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CN107344942A - 调节电压门控钠通道的新化合物 - Google Patents

调节电压门控钠通道的新化合物 Download PDF

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CN107344942A CN201710522297.1A CN201710522297A CN107344942A CN 107344942 A CN107344942 A CN 107344942A CN 201710522297 A CN201710522297 A CN 201710522297A CN 107344942 A CN107344942 A CN 107344942A
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D.T.麦克菲森
D.R.维蒂
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Abstract

本发明涉及螺环衍生物、所述衍生物在治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和状况中的用途、含有所述衍生物的组合物以及它们的制备方法。

Description

调节电压门控钠通道的新化合物
本申请是原案申请日为2013年5月22日、原案申请号为201380038180.6 (国际申请号为PCT/GB2013/051335)、发明名称为“新的化合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及螺环衍生物、所述衍生物在治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和状况中的用途、含有所述衍生物的组合物以及它们的制备方法。
背景技术
电压门控钠通道是动作电位(其为电去极化的波)初始阶段的成因，该电位通常在神经元的躯体处引发，并且沿着轴突向末端传播。在末端处，动作电位触发钙的流入并且释放神经递质。阻断电压门控钠通道的药物(例如利多卡因)用作局部麻醉剂。其它钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪和卡马西平)用于治疗癫痫。在后一种情况下，部分抑制电压门控钠通道降低神经元兴奋性并且降低病发传播。在局部麻醉剂的情况下，对感觉神经元区域性阻断钠通道防止传导疼痛刺激。这些药物的关键的特征是它们的状态依赖性作用机理。认为药物使在通道打开后迅速采取的通道不活动构造稳定。在通道返回至其休眠(封闭)状态准备好再活动之前，该不活动状态带来难治的阶段。结果是，状态依赖性钠通道阻断剂抑制神经元以高频率发射，例如响应疼痛刺激，并且将有助于在可能发生的延长的神经元去极化期间(例如，在病发期间)防止重复发射。在较低频率下触发的动作电位，例如在心脏中，不会受到这些药物的显著影响，但是在每一种情况下安全限度不同，由于在足够高的浓度下，这些药物中的每一种能阻断通道的休眠或打开状态。
电压门控钠通道族由9个亚型组成，其中的四个(NaV1.1、1.2、1.3和1.6)在脑中发现。在其它亚型中，NaV1.4仅在骨骼肌中发现，NaV1.5对于心肌具有特异性，而NaV1.7、1.8和1.9主要在感觉神经元中发现。用于状态依赖性钠通道阻断剂的假定结合部位为在结构域IV的跨膜S6上的孔的内前庭中的局部麻醉(LA)结合部位。关键的残基位于不同的亚型中高度保守的区域内，因此带来新的亚型选择性药物的设计挑战。药物(例如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平)在亚型之间没有区分。然而，可实现选择性，并且可进一步在功能上增强，作为通道操作所处的不同频率的结果。
以状态依赖性方式阻断电压门控钠通道的药物还用于治疗两极病症，用于降低狂躁或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂用于防止出现情绪发作。临床和临床前证据还表明状态依赖性钠通道阻断剂可有助于降低精神分裂症的症状。例如，在健康的人志愿者中，拉莫三嗪已显示降低氯胺酮诱导的精神病的症状，此外，对患者的研究表明药物可增大一些非典型抗精神病药物(例如氯氮平或奥氮平)的抗精神病效力。假定在这些精神病学病症中的效力可部分由降低过度谷氨酸盐释放而引起。认为降低谷氨酸盐释放是在关键的脑区域(例如前皮层)中的钠通道抑制的结果。然而，与电压门控钙通道相互作用也可有助于这些药物的效力。
WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited)描述了一系列季α-氨基甲酰胺衍生物作为电压门控钠通道的调节剂。
发明内容
本发明的目的是鉴定调节电压门控钠通道的备选化合物。
根据第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，其为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体实施方式
提及式(I)的化合物及其亚组还包括离子形式、盐、溶剂合物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和它们的受保护形式，例如，如以下讨论的；优选，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物；更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物，甚至更优选其盐或互变异构体或溶剂合物。下文中，在本发明的任何方面定义的化合物和它们的离子形式、盐、溶剂合物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和它们的受保护形式(除了在化学方过程中的中间体化合物以外)称为"本发明的化合物"。
式(I)的化合物可以盐形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下，有机和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有的这样的盐在本发明的范围内，并且提及式(I)的化合物包括化合物的盐形式。
本发明的盐可通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，例如在Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(药物盐：性质、选择和应用)，P. Heinrich Stahl (编辑)，Camille G. Wermuth (编辑)，ISBN: 3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月中描述的方法。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应而制备；通常，使用非含水介质，例如二氯甲烷、1,4-二氧杂环乙烷、醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(单-或二-盐)可使用各种各样的酸(无机和有机二者)形成。酸加成盐的实例包括使用选自以下的酸形成的单-或二-盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如，D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如，氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰基化的氨基酸和阳离子交换树脂。
特别的一组盐包括由以下形成的盐：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一种特别的盐为盐酸盐。另一种特别的盐为硫酸氢盐。
当式(I)的化合物含有胺官能时，这些可形成季铵盐，例如根据技术人员公知的方法，通过与烷基化剂反应。这样的季铵化合物在式(I)的范围内。
本发明的化合物可作为单-或二-盐存在，取决于形成盐的酸的pKa。
本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，" Pharmaceutically Acceptable Salts(药学上可接受的盐)" J. Pharm. Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，也可制备不是药学上可接受的盐作为中间体形式，其可随后转化为药学上可接受的盐。例如可用于纯化或分离本发明的化合物的这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在一种实施方案中，式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1)。
在一种备选的实施方案中，式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(E2)。
有机化学领域技术人员认识到，许多有机化合物可与在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明的化合物的药学上可接受的溶剂合物在本发明的范围内。在一种实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的溶剂合物包括其水合物。在另一实施方案中，式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐水合物(E3)。
含有胺官能的式(I)的化合物还可形成N-氧化物。本文提及含有胺官能的式(I)的化合物也包括N-氧化物。
当化合物含有若干个胺官能时，一个或多于一个氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺而形成，参见例如Advanced Organic Chemistry (高等有机化学)，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，页。更特别是，N-氧化物可通过L. W. Deady的程序制备(Syn. Comm.1977，7，509-514)，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
本领域技术人员认识到，式(I)的化合物的某些受保护的衍生物(其可在最终的脱保护阶段之前制备)可能不具有那样的药理学活性，但是，在某些情况下，可口服或肠胃外给予，随后在身体中代谢，以形成有药理学活性的本发明的化合物。这样的衍生物因此可描述为“前药”。本发明的化合物的所有这样的前药包括在本发明的范围内。适用于本发明的化合物的前药官能团的实例描述于Drugs of Today(当今药物)，第19卷，第9期，1983，第499-538页和Topics in Chemistry (化学论文)，第31章，第306-316页和“Design ofProdrugs (前药的设计)”，H. Bundgaard，Elsevier，1985，第1章(这些文件的公开内容通过引用结合到本文中)。本领域技术人员进一步认识到，本领域技术人员称为“前-部分”的某些部分，例如由H. Bundgaard在“Design of Prodrugs (前药的设计)” (这些文件的公开内容通过引用结合到本文中)中描述的，可放置在适当的官能上(当这样的官能度存在于本发明的化合物内时)。
还包括在本发明的化合物和各种盐的范围内的是它们的多晶型。
式(I)的化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在，提及式(I)的化合物包括所有的这些形式。为了避免疑惑，当化合物可以若干个几何异构或互变异构形式中的一种存在时，仅具体描述或显示一种，然而，所有其它的包括在式(I)内。
在一种实施方案中，本发明提供式(Ia)-(Id)中任一个的化合物：
。
在另一实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物。式(Ia)的化合物的代表性实例包括本文描述的实施例1-3。
本发明包括所有药学上可接受的同位素-标记的本发明的化合物，即，式(I)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子数、但是原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。
