約９５％を供与する。そのニトロキシルの理論最大量の約４０％未満または約５０％未満を供与する化合物は、依然として、ニトロキシル供与体であり、開示されている方法において使用することができる。そのニトロキシルの理論量の約５０％未満を供与する、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、開示されている方法において使用することができるが、より高いレベルのニトロキシルを供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と比べて、高い投与量レベルを必要とすることがある。
本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体はまた、ニトロキシル供与量が一酸化窒素の供与量を超える限り、限定量の一酸化窒素を供与することもできることが理解されよう。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、約２５モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、約２０モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、約１５モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体である供与性化合物は、生理的条件下で、約１０モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、約５モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、約２モル％以下の一酸化窒素を供与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、生理的条件下で、わずかな量（例えば、約１モル％以下）の一酸化窒素を供与することができる。
本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の特定の実施形態が、表１および表２に提示されている。表１に列挙されている化合物は、本開示の目的の１つに従い、ニトロキシル供与体の半減期および毒性学的プロファイルを最適化するよう開発された。表２に列挙されている化合物は、既に記載されている（例えば、その内容の全体が参照により明細書に組み込まれている、米国特許第８，０３０，３５６号を参照されたい）。表１および表２に列挙されている化合物は、一般に、通気済みリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中、および／または血漿中で測定すると（セクション５．２中の表４を参照されたい）、１０分を超える半減期を有する。
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ある種の実施形態では、表１および表２に列挙されているニトロキシル供与体は、薬学的に許容されるそれらの塩に変換することができる。例示的な塩には、以下に限定されないが、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロネート（glucoronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。
一部の実施形態では、表１および２に列挙されている化合物のＮ−ヒドロキシル基をエステル化して、以下に示されている、一般式（９９）の化合物
Figure 2019172682
（式中、
Figure 2019172682
 は、表１および２に図示されている化合物の芳香族、複素芳香族または多環式部分を表し（存在する場合、表１および２に図示されている置換基を含む）、Ｒは、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２は、無置換とすることができるか、またはハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−（５員または６員の）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る）を生成することができる。特定の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、ベンジルまたはフェニルである。特定の実施形態では、Ｒは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒはメチルである。特定の実施形態では、Ｒはエチルである。特定の実施形態では、Ｒは、ベンジルまたはフェニルである。特定の実施形態では、Ｒはベンジルである。特定の実施形態では、Ｒはフェニルである。
４．３ ニトロキシル供与能の測定
化合物は、日常的な実験によりニトロキシル供与について容易に試験される。ニトロキシルが供与されるかどうかを直接測定することは、通常、現実的ではないので、化合物がニトロキシルを供与するかどうかを決定するために適切なプロキシ（proxy）として、いくつかの分析的手法が受け入れられている。例えば、対象とする化合物は、密封した容器内で、溶液中、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中またはｐＨ約７．４のリン酸緩衝溶液中に入れることができる。数分〜数時間などの、解離するのに十分な時間が経過した後、ヘッドスペースのガスを抜き取り、ガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析法などにより分析してその組成を決定する。Ｎ２Ｏガスが形成されると（ＨＮＯの二量化により起こる）、試験はニトロキシル供与に陽性であり、この化合物は、ニトロキシル供与体とみなされる。
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体のＮ−ヒドロキシル基がエステル化されている化合物の場合、ヘッドスペース分析を行うために使用する保存溶液に、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）を加えることができる。
所望の場合、ニトロキシル供与は、試験化合物をメトミオグロビン（Ｍｂ３＋）に曝露することにより検出することもできる。Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985)を参照されたい。ニトロキシルはＭｂ３＋と反応して、Ｍｂ２＋−ＮＯ錯体を形成し、これを紫外線／可視光スペクトルの変化により、または電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）により検出することができる。Ｍｂ２＋−ＮＯ錯体は、ｇ値約２を中心とするＥＰＲシグナルを有する。一方、一酸化窒素は、Ｍｂ３＋と反応して、Ｍｂ３＋−ＮＯ錯体を形成し、この錯体は、もしあれば、ごく小さなＥＰＲシグナルを有する。したがって、ある化合物がＭｂ３＋と反応して、紫外線／可視光またはＥＰＲなどの一般的な方法により検出可能な錯体を形成する場合、この試験は、ニトロキシル供与に陽性である。
４．４ 医薬組成物
本開示は、ニトロキシル供与体および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される添加剤の例には、担体、表面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびそれらの任意の組合せなどの、上記のものが含まれる。薬学的に許容される添加剤の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)において教示されている。
本医薬組成物は、以下：（１）例えば、ドレンチ剤（例えば、水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤（例えば、頬側、舌下および全身性吸収向けのもの）、カプレット剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌への適用向けペースト剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、口腔用スプレー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ペレット剤、シロップ剤、懸濁液剤、エリキシル剤、液剤、エマルション剤およびマイクロエマルション剤としての経口投与向け、または（２）例えば、滅菌液剤または懸濁液剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外への注射による非経口投与向けに適応させたものを含めた、固体または液体形態で投与するために製剤化され得る。本医薬組成物は、即時放出、持続放出または制御放出用とすることができる。
本明細書において開示されている化合物および医薬組成物は、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁液剤、非水性液体中の懸濁液剤、水中油型液状エマルション剤、油中水型液状エマルション剤、リポソーム剤またはボーラス剤などの、任意の適切な単位剤形として調製することができる。
４．４．１ 非経口投与向け組成物
本開示は、非経口（例えば、静脈内）投与向けのニトロキシル供与性組成物を提供する。一実施形態では、本医薬組成物は、連続注入による静脈内投与用に製剤化される。
非経口投与に適した医薬組成物の様々な実施形態には、非限定的に、水性注射用滅菌液剤か非水性注射用滅菌液剤のどちらか（それぞれ、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質剤を含有する）、ならびに水性滅菌懸濁液剤および非水性滅菌懸濁液剤（それぞれ、例えば、懸濁化剤および増粘剤を含有する）が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量用容器、例えば密封アンプルまたはバイアル中で提供することができ、使用直前に水などの滅菌液体担体の添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。あるいは、本製剤は、液体形態とすることができる。
非経口投与される医薬組成物は、酸性、中性、または塩基性溶液中で投与することができる。一実施形態では、ニトロキシル供与体を含む医薬組成物は、ｐＨ約４〜約５、例えば、ｐＨ約４、約４．５、約４．８または約５（それらの間の値を含む）を有する酸性溶液中で製剤化することができる。供与体の適度な安定性を実現するために、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を製剤化するには、ｐＨ約４が一般に最適と考えられているが、こうした酸性条件下での製剤化は、非経口投与後に、潜在的に静脈刺激を引き起こすか、または悪化させる恐れがあることが発見された。刺激の量は、酸性のより低い媒体中にＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を製剤化することにより、弱めることができる（実施例６および図４を参照されたい）。
したがって、ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、一部の実施形態では、ｐＨ約５〜約６．５、一部の実施形態では約５〜約６、一部の実施形態では約５．５〜約６、一部の実施形態では約５〜約５．５、一部の実施形態では約５．２〜約６．２、一部の実施形態では約５．５〜約６．２、一部の実施形態では約５．８〜約６．２で、および特定の実施形態ではｐＨ約６で、非経口の注射用に製剤化される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、ｐＨ約５で、非経口の注射用に製剤化される。
医薬組成物の所望のｐＨを実現するために、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、水性緩衝液中に製剤化することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、リン酸または酢酸緩衝液中で製剤化することができる。特定の実施形態では、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム緩衝液中で製剤化される。他の実施形態では、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、リン酸カリウム緩衝液またはリン酸ナトリウム緩衝液中で製剤化される。他の実施形態では、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、クエン酸カリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液中で製剤化される。
水性緩衝液は、適度なモル浸透圧濃度を維持するために、適切な糖を含むこともできる。例えば、本医薬組成物は、適量のデキストロースを含むことができる。本開示の実施例において例示されている医薬組成物は、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、場合によりシクロデキストリン（セクション４．４．３を参照されたい）、および適切な緩衝液を含む濃縮物を、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）または２．５％デキストロース（Ｄ２．５Ｗ）を含む水溶液に希釈することによって一般に調製された。
４．４．２ 経口投与向け組成物
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。経口投与向け化合物は、液体または固形剤形として製剤化することができる。ニトロキシル供与体が経口液体剤形として製剤化される特定の実施形態では、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）が、添加剤として有用に働き得る。
経口投与用錠剤は、場合により、１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散化剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の治療剤（単数または複数）を圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液状賦形剤により湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングするか、または切れ目を入れることができ、この中の活性成分の遅延または制御放出をもたらすよう、製剤化することができる。本明細書における治療剤および当分野で公知の他の化合物などの、薬学的に活性な成分のこうした遅延または制御放出組成物を製剤化する方法は、当分野で公知であり、交付されている米国特許において開示されており、それらの一部は、以下に限定されないが、米国特許第４，３６９，１７４号、同第４，８４２，８６６号、およびそこで引用されている参照文献を含む。化合物を腸に送達するために、コーティング剤を使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、同第５，２１７，７２０号、同第６，５６９，４５７号、およびそこで引用されている参照文献を参照されたい）。熟練者であれば、活性成分の遅延または制御放出をもたらすために、錠剤の他に、他の剤形に製剤化することができることを認識するであろう。こうした剤形には、以下に限定されないが、カプセル剤、造粒剤、およびゲル−キャップ剤が含まれる。
４．４．３ 安定化および溶解度増強剤
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、非経口および経口投与用に製剤化した場合、安定性の問題があり得ることが発見された。特に、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、本医薬組成物中で、ニトロキシルおよび少なくとも１つの副生成物を徐々に放出し、このことは該組成物の効力および安全性を損なう恐れがある。例えば、式（１）および式（２）の化合物は、以下のスキームに従って、ニトロキシルおよびスルフィン酸副生成物（それぞれ、式（１００）および式（１０１）の化合物）を放出する。
Figure 2019172682
さらに、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、経口または非経口用剤形でのその使用を限定する、または妨害する溶解度問題も有する恐れがある。したがって、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の安定性および溶解度の向上は、供与体が療法的用途に使用することができる以前に、重要となり得る。
本開示の一態様によれば、シクロデキストリンは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の安定性および／または溶解度を劇的に増強するために使用することができることが見いだされた。具体的には、シクロデキストリンは、患者に投与する前の保管中、医薬組成物中でのニトロキシルおよびスルフィン酸副生成物（例えば、式（１００）および（１０１）の化合物）の形成を低減するか、またはなくすことができる。シクロデキストリンの存在は、一部のＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を、より高いｐＨ（例えば、ｐＨ５〜６の間）において安定させることも可能にし、これにより、セクション４．４．２において考察した理由のために、毒性学的プロファイルの改善した組成物が製造される。
様々な実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、α（１−４）連結により連結されているグルコース単位を有する環式構造である。別の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、すなわちα（１−４）連結により連結されている７つのグルコース単位を有する環式構造である。別の実施形態では、シクロデキストリンは、その各グルコピラノース単位の３つの利用可能なヒドロキシル基の任意の組合せを誘導体化することにより、化学修飾されている。
薬学的に許容される添加剤が少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む、一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。これらの実施形態のいくつかでは、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり約６つ〜約７つのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。様々な実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり平均が約６つ〜約７つのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。
薬学的に許容される添加剤が少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む、一連の特定の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。こうした一実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり約６つ〜約７つのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。様々なこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり平均が約６つ〜約７つのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。
薬学的に許容される添加剤が少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む、特定の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。これらの実施形態のいくつかでは、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり約６つ〜約７つのスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり平均が約６つ〜約７つのスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。
薬学的に許容される添加剤が少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む、ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。こうした一実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり約６つ〜約７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり平均が約６つ〜約７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。別のこうした実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。
薬学的に許容される添加剤が少なくとも１つのシクロデキストリン種を含む、様々な特定の実施形態では、シクロデキストリンは、生理的に適合可能なｐＨ値において、例えば、一部の実施形態ではｐＨ約５．０〜約６．８、一部の実施形態では約５．５〜約６．５、一部の実施形態では約５．７〜約６．３、一部の実施形態では約５．８〜約６．２、一部の実施形態では約５．９〜約６．１、および特定の実施形態では約６．０において、複数の負電荷を含む。こうした一実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）シクロデキストリン（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を含む。
組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．０２：１〜約２：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．０５：１〜約１．５：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．１：１〜約１：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．５：１〜約１：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．７：１〜約１：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．１：１〜約０．８：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．１：１〜約０．６：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．２：１〜約１：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．２：１〜約０．８：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．４：１〜約０．８：１とすることができる。ある種の実施形態では、組成物中に存在するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体とシクロデキストリンとの間のモル比は、約０．４：１〜約０．６：１とすることができる。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。モル量を計算するために、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、２１６３ｇ／ｍｏｌの平均分子量（ＭＷ）を有すると仮定される。
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、水性組成物として非経口的（例えば、静脈内）に投与される実施形態では、シクロデキストリンは、約０．００１％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約１０％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．００５％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．０１０％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約６％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．５％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、約１％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、約２％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。ある種の実施形態では、シクロデキストリンは、約２％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）〜約６％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で、該組成物中に存在することができる。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
実施例７において記載されている通り、ニトロキシル供与体およびシクロデキストリンを含む組成物は、特定のｐＨにおいて濃縮物として調製することができる。こうした濃縮物は、特定のｐＨ（例えば、ｐＨ４）において、ニトロキシル供与体をシクロデキストリン水溶液に加えることにより調製することができる。次に、この濃縮物を適切な水溶液（例えば、緩衝液）に希釈して、患者に投与することができる。あるいは、ニトロキシル供与体およびシクロデキストリンを含む濃縮物を凍結乾燥して、粉末を形成することができる。凍結乾燥粉末は、投与前に、適切な水性ビヒクル中で再構成することができる。
４．５ 本開示の化合物および医薬組成物を使用する方法
一態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでのニトロキシルレベルを向上する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、患者は、ニトロキシル療法に応答する状態を有している、その状態を有していることが疑われる、またはその状態を有するか発生するリスクがある。
特定の実施形態では、本開示は、ある状態の発症および／もしくは発生を処置する、予防する、または遅延させる方法であって、患者（こうした処置、予防または遅延の必要があると特定された患者を含む）に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。それを必要とする患者の特定は、医師、臨床スタッフ、救急救命士または他のヘルスケア専門医の判断にあるとすることができ、主観的（例えば、意見）、または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）とすることができる。
本明細書において開示されている方法により包含される特定の状態には、非限定的に、心血管疾患、虚血／再灌流傷害、および肺高血圧症（ＰＨ）が含まれる。
４．５．１ 心血管疾患
一実施形態では、本開示は、心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書において開示されている化合物および組成物により有用に処置することができる心血管疾患および症状の例には、ニトロキシル療法に応答する心血管疾患、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、肺うっ血、肺浮腫、心臓線維症、心臓弁膜症、心膜疾患、うっ血性循環状態、末梢性浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁疾患（heart valve disease）、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、急性非代償性心不全、および心臓肥大が含まれる。
４．５．１．１ 心不全
本開示のニトロキシル供与性組成物は、心不全を患う患者を処置するために使用することができる。心不全は、本明細書において開示されているどのような心不全も含めた、任意のタイプまたは形態とすることができる。心不全の非限定例には、早期段階の心不全、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの心不全、急性心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、および急性うっ血性心不全が含まれる。一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、急性非代償性心不全を処置するために使用することができる。
