JP2017206534A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】神経因性疼痛又は炎症性疼痛等の電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療のために有用な新規化合物、及び該化合物を含む医薬組成物の提供。
【解決手段】下記構造で示される７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、又はその医薬として許容し得る塩、及び該化合物又は塩を含む医薬組成物。該塩としては、塩酸塩、硫酸塩が好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】下記構造で示される７−メチル−２−［４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−２−イル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、又はその医薬として許容し得る塩、及び該化合物又は塩を含む医薬組成物。該塩としては、塩酸塩、硫酸塩が好ましい。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、スピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾
患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその製造方
法に関する。
本発明は、スピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾
患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその製造方
法に関する。
(発明の背景)
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの細胞体で通常開始され、軸索に沿って
末端に伝播される電気的脱分極の波である活動電位の初期段階に関与する。末端において
、活動電位は、カルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。電位依存性ナトリ
ウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所麻酔薬として使用される。ラモト
リギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、てんかんを治療する
ために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により、ニ
ューロンの興奮性が低下し、かつ発作の伝播が低下する。局所麻酔薬の場合、感覚ニュー
ロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が妨げられる。これ
らの薬物の重要な特徴は、その状態依存性作用機序である。該薬物は、チャネルが開口し
た後に速やかに取られる該チャネルの不活化された立体構造を安定化すると考えられてい
る。この不活化状態は、チャネルがすぐに再活性化可能なその休止(閉口)状態に戻る前に
不応期を提供する。結果として、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛
性刺激に応答した、高頻度でのニューロンの発火を阻害し、例えば、発作時に起こり得る
長期のニューロン脱分極中の反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、より
低頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物によりそれほど影響を受けないが、十分に
高い濃度では、これらの薬物の各々がチャネルの休止状態又は開口状態を遮断することが
できるので、安全域は各々の場合で異なる。
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの細胞体で通常開始され、軸索に沿って
末端に伝播される電気的脱分極の波である活動電位の初期段階に関与する。末端において
、活動電位は、カルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。電位依存性ナトリ
ウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所麻酔薬として使用される。ラモト
リギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、てんかんを治療する
ために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により、ニ
ューロンの興奮性が低下し、かつ発作の伝播が低下する。局所麻酔薬の場合、感覚ニュー
ロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が妨げられる。これ
らの薬物の重要な特徴は、その状態依存性作用機序である。該薬物は、チャネルが開口し
た後に速やかに取られる該チャネルの不活化された立体構造を安定化すると考えられてい
る。この不活化状態は、チャネルがすぐに再活性化可能なその休止(閉口)状態に戻る前に
不応期を提供する。結果として、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛
性刺激に応答した、高頻度でのニューロンの発火を阻害し、例えば、発作時に起こり得る
長期のニューロン脱分極中の反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、より
低頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物によりそれほど影響を受けないが、十分に
高い濃度では、これらの薬物の各々がチャネルの休止状態又は開口状態を遮断することが
できるので、安全域は各々の場合で異なる。
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは9つのサブタイプから構成され、そのうち
の4つ、NaV1.1、1.2、1.3、及び1.6は、脳に見られる。他のサブタイプのうち、NaV1.4は
骨格筋にのみ見出され、NaV1.5は心筋に特異的であり、NaV1.7、1.8、及び1.9は、主に感
覚ニューロンに見出される。状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬の仮想上の結合部位は
、ドメインIVの膜貫通S6上のポアの内面の局所麻酔薬(LA)結合部位である。重要な残基は
、様々なサブタイプ間で高度に保存された領域に位置し、そのため、新規のサブタイプ選
択性薬物の設計にとっての難しい課題を提示している。リドカイン、ラモトリギン、及び
カルバマゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャ
ネルが作動する頻度の違いの結果として達成されることができ、かつ機能的にさらに増強
されることができる。
の4つ、NaV1.1、1.2、1.3、及び1.6は、脳に見られる。他のサブタイプのうち、NaV1.4は
骨格筋にのみ見出され、NaV1.5は心筋に特異的であり、NaV1.7、1.8、及び1.9は、主に感
覚ニューロンに見出される。状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬の仮想上の結合部位は
、ドメインIVの膜貫通S6上のポアの内面の局所麻酔薬(LA)結合部位である。重要な残基は
、様々なサブタイプ間で高度に保存された領域に位置し、そのため、新規のサブタイプ選
択性薬物の設計にとっての難しい課題を提示している。リドカイン、ラモトリギン、及び
カルバマゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャ
ネルが作動する頻度の違いの結果として達成されることができ、かつ機能的にさらに増強
されることができる。
電位依存性ナトリウムチャネルを状態依存的な様式で遮断する薬物は、躁病もしくは鬱
病の症状を軽減するために、又は気分安定剤として気分エピソードの出現を防ぐために、
双極性障害の治療においても使用される。臨床的及び前臨床的証拠は、状態依存性ナトリ
ウムチャネル遮断薬が統合失調症の症状を軽減するのに役立ち得ることも示唆している。
例えば、ラモトリギンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンにより誘導される精
神病の症状を軽減することが示されており、さらに、患者における研究は、該薬物が、ク
ロザピン又はオランザピンなどのいくつかの非定型抗精神病薬の抗精神病効果を強化する
ことができることを示唆している。これらの精神障害における効力は、一部、過剰なグル
タメート放出の低下に起因し得ると仮定される。グルタメート放出の低下は、前頭葉など
の重要な脳領域におけるナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしなが
ら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与し得
る。
病の症状を軽減するために、又は気分安定剤として気分エピソードの出現を防ぐために、
双極性障害の治療においても使用される。臨床的及び前臨床的証拠は、状態依存性ナトリ
ウムチャネル遮断薬が統合失調症の症状を軽減するのに役立ち得ることも示唆している。
例えば、ラモトリギンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンにより誘導される精
神病の症状を軽減することが示されており、さらに、患者における研究は、該薬物が、ク
ロザピン又はオランザピンなどのいくつかの非定型抗精神病薬の抗精神病効果を強化する
ことができることを示唆している。これらの精神障害における効力は、一部、過剰なグル
タメート放出の低下に起因し得ると仮定される。グルタメート放出の低下は、前頭葉など
の重要な脳領域におけるナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしなが
ら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与し得
る。
WO 2007/042240号(Glaxo Group Limited)には、電位依存性ナトリウムチャネルのモジ
ュレーターとしての一連の第四級α-アミノカルボキサミド誘導体が記載されている。
ュレーターとしての一連の第四級α-アミノカルボキサミド誘導体が記載されている。
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する別の化合物を同定すること
である。
である。
(発明の概要)
第一の態様によれば、本発明は、7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-
フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンである式(I)の化合
物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する:
。
第一の態様によれば、本発明は、7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-
フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンである式(I)の化合
物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する:
(発明の詳細な説明)
式(I)の化合物及びそのサブグループへの言及は、例えば、以下で論じられるような、
そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、
N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態;好ましくは、その塩又
は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物;並びにより好ましくは、その塩又
は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性
体又は溶媒和物も含む。以後、本発明の任意の態様で定義される、化合物並びにそのイオ
ン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシ
ド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態(化学的プロセスの中間体化合物
を除く)を「本発明の化合物」と称する。
式(I)の化合物及びそのサブグループへの言及は、例えば、以下で論じられるような、
そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、
N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態;好ましくは、その塩又
は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物;並びにより好ましくは、その塩又
は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性
体又は溶媒和物も含む。以後、本発明の任意の態様で定義される、化合物並びにそのイオ
ン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシ
ド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態(化学的プロセスの中間体化合物
を除く)を「本発明の化合物」と称する。
式(I)の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、又は場合により、有機及び無機塩基の塩、
例えば、カルボキシレート、スルホネート、及びホスフェート塩の形態で存在することが
できる。そのような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合
物の塩形態を含む。
例えば、カルボキシレート、スルホネート、及びホスフェート塩の形態で存在することが
できる。そのような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合
物の塩形態を含む。
本発明の塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法、例え
ば、医薬塩:特性、選択、及び使用(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use), P. Heinrich Stahl(編者), Camille G. Wermuth(編者), ISBN: 3-90639-026-8,
ハードカバー, 388頁, August 2002に記載の方法により合成することができる。通常、そ
のような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を適当な塩基又は酸と水中もしくは
有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で反応させることにより調製することができ;通
常、非水性媒体、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、エ
タノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される。
ば、医薬塩:特性、選択、及び使用(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use), P. Heinrich Stahl(編者), Camille G. Wermuth(編者), ISBN: 3-90639-026-8,
ハードカバー, 388頁, August 2002に記載の方法により合成することができる。通常、そ
のような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を適当な塩基又は酸と水中もしくは
有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で反応させることにより調製することができ;通
常、非水性媒体、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、エ
タノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される。
酸付加塩(モノ-又はジ-塩)は、無機と有機の両方の、多種多様な酸とともに形成され得
る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコ
ルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S)
-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸
、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト
ン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L
-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例え
ば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)
-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-
DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスル
ホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シ
ュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミ
ン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸
、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、
及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸
とともに形成されるモノ-又はジ-塩が挙げられる。
る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコ
ルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S)
-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸
、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト
ン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L
-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例え
ば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)
-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-
DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスル
ホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シ
ュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミ
ン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸
、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、
及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸
とともに形成されるモノ-又はジ-塩が挙げられる。
塩の1つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、
乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及び
ラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定
の塩は、硫酸水素塩である。
乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及び
ラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定
の塩は、硫酸水素塩である。
式(I)の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方
法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。
そのような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内にある。
法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。
そのような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内にある。
本発明の化合物は、それから塩が形成される酸のpKaに応じて、モノ-又はジ-塩として
存在し得る。
存在し得る。
本発明の化合物の塩形態は、通常、医薬として許容し得る塩であり、医薬として許容し
得る塩の例は、Bergeらの文献、1977、「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acc
eptable Salts)」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁において論じられている。しかし
ながら、医薬として許容されない塩も、後に医薬として許容し得る塩に変換し得る中間体
形態として調製することができる。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用
であり得るそのような医薬として許容されない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
得る塩の例は、Bergeらの文献、1977、「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acc
eptable Salts)」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁において論じられている。しかし
ながら、医薬として許容されない塩も、後に医薬として許容し得る塩に変換し得る中間体
形態として調製することができる。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用
であり得るそのような医薬として許容されない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
一実施態様において、式(I)の化合物は、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフ
ルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸
塩(E1)である。
ルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸
塩(E1)である。
代替の実施態様において、式(I)の化合物は、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(ト
リフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン
硫酸塩(E2)である。
リフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン
硫酸塩(E2)である。
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中でそれらが反応し又はそれらが
沈殿もしくは結晶化する溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう
。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物
」として知られる。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内
にある。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物には、そ
の水和物も含まれる。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、(2R,5S)-7-メチル-
2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピ
ロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E3)である。
沈殿もしくは結晶化する溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう
。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物
」として知られる。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内
にある。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物には、そ
の水和物も含まれる。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、(2R,5S)-7-メチル-
2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピ
ロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E3)である。
アミン官能基を含有する式(I)の化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明
細書中でのアミン官能基を含有する式(I)の化合物への言及は、N-オキシドも含む。
細書中でのアミン官能基を含有する式(I)の化合物への言及は、N-オキシドも含む。
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1個又は2個以上の窒素原子が酸化さ
れて、N-オキシドを形成することができる。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は
窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。
れて、N-オキシドを形成することができる。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は
窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。
N-オキシドは、対応するアミンの酸化剤、例えば、過酸化水素又は過酸(例えば、ペル
オキシカルボン酸)による処理により形成させることができ、例えば、Jerry March著、先
端有機化学(Advanced Organic Chemistry)、第4版、Wiley Interscience, 頁を参照され
たい。より具体的には、N-オキシドは、L. W. Deadyの手順(Syn. Comm. 1977, 7, 509-51
4)により作製することができ、該手順では、アミン化合物を、m-クロロペルオキシ安息香
酸(MCPBA)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させる。
オキシカルボン酸)による処理により形成させることができ、例えば、Jerry March著、先
端有機化学(Advanced Organic Chemistry)、第4版、Wiley Interscience, 頁を参照され
たい。より具体的には、N-オキシドは、L. W. Deadyの手順(Syn. Comm. 1977, 7, 509-51
4)により作製することができ、該手順では、アミン化合物を、m-クロロペルオキシ安息香
酸(MCPBA)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させる。
最終的な脱保護段階の前に作製され得る式(I)の化合物の特定の保護誘導体は、それ自
体薬理活性を有さなくてもよいが、場合によっては、経口的又は非経口的に投与され、そ
の後、体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが当業者によ
って理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載す
ることができる。本発明の化合物の全てそのようなプロドラッグが本発明の範囲内に含ま
れる。本発明の化合物に好適なプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today、第19巻、第
9号、1983、499〜538頁、及び化学におけるトピックス(Topics in Chemistry)、第31章、
306〜316頁、及びH. Bundgaard著、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、Else
vier、1985、第1章に記載されている(これらの文献における開示は、引用により本明細書
中に組み込まれる)。適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、例えば、H. Bund
gaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(この文献における開示は、
引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているような、「プロ部分」として当
業者に知られている特定の部分を、そのような官能基に配置し得ることが当業者によって
さらに理解されるであろう。
体薬理活性を有さなくてもよいが、場合によっては、経口的又は非経口的に投与され、そ
の後、体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが当業者によ
って理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載す
ることができる。本発明の化合物の全てそのようなプロドラッグが本発明の範囲内に含ま
れる。本発明の化合物に好適なプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today、第19巻、第
9号、1983、499〜538頁、及び化学におけるトピックス(Topics in Chemistry)、第31章、
306〜316頁、及びH. Bundgaard著、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、Else
vier、1985、第1章に記載されている(これらの文献における開示は、引用により本明細書
中に組み込まれる)。適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、例えば、H. Bund
gaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(この文献における開示は、
引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているような、「プロ部分」として当
業者に知られている特定の部分を、そのような官能基に配置し得ることが当業者によって
さらに理解されるであろう。
また、本発明の化合物及び様々な塩の範囲内に含まれるのは、その多形である。
式(I)の化合物は、いくつかの異なる幾何異性及び互変異性形態で存在することができ
、かつ式(I)の化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、
化合物が、いくつかの幾何異性又は互変異性形態のうちの1つで存在することができ、か
つ1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでも、他の全てのものが、式(I)
に包含される。
、かつ式(I)の化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、
化合物が、いくつかの幾何異性又は互変異性形態のうちの1つで存在することができ、か
つ1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでも、他の全てのものが、式(I)
に包含される。
一実施態様において、本発明は、式(Ia)〜(Id)のいずれか1つの化合物を提供する:
。
さらなる実施態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する。式(Ia)の化合物の
代表例には、本明細書に記載される実施例1〜3が含まれる。
代表例には、本明細書に記載される実施例1〜3が含まれる。
本発明は、全ての医薬として許容し得る同位体標識された本発明の化合物、すなわち、
式(I)の化合物を含み、ここで、1以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は
質量数が自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子により置換されている
。
式(I)の化合物を含み、ここで、1以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は
質量数が自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子により置換されている
。
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば、2H(D)及び3
H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ
素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I、125I、及び131I、窒素の同
位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18O、リンの同位体
、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sを含む。
H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ
素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I、125I、及び131I、窒素の同
位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18O、リンの同位体
、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sを含む。
特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるもの
は、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。式(I)の化合物は、それらを