适用于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如2H(D)和3H (T)；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I、125I和131I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素-标记的式(I)的化合物(例如，掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。式(I)的化合物还可具有有价值的诊断性质，在于它们可用于检测或鉴定在标记的化合物和其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间形成复合物。检测或鉴定方法可使用用标记剂例如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如，鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母蛋白和荧光素酶)等标记的化合物。鉴于放射性同位素氚(即，3H (T))和碳-14(即，14C)容易掺入和容易的检测方式，其特别可用于该目的。
用较重同位素(例如氘，即，2H (D))取代可得到由更大代谢稳定性得到的某些治疗优点，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在一些情况下可为优选的。
用发出正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射层析法(PET)研究，用于检查目标占有率。
使用适当的同位素-标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在伴随的实施例和制备中描述的那些类似的方法，通常可制备同位素-标记的式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备本文定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a) 通过实施式(II)的化合物的闭环反应接着还原所得到的亚胺(IIA)，形成式(I)的化合物：
(b) 使式(I)的化合物的受保护衍生物脱保护；
(c) 任选形成式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)通常包括用合适的试剂例如三氟甲磺酸银(AgOTf)处理式(II)的化合物，在合适的温度(例如40℃)下搅拌合适的时间段(例如3-7天)，接着通过氢化物还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)在溶剂系统(例如盐酸水溶液和二氯甲烷)中，或者通过使用硼烷或改性硼烷(例如叔丁基胺:硼烷复合物)，或者在合适的催化剂(例如铂)上氢化，还原所得到的亚胺(IIA)。
式(II)的化合物可根据流程1制备：
流程1
其中L1表示合适的离去基团，例如卤素原子(即，溴)，L2表示合适的离去基团，例如卤素原子(即，碘)，P1表示合适的保护基团，例如Boc。
步骤(i)通常包括在合适的溶剂(例如二氯乙烷(DCE))存在下，式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应。
步骤(ii)通常包括在合适的碱(例如叔丁醇钾)和合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))存在下，式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应。
步骤(iii)通常包括使用合适的酸性试剂(例如柠檬酸)使式(VII)的化合物脱保护。
步骤(iv)包括手性拆分，其中(VIII)的一种手性非对映异构盐形式结晶，并且与更加可溶的差向异构体分离，例如通过用手性酸(例如扁桃酸或2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸)在合适的溶剂(例如THF、乙腈或异丙醇)中使(VIII)分级结晶。可通过用碱(例如树脂-结合的碱)在合适的溶剂(例如甲醇)中处理，释放手性形式(VIII)a。
步骤(v)通常包括在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))存在下，用合适的胺保护试剂(例如Boc2O)处理式(VIII)的化合物。
步骤(vi)通常包括在合适的试剂(例如碘化铜)、合适的催化剂(例如PdCl2(Ph3P)2)、合适的碱(例如二乙基胺(Et2NH)或二异丙基胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或叔丁基甲基醚)存在下，式(IX)或(VIII)的末端炔与式(X)的化合物反应。
步骤(vii)通常包括在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))存在下或者通过在溶剂(例如1,4-二氧杂环乙烷)中使用硫酸，使用合适的酸性试剂(例如三氟乙酸(TFA))使式(XI)的化合物脱保护。
式(X)的化合物可根据流程2制备：
流程2
其中L2表示合适的离去基团，例如卤素原子(即，碘)，L3表示合适的离去基团，例如卤素原子(即，氯)，L4表示合适的离去基团，例如卤素原子(即，氯)。
步骤(i)通常包括在合适的试剂(例如碳酸钠)、合适的催化剂(例如PdCl2(Ph3P)2)和合适的溶剂(例如二甲氧基乙烷/水)存在下，式(XX)的化合物与式(XXI)的化合物反应。
当L3表示氯并且L2表示碘时，步骤(ii)通常包括式(XXII)的化合物与碘化氢反应。
式(IIA)的化合物可根据流程3制备：
流程3
步骤(i)通常包括在脱水剂(例如硫酸镁或分子筛)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，式(III)的化合物与羧甲醛化合物包括例如式(XXVII)的化合物(其制备以下在流程4中描述)缩合。
步骤(ii)通常包括在碱和任选的手性膦配体存在下，被过渡金属盐(例如银或铜盐)催化的与苯基乙烯基砜的[3+2]环加成反应。
步骤(iii)通常包括用强碱(例如叔丁醇钾)消除苯基乙烯基砜。
适用于在流程3中与式(III)的化合物反应的式(XXVII)的羧甲醛化合物可市售可得，但是还可根据流程4制备：
流程4
步骤(i)通常包括2-氰基嘧啶与例如甲醇的酸催化的(例如盐酸)醇解(alkoholysis)。
步骤(ii)包括使用位阻氢化物还原剂(例如二异丁基氢化铝)在合适的溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中还原为醛。
式(III)、(IV)、(VI)、(XX)、(XXI)和(XXV)的化合物为已知的或者可根据已知的方法制备。
有机合成领域技术人员认识到，在以上流程中，两个或更多个化学步骤可连续进行，不分离中间体物质。
还可认识到，异构体分离可在合成顺序中在任何合适的阶段发生。应强调的是，这样的手性分离形成本发明的关键方面，并且这样的分离可根据本文描述的方法进行或者可根据已知的方法进行。
还认识到，在合成中可临时形成中间体的受保护衍生物是有益的，例如，Boc-保护的胺，以促进层析分离、手性拆分或在特定的步骤中得到改进的溶解度或收率。
如以上讨论的，认为本发明的化合物可用于治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和状况。
在一种实施方案中，化合物为状态依赖性钠通道抑制剂。
在另一实施方案中，化合物为亚型NaV1.7钠通道状态依赖性抑制剂。
在另一实施方案中，化合物为状态依赖性钠通道抑制剂，其在口服给予时具有合适的发展特性，例如关于暴露(Cmax)和/或生物利用度。
在一种实施方案中，化合物为钠通道抑制剂。
在另一实施方案中，化合物为亚型NaV1.7钠通道抑制剂。
在另一实施方案中，化合物为钠通道抑制剂，其在口服给予时具有合适的发展特性，例如关于暴露(Cmax)和/或生物利用度。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的化合物用作药物，优选人药物。
根据另一方面，本发明提供本发明的化合物在制造用于治疗或预防通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况的药物中的用途。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可用作止痛剂。例如它们可用于治疗慢性炎性疼痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年关节炎相关的疼痛)；肌肉骨骼疼痛；下背部和颈疼痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感持续疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染例如普通感冒相关的疼痛；风湿热；与功能性肠病症相关的疼痛，例如非溃疡性消化不良、非心胸疼痛和过敏性肠综合征；与心肌局部缺血相关的疼痛；术后疼痛；头疼；牙疼；和痛经。
本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可在神经元损伤后发展，并且所得到的疼痛可持续数月或数年，即使在初始损伤已治愈后。神经元损伤可在外周神经、背根、脊髓或在脑中的某些区域中发生。神经性疼痛综合征在传统上根据使它们发生的疾病或事件来分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背部疼痛；多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；和由身体外伤、截肢、癌症、毒物或慢性炎性状况引起的疼痛。这些状况难以治疗，并且虽然已知若干药物具有有限的效力，但很少实现完全疼痛控制。神经性疼痛的症状难以置信地为多相的，并且通常描述为自发刺激和刺痛疼痛，或者持续的灼痛。此外，存在与通常非痛感相关的疼痛，例如"钉和针"(感觉异常和触物感痛)、对触觉提高的敏感度(感觉过敏)、在无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激提高的敏感度(热、冷、机械痛觉过敏)、在除去刺激后持续疼痛感觉(痛觉过敏)或不存在或缺乏选择性感觉路径(痛觉减退)。
本发明的化合物还可用于改善炎性病症，例如用于治疗皮肤状况(例如，晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病；肺病症(例如，哮喘、支气管炎、气肿、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、咳嗽、呼吸急促综合征、鸽友病、农夫肺、慢性梗阻性肺疾病、(COPD)；胃肠道病症(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、区域性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠疾病、胃食管反流疾病)；具有炎性组分的其它状况，例如偏头痛、多发性硬化症、心肌局部缺血。
在一种实施方案中，本发明的化合物可用于治疗本文描述的神经性疼痛或炎性疼痛。
不希望束缚于理论，可通过调节电压门控钠通道介导的其它疾病或状况选自以下列举[在以下列举的疾病后面括号中的数字指在Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(精神病症的诊断和统计手册)，第4版，由American PsychiatricAssociation (DSM-IV)出版和/或the International Classification of Diseases(疾病的国际分类)，第10版(ICD-10)中的分类编码]：
i) 抑郁和情绪病症，包括重性抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁病症，包括严重的抑郁病症、心情恶劣的病症(300.4)、未另外指定的抑郁病症(311)；两极病症，包括两极I病症、两极II病症(具有轻躁狂发作的复发性严重的抑郁发作) (296.89)、循环性精神病病症(301.13)和未另外指定的两极病症(296.80)；其它情绪病症，包括由于一般的医疗状况的情绪病症(293.83)，包括具有抑郁特征、具有严重的抑郁-样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质-诱导的情绪病症(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外指定的情绪病症(296.90)；
ii) 精神分裂症，包括亚型偏执狂类型(295.30)、打乱类型(295.10)、紧张症类型(295.20)、未分化的类型(295.90)和残余类型(295.60)；精神分裂症样病症(295.40)；分裂情感性病症(295.70)，包括亚型两极类型和抑郁类型；妄想病症(297.1)，包括亚型色情狂类型、夸大类型、嫉妒类型、Persecutory类型、躯体类型、混合类型和未指定的类型；简短的精神病病症(298.8)；分享精神病病症(297.3)；由于一般的医疗状况的精神病病症，包括具有错觉的亚型和具有幻觉的亚型；物质-诱导的精神病病症，包括具有错觉的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；和未另外指定的精神病病症(298.9)；