本開示のニトロキシル供与性組成物が、心不全を患う患者を処置するために使用される実施形態では、心不全を処置する別の活性剤を投与することもできる。こうした一実施形態では、ニトロキシル供与体は、ベータ−アゴニストなどの陽性変力体と組み合わせて投与することができる。ベータ−アゴニストの例には、非限定的に、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、こうした化合物のアナログ、およびこうした化合物の誘導体が含まれる。別の実施形態では、ニトロキシル供与体は、ベータ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（本明細書では、ベータ−アンタゴニストまたはベータ−遮断薬とも呼ばれる）と組み合わせて投与することができる。ベータ−アンタゴニストの例には、非限定的に、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールが含まれる。
実施例３に記載されている通り、半減期のより長いニトロキシル供与体のいくつかを含む組成物の血行動態プロファイルを評価するために、心不全のモデルを使用した。実施例３において考察した図１において示されている通り、本開示の組成物は、変力作用および心筋弛緩の有意な増強、ならびに頻拍を伴わない血圧の適度な低下を生じさせた。さらに、有意な血行動態作用の発現は、迅速（例えば、１時間以内）であり、すべての組成物について、ほぼ最大の作用が２時間以内に達成された。
本開示の組成物の血行動態活性は、静脈内投与した場合、ニトロキシル供与体ＣＸＬ−１０２０を含む組成物に類似しているが、ＣＸＬ−１０２０よりも半減期が長いＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の毒性学的プロファイルは、ＣＸＬ−１０２０を含む組成物と比べて、有意に改善される（実施例５および６、ならびに図２〜４を参照されたい）。例えば、本開示の組成物に有用なニトロキシル供与体の「無毒性量」（Ｎｏ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔ Ｌｅｖｅｌｓ：ＮＯＡＥＬ）は、ＣＸＬ−１０２０に関するＮＯＡＥＬよりも実質的に高かった（ＮＯＡＥＬ決定の説明に関しては、実施例５を参照されたい）。特に、式（１）の化合物は、これまで試験されたすべてのＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体のなかで、最も有利な毒性学的プロファイルを有しており、少なくとも３０μｇ／ｋｇ／分という高い濃度で静脈内投与した場合、炎症の臨床マーカーに対して有害作用を示さない（図２）。対照的に、ＣＸＬ−１０２０は、０．３μｇ／ｋｇ／分という低い濃度において、望ましくない副作用を示し始める。
４．５．１．２ 虚血／再灌流傷害
別の実施形態では、開示されている主題は、虚血／再灌流傷害の発症および／または発生を処置する、予防する、または遅延させる方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、本方法は、虚血／再灌流傷害を予防するためのものである。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、虚血の発症前に投与される。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、心筋虚血が起こる恐れがある手順、例えば、冠状動脈バイパス移植手術などの血管形成術または手術の前に投与される。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、虚血後であるが、再灌流前に投与される。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、虚血および再灌流後に投与される。
別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、虚血事象に関するリスクのある患者に投与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、将来の虚血事象に関するリスクのある患者ではあるが、虚血のエビデンスが現在ない患者に投与される。虚血事象に関するリスクのある患者であるかどうかの決定は、患者または患者の医療歴を調べることによるなどの当分野で公知の任意の方法により行うことができる。特定の実施形態では、患者は、以前に虚血事象を有している。したがって、その患者は、最初または後続する虚血事象のリスクがある恐れがある。虚血事象に関するリスクのある患者の例には、公知の高コレステロール血症、虚血（例えば、適切な臨床状況における、Ｔ波の増高もしくは逆転、またはＳＴ部の上昇もしくは降下）を伴うＥＫＧ変化、活動中の虚血に関連しない異常なＥＫＧ、ＣＫＭＢの上昇、虚血の臨床的エビデンス（例えば、圧迫する胸骨下胸痛または腕の疼痛、息切れ、および／または多汗）、心筋梗塞の既歴、血清コレステロールの上昇、セデンタリーライフスタイル、部分的な冠動脈閉塞の血管造影によるエビデンス、心筋損傷の心エコーによるエビデンス、または将来の虚血事象に関するリスクの任意の他のエビデンスを有する患者が含まれる。虚血事象の例には、非限定的に、心筋梗塞（ＭＩ）、および脳血管発作（ＣＶＡ）などの神経血管性虚血が含まれる。
別の実施形態では、処置の対象は、移植される臓器である。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、移植レシピエントにおける臓器の再灌流前に投与することができる。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ドナーからの臓器の取り出し前に、例えば、臓器の取り出し過程において使用される灌流カニューレにより、投与することができる。臓器ドナーが、生存ドナー、例えば腎臓のドナーである場合、本開示の化合物または医薬組成物は、臓器ドナーに投与することができる。特定の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、本化合物または医薬組成物を含む溶液中で臓器を保管することにより投与される。例えば、本開示の化合物または医薬組成物は、エチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンが実質的に不含のヒドロキシエチルデンプンを含む溶液である、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎの「ＵＷ」溶液（米国特許第４，７９８，８２４号を参照されたい）などの臓器保存用溶液中に含ませることができる。特定の実施形態では、投与される本開示の医薬組成物により、移植臓器のレシピエントにおいて再灌流する際に、臓器組織への虚血／再灌流傷害が低減される。特定の実施形態では、本方法は、リスクのある組織における組織の壊死（梗塞のサイズ）を低減する。
虚血／再灌流傷害は、心筋の組織以外の組織を損傷する恐れがあり、開示されている主題は、こうした損傷を処置または予防する方法を包含する。様々な実施形態では、虚血／再灌流傷害は、非心筋性である。特定の実施形態では、本方法は、脳、肝臓、消化管、腎臓、腸、または心筋以外の身体の任意の部分の組織における虚血／再灌流に起因する損傷を低減する。別の実施形態では、患者は、こうした損傷に関するリスクがある。非心筋性虚血に関するリスクのあるヒトの選択には、心筋性虚血に関するリスクを評価するために使用される指標の決定が含まれ得る。しかし、他の要因が、他の組織における虚血／再灌流に関するリスクを示し得る。例えば、手術患者は、手術に関連する虚血を経験することが多い。したがって、手術の予定がある患者は、虚血事象に関するリスクがあるとみなし得る。発作に関する以下のリスク要因（または、これらのリスク要因の部分集合）は、脳組織の虚血に関する患者のリスク、高血圧症、喫煙、頸動脈狭窄、身体不活動、糖尿病、高脂血症、一過性脳虚血発作、心房細動、冠動脈疾患、うっ血性心不全、過去の心筋梗塞、壁在血栓による左心室機能不全、および僧帽弁狭窄を実証し得る。Ingall, Postgrad. Med. 107(6):34-50 (2000)。さらに、老齢者の未処置の伝染性下痢の合併症は、心筋性、腎性、脳血管性、および腸の虚血を含み得る。Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3):625-635 (2001)。あるいは、患者は、虚血性の腸、腎臓および／または肝臓疾患に関するリスク要因に基づいて選択することができる。例えば、処置は、低血圧エピソード（手術による血液喪失など）のリスクのある老齢患者において始められると思われる。したがって、こうした適応症を示す患者は、虚血事象に関するリスクがあるとみなされると思われる。別の実施形態では、患者は、糖尿病および高血圧症などの、本明細書で列挙されている１つまたは複数の任意の状態を有する。脳動静脈奇形など、虚血をもたらす恐れがある他の状態が、虚血事象に関する患者のリスクを実証し得る。
４．５．２ 肺高血圧症
別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、肺高血圧症の発症および／または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。こうした一実施形態では、本開示の医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の発症および／または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。
別の実施形態では、本開示は、平均肺動脈血圧（ＭＰＡＰ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大約５０％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大約２５％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大約２０％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大約１５％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大１０％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは最大約５％低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは、約１２ｍｍＨｇ〜約１６ｍｍＨｇに低下する。別の実施形態では、ＭＰＡＰは、約１５ｍｍＨｇに低下する。
４．６ 投与形式、レジメン、および用量レベル
本開示の化合物および医薬組成物は、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または皮内）投与により投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、静脈内注入により投与される。他の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、経口投与により投与することができる。
本開示の化合物を含む医薬組成物を投与する場合、投与量は、活性な医薬成分の量、すなわち本医薬組成物中に存在する、本開示のニトロキシル供与体化合物の量に基づいて表される。
静脈内投与の場合、用量は、有用なことに、単位時間あたりの固定量として、または単位時間あたりの重量を基準とする量のどちらかとして、単位時間あたりで表すことができる。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９μｇ／ｋｇ／分、または少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分の量で、静脈内投与される。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１００μｇ／ｋｇ／分以下、約９０μｇ／ｋｇ／分以下、約８０μｇ／ｋｇ／分以下、約７０μｇ／ｋｇ／分以下、約６０μｇ／ｋｇ／分以下、約５０μｇ／ｋｇ／分以下、約４９μｇ／ｋｇ／分以下、約４８μｇ／ｋｇ／分以下、約４７μｇ／ｋｇ／分以下、約４６μｇ／ｋｇ／分以下、約４５μｇ／ｋｇ／分以下、約４４μｇ／ｋｇ／分以下、約４３μｇ／ｋｇ／分以下、約４２μｇ／ｋｇ／分以下、約４１μｇ／ｋｇ／分以下、約４０μｇ／ｋｇ／分以下、約３９μｇ／ｋｇ／分以下、約３８μｇ／ｋｇ／分以下、約３７μｇ／ｋｇ／分以下、約３６μｇ／ｋｇ／分以下、約３５μｇ／ｋｇ／分以下、約３４μｇ／ｋｇ／分以下、約３３μｇ／ｋｇ／分以下、約３２μｇ／ｋｇ／分以下、約３１μｇ／ｋｇ／分以下、または約３０μｇ／ｋｇ／分以下の量で、静脈内投与される。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約１μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約２．５μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約５μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約１０μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約８０μｇ／ｋｇ／分、約１０．０μｇ／ｋｇ／分〜約７０μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分〜約６０μｇ／ｋｇ／分、約１５μｇ／ｋｇ／分〜約５０μｇ／ｋｇ／分、約０．０１μｇ／ｋｇ／分〜約１．０μｇ／ｋｇ／分、約０．０１μｇ／ｋｇ／分〜約１０μｇ／ｋｇ／分、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約１．０μｇ／ｋｇ／分、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約１０μｇ／ｋｇ／分、約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約５μｇ／ｋｇ／分、約７０μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、または約８０μｇ／ｋｇ／分〜約９０μｇ／ｋｇ／分の範囲の量で、静脈内投与される。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１０μｇ／ｋｇ／分〜約５０μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分〜約４０μｇ／ｋｇ／分、約２５μｇ／ｋｇ／分〜約３５μｇ／ｋｇ／分、または約３０μｇ／ｋｇ／分〜約４０μｇ／ｋｇ／分の範囲の量で静脈内投与される。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約２０μｇ／ｋｇ／分〜約３０μｇ／ｋｇ／分の量で、静脈内投与される。
様々な経口投与の実施形態を含めた、様々な実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、単回１日用量（ＱＤ）として、または例えば、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）もしくは１日４回（ＱＩＤ）で投与される多回分割用量のどちらで、重量を基準とする１日投与レジメンに従って、投与される。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与性Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約１７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で投与される。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なニトロキシル供与性Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約９０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約７５ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約７０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約４５ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約３５ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下、約３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ以下の用量で投与される。
様々な実施形態では、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。ある種の実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。ある種の実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。ある種の実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。ある種の実施形態では、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１ｍｇ／ｋｇ／ｄである。ある種の実施形態では、用量は、約１ｇ／ｋｇ／ｄ未満である。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、範囲の下端が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約９０ｍｇ／ｋｇ／日の任意の量であり、範囲の上端が、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、一連の実施形態では約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、別の一連の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日）の任意の量である、用量範囲で投与される。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、１日１回（ＱＤ）から１日３回（ＴＩＤ）で投与される、約３〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される。
ある種の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、単回１日用量（ＱＤ）として、または例えば、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）もしくは１日４回（ＱＩＤ）で投与される多回分割用量のどちらかで、一定（すなわち、非重量基準）投与レジメンに従って投与される。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、少なくとも約０．０１グラム／日（ｇ／ｄ）、少なくとも約０．０５ｇ／ｄ、少なくとも約０．１ｇ／ｄ、少なくとも約０．５ｇ／ｄ、少なくとも約１ｇ／ｄ、少なくとも約１．５ｇ／ｄ、少なくとも約２．０ｇ／ｄ、少なくとも約２．５ｇ／ｄ、少なくとも約３．０ｇ／ｄ、または少なくとも約３．５ｇ／ｄの用量で投与される。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約５ｇ／ｄ以下、約４．５ｇ／ｄ以下、約４ｇ／ｄ以下、約３．５ｇ／ｄ以下、約３ｇ／ｄ以下、約２．５ｇ／ｄ以下、または約２ｇ／ｄ以下の用量で投与される。
ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、１日あたり約０．０１グラム〜１日あたり約４．０グラムの用量で投与される。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、範囲の下端が約０．１ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の任意の量であり、範囲の上端が約１ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の任意の量である、用量で投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。
非経口または経口投与に関する投与間隔は、患者の必要性に応じて調整することができる。投与の間がより長い間隔である場合、徐放放出またはデポー製剤を使用することができる。
本明細書において開示されている本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、追加の治療剤の投与前、実質的にそれと同時に、またはその後に投与することができる。この投与レジメンは、追加の治療剤による予備処置および／または共投与を含み得る。こうした場合、本開示の医薬組成物に有用なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、および追加の治療剤は、同時、個別、または逐次投与することができる。
投与レジメンの例には、非限定的に、各化合物、医薬組成物または治療剤の逐次投与、および各化合物、医薬組成物もしくは治療剤の実質的に同時（例えば、単一単位剤形中として）の共投与、または各化合物、医薬組成物もしくは治療剤についての多回個別単位剤形での共投与が含まれる。
「有効量」または「用量」（「用量レベル」）は、選択される特定の投与形式、投与レジメン、化合物および医薬組成物、ならびに処置される特定の状態および患者などの様々な要因に依存することになることは、当業者により理解されよう。例えば、適切な用量レベルは、使用される本開示の医薬組成物に有用な具体的なＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体の活性、排出速度および潜在毒性、処置される患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与頻度、共投与される他の治療剤、ならびに状態のタイプおよび重症度に応じて、様々となり得る。
４．７ 化合物または医薬組成物を含むキット
本開示物は、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を含む、キットを提供する。特定の実施形態では、本キットは、各々が乾燥形態にある、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される液状賦形剤を含む。
乾燥形態の化合物または乾燥形態の医薬組成物のどちらか一方は、約２．０重量％以下の水、約１．５重量％以下の水、約１．０重量％以下の水、約０．５重量％以下の水、約０．３重量％以下の水、約０．２重量％以下の水、約０．１重量％以下の水、約０．０５重量％以下の水、約０．０３重量％以下の水、または約０．０１重量％以下の水を含有する。
薬学的に許容される液状賦形剤は、当分野で公知であり、以下に限定されないが、滅菌水、生理食塩溶液、水性デキストロース、グリセロール、グリセロール溶液などを含む。適切な液状賦形剤の他の例は、Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," pp. 721-752 in Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)により開示されている。
一実施形態では、本キットは、本化合物または医薬組成物を使用するための指示書をさらに含む。この指示書は、文書形態または電子形態などの任意の適切な形態にすることができる。別の実施形態では、この指示書は、文書の指示書とすることができる。別の実施形態では、この指示書は、電子保存媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）に入っている。別の実施形態では、この指示書には、本化合物または医薬組成物および本化合物または医薬組成物の患者への投与方法に関する情報が含まれている。別の実施形態では、この指示書は、本明細書において開示されている使用方法（例えば、心血管疾患、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、およびニトロキシル療法に応答する他の状態から選択される状態の発症および／または発生の処置、予防および／または遅延）に関する。
別の実施形態では、本キットは、適切な包装をさらに含む。本キットが、２つ以上の化合物または医薬組成物を含む場合、該化合物または医薬組成物は、個別の容器中に、または交差反応性および貯蔵寿命が許される場合、１つの容器中に一緒にして、患者ごとに（patiently）包装することができる。
（実施例）
以下の実施例は、例示の目的で提示されており、開示されている主題の範囲を限定するように働くべきではない。
５．１ 実施例１：Ｎ２Ｏを定量することにより決定したＨＮＯ生成
亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）は、ＨＮＯの二量化および脱水により生成し、ニトロキシル生成の最も一般的なマーカーである（Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005)）。しかし、ニトロキシルはまた、酸素により一部失活し、Ｎ２Ｏを生成しない生成物も与えることができる（Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998)およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)を参照されたい）。標準品として、亜酸化窒素ガスまたはアンジェリ塩（ＡＳ）のどちらかを使用し、本開示の化合物から放出されるＮ２Ｏの相対量を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）ヘッドスペース分析により検査した。
本開示の化合物から放出されるＮ２Ｏの相対量を決定する手順は、以下の通りである。ＧＣは、スプリット注入器（スプリット比１０：１）、マイクロ電子捕獲検出器、およびＨＰ−ＭＯＬＳＩＶ ３０ｍ×０．３２ｍｍ×２５μｍモレキュラーシーブキャピラリーカラムを装備した、Ａｇｉｌｅｎｔガスクロマトグラフで行った。ヘリウムを担体（４ｍＬ／分）ガスとして使用し、窒素をメイクアップ（２０ｍＬ/分）ガスとして使用した。注入器オーブンおよび検出器オーブンは、それぞれ２００℃および３２５℃に維持した。すべての亜酸化窒素の分析は、一定温度２００℃に保持したカラムオーブンで実施した。
ガス注入はすべて、自動ヘッドスペース分析器を使用して行った。バイアルの加圧は、１５ｐｓｉとした。分析器のサンプル用オーブン、サンプリング用バルブ、および移送ラインは、それぞれ、４０℃、４５℃および５０℃に維持した。オーブンの安定化、バイアルの加圧、ループ充填、ループの平衡化、およびサンプルの注入時間は、それぞれ、１．００分、０．２０分、０．２０分、０．０５分および１．００分とした。
決定はすべて、サンプルの均質性について、事前に測定した体積を有する、一回分の名目上２０ｍＬのヘッドスペースバイアルを使用した（実際のバイアル体積は相対標準偏差≦２．０％で変動した（ｎ＝６））。この回分に関する平均バイアル体積は、無作為に選択した６個のバイアルから、脱イオン水の既知の密度を使用し、キャップをして密封した空（すなわち空気充填）のバイアルとキャップをして密封した脱イオン水充填バイアルとの間の重量差を計算し、次に、平均をとることにより決定した。ブランクは、２個のバイアルを密封してキャップをし、次に穏やかなアルゴン気流により、各々を２０秒間、パージすることによって調製した。ニトロキシル標準品は、４個のバイアルを密封してキャップをし、次に、ガスシリンダーから、３０００ｐｐｍのニトロキシル標準品の穏やかな気流を用いて、各々１分間パージすることにより調製した。
ＣＸＬ−１０２０（Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド）「標準品」は、２回反復で、ＣＸＬ−１０２０ １０±０．５ｍｇを正確に秤量して、これを各４ｍＬバイアルに加えることにより調製した。オートピペットを使用し、アルゴンパージした無水ＤＭＦ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１ｍＬを各４ｍＬバイアルに加えて、各サンプルに関するＣＸＬ−１０２０保存溶液をつくり、これらのバイアルにキャップをして、振とうおよび／または音波処理して、目視観察時に、完全な溶解を確実にした。オートピペットを使用し、２０ｍＬバイアルにＰＢＳ５ｍＬ（使用前に、少なくとも３０分間、アルゴンによりパージした）を投入し、少なくとも２０秒間アルゴンによりパージし、ラバーセプタムを用いて密封した。５０μＬシリンジを使用し、ＰＢＳ含有２０ｍＬバイアルの各々に、ＣＸＬ−１０２０保存溶液５０μＬを注入した。
サンプルは以下の通り、調製した。２回反復で、各サンプル１８±１ｍｇを正確に秤量して、各４ｍＬバイアルに入れた。オートピペットを使用し、アルゴンパージした無水ＤＭＦ１ｍＬを各４ｍＬバイアルに加えて、各サンプルに関するサンプルの保存溶液をつくり、これらのバイアルにキャップをして振とうおよび／または音波処理して、目視観察時に、サンプルの完全な溶解を確実にした。オートピペットを使用し、２０ｍＬバイアルにＰＢＳ５ｍＬ（使用前に、少なくとも３０分間、アルゴンによりパージした）を投入し、少なくとも２０秒間アルゴンによりパージし、ラバーセプタムを用いて密封した。これらのバイアルを３７℃で少なくとも１０分間、乾燥ブロックヒーター中で平衡にした。その後、５０μＬシリンジを使用し、ＰＢＳ含有２０ｍＬバイアルの各々に、サンプルの保存溶液５０μＬを注入した。次に、これらのバイアルを乾燥ブロックヒーター中、３７℃で、この乾燥ブロックヒーター中で費やした時間とサンプル注入前の自動ヘッドスペース分析器オーブン中で費やした時間の合計が、所望の温置時間に等しくなる時間、保持した。
