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JP2016520117A - ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用 Download PDF

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JP2016520117A JP2016516277A JP2016516277A JP2016520117A JP 2016520117 A JP2016520117 A JP 2016520117A JP 2016516277 A JP2016516277 A JP 2016516277A JP 2016516277 A JP2016516277 A JP 2016516277A JP 2016520117 A JP2016520117 A JP 2016520117A
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤の組合せ、および医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、ピラゾロピロリジン誘導体、およびがんなどの状態または疾患を処置するためのＢＥＴ阻害剤としてのその使用を提供する。
ＢＥＴタンパク質は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴのいずれかによってコードされるタンパク質である。これらのタンパク質のそれぞれは、２個のＮ末端ブロモドメインを有する。ブロモドメインは、例えばヒストンテールに存在するアセチル化リシンと特異的に相互作用する少なくとも４２種の多様なタンパク質に見出される、保存された約１１０個のアミノ酸のセグメントから構成される（Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704）。ヒストンは、クロマチンの構成部分であり、リシンアセチル化を含むその共有結合修飾は、遺伝子転写を調節する。したがって、ブロモドメインは、リシンアセチル化の特異的なパターンで印された遺伝子にタンパク質を動員することによって転写を調節すると考えられる。
いくつかの公開された報告書は、ＢＥＴタンパク質ファミリーを、がん、代謝性疾患、および炎症を含む疾患と関連付けている。染色体転座によって引き起こされるＢＲＤ４またはＢＲＤ３とＮｕｃｌｅａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｔｅｓｔｉｓ（ＮＵＴ）遺伝子との発がん性融合は、ＮＵＴ正中部癌という名称の侵襲性がんの根底にある（French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9、French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6）。ＢＲＤ３／４ブロモドメインは、これらの融合タンパク質において保存されており、ノックダウンまたは選択的ＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＪＱ１のいずれかによるその阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび動物腫瘍モデルの両方において、これらのがん細胞の死および／または分化をもたらす（Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73）。ＪＱ１および他のいくつかの選択的ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴブロモドメインに結合し、それによってアセチル−リシン結合を妨げ、これは、ＢＥＴタンパク質がクロマチンと相互作用し、それによって転写を調節するのを妨げることが示されている。ＢＲＤ４はまた、ＲＮＡｉスクリーニングから、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における標的として同定された（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。この知見は、ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１およびＪＱ１と化学的に無関係であるＩ−ＢＥＴ１５１という名称の別の選択的ＢＥＴ阻害剤を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで立証された（Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33）。これらおよび他の研究は、ＢＥＴ阻害剤が、急性白血病、多発性骨髄腫、および他の血液悪性腫瘍において広範な抗がん活性を有することを示した。いくつかのがんモデルにおいて、ＢＥＴ阻害による発がん性転写因子Ｍｙｃの急速な下方調節が観察されている（Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17、Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74）。より最近の研究は、ＢＥＴ阻害剤の治療可能性が、他のがん適応症、例えば、肺および脳のがんに及ぶことを示唆している。
化学構造およびＢＥＴブロモドメインに結合する様式の点でＪＱ１と密接に関係しているＩ−ＢＥＴ７６２という名称の別のＢＥＴ阻害剤は、マウスモデルにおいて、主要な炎症性遺伝子の発現を調整し、それによってエンドトキシンショックおよび細菌誘導性敗血症を防御することが報告された（Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23）。この一連のデータは、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患に罹患している患者における臨床試験でのＢＥＴ阻害剤ＲＶＸ−２０８の臨床評価を裏付けるのに使用されている（McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64およびwww.clinicaltrials.gov）。ＲＶＸ−２０８およびＩ−ＢＥＴ７６２はいずれも、アポリポタンパク質Ａ−Ｉを上方調節することが示されており、これは、コレステロールの組織レベルの低減に決定的に関与する。最後に、ＢＥＴタンパク質は、いくつかのウイルスの繁殖および転写調節と関連付けられており、したがって、ＢＥＴ阻害剤は、抗ウイルス活性を有する可能性があると考えられる（Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549）。
要約すると、ＢＥＴブロモドメインの阻害剤は、いくつかのヒト疾患における治療可能性を有する。
がんを処置するための新たな処置および療法が依然として必要とされている。本発明は、ＢＥＴ阻害剤としての化合物、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物、およびその組合せを提供する。本発明はさらに、がんを処置、予防、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のＢＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。特に興味深い本発明の化合物は、本明細書に記載された生物学的アッセイにおいて良好な効力を有する。別の態様では、これらは、好ましい安全性プロファイルを有するべきである。別の態様では、これらは、好ましい薬物動態特性を保有するべきである。
ＷＯ２０１３／０８０１４Ａ１は、ｐ５３またはその変異体とＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４との間の相互作用を阻害することが可能な、ピラゾロピロリジン化合物を開示している。
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ｃは、
から選択され、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−Ｏ−ＣＦ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ２ａは、フルオロであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ２１は、すべてメトキシであり、
Ｒ１７は、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、すべてメチルであり、
Ｒ２４は、メチルまたは−ＣＨＦ２であり、
Ｒ２５は、メチルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ２９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３１は、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ３４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３５は、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択されることを条件とする）が提供される。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその部分式と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその部分式と、１つまたは複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組合せ、特に医薬組合せを提供する。
したがって、本発明の第１の態様によれば、以下の式：
の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＷＯ２０１３／０８０１４Ａ１に開示されたデータは、ピラゾロピロリジン化合物の１つの鏡像異性体が、より大きなｐ５３−ＭＤＭ２およびｐ５３−ＭＤＭ４活性を保有することを示している。実施例１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、および１４４について、（Ｓ）−鏡像異性体が、有意により大きな活性を示している。驚くべきことに、本発明の化合物について、好ましいｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤に対する光学対掌体が、ＢＲＤ４阻害剤として有意により大きな活性を保有することが見出された。
例えば、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（例４８）および（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例４９）は、それぞれ＞６．７μＭおよび０．０１７μＭのＩＣ５０を有する（下記の表１参照）。
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）が下記に記載されており、ここで、便宜上、Ｅ１は第１の態様と同一である。
Ｅ１ 上記に定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．１ Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ｃは、
から選択され、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、またはＲ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ２は、クロロ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ２１は、すべてメトキシであり、
Ｒ１７は、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、すべてメチルであり、
Ｒ２５は、メチルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ２９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３１は、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ３４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロまたは−ＣＦ３であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択される、またはＲ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択されることを条件とする）。
Ｅ１．２ Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ｃは、
から選択され、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ２は、クロロ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ２１は、すべてメトキシであり、
Ｒ１７は、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、すべてメチルであり、
Ｒ２５は、メチルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ２９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３１は、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ３４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ９は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロまたは−ＣＦ３であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択されることを条件とする）。
Ｅ２ Ａが、
から選択される、
またはＡが、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、またはＥ１．２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３ Ａが、
である、Ｅ１またはＥ１．１またはＥ１．２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４ Ａが、
である、Ｅ１またはＥ１．１またはＥ１．２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５ Ａが、
である、Ｅ１またはＥ１．１またはＥ１．２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６ Ａが、