iii) 焦虑病症，包括恐慌发病；恐慌病症，包括不具有广场恐怖症的恐慌病症(300.01)和具有广场恐怖症的恐慌病症(300.21)；广场恐怖症；不具有恐慌病症史的广场恐怖症(300.22)、特异性恐怖症(300.29，从前为简单的恐怖症)，包括亚型动物类型、自然环境类型、血液注射-损伤类型、位置类型和其它类型)、社交恐怖症(社交焦虑病症、300.23)、强迫性病症(300.3)、外伤后紧张病症(309.81)、急性紧张病症(308.3)、全身焦虑病症(300.02)、由于一般的医疗状况的焦虑病症(293.84)、物质-诱导的焦虑病症、分离焦虑病症(309.21)、具有焦虑的调节病症(309.24)和未另外指定的焦虑病症(300.00)；
iv) 物质-相关的病症，包括物质使用病症，例如物质依赖性、物质渴望和物质滥用；物质-诱导的病症，例如物质中毒、物质戒除、物质-诱导的发狂、物质-诱导的持续痴呆、物质-诱导的持续遗忘病症、物质-诱导的精神病病症、物质-诱导的情绪病症、物质-诱导的焦虑病症、物质-诱导的性机能障碍、物质-诱导的睡眠病症和致幻剂持续感觉病症(闪回)；醇-相关的病症，例如醇依赖性(303.90)、醇滥用(305.00)、醇中毒(303.00)、醇戒除(291.81)、醇中毒发狂、醇戒除发狂、醇-诱导的持续痴呆、醇-诱导的持续遗忘病症、醇-诱导的精神病病症、醇-诱导的情绪病症、醇-诱导的焦虑病症、醇-诱导的性机能障碍、醇-诱导的睡眠病症和未另外指定的醇-相关的病症(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺-样)-相关的病症，例如苯丙胺依赖性(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒除(292.0)、苯丙胺中毒发狂、苯丙胺诱导的精神病病症、苯丙胺-诱导的情绪病症、苯丙胺-诱导的焦虑病症、苯丙胺-诱导的性机能障碍、苯丙胺-诱导的睡眠病症和未另外指定的苯丙胺-相关的病症(292.9)；咖啡因相关的病症，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因-诱导的焦虑病症、咖啡因-诱导的睡眠病症和未另外指定的咖啡因-相关的病症(292.9)；大麻-相关的病症，例如大麻依赖性(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒发狂、大麻-诱导的精神病病症、大麻-诱导的焦虑病症和未另外指定的大麻-相关的病症(292.9)；可卡因-相关的病症，例如可卡因依赖性(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒除(292.0)、可卡因中毒发狂、可卡因-诱导的精神病病症、可卡因-诱导的情绪病症、可卡因-诱导的焦虑病症、可卡因-诱导的性机能障碍、可卡因-诱导的睡眠病症和未另外指定的可卡因-相关的病症(292.9)；致幻剂-相关的病症，例如致幻剂依赖性(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续感觉病症(闪回) (292.89)、致幻剂中毒发狂、致幻剂-诱导的精神病病症、致幻剂-诱导的情绪病症、致幻剂-诱导的焦虑病症和未另外指定的致幻剂-相关的病症(292.9)；吸入剂-相关的病症，例如吸入剂依赖性(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒发狂、吸入剂-诱导的持续痴呆、吸入剂-诱导的精神病病症、吸入剂-诱导的情绪病症、吸入剂-诱导的焦虑病症和未另外指定的吸入剂-相关的病症(292.9)；烟碱-相关的病症，例如烟碱依赖性(305.1)、烟碱戒除(292.0)和未另外指定的烟碱-相关的病症(292.9)；阿片样物质-相关的病症，例如阿片样物质依赖性(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质戒除(292.0)、阿片样物质中毒发狂、阿片样物质-诱导的精神病病症、阿片样物质-诱导的情绪病症、阿片样物质-诱导的性机能障碍、阿片样物质-诱导的睡眠病症和未另外指定的阿片样物质-相关的病症(292.9)；苯环利定(或苯环利定-样)-相关的病症，例如苯环利定依赖性(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒发狂、苯环利定-诱导的精神病病症、苯环利定-诱导的情绪病症、苯环利定-诱导的焦虑病症和未另外指定的苯环利定-相关的病症(292.9)；镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-相关的病症，例如镇静剂、安眠药或抗焦虑药依赖性(304.10)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒除(292.0)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒发狂、镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒除发狂、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-持续痴呆、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-持续遗忘病症、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-诱导的精神病病症、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-诱导的情绪病症、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-诱导的焦虑病症镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-诱导的性机能障碍、镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-诱导的睡眠病症和未另外指定的镇静剂-、安眠药-或抗焦虑药-相关的病症(292.9)；多种物质-相关的病症，例如多种物质依赖性(304.80)；和其它(或未知)物质-相关的病症，例如合成代谢类固醇、硝酸盐吸入剂和氮氧化物；
v) 增强认知，包括在其它疾病中治疗认知削弱，所述其它疾病例如精神分裂症、两极病症、抑郁、与认识削弱相关的其它精神病学病症和精神病状况，例如，阿尔茨海默病；
vi) 睡眠病症，包括原发的睡眠病症，例如睡眠障碍例如原发的不眠症(307.42)、原发的睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、呼吸-相关的睡眠病症(780.59)、昼夜节律睡眠病症(307.45)和未另外指定的睡眠障碍(307.47)；原发的睡眠病症，例如深眠状态例如恶梦病症(307.47)、睡眠惊悸病症(307.46)、梦游病症(307.46)和未另外指定的深眠状态(307.47)；与另一种精神病症相关的睡眠病症，例如与另一种精神病症相关的不眠症(307.42)和与另一种精神病症相关的睡眠过度(307.44)；由于一般的医疗状况的睡眠病症，特别是与例如神经病学病症、神经性疼痛、多动腿综合征、心肺疾病的疾病相关的睡眠扰乱；和物质-诱导的睡眠病症，包括亚型不眠症类型、睡眠过度类型、深眠状态类型和混合类型；睡眠呼吸暂停和时差综合征；
vi) 进食病症，例如厌食 Nervosa (307.1)，包括亚型限制类型和狂欢-进食/催泻类型；贪食症 Nervosa (307.51)，包括亚型催泻类型和非催泻类型；肥胖；强迫性进食病症；狂欢进食病症；和未另外指定的进食病症(307.50)；
vii) 孤独症波普病症，包括孤独症病症(299.00)、阿斯伯格病症(299.80)、雷特病症(299.80)、幼年期分裂病症(299.10)和未另外指定的蔓延的病症(299.80，包括非典型孤独症)；
viii) 注意力缺乏/功能亢进病症，包括亚型注意力缺乏/功能亢进病症合并的类型(314.01)、注意力缺乏/功能亢进病症主要不注意类型(314.00)、注意力缺乏/功能亢进病症功能亢进-冲动类型(314.01)和未另外指定的注意力缺乏/功能亢进病症(314.9)；运动机能亢进病症；分裂行为病症，例如行为病症，包括亚型幼年时代-发病类型(321.81)、青少年-发病类型(312.82)和未指定的发病(312.89)、对抗挑衅病症(313.81)和未另外指定的分裂行为病症；和抽搐病症，例如图雷特病症(307.23)；
ix) 个性病症，包括亚型偏执狂个性病症(301.0)、精神分裂症个性病症(301.20)、精神分裂症型个性病症(301,22)、厌恶社交个性病症(301.7)、边界个性病症(301,83)、演员个性病症(301.50)、自恋个性病症(301,81)、回避反应个性病症(301.82)、依赖性个性病症(301.6)、强迫性个性病症(301.4)和未另外指定的个性病症(301.9)；和
x) 性机能障碍，包括性欲病症，例如性欲减少病症(302.71)和性厌恶病症(302.79)；性唤起病症，例如女性唤起病症(302.72)和男性勃起病症(302.72)；极度兴奋病症，例如女性极度兴奋病症(302.73)、男性极度兴奋病症(302.74)和早泄(302.75)；性疼痛病症，例如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另外指定的性机能障碍(302.70)；性欲错乱症，例如阴部暴露癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦淫(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、异装癖恋物癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未另外指定的性欲倒错(302.9)；性别鉴定病症，例如儿童性别鉴定病症(302.6)和青少年或成人性别鉴定病症(302.85)；和未另外指定的性病症(302.9)；
xi) 冲动控制病症，包括：间歇性暴躁病症(312.34)、偷窥狂(312.32)、病理学赌博(312.31)、焦狂躁(312.33)、拔毛癖(312.39)、未另外指定的冲动-控制病症(312.3)、狂欢进食、强迫性购买、强迫性性行为和强迫性贮藏。
在另一实施方案中，可通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况为抑郁或情绪病症。
在另一实施方案中，可通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况为物质相关的病症。
在另一实施方案中，可通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况为两极病症(包括两极I型病症、两极II型病症(即，具有轻躁狂发作的复发性严重抑郁发作)(296.89)、循环性精神病病症(301.13)或未另外指定的两极病症(296.80))。
在再一个实施方案中，可通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况为烟碱-相关的病症，例如烟碱依赖性(305.1)、烟碱戒除(292.0)或未另外指定的烟碱-相关的病症(292.9)。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防可使用抗抽搐剂治疗和/或预防的病症，例如癫痫，包括外伤后癫痫、强迫性病症(OCD)、睡眠病症(包括昼夜节律病症、不眠症和发作性睡病)、痉挛(例如，图雷特综合征)、运动失调、肌强直(僵直)和颞颌关节机能障碍。
本发明的化合物还可用于治疗在膀胱炎症后的膀胱反射亢进。
本发明的化合物还可用于治疗神经退行性疾病和神经退行，例如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病和克罗伊茨费尔特-雅各布病、运动原神经元疾病)；所述化合物还可用于治疗肌萎缩侧向硬化症(ALS)和神经发炎。
本发明的化合物还可用于神经保护和治疗中风、心搏停、肺分流术、外伤脑损伤、脊髓损伤等之后的神经退行。
本发明的化合物还可用于治疗耳鸣和作为局部麻醉剂。
本发明的化合物还可与其它治疗剂组合使用。因此，在另一方面，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及另一治疗剂的组合。
当本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与针对相同疾病状态的第二治疗剂活性剂组合使用时，每一种化合物的剂量可不同于当化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员容易认识适当的剂量。认识到，用于治疗所需的本发明的化合物的量随着待治疗状况的性质和患者的年龄和状况而变，最终由当值医师或兽医决定。