、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を
検出又は同定するために使用することができるという点で有益な診断的特性を有すること
もできる。検出又は同定方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光
物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフ
ェラーゼ)などで標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体のトリチ
ウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり
、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
は、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。式(I)の化合物は、それらを
、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を
検出又は同定するために使用することができるという点で有益な診断的特性を有すること
もできる。検出又は同定方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光
物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフ
ェラーゼ)などで標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体のトリチ
ウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり
、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2H(D)との置換は、より大きい代謝安定
性、例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低下から生じる特定の治療的利点を
提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
性、例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低下から生じる特定の治療的利点を
提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15O、及び13Nとの置換は、標的占有率を調べる
ための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究において有用であ
り得る。
ための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究において有用であ
り得る。
同位体標識された式(I)の化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によるか、又は以
前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する、付随する実施例
及び調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより調製することができる。
前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する、付随する実施例
及び調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより調製することができる。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義される式(I)の化合物を調製する方法
であって:
(a)式(I)の化合物を、式(II)の化合物の閉環反応、次いで、得られたイミン(IIA)の還
元を実施することにより形成させること;
(b)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
(c)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、方法が提供される。
であって:
(a)式(I)の化合物を、式(II)の化合物の閉環反応、次いで、得られたイミン(IIA)の還
元を実施することにより形成させること;
(c)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、方法が提供される。
プロセス(a)は、通常、式(II)の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)な
どの好適な試薬と、40℃などの好適な温度で、3〜7日などの好適な期間撹拌しながら反応
させ、次いで、得られたイミン(IIA)を、塩酸(hydrochloride acid)及びジクロロメタン
などの溶媒系中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのヒドリド還元剤により、
或いはボランもしくは第三級ブチルアミン:ボラン錯体などの修飾ボランの使用、又は白
金などの好適な触媒での水素化により還元することを含む。
どの好適な試薬と、40℃などの好適な温度で、3〜7日などの好適な期間撹拌しながら反応
させ、次いで、得られたイミン(IIA)を、塩酸(hydrochloride acid)及びジクロロメタン
などの溶媒系中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのヒドリド還元剤により、
或いはボランもしくは第三級ブチルアミン:ボラン錯体などの修飾ボランの使用、又は白
金などの好適な触媒での水素化により還元することを含む。
式(II)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる:
(ここで、L1は、ハロゲン原子(すなわち、臭素)などの好適な脱離基を表し、かつL2は、
ハロゲン原子(すなわち、ヨウ素)などの好適な脱離基を表し、かつP1は、Bocなどの好適
な保護基を表す)。
ハロゲン原子(すなわち、ヨウ素)などの好適な脱離基を表し、かつP1は、Bocなどの好適
な保護基を表す)。
工程(i)は、通常、式(III)の化合物を、ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶媒の存在
下で、式(IV)の化合物と反応させることを含む。
下で、式(IV)の化合物と反応させることを含む。
工程(ii)は、通常、式(V)の化合物を、カリウムtert-ブトキシドなどの好適な塩基及び
テトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、式(VI)の化合物と反応させるこ
とを含む。
テトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、式(VI)の化合物と反応させるこ
とを含む。
工程(iii)は、通常、式(VII)の化合物をクエン酸などの好適な酸性試薬で脱保護するこ
とを含む。
とを含む。
工程(iv)は、(VIII)の1つのキラルジアステレオマー塩形態を結晶化し、例えば、THF、
アセトニトリル、又はイソプロピルアルコールなどの好適な溶媒中での、マンデル酸又は
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸などのキラル酸による(VIII)の分別結晶によって
、より溶解性の高いエピマーから分離する、キラル分割を含む。キラル形態(VIII)aは、
該塩を、メタノールなどの好適な溶媒中、樹脂に結合した塩基などの塩基で処理すること
によって遊離させることができる。
アセトニトリル、又はイソプロピルアルコールなどの好適な溶媒中での、マンデル酸又は
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸などのキラル酸による(VIII)の分別結晶によって
、より溶解性の高いエピマーから分離する、キラル分割を含む。キラル形態(VIII)aは、
該塩を、メタノールなどの好適な溶媒中、樹脂に結合した塩基などの塩基で処理すること
によって遊離させることができる。
工程(v)は、通常、式(VIII)の化合物を、ジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒の存在
下、Boc2Oなどの好適なアミン保護試薬で処理することを含む。
下、Boc2Oなどの好適なアミン保護試薬で処理することを含む。
工程(vi)は、通常、式(IX)又は(VIII)の末端アルキンを、ヨウ化銅などの好適な試薬、
PdCl2(Ph3P)2などの好適な触媒、ジエチルアミン(Et2NH)又はジイソプロピルアミンなど
の好適な塩基、及びテトラヒドロフラン又は第三級ブチルメチルエーテルなどの好適な溶
媒の存在下で、式(X)の化合物と反応させることを含む。
PdCl2(Ph3P)2などの好適な触媒、ジエチルアミン(Et2NH)又はジイソプロピルアミンなど
の好適な塩基、及びテトラヒドロフラン又は第三級ブチルメチルエーテルなどの好適な溶
媒の存在下で、式(X)の化合物と反応させることを含む。
工程(vii)は、通常、式(XI)の化合物を、ジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒の存在
下、トリフルオロ酢酸(TFA)などの好適な酸性試薬で、又はその代わりに、1,4-ジオキサ
ンなどの溶媒中で硫酸を使用することによって、脱保護することを含む。
下、トリフルオロ酢酸(TFA)などの好適な酸性試薬で、又はその代わりに、1,4-ジオキサ
ンなどの溶媒中で硫酸を使用することによって、脱保護することを含む。
式(X)の化合物は、スキーム2に従って調製することができる:
(ここで、L2は、ハロゲン原子(すなわち、ヨウ素)などの好適な脱離基を表し、L3は、ハ
ロゲン原子(すなわち、塩素)などの好適な脱離基を表し、かつL4は、ハロゲン原子(すな
わち、塩素)などの好適な脱離基を表す)。
ロゲン原子(すなわち、塩素)などの好適な脱離基を表し、かつL4は、ハロゲン原子(すな
わち、塩素)などの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、通常、式(XX)の化合物を、炭酸ナトリウムなどの好適な試薬、PdCl2(Ph3P)
2などの好適な触媒、及びジメトキシエタン/水などの好適な溶媒の存在下で、式(XXI)の
化合物と反応させることを含む。
2などの好適な触媒、及びジメトキシエタン/水などの好適な溶媒の存在下で、式(XXI)の
化合物と反応させることを含む。
L3が塩素を表し、かつL2がヨウ素を表す場合、工程(ii)は、通常、式(XXII)の化合物を
ヨウ化水素と反応させることを含む。
ヨウ化水素と反応させることを含む。
式(IIA)の化合物は、スキーム3に従って調製することができる:
。
工程(i)は、通常、ジクロロメタンなどの溶媒中、硫酸マグネシウムなどの脱水剤、又
はモレキュラシーブの存在下での、式(III)の化合物と、例えば、式(XXVII)の化合物(そ
の調製は、以下のスキーム4に記載されている)を含むカルボキシアルデヒド化合物との縮
合を含む。
はモレキュラシーブの存在下での、式(III)の化合物と、例えば、式(XXVII)の化合物(そ
の調製は、以下のスキーム4に記載されている)を含むカルボキシアルデヒド化合物との縮
合を含む。
工程(ii)は、通常、塩基及び任意にキラルホスフィン配位子の存在下で銀又は銅塩など
の遷移金属塩により触媒されるフェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
の遷移金属塩により触媒されるフェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
工程(iii)は、通常、典型的にはカリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニル
ビニルスルホンの除去を含む。
ビニルスルホンの除去を含む。
スキーム3の式(III)の化合物との反応に好適な式(XXVII)のカルボキシアルデヒド化合
物は、市販で入手可能であり得るが、スキーム4に従って調製することもできる:
。
物は、市販で入手可能であり得るが、スキーム4に従って調製することもできる:
工程(i)は、通常、例えば、メタノールによる2-シアノピリミジン(2-cyanopyrimdine)
の酸触媒(例えば、塩酸(hydrochloride acid))アルコール分解(alkoholysis)を含む。
の酸触媒(例えば、塩酸(hydrochloride acid))アルコール分解(alkoholysis)を含む。
工程(ii)は、トルエン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、ヒンダードヒドリド
還元試薬、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、アルデヒドへの還元を
含む。
還元試薬、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、アルデヒドへの還元を
含む。
式(III)、(IV)、(VI)、(XX)、(XXI)、及び(XXV)の化合物は公知であるか、又は既知の
方法に従って調製することができるかのいずれかである。
方法に従って調製することができるかのいずれかである。
上記スキーム中の2以上の化学工程を、中間体材料を単離することなく、順次実行し得
ることが有機合成の当業者によって理解されるであろう。
ることが有機合成の当業者によって理解されるであろう。
異性体分離が合成シークエンスの任意の好適な段階で行われ得ることも認識され得る。
そのようなキラル分離が本発明の重要な態様を形成すること、及びそのような分離が本明
細書に記載の方法に従って実施され得、又は既知の方法に従って実施され得ることが強調
されるべきである。
そのようなキラル分離が本発明の重要な態様を形成すること、及びそのような分離が本明
細書に記載の方法に従って実施され得、又は既知の方法に従って実施され得ることが強調
されるべきである。
クロマトグラフィー分離、キラル分割を容易にするために、又は特定の工程における溶
解度又は収率の向上を与えるために、中間体の保護誘導体、例えば、Boc保護アミンを合
成において一過性に形成させることが有益である場合があることも認識される。
解度又は収率の向上を与えるために、中間体の保護誘導体、例えば、Boc保護アミンを合
成において一過性に形成させることが有益である場合があることも認識される。
上で論じられているように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節
によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用であり得ると考えられる。
によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用であり得ると考えられる。
一実施態様において、化合物は、状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、サブタイプNaV1.7ナトリウムチャネル状態依存性阻
害剤である。
害剤である。
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリ
ティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有する状態依存性ナト
リウムチャネル阻害剤である。
ティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有する状態依存性ナト
リウムチャネル阻害剤である。
一実施態様において、化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、サブタイプNaV1.7ナトリウムチャネル阻害剤である
。
。
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリ
ティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有するナトリウムチャ
ネル阻害剤である。
ティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有するナトリウムチャ
ネル阻害剤である。
本発明のさらなる態様によれば、薬剤、好ましくは、ヒト用薬剤として使用するための
本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物が提供される。
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介
される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
を提供する。
される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
を提供する。
1つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用であり得る。例
えば、それらは、慢性炎症性疼痛(例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊
椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎と関連する疼痛);筋骨格痛;腰痛及び頸部痛;捻挫
及び筋違え(strain);神経因性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌及び線維筋痛と関連する
疼痛;片頭痛と関連する疼痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連
する疼痛;リウマチ熱;機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過
敏性腸症候群と関連する疼痛;心筋虚血と関連する疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;並びに月経
困難症の治療において有用であり得る。
えば、それらは、慢性炎症性疼痛(例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊
椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎と関連する疼痛);筋骨格痛;腰痛及び頸部痛;捻挫
及び筋違え(strain);神経因性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌及び線維筋痛と関連する
疼痛;片頭痛と関連する疼痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連
する疼痛;リウマチ熱;機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過
敏性腸症候群と関連する疼痛;心筋虚血と関連する疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;並びに月経
困難症の治療において有用であり得る。
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において有用であり得る。神経因性疼痛症候群
は、ニューロン損傷後に発症することがあり、結果として生じる疼痛は、もとの損傷が治
癒した後でも、数カ月又は数年間、持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、
後根、脊髄、又は脳内の特定の領域で生じ得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的に、それ
らを引き起こす疾患又は事象によって分類される。神経因性疼痛症候群には:糖尿病性ニ
ューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症の痛み;線維筋痛;HIV関連ニューロ
パシー;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛;及び身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症
状態に起因する疼痛が含まれる。これらの状態は、治療が困難であり、いくつかの薬物は
、限られた効能を有することが知られているが、完全な疼痛制御はめったに達成されない
。神経因性疼痛の症状は、信じられないほど不均一であり、突発性の電撃痛及び電撃様痛
、又は持続する灼熱痛と説明されることが多い。さらに、通常は痛くない感覚、例えば、
「しびれ(pins and needles)」(知覚障害及び感覚異常)、接触に対する感受性増大(知覚
過敏)、無害刺激後の痛い感覚(動的、静的、もしくは熱的異痛)、侵害刺激に対する感受
性増大(温熱、寒冷、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続する痛覚(痛感過敏)、又は選択
感覚経路の欠如もしくは欠損(痛覚鈍麻)と関連する疼痛がある。
は、ニューロン損傷後に発症することがあり、結果として生じる疼痛は、もとの損傷が治
癒した後でも、数カ月又は数年間、持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、
後根、脊髄、又は脳内の特定の領域で生じ得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的に、それ
らを引き起こす疾患又は事象によって分類される。神経因性疼痛症候群には:糖尿病性ニ
ューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症の痛み;線維筋痛;HIV関連ニューロ
パシー;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛;及び身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症
状態に起因する疼痛が含まれる。これらの状態は、治療が困難であり、いくつかの薬物は
、限られた効能を有することが知られているが、完全な疼痛制御はめったに達成されない
。神経因性疼痛の症状は、信じられないほど不均一であり、突発性の電撃痛及び電撃様痛
、又は持続する灼熱痛と説明されることが多い。さらに、通常は痛くない感覚、例えば、
「しびれ(pins and needles)」(知覚障害及び感覚異常)、接触に対する感受性増大(知覚
過敏)、無害刺激後の痛い感覚(動的、静的、もしくは熱的異痛)、侵害刺激に対する感受
性増大(温熱、寒冷、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続する痛覚(痛感過敏)、又は選択
感覚経路の欠如もしくは欠損(痛覚鈍麻)と関連する疼痛がある。
本発明の化合物は、炎症性障害の改善、例えば、皮膚疾患(例えば、日焼け、火傷、湿
疹、皮膚炎、乾癬);眼疾患;肺障害(例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎
、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患
(COPD);消化管障害(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、
過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症);炎症性要素、例えば、片頭痛、多発性硬
化症、及び心筋虚血を伴う他の疾病の治療において有用であり得る。
疹、皮膚炎、乾癬);眼疾患;肺障害(例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎
、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患
(COPD);消化管障害(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、
過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症);炎症性要素、例えば、片頭痛、多発性硬
化症、及び心筋虚血を伴う他の疾病の治療において有用であり得る。
一実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の神経因性疼痛又は炎症性疼
痛の治療において有用である。
痛の治療において有用である。
理論に束縛されることを望むものではないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節に
よって媒介され得る他の疾患又は疾病は、以下のものからなるリストから選択される[下
記の列挙された疾患の後ろのカッコ内の数字は、精神障害の診断及び統計マニュアル(Dia
gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第4版(DSM-IV)、米国精神医学
会刊、及び/又は国際疾病分類(International Classification of Diseases)、第10版(IC
D-10)における分類コードを表す]:
よって媒介され得る他の疾患又は疾病は、以下のものからなるリストから選択される[下
記の列挙された疾患の後ろのカッコ内の数字は、精神障害の診断及び統計マニュアル(Dia
gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第4版(DSM-IV)、米国精神医学
会刊、及び/又は国際疾病分類(International Classification of Diseases)、第10版(IC
D-10)における分類コードを表す]:
i)大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁エピソードを含む、
鬱病及び気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の鬱病性障害(311)
を含む、鬱病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱
病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)
を含む、双極性障害;鬱病的特徴を有する亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病的
特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む一般身体疾患による気分障害(293.8
3)を含む、他の気分障害)、薬物誘発性気分障害(鬱病的特徴を有する亜型、躁病的特徴を
有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む)、並びに特定不能の気分障害(296.90):
鬱病及び気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の鬱病性障害(311)
を含む、鬱病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱
病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)
を含む、双極性障害;鬱病的特徴を有する亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病的
特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む一般身体疾患による気分障害(293.8
3)を含む、他の気分障害)、薬物誘発性気分障害(鬱病的特徴を有する亜型、躁病的特徴を
有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む)、並びに特定不能の気分障害(296.90):
ii)亜型の妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、非定型型(295.90)、及
び残遺型(295.60)を含む、統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型の双極型及び鬱型
を含む、統合失調性感情障害(295.70);亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型
、混合型、及び特定不能型を含む、妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精
神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型及び幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神
病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)及び幻覚を伴う亜型(293.82)を含む、薬物誘発性精神
病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9)。
び残遺型(295.60)を含む、統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型の双極型及び鬱型
を含む、統合失調性感情障害(295.70);亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型
、混合型、及び特定不能型を含む、妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精
神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型及び幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神
病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)及び幻覚を伴う亜型(293.82)を含む、薬物誘発性精神
病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9)。
iii)パニック発作を含む不安障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害(300.01)及び広
場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含む、パニック障害;広場恐怖症;パニック障害の
病歴のない広場恐怖症(300.22)、亜型の動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型、状況型
、及び他の型を含む、特定恐怖症(300.29、かつての単純恐怖症))、社会恐怖症(社会不安
障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障
害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、薬物誘発
性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不
安障害(300.00):
場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含む、パニック障害;広場恐怖症;パニック障害の
病歴のない広場恐怖症(300.22)、亜型の動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型、状況型
、及び他の型を含む、特定恐怖症(300.29、かつての単純恐怖症))、社会恐怖症(社会不安
障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障
害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、薬物誘発
性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不
安障害(300.00):
iv)薬物使用障害、例えば、薬物依存、薬物渇望、及び薬物乱用を含む、薬物関連障害;
薬物誘発性障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱、薬物誘発性せん妄、薬物誘発性持続性認
知症、薬物誘発性持続性健忘障害、薬物誘発性精神病性障害、薬物誘発性気分障害、薬物
誘発性不安障害、薬物誘発性性機能障害、薬物誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障
害(フラッシュバック);アルコール関連障害、例えば、アルコール依存(303.90)、アルコ
ール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒
性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性
持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコー
ル誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定
不能のアルコール関連障害(291.9);アンフェタミン(又はアンフェタミン様)関連障害、例
えば、アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒
(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン
誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、
アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアン
フェタミン関連障害(292.9);カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒(305.90)、カ
フェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障
害(292.9);大麻関連障害、例えば、大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292
.89)、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能
の大麻関連障害(292.9);コカイン関連障害、例えば、コカイン依存(304.20)、コカイン乱
用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒性せん妄、コ
カイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイ
ン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9
);幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292
.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤
誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻
覚剤関連障害(292.9);吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.9
0)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発
性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤
関連障害(292.9);ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.