から選択される、Ｅ１またはＥ１．１またはＥ１．２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７ Ｂが、
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８ Ｂが、
から選択される、
またはＢが、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ９ Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される、またはＲ３が、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから選択される、またはＲ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０ Ｒ３が、メチルである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１ Ｒ４ａが、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、および
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２ Ｒ４ａが、シクロプロピルおよび
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１３ Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１４ Ｒ４ｂが、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５ Ｒ４ｂが、シクロプロピルである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２からＥ１０、およびＥ１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１６ Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１７ Ｒ１が、メチルまたはクロロである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ７からＥ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１８ Ｒ１が、メチルである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ７からＥ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１９ Ｒ２が、クロロである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ７からＥ１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２０ 環Ｃが、ｉ：
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２からＥ１３、およびＥ１７からＥ１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２１ 環Ｃが、ｉｉ：
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２からＥ１０、およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２２ 立体化学が、式（Ｉａ）：
に示された通りである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２３ 本明細書に開示された２つの鏡像異性形態（Ｉａ）および（Ｉｂ）のラセミ体として存在する、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２４ 環Ｃが、
から選択され、
Ａが、
であり、
Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロまたは−ＣＦ３であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択される、またはＲ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２ＯＨから選択される、またはＲ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択されることを条件とする、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２からＥ３、およびＥ６からＥ２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２５ 環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロまたは−ＣＦ３であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択されることを条件とする、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ１１からＥ２０、Ｅ２２、およびＥ２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２６ Ｒ４ａが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、および−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３から選択される、
またはＲ４ａが、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７ Ｒ４ｂが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３から選択される、
またはＲ４ｂが、
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、およびＥ２からＥ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２８ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ｃは、
から選択され、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ４ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルまたはイソプロピル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；および
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはエチルまたはイソプロピル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；−（ＣＨ２）２−ＯＨ；−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ２は、クロロおよびフルオロから選択され、
Ｒ２ａは、フルオロであり、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロまたはフルオロであり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択されることを条件とする）。
Ｅ２９ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
環Ｃは、
から選択され、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
であり、
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ４ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、および
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ４ｂは、Ｈまたはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
環Ｃが、ｉ：
であり、
Ａが、
であり、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
Ｒ３は、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択されることを条件とする）。
Ｅ３０ Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｃが、ｉｉ：
であり、
Ｒ２が、クロロ、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから選択され、またはＲ３が、メチルであり、
Ｒ４ｂが、シクロプロピルであり、
Ｒ３０が、メチルであり、
Ｒ３１が、Ｈ、メチル、またはメトキシである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１５、およびＥ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３１ Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｃが、ｉｉ：
であり、
Ｒ２が、クロロ、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから選択され、またはＲ３が、メチルであり、
Ｒ４ｂが、シクロプロピルであり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
Ｒ８が、メチルである、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ１．２、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１５、およびＥ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２
実施例１：４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２：４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４：４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１４：４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２０：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例２４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例２５：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３１：４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３２：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３３：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例３５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例３６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例３７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例３８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例３９：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例４５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例４６：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５２：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５４：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例５５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例５６：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例５７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６０：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６７：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６８：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例７４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例７７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例７８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７９：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８０：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例８１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例８２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例８９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９０：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９１：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例９４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９５：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９６：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９７：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１００：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０４：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０５：４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０８：４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０９：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１４：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１５：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１１６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１７：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２６：Ｎ−（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセトアミド
実施例１２８：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２９：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３１：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１３５：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１３７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３８：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１４０：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１４１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４５：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１５０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１５１：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１５２：２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１５３：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１５４：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１５５：エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１５６：エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１５７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１５８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１５９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６０：４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６３：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６４：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６９：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１７０：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７１：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１７２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１７３：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７４：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７５：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１７６：１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７７：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７９：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８０：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８１：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１８３：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１８４：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８５：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８６：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１８７：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８８：（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８９：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１９０：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１９１：（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１９２：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１９３：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１９４：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１９５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
および
実施例１９６：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３３
実施例１９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例２１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例５１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６７：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例６９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例７７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例７８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例８７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９０：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例９３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１００：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１０７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１６２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６３：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１７４：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１８５：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
および
実施例１９１：（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１またはＥ３２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３４
実施例４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例６７：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例９３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
実施例１０７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１１９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１２２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１３３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６３：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例１６５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
および
実施例１６６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１、Ｅ３２、またはＥ３３に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
本開示は、式（Ｉｂ）に示された立体化学の化合物：
を含む。
別段の規定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物、およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で規定された特徴を他の規定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることは認識されよう。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または慣用の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることを意図している。
本明細書で使用するとき、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩 トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
また、本明細書に示す式はいずれも、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式によって描かれた構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書で定義された様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用の技術によって、または付随する実施例および調製に記載されたものに類似のプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、代謝安定性の増大により生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の向上をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることは理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。そこで、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者には公知であるように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照）。いずれかの慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどである、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＢＥＴタンパク質によって媒介される、または（ｉｉ）ＢＥＴタンパク質活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＢＥＴタンパク質の活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに、あるいは（２）ＢＥＴタンパク質の活性を低減または阻害するのに、あるいは（３）ＢＥＴの発現を低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生体材料または培地に投与した場合に、ＢＥＴタンパク質の活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに、あるいはＢＥＴタンパク質の発現を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
「ＢＥＴタンパク質」は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ”のいずれかによってコードされるタンパク質である。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」は、単数形および複数形で互換的に本明細書で使用され、いずれかの使用は限定的なものではない。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」には、そのようなコードされるタンパク質のすべてのまたは任意の組合せが含まれる。