以上提及的组合可方便地呈现，以药物制剂形式使用，因此，包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂包含本发明的另一方面。这样的组合的单个组分可通过任何方便的路线在单独的或组合的药物制剂中连续或同时给予。
当连续给予时，可首先给予本发明的化合物或第二治疗剂。当同时给予时，该组合可在相同的或不同的药物组合物中给予。
当在相同的制剂中组合时，认识到，两种化合物必须稳定和彼此相容且与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可在任何方便的制剂中提供，方便地采用本领域对于该化合物已知的方式。
当用于治疗或预防疼痛时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与指示可用于治疗或预防神经性起源的疼痛(包括神经痛、神经炎和背疼)和炎性疼痛(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、背疼和偏头痛)的其它药物组合使用。这样的治疗剂包括例如COX-2 (环氧合酶-2)抑制剂，例如塞来考昔、deracoxib、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪(WO 99/012930)；5-脂肪氧合酶抑制剂；NSAID (非甾族抗炎药物)，例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；二膦酸盐、白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD (疾病调节的抗风湿药物)，例如氨甲蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂或美金刚；用于电压门钙通道的α2δ-亚单位的配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林和solzira；三环抗抑郁剂，例如阿米替林；神经元稳定抗癫病药物；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏；单胺能吸收抑制剂，例如文拉法辛；阿片样物质止痛剂；局部麻醉剂；5HT1激动剂，例如triptans，例如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲普坦或利扎曲普坦；烟酸乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸盐受体调节剂，例如NR2B亚型的调节剂；EP4受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP4激动剂和EP2激动剂；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素受体配体；舒缓激肽受体配体；vanilloid受体或瞬变受体电位(TRP)配体；和嘌呤能受体配体，包括在P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7或P2X4/7的拮抗剂；KCNQ/Kv7通道打开剂，例如瑞替加滨；如在美国专利号5,474,995、US 5,633,272、US 5,466,823、US 6,310,099和US 6,291,523；和在WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中公开的另外的COX-2抑制剂。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防精神病症：i) 抗精神病药；ii) 对锥体束外的副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺药(例如二苯基羟基胺)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii) 抗抑郁剂；iv)抗焦虑药；和v) 认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防精神病症：i) 抗精神病药；ii) 对锥体束外的副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺药(例如二苯基羟基胺)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii) 抗抑郁剂；iv)抗焦虑药；和v) 认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。
本发明的化合物可与抗抑郁剂组合使用，以治疗或预防抑郁和情绪病症。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防两极疾病：i) 情绪稳定剂；ii) 抗精神病药；和iii) 抗抑郁剂。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防焦虑病症：i) 抗焦虑药；和ii) 抗抑郁剂。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以改进烟碱戒除和降低烟碱渴望：i) 烟碱替代治疗，例如烟碱β-环糊精的舌下制剂和烟碱贴；和ii) 丁氨苯丙酮。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以改进醇戒除和降低醇渴望：i) NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii) GABA受体激动剂，例如tetrabamate；和iii) 阿片样物质受体拮抗剂，例如纳曲酮。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以改进阿片剂戒除和降低阿片剂渴望：i)阿片样物质mu受体激动剂/阿片样物质κ受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii) 阿片样物质受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii) 血管舒张抗高血压药，例如洛非西定。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防睡眠病症：i) 苯二氮卓类，例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii) 非地西泮催眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和indiplon；iii) 巴比妥酸盐，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv) 抗抑郁剂；v) 其它镇静剂-催眠药，例如氯醛水合物和氯美噻唑。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗厌食：i) 食欲刺激物，例如cyproheptidine；ii) 抗抑郁剂；iii) 抗精神病药；iv) 锌；和v) premenstral 剂，例如维生素B6和黄体酮。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防贪食症：i) 抗抑郁剂；ii)阿片样物质受体拮抗剂；iii) 止吐药，例如昂丹司琼；iv) 睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v) 情绪稳定剂；vi) 锌；和vii) premenstral剂。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防孤独症：i) 抗精神病药；ii)抗抑郁剂；iii) 抗焦虑药；和iv) 刺激物，例如哌甲酯，苯丙胺制剂和匹莫林。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防ADHD：i) 刺激物，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii) 非刺激物，例如去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁剂、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和donezepil)。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗个性病症：i) 抗精神病药；ii) 抗抑郁剂；iii) 情绪稳定剂；和iv) 抗焦虑药。
本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防男性性机能障碍：i) 磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和西地那非；ii) 多巴胺激动剂/多巴胺运输抑制剂，例如阿扑吗啡和安非他酮；iii) α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv) 前列腺素激动剂，例如前列地尔；v) 睾酮激动剂，例如睾酮；vi) 5-羟色胺运输抑制剂，例如5-羟色胺再吸收抑制剂；v) 去甲肾上腺素运输抑制剂，例如瑞波西汀；和vii) 5-HT1A激动剂，例如氟班色林。
本发明的化合物可与指定用于男性性机能障碍的相同的剂组合使用，以治疗或预防女性性机能障碍，此外，可与雌激素激动剂例如雌二醇组合使用。
抗精神病药物包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氨磺必利)。
抗抑郁剂药物包括5-羟色胺再吸收抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁剂(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；和其它(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂/丙戊酸/双丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。
抗焦虑药包括苯二氮类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。
认识到，本文中提及“治疗”延伸到预防、预防复发和抑制或改善症状(无论轻的、中等或严重的)以及治疗确定的状况。
本发明的化合物可作为原料化学品给予，但是活性成分优选作为药物制剂呈现。
根据另一方面，本发明提供包含本发明的化合物连同一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。所述载体、稀释剂和/或赋形剂必须为“可接受的”，其含义为与组合物的其它成分相容并且不会对其接受者有害。
本发明的化合物可采用根据本领域公知的常规的程序，通过将本发明的化合物与标准药物载体或稀释剂组合制备的常规剂型来给予。这些程序可包括适当地混合、粒化和压缩或溶解成分，成为期望的制备物。
本发明的药物组合物可配制用于通过任何路线给予，并且包括适于口服、局部或肠胃外给予哺乳动物(包括人)的那些形式。
组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、膏霜或液体制备物，例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂形式。
本发明的局部制剂可作为例如软膏、膏霜或洗剂、眼用软膏和眼或耳滴剂、浸渍的敷料和气溶胶而呈现，并且可含有适当的常规的添加剂(例如防腐剂)、辅助药物渗透的溶剂和在软膏和膏霜中的软化剂。
制剂还可含有相容的常规载体，例如膏霜或软膏基料和乙醇或油醇用于洗剂。这样的载体可作为制剂的约1%至约98%存在。更通常它们形成制剂的最多约80%。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂量呈现形式，并且可含有常规的赋形剂，例如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可根据正常的药物实践公知的方法包衣。口服液体制备物可为例如含水或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者可作为干产物呈现，在使用前使用水或其它合适的媒介物再组成。这样的液体制备物可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪、乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非含水媒介物(其可包括可食用油)，例如杏仁油、油性酯，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果期望，常规的矫味剂或着色剂。