自動注入の順序は、以下の通りであった。ブランクの反復１、ブランクの反復２、Ｎ２Ｏ標準品の反復１、Ｎ２Ｏの標準品の反復２、ＣＸＬ−１０２０標準品の反復１、ＣＸＬ−１０２０標準品の反復２、サンプル１の反復１、サンプル１の反復２、サンプル２の反復１、サンプル２の反復２など、終わりにＮ２Ｏの標準品の反復３、およびＮ２Ｏの標準品の反復４。こうして決定したデータを入力して、各サンプルについて、相対Ｎ２Ｏ収率を各温置時間に対する百分率で算出するため、ＥＸＣＥＬスプレッドシートを使用する。得られた結果が表３に示されている。「−」とは、結果を求めなかったことを示している。
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式（９９）の化合物に関して、決定は、酵素により活性化したサンプルをやはり以下の通り調製した以外、上記の通りである。（ｉ）ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ、Ｅ３０１９−２０ＫＵ、粗製品、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５０ｍｇを正確に秤量して、２０ｍＬのヘッドスペースバイアルに入れる、（ｉｉ）オートピペットを使用し、アルゴンパージした無水ＰＢＳ５ｍＬを加え、ＰＬＥ保存溶液をつくる、（ｉｉｉ）このバイアルにキャップをして振とうし、目視観察時に、完全な溶解を確実にする、（ｉｖ）ニトロキシル供与体のサンプルを、ＰＢＳを５ｍＬの代わりに４．７５ｍＬを加える以外、上記の開示通り調製する、および（ｖ）次に、オートピペットを使用し、サンプルの添加前に、２０ｍＬバイアルにＰＬＥ保存溶液２５０μｍＬを投入する。自動注入の順序は、以下の通りである。ブランクの反復１、ブランクの反復２、Ｎ２Ｏ標準品の反復１、Ｎ２Ｏの標準品の反復２、ＣＸＬ−１０２０標準品の反復１、ＣＸＬ−１０２０標準品の反復２、サンプル１（ＰＬＥなし）の反復１、サンプル１（ＰＬＥなし）の反復２、サンプル１（ＰＬＥ含有）の反復１、サンプル１（ＰＬＥ含有）の反復２、サンプル２（ＰＬＥなし）の反復１、サンプル２（ＰＬＥなし）の反復２、サンプル２（ＰＬＥ含有）の反復１、サンプル２（ＰＬＥ含有）の反復２など、終わりにＮ２Ｏの標準品の反復３、およびＮ２Ｏの標準品の反復４。
本開示の化合物から放出されるＮ２Ｏの相対量を決定する別の手順は、以下の通りである。ＧＣは、１０４１マニュアル注入器、電子捕獲検出器、および２５ｍ ５Åモレキュラーシーブキャピラリーカラムを装備した、Ｖａｒｉａｎ ＣＰ−３８００機器で行う。グレード５．０の窒素を、担体（８ｍＬ／分）とメイクアップ（２２ｍＬ／分）ガスの両方として使用する。注入器オーブンおよび検出器オーブンは、それぞれ２００℃および３００℃に維持する。亜酸化窒素の分析はすべて、一定温度１５０℃に保持したカラムオーブンで実施する。ガス注入はすべて、サンプルロック付き１００μＬガスタイトシリンジを使用して行う。サンプルの均質性に関して、事前に測定した体積（実際のバイアル体積は、１５．１９〜１５．２０ｍＬの範囲である）を有する、こはく色の１５ｍＬのヘッドスペースバイアル中でサンプルを調製する。バイアルに、ジエチレントリアミン五酢酸無水物（ＤＴＰＡ）を含有するＰＢＳ５ｍＬを投入し、アルゴンによりパージしてラバーセプタムにより密封した。これらのバイアルを３７℃で少なくとも１０分間、乾燥ブロックヒーター中で平衡にする。ＡＳの保存溶液１０ｍＭを１０ｍＭ水酸化ナトリウム中で調製し、アセトニトリルまたはメタノール中のどちらかでニトロキシル供与体の溶液を調製し、調製後、直ちに使用する。これらの保存溶液から５０μＬを、サンプルロック付き１００μＬガスタイトシリンジを使用して、個々に熱平衡化したヘッドスペースバイアルに導入し、最終基質濃度０．１ｍＭを得る。次に、基質を９０分間または３６０分間、温置する。次に、ヘッドスペース（６０μＬ）をサンプリングし、サンプルロック付きガスタイトシリンジを使用して、５回連続してＧＣ装置に注入する。この手順を供与体あたり、２個以上のバイアルについて繰り返す。
５．２ 実施例２：血漿中のニトロキシル供与体のｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性
表１および２からのある化合物、ならびにＣＸＬ−１０２０を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および血漿中で、それらの安定性について試験した。アッセイ系は、（ｉ）ｐＨ７．４のＰＢＳ、またはラット、イヌもしくはヒト由来の血漿（少なくとも、３つの雄のドナーであり、貯留したもの）、および（ｉｉ）血漿中で実施する試験の場合、抗凝固剤（ヘパリンナトリウムまたはクエン酸ナトリウム）を含んだ。各試験化合物（５μＭ）を、振とうしながら、ＰＢＳまたは血漿中、３７℃で、ＴＨＥＲＭＯＭＩＸＥＲ（登録商標）で温置した。７回のサンプリング時間点：０、１０、３０、６０、９０、１８０および３６０分のそれぞれで、３つのサンプル（ｎ＝３）を採取した。サンプルを、反応を終わらせるための１％ギ酸および内部標準を含有しているアセトニトリル３体積（すなわち、ＰＢＳまたは血漿の３倍体積）と直ちに混合した。試験化合物のＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ３０００ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を、標準曲線なしで行った。ピーク面積の応答比を使用して残留値百分率のグラフから、試験化合物の半減期（Ｔ１／２）を求めた。求めた半減期が表４に示されている。複数回試験した化合物の場合、表中に提示されている値は、反復アッセイの平均である。
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式（９９）の化合物の半減期を測定する場合、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）の保存溶液を、前記化合物の添加前に、ＰＢＳまたは血漿に加える。
５．３ 実施例３：正常および心不全のイヌにおけるニトロキシル供与体の血行動態効力（頻拍ペーシングモデル）
５．３．１ 材料および方法
ニトロキシル供与体の心血管作用は、ひもにより抑制した意識のあるビーグル犬において、圧−容積（ＰＶ）曲線（ループ）分析により検査した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。１日あたりおよそ１２時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する作業のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録し、それぞれ６４°Ｆ〜８４°Ｆの間、および３０％〜７０％の間で最大限、維持した。イヌは、手術前の少なくとも１週間の期間、慣れさせた。手術および回復後、動物は、最大４．５時間、ひもによる抑制に慣れさせた。動物は、手術前に、一晩、断食させた。
手術手順
麻酔
麻酔薬の投与のために、留置静脈カテーテルを末梢静脈（例えば、橈側皮）に入れた。ブプレノルフィン（約０．０１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内（ボーラス投与）に、次いでプロポホール（約６ｍｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラス投与により、全身麻酔を誘発した。さらに、予防用の抗生剤（セファゾリン２０〜５０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．により）を誘発時に与えた。生理的な範囲内にＰａＣＯ２値を維持するため、カフ付き気管チューブを入れて、動物用従量式人工呼吸装置を介して１００％Ｏ２により機械的に肺換気（１回換気量約１２．５ｍＬ/ｋｇを伴う約１２呼吸／分）させるために使用した。イソフルラン（１％〜３％）の吸入により麻酔を維持した。
心血管用機器の設置
麻酔の安定（手術の）水準が確立すると、左開胸術を行い（厳密な無菌条件下）、各動物にソノ−マイクロメータ結晶を長期にわたり設置し、左心室（ＬＶ）の寸法／容積を得た。さらに、圧をモニタリングするために、液体充填カテーテルおよびソリッドステートマノメータ（solid-state monometer）を左心室に取り付けた。圧モニタリング／試験品投与のために、液体充填カテーテルを右心室（ＲＶ）および大動脈（Ａｏ）に入れた。異尺性自己調節の間、ＬＶ圧−容積曲線を作製するためのその狭窄制御を可能にするため、下大静脈（ＩＶＣ）の周辺に、水圧式（Ｉｎ−Ｖｉｖｏ Ｍｅｔｒｉｃｓ）オクルダーを設置／固定した。カテーテル／ワイヤを、肩甲骨の間に無菌で貫通させて、外に出した。血餅形成および細菌の増殖の両方を予防するため、研究の間、液体充填カテーテルを定期的（少なくとも１週間に１回）に、ロッキング溶液により洗い流した（タウロリジン−クエン酸溶液２〜３ｍＬ、ＴＣＳ−０４；Ａｃｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
ペースメーカーの埋め込み
心血管用機器の設置後、右頸静脈を注意深くむきだしにして、双極ペーシングリード／カテーテル（ＣＡＰＳＵＲＥＦＩＸ（登録商標）Ｎｏｖｕｓ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）でカニューレ処置した。蛍光透視下、このペーシングリードを順行方向で右心室に入れ、心内膜の先端に能動的に取り付けた（ねじ込み）。このリードの近位端部をペーシング装置に固定した（Ｋａｐｐａ９００；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）。続いて、ペースメーカーを頸部の皮下ポケットに設置／固定した。
心臓が開胸によりむき出しになっていることを考慮し、双極ペーシングワイヤを右心室の心筋中央部に固定した。このペーシングリードを肩甲骨の間に貫通させ／外に出し、外部インパルス発生器／ペースメーカーと接続して使用した。埋め込んだ心内膜のペースメーカーは、外部／心外膜ペースメーカーへのバックアップとして使用した。
回復
開胸から胸を閉じる前に、手術手順から蓄積する任意の液体および／またはガスを排出するための胸腔チューブを取り付けた。除去される液体の量が、およそ２４時間後の吸引１回あたり３５ｍＬ未満になるまで、このチューブを１日２回、吸引した。次に、この胸腔チューブを除去した。
動物すべてに、予防用の抗生剤（セファゾリン２０〜５０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．により）および疼痛用医薬（約０．２ｍｇ／ｋｇのメロキシカムをｉ．ｖ．により）を投与した。必要に応じて、追加の麻酔薬も投与し、これは、フェンタニルパッチ（２５〜５０ｍｃｇ／時間）を含んだ。手術の切開部はすべて、重ねて閉じた。下層の筋肉組織を吸収性縫合糸により閉じ、皮膚をステープルにより閉じた。
手術後、動物は、少なくとも１４日間、回復させた。手術後、セファレキシン（２０〜５０ｍｇ／ｋｇ）をＢＩＤで少なくとも７日間、経口投与し、メロキシカム（０．１ｍｇ／ｋｇ）をＳＩＤで少なくとも２日間、経口または皮下投与した。回復期全体を通して、回復の日常的な徴候に関して毎日、動物を観察し、感染可能性のなんらかの徴候について、傷の部位を観察した。疼痛、苦痛および／または感染を受けている動物には、選任獣医師および研究責任者の注意を向けた。皮膚切開部のステープルは、手術後、少なくとも７日間、除去しなかった。
心不全の誘発
手術からの回復および／またはニトロキシル供与体による投与からの十分なウオッシュアウト期間の後、動物に、心不全症候群と一致する左心室機能不全／リモデリングを引き起こすことを目的とした、３週間の高頻度駆動ぺ一シング（２１０ｐｐｍ）プロトコルを施した。手短に言うと、埋込みペースメーカー／右心室リードを介して、心室を、非同期かつ継続的に１分あたり２１０拍（ｂｐｍ）でペーシングした。およそ３週間のペーシング後、左心室リモデリング（および心不全誘発）は、心エコー（例えば、駆出率ＥＦは、約６０％から目標とする約３５％に低下する。左心室ＬＶの拡張）および神経液（例えば、Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ ｐｒｏＢＮＰ）が上昇して、ベースライン約３００ｐＭ／Ｌから１８００ｐＭ／Ｌを超える）の変化の両方により確認した。ペーシングの非存在下で、心エコー図および血液サンプルを収集した（少なくとも１５分間）。
５．３．２ 結果
血行動態効力の評価
動物（正常または心不全）は、ビヒクル（対照）およびニトロキシル供与体（ＣＸＬ−１０２０、または式（１）、（２）、（８３）、（８４）もしくは（８５）の化合物のいずれか）の両方により処置している間に研究した。各投与期間に、ひもで抑制した意識のある動物を、最大２〜３時間、連続的にモニタリングした。血行動態の安定化後、ビヒクルの注入を開始した。その直後に、圧−容積曲線／ループのファミリーを発生させるために、左心室の前負荷を短時間の大静脈閉塞（血管オクルダーの一過性拡張）により急激に低下させた。最大３回の閉塞を行い、各試験間に血行動態を回復させた。ビヒクルの注入を継続し、３０分後、別の（ベースライン）の血行動態データ一式を収集した。ベースラインの血行動態データを収集後、試験するニトロキシル供与体化合物の注入を開始し、ビヒクル／試験化合物の注入の開始後の３０、６０、９０、１２０および１８０分時から選択される最大４つの時間点で、血行動態タイプ／機能パラメータを得た／実施した。プラセボまたは時間対照処置群の場合、各動物に、最大１８０分間、適切なプラセボの注入を行った。すべての場合において、試験化合物を、一定の静脈内注入速度１ｍＬ／ｋｇ／時で送達し、モル当量またはモル当量用量のおよそ３分の２で比較した。
心筋の収縮期状態とエネルギー状態を表す関係を発生させるために、得られた左心室圧および容積データを解析した。収縮期血圧（ＳＡＰ）、拡張期血圧（ＤＡＰ）、および平均動脈血圧（ＭＡＰ）を収集した。圧（ＥＳＰ、ＥＤＰ、ｄＰ／ｄｔ最大／分、弛緩の時定数−タウ［非ゼロ漸近線を伴う単一指数関数的減衰に基づく］）および容積（収縮末期容積（ＥＳＶ）、拡張末期容積（ＥＤＶ）、１回心拍出量（ＳＶ））のシグナルから、左心室の機械的および／または幾何学的指標を得た。さらに、以下の測定値は、短期間の前負荷低下の間に生じる左心室の圧−容積データ（ＰＶループ）からのタイプであった。圧容積面積（ＰＶＡ）および１回心仕事量（ＳＷ）、収縮末期血圧容積関係（ＥＳＰＶＲ）および拡張末期血圧容積関係（ＥＤＰＶＲ）、ならびに収縮末期血圧と１回心拍出量の関係（大動脈弾性率（Ｅａ））。正常イヌおよび心不全イヌの研究から得られた代表的なデータが、表５および表６に示されている。心不全イヌに関する代表的なデータは、図１にも示されている。ＳＶＲ（全末梢血管抵抗）の低下は、血管拡張と相関関係がある。
Figure 2019172682
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例えば、図１における結果により、式（１）、（２）、（８３）、（８４）および（８５）の化合物は、正常および不全イヌモデルの両方において、ＣＸＬ−１０２０と同等の血行動態活性を有することが実証される。
５．４ ニトロキシル供与体による毒性学研究
５．４．１ 実施例４：ＣＸＬ−１０２０によるｉｎ ｖｉｖｏ試験
ニトロキシル供与体であるＣＸＬ−１０２０（Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド）のｉｎ ｖｉｖｏ試験の間に、最大９０μｇ／ｋｇ／分の用量のＣＸＬ−１０２０を連続注入することにより処置したイヌにおける耐容性を評価する、１４日間の研究を実施した。この最初の研究により、ＣＸＬ−１０２０は、６０μｇ／ｋｇ／分の用量で投与した場合、耐容性があることが見いだされた。しかし、予想外なことに、用量６０μｇ／ｋｇ／分において、炎症の臨床病理学的マーカーの変化に反映される、炎症過程と一致する臨床病理学的変化が観察された。この望ましくない副作用をさらに調査するため、イヌにおいて、１４日間の追跡研究を開始した。この追跡研究は、他の望ましくない副作用の出現により、わずか４日後に終了する必要があった：正常な脚の機能を時として妨げる、注入カテーテルを手術により埋め込んだイヌの後脚におけるかなりの腫れおよび炎症という予想外の発生；そけい部の皮膚の退色；活動の低下；食欲不振（inappetance）；および最高用量群では、触ると冷たい皮膚。
炎症および後脚の腫れの原因を決定するため、一連の７２時間連続注入の探索的研究を、次の６か月にわたり実施した。それらの研究の結果により、ＣＸＬ−１０２０は、５％デキストロース水溶液に希釈した、ＣＸＬ−１０２０：ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）のモル比１：１のｐＨ４の製剤中で投与すると、イヌにおいて、０．０３μｇ／ｋｇ／分以上の用量における炎症過程と一致する臨床病理学的変化を引き起こすことが示された。大腿静脈（カテーテル先端から１５ｃｍ上流）へのカテーテルの挿入部位周辺、カテーテル先端、およびカテーテル先端から下流において、血管炎症が観察された。炎症の最初の部位である、カテーテル挿入部位は、イヌの後脚の腫れ、および早期に終了した追跡研究において観察された炎症を引き起こした。注入物のｐＨを４から６に増加させると、炎症が軽減し、炎症プロファイルがおよそ３倍改善された（図４を参照されたい）。しかし、ＣＸＬ−１０２０をイヌにおいて３μｇ／ｋｇ／分以上の用量で投与した場合、かなり望ましくない副作用が依然として実証された。
カテーテル挿入部位に関連する副作用を回避し、かつ血管炎症が、埋込みカテーテルの設計によるものかどうかを評価するため、イヌにおいて、末梢（橈側皮）静脈に入れた経皮カテーテルを使用して、２４時間の連続注入研究を実施した。注入の６時間後、カテーテル先端から下流の、前肢の上部にかなりの浮腫が観察された。注入の２４時間後、埋込み中心カテーテルを使用した、先の研究において観察されたものと類似した臨床病理学的変化が検出された。同様に、カテーテル先端における重症な血栓性静脈炎を示し、カテーテル先端から下流に重症度の軽減勾配が進んだ顕微鏡的病理も検出された。
より長期間の投与時に、局所静脈炎がヒトに起こるかどうかを決定するため、より長期間の研究を健常志願者で実施した。より長期間の研究は、１０名の志願者のコホートに、各コホート間の安全性評価を含めた、用量１０、２０および３０μｇ／ｋｇ／分でＣＸＬ−１０２０の２４時間連続注入が逐次行われることになる、用量漸増研究を含んだ。各コホートは、１名の能動的処置および１名のプラセボ処置のセンチネルペアを含む、２名のプラセボおよび８名の能動的処置、その後に、１名のプラセボおよび７名の能動的処置の主群からなった。注入は、前腕の静脈に挿入した経皮カテーテルを介した。このカテーテルを注入の１２時間後、反対側の腕に変更した。２４時間の用量１０μｇ／ｋｇ／分は、十分耐容性があることがわかった。２４時間、用量２０μｇ／ｋｇ／分を投与した第２のコホートでは、２名のプラセボ処置志願者において有害知見はなかったが、８名の対象すべてにおいて、注入部位の静脈炎と一致する、軽度の知見（臨床徴候および／または臨床病理の変化）があった。これらの結果に基づき、より長期間の安全性研究は停止した。
より多いが、依然として臨床的に望ましい用量のＣＸＬ−１０２０の望ましくない副作用の原因を決定するため、探索的研究を継続した。ニトロキシル供与後に残留する部分である、ＣＸＬ−１０２０の副生成物を用いて行った研究は陰性であり、ＣＸＬ−１０２０の副作用は、親化合物であるＣＸＬ−１０２０またはそこから生成したＨＮＯのいずれかに起因することが示された。ＣＸＬ−１０２０とは構造的に無関係であるが、ニトロキシル供与について類似する半減期（約２分の半減期）を有する代わりのニトロキシル供与体を用いて研究を実施した。すべての場合において、カテーテル先端における、血管の局所副作用が観察された。これらの結果は、炎症は、短い半減期のニトロキシル供与体から急速に放出されるニトロキシルにより引き起こされることを示唆した。
５．４．２ 実施例５：より長い半減期のＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、ＣＸＬ−１０２０と比べて、毒性学的プロファイルが改善される
雄および雌のビーグル犬において、研究を実施した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。研究プロトコルにより示された時点で、血液サンプルの収集前に動物に断食させた。１日あたりおよそ１２時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する活動のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録して、それぞれ６４°Ｆ〜８４°Ｆの間、および３０％〜７０％の間で最大限、維持した。イヌは、少なくとも１週間の期間、慣れさせた。この期間の間に、動物を毎週秤量し、一般的健康および疾患のなんらかの徴候について観察した。これらの動物は、用量投与前に、少なくとも３日間、ジャケット着用に慣れさせた。さらに、これらの動物は、ジャケット着用の慣れ期間の間に、エリザベスカラー（ｅ−カラー）を着用することにも慣れさせた。
手術手順および投与手順
動物は、用量投与前の当日に、カテーテル処置した。経皮カテーテルを、肘の遠位部の橈側皮静脈に入れた（無菌技法および滅菌包帯法を使用）。連続注入用量投与の間、ケージ中で、これらの動物に自由運動させた。連続注入用量投与を容易にするため、末梢カテーテルをイヌのジャケット下に通じる拡張装置につなげ、次に、テザー注入系につなげた。動物が、末梢に入れた経皮カテーテルに触る／外すのを防止するため、カテーテル処置部位をＶｅｔ Ｗｒａｐを用いて包帯処置し、処置の間（すなわち、カテーテル処置期間）、ｅ−カラーを動物に取り付けた。予備処置期間の間、注射用の０．９％塩化ナトリウム、米国薬局方（生理食塩水）を、およそ２〜４ｍＬ／時の速度で、静脈カテーテルに連続的に注入して、カテーテルの開通性を維持した。投与前に、この注入系を事前に各投与溶液により充填（ゆっくりとしたボーラス注入）して、注入用ポンプが開始したら直ちに投与が開始するのを確実とした。注入ラインを、対照または試験化合物を含有するレザバーに連結し、注入を開始した。試験組成物を、所定の一定注入速度（１または２ｍＬ／ｋｇ／時）で２４時間、連続的に注入し、モル当量用量で比較した。
臨床観察、臨床病理、および顕微鏡的病理
各動物の詳細な臨床検査は、１日２回行い、体温測定、および臨床病理のための血液サンプルは、投与前、ならびに組成物注入の開始後６時間、１２時間、２４時間および７２時間に、すべての動物から収集した。研究の終了時に、予定した解剖時に、すべての動物を安楽死させ、全解剖検査を行った。選択した組織を集めて固定し、将来に顕微鏡検査をする可能性のために保管した。注入カテーテルを含有する橈側皮静脈を、腕頭静脈に沿って、傷を付けないように切開し、その全長に沿って検査した。非固定検体上の、カテーテル先端の位置に印を付けた。固定後、検体を切り取り、スライドに加工して、カテーテル先端、ならびにカテーテル先端の近位部および遠位部の両方（すなわち、カテーテル先端の１ｃｍ遠位部、カテーテル先端、およびカテーテル先端の１、５、１０、１５、および２０ｃｍ近位部）の周辺組織を表す、横断的組織切片を得た。カテーテル先端に対して、「近位部」とは、心臓により近いと定義され、「遠位部」とは、心臓から遠いと定義された。
安全性評価
炎症症候群と一致する臨床病理学的変化が、いくつかの用量の式（１）、（２）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）の化合物、およびＣＸＬ−１０２０において観察された。各化合物は、ｐＨ４の滅菌水中で、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（７％ｗ／ｖ）と共に製剤化した。炎症の最も敏感なバイオマーカーは、（１）白血球数（ＷＢＣ、図２の右端部の値を１０３で乗数することによる（白血球数）／μＬとして得られる）、（２）フィブリノゲン濃度（図２の右端部におけるｍｇ／ｄＬで与えられる）、および（３）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度（図２の右端部におけるｍｇ／Ｌで与えられる）であった。変化の重症度は、化合物そのもの、および化合物が投与される速度に依存した（図２）。図２では、この図中の右端部に従って、０（低い重症度）〜２（高い重症度）の範囲のスコアをこれらの炎症のバイオマーカーのそれぞれに割り当てた。これらのマーカースコアの合計から、累積スコアを算出した。これらの臨床病理学的マーカーに基づいて決定した、ＣＸＬ−１０２０に対するモル当量用量（μｇ／ｋｇ／分）で表される、ＮＯＡＥＬが表７に示されている。
Figure 2019172682
ＣＸＬ−１０２０に関すると、０．０３μｇ／ｋｇ／分という低い濃度でさえも、ＷＢＣ、フィブリノゲンおよびＣＲＰの有意な上昇が観察された。半減期のより長い式（１）、（２）、（８３）、（８４）、（８５）および（８６）の化合物はすべて、ＣＸＬ−１０２０よりも有意に多い用量のＮＯＡＥＬを有している。式（１）の化合物が最も有利な毒性学的プロファイルを有しており、少なくとも２０μｇ／ｋｇ／分という多い用量でも有害作用を示さない。このことは、ＣＸＬ−１０２０と比べて、式（１）の化合物の６６０倍を超える改善を表す。
まとめると、これらの知見は、ＣＸＬ−１０２０注入は炎症症候群を引き起こし、この症候群は本開示の半減期のより長いニトロキシル供与体を用いることにより、実質的に軽減されることを示唆している。
これらの知見により、カテーテル先端、カテーテル先端の下流、およびある種の状況では、カテーテル先端の上流における、ＣＸＬ−１０２０に関連する血管毒性は、ニトロキシル放出により引き起こされる局所炎症によるものであることが示唆された。さらに、炎症は、半減期のより長いニトロキシル供与体を使用すると、これらの部位において有意に軽減され得ることが仮定された。この確認は、カテーテル先端方向のカテーテル沿い、および先端を超えて下流２０ｃｍのところで、大腿静脈（カテーテル先端の１５ｃｍ遠位部）に挿入した部位における、血管構造の詳細な組織病理検査により、ニトロキシル供与体を評価することにより得られた。浮腫、出血、血管炎症および血管周囲炎の顕微鏡法による病理学的知見は、ニトロキシル供与体の特定の用量で決定した。
図３は、顕微鏡法による病理学的知見の集成スコアを示す、「ヒートマップ」を図示しており、この場合、血管炎症、出血、血栓および血管変性／再生の重症度を、上記の血管構造の切片においてスコア化した。（１）浮腫、（２）血管炎症および血管周囲炎、ならびに（３）出血の知見を、カテーテル先端から１ｃｍ遠位部（上流）から始まり、カテーテル先端から２０ｃｍ近位部（下流）まで進んだ血管の切片において、スコア化した（０＝正常範囲内、１＝最小、２＝軽度、３＝中度、４＝重度から選択される値をそれぞれ割り当てた）。これらの知見スコアの合計から、集成スコアを算出した。図３において累積組織学的集成スコアは、０〜２（低い重症度）から１１〜１２（高い重症度）の範囲である。顕微鏡的変化の重症度、およびそれらが検出されるカテーテル先端からの距離は、ニトロキシル供与体そのもの、およびニトロキシル供与体が投与される速度に依存していることが観察された。ＣＸＬ−１０２０に対するモル当量用量（μｇ／ｋｇ／分）で表される、一連のニトロキシル供与体に対するこれらの顕微鏡的病理マーカーに基づいて決定されたＮＯＡＥＬ値が表８に示されている。
Figure 2019172682
これらの知見は、より長い半減期のニトロキシル供与体（例えば、式（８３）、（８４）、（８５）および（８６）の化合物）が、ＣＸＬ−１０２０に比べて、実質的に改善された毒性学的プロファイルを有することを表８において示した。任意の用量における副作用プロファイルは、カテーテル先端からの距離の関数として、重症度が低下し、また血管の副作用の重症度は、用量の低下と共に低下した。これらの知見により、式（８３）、（８４）、（８５）および（８６）の化合物に関して、大きな安全域が確認され、このことは、ヒトにおける治療指数が実質的に改善されること、および治療有効用量および投与量で静脈内投与するのに適しているということにつながり得る。
５．５ 実施例６：ｐＨの向上により毒性学的プロファイルが改善される
３つのニトロキシル供与体（ＣＸＬ−１０２０、化合物（２）、および化合物（８６））をｐＨ４およびｐＨ６（酢酸カリウム緩衝液中）で製剤化し、これらの組成物の毒性学的プロファイルを評価した。ｐＨ４のサンプルの場合、組成物は、１：１のモル比のニトロキシル供与体：ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を混合し、この混合物を凍結乾燥して、次に、この凍結乾燥混合物をＤ５Ｗに希釈することにより調製した。ｐＨ６のサンプルの場合、組成物は、１：１のモル比のニトロキシル供与体：ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を混合し、この混合物を凍結乾燥して、次に、この凍結乾燥混合物を５ｍＭリン酸カリウムを含むＤ５Ｗに希釈することにより調製した。化合物は、３μｇ／ｋｇ／分の量で注入した。図４に示されている通り、注入物のｐＨがおよそ４からおよそ６まで向上すると、３つの化合物の毒性学が改善された。
５．６ 濃縮物の安定性評価
５．６．１ 実施例７：式（１）の化合物
式（１）の化合物およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の液状濃縮物の安定性を評価した。式（１）の化合物の３種の濃度、２１．２ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬを評価した。サンプルは、表９にまとめられている通り、異なる比率のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む、４種の水性ビヒクル中で、３種の目標濃度に調製した。固体およびビヒクルの適量を混合し、完全に溶解すると、１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、各サンプルのｐＨを４．０に調整した。サンプルを１．５ｍＬスケールで調製した。アリコートを２℃〜８℃、および２５℃で保管した。
Figure 2019172682