0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9);オピオイド関連障害、例えば、オピオイド
依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292
.0)、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分
障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオ
イド関連障害(292.9);フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば、フ
ェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(2
92.89)、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェン
シクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシ
クリジン関連障害(292.9);鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、睡
眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬
、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮
静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱性せん妄
、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健
忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不
安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害 鎮静薬、睡眠薬、
又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特
定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9);多剤関連障害、例えば、多剤依
存(304.80);並びに他の(又は未知の)薬物関連障害、例えば、アナボリックステロイド、
ニトレート吸入剤、及び亜酸化窒素:
薬物誘発性障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱、薬物誘発性せん妄、薬物誘発性持続性認
知症、薬物誘発性持続性健忘障害、薬物誘発性精神病性障害、薬物誘発性気分障害、薬物
誘発性不安障害、薬物誘発性性機能障害、薬物誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障
害(フラッシュバック);アルコール関連障害、例えば、アルコール依存(303.90)、アルコ
ール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒
性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性
持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコー
ル誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定
不能のアルコール関連障害(291.9);アンフェタミン(又はアンフェタミン様)関連障害、例
えば、アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒
(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン
誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、
アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアン
フェタミン関連障害(292.9);カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒(305.90)、カ
フェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障
害(292.9);大麻関連障害、例えば、大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292
.89)、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能
の大麻関連障害(292.9);コカイン関連障害、例えば、コカイン依存(304.20)、コカイン乱
用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒性せん妄、コ
カイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイ
ン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9
);幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292
.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤
誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻
覚剤関連障害(292.9);吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.9
0)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発
性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤
関連障害(292.9);ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.
0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9);オピオイド関連障害、例えば、オピオイド
依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292
.0)、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分
障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオ
イド関連障害(292.9);フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば、フ
ェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(2
92.89)、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェン
シクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシ
クリジン関連障害(292.9);鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、睡
眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬
、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮
静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱性せん妄
、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健
忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不
安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害 鎮静薬、睡眠薬、
又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特
定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9);多剤関連障害、例えば、多剤依
存(304.80);並びに他の(又は未知の)薬物関連障害、例えば、アナボリックステロイド、
ニトレート吸入剤、及び亜酸化窒素:
v)他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害における認知機能
障害、及び認知機能障害と関連する精神病性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療を含
む認知の増強:
障害、及び認知機能障害と関連する精神病性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療を含
む認知の増強:
vi)原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常症、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過
眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(
307.45)、及び特定不能の睡眠異常症(307.47)を含む、睡眠障害;原発性睡眠障害、例えば
、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠時驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行障害
(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47);別の精神障害に関連する睡眠障害、例
えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)及び別の精神障害に関連する過眠症(307.4
4);一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症
候群、心肺疾患のような疾患と関連する睡眠障害;並びに亜型の不眠症型、過眠症型、睡
眠時随伴症型、及び混合型を含む、薬物誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ:
vi)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/瀉下型を含む、神経性無食欲(307.1);亜
型の瀉下型及び非瀉下型を含む、神経性過食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;過食障害;
並びに特定不能の摂食障害(307.50):
眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(
307.45)、及び特定不能の睡眠異常症(307.47)を含む、睡眠障害;原発性睡眠障害、例えば
、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠時驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行障害
(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47);別の精神障害に関連する睡眠障害、例
えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)及び別の精神障害に関連する過眠症(307.4
4);一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症
候群、心肺疾患のような疾患と関連する睡眠障害;並びに亜型の不眠症型、過眠症型、睡
眠時随伴症型、及び混合型を含む、薬物誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ:
vi)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/瀉下型を含む、神経性無食欲(307.1);亜
型の瀉下型及び非瀉下型を含む、神経性過食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;過食障害;
並びに特定不能の摂食障害(307.50):
vii)自閉性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩
壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(299.80、非定型自閉症を含む)を含む、自
閉症スペクトラム障害。
壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(299.80、非定型自閉症を含む)を含む、自
閉症スペクトラム障害。
viii)亜型の注意欠陥/多動性障害混合型(314.01)、注意欠陥/多動性障害不注意優勢型(
314.00)、注意欠陥/多動性障害多動-衝動型(314.01)、及び特定不能の注意欠陥/多動性障
害(314.9)を含む、注意欠陥/多動性障害;多動性障害;破壊的行動障害、例えば、亜型の小
児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び不特定発症型(312.89)を含む、行為障
害、反抗的行為障害(313.81)、並びに特定不能の破壊的行動障害;並びにチック障害、例
えば、トゥレット障害(307.23):
314.00)、注意欠陥/多動性障害多動-衝動型(314.01)、及び特定不能の注意欠陥/多動性障
害(314.9)を含む、注意欠陥/多動性障害;多動性障害;破壊的行動障害、例えば、亜型の小
児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び不特定発症型(312.89)を含む、行為障
害、反抗的行為障害(313.81)、並びに特定不能の破壊的行動障害;並びにチック障害、例
えば、トゥレット障害(307.23):
x)亜型の妄想性人格障害(301.0)、統合失調症人格障害(301.20)、統合失調性人格障害(
301,22)、反社会性人格障害(301.7)、境界型人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)
、自己愛性人格障害(301,81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫
性人格障害(301.4)、及び特定不能の人格障害(301.9)を含む、人格障害:並びに
301,22)、反社会性人格障害(301.7)、境界型人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)
、自己愛性人格障害(301,81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫
性人格障害(301.4)、及び特定不能の人格障害(301.9)を含む、人格障害:並びに
x)性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79)を含む、
性機能障害;性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害(302.72)及び男性の勃起障害(30
2.72);オルガズム障害、例えば、女性のオルガズム障害(302.73)、男性のオルガズム障害
(302.74)、及び早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)及び膣痙攣(30
6.51);特定不能の性機能障害(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズ
ム(302.81)、接触性愛(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サデ
ィズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能の
性的倒錯(302.9);性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人
の性同一性障害(302.85);並びに特定不能の性同一性障害(302.9)。
性機能障害;性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害(302.72)及び男性の勃起障害(30
2.72);オルガズム障害、例えば、女性のオルガズム障害(302.73)、男性のオルガズム障害
(302.74)、及び早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)及び膣痙攣(30
6.51);特定不能の性機能障害(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズ
ム(302.81)、接触性愛(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サデ
ィズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能の
性的倒錯(302.9);性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人
の性同一性障害(302.85);並びに特定不能の性同一性障害(302.9)。
xi)以下のもの:間欠性爆発性障害(312.34)、盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、放火狂
(312.33)、抜毛狂(312.39)、特定不能の衝動調節障害(312.3)、過食、強迫性購買、強迫
性性行動、及び強迫性貯蔵を含む、衝動調節障害。
(312.33)、抜毛狂(312.39)、特定不能の衝動調節障害(312.3)、過食、強迫性購買、強迫
性性行動、及び強迫性貯蔵を含む、衝動調節障害。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾
患又は疾病は、鬱病又は気分障害である。
患又は疾病は、鬱病又は気分障害である。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾
患又は疾病は、薬物関連障害である。
患又は疾病は、薬物関連障害である。
さらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得
る疾患又は疾病は、双極性障害(双極性I型障害、双極性II型障害(すなわち、軽躁エピソ
ードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、又は特定不能
の双極性障害(296.80)を含む)である。
る疾患又は疾病は、双極性障害(双極性I型障害、双極性II型障害(すなわち、軽躁エピソ
ードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、又は特定不能
の双極性障害(296.80)を含む)である。
またさらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介さ
れ得る疾患又は疾病は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離
脱(292.0)、又は特定不能のニコチン関連障害(292.9)である。
れ得る疾患又は疾病は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離
脱(292.0)、又は特定不能のニコチン関連障害(292.9)である。
本発明の化合物はまた、鎮痙剤で治療可能及び/又は予防可能な障害、例えば、外傷後
てんかんを含むてんかん、強迫神経症(OCD)、睡眠障害(概日リズム障害、不眠症、及びナ
ルコレプシーを含む)、チック(例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群)、運動失調
、筋硬直(痙直)、並びに顎関節機能不全の治療及び/又は予防において有用であり得る。
てんかんを含むてんかん、強迫神経症(OCD)、睡眠障害(概日リズム障害、不眠症、及びナ
ルコレプシーを含む)、チック(例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群)、運動失調
、筋硬直(痙直)、並びに顎関節機能不全の治療及び/又は予防において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、膀胱の炎症後の膀胱反射亢進(bladder hyperrelexia)の治療に
おいて有用であり得る。
おいて有用であり得る。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患及び神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知
症(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病
、及びクロイツヘルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む)の治療において有用であ
り得;本化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び神経炎症の治療に有用であり得る。
症(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病
、及びクロイツヘルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む)の治療において有用であ
り得;本化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び神経炎症の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、神経保護において、及び卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳
損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療において有用であり得る。
損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、耳鳴りの治療において、及び局所麻酔薬として有用であり得る
。
。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。したがって、本
発明は、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を
さらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。
発明は、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を
さらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。
本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を、同じ疾患状態に対して活性が
ある第二の治療剤と組み合わせて使用する場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で
使用する場合の用量と異なり得る。適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろ
う。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている疾病の性
質並びに患者の年齢及び状態によって異なり、かつ担当医師又は獣医師の裁量に委ねられ
ることが理解されるであろう。
ある第二の治療剤と組み合わせて使用する場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で
使用する場合の用量と異なり得る。適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろ
う。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている疾病の性
質並びに患者の年齢及び状態によって異なり、かつ担当医師又は獣医師の裁量に委ねられ
ることが理解されるであろう。
上に言及された組合せは、医薬製剤の形態での使用のために好都合に提示することがで
き、したがって、上に定義された組合せを医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに
含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、順次
又は同時に、個別の又は組み合わせた医薬製剤中で、任意の好都合な経路により投与する
ことができる。
き、したがって、上に定義された組合せを医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに
含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、順次
又は同時に、個別の又は組み合わせた医薬製剤中で、任意の好都合な経路により投与する
ことができる。
投与が順次である場合、まず、本発明の化合物又は第二の治療剤のどちらかを投与する
ことができる。投与が同時である場合、組合せを同じ又は異なる医薬組成物中で投与する
ことができる。
ことができる。投与が同時である場合、組合せを同じ又は異なる医薬組成物中で投与する
ことができる。
同じ製剤中で組み合わされる場合、2つの化合物は安定で、かつ互いに及び製剤の他の
成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、そ
れらは、任意の好都合な製剤中に、好都合にはそのような化合物について当技術分野で知
られているような形で提供することができる。
成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、そ
れらは、任意の好都合な製剤中に、好都合にはそのような化合物について当技術分野で知
られているような形で提供することができる。
疼痛の治療又は予防において使用される場合、式(I)の化合物又はその医薬として許容
し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む、神経因性起源の疼痛、並びに変形性関
節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は
予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
そのような治療剤としては、例えば、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)阻害剤、例えば、
セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-18
9、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピ
リダジン(WO 99/012930号);5-リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)
、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン;ビスホ
スホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)、例
えば、メトトレキセート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例
えば、ラモトリギン;NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体モジュレーター、例えば、
グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-
サブユニットのリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ;三環系
抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ
阻害剤、例えば、ガランタミン;モノアミン作動性取込み阻害剤、例えば、ベンラファキ
シン;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬; 5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、ス
マトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン
、アルモトリプタン、又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体モジ
ュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレー
ター; EP4受容体リガンド; EP2受容体リガンド; EP3受容体リガンド; EP4アゴニスト、及
