JP2019119686A - 外用製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】メントール、炭素数１〜４のアルコール、並びに水を含有する外用剤が、首曲がり容器に充填された製剤であって、首部の下側におけるメントールの析出が抑制された製剤を提供する。【解決手段】（ａ）外用剤、及び（ｂ）前記外用剤（ａ）を収容する容器を含む外用製剤であって、前記外用剤（ａ）が：ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩；メントール；炭素数１〜４のアルコール；並びに水を含有する外用剤であり、前記容器（ｂ）が、胴部と、口部を備える首部とからなり、前記胴部の縦方向中心軸に対して前記首部を傾けた容器である、外用製剤。【選択図】なし

Description

本発明は外用製剤に関する。

従来、肩こり等に適用される外用剤として、清涼成分としてメントールを含有する外用剤が用いられている（特許文献１）。

特開２０１１−０７４０３２号公報

本発明者は、胴部と、口部を備える首部とからなり、胴部の縦方向中心軸に対して首部を傾けた容器であって、保管時に胴部に外用剤を収容し、使用時に傾けることにより口部から外用剤を排出させて患部に塗布することのできる容器（本明細書において、「首曲がり容器」ということがある）に、メントールを有効成分として配合し、これらを低級アルコールと水とを含む溶媒と混合した外用剤を充填して使用することを着想した。

しかし、このようにして得られる外用製剤を、上記の通り使用した後に保管すると、首部の下側にメントールが析出するという課題を本発明者は見出した。本発明は、メントール、炭素数１〜４のアルコール、並びに水を含有する外用剤が、首曲がり容器に充填された製剤であって、首部の下側におけるメントールの析出が抑制された製剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、メントール、炭素数１〜４のアルコール及び水を含有する組成物において、ロキソプロフェン類を含有させることにより得られる外用剤を首曲がり容器に充填することにより、使用後に保管したとしても、首部の下側でのメントールの析出が抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてさらに検討を加えることにより完成したものであり、以下の態様を含む。

項１．
（ａ）外用剤、及び
（ｂ）前記外用剤（ａ）を収容する容器
を含む外用製剤であって、
前記外用剤（ａ）が：
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される少なくとも一種；
メントール；
炭素数１〜４のアルコール；並びに
水
を含有する外用剤であり、
前記容器（ｂ）が、胴部と、口部を備える首部とからなり、前記胴部の縦方向中心軸に対して前記首部を傾けた容器である、外用製剤。
項２．
前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、項１に記載の外用製剤。
項３．
前記外用剤が、さらに多価アルコールを含有する、項１又は２に記載の外用製剤。
項４．
前記容器が、ポリエチレン又はポリプロピレンからなる、項１〜３のいずれか一項に記載の外用製剤。
項５．
前記首部の下側の長さが０．５〜１０ｃｍである、項１〜４のいずれか一項に記載の外用製剤。

本発明によれば、メントール、炭素数１〜４のアルコール、並びに水を含有する外用剤が、首曲がり容器に充填された外用製剤であって、首部の下側におけるメントールの析出が抑制された外用製剤を提供できる。

本発明で用いる首曲がり容器の模式図である。 保管時の、本発明の外用製剤の模式図である。 使用時の、本発明の外用製剤の模式図である。 比較例１並びに実施例１及び２の評価結果を示す写真である。 比較例２及び実施例３の評価結果を示す写真である。

１．外用剤及びその調製方法
本発明で用いる外用剤は：
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される少なくとも一種；
メントール；
炭素数１〜４のアルコール；並びに
水
を含有する。

１．１．ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）
ロキソプロフェン類を含有していることにより、本発明で用いる外用剤は、首曲がり容器の首部におけるメントールの析出が抑制されたものとなる。

ロキソプロフェン（２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸）は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有するプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である。

本発明ではロキソプロフェンそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩には、ロキソプロフェン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。

本発明において、ロキソプロフェン類としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。

本発明で用いる外用剤は、ロキソプロフェン類としては、１種を単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。

ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の効果と、解熱、鎮痛及び消炎作用とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。ロキソプロフェン類の含有量は、本発明で用いる外用剤全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、例えば、０．１〜２０質量％とすることができる。ロキソプロフェン類の含有量が外用剤全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．１質量％以上であることにより十分な解熱、鎮痛及び消炎作用が得られる。この観点では、ロキソプロフェン類の含有量が外用剤全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．２質量％以上であることが好ましく、０．５質量％以上であることがより好ましく、１質量％以上であることがさらに好ましい。また、十分な解熱、鎮痛及び消炎作用が得られる最小量という観点では、ロキソプロフェン類の含有量は、本発明で用いる外用剤全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。