調製時、ならびに保管の１、３および７日後に、サンプルを各温度条件から取り出して、それらの目視による外観に注目した。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）によりサンプルを分析し、各サンプルのｐＨを測定した。結果を表１０および表１１にまとめている。回収値は、濃縮物の調製直後（ｔ＝０）に観察した濃度に正規化した。７日間にわたり２℃〜８℃で保管したすべてのサンプルにおいて、完全回収（本方法の精度の範囲内）が達成されたが、２５℃において保管したサンプルは、すべてがそうとは限らなかった。
それに相応して、冷蔵保管されたサンプルにおけるｐＨの低下および黄色強度の増加は、温度２５℃で保管したサンプルほど顕著ではなかった。完全回収は、３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中で調製した２１．２および５０ｍｇ／ｍＬのサンプルでは７日後に、および同じビヒクル中で調製した１００ｍｇ／ｍＬのサンプルでは３日後に観察された。９０％を超える回収も、２０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中で調製した５０ｍｇ／ｍＬのサンプルにおいて、３日後に観察された。安定性はより低い濃度、比率がより高いＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、およびより低い温度で最高であった。
Figure 2019172682
Figure 2019172682
５．６．２． 実施例８：式（２）の化合物
４℃および２５℃で７日間にわたる、ｐＨ４．０のビヒクル３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ｗ／ｖ）中の式（２）の化合物の液状濃縮物（３０ｍｇ／ｍＬ）の保管安定性を、１、３および７日後の時間点で評価した。各時間点において、目視による外観、ｐＨ、ならびにＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）による濃度および純度について、サンプルを評価した。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）３０グラムを１５０ｍＬビーカーに正確に秤量し、水４５ｍＬで溶解することにより、ｐＨ４．０に調整した水中で、選択したビヒクル、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％ｗ／ｖ）を調製した。０．１Ｎ ＨＣｌを添加することにより、ｐＨをｐＨ４．０に調整した。続いて、このビヒクルをメスフラスコに移し、水を添加することにより最終体積１００ｍＬにした。温度約２５℃で３０分間、温置した後、０．１Ｎ ＨＣｌを添加することによりビヒクルのｐＨをｐＨ４．０に再調整した。このビヒクルは、濁りのない無色溶液を形成した。
式（２）の化合物の濃縮溶液を、以下の通り調製した。１５０ｍＬビーカーに、撹拌子およびビヒクル３０ｍＬを加えた。式（２）の化合物およそ１．８ｇを分注し、低〜中程度の撹拌下で、ビーカーに移した。温度約２５℃で４５分間、撹拌（光から保護）した後、濃縮物は、式（２）の化合物の小さな白色の集塊がいくつか溶液中に浮遊している、濁りのない無色溶液を形成した。残留集塊は、スパチュラを使用して、優しく砕いた。さらに４５分間の撹拌後、この濃縮物は、目視可能な固体をなんら含まない、濁りのない無色溶液を形成した。次に、０．２２μｍＰＶＤＦシリンジフィルターにより、この濃縮物をろ過（０．２μｍ）した。
ｔ＝０時間の試験の場合、アリコートをバイアルに分配して、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）により分析し、サンプルのｐＨを決定した。濃縮物１ｍＬの１２分量分を４℃および２５℃で保管するため、微小遠心チューブに分配した。保管のおよそ２４、７２および１６８時間後、２分量分を各保管条件から抜き取り、目視による外観、ｐＨ、ならびにＨＰＬＣにより濃度および純度を評価した。サンプルはすべて濁りのない無色溶液であった。４℃および２５℃で保管したサンプルのｐＨは、７日間かけて、それぞれ、３．７から３．６および３．３に低下した。ビヒクルは両方とも、表１２にまとめられている通り、７日間かけて、濃度３０ｍｇ／ｍＬの式（２）の化合物を維持した。表１２では、用語「ｃ／ｃ」は、濁りがなく、かつ無色であることを指す。検出可能なレベルの既知の分解物（式（１０１）の化合物）は観察されなかった。
Figure 2019172682
５．７ 静脈内投与用溶液の安定性
５．７．１ 実施例９：式（１）の化合物−２５℃で保管した投与用溶液
市販のＩＶ用賦形剤に希釈したＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃縮物から調製した、式（１）の化合物の投与用溶液の安定性を、希釈後、２５℃で４８時間かけ、０、８、１２、１６、２４および４８時間の分析点で評価した。必要な分析点のために、別々の組の投与用溶液を用いて、２つの研究を実行した。第１（群Ａ）は、１６時間時を除き、すべての時間点を含んだ。第２（群Ｂ）は、０および１６時間時だけの分析を伴った。二組の投与用溶液を調製するために使用した濃縮物は、同一ロットの凍結乾燥済み薬物生成物（２４ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物／３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））からなる２つの個別のバイアルから調製した。
濃縮物の調製
凍結乾燥済み薬物生成物（２４ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物／３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ｐＨ４）の１つのバイアルを注射品質水（ＷＦＩ）用の水１０ｍＬにより再構成し、各濃縮物を調製した（群ＡおよびＢの投与用溶液）。得られた溶液のｐＨ値を測定し、両バイアルについて、およそ３．９と求まった。ｐＨ調整は行わなかった。濃縮物を希釈して、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）により分析し、見かけ上、該溶液の全体積に対する溶解ＡＰＩおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の寄与のために、両バイアルとも、式（１）の化合物は、名目上の値２４ｍｇ／ｍＬではなく、２０〜２１ｍｇ／ｍＬ含有していると求まった。
賦形剤の調製
市販の酢酸カリウムおよびリン酸カリウム溶液を評価用に選択した。酢酸カリウムは商業的に入手し、米国薬局方のリン酸カリウム溶液は、市販品について、Ｈｏｓｐｉｒａの製品説明書きに従って調製した。各溶液を、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）および２．５％デキストロース（Ｄ２．５Ｗ）中で１０ｍＭに希釈した。市販のＤ５ＷをＷＦＩ品質の水により２倍に希釈し、Ｄ２．５Ｗ溶液を生成した。濃縮して希釈した各溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表１３に示している。
Figure 2019172682
投与用溶液の調製
式（１）の化合物の濃縮物を、５ｍＬスケールで１０ｍＭ賦形剤溶液に、容量希釈して、表１４にまとめられている通り、８、１および０．１ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の濃度を達成した。各サンプルは、２回反復で調製した。１０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）溶液中のデキストロース含有量を低下させて、投与用溶液が実質的に等張性となるのを確実にした。各溶液を２５℃で保管した。
Figure 2019172682
サンプル分析
調製時、および２５℃での保管の８、１２、１６、２４および４８時間後にサンプルを分析した。各サンプルの目視による外観に注目し、ｐＨを測定し、主な分解物である式（１００）の化合物の濃度および存在について、各サンプルをＨＰＬＣにより分析した。
結果
安定性評価の結果を表１５、表１６および表１７に示している。表１７では、サンプル中の分解物（式（１００）の化合物）に相当するピークの存在は、「Ｘ」によって表している。
これらの結果は、一般に、各反復品について、ペア内、ならびに群ＡおよびＢにおいて調製した対応する投与用溶液間で一致していた。回収の差異は、リン酸塩中で式（１）の化合物を０．１ｍｇ／ｍＬ含有するよう調製したサンプルについて、２４および４８時間の時間点における反復品間で観察された。
酢酸塩およびリン酸塩をベースとする賦形剤中、式（１）の化合物が８ｍｇ／ｍＬとなるよう調製されたサンプルについて、完全回収（ＨＰＬＣ法の精度内）および検出可能な分解物（式（１００）の化合物）ピークの不在が、４８時間にわたり維持された。これらのサンプルは、実際に、式（１）の化合物をおよそ７ｍｇ／ｍＬ含有しており、濃縮物中の式（１）の化合物の濃度が２０〜２１ｍｇ／ｍＬであることと一致していた。両方の賦形剤において、式（１）の化合物８ｍｇ／ｍＬとなるよう調製されたサンプル中の方が、より低い濃度となるよう調製されたサンプル中よりも、安定性に優れていた。理論に拘泥するものではないが、式（１）の化合物がより低い濃度となるよう調製されたものと比べて、これらのサンプルの安定性が優れているのは、より高い濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（希釈溶液中、１０％）に起因し得ると思われる。
サンプルはすべて、４８時間の保管にわたり、濁りがなく無色のままであった。すべてのサンプルのｐＨは、経時的に低下した。既知の分解物（式（１００）の化合物）は、式（１）の化合物を０．１ｍｇ／ｍＬ含有するよう調製したすべてのサンプルでは調製時（ｔ０時）に、ならびに式（１）の化合物を０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ含有するよう調製されたサンプルすべてでは、その後のすべての時間点で観察された。
一般に、安定性は、式（１）の化合物の濃度が低下するにつれて低下した。理論に拘泥するものではないが、安定性の低下は、投与用溶液中のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の比率が低いことによる可能性が高かった。最初の分解程度（１６時間まで）は、酢酸塩およびリン酸塩をベースとする賦形剤中に式（１）の化合物を０．１ｍｇ／ｍＬ含有するよう調製したサンプルと同様であった。しかし、１ｍｇ／ｍＬ含有するよう調製したサンプルの安定性は、リン酸塩中よりも酢酸塩中で、有意に良好な安定性を実証した。
Figure 2019172682
Figure 2019172682
Figure 2019172682
５．７．２ 実施例１０：式（１）の化合物−２℃〜８℃において保管し、次いで２５℃で保管した投与用溶液
市販のＩＶ用賦形剤に希釈したＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃縮物から調製した式（１）の化合物の投与用溶液の安定性は、実施例９において記載した通り調製した。この溶液を２４時間にわたり２℃〜８℃で、次いで、４８時間にわたり２５℃で保管して評価した。表１８に示されている通り、式（１）の化合物の回収は、一般に、すべての投与用溶液について、２５℃で保管した対応するサンプルの場合よりも高く（前の実施例からの表１６を参照されたい）、このことは、調製して、温度２５℃で保管する前に、２℃〜８℃で保管した投与用溶液の場合に、安定性が改善されていることを示唆している。
Figure 2019172682
５．７．３ 実施例１１：式（２）の化合物−２５℃で保管した投与用溶液
ＩＶ投与用の一連の式（２）の化合物の投与用溶液を評価した。ｐＨ４．０の３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）のビヒクル中、３０ｍｇ／ｍＬで調製した、式（２）の化合物の選択した濃縮物を、低、中、および高濃度（それぞれ、０．１、１および５ｍｇ／ｍＬ）で、様々な投与用溶液に希釈して評価した。式（２）の化合物を０．１および１ｍｇ／ｍＬに希釈した場合、３種の投与用溶液、１）Ｄ５Ｗ、２）５ｍＭ Ｋ−リン酸塩（ｐＨ＝６）を含むＤ５Ｗ、および３）２０ｍＭ Ｋ−リン酸塩（ｐＨ＝６）を含むＤ５Ｗを評価した。式（２）の化合物を５ｍｇ／ｍＬに希釈した場合の等モル浸透圧濃度を維持するため、投与用溶液中のデキストロースの濃度を２．５％（ｗ／ｖ）に低下させた。したがって、評価した投与用溶液は、（１）Ｄ２．５Ｗ、（２）５ｍＭ Ｋ−リン酸塩（ｐＨ＝６）を含むＤ２．５Ｗ、および（３）２０ｍＭ Ｋ−リン酸塩（ｐＨ＝６）を含むＤ２．５Ｗであった。
２５℃でおよそ０、１６、２４および４８時間、保管した後に、潜在的な投与用溶液を、目視による外観、ｐＨ、モル浸透圧濃度、ならびにＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）による濃度および純度について評価した。２５℃で４８時間後に濁りのない、薄黄色の外観を有した、５ｍＭリン酸塩を含むＤ２．５Ｗ中の式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬを唯一の例外として、サンプルはすべて濁りのない無色溶液であった。およそ３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有した、２０ｍＭリン酸塩を含むＤ５Ｗ中の式（２）の化合物１ｍｇ／ｍＬを唯一の例外として、溶液はすべて、等モル浸透圧濃度（２９０±５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）であった。さらに、５ｍＭリン酸塩を含むＤ２．５Ｗ中の式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬを除き、他のすべての投与用溶液は、４８時間にわたり、目標濃度０．１、１および５ｍｇ／ｍＬで式（２）の化合物を維持した。さらに、活性なＨＮＯ基の放出から形成される、既知の分解物である式（１０１）の化合物は、リン酸緩衝液を含有する投与用溶液中、２５℃で１６時間後、ＨＰＬＣにより少量観察された。式（１０１）の化合物の観測量は、本方法の検出限界の程度であった。
式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬの投与用溶液の安定性を、ｐＨおよび緩衝液の関数として、さらに評価した。ｐＨ４．０の３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）のビヒクル中、３０ｍｇ／ｍＬで調製した、式（２）の化合物の濃縮溶液を５ｍｇ／ｍＬに希釈して、４種の潜在的な投与用溶液にした。この４種の投与用溶液、１）Ｄ２．５Ｗ、５ｍＭ Ｋ−リン酸塩（ｐＨ＝６．０）、２）５ｍＭ Ｋ−クエン酸塩（ｐＨ＝６．０）を含むＤ２．５Ｗ、３）Ｄ２．５Ｗ、５ｍＭ Ｋ−クエン酸塩（ｐＨ＝５．０）、および４）Ｄ２．５Ｗ、５ｍＭ Ｋ−酢酸塩（ｐＨ＝５．０）を評価した。式（２）の化合物の投与用溶液すべてが、等モル浸透圧濃度（２９０±５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）であった。２５℃でおよそ２４および４８時間、保管した後、投与用溶液を、目視による外観、ｐＨ、ならびにＨＰＬＣにより濃度および純度を評価した。非リン酸塩の投与用溶液は濁りがなく、無色であり、４８時間にわたり、式（２）の化合物を目標濃度５ｍｇ／ｍＬに維持した。５ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．０）を含むＤ２．５Ｗ中の式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬの投与用溶液は、投与用溶液の選別と一致したが、４８時間後、式（２）の化合物はわずか６０％の回収率で、濁りのない、薄黄色の外観であった。さらに、既知の分解物である式（１０１）の化合物は、Ｄ２．５Ｗ、５ｍＭクエン酸塩（ｐＨ５．０）中の式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬを除くすべてのサンプルにおいて、ＨＰＬＣにより少量観察された。
２５℃で７日間、保管した後でも、非リン酸塩の投与用溶液は、外観が依然として濁りがなく無色であった。７日間で酸性の向上が最も小さいのは、ｐＨ６．０のＤ２．５Ｗ、５ｍＭクエン酸塩の投与用溶液中の式（２）の化合物５ｍｇ／ｍＬの場合に測定される一方、ｐＨ５．０のＤ２．５Ｗ、５ｍＭクエン酸塩の投与用溶液は、最初の２４〜４８時間にわたりｐＨ変化が最も小さかった。さらに、２５℃で１４日間の保管後、５ｍＭクエン酸塩を含有するｐＨ６．０の投与用溶液を含むサンプルは、依然として濁りのない無色溶液である一方、５ｍＭクエン酸塩または５ｍＭ酢酸塩のどちらか一方を含有する、ｐＨ５．０の投与用溶液は、濁りのない黄色溶液であった。結果を表１９にまとめている。
Figure 2019172682
５．８ 実施例１２：ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）／ニトロキシル供与体比の評価
ニトロキシル供与体モデルとして、式（１）の化合物を選択した。安定性評価は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＭＷ２１６３ｇ／ｍｏｌ）と計画した毒性学研究に基づいて選択した式（１）の化合物（ＭＷ１７７．１８ｇ／ｍｏｌ）とのモル比を含有する、濃縮物溶液で実施した。評価した濃縮物は、表２０にまとめられている。濃縮物サンプルは、適量の固体とビヒクルとを混合することにより調製し、完全に溶解した時点で、１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、各サンプルのｐＨを４．０に調整した。サンプルを１．８ｍＬスケールで調製した。各溶液のアリコートを２５℃で保管した。
Figure 2019172682
各濃縮物溶液を、ＩＶ用賦形剤にさらに希釈して、毒性学研究の間に投与することが予期される、最も高い濃度および最も低い濃度にした（それぞれ、式（１）の化合物を８ｍｇ／ｍＬおよび０．０２ｍｇ／ｍＬ）。評価した投与用溶液は、表２１にまとめられている。ビヒクルは、ヒト血液とほぼ等張性（約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ 水）の、投与可能な製剤を生成するよう選択した。希釈は、容量として、高い濃度のサンプルの場合、５ｍＬスケールで、低い濃度のサンプルの場合、２５ｍＬスケールで実施した。各溶液のアリコートを２５℃で保管した。
Figure 2019172682
調製時（ｔ０）、および保管の１日（２４時間）および２日（４８時間）後に、サンプルを保管から取り出して、それらの目視による外観に注目した。濃縮物サンプルはすべて、４８時間にわたり、濁りがなく淡黄色のままであった。投与用溶液Ｄ７〜Ｄ９は、各時間点において濁りがなく非常に淡い色であり、投与用溶液Ｄ１０〜Ｄ１２は、濁りがなく無色のままであった。各時間点において、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ）；２７２ｎｍのＵＶ吸光度検出器；移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント）によりサンプルを分析した。濃縮物のＨＰＬＣ分析の結果を、表２２にまとめている。投与用溶液のＨＰＬＣ分析の結果が、表２３にまとめられている。完全回収（本方法の精度内）は、４８時間にわたる、すべての濃縮物および投与用溶液において達成された。式（１）の化合物の主要な分解生成物（すなわち、式（１００）の化合物）が、０．０２ｍｇ／ｍＬに調製した投与用溶液中、低濃度で観察された。分解物濃度は、経時的に増加せず、式（１）の化合物の回収に影響を及ぼさなかった。
Figure 2019172682
Figure 2019172682
５．９ 化合物の合成
本明細書において開示されている化合物は、以下に開示されている方法に従って、または当分野で公知の手順によって作製することができる。反応用の出発原料は市販され得るか、または公知の手順もしくはその明白な改良により調製することができる。例えば、出発原料の一部は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの商業的供給元から入手可能である。他には、March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)などの、標準的な参照図書において開示されている、手順またはその明白な改良により調製することができる。
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２−スルホンアミド（１）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．９２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチルフラン−２−スルホニルクロリド（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液として、温度を１０℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を５分間撹拌し、その後、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル（Ｈ：ＥＡ））は、スルホニルクロリドの実質的に完全な消費を示した。この反応物を５０ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）により２回希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が黄色固体（０．５９ｇ、６１％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９１分；1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 9.82 (1H, d, J=3.1Hz), 9.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.10 (1H, d, J=3.4Hz), 6.36 (1H, d, J=3.4Hz), 2.36 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド（２）の調製
３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロリド
中間体である３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロリドは、Park et al., J. Med. Chem. 51(21):6902-6915 (2008)において開示されている方法に従って合成した。具体的には、メチルスルホニルベンゼン（１１０ｇ、０．７ｍｏｌ）をクロロスルホン酸（４５０ｍＬ、６．７ｍｏｌ）中、９０℃で１８時間加熱し、その後、この反応混合物を温度約２１℃に冷却した後、砕いた氷上にゆっくりと注ぎ入れた。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（各抽出に２Ｌ）に２回抽出した。有機部分を合わせてブライン（５０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、中間体のスルホニルクロリドがオフホワイト色固体（１２５ｇ、７５％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.61 (1 h, t, J=1.7Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.90 (1H, t, J=7.9Hz), 3.15 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド
−５℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％水溶液１６ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。スルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約５分）、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水５０ｍＬにより２回洗浄した。水性抽出物を合わせ、ＤＣＭ（各洗浄に２５０ｍＬ）により２回再洗浄した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１；ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がベージュ色固体（１４ｇ、５６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９０分；高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）：理論値（Ｃ７Ｈ９ＮＯ５Ｓ２）＝２４９．９８４４、測定値＝２４９．９８３３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (2H, q, J=3.3Hz), 8.31 (1H, t, J=1.6Hz), 8.28 (1H, dt, J=7.8, 1.3Hz), 8.14-8.19 (1H, m), 7.93 (1H, t, J=7.9Hz), 3.32 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−スルホンアミド（３）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．４５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−スルホニルクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をジエチルエーテルにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体（０．４５ｇ、４６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．６６分；ＨＲＭＳ：理論値（Ｃ４Ｈ６Ｎ２Ｏ４Ｓ）＝１７６．９９７、測定値＝１７６．９９７２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.83 (1H, s), 9.68 (1H, br. s.), 8.77 (1H, s), 2.64 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−スルホンアミド（４）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．７６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリド（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は、スルホニルクロリドの実質的に完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体（０．６３ｇ、６４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３２；1H NMR (500 MHz, DMSO)δ9.75 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.66 (1H, d, J=3.1Hz), 8.18 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=6.8Hz), 7.72 (1H, d, J=7.7Hz), 7.45 (1H, t, J=7.7Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz).
４−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（５）の調製
Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
窒素下で撹拌しながら、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（９．７ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。チオフェン−２−カルボニルクロリド（１１．０ｍＬ、１０２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次にエチルジイソプロピルアミン（１９．５ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を温度約２１℃に温めて撹拌を１８時間継続し、その後、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）によりさらに希釈して、１Ｍ ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２５ｍＬ）、およびブライン（２×２５ｍＬ）により洗浄し、その後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミドが白色固体（１８．１ｇ、９９．２％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４３分；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.54-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.04 (1H, t, J=4.3Hz), 6.00 (1H, br s), 4.31-4.16 (1H, m, J=6.6Hz), 1.24 (6H, d, J=6.7Hz).