びEP2アゴニスト; EP4アンタゴニスト; EP2アンタゴニスト、及びEP3アンタゴニスト;カ
ンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過性
受容体電位(TRP)リガンド;並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタ
ゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQ/Kv7チャネル開口薬、例えば、レチガ
ビンが挙げられ;さらなるCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272
号、米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号;並び
にWO 96/25405号、WO 97/38986号、WO 98/03484号、WO 97/14691号、WO 99/12930号、WO
00/26216号、WO 00/52008号、WO 00/38311号、WO 01/58881号、及びWO 02/18374号に開示
されている。
し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む、神経因性起源の疼痛、並びに変形性関
節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は
予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
そのような治療剤としては、例えば、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)阻害剤、例えば、
セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-18
9、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピ
リダジン(WO 99/012930号);5-リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)
、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン;ビスホ
スホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)、例
えば、メトトレキセート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例
えば、ラモトリギン;NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体モジュレーター、例えば、
グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-
サブユニットのリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ;三環系
抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ
阻害剤、例えば、ガランタミン;モノアミン作動性取込み阻害剤、例えば、ベンラファキ
シン;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬; 5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、ス
マトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン
、アルモトリプタン、又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体モジ
ュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレー
ター; EP4受容体リガンド; EP2受容体リガンド; EP3受容体リガンド; EP4アゴニスト、及
びEP2アゴニスト; EP4アンタゴニスト; EP2アンタゴニスト、及びEP3アンタゴニスト;カ
ンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過性
受容体電位(TRP)リガンド;並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタ
ゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQ/Kv7チャネル開口薬、例えば、レチガ
ビンが挙げられ;さらなるCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272
号、米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号;並び
にWO 96/25405号、WO 97/38986号、WO 98/03484号、WO 97/14691号、WO 99/12930号、WO
00/26216号、WO 00/52008号、WO 00/38311号、WO 01/58881号、及びWO 02/18374号に開示
されている。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例え
ば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリ
ヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン
作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば
、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガ
ランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
ば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリ
ヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン
作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば
、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガ
ランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例え
ば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリ
ヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン
作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば
、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガ
ランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
ば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリ
ヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン
作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば
、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガ
ランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を抗鬱薬と組み合わせて用いて、鬱病及び気分障害を治療又は予防する
ことができる。
ことができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)気分安定剤;ii)抗精神病薬;及びiii)抗鬱薬と組み合
わせて用いて、双極性疾患を治療又は予防することができる。
わせて用いて、双極性疾患を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)不安緩解薬;及びii)抗鬱薬と組み合わせて用いて、
不安障害を治療又は予防することができる。
不安障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ニコチン置換療法、例えば、ニコチンβ-シクロデキ
ストリンの舌下製剤及びニコチンパッチ;並びにii)ブプロピオンと組み合わせて用いて、
ニコチン離脱を改善し、及びニコチン渇望を軽減することができる。
ストリンの舌下製剤及びニコチンパッチ;並びにii)ブプロピオンと組み合わせて用いて、
ニコチン離脱を改善し、及びニコチン渇望を軽減することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセ
ート;ii)GABA受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート;及びiii)オピオイド受容体ア
ンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いて、アルコール離脱を改善し
、及びアルコール渇望を軽減することができる。
ート;ii)GABA受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート;及びiii)オピオイド受容体ア
ンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いて、アルコール離脱を改善し
、及びアルコール渇望を軽減することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)オピオイドmu受容体アゴニスト/オピオイドκ受容体
アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例え
ば、ナルトレキソン;及びiii)血管拡張性抗高血圧薬、例えば、ロフェキシジンと組み合
わせて用いて、アヘン剤離脱を改善し、及びアヘン剤渇望を軽減ことができる。
アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例え
ば、ナルトレキソン;及びiii)血管拡張性抗高血圧薬、例えば、ロフェキシジンと組み合
わせて用いて、アヘン剤離脱を改善し、及びアヘン剤渇望を軽減ことができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタ
ゼパム、エスタゾラム、及びトリアゾラム;ii)非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾル
ピデム、ゾピクロン、ザレプロン、及びインジプロン;iii)バルビツール酸系、例えば、
アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール(secob
arbita)、及びフェノバルビタール;iv)抗鬱薬;v)他の鎮静睡眠薬、例えば、抱水クロラー
ル及びクロルメチアゾールと組み合わせて用いて、睡眠障害を治療又は予防することがで
きる。
ゼパム、エスタゾラム、及びトリアゾラム;ii)非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾル
ピデム、ゾピクロン、ザレプロン、及びインジプロン;iii)バルビツール酸系、例えば、
アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール(secob
arbita)、及びフェノバルビタール;iv)抗鬱薬;v)他の鎮静睡眠薬、例えば、抱水クロラー
ル及びクロルメチアゾールと組み合わせて用いて、睡眠障害を治療又は予防することがで
きる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン;ii)抗鬱薬;
iii)抗精神病薬;iv)亜鉛;並びにv)月経前薬剤(premenstral agent)、例えば、ピリドキシ
ン及びプロゲステロンと組み合わせて用いて、食欲不振を治療することができる。
iii)抗精神病薬;iv)亜鉛;並びにv)月経前薬剤(premenstral agent)、例えば、ピリドキシ
ン及びプロゲステロンと組み合わせて用いて、食欲不振を治療することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗鬱薬;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト;iii)制
吐薬、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フ
ルタミド;v)気分安定剤;vi)亜鉛;並びにvii)月経前薬剤と組み合わせて用いて、病的飢餓
を治療又は予防することができる。
吐薬、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フ
ルタミド;v)気分安定剤;vi)亜鉛;並びにvii)月経前薬剤と組み合わせて用いて、病的飢餓
を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)不安緩解薬;並びにiv)刺
激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリンと組み合わせて
用いて、自閉症を治療又は予防することができる。
激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリンと組み合わせて
用いて、自閉症を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタ
ミン製剤、及びペモリン;並びにii)非刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(
例えば、アトモキセチン)、α2アドレノセプターアゴニスト(例えば、クロニジン)、抗鬱
薬、モダフィニル、並びにコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミン及びドネゼ
ピル)と組み合わせて用いて、ADHDを治療又は予防することができる。
ミン製剤、及びペモリン;並びにii)非刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(
例えば、アトモキセチン)、α2アドレノセプターアゴニスト(例えば、クロニジン)、抗鬱
薬、モダフィニル、並びにコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミン及びドネゼ
ピル)と組み合わせて用いて、ADHDを治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)気分安定剤;及びiv)不安
緩解薬と組み合わせて用いて、人格障害を治療することができる。
緩解薬と組み合わせて用いて、人格障害を治療することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ホスホジエステラーゼV阻害剤、例えば、バルデナフ
ィル及びシルデナフィル;ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、ア
ポモルヒネ及びブプロプリオン;iii)αアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェ
ントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル;v)テストス
テロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロト
ニン再取込阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン、並びにvii)5
-HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いて、男性の性的機能不全
を治療又は予防することができる。
ィル及びシルデナフィル;ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、ア
ポモルヒネ及びブプロプリオン;iii)αアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェ
ントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル;v)テストス
テロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロト
ニン再取込阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン、並びにvii)5
-HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いて、男性の性的機能不全
を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、男性の性的機能不全に対して指定されているのと同じ薬剤、及びさ
らに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて用いて、女性
の性的機能不全を治療又は予防することができる。
らに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて用いて、女性
の性的機能不全を治療又は予防することができる。
抗精神病薬としては、定型抗精神病薬(例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メ
ソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジ
ン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、及びロキサピン);並びに非定型抗精神
病薬(例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾー
ル、ジプラシドン、及びアミスルプリド)が挙げられる。
ソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジ
ン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、及びロキサピン);並びに非定型抗精神
病薬(例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾー
ル、ジプラシドン、及びアミスルプリド)が挙げられる。
抗鬱薬としては、セロトニン再取込阻害剤(例えば、シタロプラム、エスシタロプラム
、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン);二重セロトニン/ノルアドレナリ
ン再取込阻害剤(例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプラン);ノ
ルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、レボキセチン);三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプ
チリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びトリミ
プラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミ
ド、フェネルジン、及びトラニルシプロミン);並びに他の薬剤(例えば、ブプロピオン、
ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、及びトラゾドン)が挙げられる。
、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン);二重セロトニン/ノルアドレナリ
ン再取込阻害剤(例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプラン);ノ
ルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、レボキセチン);三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプ
チリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びトリミ
プラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミ
ド、フェネルジン、及びトラニルシプロミン);並びに他の薬剤(例えば、ブプロピオン、
ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、及びトラゾドン)が挙げられる。
気分安定薬としては、リチウム、ナトリウムバルプロエート/バルプロン酸/ジバルプロ
エックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、及びチアガビ
ンが挙げられる。
エックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、及びチアガビ
ンが挙げられる。
不安緩解薬としては、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム及びロラゼパムが挙
げられる。
げられる。
本発明における「治療」への言及は、予防(prophylaxis)、再発の予防(prevention)、
及び症状(軽度、中程度、又は重度を問わない)の抑制又は緩和、並びに確立した疾病の治
療にまで及ぶことが理解されるであろう。
及び症状(軽度、中程度、又は重度を問わない)の抑制又は緩和、並びに確立した疾病の治
療にまで及ぶことが理解されるであろう。
本発明の化合物は、加工しない化学物質として投与することができるが、活性成分を医
薬製剤として提示することが好ましい。
薬製剤として提示することが好ましい。
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物を1以上の医薬として許容し得る担
体、希釈剤、及び/又は賦形剤と関連して含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤、
及び/又は賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとっ
て有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
体、希釈剤、及び/又は賦形剤と関連して含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤、
及び/又は賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとっ
て有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って、本発明の化合物を標準的
な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製された従来の剤形で投与することが
できる。これらの手順は、所望の調製物に相応しい場合、成分を混合し、粒状化し、及び
圧縮又は溶解させることを含むことができる。
な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製された従来の剤形で投与することが
できる。これらの手順は、所望の調製物に相応しい場合、成分を混合し、粒状化し、及び
圧縮又は溶解させることを含むことができる。
本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与用に製剤化することができ、ヒトを含む
哺乳動物への経口、局所、又は非経口投与に適した形態のものを含む。
哺乳動物への経口、局所、又は非経口投与に適した形態のものを含む。
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、又は液体調製
物、例えば、経口又は滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤の形態であることができる。
物、例えば、経口又は滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤の形態であることができる。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤、眼軟膏剤、及
び点眼剤又は点耳剤、含浸包帯剤、並びにエアゾール剤として提示することができ、かつ
適当な従来の添加剤、例えば、防腐剤、薬物の浸透を補助する溶媒、及び皮膚軟化剤を軟
膏剤及びクリーム剤中に含有することができる。
び点眼剤又は点耳剤、含浸包帯剤、並びにエアゾール剤として提示することができ、かつ
適当な従来の添加剤、例えば、防腐剤、薬物の浸透を補助する溶媒、及び皮膚軟化剤を軟
膏剤及びクリーム剤中に含有することができる。
製剤は、適合性の従来の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタ
ノール又はオレイルアルコールを含有していてもよい。そのような担体は、製剤の約1％
〜最大約98％として存在し得る。より一般的には、それらは製剤の最大約80％を形成する
。
ノール又はオレイルアルコールを含有していてもよい。そのような担体は、製剤の約1％
〜最大約98％として存在し得る。より一般的には、それらは製剤の最大約80％を形成する
。
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤
、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴム、もしくはポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウ
モロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン;打錠滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ
;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;又は許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティング
されていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シ
ロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水もしくは他の好
適なビヒクルで再構成するための乾燥品として提示されてもよい。そのような液体調製物
は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グル
コースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソル
ビタンモノオレエート、又はアラビアゴム;非水性ビヒクル(これは、食用油を含み得る)
、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、
又はエチルアルコール;防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロ
キシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望の場合、従来の着香剤又は着色剤を含有
していてもよい。
、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴム、もしくはポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウ
モロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン;打錠滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ
;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;又は許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティング
されていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シ
ロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水もしくは他の好
適なビヒクルで再構成するための乾燥品として提示されてもよい。そのような液体調製物
は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グル
コースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソル
ビタンモノオレエート、又はアラビアゴム;非水性ビヒクル(これは、食用油を含み得る)
、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、