本明細書で使用するとき、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素基を指す。例示的なＣ３〜６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。Ｃ１〜４アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは低減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が認識できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで調整することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書で使用するとき、対象が処置によって生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、そのような対象はそのような処置「を必要としている」。
本明細書で使用するとき、本発明に関連して（とりわけ、特許請求の範囲に関連して）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提示するあらゆる例または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求された本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在し得る。
得られる異性体の混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
得られる最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
組成物：
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載されたものを含む。本発明の目的において、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物は、一般的に、組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、滅菌されている。医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤が含まれるがこれらに限定されない）または液体形態（溶液、懸濁液、または乳濁液が含まれるがこれらに限定されない）で調合することができる。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば、滅菌に供することができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つまたは複数とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与のための好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、素錠であるか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用を実現するために公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
ある特定の注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもよい。加えて、これらはまた、他の治療上価値のある物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有するまたは約１〜５０％含有する。
経皮適用のための好適な組成物には、好適な担体を伴う有効量の本発明の化合物が含まれる。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意選択で担体とともに含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧用製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんの処置に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。したがって、これらは、当技術分野で周知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有し得る。
本明細書で使用するとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）で、または好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達され得る。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次節に提示する試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えば、ＢＥＴタンパク質調整特性を示し、したがって、療法にまたは研究用化学物質、例えばツール化合物としての使用に適応される。
ＢＥＴ阻害剤としてのその活性を考慮すると、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴタンパク質の活性によって媒介される状態、例えば、がん、および／またはＢＥＴタンパク質の阻害に応答する（つまり、とりわけ治療上有益な形で）状態、中でもとりわけ後述の疾患もしくは障害の処置において有用である。
本発明の化合物は、がんなどの疾患または障害の処置において有用であると考えられる。特に、そのようながんには、良性または悪性腫瘍、軟部組織肉腫または肉腫、例えば、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば、骨肉腫、癌腫、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞肺がんを含む）、膣、または甲状腺のもの、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、とりわけ、結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頸部腫瘍、黒色腫、前立腺過形成、新生物、上皮性新生物（neoplasia of epithelial character）、血液または骨髄を起源とする新生物、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源のもの、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＵＴ正中部癌またはＢＥＴ遺伝子の染色体再配置を伴う他の任意の新生物、および他の器官における転移が含まれる。
特に、本発明の化合物は、血液または骨髄を起源とする新生物；白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病；リンパ腫、例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源のもの、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；ＮＵＴ正中部癌またはＢＥＴ遺伝子の染色体再配置を伴う他の任意の新生物；神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫；多発性骨髄腫；肺がん（小細胞肺がんを含む）；および結腸がんから選択される疾患または障害の処置において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患の処置において、ならびに／または抗ウイルス剤として役立ち得る。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
別の実施形態では、本発明は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置される疾患を処置する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
前述の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織、およびその調製物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの試験で実証可能である。本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびｉｎ ｖｉｖｏで、経腸的に、非経口的にのいずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０−３モルから１０−９モル濃度の間の範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別個に投与されてもよく、または他の薬剤と同じ医薬組成物として一緒に投与されてもよい。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、または核酸であり、これは、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した場合に、治療的に活性であるかまたは治療活性を高めるものである。
アッセイ
本発明による化合物の活性は、以下の方法によって評価することができる。
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４に対するＴＲ−ＦＲＥＴ ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ：
すべてのアッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。各アッセイプレートは、４０種の試験化合物の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含有した。液体ハンドリングおよびインキュベートステップは、ロボットアームを装備したＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ ＣａｔＸ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ｃａｌｉｐｅｒ Ｔｗｉｓｔｅｒ ＩＩ）およびインキュベーター（Ｌｉｃｏｎｉｃ ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｙｔｏｍａｔ ２Ｃ４５０）で行った。ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄナノディスペンサー（Ｚｉｎｓｓｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃ）を用いて、９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎｌ／ウェルを添加することによって、アッセイプレートを調製した。４．５μＬ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ２（６０〜４７２）または４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ３（２０〜４７７）または４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ４（４４〜４７７）、タンパク質はすべて自社で生産した）および４．５μＬ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、６０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２、１６）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μＬ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｎＭ Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ６抗体、２１ｎＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン）を添加した。３０℃で３５分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。５０％の阻害を引き起こす濃度（ＩＣ５０値）を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
ＣＲＥＢＢＰに対するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
ブロモドメイン選択性を評価するため、本発明者らは、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子によってコードされるブロモドメインを使用する結合アッセイを計画した。同様のプロトコールを用いて、ただし、検出読み出しとしてＴＲ−ＦＲＥＴの代わりにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、化合物をＣＲＥＢＢＰアッセイにおいて試験した。４．５μＬ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３２４ｎＭ Ｈｉｓ−ＣＲＥＢＢＰ（１０８１〜１１９７）（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ．で注文生産））および４．５μＬ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μＬ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、４５μｇ／ｍｌ Ｎｉ−キレートアクセプタービーズ、４５μｇ／ｍＬストレプトアビジン−ドナービーズ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））を添加した。室温で６０分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。ＩＣ５０値を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
さらなるブロモドメイン選択性プロファイリングのため、類似のプロトコールを個々のアッセイに特異的な若干の改変をして使用し、ＴＲ−ＦＲＥＴまたはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのいずれかを検出に使用して、追加のパネルアッセイを実施した。