栓剂含有常规的栓剂基料，例如，可可脂或其它甘油酯。
对于肠胃外给药，利用化合物和无菌媒介物(优选水)制备流体单位剂型。取决于媒介物和使用的浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。在制备溶液剂时，化合物可溶解于注射用水中，经无菌过滤，随后填充至合适的小瓶或安瓿瓶，密封。
有利地，剂(例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)可溶解于媒介物中。为了增强稳定性，在填充至小瓶中之后，可将组合物冷冻，真空除去水。随后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，可供应注射用水的伴随小瓶，用于在使用前再组成液体。肠胃外混悬剂采用基本上相同的方式制备，不同之处在于，化合物悬浮于媒介物中而不是溶解，并且不能通过过滤实现灭菌。通过暴露于环氧乙烷，可将化合物灭菌，随后悬浮于无菌媒介物中。有利地，表面活性剂或湿润剂包括在组合物中，以促进化合物的均匀分布。
组合物可含有0.1%重量，例如10-60%重量的活性材料，取决于给药方法。当组合物包含剂量单位时，每一个单位将例如含有5-1000 mg的活性成分。用于成人治疗的剂量可在10-3000 mg/天的范围，取决于给药路线和频率。对于口服给药，典型的剂量可在50-1500mg/天范围，例如120-1000 mg/天。
本领域技术人员认识到，本发明的化合物的单个剂量的优化量和间隔由待治疗的状况的性质和程度、给药的形式、路线和部位以及待治疗的具体哺乳动物来确定，并且该优化可通过常规的技术来确定。本领域技术人员还认识到，优化的治疗过程，即，对于限定的天数，每天给予的本发明的化合物的剂量的数量可由本领域技术人员使用常规的治疗测定测试过程来确定。
在本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过引用结合到本文中，如同具体并且单独地指示每一个单独出版物通过引用与完全描述一样结合到本文中。
认识到，本发明包括以下其它方面。对于第一方面所描述的实施方案类似地适用于这些其它方面。适当地，以上描述的疾病和状况延伸至这些其它方面：
i) 用于治疗或预防通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况的本发明的化合物。
ii) 治疗或预防哺乳动物中通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况的方法，所述方法包括给予有效量的本发明的化合物。
iii) 本发明的化合物在制造用于治疗或预防通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况的药物中的用途。
iv) 本发明的化合物用于治疗或预防通过调节电压门控钠通道介导的疾病或状况中的用途。
实施例
通过以下描述的实施来说明本发明。
在以下程序中，在每一种原料之后，通常提供带有数字提及描述或实施例。提供这一点仅用于帮助专业化学工作者。原料可不必然由提及的批料制备。
当提及使用“类似的”程序时，如本领域技术人员认识到的，这样的程序可包括少量变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或层析纯化条件。
通过使用旋光度和NMR谱(用于确定相邻的立体中心的相对立体化学)的组合，并且将这些与具有通过单晶X-射线结晶学确定的其绝对构型的手性中间体和最终化合物相关联，已指定由手性原料制备和通过使用手性层析法拆分的在螺环稠合化合物内的立体中心的绝对构型。认识到，关于主要基于推断的构型提及的绝对构型，存在一些不确定性。对技术人员显而易见的是，绝对构型仅可通过特定的分析测定(例如X-射线结晶学)决定性表征。
使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced Chemistry DevelopmentInc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，加拿大)或者使用Lexichem自动化化学命名软件2.0.1版本(OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe，New Mexico，USA) 对化合物命名。
通常以300、400或500 MHz，在Bruker仪器上记录质子磁共振(NMR)谱。使用残余的溶剂线作为内标，化学位移以ppm (δ)记录。分裂图案指定为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重逢；br，宽。在25-90℃温度下记录NMR谱。当检测到多于一个构象异构体时，记录最高丰度的那一个的化学位移。
LC-MS数据(LC-MS)通常在Waters ZQ质谱仪上产生，以转换的ES+和ES-电离模式操作，与Agilent 1100系列HPLC系统联用，具有在线Aglient 1100 UV-DAD和Sedere SEDEX75 ELSD检测。仪器控制和数据获得通过Waters MassLynx-OpenLynx软件套装为媒介。在Waters SunFire C18 (30 x 4.6 mm，3.5mm)柱上实施分离。流速：3.0 mL/分钟。柱温30℃。注射体积：5.0µL。流动相[A]：3:97:0.05 (v/v/v) 乙腈:水:甲酸。流动相[B]：97:3:0.05(v/v/v) 乙腈:水:甲酸。梯度：97% [A] 3% [B] 0.1分钟。在4.0分钟时坡道变化为3% [A]97% [B]。在97% [B]下保持至5分钟。在6分钟时返回至97% [A]。检测器参数：UV-DAD：范围190-450 nm，间隔2 nm，阈值0.1mAU。ELSD:温度40℃，范围8。质谱仪：ES+：质量范围125-625，0.50秒。中间扫描延迟0.25秒。毛细管4.0 kV。ES-：质量范围125-625，0.50秒。中间扫描延迟0.25秒。毛细管3.0 kV。
在质谱中，通常报道分子离子簇中仅一个峰。
手性层析法通常使用得自Daicel®的ChiralPakTM AD-H或IA柱实施，使用庚烷/乙醇或庚烷/乙醇/甲醇混合物作为洗脱液。在Agilent 1100系列HPLC系统或在Gilson HPLC系统上进行分析手性HPLC ，使用250×4.6 mm柱和1 ml/分钟的流速。使用Gilson制备型HPLC系统，在250×19 mm半制备柱上进行制备手性HPLC，流速为18 ml/分钟。
在230-400目硅胶(供应自Merck AG Darmstadt，德国)上或经预填充的Biotage二氧化硅或NH二氧化硅柱进行快速硅胶层析法。
除非另外说明，否则使用Optical Activity Ltd AA-10自动化旋光计(Cambridge，UK)测量旋光度，使用10 cm路径长度的池，和在氯仿溶液中。
SCX柱为离子交换固相萃取柱，由Varian供应。SCX柱使用的洗脱液为甲醇，接着为甲醇中0.2-2.0 M氨溶液。
在大多数制备物中，使用Biotage自动化快速层析法(SP4或Isolera)系统实施纯化。
本文使用以下缩写：
。
制备中间体
描述1
3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D1)
方法1：在N2下，将二苯甲酮亚胺[CAS ：1013-88-3] (16.67 g，91.98 mmol)逐滴加入到3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮[CAS 119329-48-5] (10 g，87.60 mmol)在DCE (100 mL)中的溶液，将反应物加热回流18小时。将溶剂蒸发，以得到琥珀色油。使用快速二氧化硅在大的烧结漏斗中纯化，用4:1-3:7异己烷:EtOAc洗脱。实现不完全分离。分离3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D1) (25 g)，其中存在约11%的杂质，但是不进一步纯化用于下一步；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 2.15-2.49 (2H，m)，2.90 (3H，s)，3.26-3.34 (1H，abq)，3.52 (1H，dt)，4.23 (1H，t)，7.30-7.49 (8H，m)，7.63-7.67 (2H，m)。
方法2：在环境温度下，在氮气下，在配备磁力搅拌棒的2L烧瓶中，经20分钟，向3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(120 g，1051.2 mmol)在DCE (1000 mL)中的搅动溶液中逐滴加入二苯甲酮亚胺(200.04 g, 1103.8 mmol)。试剂用另外的DCE (100 mL)洗涤。将搅动的溶液在台温度为95℃的加热台上加热回流7小时，使用N2鼓泡器，将放出的气体经过安全阱，随后经由翻转的漏斗进入2L水中(用于洗涤NH3气体，估计为约23 L)。在N2下，让反应在环境温度下静置过夜。将混合物蒸发至稠厚的米白色油。向其中加入Et2O (700 ml)，并且当其开始结晶时，经2分钟向该搅动的溶液中加入异己烷(700 ml)。将混合物搅拌1小时，随后抽吸过滤，用Et2O/异己烷(1:1) (500 ml)洗涤。将白色固体在35℃下真空干燥3小时，以得到3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D1) (259.4 g，88.6%)。NMR与纯物质一致。
描述2
3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D2)
方法1：在0℃下，在氮气下，经80分钟时间段(通过注射泵)，向3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(14.11 g，50.692 mmol) (其可如在描述1中描述的制备)和炔丙基溴(6.78 mL，60.83 mmol)在THF (250 mL)中的溶液中逐滴加入THF中的1.7M叔丁醇钾(32.8mL，55.76 mmol)。将反应物搅拌2小时。逐滴加入另外的KOtBu (5 ml)，继续搅拌15分钟。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用EtOAc稀释。将各相分离，将有机层干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到粗品褐色油，静置后固化。将该蜡状固体悬浮于IPA (约30 ml)中，搅拌1小时。将固体滤除，用少量IPA洗涤，以得到浅褐色固体状的3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D2) (6.26 g)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.95 (1H，t)，2.14-2.24 (1H，m)，2.44 (3H，s)，2.45-2.64(2H，m)，2.94 (2H，t)，3.11 (1H，dt)，7.23-7.48 (8H，m)，7.55-7.59 (2H，m)。
方法2：在-65℃下，在氮气下，在配备顶部搅拌器的5 L烧瓶中，经2.5小时的时间段，向3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(259 g，930.48 mmol) ) (其可如在描述1中描述的制备)和炔丙基溴在甲苯中的80%溶液(124.37 mL，1116.6 mmol)在3A-分子筛干燥的试剂级THF (1900 mL)中的搅动的溶液中逐滴加入THF中的1.7M叔丁醇钾(602.08mL，1023.5 mmol)。加入完成后，将混合物在-65℃下搅拌另一个1小时。移除冷却浴，经1分钟(在-60℃下)加入NaHCO3饱和溶液(140 ml)。再过5分钟后，加入NaHCO3饱和溶液(1.4 L)，接着加入Et2O (1.4 L)。将混合物搅拌1小时，随后转移至分离漏斗，加入水(1.4 L)，以溶解所有固体。将各层分离，水层用Et2O (2×1L)进一步萃取。合并的有机萃取物用饱和盐水(700 ml)再洗涤，用水(700 ml)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发至约500-600 ml的体积，此时开始发生结晶。随后向该搅动的混合物中加入异己烷(1.6 L)。静置15分钟后，抽吸过滤奶油色固体，用异己烷(500 ml)洗涤，在50℃下真空干燥5小时。这样得到3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D2) (274 g，93%)。通过NMR，其为纯的，但是含有一些另外的水。
描述3
(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D3S)和(3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D3R)