又はエチルアルコール;防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロ
キシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望の場合、従来の着香剤又は着色剤を含有
していてもよい。
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、流体単位投薬量形態を、化合物及び滅菌ビヒクル(水が好ましい)を
用いて調製する。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は
溶解させることができる。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解させ、濾過滅菌し
、その後、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密閉することができる。
用いて調製する。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は
溶解させることができる。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解させ、濾過滅菌し
、その後、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密閉することができる。
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解させること
ができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルへの充填後に凍結させ、水分を
真空下で除去することができる。その後、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、液体を使
用前に再構成するために、注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁剤は、
化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌が濾過では達成することができな
いことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物をエチレンオキシドへの暴露によ
り滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な
分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれる。
ができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルへの充填後に凍結させ、水分を
真空下で除去することができる。その後、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、液体を使
用前に再構成するために、注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁剤は、
化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌が濾過では達成することができな
いことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物をエチレンオキシドへの暴露によ
り滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な
分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、投与の方法に応じて、0.1重量％、例えば、10〜60重量％の活性材料を含有
し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各々の単位は、例えば、5〜1000mgの活性成分
を含有する。成人の治療に利用される投薬量は、投与の経路及び頻度によって、1日当た
り10〜3000mgの範囲であり得る。経口投与の場合、典型的な用量は、1日当たり50〜1500m
g、例えば、1日当たり120〜1000mgの範囲であり得る。
し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各々の単位は、例えば、5〜1000mgの活性成分
を含有する。成人の治療に利用される投薬量は、投与の経路及び頻度によって、1日当た
り10〜3000mgの範囲であり得る。経口投与の場合、典型的な用量は、1日当たり50〜1500m
g、例えば、1日当たり120〜1000mgの範囲であり得る。
本発明の化合物の個々の投薬の最適な分量及び間隔が、治療されている疾病の性質及び
程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている特定の哺乳動物によって決定
されること、並びにそのような最適条件が、従来の技術によって決定され得ることが当業
者によって認識されるであろう。最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に1日に与
えられる本発明の化合物の投与の回数が、治療決定試験の従来の方針を用いて当業者によ
って確定され得ることも当業者によって理解されるであろう。
程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている特定の哺乳動物によって決定
されること、並びにそのような最適条件が、従来の技術によって決定され得ることが当業
者によって認識されるであろう。最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に1日に与
えられる本発明の化合物の投与の回数が、治療決定試験の従来の方針を用いて当業者によ
って確定され得ることも当業者によって理解されるであろう。
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、
各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み
込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書
中に組み込まれる。
各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み
込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書
中に組み込まれる。
本発明が以下のさらなる態様を含むことが理解されるであろう。第一の態様について記
載された実施態様は、次のさらなる態様にも同様に当てはまる。上記の疾患及び疾病は、
適宜、次のさらなる態様に及ぶ:
載された実施態様は、次のさらなる態様にも同様に当てはまる。上記の疾患及び疾病は、
適宜、次のさらなる態様に及ぶ:
i)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予
防する際に使用するための本発明の化合物
防する際に使用するための本発明の化合物
ii)哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又
は疾病の治療又は予防方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方
法
は疾病の治療又は予防方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方
法
iii)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は
予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
iv)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は
予防するための本発明の化合物の使用。
予防するための本発明の化合物の使用。
本発明を下記の実施例により説明する。
以下の手順において、通常、各々の出発材料の後ろに、番号付きの説明又は実施例に対
する言及が提供される。これは、熟練化学者を手助けするために提供されるにすぎない。
出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されたものでなくてもよい。
する言及が提供される。これは、熟練化学者を手助けするために提供されるにすぎない。
出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されたものでなくてもよい。
「同様の」手順の使用について言及する場合、当業者によって理解されるように、その
ような手順は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件、
又はクロマトグラフィー精製条件を含み得る。
ような手順は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件、
又はクロマトグラフィー精製条件を含み得る。
アキラルな出発材料から調製され、かつキラルクロマトグラフィーの使用により分割さ
れるスピロ縮合化合物における立体中心の絶対配置は、旋光度とNMR分光法の組合せを(隣
接する立体中心の相対立体化学を決定するために)使用し、かつこれらをその絶対配置が
単結晶X線結晶学により決定されたキラル中間体及び最終化合物と関連付けて割り当てら
れている。主として推定上の立体配置に基づいている本明細書で言及される絶対配置に関
して多少の不確実性が存在することが理解されるであろう。絶対配置は、X線結晶学など
の特定の分析的決定によってのみ断定的に特徴付けることができることが当業者には明ら
かであろう。
れるスピロ縮合化合物における立体中心の絶対配置は、旋光度とNMR分光法の組合せを(隣
接する立体中心の相対立体化学を決定するために)使用し、かつこれらをその絶対配置が
単結晶X線結晶学により決定されたキラル中間体及び最終化合物と関連付けて割り当てら
れている。主として推定上の立体配置に基づいている本明細書で言及される絶対配置に関
して多少の不確実性が存在することが理解されるであろう。絶対配置は、X線結晶学など
の特定の分析的決定によってのみ断定的に特徴付けることができることが当業者には明ら
かであろう。
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学物質命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Develop
ment社, Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて、又はLexichemの自動化学物質命
名ソフトウェアバージョン2.0.1(OpenEye Scientific Software社. Santa Fe, New Mexic
o, USA)を用いて命名される。
ment社, Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて、又はLexichemの自動化学物質命
名ソフトウェアバージョン2.0.1(OpenEye Scientific Software社. Santa Fe, New Mexic
o, USA)を用いて命名される。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、通常、Bruker装置で、300、400、又は500MHzで
記録される。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ppm(δ)で報告さ
れる。分離パターンは、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; br
、ブロードとして表記される。NMRスペクトルは、25〜90℃の範囲の温度で記録された。2
以上の配座異性体が検出された場合、最も多く存在する配座異性体の化学シフトが報告さ
れる。
記録される。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ppm(δ)で報告さ
れる。分離パターンは、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; br
、ブロードとして表記される。NMRスペクトルは、25〜90℃の範囲の温度で記録された。2
以上の配座異性体が検出された場合、最も多く存在する配座異性体の化学シフトが報告さ
れる。
LC-MSデータ(LC-MS)は、通常、インラインAglient 1100 UV-DAD及びSedere SEDEX 75 E
LSD Detectionを備えたAgilent 1100 Series HPLCシステムに接続されたスイッチ型ES+及
びES-イオン化モードで操作するWaters ZQ質量分析計で生成される。機器制御及びデータ
取得は、Waters MassLynx - OpenLynxソフトウェア一式により媒介される。分離は、Wate
rs SunFire C18(30×4.6mm、3.5μm)カラムで実施された。流速: 3.0mL/分。カラム温度3
0℃。注入容量: 5.0μL。移動相[A]: 3:97:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。移動
相[B]: 97:3:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。勾配: 97％[A]3％[B]、0.1分間。4
.0分で3％[A]97％[B]に上昇させる。5分まで97％[B]で保持する。6分で97％[A]に戻す。
検出器パラメータ: UV-DAD:範囲190〜450nm、間隔2nm、閾値0.1mAU。ELSD:温度40℃、範
囲8。質量分析計: ES+:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリ
ー4.0kV。ES-:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー3.0kV。
LSD Detectionを備えたAgilent 1100 Series HPLCシステムに接続されたスイッチ型ES+及
びES-イオン化モードで操作するWaters ZQ質量分析計で生成される。機器制御及びデータ
取得は、Waters MassLynx - OpenLynxソフトウェア一式により媒介される。分離は、Wate
rs SunFire C18(30×4.6mm、3.5μm)カラムで実施された。流速: 3.0mL/分。カラム温度3
0℃。注入容量: 5.0μL。移動相[A]: 3:97:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。移動
相[B]: 97:3:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。勾配: 97％[A]3％[B]、0.1分間。4
.0分で3％[A]97％[B]に上昇させる。5分まで97％[B]で保持する。6分で97％[A]に戻す。
検出器パラメータ: UV-DAD:範囲190〜450nm、間隔2nm、閾値0.1mAU。ELSD:温度40℃、範
囲8。質量分析計: ES+:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリ
ー4.0kV。ES-:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー3.0kV。
質量スペクトルにおいて、通常、分子イオンクラスター中の1つのピークのみが報告さ
れる。
れる。
キラルクロマトグラフィーは、通常、ヘプタン/エタノール又はヘプタン/エタノール/
メタノール混合物を溶離剤として用いて、Daicel(登録商標)製のChiralPak(商標)AD-H又
はIAカラムを用いて実施された。分析用キラルHPLCは、Agilent 1100 series HPLCシステ
ム又はGilson HPLCシステムのいずれかで、250×4.6mmカラム及び1ml/分の流速を用いて
実施された。分取キラルHPLCは、Gilson分取HPLCシステムを用いて、250×19mm半分取カ
ラムで、18ml/分の流速で実施された。
メタノール混合物を溶離剤として用いて、Daicel(登録商標)製のChiralPak(商標)AD-H又
はIAカラムを用いて実施された。分析用キラルHPLCは、Agilent 1100 series HPLCシステ
ム又はGilson HPLCシステムのいずれかで、250×4.6mmカラム及び1ml/分の流速を用いて
実施された。分取キラルHPLCは、Gilson分取HPLCシステムを用いて、250×19mm半分取カ
ラムで、18ml/分の流速で実施された。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230〜400メッシュ(Merck AG
Darmstadt, Germanyにより供給される)、又はプレパック型BiotageシリカもしくはNHシリ
カカートリッジで実施された。
Darmstadt, Germanyにより供給される)、又はプレパック型BiotageシリカもしくはNHシリ
カカートリッジで実施された。
別途指示されない限り、旋光度は、10cmの路長のセルを用いて、及びクロロホルム溶液
中で、Optical Activity Ltd AA-10自動旋光計(Cambridge, UK)を用いて測定された。
中で、Optical Activity Ltd AA-10自動旋光計(Cambridge, UK)を用いて測定された。
SCXカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。SCX
カートリッジとともに使用される溶離剤は、メタノール、次いで、メタノール中の0.2〜2
.0Mアンモニア溶液である。
カートリッジとともに使用される溶離剤は、メタノール、次いで、メタノール中の0.2〜2
.0Mアンモニア溶液である。
ほとんどの調製において、精製は、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィー(SP4又
はIsolera)システムを用いて実施された。
はIsolera)システムを用いて実施された。
以下の略語が本明細書で使用される:
AD-H ChiralPak AD-H半分取カラム
Boc tertブチルオキシカルボニル
CHCl3 クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DME ジメトキシエタン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O エーテル
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PdCl2(Ph3P)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
THF テトラヒドロフラン
AD-H ChiralPak AD-H半分取カラム
Boc tertブチルオキシカルボニル
CHCl3 クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DME ジメトキシエタン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O エーテル
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PdCl2(Ph3P)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
THF テトラヒドロフラン
(中間体の調製)
(説明1)
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1))
(方法1:)
ベンゾフェノンイミン[CAS: 1013-88-3](16.67g、91.98mmol)を、3-アミノ-1-メチルピ
ロリジン-2-オン[CAS 119329-48-5](10g、87.60mmol)のDCE(100mL)溶液にN2下で滴加し、
反応液を還流状態で18時間加熱した。溶媒を蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。
これを、4:1〜3:7のi-ヘキサン:EtOAcで溶出させる、大型焼結漏斗中のフラッシュシリカ
を用いて精製した。不完全な分離が達成された。3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチ
ル-ピロリジン-2-オン(D1)を単離し(25g)、約11％の不純物が存在したが、それ以上精製
することなく、次の工程で使用した;
(方法2:)
ベンゾフェノンイミン(200.04g、1103.8mmol)を、20分間かけて、3-アミノ-1-メチルピ
ロリジン-2-オン(120g、1051.2mmol)のDCE(1000mL)撹拌溶液に、窒素下、周囲温度で磁気
撹拌子を装着した2Lフラスコ中で滴加した。試薬をさらなるDCE(100mL)で洗浄した。該撹
拌溶液を、還流状態で、ヒートオンブロック上、95℃のブロック温度で7時間加熱し、N2
バブラーを用いて、排出された気体を安全トラップに通した後、先端が上を向いた漏斗を
介して2Lの水の中に入れた(約23Lと推定されるNH3ガスの不純物を除くため)。反応液を、
周囲温度で一晩、N2下で静置しておいた。混合物を、濃いオフホワイト色の油状物になる
まで蒸発させた。これにEt2O(700ml)を添加し、この撹拌溶液が結晶化し始めたとき、そ
れに、イソ-ヘキサン(700ml)を2分間かけて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、吸
引下で濾過し、Et2O/イソ-ヘキサン(1:1)(500ml)で洗浄した。白色の固体を、35℃で、真
空下で3時間乾燥させると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オ
ン(D1)(259.4g、88.6％)が得られた。NMRは、純粋な材料と一致した。
(説明1)
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1))
(方法1:)
ベンゾフェノンイミン[CAS: 1013-88-3](16.67g、91.98mmol)を、3-アミノ-1-メチルピ
ロリジン-2-オン[CAS 119329-48-5](10g、87.60mmol)のDCE(100mL)溶液にN2下で滴加し、
反応液を還流状態で18時間加熱した。溶媒を蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。
これを、4:1〜3:7のi-ヘキサン:EtOAcで溶出させる、大型焼結漏斗中のフラッシュシリカ
を用いて精製した。不完全な分離が達成された。3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチ
ル-ピロリジン-2-オン(D1)を単離し(25g)、約11％の不純物が存在したが、それ以上精製
することなく、次の工程で使用した;
ベンゾフェノンイミン(200.04g、1103.8mmol)を、20分間かけて、3-アミノ-1-メチルピ
ロリジン-2-オン(120g、1051.2mmol)のDCE(1000mL)撹拌溶液に、窒素下、周囲温度で磁気
撹拌子を装着した2Lフラスコ中で滴加した。試薬をさらなるDCE(100mL)で洗浄した。該撹
拌溶液を、還流状態で、ヒートオンブロック上、95℃のブロック温度で7時間加熱し、N2
バブラーを用いて、排出された気体を安全トラップに通した後、先端が上を向いた漏斗を
介して2Lの水の中に入れた(約23Lと推定されるNH3ガスの不純物を除くため)。反応液を、
周囲温度で一晩、N2下で静置しておいた。混合物を、濃いオフホワイト色の油状物になる
まで蒸発させた。これにEt2O(700ml)を添加し、この撹拌溶液が結晶化し始めたとき、そ
れに、イソ-ヘキサン(700ml)を2分間かけて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、吸
引下で濾過し、Et2O/イソ-ヘキサン(1:1)(500ml)で洗浄した。白色の固体を、35℃で、真
空下で3時間乾燥させると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オ
ン(D1)(259.4g、88.6％)が得られた。NMRは、純粋な材料と一致した。
(説明2)
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2))
(方法1:)
THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(32.8mL、55.76mmol)を、80分間かけて、3-(ベン
ズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(14.11g、50.692mmol)(これは、説
明1に記載の通りに調製することができる)及び臭化プロパルギル(6.78mL、60.83mmol)のT
HF(250mL)溶液に、窒素下、0℃で(シリンジポンプにより)滴加した。反応液を2時間撹拌
した。追加のKOtBu(5ml)を滴加し、15分間撹拌し続けた。反応液を飽和水性NaHCO3の添加
によりクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を
蒸発させると、褐色の粗油状物が得られ、これは、静置すると固化した。このろう状の固
体をIPA(約30ml)に懸濁させ、1時間撹拌した。該固体を濾過除去し、少量のIPAで洗浄す
ると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン
(D2)が薄褐色の固体(6.26g)として得られた;
(方法2:)
THF中の1.7Mのカリウムtert-ブトキシド(602.08mL、1023.5mmol)を、2.5時間かけて、3
-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(259g、930.48mmol)(これは
、説明1に記載の通りに調製することができる)及び80％臭化プロパルギルのトルエン(124
.37mL、1116.6mmol)溶液の3Aモレキュラシーブで乾燥させた試薬等級THF(1900mL)中の撹
拌溶液に、-65℃で、窒素下、オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中で滴加し
た。添加が終了した後、混合物を-65℃でさらに1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、NaHC
O3(140ml)の飽和溶液を1分間かけて(-60℃で)添加した。さらに5分後、追加の飽和NaHCO3
溶液(1.4L)、次いで、Et2O(1.4L)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、分液漏斗
に移し、水(1.4L)を添加して、全ての固体を溶解させた。層を分離し、水性物をEt2O(2×
1L)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(700ml)で再洗浄し、水(700ml
)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、約500〜600mlの容量になるまで蒸発させるとす
ぐに、結晶化が起こり始めた。その後、この撹拌混合物に、イソ-ヘキサン(1.6L)を添加
した。15分間静置した後、クリーム色の固体を吸引下で濾過し、イソ-ヘキサン(500ml)で
洗浄し、50℃で、真空下、5時間乾燥させた。これにより、3-(ベンズヒドリリデン-アミ
ノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2)(274g、93％)が得られた。これ
は、NMRによると、純粋であったが、少しの水をさらに含んでいる。
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2))
(方法1:)
THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(32.8mL、55.76mmol)を、80分間かけて、3-(ベン
ズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(14.11g、50.692mmol)(これは、説
明1に記載の通りに調製することができる)及び臭化プロパルギル(6.78mL、60.83mmol)のT
HF(250mL)溶液に、窒素下、0℃で(シリンジポンプにより)滴加した。反応液を2時間撹拌
した。追加のKOtBu(5ml)を滴加し、15分間撹拌し続けた。反応液を飽和水性NaHCO3の添加
によりクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を
蒸発させると、褐色の粗油状物が得られ、これは、静置すると固化した。このろう状の固
体をIPA(約30ml)に懸濁させ、1時間撹拌した。該固体を濾過除去し、少量のIPAで洗浄す
ると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン
(D2)が薄褐色の固体(6.26g)として得られた;
THF中の1.7Mのカリウムtert-ブトキシド(602.08mL、1023.5mmol)を、2.5時間かけて、3