化合物希釈液の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、固有の２Ｄマトリックスを有する１．４ｍＬ平底またはＶ型Ｍａｔｒｉｘチューブに移した。ストック溶液は、すぐに使用しない場合、＋２℃で保存した。試験手順については、バイアルを解凍し、スキャナーによって同定し、それによって後続の作業ステップの指針となる作業シートを作成した。
化合物希釈液は、９６ウェルプレート中で作製した。この形式は、所望の場合４種の参照化合物（本アッセイおよび本明細書に開示されたタイプの他のアッセイのための先行技術による公知のＢＥＴ阻害剤）を含む、最大で４０種の個々の試験化合物の８濃度（１点）でのアッセイを可能にした。希釈プロトコールには、「プレ希釈プレート」、「マスタープレート」、および「アッセイプレート」の生成が含まれた。
プレ希釈プレート：ポリプロピレン９６ウェルプレートをプレ希釈プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０のそれぞれに１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含む、合計４つのプレ希釈プレートを調製した。すべての希釈ステップは、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
マスタープレート：４つの「プレ希釈プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物希釈液３０μＬを３８４ウェル「マスタープレート」に移し、これらは、９０％のＤＭＳＯ中、それぞれ以下の濃度：１００００、３００３、１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭを含んでいた。
アッセイプレート：次いで、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ ３８４チャネルディスペンサーを用いて、「マスタープレート」の化合物希釈液各５０ｎＬを３８４ウェル「アッセイプレート」にピペッティングすることによって、同一の「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートを、１３．５５μＬの総体積で実施されたアッセイに直接使用した。これは、アッセイにおいて、３７、１１、３．７、１．１、０．３７、０．１１、０．０３７、および０．０１１μＭの最終化合物濃度、ならびに０．３７％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。
細胞成長阻害アッセイ
ヒト白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＴＨＰ−１、およびＫ−５６２を用いて、細胞の増殖および生存率に対するＢＥＴ阻害剤の作用を特徴付けた。細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、以下の培地中で培養した：ＭＶ−４−１１：ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；Ｋ−５６２：イスコフＭＥＭ（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−２８Ｆ１６−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；ＴＨＰ−１：ＲＰＭＩ−１６４０（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−４１Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−３１Ｆ１００）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）。ＡＭＬ株ＭＶ−４−１１およびＴＨＰ−１は、ＢＥＴ阻害剤に非常に感受性であり、ＢＥＴ阻害により大量の細胞死を示す（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。化合物により媒介される細胞増殖／生存率の抑制を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞ＡＴＰレベルを定量することによって評価した。簡潔に言えば、細胞を２０μｌの新鮮な培地中で３８４ウェルプレートに播種し、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加した。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキュベートした後、細胞生存率に対する阻害剤の作用を、相応に装備されたＴｅｃａｎ Ｍ２００マルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、スイス）を使用して、供給業者のマニュアル通りに、２０μｌのＣＴＧの添加および発光定量（積分時間：１００ｍｓ）後に定量した。データ分析のため、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンド値を、すべてのデータ点から差し引いた。細胞毒性化合物と細胞増殖抑制化合物の区別を可能にするため、生細胞の数を、別個の細胞プレートを使用した化合物添加時（０日目）に観察された数に対して評価する。細胞増殖／生存率に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られたバックグラウンドおよび０日目で補正された発光読み取り値を１００％として設定し、それに対するパーセンテージとして表し、培地を含有するウェルのその発光読み取り値を−１００％として設定する。最大半量（ＩＣ５０）および全成長阻害（ＴＧＩ）をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定した。
Ｎｕｔフォーカス形成アッセイ
ＨＣＣ２４９４ ＮＵＴ正中部癌細胞（ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合を発現している）をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎから入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。
化合物により媒介されるＢＲＤ４活性の阻害を、自動免疫蛍光顕微鏡法を使用して、核内ＢＲＤ４−ＮＵＴフォーカスの数および強度を定量することによってモニタリングした。簡潔に言えば、２０μＬの新鮮な培地中の５０００個の細胞をポリ−Ｄ−リシンでプレコーティングされた３８４ウェルプレートに播種し、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートし、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加した。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドとともに１０分間インキュベートすることによって固定し、続いて、一次抗体としてのウサギ抗ＮＵＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ＃３６２５）および二次抗体としてのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃Ａ１１００８）（後者は、ＤＮＡ色素としての１μｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で補完した）を使用して、免疫蛍光染色を行った。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＶＴｉ自動蛍光顕微鏡法プラットフォーム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で適切なフィルターセットを使用して、アッセイプレートを画像化し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｓｐｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＢｉｏＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ画像分析アルゴリズム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、核あたりのＮＵＴフォーカス数の母集団平均を定量する。ＮＵＴフォーカスの数および強度に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られた値を１００として設定し、それに対するパーセンテージとして表す。上述の読み出しパラメーターの最大半量（ＩＣ５０）阻害をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定した。
上記に記載された生化学および細胞アッセイを使用すると、本発明の化合物は、表１および表２に示された阻害効能を示す。
＃は、参考例を表す。
組合せ
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物としての、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療剤とを含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパックを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師への併用製品のリリースの前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導の下で）投与の直前に、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、一緒にして併用療法とすることができる。
したがって、本発明は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。
一実施形態では、他の治療剤は、抗がん剤である。
さらなる実施形態では、他の治療剤は、エピジェネティクスの分野における標的のモジュレーター、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤またはヒストンメチル基転移酵素（ＨＭＴ）の阻害剤である。
一般的スキーム
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提示するスキームに従って調製することができる。
スキーム１は、本発明の化合物（例えば、実施例１）を調製するための一方法を例示している。エチル５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させて、４−ヨード−ピラゾール誘導体を得、そのピラゾールＮＨを、水素化ナトリウム（ＮａＨ）による脱プロトン化および４−メトキシ−ベンジルクロリドによるアルキル化によって保護する。得られるヨード誘導体は、ＴＨＦ中１．３Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ）と反応させることによって、対応する塩化マグネシウムに変換することができる。この作製したばかりの有機金属試薬を、アルデヒドと反応させて、対応する第二級アルコール付加物を生成する。アルコールの脱離基、例えば、メシル基への変換は、ピリジン（触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに）またはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルホン酸無水物と反応させることによって遂行される。メシル基は、アミンと反応させることによって入れ替えることができる。ラクタムへの環化は、室温で、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理してエステル基を最初に鹸化することによる２ステップで行うことができる。次いで、反応混合物を酸（鉱酸、例えば、塩酸など）で中和し、抽出し、蒸発乾固した後に得られた遊離アミノ酸中間体を、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンで処理することによって分子内環化させる。ピラゾール部分の脱保護は、マイクロ波照射下１００℃で、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって達成される（例えば、実施例２）。Ｒ４の導入は、ＤＭＦ中、ＮａＨで処理し、続いて、アルキル化することによって行うことができる（例えば、実施例３）。特定のアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアリールＲ４はまた、ジクロロエタン中、酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下（例えば、実施例８１）、または６５〜７０℃で、アセトニトリル中、酢酸銅（ＩＩ）、炭酸ナトリウム、および２，２’−ビピリジンの存在下（例えば、実施例８５）のいずれかで、ボロン酸とのカップリング反応を行うことによって導入することができる。
スキーム２は、本発明の化合物（例えば、実施例５７）を調製するための代替的合成経路を例示している。アミン、アルデヒド、およびジケトエステルを、酢酸中、１２５℃で反応させる。Ｒ３＝Ｈの場合、ジケトエステルの代わりに（Ｅ）−エチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエートを使用する（例えば、実施例３４）。得られる３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン中間体は、加熱下、通常は酢酸中またはエタノールおよびトルエンの混合物中、所望のヒドラジンと縮合される。縮合ステップの改変された実験条件は、実施例６０および６９に記載されている。
スキーム３は、Ａを導入する代替的方法を例示している（例えば、実施例２５）。スキーム１（例えば、ステップ２３．８）または２（例えば、ステップ７１．３）に記載された方法に従って調製された５−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−または６（１Ｈ）−オン中間体を、マイクロ波照射下１４０℃で、ＴＦＡで処理することによって脱保護する。得られる化合物を、１）ジオキサン中、１００〜１２０℃の範囲の温度で、リン酸三カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下（例えば、実施例２３、２４）、または２）ジオキサン中、１００℃で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、およびＣｓ２ＣＯ３の存在下のいずれかで、ハロゲン化物Ａ−Ｘと反応させる。