１．２．メントール
本発明で用いる外用剤は、メントールを含んでいることにより清涼感を有する。

本発明で用いる外用剤に含まれるメントールとしては、特に限定されず、ｌ−メントール、ｄ−メントール及びｄｌ−メントールのいずれであってもよく、これら一種又は二種以上であってもよい。

メントールの含有量は、首部における析出が抑制されるという本発明の効果と、清涼剤としての効能とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。メントールの含有量は、本発明で用いる外用剤全体に対して総量で、例えば、０．１〜２０質量％とすることができる。白濁の抑制効果の観点では、メントールの含有量は、外用剤全体に対して総量で、好ましくは１質量％以上、より好ましくは２質量％以上である。また、十分な清涼作用が得られる最小量という観点では、メントールの含有量は、外用剤全体に対して総量で、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは６質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。

１．３．炭素数１〜４のアルコール（低級アルコール）
本発明で用いる外用剤は、低級アルコールを含有する。低級アルコールは、特に限定されず、上記の成分に対して有効な基剤として機能するものであれば幅広く使用できる。

低級アルコールとしては、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等を挙げることができ、エタノールが好ましい。

外用剤は、低級アルコールを、外用剤全体に対して、好ましくは４０〜９０質量％含有する。具体的には、外用剤は、低級アルコールとしてエタノールを含む場合、エタノールを、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは５０〜９０質量％、さらに好ましくは６０〜９０質量％、さらにより好ましくは６５〜８０質量％含む。また、外用剤は、低級アルコールとしてイソプロパノールを含む場合、イソプロパノールを、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４０〜９０質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、さらにより好ましくは５０〜８０質量％含む。

１．４．多価アルコール
本発明で用いる外用剤は、さらに多価アルコールを含んでいてもよい。

多価アルコールとしては、グリコール類等を用いることができる。グリコール類としては、特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。

多価アルコールは、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

外用剤は、多価アルコールを、外用剤全体に対して総量で、好ましくは１〜３０質量％、より好ましくは２〜２０質量％、さらに好ましくは３〜１５質量％含む。

１．５．その他の成分
外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、血行促進成分を配合することもできる。

血行促進成分としては、例えば、カプサイシノイド等が挙げられる。

カプサイシノイドとしては、Ｎ−アシルワニリルアミドを使用できる。

Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されず、例えば５〜１５、好ましくは６〜１１等とすることができる。

Ｎ−アシルワニリルアミドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド並びに；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。

本発明において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、トウガラシ抽出物（トウガラシエキス）、トウガラシチンキ及びトウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。

トウガラシ抽出物としては、特に限定されず、幅広く使用できる。トウガラシ抽出物として、単独種のトウガラシ抽出物を使用してもよいし、複数種のトウガラシ抽出物を組み合わせて使用してもよい。例えば、トウガラシ抽出物として、トウガラシのアルコール抽出物を使用できる。トウガラシのアルコール抽出物としては、例えば、トウガラシのエタノール抽出物を使用できる。

本発明において、カプサイシノイドとしては、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

カプサイシノイドの中でも、組成物における白濁の抑制効果がより得られやすいという観点から、トウガラシ抽出物及び／又はノナン酸バニリルアミドが好ましい。

さらに別の血行促進成分としては、例えば、ニコチン酸のエステル誘導体等が挙げられる。

ニコチン酸のエステル誘導体としては、ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、幅広く使用できる。例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ニコチン酸のエステル誘導体の中でも、ニコチン酸ベンジルエステルが好ましい。

さらに別の血行促進成分としては、例えば、トコフェロール類等が挙げられる。

トコフェロール類としては、特に限定されず、誘導体を含めて幅広く使用できる。トコフェロール自体の種類としては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール及びδ−トコフェロールのいずれであってもよいが、α−トコフェロールが好ましい。

トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体の中でも、好ましくはカルボン酸とのエステル体、さらに好ましくは酢酸トコフェロール（トコフェロール酢酸エステル）が挙げられる。

外用剤は、トコフェロール類を１種単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。

外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、さらなる清涼化剤を配合することもできる。

かかる清涼化剤としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油及びクールミント等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

外用剤に含まれる清涼化剤は、好ましくは、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）及びクールミントである。

外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、薬効補助剤を配合することもできる。

かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。

外用剤には、上記の成分の他、併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用剤に使用される添加剤を適宜配合することができる。

１．６．形態および製造方法
外用剤は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくは液剤（ローション剤及び乳液剤を含む）である。

外用剤は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、ロキソプロフェン類、メントール、並びに必要に応じてその他の成分を、低級アルコール及び水を含む、下記に説明するような汎用の基剤と混合して溶解又は分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。

なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５〜８．５、好ましくはｐＨ４〜８、より好ましくは４〜７．５になるように調整される。