-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(259g、930.48mmol)(これは
、説明1に記載の通りに調製することができる)及び80％臭化プロパルギルのトルエン(124
.37mL、1116.6mmol)溶液の3Aモレキュラシーブで乾燥させた試薬等級THF(1900mL)中の撹
拌溶液に、-65℃で、窒素下、オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中で滴加し
た。添加が終了した後、混合物を-65℃でさらに1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、NaHC
O3(140ml)の飽和溶液を1分間かけて(-60℃で)添加した。さらに5分後、追加の飽和NaHCO3
溶液(1.4L)、次いで、Et2O(1.4L)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、分液漏斗
に移し、水(1.4L)を添加して、全ての固体を溶解させた。層を分離し、水性物をEt2O(2×
1L)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(700ml)で再洗浄し、水(700ml
)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、約500〜600mlの容量になるまで蒸発させるとす
ぐに、結晶化が起こり始めた。その後、この撹拌混合物に、イソ-ヘキサン(1.6L)を添加
した。15分間静置した後、クリーム色の固体を吸引下で濾過し、イソ-ヘキサン(500ml)で
洗浄し、50℃で、真空下、5時間乾燥させた。これにより、3-(ベンズヒドリリデン-アミ
ノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2)(274g、93％)が得られた。これ
は、NMRによると、純粋であったが、少しの水をさらに含んでいる。
(説明3)
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)及び(3R)-3-アミ
ノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R))
(方法1:)
クエン酸一水和物(10.39g、49.46mmol)を、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-
3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(6.26g、19.79mmol)(これは、説明2に記載の通り
に調製することができる)のTHF(150mL)溶液に添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。
無色の固体が析出した。溶媒を蒸発させると、ゴム状の白色の固体が得られた。これをEt
2Oで粉砕し、固体をさらなるEt2Oで洗浄した。該固体を水/MeOHに懸濁させ、水/MeOH、Me
OH、及び最後にMeOH中の0.5M NH3で溶出させる、SCX(70gのシリカ)により精製した。生成
物を含む画分を蒸発させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オ
ン(3.23g、21.223mmol)が淡黄色の油状物として得られた;
(方法2:)
オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中の3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-
メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(274g、865.99mmol)(これは、説明2に記載
の通りに調製することができる)のTHF(2.7L)撹拌溶液に、クエン酸一水和物(363.96g、17
32mmol)を一度に添加した。該溶液を室温で18時間撹拌すると、粘度の高い白色の沈殿物
が得られ、粘着性の固体がフラスコの側面に少し付着していた。この粘着性の固体をスパ
チュラで緩め、その後、ジエチルエーテル(1.3L)を添加し、さらに1時間速やかに撹拌し
続けた。その後、固体を吸引下で濾過し、Et2O(2×1L)で効率的に洗浄し、50℃で、真空
下、3時間乾燥させた。これにより、268gの材料が生成された。これを熱いMeOH(1.9L)か
ら再結晶化させ;熱溶液を吸引下で濾過すると、透明な淡黄色の溶液が得られた。該溶液
を1時間静置しておき、Et2O(3L)を撹拌しながら添加した。さらに1時間静置した後、混合
物を濾過し、MeOH:Et2O(1:2)(1L)で洗浄し、固体をプレス乾燥させ、50℃で、真空下、6
時間さらに乾燥させると、メタノールが混入した312gのクエン酸塩が得られた。別の容器
中で、Ambersep 900(OH)イオン交換樹脂(2.31kg)を、5分間、MeOH(2L)とともに撹拌して
、該樹脂を予め洗浄した。懸濁した樹脂を吸引下で濾過し、予め洗浄した湿った樹脂を、
先に調製したクエン酸塩のメタノール(3L)中の撹拌懸濁液に、オーバーヘッドスターラー
を備えた10L容器中で添加した。混合物を、合計1.5時間、周囲温度で撹拌し、その後、吸
引下で濾過した。濾過された樹脂をMeOH(2×1.5L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を真空中
で油状物になるまで蒸発させ、これをDCM(1.5L)に再溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、淡黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをRTで一晩乾燥させると、3-アミノ-1-メ
チル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(106.9g、79.9％)が得られた。NMRにより、
これは、説明3の方法1によって調製されたものと同一の純粋な材料であることが示された
。
この材料の一部(1.75g、11.5mmol)を、20％EtOH/ヘプタンで、18ml/分で溶出させる半
分取AD-Hカラムを用いて、キラルHPLCで分離した。ピークを215nmで同定した:
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S) 549mg 保持時間
＝13.7分;旋光度α[D/22]＝−81.0(c＝0.975、CHCl3)。
(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R) 407mg 保持時間
＝17.9分;旋光度α[D/22]＝＋78.8(c＝0.965、CHCl3)。
(方法3:)
ヒーター/クーラージャケット及びオーバーヘッドパドルスターラーを備えた制御型実
験用反応器にIPA(2250mL)を仕込み、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(84.72g
、367.92mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、75℃に温めると、溶液が得られた。その後
、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3の方法2に記
載の通りに調製することができる)(55.99g、367.92mmol)のIPA(1100mL)溶液を1.5時間か
けて滴加した。冷却プロセスにおいて、反応混合物を75℃で1時間撹拌し、その後、55℃
に1時間かけて冷却した。純粋な(S)異性体塩を、シードが溶液に溶けなくなる(約71℃)ま
で、温度が1℃低下する毎に、反応液にシードした。反応混合物が結晶化し、これを55℃
で1時間撹拌した。その後、該混合物を40℃に約20分間かけて冷却し、吸引下、高速濾紙
に通して、予め温めた濾過漏斗中に濾過した。容器を、予め40℃に温めたIPA(600mL)で完
全にすすぎ、これを用いて、回収された固体を洗浄した。溶媒がそれ以上見られなくなる
まで、該固体を吸引下で乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で乾燥させると、59.3
7gの白色の固体の(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]アン
モニウム(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートが得られた。この材料の一部を
取り出し、メタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、その後、メ
タノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。アンモニア溶出液を淡黄色のゴム状物質にな
るまで蒸発させ、これをキラルHPLC(20:80のEtOH:ヘプタン、IAカラム)により分析すると
、99.5％のS-異性体及び0.5％のR-異性体を示した。Ambersep 900-OH(500g)をメタノール
(1000mL)中で5分間撹拌し、その後、濾過し、液体がそれ以上見られなくなるまで、吸引
下で乾燥させた。洗浄した樹脂を、S-異性体塩(59.37g、155.24mmol)のメタノール(1000m
L)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。樹脂をメタノ
ール(1000mL)に再懸濁させ、1時間撹拌し、その後、濾過した。合わせた濾液を蒸発させ
ると、わずかに混濁した黄色の油状物が得られた。該油状物をジクロロメタン(約200mL)
に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、透明な黄色の油状
物の(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)(22.729g)が得
られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同一
であると特徴付けられた。
(方法4:)
例えば、91:9の比の(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オンと
その(3S)エナンチオマー(27g)(これは、説明3の方法3に記載の分別結晶化手順から得るこ
とができる)を含む濃縮された再結晶化母液を蒸発させ、アセトニトリルに30±5℃で溶解
させた。反応塊を70±5℃に加熱し、10分間撹拌し、その後、ゆっくりと40±2℃に冷却し
た。R-アミン-(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸のシードを導入し、反応混合
物を40±2℃で1時間維持した。反応塊を30±5℃に冷却し、濾過した。単離された塩をア
セトニトリルで洗浄し、真空下、47.5±2.5℃で、6±1時間乾燥させると、99.8％エナン
チオマー過剰のR異性体を含む18.2gの塩が得られた。その後、該材料を、S-エナンチオマ
ーについて方法3に記載されている通りに遊離塩基形態に変換すると、表題化合物(D3R)が
得られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同
一であると特徴付けられた。
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)及び(3R)-3-アミ
ノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R))
(方法1:)
クエン酸一水和物(10.39g、49.46mmol)を、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-
3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(6.26g、19.79mmol)(これは、説明2に記載の通り
に調製することができる)のTHF(150mL)溶液に添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。
無色の固体が析出した。溶媒を蒸発させると、ゴム状の白色の固体が得られた。これをEt
2Oで粉砕し、固体をさらなるEt2Oで洗浄した。該固体を水/MeOHに懸濁させ、水/MeOH、Me
OH、及び最後にMeOH中の0.5M NH3で溶出させる、SCX(70gのシリカ)により精製した。生成
物を含む画分を蒸発させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オ
ン(3.23g、21.223mmol)が淡黄色の油状物として得られた;
オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中の3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-
メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(274g、865.99mmol)(これは、説明2に記載
の通りに調製することができる)のTHF(2.7L)撹拌溶液に、クエン酸一水和物(363.96g、17
32mmol)を一度に添加した。該溶液を室温で18時間撹拌すると、粘度の高い白色の沈殿物
が得られ、粘着性の固体がフラスコの側面に少し付着していた。この粘着性の固体をスパ
チュラで緩め、その後、ジエチルエーテル(1.3L)を添加し、さらに1時間速やかに撹拌し
続けた。その後、固体を吸引下で濾過し、Et2O(2×1L)で効率的に洗浄し、50℃で、真空
下、3時間乾燥させた。これにより、268gの材料が生成された。これを熱いMeOH(1.9L)か
ら再結晶化させ;熱溶液を吸引下で濾過すると、透明な淡黄色の溶液が得られた。該溶液
を1時間静置しておき、Et2O(3L)を撹拌しながら添加した。さらに1時間静置した後、混合
物を濾過し、MeOH:Et2O(1:2)(1L)で洗浄し、固体をプレス乾燥させ、50℃で、真空下、6
時間さらに乾燥させると、メタノールが混入した312gのクエン酸塩が得られた。別の容器
中で、Ambersep 900(OH)イオン交換樹脂(2.31kg)を、5分間、MeOH(2L)とともに撹拌して
、該樹脂を予め洗浄した。懸濁した樹脂を吸引下で濾過し、予め洗浄した湿った樹脂を、
先に調製したクエン酸塩のメタノール(3L)中の撹拌懸濁液に、オーバーヘッドスターラー
を備えた10L容器中で添加した。混合物を、合計1.5時間、周囲温度で撹拌し、その後、吸
引下で濾過した。濾過された樹脂をMeOH(2×1.5L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を真空中
で油状物になるまで蒸発させ、これをDCM(1.5L)に再溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、淡黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをRTで一晩乾燥させると、3-アミノ-1-メ
チル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(106.9g、79.9％)が得られた。NMRにより、
これは、説明3の方法1によって調製されたものと同一の純粋な材料であることが示された
。
この材料の一部(1.75g、11.5mmol)を、20％EtOH/ヘプタンで、18ml/分で溶出させる半
分取AD-Hカラムを用いて、キラルHPLCで分離した。ピークを215nmで同定した:
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S) 549mg 保持時間
＝13.7分;旋光度α[D/22]＝−81.0(c＝0.975、CHCl3)。
(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R) 407mg 保持時間
＝17.9分;旋光度α[D/22]＝＋78.8(c＝0.965、CHCl3)。
(方法3:)
ヒーター/クーラージャケット及びオーバーヘッドパドルスターラーを備えた制御型実
験用反応器にIPA(2250mL)を仕込み、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(84.72g
、367.92mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、75℃に温めると、溶液が得られた。その後
、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3の方法2に記
載の通りに調製することができる)(55.99g、367.92mmol)のIPA(1100mL)溶液を1.5時間か
けて滴加した。冷却プロセスにおいて、反応混合物を75℃で1時間撹拌し、その後、55℃
に1時間かけて冷却した。純粋な(S)異性体塩を、シードが溶液に溶けなくなる(約71℃)ま
で、温度が1℃低下する毎に、反応液にシードした。反応混合物が結晶化し、これを55℃
で1時間撹拌した。その後、該混合物を40℃に約20分間かけて冷却し、吸引下、高速濾紙
に通して、予め温めた濾過漏斗中に濾過した。容器を、予め40℃に温めたIPA(600mL)で完
全にすすぎ、これを用いて、回収された固体を洗浄した。溶媒がそれ以上見られなくなる
まで、該固体を吸引下で乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で乾燥させると、59.3
7gの白色の固体の(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]アン
モニウム(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートが得られた。この材料の一部を
取り出し、メタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、その後、メ
タノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。アンモニア溶出液を淡黄色のゴム状物質にな
るまで蒸発させ、これをキラルHPLC(20:80のEtOH:ヘプタン、IAカラム)により分析すると
、99.5％のS-異性体及び0.5％のR-異性体を示した。Ambersep 900-OH(500g)をメタノール
(1000mL)中で5分間撹拌し、その後、濾過し、液体がそれ以上見られなくなるまで、吸引
下で乾燥させた。洗浄した樹脂を、S-異性体塩(59.37g、155.24mmol)のメタノール(1000m
L)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。樹脂をメタノ
ール(1000mL)に再懸濁させ、1時間撹拌し、その後、濾過した。合わせた濾液を蒸発させ
ると、わずかに混濁した黄色の油状物が得られた。該油状物をジクロロメタン(約200mL)
に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、透明な黄色の油状
物の(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)(22.729g)が得
られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同一
であると特徴付けられた。
(方法4:)
例えば、91:9の比の(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オンと
その(3S)エナンチオマー(27g)(これは、説明3の方法3に記載の分別結晶化手順から得るこ
とができる)を含む濃縮された再結晶化母液を蒸発させ、アセトニトリルに30±5℃で溶解
させた。反応塊を70±5℃に加熱し、10分間撹拌し、その後、ゆっくりと40±2℃に冷却し
た。R-アミン-(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸のシードを導入し、反応混合
物を40±2℃で1時間維持した。反応塊を30±5℃に冷却し、濾過した。単離された塩をア
セトニトリルで洗浄し、真空下、47.5±2.5℃で、6±1時間乾燥させると、99.8％エナン
チオマー過剰のR異性体を含む18.2gの塩が得られた。その後、該材料を、S-エナンチオマ
ーについて方法3に記載されている通りに遊離塩基形態に変換すると、表題化合物(D3R)が
得られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同
一であると特徴付けられた。
(説明4)
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カル
バメート(D4))
(方法1:)
Boc2O(944.75mg、4.33mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジ
ン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(549mg、3.61mmol)のDCM
(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100
％EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraで精
製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-
イル]カルバメート(D4)(849mg、3.365mmol、93.3％収率)が淡黄色の固体として得られた
。
(方法2:)
Boc2O(2.77g、12.69mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン
-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(1.61g、10.58mmol)のDCM(
40mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。該反応液を40℃に温め、さらに3日
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜80％EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNA
Pカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メ
チル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(2.52g、9.9877
mmol、94.4％収率)が淡黄色の固体として得られた;
旋光度α[D/22]＝−2(c＝1.01、CHCl3)。
(方法3:)
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載
の通りに調製することができる)(72.66g、477.4mmol)のDCM(1000mL)溶液に、Boc2O(125.0
3g、572.88mmol)のDCM(700mL)溶液を一度に添加した。その後、反応液を、40℃(内部温度
ではなく、浴温)で5時間にわたって、その後、室温で週末の間撹拌した。該反応液を真空
中で濃縮し、残渣をEt2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)に懸濁させ、30分間撹拌し
た。該懸濁液を濾過し、固体を、Et2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)、次いで、イ
ソヘキサン(3×250mL)で洗浄した。その後、該固体を真空オーブン中で2時間(40℃)乾燥
させると、白色の固体のtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピ
ロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(99.25g)が得られた;
第二の産出物を濾液から単離すると、同様の純度の5.535gのさらなるバッチが得られた。
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カル
バメート(D4))
(方法1:)
Boc2O(944.75mg、4.33mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジ
ン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(549mg、3.61mmol)のDCM
(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100
％EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraで精
製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-
イル]カルバメート(D4)(849mg、3.365mmol、93.3％収率)が淡黄色の固体として得られた
。
(方法2:)
Boc2O(2.77g、12.69mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン
-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(1.61g、10.58mmol)のDCM(
40mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。該反応液を40℃に温め、さらに3日
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜80％EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNA
Pカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メ
チル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(2.52g、9.9877
mmol、94.4％収率)が淡黄色の固体として得られた;
(方法3:)
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載
の通りに調製することができる)(72.66g、477.4mmol)のDCM(1000mL)溶液に、Boc2O(125.0
3g、572.88mmol)のDCM(700mL)溶液を一度に添加した。その後、反応液を、40℃(内部温度
ではなく、浴温)で5時間にわたって、その後、室温で週末の間撹拌した。該反応液を真空
中で濃縮し、残渣をEt2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)に懸濁させ、30分間撹拌し
た。該懸濁液を濾過し、固体を、Et2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)、次いで、イ
ソヘキサン(3×250mL)で洗浄した。その後、該固体を真空オーブン中で2時間(40℃)乾燥
させると、白色の固体のtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピ
ロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(99.25g)が得られた;
(説明5)
(2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D5))
(方法1:)
2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(5g、30.67mmol)の1,2-ジメトキシエタン(35mL)及
び水(25mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(9.75g、92.03mmol)及び4-(トリフルオロメチル)
-フェニルボロン酸(5.53g、29.14mmol)を添加した。これを窒素で5分間脱気した。その後
、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.08g、1.53mmol)を添加し
、反応液を90℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(300mL)とEtOAc(300mL)に分
配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、
黄色の油状物が得られた。該材料を、Biotage SP4、0〜50％i-ヘキサン/EtOAcを用いて精
製し、下の方の(主要な)スポットを含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、2-クロロ-4
-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(D5)(4.65g、17.06mmol、55.6
％収率)が無色の固体として得られた;
(方法2:)
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(116.52g、613.5mmol)の1,2-ジメトキシエタ