スキーム４は、本発明の化合物（例えば、実施例７３、７６〜７７）を調製するための一方法を例示している。エタノール中、８５℃で、アルデヒドＢＣＨＯおよびアミンＡＮＨ２を反応させることにより、対応するヒドラゾンが生成され、これを、酢酸中、１１０℃で、オキサロ酢酸ジエチルのナトリウム塩と反応させる。得られる中間体を、以下を伴うプロトコールに従ってメチルヒドラジンで処理する：１）トルエンおよびエタノールの溶媒混合物中、１１０℃で、２つの反応物を加熱すること、２）濃縮によって溶媒を除去すること、３）残渣を酢酸で希釈し、得られる混合物を１００℃で加熱して、第１のステップから得られた中間体を３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンに変換すること。ヒドロキシ基は、ＤＭＦ中、ＮａＨと反応させ、続いて、有機ハロゲン化物を添加することによってアルキル化することができる（例えば、実施例７６、７７）。ヒドロキシ基はまた、ジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリエチルアミンで処理することによって、対応するトリフレート（triflate）に変換することができる。ジオキサン中、１１０℃で、パラジウム触媒および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、トリフレート（triflate）とボロン酸とのカップリング反応を行うことにより、様々なＲ３基の導入が可能となる。
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として使用して残りのステップを実行する、または出発材料を反応条件下ｉｎ ｓｉｔｕで形成させる、または反応構成成分をその塩または光学的に純粋な材料の形態で使用する、本発明のプロセスの任意の変異形を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って互いに変換することができる。
合成方法
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それに対する限定であると解釈されるべきではない。温度はセルシウス度で示す。別段の記述がなければ、すべての蒸発は、減圧下で、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣用のものである。
本発明の化合物の合成に利用されるすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。
略語
ａｑ． 水性
Ａｒ アルゴン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン （室温で）飽和した塩化ナトリウム溶液
ｂｒ．ｓ 広幅一重線
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＣＰＳ １Ｌの水中：１０ｇのＣｅ（ＳＯ４）２＊４Ｈ２Ｏ、２５ｇのリンモリブデン酸、および６０ｍＬの硫酸１００％
ｄ 二重線
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈまたはｈｒ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ プロパン−２−オール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム
ｍ 多重線
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＭＷ マイクロ波
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ フェニル
ＰＰＵ プロピル−ピリジル−尿素
Ｒｆ 移動比（ratio of fronts）
ｒｔ（またはＲＴ） 室温
ｓ 一重線
ｓｃＣＯ２ 超臨界二酸化炭素
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ｔＲ 保持時間
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ ＴＨＦ中１．３Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ エタンアミニウム，Ｎ−（ジフルオロ−λ４−スルファニリデン）−Ｎ−エチル−，テトラフルオロボレート（１−）（１：１）
ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ１：カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ、４．６×７０ｍｍ。流速：１ｍＬ／分。カラム温度：３０℃。勾配：５分間で２０％〜１００％Ｂ、１．５分間１００％Ｂ、０．５分間で１００％〜２０％Ｂ；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ。
ＬＣ−ＭＳ方法：
ＬＣ−ＭＳ１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン。流速：１．２ｍＬ／分。勾配：１．４０分間で２％〜９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分間で９８％〜２％Ｂ、０．１０分間２％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計の範囲：１００〜１６００Ｄａ。
ＬＣ−ＭＳ２：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：１．４０分間で５％〜９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分間で９８％〜５％Ｂ、０．１０分間５％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計の範囲：１００〜１２００Ｄａ。
［実施例１］
４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ１．５）（１２５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜３．５％）によって精製して、表題生成物（９２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７６％）を緑色がかった固体として得た。ｔＲ：４．３２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１．１：エチル４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下の０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３−メチルピラゾール−５−カルボキシレート（３．１１ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（５．９０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、５００ｍＬの水でクエンチした。得られた沈殿物を収集して、表題生成物（５．６１ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ｔＲ：３．７５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．２：エチル４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１．１）（７．６０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３０２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、４−メトキシフェニルクロリド（３．７０ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜４０％）によって精製して、表題生成物（６．２３ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色油状物として得た。ｔＲ：５．２４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１．２）（６．２３ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ（１５．５７ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。１５分後、４−クロロベンズアルデヒド（２．１８８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜５０％）によって精製して、表題生成物（４．５０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として得た。ｔＲ：５．３４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１．３）（４２３ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｓ２Ｏ（３５５ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。５−アミノ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンシュウ酸塩（２１８ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜２％）によって精製して、表題生成物（１４７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率２８％）を緑色がかった固体として得た。ｔＲ：４．６８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１．５：４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２５ｍＬのフラスコに、ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１．４）（１４０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３．８ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題生成物（１２８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率９７％）を緑色固体として得た。ｔＲ：３．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２］
４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
２〜５ｍＬのＭＷフラスコに、４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１）（８５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３７９μＬ、１７．９０ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物をＭＷ照射下１００℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜８％）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ｔＲ：３．１３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．６９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 6.09 (s, 1H) 6.30 (d, J=9.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.44 (dd, J=9.8, 2.74Hz, 1H) 7.88 (d, J=3.1Hz, 1H) 13.35 (br. s., 1H).
［実施例３］
４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
Ａｒ下のＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例２）（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３．３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（６．６１μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ−２８１；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：２０分間で５％〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；検出：ＵＶ）によって精製して、表題生成物（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｔＲ：３．３９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.10 (s, 1H) 6.30 (d, J=9.8Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.44 (dd, J=9.8, 2.7Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.7Hz, 1H).表題化合物に加えて、第２の生成物をこの精製工程の間に単離し、実施例４に記載する。
［実施例４］
４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
実施例３において得た粗物質を、表題生成物を得るために分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ−２８１；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：２０分間で５％〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；検出：ＵＶ）によって精製した際に、表題生成物（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｔＲ：３．５５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 6.06 (s, 1H) 6.31 (d, J=9.4Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.41 (dd, J=9.5, 2.9Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.7Hz, 1H).