５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（６８．１ｍＬ、１０２３．２ｍｍｏｌ）中のＮ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７．３ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱し、その後、この溶液を温度約２１℃に冷却し、氷（５００ｍＬ）上に注意深く注ぎ入れた。この水溶液をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドとの混合物として得られ、この混合物をヘプタン：ＥｔＯＡｃにより溶出したシリカゲルカラムにより分離すると、生成物が白色固体（９．９ｇ、３６．１％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８５分；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.33 (1H, d, J=1.4Hz), 7.82 (1H, d, J=1.4Hz), 6.24 (1H, d, J=6.5Hz), 4.27 (1H, qd, J=6.6, 14.4Hz), 1.30 (6H, d, J=6.7Hz).
４−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液６．１ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホニルクロリド（９．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として、温度を１０℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（５０ｍＬ）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により再抽出した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃにより粉末化すると、表題化合物が白色固体（６．４ｇ、６５．４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２２分；ＨＲＭＳ：理論値（Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ２）＝２６３．０１６０、測定値＝２６３．０１６４；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.69 (1H, d, J=3.2Hz), 9.59 (1H, d, J=3.2Hz), 8.61 (1H, d, J=7.6Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4Hz), 8.10 (1H, d, J=1.1Hz), 3.92-4.16 (1H, m), 1.15 (6H, d, J=6.6Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド（６）の調製
１−ベンゾフラン−３−スルホニルクロリド
１−ベンゾフラン−３−スルホニルクロリドは、Park et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 18(14):3844-3847 (2008)において開示されている方法に従って合成した。ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の塩化スルフリル（４．９ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾフラン（４．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を３時間、８５℃に加熱した。ＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により決定すると、反応が実質的に完了した後、この反応物を温度約２１℃に冷却し、氷上に注ぎ入れた。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、スルホニルクロリドが黄色油状物（０．２７ｇ、３．５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０６分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.93 (1H, s), 7.68-7.81 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 7.17-7.38 (2H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド
０℃に冷却したＴＨＦ（１．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンゾフラン−３−スルホニルクロリド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（５ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタン：ＤＣＭにより粉末化すると、表題化合物が黄色固体（０．０３ｇ、１２％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４５；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.75 (2H, s), 8.68 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.7Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.57 (2H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド（７）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．６６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリド（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を５分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体（０．７ｇ、７１％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６４分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.81 (1H, d, J=3.3Hz), 9.68 (1H, d, J=3.2Hz), 7.37 (1H, s), 2.60 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−３−スルホンアミド（８）の調製
５−メタンスルホニルチオフェン−３−スルホニルクロリドおよび５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（２．９ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）中の２−メタンスルホニルチオフェン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱し、その後、この溶液を温度約２１℃に冷却し、氷（２０ｍＬ）上に注意深く注ぎ入れた。この水溶液をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出した。有機部分を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリドとの混合物として得られた。この混合物をヘプタン：ＥｔＯＡｃにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、一部だけが、２つの異性体に分離され、このスルホニルクロリドを次のステップに持ち越した（他の異性体との８５：１５混合物として０．５ｇ、３１％収率）。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６７分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.99 (1H, d, J=1.6Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6Hz), 3.36 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−３−スルホンアミド
０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メタンスルホニルチオフェン−３−スルホニルクロリドおよび５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド（ＬＣ−ＭＳにより８５：１５）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を５分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（５ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物を中性の分取逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体（０．０７ｇ、１４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９４；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.78 (1H, d, J=2.8Hz), 8.65 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.4Hz), 3.46 (3H, s).
１−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（９）
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン
酢酸（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３．５７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発原料の消費が実質的に完全となるまで（約１時間）、この反応物を９０℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去した。有機部分を酢酸エチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が褐色固体（１．７６ｇ、９９．９９％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (1H, d, 8.7Hz), 7.40 (1H, d, 0.8Hz), 7.30 (1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.14 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を封管中、１８時間、８０℃に加熱した。反応物を氷上に注ぎ入れることによりクエンチし、得られた固体をろ過して減圧下で乾燥し、次に４０％ヘプタン：酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物がオフホワイト色固体（０．９５ｇ、５６％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 8.60 (1H, s), 7.37 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.11 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
１−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
−１０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（１．６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、５０％水性）の溶液に、１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を小分けにして、内部温度を−５℃に維持しながら加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで、撹拌を低温で継続した。ジエチルエーテルを加え、この反応物を１０％クエン酸溶液により洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、１−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドがオフホワイト色固体（０．３２ｇ、６６％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.44-9.76 (2H, m), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.16 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.8Hz), 2.17 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３３２．９５４５；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３３２．９５５３。
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１０）
２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）アニリン
ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）中の１−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロベンゼン（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３．４５ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（９滴）を加えた。この反応物を４時間、８５℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用した（３．５ｇ、９５％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ7.09 (1H, d, 8.1Hz), 6.76 (1H, d, 2.0Hz), 6.47 (1H, dd, 8.1, 1.9Hz), 5.10 (1H, t, 5.7Hz), 4.34 (2H, d, 5.8Hz).
２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
０℃に冷却した酢酸（３．２ｍＬ）およびＨＣｌ（０．８ｍＬ）中の２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）アニリン（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を小分けにして、内部温度を＜５℃に維持しながら加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。同時に、ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、０℃のＡｃＯＨ：水（３．２ｍＬ：１．６ｍＬ）中に懸濁し、すべてのＣｕＣｌ２が溶解するまで、０℃で撹拌した。コールドフィンガー（cold finger）を用いることによりＳＯ２ガスを−７８℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびＣｕＣｌ２溶液を加え、この反応物を０℃に温めた。この反応物を２時間かけて温度約２５℃に温めた。反応物を氷に添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られた。ＤＣＭにより溶出したシリカゲルカラムによりこのスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、スルホニルクロリドが黄色油状物（０．２ｇ、２６％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.14 (1H, d, 1.2Hz), 7.41-7.83 (2H, m), 4.79 (2H, s).
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．４５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の溶液として、温度を０℃未満に維持するよう滴下して加えた。ＴＬＣが、出発原料の実質的に完全な消費を示すまで（およそ３０分）、反応物を撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を水（１ｍＬ）により洗浄した後、分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ペンタンにより粉末化すると、Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２−スルホンアミドがオフホワイト色固体（０．３７ｇ、３０％収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO)δ9.74 (2H, q, 3.0Hz), 7.98 (1H, d, 1.4Hz), 7.60 (2H, dt, 8.2, 5.0Hz), 5.51 (1H, s), 4.57 (2H, s).
１−アセチル−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１１）
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン
酢酸（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１８．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。出発原料の消費が実質的に完全となるまで（約１時間）、この反応物を８０℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去した。有機部分を酢酸エチル（２００ｍＬ）に希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オンが褐色固体（７．１ｇ、９３％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.00 (1H, d, 8.6Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (12H, dd, 8.6, 2.0Hz), 4.10 (2H, t, 8.6Hz), 3.13 (2H, t, 8.6Hz), 2.14 (3H, s).
１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（１６．６８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、１８時間、７０℃に加熱した。この反応物を氷に添加することによりクエンチし、その結果得られた固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に抽出した。得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）により洗浄し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドが得られた。４０〜５０％酢酸エチル：ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドがオフホワイト色固体（７．２ｇ、６８．４％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.56 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.10 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
１−アセチル−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液１．８ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液として、温度を０℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を３０分間撹拌し、ＴＬＣは、出発原料の実質的に完全な消費を示した。反応物を水（５ｍＬ）により希釈し、得られた固体を真空下で収集し、水（２×１０ｍＬ）によりさらに洗浄した後、真空下で乾燥すると、１−アセチル−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドが白色固体（３．０ｇ、７６％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.65 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.15 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.5Hz), 2.17 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２８９．００５；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２８９．００５９。
４，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（１２）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．６５５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液として、温度を０℃未満に維持するよう滴下して加えた。ＴＬＣが、出発原料の実質的に完全な消費を示すまで（およそ１０分）、この反応物を撹拌した。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分をクエン酸溶液（２×１ｍＬ）により洗浄した後、分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル：ヘプタンにより粉末化すると、４，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドが白色固体（０．３５ｇ、３８％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.06 (1H, d 2.9Hz), 10.00 (1H, d, 2.7Hz), 7.73 (1H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．８８５３；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．８８４５。
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド（１３）
２−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）酢酸
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（６．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）および水（８０ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、５．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。この混合物をゆっくりと撹拌した後、１６時間、還流下で加熱し、その後、この反応混合物を温度約２５℃に冷却し、この時点で、この反応混合物を濃ＨＣｌにより酸性にし、ｐＨ３とした。得られた酸性溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した（１１．５ｇ、８３％収率）。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２９
６−メトキシ−１−ベンゾフラン
無水酢酸（７５ｍＬ）および酢酸（７５ｍＬ）中の２−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）酢酸（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸ナトリウム（２１．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、１４０℃に加熱した。この反応混合物を温度約２５℃で冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、本化合物が褐色油状物として得られた。ヘキサン中の０．５％酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより、この油状物をクロマトグラフィーにかけると、淡黄色油状物（１．６ｇ、２０％）が得られ、これを１Ｈ ＮＭＲにより確認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.53 (1H, t, 3.3Hz) 7.45 (1H, d, 8.5Hz), 7.04 (1H, d, 2.0Hz), 6.88 (1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 6.70 (1H, dd, 2.2, 0.9Hz), 3.86 (3H, s).
６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−ベンゾフラン（１．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、４．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌をこの温度で１時間、継続した。温度−５０℃に維持しながら、二酸化硫黄ガスをこの反応混合物へと１時間発泡させ、撹拌をこの温度でさらに１時間継続した。この溶液にＮ−クロロスクシンアミド（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−２０℃から温度約２５℃まで１８時間かけて温めた。この反応混合物を水（２５ｍＬ）によりクエンチし、有機物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２％酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりこのスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、緑色固体（０．８ｇ、３０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.61 (1H, d, 8.8Hz), 7.59 (1H, d, 0.9Hz), 7.09 (1H, d, 2.1Hz), 7.05 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 3.91 (s, 3H).
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド溶液（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加えた。反応物を３０分間撹拌し、ＴＬＣは、出発原料の実質的に完全な消費を示した。この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）により希釈し、水（２×１５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると本化合物が得られ、これを５％ＤＣＭ ペンタンを使用して粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体（０．９ｇ、４０％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ10.13 (1H, d, 2.2Hz), 9.80 (1H, d, 1.9Hz), 7.69 (1H, d, 8.7Hz), 7.63 (1H, d, 0.9Hz), 7.32 (1H, d, 2.0Hz), 7.03 (1H, dd, 8.7, 2.2Hz), 3.85 (3H, s).