方法1：向3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(6.26 g，19.79mmol) (其可如在描述2中描述的制备)在THF (150 mL)中的溶液中加入一水合柠檬酸(10.39 g，49.46 mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。无色固体沉淀出。将溶剂蒸发，以得到胶状白色固体。其用Et2O研磨，固体用另外的Et2O洗涤。将固体悬浮于水/MeOH中，通过SCX (70 g二氧化硅)纯化，用水/MeOH、MeOH和最后MeOH中0.5M NH3洗脱。将含有产物的级分蒸发，以得到浅黄色油状的3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(3.23 g，21.223mmol)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.65 (2H，br.s)，1.94-2.05 (2H，m)，2.31-2.39 (1H，m)，2.41-2.55 (2H，m)，2.89 (3H，Me)，3.33-3.39 (2H，m)。
方法2：在配备顶部搅拌器的5L烧瓶中，向3-(二苯亚甲基氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(274 g，865.99 mmol) (其可如在描述2中描述的制备)在THF (2.7 L)中的搅动的溶液中一次性加入一水合柠檬酸(363.96 g，1732 mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，得到稠厚的白色沉淀，其中一些粘性固体粘附于烧瓶的侧面。使用刮刀使该粘性固体疏松，随后加入二乙醚(1.3 L)，继续快速搅拌另一个1小时。随后抽吸过滤固体，用Et2O(2×1 L)有效洗涤，在50℃下真空干燥3小时。这样产生268g物质。从热的MeOH (1.9 L)重结晶；抽吸过滤热溶液，以得到澄清的浅黄色溶液。让该溶液静置1小时，搅拌下加入Et2O(3 L)。静置另一个1小时后，过滤混合物，用MeOH:Et2O (1:2) (1 L)洗涤，将固体压干，在50℃下进一步真空干燥6小时，以得到被甲醇污染的312 g柠檬酸盐。在一个单独的容器中，将Ambersep 900 (OH)离子交换树脂(2.31 kg)与MeOH (2 L)搅拌5分钟，以预洗涤树脂。抽吸过滤悬浮的树脂，在配备顶部搅拌器的10 L容器中，将潮湿的预洗涤的树脂加入到事先制备的柠檬酸盐在甲醇(3 L)中的搅动的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌共1.5小时，随后抽吸过滤。过滤的树脂用MeOH (2×1.5 L)洗涤。将滤液和洗液真空蒸发为油，将其再溶解于DCM (1.5 L)中，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发为浅黄色油，将其在室温下干燥过夜，以得到3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(106.9 g，79.9%)。NMR显示其为纯物质，与在描述3，方法1中制备的相同。
一部分该物质(1.75 g，11.5 mmol)在使用semi-prep AD-H柱的手性HPLC上分离，以18 ml/分钟，用20% EtOH/庚烷洗脱。鉴定在215 nm的峰：
(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮D3S 549 mg，保留时间=13.7分钟；旋光度α[D/22]=-81.0 (c=0.975，CHCl3)。
(3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮D3R 407 mg，保留时间=17.9分钟；旋光度α[D/22]=+78.8 (c=0.965，CHCl3)。
方法3：具有加热器/冷却器夹套和顶置式叶片-搅拌器的受控实验室反应器中装入IPA (2250 mL)，加入(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(84.72 g，367.92 mmol)。将悬浮液搅拌，温热至75℃，得到溶液。随后经1.5小时逐滴加入3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3，方法2中描述的制备) (55.99 g，367.92 mmol)在IPA (1100mL)中的溶液。在冷却过程中，将反应混合物在75℃下搅拌1小时，随后经1小时冷却至55℃。温度每下降1度，用纯(S)异构体盐对反应加晶种，直至晶种保留在溶液之外(约71℃)。反应混合物结晶，在55℃下搅拌1小时。经约20分钟，随后将混合物冷却至40℃，经快速滤纸，抽吸过滤至事先温热的过滤漏斗。容器用事先温热至40℃的IPA (600 mL)漂洗，并将其用于洗涤收集的固体。将固体抽吸干燥，直至不再有溶剂出来，随后在50℃的真空烘箱中干燥，以得到白色固体，59.37 g (3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]铵(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐。将一部分该物质除去，溶解于甲醇中，向下经过SCX柱，用甲醇洗涤，随后用甲醇中0.5M氨洗脱。将氨洗脱液蒸发为浅黄色胶，其通过手性HPLC (20:80EtOH:庚烷，IA柱)分析，显示99.5%的S-异构体和0.5%的R-异构体。将Ambersep 900-OH(500 g)在甲醇(1000 mL)中搅拌5分钟，随后在抽吸下过滤和干燥，直至不再有液体出来。向S-异构体盐(59.37 g，155.24 mmol)在甲醇(1000 mL)中的搅动的悬浮液中加入经洗涤的树脂。将混合物搅拌1小时，随后过滤。将树脂再悬浮于甲醇(1000 mL)中，搅拌1小时，随后过滤。将合并的滤液蒸发，以得到轻微浑浊的黄色油。将油溶解于二氯甲烷(约200 mL)中，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，以得到澄清的黄色油(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D3S) (22.729 g)。该物质表征与通过在方法2中的手性层析法制备的相同。
方法 4：将含有例如91:9比率的(3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮及其(3S)对映异构体的富集的重结晶母液(27 g) (其可由在描述3，方法3中描述的分级结晶程序得到)蒸发，在30±5℃下，溶解于乙腈中。将反应物质加热至70±5℃，搅拌10分钟，随后缓慢冷却至40±2℃。引入R-胺-(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的晶种，将反应混合物在40±2℃下保持1小时。将反应物质冷却至30±5℃，过滤。分离的盐用乙腈洗涤，在47.5±2.5℃下真空干燥6±1小时，以得到18.2 g盐，具有99.8%对映异构过量的R异构体。随后如在方法3中对于S-对映异构体所描述的，将物质转化为游离碱形式，以得到标题化合物(D3R)。该物质表征与在方法2中通过手性层析法制备的相同。
描述4
N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D4)
方法1：在20℃下，向(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制备) (549 mg，3.61 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入Boc2O (944.75 mg，4.33 mmol)，将反应物搅拌18小时。将溶剂蒸发，残余物在具有25g SNAP柱的BiotageIsolera上纯化，用0-100% EtOAc/异己烷洗脱，以得到浅黄色固体状的N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D4) (849 mg，3.365 mmol，93.3 %收率)。
方法2：在20℃下，向(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制备) (1.61 g，10.58 mmol)在DCM (40 mL)中的溶液中加入Boc2O (2.77g，12.69 mmol)，将反应物搅拌18小时。将反应物温热至40℃，搅拌另外的3天。将溶剂蒸发，残余物使用具有25g SNAP柱的Biotage Isolera纯化，用0-80% EtOAc/异己烷洗脱，以得到浅黄色固体状的N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D4) (2.52 g，9.9877 mmol，94.4%收率)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.45 (9H，s)，2.02 (1H，t)，2.48-2.59 (3H，m)，2.27-2.35(1H，br.m)，2.92 (3H，s)，2.38-2.44 (2H，m)，5.23 (1H，br.s)；
旋光度α[D/22]=-2 (c=1.01，CHCl3)。
方法3：向(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制备) (72.66 g，477.4 mmol)在DCM (1000 mL)中的溶液中一次性加入Boc2O(125.03 g，572.88 mmol)在DCM (700 mL)中的溶液。随后将反应物在40℃(浴温，不是内温)下搅拌5小时，随后在室温下经过周末。将反应物真空浓缩，将残余物悬浮于Et2O和异己烷(1:1，250 mL)的混合物中，搅拌30分钟。过滤悬浮液，固体用Et2O和异己烷(1:1，250 mL)的混合物洗涤，接着用异己烷(3×250 mL)洗涤。随后将固体在真空烘箱(40℃)中干燥2小时，以得到白色固体，N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D4) (99.25 g)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.43 (9H，s)，2.01 (1H，app.t)，2.45-2.59 (3H，m)，2.78，2.82 (1H，2×br.s)，2.81 (3H，s)，3.35-3.45 (2H，m)，5.23 (1H，br.s)。
从滤液分离第二批，以得到具有类似纯度的5.535 g另一批次。
描述5
2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(D5)
方法1：向2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(5 g，30.67 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(35 mL)和水(25 mL)中的溶液中加入碳酸钠(9.75 g，92.03 mmol)和4-(三氟甲基)-苯基硼酸(5.53 g，29.14 mmol)。用氮对其脱气5分钟。随后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.08 g，1.53mmol)，将反应物加热至90℃过夜。将溶剂蒸发，将残余物在水(300 mL)和EtOAc (300 mL)之间分配。有机物用盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，以得到黄色油。物质使用Biotage SP4，0-50%异己烷/EtOAc纯化，收集含有较低(主要)色点(spot)的级分，将溶剂蒸发，以得到无色固体状的2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶(D5) (4.65 g，17.06mmol，55.6%收率)。
300 MHz NMR δH (CDCl3) 2.65 (3H，s)，7.57 (1H，s)，7.79 (2H，d)，8.21 (2H，d)。