例えば、外用剤を液剤として調製する場合は、ロキソプロフェン類と、メントールと、さらに必要に応じてその他の成分とを、低級アルコール及び水を主成分とする基剤と混合することにより調製できる。基剤には、多価アルコール、水及び乳化剤から選択される少なくとも一種を配合することができる。多価アルコールとしては、前記のもの等を用いることができる。

乳化剤としては、特に限定されず、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。乳化剤は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

外用剤は、好ましくは塗布形態の外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。

外用剤の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるロキソプロフェン類の１日あたりの合計塗布投与量が１００ｍｇ以下となる量であることが望ましい。

外用剤は、好ましくは医薬である。本発明の医薬である外用剤は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。

２．首曲がり容器
本発明において、前記外用剤を、首曲がり容器に充填することで外用製剤（外用剤塗布製品）とすることができる。本発明で用いる首曲がり容器は、胴部と、口部を備える首部とからなり、前記胴部の縦方向中心軸に対して前記首部を傾けた容器である。具体的には、本発明で用いる首曲がり容器は、保管時に前記胴部に前記外用剤を収容し（図２）、使用時に前記容器を傾けることにより前記口部から前記外用剤を排出させて患部に塗布する（図３）ために用いられる、首曲がり容器である。

胴部の縦方向中心軸に対する首部の傾きの角度は、好ましくは３０〜９０°、より好ましくは４０〜９０°、さらに好ましくは５０〜９０°、さらにより好ましくは５５〜９０°である。一般に、当該角度が９０°に近づくにつれ、使用直後に首部に残存する外用剤が、その後の保管時に胴部へと戻りにくくなり、メントールがより析出しやすくなる。なお、首部の傾きの角度は、胴部の縦方向中心軸と、首部の縦方向中心軸とがなす角度を指す（図１）。

首曲がり容器の材質は、特に制限されず、幅広く選択することができる。首曲がり容器の材質としては、ポリエチレン又はポリプロピレンが好ましい。

首部の下側の長さがより長いと、使用直後に首部に残存する外用剤が、その後の保管時に胴部へと戻りにくくなり、メントールがより析出しやすくなる（図１）。本発明の外用製剤においては外用剤を特定の組成とすることにより、メントールの析出が抑制されているため、本発明で用いる首曲がり容器は、首部の下側の長さが０．５ｃｍ以上であってもメントールの析出が抑制されている。首部の下側の長さは、通常、１０ｃｍ以下である。

口部は、特に制限されないが、例えば、スポンジ（スポンジヘッド）又はロールオン（ロールオンヘッド）等の機構により外用剤を患部に塗布できるものとすることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は質量％を表わす。

＜試験例１＞
表１（単位は質量％）に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した。

ポリプロピレン製樹脂シート上に、ピペットマンにて各液状組成物１０μＬを滴下し、経過観察を行った。滴下から２分経過後、白濁が見られた場合を「×」、白濁が見られなかった場合を「○」として表１に示した。比較例１及び２、並びに実施例１〜３についての経過観察結果を図４及び５に示す。

比較例１ではすぐに析出による白濁化が観察され、実施例では白濁が抑制されていた。また、ポリエチレン製樹脂シート上でも同様の結果が得られた。なお、ポリプロピレン樹脂シート上での濡れ性について目視で観察したところ、ｌ−メントールを含む比較例１及び２、並びに実施例１〜３はいずれも、ｌ−メントールを含まない参考例に比べて高かった。

＜試験例２＞
胴部の縦方向中心軸に対する首部の傾きの角度が約６０°である、販売名「アンメルツヨコヨコ」（２０１７年製、小林製薬株式会社）の容器に、実施例１及び２で調製した外用剤を充填し、図３に例示されるように傾けて使用した後、図２に例示されるように２５℃で５日間静置した。静置後、白濁は見られなかった。

１：首曲がり容器
１１：胴部
１２：首部
１３：口部
１４：胴部の縦方向中心軸
１５：首部の縦方向中心軸
１６：首部の下側の長さ
２：外用剤

Claims (5)

1. （ａ）外用剤、及び
   （ｂ）前記外用剤（ａ）を収容する容器
   を含む外用製剤であって、
   前記外用剤（ａ）が：
   ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩
   からなる群より選択される少なくとも一種；
   メントール；
   炭素数１〜４のアルコール；並びに
   水
   を含有する外用剤であり、
   前記容器（ｂ）が、胴部と、口部を備える首部とからなり、前記胴部の縦方向中心軸に対して前記首部を傾けた容器である、外用製剤。
2. 前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、請求項１に記載の外用製剤。
3. 前記外用剤が、さらに多価アルコールを含有する、請求項１又は２に記載の外用製剤。
4. 前記容器が、ポリエチレン又はポリプロピレンからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用製剤。
5. 前記首部の下側の長さが０．５〜１０ｃｍである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用製剤。