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（１４）
−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液１．５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を５分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全な消費を示した。この反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、有機部分を１０％クエン酸溶液（１０ｍＬ）により洗浄した後、分離し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ジエチルエーテルにより粉末化すると、Ｎ−ヒドロキシ−スルホンアミドがオフホワイト色固体（１．０６ｇ、５８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.67 (2H, s), 7.69 (1H, t, 7.8Hz), 7.29 (1H, d, 11.5Hz), 7.23 (1H, d, 8.0Hz), 2.40 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１３１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１７５。
Ｎ−ヒドロキシ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホンアミド（１５）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液０．７ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオレンジ色固体として得られ、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によりさらに洗浄して、スルフィン酸不純物を除去する必要があった。ヘプタン：ＤＣＭ（９：１、ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオレンジ色固体（０．５３ｇ、５４％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.94 (1H, d, 3.2Hz), 9.84 (1H, d, 3.2Hz), 8.62-8.53 (1H, m), 8.42-8.32 (1H, m), 8.04 (1H, dd, 9.2, 1.7Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド（１６）
３−（メチルスルファニル）チオフェン
−４０℃のヘプタン（３０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェン（３．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、８．５ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）をフラスコに加えると、３−リチオチオフェンが白色固体として沈殿し、この反応混合物を温度約２５℃に温めた。得られた溶液に、メチルジスルフィド（１．９７ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を温度約２５℃で１時間撹拌した。フラスコに水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、３−（メチルスルファニル）チオフェンが無色油状物（２．６ｇ、９８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.34 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 6.99 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 2.49 (3H, s).
３−メタンスルホニルチオフェン
酢酸（２０ｍＬ）中の３−（メチルスルファニル）チオフェン（２．６ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液４．５３ｍＬ、３９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間加熱還流し、１８時間、温度約２５℃に冷却した後、酢酸を減圧下で除去した。得られた有機物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、その全部を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が得られ、これは、静置すると固化し、次のステップに直接使用した（２．２ｇ、６７．９％収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.11 (1H, dd, J=3.1, 1.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=5.1, 3.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.2, 1.3Hz), 3.11 (3H, s).
４−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（８．１１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を３−メタンスルホニルチオフェン（２．２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）に加え、この懸濁液を１時間、９０℃に加熱した。この溶液を温度約２５℃に冷却し、氷（１００ｍＬ）上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が淡黄褐色固体（３．１６ｇ、８９％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.50 (1H, d, J=1.6Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6Hz), 3.19 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％水溶液２．０３ｍＬ、３０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、４−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド（３．２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約１５分）、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ジエチルエーテルを用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体（１．３４ｇ、４２．４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９１分、［Ｍ−Ｈ］−＝２５６；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, d, J=3.0Hz), 9.96 (1H, d, J=3.2Hz), 8.73 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.6Hz), 3.33 (3H, s).
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド（１７）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液２．８９ｍＬ、４３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン：ＤＣＭ（１：１、ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体（２．９４ｇ、６０％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６６分、［Ｍ−Ｈ］−＝２８１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.68 (s, 1H), 9.39-9.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（１８）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液３．４５ｍＬ、５２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン：ＤＣＭ（１：１、ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体（３．２６ｇ、６６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８６分、［Ｍ−Ｈ］−＝２３４；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.59 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ヒドロキシスルファモイル）チオフェン−２−カルボキサミド（１９）
Ｎ，Ｎ−ジエチルチオフェン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジエチルアミン（４．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボニルクロリド（１０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を逐次加え、得られた溶液を温度約２５℃で８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈して水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が褐色液体（１１．０ｇ、８７％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.32 (1H, dd, 3.7, 1.1Hz), 7.04 (1H, dd, 5.0, 3.6Hz), 3.54 (4H, q, 7.1Hz), 1.26 (6H, t, 7.1Hz).
５−（ジエチルカルバモイル）チオフェン−２−スルホニルクロリド
氷冷したＮ，Ｎ−ジエチルチオフェン−２−カルボキサミド（１５．０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（３８．２ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、１２時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を氷に添加することによりクエンチし、得られた酸性溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが異性体の混合物として得られた。１８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより、所望の化合物（１．９ｇ、８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.79 (1H, d, 4.1Hz), 7.28 (1H, t, 3.6Hz), 3.53 (4H, q, 7.1Hz), 1.28 (6H, t, 7.1Hz).
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ヒドロキシスルファモイル）チオフェン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（ジエチルカルバモイル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を−１０℃〜−５℃に維持しながら加えた。得られた反応物をこの温度で４０分間撹拌し、この後、この反応は、実質的に完了していることがＴＬＣによりわかった。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色固体（１．９ｇ）として得られた。所望のＮ−ヒドロキシスルホンアミドは、ＤＣＭ：ｎ−ペンタン（２：８；ｖ：ｖ）により粉末化することによって単離し、白色固体（１．０ｇ、５６％収率）が得られた。1H NMR (360 MHz, DMSO-d6)δ 9.90 (1H, d, 3.2Hz) 9.85 (1H, d, 3.2Hz) 7.59 (1H, d, 4.1Hz) 7.45 (1H, d, 4.1Hz) 3.45 (4H, q, 6.8Hz) 1.16 (6H, t, 6.4Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２７７．０３１７；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２７７．０３１６。
５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（２０）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１．５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約１０分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、１Ｍクエン酸溶液（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体（０．６４ｇ、３２．１％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.77 (1H, m), 9.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, 8.7, 2.0Hz), 7.49 (1H, m), 7.46 (1H, m), 2.58 (1H, d, 0.8Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１３１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１２９。
Ｎ−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド（２１）
４−［（チオフェン−２−イル）カルボニル］モルホリン
０℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のモルホリン（３．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン−２−カルボニルクロリド（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を温度約２５℃で１８時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機部分を水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（７．０１ｇ、６５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.76 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.42 (1H, dd, 3.7, 1.2Hz), 7.12 (1H, dd, 4.9, 3.7Hz), 3.53-3.71 (8H, m).
５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］チオフェン−２−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（４５．５７ｍＬ、６８４．４ｍｍｏｌ）を４−［（チオフェン−２−イル）カルボニル］モルホリン（１３．５ｇ、６８．４４ｍｍｏｌ）に加え、この懸濁液を２時間、１００℃に加熱した。この溶液を温度約２５℃に冷却し、氷（５００ｍＬ）上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が異性体の混合物（１６．５ｇ）として得られ、これを０〜５０％酢酸エチル：ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムにより分離した（４．１５ｇ、２０．５％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.19 (1H, d, J=3.7Hz), 7.07 (1H, d, J=3.8Hz), 3.62 (8H, s)。他の異性体（５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリド）は、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に使用するために単離した（１．４ｇ、６．５％収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.35 (1H, d, J=1.4Hz), 7.63 (1H, d, J=1.3Hz), 3.78 (8H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１．１２ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の）溶液をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約１０分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体（０．２４ｇ、１２．４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.90 (1H, s), 9.85 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=3.9Hz), 7.48 (1H, d, J=3.9Hz), 3.63 (8H, s).
５−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２）
Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
０℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（３．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン−２−カルボニルクロリド（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を温度約２５℃で１８時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによりクエンチした。有機部分を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（５．７８ｇ、９９％収率）が得られた。
５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（２３ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）をＮ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（５．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）に加え、この懸濁液を９０分間、１００℃に加熱した。この溶液を温度約２５℃に冷却し、氷（３００ｍＬ）上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が異性体の混合物として得られ、これを０〜３０％酢酸エチル：ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムにより分離した（１．６ｇ、１７．７％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.97 (1H, d, 6.7Hz), 7.30 (1H, d, 3.8Hz), 6.83 (1H, d, 3.8Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 0.90 (6H, d, 6.7Hz)。他の異性体（５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−３−スルホニルクロリド）は、この合成から単離され、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを作製するために使用した（２．３ｇ、２５．５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.36 (1H, d, 7.8Hz), 7.91 (1H, d, 1.2Hz), 7.64 (1H, d, 1.2Hz), 4.01 (1H, 七重線, 6.8Hz), 1.13 (6H, d, 6.6Hz).
５−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液０．９９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を小分けにして、ゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約１０分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体（０．７ｇ、４４％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.86 (1H, br. s.), 9.80 (1H, s), 8.57 (1H, d, 7.8Hz), 7.81 (1H, d, 4.0Hz), 7.63 (1H, d, 4.1Hz), 3.95-4.21 (1H, m), 1.16 (6H, d, 6.6Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．０１６０；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．０１６１。
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド（２３）
５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１４．４ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を２−メタンスルホニルチオフェン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を１時間、９０℃に加熱した。得られた着色溶液を氷上に注ぎ入れ、有機部分をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のスルホニルクロリドが望ましくない２，４異性体との混合物として得られ、この混合物を対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（４．６ｇ、２６％収率）。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．９２分；［Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ＋Ｈ］＋＝２４０．８０；1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (1H, d, 3.8Hz), 7.18 (1H, d, 3.8Hz), 3.31 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド
−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％水溶液１．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−５℃に維持しながら、５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで、撹拌を低温で継続した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この反応物を水（５ｍＬ）により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のＮ−ヒドロキシスルホンアミドが望ましくない２，４異性体との混合物として、オフホワイト色固体として得られた。２種の異性体の分離は、酸性の分取逆相ＨＰＬＣにより達成され、所望の２，５−異性体（０．５ｇ、４１％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.09 (2H, s), 7.91 (1H, d, 4.0Hz), 7.75 (1H, d, 4.0Hz), 3.48 (s, 3H).
Ｎ−ヒドロキシ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド（２４）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液０．７ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが黄色固体として得られ、これをヘプタンにより粉末化し、減圧下で乾燥した（０．５９ｇ、５９．９％収率）。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２６分、［Ｍ−Ｈ］−＝２３０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.73 (s, 2H), 8.45 (dd, J=8.8, 0.9Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.0, 0.9Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 7.1Hz, 1H);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２９．９６９４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２９．９６８７。
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド（２５）
０℃に冷却したヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．３１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１．６ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２．４ｍＬ）を、内部反応温度を５℃〜１５℃の間に維持しながら、滴下して加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、この時点で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を加えた。２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１５℃未満に維持しながら加え、ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を５℃で撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体（０．４ｇ、２１％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.53 (1H, d, J=3.4Hz), 8.99 (1H, d, J=3.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０２．０１７４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０２．０１５５。
Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（２６）
−１５℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１１．０７ｍＬ、１６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピリジン−３−スルホニルクロリド（１１．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくりと加え、添加している間、温度を２℃〜３℃未満に維持し、撹拌をさらに１０分間継続して、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、この混合物を振とうし、２つの層を分離して、水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、ジクロロメタンに不溶の固体が得られ、ジクロロメタン：ヘプタン（１：１ ｖ：ｖ）により粉末化すると、表題化合物が白色固体（３．４７ｇ、２９．７％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.80 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.87 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.20 (1H, dt, J=8.0, 1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 4.9Hz)、予測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．０１７７；観測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．０１７２。
Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホンアミド（２７）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液２２．７９ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホニルクロリド（２７ｇ、１３８．０２ｍｍｏｌ）を小分けにして、ゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約１０分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体（１６．１６ｇ、６０．９％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.79 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.64 (d, J=2.8Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ｎ−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２８）
５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリド
窒素雰囲気下、−５〜０℃で、４−（チオフェン−２−カルボニル）モルホリン（１５ｇ、７６．０４ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸（３５．４４ｇ、３０４．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度を０℃で３０分間維持した後、温度約２５℃で１時間撹拌した。反応していないことが観察され、さらに１２時間、８０℃まで昇温した。得られたスラリーを氷水（５００ｍＬ）上に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、本化合物が異性体の混合物として得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０％ＥｔＯＡｃ）により溶出したシリカゲルカラムによりスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が無色油状物（３．０ｇ、１３．３４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.4Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.78 (s, 8H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 1H).
１−Ｎ−ヒドロキシ−２−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２９）
２−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３．６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、プロパン−２−アミン（３．５ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（３．３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を温度約２５℃に温め、撹拌を１時間継続した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた有機部分を水（１０ｍＬ）、１Ｍ水性 ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、油状物が得られ、これは静置すると固化した（４．９５ｇ、８３％収率）。1H N MR (250 MHz, クロロホルム-d)δ7.91 (1H, td, 7.6, 1.8Hz), 7.64-7.48 (1H, m), 7.26 (2H, m), 4.65 (1H, d, 6.5Hz), 3.63-3.40 (1H, m, 6.7Hz), 1.10 (6H, d, 6.5Hz).
２−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（６４８μＬ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０分間撹拌した（ＮａＯＨペレットが溶解するまで）。２−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（６４５μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。この反応物を温度約２５℃に冷却し、水（１ｍＬ）を加えた。続いて、この反応物を濃ＨＣｌにより酸性にした後、有機部分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、油状物が得られ、この油状物を７〜５０％酢酸エチル：ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物として得られ、これは静置すると固化し、続いて、ヘプタンにより粉末化すると、オフホワイト色固体（１．１ｇ、７１％収率）が得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.14-8.00 (1H, m), 7.45-7.23 (8H, m), 5.35 (1H, d, 7.2Hz), 4.24 (2H, s), 3.37 (1H, 七重線, 6.6Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz)
２−［（プロパン−２−イル）スルファモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド
アセトニトリル（４６ｍＬ）、酢酸（１．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の２−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃（外部）で冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．８４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を１回で加え、この反応物を０℃で１時間、撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、無色油状物が得られ、これを５〜４０％ヘプタン：ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体（０．８ｇ、５２％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.36 (2H, dt, 7.9, 1.5Hz), 7.95-7.77 (2H, m), 5.50 (1H, d, 7.3Hz), 3.66-3.42 (1H, m), 1.06 (6H, d, 6.6Hz).
１−Ｎ−ヒドロキシ−２−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ヒドロキシルアミン水溶液（５０％溶液０．８ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、この溶液を−１０℃に冷却した。この冷溶液に、添加している間、温度を２〜３℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［（プロパン−２−イル）スルファモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２ｍＬ）により洗浄した。この水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）にさらに抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると油状物が得られた。この油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、次にヘプタンを加えると、この時点で白色固体が沈殿した。沈殿した固体をろ過により収集し、ヘプタンにより洗浄して減圧下で乾燥すると、１−Ｎ−ヒドロキシ−２−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドが白色固体（０．６ｇ、４２％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.06 (1H, d, 3.4Hz), 9.09 (1H, d, 3.5Hz), 8.25-8.08 (2H, m), 8.01-7.78 (2H, m), 7.02 (1H, d, 7.5Hz), 3.41 (1H, dd, 13.5, 6.8Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz).
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（３０）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１．４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約５分）、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ジエチルエーテル（１：１ ｖ：ｖ）から粉末化することによって固体を単離すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体（１．１６ｇ、５８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.56 (1H, d, 2.1Hz), 9.39 (1H, d, 2.3Hz), 3.77 (3H, s), 2.30 (3H, s)、予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２３．９８９７；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２３．９８９３。
Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（３１）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液０．９１ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約５分）、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ、溶解度が低いため次いで２００ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体（６４１ｍｇ、６５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−スルホンアミド（３２）
０℃のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（７．２ｍＬ）に炭酸カリウム（６．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（４．８ｍＬ）を、内部反応温度を５℃〜１５℃の間に維持しながら、滴下して加えた。テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）、次いでピリジン−２−スルホニルクロリド（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１５℃未満に維持しながら加え、ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約２５℃で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）により希釈し、この反応物を水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。所望の化合物の再結晶はジエチルエーテルから達成され、期待した生成物が白色固体（１．２ｇ、３１％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, d, 2.9Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 8.78 (1H, ddd, 4.6, 1.7, 1.0Hz), 8.10 (1H, dd, 7.6, 1.7Hz), 8.01 (1H, dt, 7.8, 1.0Hz), 7.71 (1H, ddd, 7.6, 4.6, 1.2Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝１７３．００２１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝１７３．０００１。
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−スルホンアミド（３３）
３−ブロモ−２−メルカプトピリジン
加圧用管中で、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−クロロ−３−ブロモピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素ナトリウム（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間、１４０℃に加熱し、その後、出発原料は残存していなかった。生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）にとり、１０％炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）の溶液により洗浄した。得られた水性抽出物を６Ｎ塩酸により酸性にしてｐＨ５にし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した（０．４１ｇ、８４％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.05 (1H, dd, 7.5, 1.6Hz), 7.75 (1H, d, 5.1Hz), 6.66 (1H, dd, 7.6, 6.1Hz).
３−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド
０℃に冷却した濃塩酸（２０ｍＬ）中の２−メルカプト−３−ブロモ−ピリジン（５．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、実質的に完全な飽和が達成されるまで、一定速度で塩素ガスを加えた。反応が完了すると、スルホニルクロリドを氷水に加え、得られた水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。このスルホニルクロリドを対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した。
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−スルホンアミド
０℃のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．４ｍＬ）に炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）を、内部反応温度を５℃〜１５℃の間に維持しながら、滴下して加えた。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）、次いで３−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（３．０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１５℃未満に維持しながら加え、ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約２５℃で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）により希釈し、この反応物を水（１０ｍＬ）により洗浄した。水性部分をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）により再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：酢酸エチルのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりＮ−ヒドロキシスルホンアミドをクロマトグラフィーにかけると、期待した生成物が白色固体（０．４ｇ、５％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.34 (1H, d, 2.9Hz), 9.62 (1H, d, 2.9Hz), 8.71 (1H, dd, 4.5, 1.3Hz), 8.37 (1H, dd, 8.2, 1.3Hz), 7.62 (1H, dd, 8.1, 4.4Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５０．９１２６；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５０．９１３５。
４−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２，４−ジスルホンアミド（３４）
４−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２，４−ジスルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して、本明細書において記載されている方法に従って、５−スルファモイルチオフェン−３−スルホニルクロリド（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から合成した（０．２５ｇ、２６ ５ 収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.05 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (1H, d, J 1.5Hz), 7.83 (1H, d, 1.5Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３５）
ヒドロキシルアミン水溶液（５０％溶液０．３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を−１０℃に冷却した。この冷溶液に、添加している間、温度を２〜３℃未満に維持しながら、４−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２ｍＬ）により洗浄した。この水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）にさらに抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この化合物をジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．２ｇ、４０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, d, 2.9Hz), 9.80 (1H, d, 2.9Hz), 8.22 (1H, s), 7.67 (1H, s), 3.44-3.71 (8H, m);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２９１．０１０９；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２９１．０１１０。
Ｎ−ヒドロキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（３６）
Ｎ−ヒドロキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．７ｇ、７１％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, s), 9.95 (1H, br. s.), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, d, 4.0Hz), 7.78 (1H, d, 3.8Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１２．９５６５；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１２．９５６４。
６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−７Ｈ，７ａＨ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（３７）
６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−７Ｈ，７ａＨ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、６−クロロ−７Ｈ，７ａＨ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．０３ｇ、３０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, br. s.), 9.84 (1H, s), 7.88 (1H, d, 4.6Hz), 7.61 (1H, d, 4.4Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３８）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−（１，２−オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（２．６ｇ、５３％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.96 (1H, s), 9.92 (1H, br. s.), 8.74 (1H, s), 7.79 (1H, d, 3.8Hz), 7.73 (1H, d, 4.0Hz), 7.13 (1H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４４．９６９１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４４．９７０２。
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（３９）
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、４−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．６５ｇ、６５％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (1H, s), 9.59 (1H, s), 7.89 (1H, dd, 8.7, 6.0Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.26 (1H, t, 8.5Hz), 2.60 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１３１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１３８。
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（４０）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チオフェンスルホニルクロリドから調製した（０．０２ｇ、１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.91 (1H, s), 9.82 (1H, br. s.), 8.51 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, d, 3.7Hz), 7.56 (1H, d, 3.5Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド（４１）
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２，５−ジメチル−３−チオフェンスルホニルクロリド（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が黄色固体（０．５ｇ、２５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.53 (1H, d, 3.1Hz), 9.39 (1H, d, 3.1Hz), 6.89 (1H, s), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s);予測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０１０２；観測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０３７４。
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（４２）
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレートは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル５−（クロロスルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシレート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテル：ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．９６ｇ、４９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.91 (1H, s), 9.89 (1H, br. s.), 7.74 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.44 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９８４４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９８３２。
５−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（４３）
５−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−（ベンゼンスルホニル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）から合成し、ヘプタン：酢酸エチルのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（１．０ｇ、４０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.12 (1H, d, 2.9Hz), 10.05 (1H, d, 2.9Hz), 8.06 (2H, d, 8.2Hz), 7.94 (1H, d, 4.0Hz), 7.77 (1H, d, 7.3Hz), 7.64-7.73 (3H, m);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１７．９５６５；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１７．９５５０。
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，２−オキサゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（４４）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（１，２−オキサゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−（１，２−オキサゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成すると、所望の化合物が白色固体（０．１８ｇ、７１％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.95 (1H, d, 2.4Hz), 9.91 (1H, d, 2.7Hz), 8.75 (1H, s), 7.79 (1H, d, 4.0Hz), 7.73 (1H, d, 3.8Hz), 7.14 (1H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４４．９６９１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４４．９６９３。
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（４５）
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体（１．２ｇ、６０％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, s), 9.80 (1H, br. s.), 7.49 (1H, d, 4.0Hz), 7.40 (1H, d, 3.9Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５５．８７３８；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５５．８７２７。
３，５−ジブロモ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（４６）
３，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド
０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌をさらに３時間継続し、その後、この反応物を氷に加え、有機部分をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のスルホニルクロリドが得られ、これを対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（１．８ｇ、６３％収率）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.15 (1H, s).。
３，５−ジブロモ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド
３，５−ジブロモ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチル（１：１ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでジエチルエーテル：ヘプタンから粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．７ｇ、４０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, d, 2.9Hz), 9.93 (1H, d, 2.9Hz), 7.59 (1H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３３３．７８４３；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３３３．７９４９。
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（４７）
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチル（１：７ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオレンジ色固体（０．９５ｇ、４８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.19 (1H, d, 3.6Hz), 8.05 (1H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５６．９０９４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２５６．９０８７。
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（４８）
３クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド
０℃に冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−クロロチオフェン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液にクロロスルホン酸（３４ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間継続し、その後、この反応混合物を氷上に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した（３．５ｇ、２０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz).