方法2：向4-(三氟甲基)苯基硼酸(116.52 g，613.5 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1200 mL)中的溶液中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100 g，613.5 mmol)。向该搅动的溶液中加入溶解于水(600 mL)中的碳酸钠(195.07 g，1840.5 mmol)的溶液，得到一些碱的沉淀，随后得到双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.15 g，3.07 mmol)。经约1小时使混合物达到50℃，随后在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至约30℃，过滤，用DCM (约500 mL)洗涤。将滤液蒸发，以除去大量的有机溶剂。向残余物中加入DCM (250 mL)，将各相分离。水相用DCM(2×250 mL)萃取，合并的萃取物用盐水(250 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至褐色胶状固体。固体在60℃下在异己烷(150 mL)中搅拌，直至固体已溶解。关闭加热，让烧瓶在加热台中自然冷却。当溶液为30℃时，加入晶种晶体，引起立即结晶。将混合物静置过夜，随后碾碎结晶物质，过滤。固体用冷异己烷(2×50 mL)洗涤，干燥，以得到轻微粘性褐色固体状的标题化合物(D5)，(96.17 g)，由NMR，与通过方法1制备的一致。
描述6
2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(D6)
方法1：在20℃下，分批向DCM (30 mL)中的2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述5中描述的制备) (1.38 g，5.06 mmol)加入氢碘酸(57%在水中，9.68 mL，73.41 mmol)，将暗色混合物搅拌18小时。通过加入饱和K2CO3水溶液(小心：放出气体)，猝灭混合物。碱化后，加入饱和偏亚硫酸氢钠水溶液，继续搅拌5分钟。混合物用另外的DCM稀释，将各相分离。将有机层干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到黄色固体状的2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(D6) (1.58 g，4.34 mmol，85.7%收率)，其含有约20%的还原的H-化合物。
300 MHz NMR δH (CDCl3) 2.59 (3H，s)，7.58 (1H，s)，7.77 (2H，d)，8.17 (2H，d)
方法2：向2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述5中描述的制备)(167.5 g，614.34 mmol)在DCM (1325 mL)中的溶液中逐滴加入HI (57%在水中) (405.23mL，3071.7 mmol)。反应物随后在室温下搅拌过夜。加入另外的DCM (500 mL)，过滤反应物。将固体干燥，随后转移至含有水(1 L)和EtOAc (1.25 L)的烧杯中。用K2CO3将水相碱化至pH10，将各层搅拌，直至所有的固体溶解。加入偏亚硫酸氢钠(8.75 g)，将各层搅拌，直至所有的固体溶解。将各层分离，水层用EtOAc (200 mL)再萃取。合并的有机物随后经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，以得到浅橙色固体状的标题物质(D6) (205.68 g，564.9 mmol，92%收率)。NMR指示其为>95%纯。
描述7
N-[(3S)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D7)
方法1：在N2下，向2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(4 g，10.99 mmol) (其可如在描述6中描述的制备)、N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.98 g，7.85 mmol) (其可如在描述4中描述的制备)和Et2NH (4.06 mL，39.24mmol)在THF (50 mL)中的溶液分批加入碘化铜(149.46 mg，0.7800 mmol)，接着加入PdCl2(Ph3P)2 (275.41 mg，0.3900 mmol)，将反应物在20℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，将残余物悬浮于EtOAc中，用水/饱和NaHCO3水溶液洗涤。收集有机物，干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到褐色油。使用具有100g SNAP柱的Biotage SP4纯化，用50-100% EtOAc/异己烷洗脱，以得到浅黄色泡沫状的N-[(3S)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(D7) (4.09 g，8.3726 mmol)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.46 (9H，s)，2.5-2.75 (2H，m)，2.62 (3H，s)，2.79-2.85(1H，br.d)，2.98 (3H，s)，3.13-3.19 (1H，br.d)，3.40-3.47 (1H，br.t)，3.63-3.72 (1H，m)，5.35 (1H，br.s)，7.53，1H，s)，7.78 (2H，d)，8.19 (2H，d)。
方法2：在具有顶置式叶片搅拌器和氮气入口的5 L三颈烧瓶中，将N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(其可如在描述4中描述的制备)(104.79 g，415.32 mmol)悬浮于叔丁基甲基醚(2100 mL)中。加入2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述6中描述的制备) (166.34g，456.85mmol)，接着加入二异丙基胺(174.63 mL，1246 mmol)，将混合物搅拌20分钟。向悬浮液中加入碘化铜(1.58 g，8.31 mmol)，接着加入双(三苯基-膦)二氯化钯(II)(2.92 g，4.15 mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(1000 mL)，将混合物搅拌30分钟。将各相分离，有机相用水(2×500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至褐色泡沫230 g。通过柱层析法，在约75 g的三个批次中纯化物质，使用800g (Biotage 75L)柱，用丙酮/异己烷的梯度洗脱。这得到良好纯度(通过NMR)的标题化合物(D7) (179.3 g)，并且在谱学上与通过方法1生产的一致。
描述8
(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(D8)
方法1：在20℃下，向N-[(3S)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.83 g，7.84 mmol) (其可如在描述7中描述的制备)在DCM (50 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5 mL，67.31 mmol)，将反应物搅拌过夜。将反应物浓缩，加入另一部分三氟乙酸(2 ml)。继续搅拌3小时，随后加入固体K2CO3 (小心：放出气体)，混合物用水稀释。将各相分离，将有机层干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，以得到黄色油状的(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(D8) (2.71 g，6.9775 mmol，89%收率)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.95 (2H，br.s)，2.07-2.17 (1H，m)，2.44-2.53 (1H，m)，2.63 (3H，s)，2.72-2.88 (2H，abq)，2.94 (3H，s)，3.38-3.53 (2H，m)，7.53 (1H，s)，7.78(2H，d)，8.20 (2H，d)。
方法2：经约35分钟，向用冰/水浴冷却至15℃内温的N-[(3S)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(其可如在描述7中描述的制备) (99.5 g，203.68 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(750 mL)中的溶液逐滴加入浓硫酸(75 mL，1407 mmol)，保持内温低于20℃。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物倒入烧杯中，用乙酸乙酯(400 mL)和少量水洗涤。将混合物冷却至15℃，经5分钟加入碳酸钠溶液(160 g在1200 mL水中)。经硅藻土垫过滤混合物，剩余的固体用乙酸乙酯(400 mL)洗涤。将滤液相分离，水相用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取。合并的有机物用盐水(500 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，以得到发泡的琥珀色油。将其两次溶解于乙腈(100 mL)中，蒸发，将所得到的黄色泡沫真空干燥，以得到良好纯度(通过NMR)的标题物质(D8)，并且在谱学上与通过方法1生产的一致。
描述8a
3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(D8a)
向3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制备) (2.3g，15.11 mmol)在叔丁基甲基醚(50 mL)中的搅动的溶液中加入2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶(其可如在描述6中描述的制备) (6.05 g，16.62 mmol)。随后加入二异丙基胺(6.35 mL，45.34 mmol)，接着加入碘化铜(57.56 mg，0.300 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(106.07 mg，0.1500 mmol)。随后将反应物在室温下搅拌5天。将反应混合物转移至分离漏斗，烧瓶用另外量的叔丁基甲基醚(15 ml)洗涤。有机溶液用水(2×50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，随后用二氯甲烷(30 ml)洗涤硫酸镁。将滤液减压浓缩，以得到黄色泡沫。产物通过硅胶层析法纯化，用乙酸乙酯接着提高百分数的10%0.880氨在甲醇中的溶液洗脱，以得到黄色泡沫状的标题化合物(D8a) (4.71 g)。由NMR和质谱，该外消旋物与在描述8中制备的S异构体一致。
描述9
(5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D9)
方法1：在50℃下，向(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(2.71 g，6.98 mmol) (其可如在描述8中描述的制备)在MeCN (60 mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸银(358.56 mg，1.4 mmol)，将反应物搅拌3天。加入另外的AgOTf (10mol%)，继续搅拌24小时。将溶剂蒸发，将残余物悬浮于EtOAc中。有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到浅褐色油。使用具有100g SNAP柱的BiotageIsolera将其纯化，用EtOAc中0-100% (1%的2M NH3在MeOH中；9% MeOH；90% EtOAc的混合物)洗脱，得到浅褐色固体状的(5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D9) (2.51 g，6.4626 mmol，92.6%收率)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.89-2.00 (1H，m)，2.16-2.25 (1H，m)，2.59-2.72 (2H，m)，2.72 (3H，s)，2.92 (3H，s)，3.30-3.45 (2H，m)，3.55-3.78 (2H，m)，7.64 (1H，s)，7.79(2H,d)，8.26 (2H，d)。