ン(1200mL)溶液に、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(100g、613.5mmol)を添加した。こ
の撹拌溶液に、水(600mL)に溶解した炭酸ナトリウム(195.07g、1840.5mmol)の溶液を添加
して、塩基の沈殿物を生じさせ、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
ジクロリド(2.15g、3.07mmol)を添加した。該混合物を約1時間かけて50℃にし、その後、
この温度で一晩撹拌した。反応混合物を約30℃に冷却し、濾過し、DCM(約500mL)で洗浄し
た。濾液を蒸発させて、有機溶媒の大半を除去した。残渣にDCM(250mL)を添加し、相を分
離した。水相をDCM(2×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、褐色のゴム状の固体になるまで蒸発させた。該固
体が溶解してしまうまで、該固体を、イソ-ヘキサン(150mL)中、60℃で撹拌した。熱を切
り、フラスコをヒートオンブロック中で自然冷却しておいた。溶液が30℃になったとき、
種晶を添加すると、すぐに結晶化した。混合物を一晩静置し、その後、結晶性材料を砕き
、濾過した。固体を冷イソ-ヘキサン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物(D5)
が、NMRにより方法1によって調製されたものと一致する、わずかに粘着性のある黄褐色の
固体(96.17g)として得られた。
(2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D5))
(方法1:)
2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(5g、30.67mmol)の1,2-ジメトキシエタン(35mL)及
び水(25mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(9.75g、92.03mmol)及び4-(トリフルオロメチル)
-フェニルボロン酸(5.53g、29.14mmol)を添加した。これを窒素で5分間脱気した。その後
、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.08g、1.53mmol)を添加し
、反応液を90℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(300mL)とEtOAc(300mL)に分
配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、
黄色の油状物が得られた。該材料を、Biotage SP4、0〜50％i-ヘキサン/EtOAcを用いて精
製し、下の方の(主要な)スポットを含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、2-クロロ-4
-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(D5)(4.65g、17.06mmol、55.6
％収率)が無色の固体として得られた;
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(116.52g、613.5mmol)の1,2-ジメトキシエタ
ン(1200mL)溶液に、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(100g、613.5mmol)を添加した。こ
の撹拌溶液に、水(600mL)に溶解した炭酸ナトリウム(195.07g、1840.5mmol)の溶液を添加
して、塩基の沈殿物を生じさせ、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
ジクロリド(2.15g、3.07mmol)を添加した。該混合物を約1時間かけて50℃にし、その後、
この温度で一晩撹拌した。反応混合物を約30℃に冷却し、濾過し、DCM(約500mL)で洗浄し
た。濾液を蒸発させて、有機溶媒の大半を除去した。残渣にDCM(250mL)を添加し、相を分
離した。水相をDCM(2×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、褐色のゴム状の固体になるまで蒸発させた。該固
体が溶解してしまうまで、該固体を、イソ-ヘキサン(150mL)中、60℃で撹拌した。熱を切
り、フラスコをヒートオンブロック中で自然冷却しておいた。溶液が30℃になったとき、
種晶を添加すると、すぐに結晶化した。混合物を一晩静置し、その後、結晶性材料を砕き
、濾過した。固体を冷イソ-ヘキサン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物(D5)
が、NMRにより方法1によって調製されたものと一致する、わずかに粘着性のある黄褐色の
固体(96.17g)として得られた。
(説明6)
(2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D6))
(方法1:)
ヨウ化水素酸(水中57％、9.68mL、73.41mmol)を、DCM(30mL)中の2-クロロ-4-メチル-6-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明5に記載の通りに調製するこ
とができる)(1.38g、5.06mmol)に20℃で少しずつ添加し、色の濃い混合物を18時間撹拌し
た。該混合物を飽和水性K2CO3の添加によりクエンチした(注意:気体が発生した)。塩基性
化の後、飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、5分間撹拌し続けた。混合物をさら
なるDCMで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、約2
0％の還元されたH-化合物を含む、黄色の固体の2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロ
メチル)フェニル]ピリミジン(D6)(1.58g、4.34mmol、85.7％収率)が得られた;
(方法2:)
2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明5に
記載の通りに調製することができる)(167.5g、614.34mmol)のDCM(1325mL)溶液に、HI(水
中57％)(405.23mL、3071.7mmol)を滴加した。その後、反応液を室温で一晩撹拌した。追
加のDCM(500mL)を添加し、反応液を濾過した。固体を乾燥させ、その後、水(1L)及びEtOA
c(1.25L)を含むビーカーに移した。水性物をK2CO3でpH 10に塩基性化し、全ての固体が溶
解するまで、層を撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(8.75g)を添加し、全ての固体が溶
解するまで、層を撹拌した。該層を分離し、水性物をEtOAc(200mL)で再抽出した。その後
、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題材料(D6)(20
5.68g、564.9mmol、92％収率)が淡いオレンジ色の固体として得られた。NMRにより、これ
は、＞95％純粋であることが示された。
(2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D6))
(方法1:)
ヨウ化水素酸(水中57％、9.68mL、73.41mmol)を、DCM(30mL)中の2-クロロ-4-メチル-6-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明5に記載の通りに調製するこ
とができる)(1.38g、5.06mmol)に20℃で少しずつ添加し、色の濃い混合物を18時間撹拌し
た。該混合物を飽和水性K2CO3の添加によりクエンチした(注意:気体が発生した)。塩基性
化の後、飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、5分間撹拌し続けた。混合物をさら
なるDCMで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、約2
0％の還元されたH-化合物を含む、黄色の固体の2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロ
メチル)フェニル]ピリミジン(D6)(1.58g、4.34mmol、85.7％収率)が得られた;
2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明5に
記載の通りに調製することができる)(167.5g、614.34mmol)のDCM(1325mL)溶液に、HI(水
中57％)(405.23mL、3071.7mmol)を滴加した。その後、反応液を室温で一晩撹拌した。追
加のDCM(500mL)を添加し、反応液を濾過した。固体を乾燥させ、その後、水(1L)及びEtOA
c(1.25L)を含むビーカーに移した。水性物をK2CO3でpH 10に塩基性化し、全ての固体が溶
解するまで、層を撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(8.75g)を添加し、全ての固体が溶
解するまで、層を撹拌した。該層を分離し、水性物をEtOAc(200mL)で再抽出した。その後
、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題材料(D6)(20
5.68g、564.9mmol、92％収率)が淡いオレンジ色の固体として得られた。NMRにより、これ
は、＞95％純粋であることが示された。
(説明7)
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]
ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7))
(方法1:)
ヨウ化銅(149.46mg、0.7800mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(275.41mg、0.3900mmol)を、
2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(4g、10.99mmol)(こ
れは、説明6に記載の通りに調製することができる)、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-
オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(1.98g、7.85mmol)(これは
、説明4に記載の通りに調製することができる)、及びEt2NH(4.06mL、39.24mmol)のTHF(50
mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をEtOAcに懸濁させ、水/飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Na2
SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、50〜100％EtOAc/i-ヘキ
サンで溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製すると、te
rt-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリ
ミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7)(4.09g
、8.3726mmol)が淡黄色の泡状物質として得られた;
(方法2:)
オーバーヘッドパドルスターラー及び窒素注入口を備えた5Lの3首フラスコ中で、tert-
ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメー
ト(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(104.79g、415.32mmol)をtert-
ブチルメチルエーテル(2100mL)に懸濁させた。2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメ
チル)フェニル]ピリミジン(これは、説明6に記載の通りに調製することができる)(166.34
g、456.85mmol)、次いで、ジイソプロピルアミン(174.63mL、1246mmol)を添加し、混合物
を20分間にわたって撹拌した。該懸濁液に、ヨウ化銅(1.58g、8.31mmol)、次いで、ビス(
トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.92g、4.15mmol)を添加し、混合
物を室温で3時間撹拌した。水(1000mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。相を分離し
、有機相を水(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、黄褐色の泡
状物質、230gになるまで蒸発させた。該材料を、約75gの3つのバッチで、800g(Biotage 7
5L)カラムを使用し、イソ-ヘキサン中のアセトンの勾配で溶出させるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。これにより、NMRにより良好な純度で、かつ方法1によって生成さ
れたものと分光学的に一致する表題化合物(D7)(179.3g)が得られた。
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]
ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7))
(方法1:)
ヨウ化銅(149.46mg、0.7800mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(275.41mg、0.3900mmol)を、
2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(4g、10.99mmol)(こ
れは、説明6に記載の通りに調製することができる)、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-
オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(1.98g、7.85mmol)(これは
、説明4に記載の通りに調製することができる)、及びEt2NH(4.06mL、39.24mmol)のTHF(50
mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をEtOAcに懸濁させ、水/飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Na2
SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、50〜100％EtOAc/i-ヘキ
サンで溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製すると、te
rt-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリ
ミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7)(4.09g
、8.3726mmol)が淡黄色の泡状物質として得られた;
オーバーヘッドパドルスターラー及び窒素注入口を備えた5Lの3首フラスコ中で、tert-
ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメー
ト(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(104.79g、415.32mmol)をtert-
ブチルメチルエーテル(2100mL)に懸濁させた。2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメ
チル)フェニル]ピリミジン(これは、説明6に記載の通りに調製することができる)(166.34
g、456.85mmol)、次いで、ジイソプロピルアミン(174.63mL、1246mmol)を添加し、混合物
を20分間にわたって撹拌した。該懸濁液に、ヨウ化銅(1.58g、8.31mmol)、次いで、ビス(
トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.92g、4.15mmol)を添加し、混合
物を室温で3時間撹拌した。水(1000mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。相を分離し
、有機相を水(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、黄褐色の泡
状物質、230gになるまで蒸発させた。該材料を、約75gの3つのバッチで、800g(Biotage 7
5L)カラムを使用し、イソ-ヘキサン中のアセトンの勾配で溶出させるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。これにより、NMRにより良好な純度で、かつ方法1によって生成さ
れたものと分光学的に一致する表題化合物(D7)(179.3g)が得られた。
(説明8)
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミ
ジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8))
(方法1:)
トリフルオロ酢酸(5mL、67.31mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチ
ル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ
-ピロリジン-3-イル]カルバメート(3.83g、7.84mmol)(これは、説明7に記載の通りに調製
することができる)のDCM(50mL)溶液に20℃で添加し、反応液を一晩撹拌した。該反応液を
濃縮し、さらなる部のトリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。3時間撹拌し続け、その後、固
体K2CO3を添加し(注意:気体が発生した)、混合物を水で希釈した。相を分離し、有機層を
乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-
オン(D8)(2.71g、6.9775mmol、89％収率)が黄色の油状物として得られた;
(方法2:)
氷/水浴で15℃の内部温度に冷却したtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6
-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピ
ロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明7に記載の通りに調製することができる)(99
.5g、203.68mmol)の1,4-ジオキサン(750mL)溶液に、内部温度を約35分間にわたって20℃
未満に維持しながら、濃硫酸(75mL、1407mmol)を滴加した。全て添加した後、反応混合物
を室温で30分間にわたって撹拌した。反応液をビーカーに注ぎ入れ、酢酸エチル(400mL)
及び少量の水で洗浄した。混合物を15℃に冷却し、炭酸ナトリウムの溶液(1200mLの水中
、160g)を5分間かけて添加した。混合物をセライトのパッドで濾過し、残留固体を酢酸エ
チル(400mL)で洗浄した。濾液相を分離し、水相を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合
わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させると、泡立った琥珀色の油状物が得られた。これをアセトニトリル(100mL)に2回溶
解させ、蒸発させ、得られた黄色の泡状物質を真空下で乾燥させると、NMRにより良好な
純度で、かつ方法1によって生成されたものと分光学的に一致する表題材料(D8)が得られ
た。
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミ
ジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8))
(方法1:)
トリフルオロ酢酸(5mL、67.31mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチ
ル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ
-ピロリジン-3-イル]カルバメート(3.83g、7.84mmol)(これは、説明7に記載の通りに調製
することができる)のDCM(50mL)溶液に20℃で添加し、反応液を一晩撹拌した。該反応液を
濃縮し、さらなる部のトリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。3時間撹拌し続け、その後、固
体K2CO3を添加し(注意:気体が発生した)、混合物を水で希釈した。相を分離し、有機層を
乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-
オン(D8)(2.71g、6.9775mmol、89％収率)が黄色の油状物として得られた;
氷/水浴で15℃の内部温度に冷却したtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6
-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピ
ロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明7に記載の通りに調製することができる)(99
.5g、203.68mmol)の1,4-ジオキサン(750mL)溶液に、内部温度を約35分間にわたって20℃
未満に維持しながら、濃硫酸(75mL、1407mmol)を滴加した。全て添加した後、反応混合物
を室温で30分間にわたって撹拌した。反応液をビーカーに注ぎ入れ、酢酸エチル(400mL)
及び少量の水で洗浄した。混合物を15℃に冷却し、炭酸ナトリウムの溶液(1200mLの水中
、160g)を5分間かけて添加した。混合物をセライトのパッドで濾過し、残留固体を酢酸エ
チル(400mL)で洗浄した。濾液相を分離し、水相を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合
わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させると、泡立った琥珀色の油状物が得られた。これをアセトニトリル(100mL)に2回溶
解させ、蒸発させ、得られた黄色の泡状物質を真空下で乾燥させると、NMRにより良好な
純度で、かつ方法1によって生成されたものと分光学的に一致する表題材料(D8)が得られ
た。
(説明8a)
(3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2
-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8a))
3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通
りに調製することができる)(2.3g、15.11mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(50mL)撹拌
溶液に、2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(これは、
説明6に記載の通りに調製することができる)(6.05g、16.62mmol)を添加した。その後、ジ
イソプロピルアミン(6.35mL、45.34mmol)、次いで、ヨウ化銅(57.56mg、0.300mmol)及び
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(106.07mg、0.1500mmol)を添加
した。その後、反応液を室温で5日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、フラスコ
を追加量のtert-ブチルメチルエーテル(15ml)で洗浄した。有機溶液を水(2×50mL)及びブ
ライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、その後、該
硫酸マグネシウムをジクロロメタン(30ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、黄色
の泡状物質が得られた。生成物を、酢酸エチル、次いで、割合が増加する10％0.880アン
モニアのメタノール溶液で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
表題化合物(D8a)が黄色の泡状物質(4.71g)として得られた。このラセミ化合物は、NMR及
び質量分析により、説明8で調製されたS異性体と一致した。
(3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2
-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8a))
3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通
りに調製することができる)(2.3g、15.11mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(50mL)撹拌
溶液に、2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(これは、
説明6に記載の通りに調製することができる)(6.05g、16.62mmol)を添加した。その後、ジ
イソプロピルアミン(6.35mL、45.34mmol)、次いで、ヨウ化銅(57.56mg、0.300mmol)及び
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(106.07mg、0.1500mmol)を添加
した。その後、反応液を室温で5日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、フラスコ
を追加量のtert-ブチルメチルエーテル(15ml)で洗浄した。有機溶液を水(2×50mL)及びブ
ライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、その後、該
硫酸マグネシウムをジクロロメタン(30ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、黄色
の泡状物質が得られた。生成物を、酢酸エチル、次いで、割合が増加する10％0.880アン
モニアのメタノール溶液で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
表題化合物(D8a)が黄色の泡状物質(4.71g)として得られた。このラセミ化合物は、NMR及
び質量分析により、説明8で調製されたS異性体と一致した。
(説明9)
((5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-
1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9))
(方法1:)
トリフルオロメタンスルホン酸銀(358.56mg、1.4mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-
[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル
]ピロリジン-2-オン(2.71g、6.98mmol)(これは、説明8に記載の通りに調製することがで
きる)のMeCN(60mL)溶液に50℃で添加し、反応液を3日間撹拌した。追加のAgOTf(10mol％)
を添加し、24時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた。有機物を
水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の油状物が得られた。これ
を、EtOAc中の0〜100％(MeOH中の1％の2M NH3; 9％のMeOH; 90％のEtOAcの混合物)で溶出
させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、(5S)-7-
メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジア
ザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9)(2.51g、6.4626mmol、92.6％収率)が薄褐色の固体
として得られた;
(方法2:)