［実施例５］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ５．５）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．５５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 6.13 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.90 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.7Hz, 1H) 13.38 (s, 1H).
ステップ５．１：３−クロロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ａｒ下のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．８４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＩ（５．３７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題生成物（１０．３８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。ｔＲ：２．９０分（ＨＰＬＣ１）。
ステップ５．２：５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．１）（１０．３８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（７９ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（９．２２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜１０％）によって精製して、表題生成物（６．７７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率７８％）を黒色固体として得た。ｔＲ：０．２９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５．３：エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様の手順で調製した。ｔＲ：５．１４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５．４：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．３５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ５．５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ５．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例６］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例５）を使用し、実施例３に記載した手順と同様にして調製した。後処理の後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜２．５％）によって精製して、表題生成物を得た。ｔＲ：３．８３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.14 (s, 1H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.34-7.39 (m, 2H) 7.91 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H).
［実施例７］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例６）のラセミ混合物（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０（定組成）；流速：８０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）を行い、得られた残留物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に白色固体として得た。ｔＲ：３．８２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例６）のラセミ混合物（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０（定組成）；流速：８０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）を行い、得られた残留物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（４３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３６％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に白色固体として得た。ｔＲ：３．８２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ９．６）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 (s, 3H) 6.19 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.77-7.85 (m, 1H) 7.89-7.93 (m, 1H) 7.94-7.97 (m, 1H) 13.70 (br. s, 1H).
ステップ９．１：エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＮＩＳ（８．８３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８２５ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜５０％）によって精製して、表題生成物（８．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。ｔＲ：３．４７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ９．２：エチル４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ９．１）を使用し、ステップ１．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ９．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ９．２）を使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ９．４：エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ９．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ９．５：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ９．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ９．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例１０］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ１０．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．６５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）：ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 6.21 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.79 (s, 1H) 7.90-8.04 (m, 2H).
ステップ１０．１：エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ２（４．９４ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＣＡＮ（１０．６７ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、濃縮し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜４５％）によって精製して、表題生成物（９．０４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ｔＲ：３．７８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１０．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１０．１）（２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ（５．７７ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。３０分後、４−クロロベンズアルデヒド（１．００４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３５〜５５％）によって精製して、表題生成物（１．７３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。ｔＲ：４．１０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２７７／２７９［Ｍ−１８］（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１０．３：エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１０．２）（３４６ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｓ２Ｏ（４０９ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）（１８６ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。室温で２０時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜３．５％）によって精製して、表題生成物（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、収率２１％）を黒色固体として得た。ｔＲ：４．１５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１０．４：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１０．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０７／４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１０）のラセミ混合物（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７０：３０（定組成）；流速：９０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）の後、表題化合物（１８．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４１％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。ｔＲ：３．６６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１２：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１０）のラセミ混合物（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＳＦＣ−ＰｉｃＬａｂ−Ｐｒｅｐ １００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／エタノール ７０：３０（定組成）；流速：９０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）の後、表題化合物（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。ｔＲ：３．６９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ１３．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．４４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 6.15 (s, 1H) 7.22 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.40 (m, 1H) 7.81 (m, 1H) 7.86 (s, 1H).
ステップ１３．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１０．２）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ−２８１；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：２０分間で５％〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によってさらに精製した。ｔＲ：３．９１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１３．２：４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１３．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．１２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ１４．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲル上で精製した後、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：３．４６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 6.21 (s, 1H) 7.26 (d, J=7.3Hz, 2H) 7.38 (d, J=7.3Hz, 2H) 7.66 (d, J=11.4Hz, 1H) 7.76-7.87 (m, 2H).
ステップ１４．１：３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ａｒ下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（２．０３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＩ（１．２０ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗表題生成物（２．０６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。ｔＲ：２．２２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．４９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１４．２：５−アミノ−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１４．１）を使用し、ステップ５．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．２２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１４．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、５−アミノ−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１４．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１４．４：４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１４．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．２２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１５：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１３）のラセミ混合物（４３０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ；カラム：Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＯＤ−Ｉ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ８分間のうち６分間で２５％〜３５％；流速：１００ｍＬ／分；検出ＵＶ：２５０ｎｍおよび検出ＭＳ：ＳＩＲ、ＥＳＩ＋）を行い、続いて、得られた（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの第２のキラル分取クロマトグラフィー（ＳＦＣ：Ｔｈａｒ １００；カラムＤＩＯＬ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間２２％Ｂ、６分間で２２〜２７％Ｂ、１分間で２７〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜２２％Ｂ、０．５分間２２％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．７９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１６］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１３）のラセミ混合物（４３０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ；カラム：Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＯＤ−Ｉ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／エタノール ８分間のうち６分間で２５％〜３５％；流速：１００ｍＬ／分；検出ＵＶ：２５０ｎｍおよび検出ＭＳ：ＳＩＲ、ＥＳＩ＋）を行い、続いて、得られた（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの第２のキラル分取クロマトグラフィー（ＳＦＣ：Ｔｈａｒ １００、カラムＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、１２０Å；勾配：１分間５％Ｂ、６分間で５〜１０％Ｂ、１分間で１０〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜５％Ｂ、０．５分間５％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速１００ｍＬ／分）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（８３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．７９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ１７．７）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.19 (m, 4H) 2.14 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.57-3.68 (m, 1H) 6.13 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.92 (d, J=2.3Hz, 1H).