方法2：在单一批次中，向(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(其可如在描述8中描述的制备) (71 g，182.81mmol)在MeCN (1000 mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸银(9.39 g，36.56 mmol)，将反应物在80℃下加热22小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解于DCM (1000 mL)中。加入饱和NaHCO3 (500ml)和水(500 ml)，将混合物振动。将各相分离，有机层用半胱氨酸(100 g，825.35 mmol)在水(1500 ml)中的溶液处理。将该混合物剧烈搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤混合物，硅藻土用DCM (2×100 ml)洗涤。将各相分离，将有机层放置在大烧杯中。向其中加入半胱氨酸(50 g，412.68 mmol)在水(500 ml)中的溶液，将混合物搅拌另外的30分钟。将各相分离，有机层用饱和盐水(500 ml)和水(500 ml)的混合物洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，将溶剂蒸发，以得到暗色褐色泡沫。向泡沫中加入丙酮(50 ml)，几乎立即形成稠厚的沉淀物。将其涡旋约5分钟，随后经约10分钟缓慢加入Et2O (150 ml)。加入后，让悬浮液静置30分钟。将固体滤除，用乙醚(3×30 ml)洗涤，以得到浅褐色固体状的标题物质(D9) (49.24 g)，为纯的(通过NMR)，并且与通过方法1生产的一致；
旋光度α[D/20]=-141.5 (c=1.12，在CHCl3中)。
将母液蒸发，以得到暗色泡沫。将其溶解于丙酮(20 ml)中，带有晶种晶体静置约15分钟。发生缓慢结晶。混合物用Et2O (40ml)小心稀释，在冰箱中放置18小时。倾析上清液，结晶固体用Et2O (3×6 ml)洗涤，以得到浅橙色固体状的另一批(D9) (5.31 g)，在谱学上与较早的批次一致。
制备实施例
实施例1
(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1)
在0℃下，向(5S)-8-甲基-3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-4,8-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-9-酮(2.51 g，6.46 mmol) (其可如在描述9中描述的制备)在DCM (60mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(554.67 µL，6.46 mmol)。最后，一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.11 g，19.39 mmol)，将所得到的混合物搅拌90分钟。通过加入饱和Na2CO3水溶液猝灭反应，继续搅拌5分钟。将各相分离，将有机层干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到琥珀色油(2.15 g)。将其溶解于DCE (60 ml)中，加入Boc2O (2.4 g，11.01 mmol)，将反应物在50℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，以得到粗品褐色油。使用具有100g SNAP柱的Biotage SP4将其纯化，用EtOAc (8 CV)洗脱，以洗脱较快的顺式异构体A，接着用0-10% MeOH/EtOAc，以洗脱较慢的反式异构体B。得到泡沫状的顺式异构体A：(2S,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-1-甲酸叔丁酯(0.6580 g，1.3414 mmol，24.4%收率)；
m/z 491 (M+H+)。
得到泡沫状的反式异构体B：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，3.8734 mmol，70.3%收率)；
m/z 491 (M+H+)。
在20℃下，向反式异构体B (2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，3.87 mmol)在DCM(20 mL)中的溶液中加入二氧杂环己烷中的4M HCl(9.68 mL，38.73 mmol)，将反应物搅拌18小时。将溶剂蒸发，将残余物悬浮于EtOAc中。用饱和NaHCO3对其处理，将各相分离。将有机层干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，以得到浅褐色油(1.47 g)。将该物质溶解于MeOH中，施用于SCX (10 g)柱。柱用MeOH洗脱，接着2M NH3在MeOH中，以得到浅褐色油状的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(1.2 g，3.0738 mmol，79.4%收率)；
300 MHz NMR δH (CDCl3) 1.86-1.97 (1H，m)，2.10-2.31 (4H，m)，2.59-2.68 (1H，m)，2.62 (3H，s)，2.92 (3H，s)，3.10 (1H br.s)，3.27-3.43 (2H，m)，4.85 (1H，t)，7.46(1H，s)，7.77 (2H，d)，8.21 (2H，d)。
在20℃下，向(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(1.2 g，3.07 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入Et2O中1MHCl (3.07 mL，3.07 mmol)，将反应物搅拌5分钟。将溶剂蒸发，残余物用Et2O研磨，在40℃下真空干燥，以得到米白色固体状的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1) (1.07 g，2.7408 mmol，89.2%收率)，其中存在5 mol%醚；
300 MHz NMR δH (MeOD) 2.26-2.57 (4H，m)，2.61-1.71 (1H，m)，2.69 (3H，s)，2.87-2.98 (1H，s)，2.98 (3H，s)，3.53-3.59 (2H，m)，5.84 (1H，t)，7.88 (2H，d)，8.02 (1H，s)，8.95 (2H，d)；
m/z 391 (M+H+)；旋光度α[D/20]=+ 12.1 (c=0.995，MeOH)。
实施例2
(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(E2)
向含有顶置式搅拌器、具有氮气入口的500ml等压滴液漏斗和温度计的5 L三颈圆底烧瓶中加入(5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(其可如在描述9中描述的制备) (78.34 g，201.7 mmol)。向其中加入DCM (1000 mL)，将搅动的混合物冷却至约-70℃。在滴液漏斗装入事先超声处理的硼烷叔丁基胺(19.3 g，221.87 mmol)在DCM (200 mL)中的溶液。经约30分钟，缓慢加入硼烷复合物，保持温度低于-70℃。加入后，将反应物在低于-70℃下搅拌90分钟。在滴液漏斗装入6MHCl (400 ml)，经约15分钟逐滴加入。在加入期间，反应温度温热至-50℃。加入完成后，移除丙酮/干冰浴，将反应混合物温热至室温，随后搅拌另外的30分钟。在单独的10 L烧瓶中加入碳酸钠(200 g)和水(1 L)。向该烧瓶中加入顶部搅拌器。向碳酸钠溶液中小心加入反应混合物(注意：放出气体)，保持搅动，直至气体放出停止。将混合物转移至6 L分离漏斗，将各相分离。水层用DCM (2×200 ml)洗涤，将合并的有机物干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，以得到琥珀色油状的7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(77.8 g)，为96:4比率的(2R,5S)和(2S,5S)异构体。
类似制备的样品由二乙醚和异己烷重结晶，以得到无色固体状的标题物质的游离碱形式，熔点为66-67℃。
将类似制备的在MeCN (700 mL)中具有约92%非对映异构过量的7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(49 g，125.51 mmol)抽吸过滤通过薄的Hyflo垫，以得到澄清的黄色溶液。在50℃下，经5秒，向该快速搅动的溶液中加入7.5M硫酸(17.6 mL，132 mmol)，以得到快速结晶的溶液。让混合物在环境温度下静置2小时，随后过滤，用乙腈/Et2O (1:1) (200 ml)洗涤，随后用Et2O (150 ml)洗涤，在50℃下干燥，以得到标题物质(E2)，通过NMR确定为82:1比率的(2R,5S)和(2S,5S)异构体(50.6 g)。
300 MHz NMR δH (MeOD) 2.26-2.56 (4H，m)，2.64-2.74 (1H，m)，2.69 (3H，s)，2.88-2.98 (1H，m)，2.98 (3H，s)，3.53-3.59 (2H，m)，5.35 (1H，t)，7.78 (2H，d)，8.02(1H，s)，8.46 (2H，d)；
m/z 391 (M+H+)。
类似制备的样品由乙腈重结晶，以得到奶油色固体状的标题化合物，熔点为227-228℃。
实施例3
(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐水合物(E3)
通过在dewer烧瓶中由热的丙酮(2 ml)缓慢冷却，使(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(其可如在实施例2中描述的形成) (10 mg)重结晶，其中加入足够的水，以引起溶解，以形成标题化合物(E3)，为结晶单水合物。通过单晶X-射线结晶学，显示其具有(2R,5S)-构型。
生物学测定
在QPatch NaV1.7测定中测试本发明的化合物。
QPatch NaV1.7测定
在37℃下，HEK293-hNaV1.7细胞在DMEM-F12 + 10% FBS培养基中生长。以50-70%的汇合，细胞与培养烧瓶分离，并且研磨，以确保单细胞的细胞悬浮；测量细胞密度并且调节至2-3×106个细胞/ml。使用QPatch16x得到记录。外部溶液为(以mM计)：NaCl，128；KCl，5；MgCl2，2；CaCl2，2；葡萄糖，30；HEPES，15；pH 7.3，305-315 mOsm。形成密封并且使用内部溶液(以mM计含有：CsF，135；EGTA/CsOH，1/5；HEPES 10；NaCl，10；pH 7.3，310-320mOsM)全细胞进入(whole-cell access)后，施加电压脉冲方案。开始时，稳态失活电压方案用于测定稳态失活的半最大电压(V1/2 SSI)。两个保持电压用于测定测试药物抑制：-90 mV，其中大多数通道为关闭状态；和V1/2 SSI，其中一半通道失活。每10秒引出电流，步进至0 mV的膜电位经20 ms。经120秒施加，通过测定在每一种浓度的测试药物的峰值电流幅度，产生四点累积浓度响应。曲线与Hill方程拟合，得到在-90 mV下的pIC50值和V1/2 SSI保持电位。

Claims (7)

1.一种化合物，其为(5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮。
2.一种用于由化合物(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮制备权利要求1所定义的化合物的方法。
3.一种用于由权利要求1所定义的化合物制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，所述式(I)的化合物为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：
。
4.权利要求3所定义的方法，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
。
5.权利要求3或权利要求4所定义的方法，其中所述式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1)。
6.权利要求3或权利要求4所定义的方法，其中所述式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(E2)。
7.权利要求3或权利要求4所定义的方法，其中所述式(I)的化合物为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐水合物(E3)。
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