トリフルオロメタンスルホン酸銀(9.39g、36.56mmol)を、単一のバッチで、(3S)-3-ア
ミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イ
ル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明8に記載の通りに調製することがで
きるa)(71g、182.81mmol)のMeCN(1000mL)溶液に添加し、反応液を80℃で22時間加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(1000mL)に溶解させた。飽和NaHCO3(500ml)及び水(500ml)
を添加し、混合物を振盪させた。相を分離し、有機層をシステイン(100g、825.35mmol)の
水(1500ml)溶液で処理した。この混合物を30分間激しく撹拌した。該混合物をセライトの
パッドに通して濾過し、セライトをDCM(2×100ml)で洗浄した。相を分離し、有機層を大
きいビーカーに入れた。これに、システイン(50g、412.68mmol)の水(500ml)溶液を添加し
、混合物をさらに30分間撹拌した。相を分離し、有機層を飽和ブライン(500ml)と水(500m
l)の混合物で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、暗褐色の泡状
物質が得られた。該泡状物質に、アセトン(50ml)を添加すると、ほぼ直後に、粘度の高い
沈殿物が形成した。これを約5分間かき混ぜた後、Et2O(150ml)を約10分間かけてゆっくり
と添加した。添加後、懸濁液を30分間静置しておいた。固体を濾過除去し、エーテル(3×
30ml)で洗浄すると、表題材料が、NMRにより純粋で、かつ方法1によって生成されたもの
と一致する薄褐色の固体(D9)(49.24g)として得られた;
旋光度α[D/20]＝−141.5(CHCl3中、c＝1.12)。
母液を蒸発させると、色の濃い泡状物質が得られた。これをアセトン(20ml)に溶解させ
、種晶を入れて、約15分間静置しておいた。ゆっくりと結晶化が起こった。混合物をEt2O
(40ml)で注意深く希釈し、冷蔵庫に18時間放置した。上清をデカントし、結晶性固体をEt
2O(3×6ml)で洗浄すると、(D9)の追加の産出物が、それより前のバッチと分光学的に一致
する薄オレンジ色の固体(5.31g)として得られた。
((5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-
1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9))
(方法1:)
トリフルオロメタンスルホン酸銀(358.56mg、1.4mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-
[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル
]ピロリジン-2-オン(2.71g、6.98mmol)(これは、説明8に記載の通りに調製することがで
きる)のMeCN(60mL)溶液に50℃で添加し、反応液を3日間撹拌した。追加のAgOTf(10mol％)
を添加し、24時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた。有機物を
水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の油状物が得られた。これ
を、EtOAc中の0〜100％(MeOH中の1％の2M NH3; 9％のMeOH; 90％のEtOAcの混合物)で溶出
させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、(5S)-7-
メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジア
ザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9)(2.51g、6.4626mmol、92.6％収率)が薄褐色の固体
として得られた;
トリフルオロメタンスルホン酸銀(9.39g、36.56mmol)を、単一のバッチで、(3S)-3-ア
ミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イ
ル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明8に記載の通りに調製することがで
きるa)(71g、182.81mmol)のMeCN(1000mL)溶液に添加し、反応液を80℃で22時間加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(1000mL)に溶解させた。飽和NaHCO3(500ml)及び水(500ml)
を添加し、混合物を振盪させた。相を分離し、有機層をシステイン(100g、825.35mmol)の
水(1500ml)溶液で処理した。この混合物を30分間激しく撹拌した。該混合物をセライトの
パッドに通して濾過し、セライトをDCM(2×100ml)で洗浄した。相を分離し、有機層を大
きいビーカーに入れた。これに、システイン(50g、412.68mmol)の水(500ml)溶液を添加し
、混合物をさらに30分間撹拌した。相を分離し、有機層を飽和ブライン(500ml)と水(500m
l)の混合物で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、暗褐色の泡状
物質が得られた。該泡状物質に、アセトン(50ml)を添加すると、ほぼ直後に、粘度の高い
沈殿物が形成した。これを約5分間かき混ぜた後、Et2O(150ml)を約10分間かけてゆっくり
と添加した。添加後、懸濁液を30分間静置しておいた。固体を濾過除去し、エーテル(3×
30ml)で洗浄すると、表題材料が、NMRにより純粋で、かつ方法1によって生成されたもの
と一致する薄褐色の固体(D9)(49.24g)として得られた;
旋光度α[D/20]＝−141.5(CHCl3中、c＝1.12)。
母液を蒸発させると、色の濃い泡状物質が得られた。これをアセトン(20ml)に溶解させ
、種晶を入れて、約15分間静置しておいた。ゆっくりと結晶化が起こった。混合物をEt2O
(40ml)で注意深く希釈し、冷蔵庫に18時間放置した。上清をデカントし、結晶性固体をEt
2O(3×6ml)で洗浄すると、(D9)の追加の産出物が、それより前のバッチと分光学的に一致
する薄オレンジ色の固体(5.31g)として得られた。
(実施例の調製)
(実施例1)
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1))
濃HCl水溶液(554.67μL、6.46mmol)を、(5S)-8-メチル-3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-9-オン(2.5
1g、6.46mmol)(これは、説明9に記載の通りに調製することができる)のDCM(60mL)溶液に0
℃で添加した。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.11g、19.39mmol)を一
度に添加し、得られた混合物を90分間撹拌した。反応液を飽和水性Na2CO3の添加によりク
エンチし、5分間撹拌し続けた。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発さ
せると、琥珀色の油状物(2.15g)が得られた。これをDCE(60ml)に溶解させ、Boc2O(2.4g、
11.01mmol)を添加し、反応液を50℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、褐色の粗油
状物が得られた。これを、EtOAc(8CV)で溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBio
tage SP4を用いて精製すると、より速いシン異性体Aが溶出し、次いで、0〜10％MeOH/EtO
Acで溶出させると、より遅いアンチ異性体Bが溶出した。シン異性体A: tert-ブチル(2S,5
S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-
オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-1-カルボキシレート(0.6580g、1.3414mmol、24.4
％収率)は、泡状物質として得られた;
m/z 491(M+H+)。
(実施例1)
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1))
ロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-9-オン(2.5
1g、6.46mmol)(これは、説明9に記載の通りに調製することができる)のDCM(60mL)溶液に0
℃で添加した。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.11g、19.39mmol)を一
度に添加し、得られた混合物を90分間撹拌した。反応液を飽和水性Na2CO3の添加によりク
エンチし、5分間撹拌し続けた。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発さ
せると、琥珀色の油状物(2.15g)が得られた。これをDCE(60ml)に溶解させ、Boc2O(2.4g、
11.01mmol)を添加し、反応液を50℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、褐色の粗油
状物が得られた。これを、EtOAc(8CV)で溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBio
tage SP4を用いて精製すると、より速いシン異性体Aが溶出し、次いで、0〜10％MeOH/EtO
Acで溶出させると、より遅いアンチ異性体Bが溶出した。シン異性体A: tert-ブチル(2S,5
S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-
オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-1-カルボキシレート(0.6580g、1.3414mmol、24.4
％収率)は、泡状物質として得られた;
m/z 491(M+H+)。
アンチ異性体B: tert-ブチル(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチ
ル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキ
シレート(1.9g、3.8734mmol、70.3％収率)は、泡状物質として得られた;
m/z 491(M+H+)。
ル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキ
シレート(1.9g、3.8734mmol、70.3％収率)は、泡状物質として得られた;
m/z 491(M+H+)。
ジオキサン中の4M HCl(9.68mL、38.73mmol)を、アンチ異性体Bのtert-ブチル(2R,5S)-7
-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-オキ
ソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(1.9g、3.87mmol)のDCM(20mL)溶液
に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた
。これを飽和NaHCO3で処理し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発さ
せると、薄褐色の油状物(1.47g)が得られた。この材料をMeOHに溶解させ、SCX(10g)カー
トリッジにかけた。カラムを、MeOH、次いで、MeOH中の2M NH3で溶出させると、(2R,5S)-
7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジ
アザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(1.2g、3.0738mmol、79.4％収率)が薄褐色の油状物として
得られた;
-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-6-オキ
ソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(1.9g、3.87mmol)のDCM(20mL)溶液
に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた
。これを飽和NaHCO3で処理し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発さ
せると、薄褐色の油状物(1.47g)が得られた。この材料をMeOHに溶解させ、SCX(10g)カー
トリッジにかけた。カラムを、MeOH、次いで、MeOH中の2M NH3で溶出させると、(2R,5S)-
7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジ
アザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(1.2g、3.0738mmol、79.4％収率)が薄褐色の油状物として
得られた;
Et2O中の1M HCl(3.07mL、3.07mmol)を、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(1.2g
、3.07mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残渣をEt2Oから粉砕し、真空下、40℃で乾燥させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル
-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ
ン-6-オン塩酸塩(E1)(1.07g、2.7408mmol、89.2％収率)がオフホワイト色の固体として得
られ、5mol％のエーテルが存在していた;
m/z 391(M+H+);旋光度α[D/20]＝＋12.1(c＝0.995、MeOH)。
ルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(1.2g
、3.07mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残渣をEt2Oから粉砕し、真空下、40℃で乾燥させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル
-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ
ン-6-オン塩酸塩(E1)(1.07g、2.7408mmol、89.2％収率)がオフホワイト色の固体として得
られ、5mol％のエーテルが存在していた;
(実施例2)
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩(E2))
(5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]
-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(これは、説明9に記載の通りに調製すること
ができる)(78.34g、201.7mmol)を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口を備えた500m
lの均圧滴下漏斗、及び温度計を含む、5Lの3首丸底フラスコに添加した。これに、DCM(10
00mL)を添加し、撹拌混合物を約-70℃に冷却した。滴下漏斗に、予め超音波処理したボラ
ン tert-ブチルアミン(19.3g、221.87mmol)のDCM(200mL)溶液を仕込んだ。温度を約30分
間にわたって-70℃未満に維持しながら、ボラン錯体をゆっくりと添加した。添加後、反
応液を-70℃未満で90分間撹拌した。滴下漏斗に6M HCl(400ml)を仕込み、これを約15分か
けて滴加した。添加中、反応温度を-50℃に温めた。添加が終了した後、アセトン/ドライ
アイス浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、その後、さらに30分間撹拌した。別の10
Lフラスコ中で、炭酸ナトリウム(200g)及び水(1L)を添加した。このフラスコに、オーバ
ーヘッドスターラーを入れた。反応混合物を該炭酸ナトリウム溶液に注意深く添加し(注
意:気体が発生する)、気体の発生が止むまで撹拌を維持した。混合物を6L分液漏斗に移し
、相を分離した。水層をDCM(2×200ml)で洗浄し、合わせた有機物を乾燥させた(MgSO4)。
溶媒を蒸発させると、7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリ
ミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、96:4の比の(2R,5S)異性体と(2
S,5S)異性体である、琥珀色の油状物(77.8g)として得られた。
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩(E2))
(5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]
-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(これは、説明9に記載の通りに調製すること
ができる)(78.34g、201.7mmol)を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口を備えた500m
lの均圧滴下漏斗、及び温度計を含む、5Lの3首丸底フラスコに添加した。これに、DCM(10
00mL)を添加し、撹拌混合物を約-70℃に冷却した。滴下漏斗に、予め超音波処理したボラ
ン tert-ブチルアミン(19.3g、221.87mmol)のDCM(200mL)溶液を仕込んだ。温度を約30分
間にわたって-70℃未満に維持しながら、ボラン錯体をゆっくりと添加した。添加後、反
応液を-70℃未満で90分間撹拌した。滴下漏斗に6M HCl(400ml)を仕込み、これを約15分か
けて滴加した。添加中、反応温度を-50℃に温めた。添加が終了した後、アセトン/ドライ
アイス浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、その後、さらに30分間撹拌した。別の10
Lフラスコ中で、炭酸ナトリウム(200g)及び水(1L)を添加した。このフラスコに、オーバ
ーヘッドスターラーを入れた。反応混合物を該炭酸ナトリウム溶液に注意深く添加し(注
意:気体が発生する)、気体の発生が止むまで撹拌を維持した。混合物を6L分液漏斗に移し
、相を分離した。水層をDCM(2×200ml)で洗浄し、合わせた有機物を乾燥させた(MgSO4)。
溶媒を蒸発させると、7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリ
ミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、96:4の比の(2R,5S)異性体と(2
S,5S)異性体である、琥珀色の油状物(77.8g)として得られた。
同様に調製された試料をジエチルエーテル及びイソヘキサンから再結晶化させると、表
題材料の遊離塩基形態が、66〜67℃の融点を有する無色の固体として得られた。同様に調
製された、約92％のジアステレオマー過剰を有するMeCN(700mL)中の7-メチル-2-[4-メチ
ル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノ
ナン-6-オン(49g、125.51mmol)をHyfloの浅いパッドに通して吸引濾過すると、透明な黄
色の溶液が得られた。50℃で素早く撹拌したこの溶液に、7.5M硫酸(17.6mL、132mmol)を5
秒間にわたって添加すると、溶液が得られ、これは、すぐに結晶化した。該混合物を周囲
温度で2時間静置しておき、その後、濾過し、アセトニトリル/Et2O(1:1)(200ml)、その後
、Et2O(150ml)で洗浄し、50℃で乾燥させると、表題材料(E2)が、NMRにより評価された82
:1の(2R,5S)異性体と(2S,5S)異性体(50.6g)の比で得られた。
題材料の遊離塩基形態が、66〜67℃の融点を有する無色の固体として得られた。同様に調
製された、約92％のジアステレオマー過剰を有するMeCN(700mL)中の7-メチル-2-[4-メチ
ル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノ
ナン-6-オン(49g、125.51mmol)をHyfloの浅いパッドに通して吸引濾過すると、透明な黄
色の溶液が得られた。50℃で素早く撹拌したこの溶液に、7.5M硫酸(17.6mL、132mmol)を5
秒間にわたって添加すると、溶液が得られ、これは、すぐに結晶化した。該混合物を周囲
温度で2時間静置しておき、その後、濾過し、アセトニトリル/Et2O(1:1)(200ml)、その後
、Et2O(150ml)で洗浄し、50℃で乾燥させると、表題材料(E2)が、NMRにより評価された82
:1の(2R,5S)異性体と(2S,5S)異性体(50.6g)の比で得られた。
同様に調製された試料をアセトニトリルから再結晶化させると、表題化合物が、227〜2
28℃の融点を有するクリーム色の固体として得られた。
28℃の融点を有するクリーム色の固体として得られた。
(実施例3)
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E3))
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-
イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸(sufuric acid)塩(これは、実施例2に記
載されている通りに形成させることができる)(10mg)を、可溶化させるために十分な水を
添加して、デュワー(dewer)フラスコ中で低速冷却することにより、熱いアセトン(2ml)か
ら再結晶化させると、結晶性一水和物の表題化合物(E3)が形成された。これは、単結晶X
線結晶学により、(2R,5S)-立体配置を有することが示された。
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イ
ル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E3))
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-
イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸(sufuric acid)塩(これは、実施例2に記
載されている通りに形成させることができる)(10mg)を、可溶化させるために十分な水を
添加して、デュワー(dewer)フラスコ中で低速冷却することにより、熱いアセトン(2ml)か
ら再結晶化させると、結晶性一水和物の表題化合物(E3)が形成された。これは、単結晶X
線結晶学により、(2R,5S)-立体配置を有することが示された。
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物をQPatch NaV1.7アッセイで試験した。
本発明の化合物をQPatch NaV1.7アッセイで試験した。
(QPatch NaV1.7アッセイ)
HEK293-hNaV1.7細胞を、DMEM-F12＋10％FBS培養培地中、37℃で増殖させた。50〜70％
のコンフルエンシーで、細胞を培養フラスコから解離させ、確実に単細胞の細胞懸濁液に
なるようにばらばらにし;細胞密度を測定し、2〜3×106細胞/mlに調整した。QPatch16xを
用いて記録を得た。外部溶液は(単位はmM): NaCl、128; KCl、5;MgCl2、2; CaCl2、2;グ
ルコース、30; HEPES、15; pH 7.3、305〜315mOsmであった。内部溶液(以下のものを含む
(単位はmM): CsF、135; EGTA/CsOH、1/5; HEPES 10; NaCl、10; pH 7.3、310〜320mOsM))
を用いたシール形成及び全細胞アクセスの後、電圧パルスプロトコルを適用した。まず、
定常状態不活化電圧プロトコルを用いて、定常状態不活化の半最大電圧(V1/2 SSI)を決定
した。2つの保持電圧:-90mV(この場合、チャネルの大部分は閉じた状態にある);及びV1/2
SSI(この場合、チャネルの半分は不活化されている)を用いて、試験薬物阻害を決定した
。0mVの膜電位に20ミリ秒間進めることにより、電流を10秒毎に誘発させた。4点累積濃度
応答を、120秒の印加にわたる各試験薬物濃度でのピーク電流振幅を決定することにより
導き出した。曲線をヒル方程式とフィッティングさせ、-90mV及びV1/2 SSIの保持電位に
おけるpIC50値を得た。
HEK293-hNaV1.7細胞を、DMEM-F12＋10％FBS培養培地中、37℃で増殖させた。50〜70％
のコンフルエンシーで、細胞を培養フラスコから解離させ、確実に単細胞の細胞懸濁液に
なるようにばらばらにし;細胞密度を測定し、2〜3×106細胞/mlに調整した。QPatch16xを
用いて記録を得た。外部溶液は(単位はmM): NaCl、128; KCl、5;MgCl2、2; CaCl2、2;グ
ルコース、30; HEPES、15; pH 7.3、305〜315mOsmであった。内部溶液(以下のものを含む
(単位はmM): CsF、135; EGTA/CsOH、1/5; HEPES 10; NaCl、10; pH 7.3、310〜320mOsM))
を用いたシール形成及び全細胞アクセスの後、電圧パルスプロトコルを適用した。まず、
定常状態不活化電圧プロトコルを用いて、定常状態不活化の半最大電圧(V1/2 SSI)を決定
した。2つの保持電圧:-90mV(この場合、チャネルの大部分は閉じた状態にある);及びV1/2
SSI(この場合、チャネルの半分は不活化されている)を用いて、試験薬物阻害を決定した
。0mVの膜電位に20ミリ秒間進めることにより、電流を10秒毎に誘発させた。4点累積濃度
応答を、120秒の印加にわたる各試験薬物濃度でのピーク電流振幅を決定することにより
導き出した。曲線をヒル方程式とフィッティングさせ、-90mV及びV1/2 SSIの保持電位に
おけるpIC50値を得た。
Claims (10)
- 7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7
-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンである式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る
塩もしくは溶媒和物:
- 式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
- (2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-
イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1)である、請求項1又は請求項2記載
の式(I)の化合物。 - (2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-
イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩(E2)である、請求項1又は請求項2記載
の式(I)の化合物。 - (2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-
イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E3)である、請求項1又は請求
項2記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含
む、医薬組成物。 - 治療において使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療において
使用するための、請求項6記載の医薬組成物。 - 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療のための
薬剤の製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩の使用。 - 請求項1記載の式(I)の化合物を調製する方法であって:
(a)式(I)の化合物を、式(II)の化合物の閉環反応、次いで、得られたイミン(IIA)の還
元を実施することにより形成させること;
(c)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、前記方法。
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