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）から調製し、５％酢酸エチル：ヘプタンから再結晶すると、所望の化合物が白色固体（１．３９ｇ、４６％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.95 (1H, s.), 9.90 (1H, br. s.), 8.16 (1H, d, 5.4Hz), 7.35 (1H, d, 5.2Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２１１．９２４３；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２１１．９２４１。
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（４９）
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から調製すると、所望の化合物が白色固体（０．６ｇ、６０％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.48-9.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, 1.2Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.34 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２００．０３８１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２００．０３８２。
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド（５０）
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリド（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチル（１：１ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．０４ｇ、５％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.19 (1H, d, 2.9Hz), 9.95 (1H, d, 2.9Hz), 8.45 (1H, d, 9.4Hz), 7.82 (1H, d, 9.4Hz).
４−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミド（５１）
４−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、４−（ベンゼンスルホニル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から調製し、３０％酢酸エチル：ヘプタンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．５１ｇ、５１％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.05 (1H, br. s), 9.44 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.09 (1H, m,),8.00 (1H, m,), 7.87 (1H, m,), 7.71 (3H, m,);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１７．９５６５；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３１７．９６０２。
Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホンアミド（５２）
Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテル：ヘプタンにより粉末化した（０．３ｇ、１５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.48 (1H, d, 3.5Hz), 9.40 (1H, d, 3.5Hz), 7.42 (1H, dd, 8.4Hz, 2.1Hz),7.33 (1H, d, 2.0Hz), 7.16 (1H, d, 8.5Hz), 3.85 (1H, s), 3.81(1H, s,);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０２８；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０２８５。
Ｎ−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラメチルベンゼン−１−スルホンアミド（５３）
Ｎ−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラメチルベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２，３，５，６−テトラメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から調製すると、所望の化合物が白色固体（０．７ｇ、３４％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.52 (1H, br. s), 9.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 2.50 (6H, s), 2.27 (6H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２８．０６９４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２８．０７４。
Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（５４）
Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製し、ジエチルエーテル：ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．４８ｇ、２４％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.99 (2H, s), 8.58 (1H, s), 8.37 (2H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝３０７．９８１６；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝３０７．９８２３。
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）安息香酸メチル（５５）
４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル
撹拌しながら、４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。１０分後、この反応物を減圧下で濃縮し、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（１．９ｇ、９６％収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δ8.79 (1H, d, J 2.0Hz), 8.30 (1H, dd, 8.3, 2.0Hz), 7.74 (1H, d, 8.3Hz), 3.99 (3H, s).
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）安息香酸メチル
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）安息香酸メチルは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から合成した（０．３ｇ、４５％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.05 (1H, br. s.), 9.90 (1H, s), 8.50 (1H, d, 2.1Hz), 8.18 (1H, dd, 8.4, 2.1Hz), 7.85 (1H, d, 8.2Hz), 3.90 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．９７３３；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２６３．９７３。
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（５６）
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−フルオロ−５−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から調製した（０．１９ｇ、２０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (2H, s), 7.61 (1H, dd, 6.6, 1.7Hz), 7.54 (1H, dt, 8.2, 2.3Hz), 7.33 (1H, dd, 10.0, 8.6Hz), 2.36 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１３１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２０４．０１２１。
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（ヒドロキシスルファモイル）−ベンズアミド（５７）
２−クロロ−５−［（３−クロロプロピル）カルバモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（０．５４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、１３０℃に加熱し、この後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体として得られ、これを対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（１ｇ、５５％収率）。
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（ヒドロキシスルファモイル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（ヒドロキシスルファモイル）−ベンズアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−［（３−クロロプロピル）カルバモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．１３ｇ、１４％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, d, 2.7Hz), 9.81 (1H, d, 2.9Hz), 8.86 (1H, t, 5.4Hz), 8.45 (1H, d, 2.0Hz), 8.11 (1H, dd, 8.4, 2.0Hz), 7.81 (1H, d, 8.4Hz), 3.70 (2H, t, 6.5Hz), 3.40 (2H, q, 6.5Hz), 1.91-2.06 (2H, m).
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ベンゼン−１−スルホンアミド（５８）
２−クロロ−５−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピペリジノン塩酸塩（０．５９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、１３０℃に加熱し、この後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）にとり、水（２×１０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると生成物が得られ、これをジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．２７ｇ、２２％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (1H, d, 1.6Hz), 7.51-7.40 (2H, m), 3.74-3.56 (4H, m) 2.55-2.27 (4H, m).
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から合成し、ヘプタン：ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．０５ｇ、１６％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (2H, m).
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５９）
２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロベンゼン（２５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メトキシエチル）メチルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、１３０℃に加熱し、この後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（２ｇ、７５％収率）。
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
４−クロロ−３−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテルにより粉末化し、次いで酢酸エチル：ヘプタン（１：１ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムにより、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．１７ｇ、９％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (3H, m).
２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシスルファモイル）安息香酸（６０）
２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシスルファモイル）安息香酸は、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体（０．４ｇ、４１％収率）として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.75 (1H, br. s.), 10.66 (1H, s), 9.39 (1H, d, 2.1Hz), 9.04 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 8.31 (1H, d, 5.0Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．９９１６；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２３１．９９０７。
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド（６１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリド（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチルにより粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体（０．３５ｇ、３８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.40 (1H, br. s.), 9.32 (1H, s), 7.00-7.12 (2H, m), 6.83 (1H, d, 8.9Hz), 4.20-4.36 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 2.87 (3H, s);予測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０５９５；観測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０５８９。
２−クロロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（６２）
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド
０℃に冷却した酢酸（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（７ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシアニリン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．６５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を小分けにして、内部温度を＜５℃に維持しながら加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。同時に、ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ（５．９８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＡｃＯＨ：水（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中に懸濁し、すべてのＣｕＣｌ２が溶解するまで、０℃で撹拌した。コールドフィンガーを用いることによりＳＯ２ガスを−７８℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびＣｕＣｌ２溶液を加え、この反応物を０℃に温めた。この反応物を１８時間かけて温度約２５℃に温め、これを氷に添加することによりクエンチし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
２−クロロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド
２−クロロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製し、１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体（０．３ｇ、１５％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.93 (1H, s), 9.58 (1H, d, 3.0Hz), 9.42 (1H, d, 3.0Hz), 7.80 (1H, d, 8.7Hz), 6.97 (1H, d, 2.4Hz), 6.89 (1H, dd, 8.7, 2.4Hz) 予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２１．９６２８；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２２１．９６２１。
３，５−ジクロロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（６３）
３，５−ジクロロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から調製すると、所望の化合物が白色固体（０．０５ｇ、５％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.60 (1H, br. s.), 9.43 (1H, s), 7.64 (2H, s).
４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６４）
２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド
トルエン（２０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間、またはさらなる出発原料がＴＬＣにより分からなくなるまで、加熱還流した。この反応物を減圧下で濃縮し、アミドの合成に直接使用した（１ｇ、８２％収率）。クロロベンゼン（２５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（クロロスルホニル）−２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、１３０℃に加熱し、この後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（２．９ｇ、定量的収率）；ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシスルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から調製し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでＤＣＭから粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．３８ｇ、１３％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 11.42 (1H, br. s.), 9.67 (1H, d, 2.7Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 7.68 (1H, s), 7.06 (1H, s), 2.96 (3H, br. s.), 2.81 (3H, br. s.);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２９２．９９９９；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２９３．０００３。
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（６５）
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル炭酸（５．２７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間加熱還流し、その後、出発原料はＬＣ−ＭＳにより分からなかった。この反応混合物を温度約２５℃に冷却し、生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に抽出することにより単離した。有機部分を水（２×１００ｍＬ）により洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が白色固体（２．４ｇ、７１％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.67 (1H, br. s.), 7.27 (1H, s), 7.20 (1H, d, 8.7Hz), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.09 (2H, t, 8.7Hz).
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（１．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を封管中、１８時間、７０℃に加熱した。反応物を氷上に注ぎ入れることによりクエンチし、得られた固体を減圧下で乾燥し、次に２０％ヘプタン：酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体（０．３７ｇ、３８％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 8.23 (1H, br. s.), 7.19 (1H, s), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, t, 8.6Hz).
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した（０．１９ｇ、５５％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.54-9.72 (2H, m), 8.33 (1H, br. s.), 7.51 (1H, s), 4.03 (2H, t, 8.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.5Hz).
２−クロロ−Ｎ，５−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（６６）
２−クロロ−Ｎ，５−ジヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製し、中性の分取逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体（０．０５ｇ、３％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.74 (2H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.04 (1H, d, 8.7, 2.9Hz).
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（６７）
５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールは、５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの合成について記載した方法を使用して合成した（１．１ｇ、５４％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.60 (1H, br. s.), 7.40 (1H, d, 0.9Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.10 (2H, t, 8.7Hz).
５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドは、５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドの合成について記載した方法を使用して合成した（０．２９ｇ、３４％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.30 (1H, br. s.), 7.37 (1H, s), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.07 (2H, t, 8.7Hz).
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（０．２９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から調製した（０．２４ｇ、８２％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.54-9.74 (2H, m), 8.38 (1H, br. s.), 7.68 (1H, s), 4.02 (2H, t, 8.7Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.6Hz).
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（６８）
１−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンは、Buenzli et al., J. Amer. Chem. Soc. 120:12274-12288 (1998)において詳述されている方法に従って合成した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．９８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコール（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続し、その後、水（６０ｍＬ）を加え、この反応物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出して水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した（４．７ｇ、８８％収率）。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.86 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.61 (2H, m), 4.49 (2H, s), 3.44 (3H, s).
２−クロロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．９４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５滴）を加えた。この反応物を１時間、８０℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄して減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用した。０℃に冷却した酢酸（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（６ｍＬ）中の２−クロロ−５−（メトキシメチル）アニリン（４．１９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を小分けにして、内部温度を＜５℃に維持しながら加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。同時に、ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ（４．１６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＡｃＯＨ：水（２５ｍＬ：１０ｍＬ）中に懸濁し、すべてのＣｕＣｌ２が溶解するまで、０℃で撹拌した。コールドフィンガーを用いることによりＳＯ２ガスを−７８℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびＣｕＣｌ２溶液を加え、この反応物を０℃に温めた。反応物を２時間かけて、温度約２５℃に温めた。反応物を氷に添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物（５．１ｇ、８１％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.82 (1H, d, 2.0Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 4.38 (2H, s), 3.27 (3H, s).
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
１−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−クロロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製した（０．５５ｇ、５６％収率）。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.69-9.89 (2H, m), 7.93 (1H, d, 1.7Hz), 7.68 (1H, d, 8.1Hz), 7.60 (1H, dd, 8.2, 2.0Hz), 4.49 (2H, s), 3.33 (3H, s);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９９４１；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９９４５。
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）フラン−２−カルボキシレート（６９）
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）フラン−２−カルボキシレートは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル５−（クロロスルホニル）フラン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチル（４：１ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンから粉末化すると、所望の化合物が黄色固体（０．４６ｇ、４７％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.28 (1H, d, 2.8Hz), 9.89 (1H, d, 2.8Hz), 7.48 (1H, d, 3.8Hz), 7.36 (1H, d, 3.6Hz), 3.87 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド（７０）
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロリド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製し、ＤＣＭ：ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．３４ｇ、６９％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 6.65 (1H, d, 3.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.13 (1H, s), 2.54 (3H, s), 2.28 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−８−オキサトリシクロ［７．４．０．０］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−４−スルホンアミド（７１）
Ｎ−ヒドロキシ−８−オキサトリシクロ［７．４．０．０］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−４−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、８−オキサトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−４−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．４６ｇ、４８％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.66 (1H, d, 3.3Hz), 9.62 (1H, d, 3.3Hz), 8.67 (1H, d, 1.7Hz), 8.35 (1H, d, 7.7Hz), 7.93-8.02 (2H, m), 7.80 (1H, d, 8.4Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.49 (1H, t, 7.5Hz).
２−（エタンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（７２）
１−クロロ−２−（エチルスルファニル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．６ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロベンゼン−１−チオール（１０．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のヨードエタン（５．８ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を温度約２５℃で１８時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発原料が存在しないことを示した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチした。有機物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）に抽出して合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない油状物（１１．５ｇ、９６％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 7.36 (1H, dd, 7.9, 1.2Hz), 7.28-7.19 (2H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 2.97 (2H, q, 7.4Hz), 1.37 (3H, t, 7.4Hz).
１−クロロ−２−（エタンスルホニル）ベンゼン
１０％硫酸（３４５ｍＬ）の０〜５℃の溶液に、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（エチルスルファニル）ベンゼン（１１．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、過マンガン酸カリウムの固体（３５．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を小分けにして同時添加しながら、１時間かけて加えた。得られた反応混合物を温度約２５℃に温め、撹拌を１時間継続し、この後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。この反応物から色がすべて消失して濁りのない無色溶液が観察されるまで、この反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（６５ｇ）をゆっくりと加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に再抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない無色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した（１４．０ｇ、９９．９９％収率）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.13 (1H, dd, 8.0, 1.1Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, 8.6, 6.6, 2.1Hz), 3.44 (2H, q, 7.5Hz), 1.27 (3H, t, 7.5Hz).
１−（ベンジルスルファニル）−２−（エタンスルホニル）ベンゼン
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（エタンスルホニル）ベンゼン（１４．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（ベンジルスルファニル）メタンイミドアミドＨＣｌ（１４．５６ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０℃に冷却した。この反応混合物にＮａＯＨ（６．８４ｇ、１７１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間、７５℃に加熱し、温度約２５℃に冷却し、撹拌をさらに７２時間、継続した。水（５０ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチし、得られた水溶液をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られ、これを５０〜１００％ＤＣＭ アセテート：ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物（３．２５ｇ、１６％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.06-8.00 (1H, m), 7.54-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, ddd, 8.5, 6.8, 1.9Hz), 7.32-7.21 (5H, m), 4.23 (2H, s), 3.37 (2H, d, 7.4Hz), 1.11 (3H, t, 7.4Hz).
２−（エタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
酢酸（１１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルスルファニル）−２−（エタンスルホニル）ベンゼン（３．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を通して、内部温度を＜１０℃に維持しながら、１時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをＤＣＭ（１００ｍＬ）に抽出し、水（１００ｍＬ）および２．５％ｗ：ｖ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（２．７ｇ、８９％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.44 (1H, dd, 7.8, 1.3Hz), 8.40 (1H, dd, 7.7, 1.4Hz), 7.97 (2H, dtd, 22.4, 7.6, 1.3Hz), 3.61 (2H, q, 7.5Hz), 1.36 (3H, t, 7.5Hz).
２−（エタンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド
２−（エタンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−（エタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．８ｇ、８３％収率）として得られた。1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 10.12 (1H, d, 3.5Hz), 8.96 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.19 (2H, m), 8.08-7.99 (2H, m), 3.65 (2H, q, 7.4Hz), 1.17 (3H, t, 7.4Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミド（７３）
１−クロロ−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．６ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロベンゼン−１−チオール（１０．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ヨードプロパン（７．２６ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を温度約２５℃で１８時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発原料が依然として存在していることを示した。追加分の２−ヨードプロパン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ−ＭＳにより出発原料の完全な消費が観察されるまで、撹拌をさらに１８時間継続した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチした。有機物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）に抽出して合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない油状物（１２．８ｇ、９９％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 7.39 (2H, d, 7.9Hz), 7.21 (1H, td, 7.6, 1.4Hz), 7.14 (1H, td, 7.7, 1.6Hz), 3.50 (1H, 七重線, 6.7Hz), 1.34 (6H, d, 6.7Hz).
１−クロロ−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン
１０％硫酸（３８０ｍＬ）の０〜５℃の溶液に、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ベンゼン（１２．８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、過マンガン酸カリウムの固体（３６．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を小分けにして同時添加しながら、１時間かけて加えた。得られた反応混合物を温度約２５℃に温め、撹拌を１時間継続し、この後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。反応物から色がすべて消失して濁りのない無色溶液が観察されるまで、この反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（６０ｇ）をゆっくりと加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に再抽出して、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない無色油状物（１３．７ｇ、９２％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 250 MHz)δppm 8.17-8.06 (1H, m), 7.62-7.52 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, 8.7, 5.5, 3.2Hz), 3.80 (1H, 七重線, 6.9Hz), 1.32 (6H, dd, 6.9, 0.9Hz).
１−（ベンジルスルファニル）−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン（１３．７ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ベンジルスルファニル）メタンイミドアミドＨＣｌ（１３．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０℃に冷却した。この反応混合物にＮａＯＨ（６．３ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間、７５℃に加熱した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた水溶液をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られ、これを５０〜１００％ＤＣＭ アセテート：ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物（４．７ｇ、２０％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.03-7.98 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.36-7.21 (6H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (1H, dt, 13.7, 6.9Hz), 1.19 (6H, d, 6.9Hz).
２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
酢酸（１４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の１−（ベンジルスルファニル）−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン（４．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を通して、内部温度を、＜１０℃に維持しながら、１時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをＤＣＭ（１００ｍＬ）に抽出し、水（１００ｍＬ）および２．５％ｗ：ｖ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（２．９ｇ、７７％収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.42 (1H, dd, 7.8, 1.4Hz), 8.34 (1H, dd, 7.6, 1.6Hz), 7.93 (2H, dtd, 20.1, 7.5, 1.4Hz), 4.05 (1H, 七重線, 6.8Hz), 1.35 (6H, d, 6.9Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−（プロパン−２−スルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．８４ｇ、８５％収率）として得られた。1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.93 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.22 (1H, m), 8.22-8.17 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 4.09 (1H, 七重線, 6.9Hz), 1.22 (6H, d, 6.8Hz).
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド（７４）
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホニルクロリド（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．７０ｇ、５９％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.50 (1H, br. s.), 9.43 (1H, br. s.), 7.47 (1H, d, 8.4Hz), 7.09 (1H, d, 8.5Hz), 4.36 (2H, t, 4.3Hz), 3.89 (2H, t, 4.4Hz), 2.27 (3H, s).
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７５）
メチル５−（ヒドロキシスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．０９ｇ、１９％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.47 (1H, d, 3.3Hz), 9.21 (1H, d, 3.5Hz), 7.70 (1H, d, 1.6Hz), 7.06 (1H, d, 1.9Hz), 3.91 (3H, s), 3.78 (3H, s).
Ｎ−［５−（ヒドロキシスルファモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７６）
Ｎ−［５−（ヒドロキシスルファモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．１２ｇ、４２％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.80 (1H, d, 3.2Hz), 9.65 (1H, d, 3.3Hz), 7.94 (1H, s), 2.20 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−３−スルホンアミド（７７）
４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）モルホリン
０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．７９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５ジメチル−フラン−３−カルボニルクロリド（３．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６時間、温度約２５℃に温めた。１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することにより、この反応をクエンチし、有機部分をＤＣＭ（５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色油状物（４．４１ｇ、定量的収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 6.09 (1H, s), 3.40-3.63 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s).
２，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−３−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（６．４ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）に４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）モルホリン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間、９０℃に加熱し、その後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全な消費を示した。この褐色溶液を氷上に注ぎ入れ、有機部分をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色固体として得られ、これを対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した（２．２９ｇ、７８％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 3.03-3.85 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.07 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−３−スルホンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−３−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−３−スルホニルクロリド（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から調製し、ＤＣＭにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体（１．３ｇ、５６％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (1H, d, 3.5Hz), 8.64 (1H, d, 3.6Hz), 3.62-3.78 (2H, m), 3.42 -3.62 (4H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.22 (3H, s).
エチル５−（ヒドロキシスルファモイル）フラン−３−カルボキシレート（７８）
エチル５−（ヒドロキシスルファモイル）フラン−３−カルボキシレートは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、エチル５−（クロロスルホニル）フラン−３−カルボキシレート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体（０．２ｇ、６０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.14 (1H, br. s.), 9.88 (1H, s), 8.76 (1H, d, 0.8Hz), 7.38 (1H, d, 0.8Hz), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 1.21-1.35 (3H, t, 7.1Hz).
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレート（７９）
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノオキサン−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５．０ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．９６ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を温度約２５℃で１０分間撹拌し、ＢＯＣヒドロキシルアミン（５．１２ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間、継続した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮すると、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノオキサン−４−カルボキシレートが、薄オレンジ色油状物（６．９３ｇ、７４％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.00 (1H, br. s.), 3.98 (2H, td, 3.7, 11.7Hz), 3.60-3.32 (2H, m), 2.86-2.64 (1H, m), 1.79 (4H, s), 1.48 (9H, s).
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノオキサン−４−カルボキシレート（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０９ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を温度約２５℃で１時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を振とうし、２つの層を分離して、有機層を水性０．１Ｍ ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると油状物が得られた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ３０％〜４０％により溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレート（０．９２ｇ、２７％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.65 (1H, d, 4.3Hz), 7.00 (1H, d, 4.1Hz), 4.01 (2H, td, 3.6, 11.7Hz), 3.55-3.46 (2H, m), 2.84 (1H, tt, 5.1, 9.8Hz), 2.00-1.87 (4H, m), 1.49 (9H, s).
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレート（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．２４ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を温度約２５℃で１時間、撹拌した。溶媒を蒸発させると、黄色油状物が得られ、これをヘプタン：ＥｔＯＡｃ２０％〜５０％により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドオキサン−４−カルボキシレートが白色固体（０．５３ｇ、８０％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 11.52 (1H, br. s.), 7.68 (1H, d, 4.1Hz), 7.39 (1H, d, 4.1Hz), 3.80 (2H, td, 3.5, 11.3Hz), 3.41-3.30 (2H, m), 2.78 (1H, tt, 4.1, 11.1Hz), 1.73 (2H, dd, 2.1, 12.8Hz), 1.62-1.49 (2H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミド（８０）
４−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチル］オキサン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ヨードメチル）オキサン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−チオール（０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を温度約２５℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、有機部分をＤＣＭ（５０ｍＬ）に抽出した。有機物を水（１０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。１００〜７０％ヘプタン：酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が濁りのない無色油状物（０．９ｇ、９２％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.37 (1H, td, 7.6, 1.7Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 6.99-7.17 (2H, m), 3.85-4.04 (2H, m), 3.35 (2H, td, 11.8, 2.0Hz), 2.84 (2H, d, 6.9Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.65-1.77 (1H, m), 1.36 (2H, qd, 12.3, 4.4Hz).
４−｛［２−（ベンジルスルファニル）ベンゼンスルホニル］メチル｝オキサン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチル］オキサン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルカルバムイミドチオエート塩酸塩（０．８４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＯＨ（０．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加している間、この混合物を冷却し、内部温度が１５℃〜２０℃未満を維持するようにした。この反応混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全な消費を示す。この反応物を温度約２５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。形成したエマルションを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。２０〜４０％ヘプタン：酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより油状物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物（１．２ｇ、８７％収率）として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.78-7.95 (2H, m), 7.67 (1H, td, 7.7, 1.5Hz), 7.14-7.49 (6H, m), 4.40 (2H, s), 3.71 (2H, dt, 9.7, 1.9Hz), 3.30 (2H, d, 6.4Hz), 3.17 (2H, td, 11.6, 2.1Hz), 1.79-1.97 (1H, m), 1.48 (2H, dd, 13.0, 1.9Hz), 1.06-1.30 (2H, m).
２−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
酢酸（３５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−｛［２−（ベンジルスルファニル）ベンゼンスルホニル］メチル｝オキサン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を通して、内部温度を＜１０℃に維持しながら、１時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に抽出し、水（１５０ｍＬ）および２．５％ｗ：ｖ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮し、８０％酢酸エチル：ヘプタンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が油状物として得られ、これを対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミド（０．９ｇ、９６％収率）の合成に直接使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.40 (2H, ddd, 7.6, 5.9, 1.4Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 2.99 (1H, br. s.), 2.41-2.64 (1H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 1.43-1.63 (2H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、２−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製し、ヘプタン：酢酸エチル（１：１ ｖ：ｖ）により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体（０．３７ｇ、５２％収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.98 (1H, d, 3.5Hz), 8.23-8.28 (1H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.62 (2H, d, 6.5Hz), 3.29 (2H, td, 11.6, 2.0Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 1.66 (2H, dd, 13.1, 1.9Hz), 1.28-1.40 (2H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド（８１）
２−（２−アセチルフェノキシ）酢酸エチル
ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（７．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、温度約２５℃で炭酸カリウム（２２．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（９．２ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、撹拌を温度約２５℃でさらに５時間継続した。ＴＬＣにより観察された反応の完了後、この反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水性部分を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｏ−アルキル化生成物が無色油状物として得られた。５〜８％酢酸エチル：ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、２−（２−アセチルフェノキシ）酢酸エチルがオフホワイト色固体（１０．５ｇ、８６％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.78-7.74 (1H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, 7.1Hz).
２−（２−アセチルフェノキシ）酢酸
エタノール：水（８０ｍＬ：８ｍＬ）中の２−（２−アセチルフェノキシ）酢酸エチル（８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム水和物（１：１：１）（４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を温度約２５℃で１８時間撹拌し、反応の完了後（ＴＬＣにより観察）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この生成物を水（３５０ｍＬ）にとり、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）により抽出した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約２〜３）を用いて、０℃で水性抽出物を酸性にし、ジクロロメタン（４×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、酸生成物がオフホワイト色固体として得られた。ペンタンにより粉末化すると、生成物である本化合物がオフホワイト色固体（６．７ｇ、９５．８％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δppm 13.16 (1H, s), 7.60-7.55 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 4.85 (2H, s), 2.62 (3H, s).
３−メチル−１−ベンゾフラン
無水酢酸（４８ｍＬ）中の２−（２−アセチルフェノキシ）酢酸（８ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液に、温度約２５℃で酢酸ナトリウム（２０．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間、還流（１４０℃）して撹拌した。反応が完了すると（ＴＬＣにより確認）、この反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると環化生成物が、赤色油状物として得られ、これをヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、環化化合物が無色液体（２．６ｇ、４８％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.55-7.51 (1H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 2.26 (3H, d, 1.3Hz).
３−メチル−１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド
−７８℃に冷却したジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の３−メチル−１−ベンゾフラン（２．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液８．７ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を１時間撹拌した後、この反応物を通してＳＯ２ガスを発泡させ、さらに１時間、−５０℃で撹拌を継続した。この反応物を−２０℃に温め、ＮＣＳ（３．４２ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、撹拌を、温度約２５℃で１８時間、継続した。ＴＬＣにより出発原料の実質的に完全な消費が観察された後、水（４０ｍＬ）を加え、有機部分を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０．５％酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色固体（２．５ｇ、５５％収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.72 (1H, dd, 7.9, 0.9Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 7.43 (1H, dd, 8.1, 4.2Hz), 2.65 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドは、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、３−メチル−１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から調製し、５％ＤＣＭ：ペンタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体（０．７４ｇ、５０％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δppm 10.11 (1H, d, 3.0Hz), 9.79 (1H, d, 3.0Hz), 7.81 (1H, ddd, 7.9, 1.1, 0.7Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.55 (1H, ddd, 8.4, 7.2, 1.3Hz), 7.41 (1H, td, 7.6, 0.9Hz), 2.50 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホンアミド（８２）
５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホニルクロリド
封管中、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．６６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）および１，２ジクロロエタン（２０ｍＬ）を、（フラン−２−カルボニル）ピペリジン（２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）と共に１４０℃で２２時間、加熱し、その後、この反応混合物を温度約２５℃に冷却し、この混合物を減圧下で濃縮するとスラリーが得られた。残留物を炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）により処理し、得られた混合物を蒸発乾固した。この固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）と共に撹拌した後、エタノール（１０ｍＬ）中で３０分間還流し、ろ液を減圧下で濃縮すると、ナトリウム塩が１．２ｇ得られた。このナトリウム塩をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を活性炭により処理して、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホン酸がナトリウム塩（９５０ｍｇ）として得られた。このナトリウム塩を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、オキシ塩化リン（２ｍＬ）にゆっくりと加えた。次に、この反応混合物に、０℃で五塩化リン（２．３２ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を温度約２５℃に温め、この温度でさらに２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホニルクロリド（０．６ｇ、１９％収率）が得られた。
Ｎ−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約３０分）、反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フラン−２−スルホンアミドが黄色固体として得られた。ＤＣＭ：ペンタン（１：１ ｖ：ｖ）、続いてジクロロメタン（２×１ｍＬ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体（０．３ｇ、５５％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 10.13 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.58 (s, 4H), 1.74-1.45 (m, 6H)
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド（８３）
５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリド
２−メタンスルホニルチオフェン（５ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１４．３７ｍＬ、２１５．７４ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を１時間９０℃に加熱し、その後、この溶液を温度約２５℃に冷却した後、氷（２５０ｍＬ）上に注ぎ入れた。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が、淡黄褐色固体として得られ、これは、対応する１，４異性体との混合物として存在しており、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドの合成に、このまま直接使用した（４．６ｇ、３９％収率、２，４異性体との１：１混合物として）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.59 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.8Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液１５８ｍＬ、２３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−メタンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロリドと５−メタンスルホニルチオフェン−３−スルホニルクロリドとの１：１混合物（２．５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが、副生成物として対応する２，４異性体との１：１混合物として得られた。次に、この化合物を酸性のＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけると、２種の異性体が完全に分離された（０．５８ｇ、４６％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)、標題化合物: δ10.09 (s, 2H), 7.91 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)、2,4異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 3.46 (s, 4H).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８４）の調製
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドは、Sone et al., Bull. Chem. Soc. Japan 58:1063-1064 (1985)において開示されている方法に従って合成した。温度を２５℃未満に維持しながら、氷冷ＤＭＦ（７１．５ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）に、撹拌しながら新しく蒸留した塩化スルフリル（７４．９ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後に形成した吸湿性固体錯体を、同じ温度でさらに３０分間、保持した。この錯体に２−メチルチオフェン（７０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加え、この混合物を９８℃で１時間、加熱した。粘性褐色混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）に抽出した。有機層を、水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により連続して洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが暗褐色液体として得られた。０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンにより溶出したＣＣにより、スルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけた（１１０ｇ、７８％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.69 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88-6.83 (1H, m), 2.60 (3H, d, J=0.8Hz).
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
−５℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％水溶液８．４ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（１０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×２５ｍＬ）により洗浄した。水性抽出物を合わせ、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）により再洗浄した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがベージュ色固体として得られた。ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がベージュ色固体（６．１ｇ、６１．８％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１分；ＨＲＭＳ：理論値（Ｃ５Ｈ７ＮＯ３Ｓ２）＝１９１．９７８９、測定値＝１９１．９７８１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (1H, d, J=3.3Hz), 9.58 (1H, d, J=3.5Hz), 7.46 (1H, d, J=3.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=3.7, 1.0Hz), 2.53 (3H, s).
Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（８５）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液７．３２ｍＬ、１１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（８ｇ、４４．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約５分）、反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン：ＤＣＭ（１：１、ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体（４．３ｇ、５５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.62 (d, J=3.2Hz, 1H), 9.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（８７）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液１．３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を２０分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をジエチルエーテル：ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が白色固体（１．１４ｇ、５８％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５４分；ＨＲＭＳ：理論値（Ｃ６Ｈ５ＣｌＦＮＯ３Ｓ）＝２２３．９５８４、測定値＝２２３．９６３；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.79 (1H, d, 3.2Hz), 9.73 (1H, d, 3.2,Hz), 7.98 (1H, dd, 6.87Hz, 2.29,Hz), 7.85 (1H, m).
１−Ｎ，３−Ｎ−ジヒドロキシベンゼン−１，３−ジスルホンアミド（８８）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液２．４ｍＬ、３６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ベンゼン−１，３−ジスルホニルジクロリド（２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで（約５分）、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×１０ｍＬ）および塩化アンモニウム（２５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体（０．５６７ｇ、２９％収率）として得られた。ろ液の１／３の体積まで濃縮すると、２番目の回分のＮ−ヒドロキシスルホンアミド（０．３２７ｇ、１７％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．８７分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.88 (s, 2H), 9.82 (s, 2H), 8.28 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 2H), 7.91 (t, J=7.9Hz, 1H).
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−スルホンアミド（８９）
０℃に冷却したヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．６２ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．４ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）水溶液（３．６ｍＬ）を、内部反応温度を５℃〜１５℃の間に維持しながら、滴下して加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、この時点で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）を加えた。３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（３．０ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１５℃未満に維持しながら加え、次に、ＴＬＣによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約２５℃で撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体（１．８ｇ、６１％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.75 (1H, d, J=8.1Hz), 9.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.95 (1H, t, J=1.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, t, J=7.9Hz);予測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９１７４；観測値［Ｍ−Ｈ］−＝２４９．９１６３。
Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（９２）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５０％水溶液６．４ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を小分けにして、温度を１０℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を２０分間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。反応物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が白色固体（６．７７ｇ、６６．６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６７分；ＨＲＭＳ：理論値（Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ４Ｓ）＝２５５．９８９１、測定値＝２５５．９９０３；1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.82 (2H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.3, 1.7Hz), 7.84-7.70 (3H, m).
Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド（９３）
−５℃に冷却したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％溶液６．４８ｍＬ、９８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながら、４−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液として、ゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで（約１０分）、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）により希釈し、有機部分を分離して、水（２×２５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン：ＤＣＭ（９：１ ｖ：ｖ）を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体（５．４６ｇ、５５．４％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．８９分、［Ｍ−Ｈ］−＝２５０；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.89 (1H, d, J=2.4Hz), 9.85 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz), 3.32 (3H, s).
開示されている主題の特定の実施形態は、上記および下記に示す実施形態の１つまたは複数を対象にすることができることが、当業者には明らかであろう。
本発明は、理解を明瞭にするため、例示および実施例により、一部詳細に開示されているが、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い得ること、および均等物を置きかえることができることは、当業者に明らかである。したがって、本説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本明細書において開示されている参考文献、刊行物、特許および特許出願はすべて、それらの全体が参照により、本明細書に組み込まれている。

Claims (71)

  1. 心不全を処置する方法であって、ヒト患者にニトロキシル供与体組成物を投与するステップを含み、前記組成物が、実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、およびシクロデキストリンを含む、方法。
  2. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記組成物が、非経口投与に適している、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記組成物が、静脈内投与に適している、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記組成物が、ｐＨ約４〜約６で製剤化される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 前記組成物が、ｐＨ約５〜約６で製剤化される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  14. 前記組成物が、ｐＨ約５．５〜約６で製剤化される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  15. 前記心不全が、急性非代償性心不全である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 心不全を処置する方法であって、ヒト患者に、実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含むニトロキシル供与体組成物を投与するステップを含み、前記組成物がｐＨ約５〜約６．５で非経口投与される、方法。
  19. 前記組成物が、静脈内投与される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記組成物が、ｐＨ約５．５〜約６で投与される、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
  21. 前記組成物が、ｐＨ約６で投与される、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
  22. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記組成物が、安定化剤をさらに含む、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記安定化剤がシクロデキストリンである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、および水性緩衝液を含み、約５〜約６のｐＨを有する、医薬組成物。
  31. 前記水性緩衝液が、前記組成物に約５．５〜約６．２のｐＨをもたらす、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記水性緩衝液が、前記組成物に約６のｐＨをもたらす、請求項３０に記載の医薬組成物。
  33. 前記緩衝液が、リン酸または酢酸緩衝液である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記緩衝液が、リン酸カリウム緩衝液である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記緩衝液が、酢酸カリウム緩衝液である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  36. 安定化剤をさらに含む、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 前記安定化剤がシクロデキストリンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、請求項３７または請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. （ｉ）実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、および（ｉｉ）シクロデキストリンを含む医薬組成物。
  49. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約１２分〜約８５分の半減期を有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、約２５分〜約７５分の半減期を有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  51. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、実施例２において指定されている条件下、ｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると、９５分未満の半減期を有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  52. 前記シクロデキストリンが、シクロデキストリン１分子あたり６つまたは７つのスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記シクロデキストリンが、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０２：１〜約２：１である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. 実施例２において記載されている手順によってｐＨ７．４のヒト血漿中で測定すると１０分を超える半減期を有するＮ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体、およびシクロデキストリンを含み、組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が約０．０２：１〜約２：１である、混合物。
  60. 凍結乾燥により形成される、請求項５９に記載の混合物。
  61. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．０５：１〜約１．５：１である、請求項５９または請求項６０に記載の混合物。
  62. 前記組成物中に存在する前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体と前記シクロデキストリンとの間のモル比が、約０．５：１〜約１：１である、請求項６１に記載の混合物。
  63. 緩衝化剤をさらに含む、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の混合物。
  64. 前記緩衝化剤が酢酸カリウムである、請求項６３に記載の混合物。
  65. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（１）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項５９から６４のいずれか一項に記載の混合物。
  66. 前記Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体が、式（２）の化合物
    Figure 2019172682
    である、請求項５９から６４のいずれか一項に記載の混合物。
  67. 心血管疾患を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  68. 心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  69. 急性非代償性心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  70. 心不全の処置に使用するための、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  71. 急性非代償性心不全の処置に使用するための、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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