ステップ１７．１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの撹拌溶液（１０４ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２〜１０％）によって精製して、表題生成物（１１．８４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＣＰＳ染色）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ１７．２：シクロプロピルヒドラジン
中間体１７Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（ステップ１７．１）（１１．８４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０９ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題生成物（４．９０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
ステップ１７．３：エチル１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）（４．９０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ジオキソ吉草酸エチル（６．３４ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜３０％）によって精製して、表題生成物（３．７４ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｔＲ：３．８４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１７．４：エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１７．３）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１７．５：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１７．４）を使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１７．６：エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１７．５）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．８１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１７．７：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１７．６）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１７）のラセミ混合物（１２５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０；生成物はＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：２）に溶解；流速：１２ｍＬ／分；検出ＵＶ：２３０ｎｍ）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（５４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を鏡像異性的に純粋に白色固体として得た（ｅｅ＞９９．５％）。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１９］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１７）のラセミ混合物（１２５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０；生成物はＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：２）に溶解；流速：１２ｍＬ／分；検出ＵＶ：２３０ｎｍ）の後、表題化合物（５４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を鏡像異性的に純粋に白色固体として得た（ｅｅ＞９９．５％）。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２０］
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ２０．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.17 (m, 4H) 1.91 (s, 3H) 2.13 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.60-3.67 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.32-7.43 (m, 3H) 7.70 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ２０．１：１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−オールを使用し、ステップ５．１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を濾過し、乾燥させ、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題生成物を黄色粉末として得た。ｔＲ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２０．２：５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．１）（１６．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（２．０ｇ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（０．１バール）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９８／１／１）によって精製して、表題生成物（１０．３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、収率７３％）を緑色油状物として得た。緑色油状物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、粉末を得た。ｔＲ：０．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ２０．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１７．５）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ２０．４：４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２０．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．６４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２１］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例２０）のラセミ混合物（１２２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０；流速：１２ｍＬ／分；検出ＵＶ：２３０ｎｍ）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３０．３％）を鏡像異性的に純粋に白色固体として得た（ｅｅ＞９９．５％）。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例２２：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例２０）のラセミ混合物（１２２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０；流速：１２ｍＬ／分；検出ＵＶ：２３０ｎｍ）を行い、続いてアキラル分取クロマトグラフィー（ＳＦＣ：カラムＲｅｐｒｏｓｉｌ ７０ ＮＨ２（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）−Ｄｒ Ｍａｉｓｃｈ；６分間で１７〜２２％の勾配；流速：１００ｍＬ／分）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１８．０３％）を鏡像異性的に純粋に白色固体として得た（ｅｅ＞９９．５％）。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２３］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
２ｍＬのねじ蓋バイアルに、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ２３．９）（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２３．２）（１０４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１４８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．６２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．４８μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を導入した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜３％）によって精製し、続いて、得られた残留物をＥｔ２Ｏ中で結晶化させて、表題生成物（８５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．２２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.15 (m, 2H) 1.18-1.33 (m, 2H) 1.86-2.01 (m, 6H) 3.39 (br. s., 3H) 3.75-3.90 (m, 1H) 6.08 (br. s., 1H) 7.30 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.36-7.47 (m, 3H) 7.75 (br. s., 1H).
ステップ２３．１：５−ヨード−３−メチルピリジン−２−オール
亜硝酸ナトリウム（０．７０８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃の５−ヨード−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１２ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１５分間撹拌し、冷却し、砕氷上に注いだ。ホウ酸（１．０５７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃に急速に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。懸濁液を濾過して、粗表題生成物（１．６７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色固体として得た。ｔＲ：２．８５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２３．２：５−ヨード−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−３−メチルピリジン−２−オール（ステップ２３．１）（１．６７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９６４ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＩ（０．６６６ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）をＡｒ下室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０〜６５）によって精製して、表題生成物（１．４０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。ｔＲ：３．３１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２３．３：エチル１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）（４．９０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ジオキソ吉草酸エチル（６．３４ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜３０％）によって精製して、表題生成物（３．０１ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ｔＲ：４．７０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ２３．４：エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
Ａｒ下のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中のエチル１−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２３．３）（３ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ２（２．３５２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＣＡＮ（５．０８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、濃縮し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜５％）によって精製して、表題生成物（４．３３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：５．６２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ２３．５：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル１−シクロプロピル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２３．４）（４．３３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ（１４．８８ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。１５分後、４−クロロベンズアルデヒド（１．９０１ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜２５％）によって精製して、表題生成物（２．１２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を無色油状物として得た。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２３．６：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ２３．５）（２．１２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｓ２Ｏ（２．２０６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルアミン（０．８２７ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。室温で１５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ５〜２０％）によって精製して、表題生成物（２．２２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２３．７：４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
１００ｍＬのフラスコに、ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ２３．６）（２．２２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６１６ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過して、表題化合物（２．３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色固体として得た。ｔＲ：３．８６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２３．８：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ２３．７）（２．３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８４６ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ５〜３０％）によって精製して、表題生成物（１．８２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：５．７６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２３．９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
２０ｍＬのＭＷバイアルに、（ステップ２３．８）（１．８２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０．３１ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を、ＭＷ照射下、１００℃で２時間、１２０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜５５％）によって精製して、表題生成物（７１３ｍｇ、２．４７８ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。ｔＲ：４．２０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
［実施例２４］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、３−クロロ−５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２４．１）を使用し、実施例２３に記載した手順と同様にして調製した（１２０℃の代わりに１００℃）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、得られた残留物をヘキサン中ですり混ぜた。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.06 (m, 2H) 1.20-1.25 (m, 2H) 1.91 (s, 3H) 3.45 (s, 3H) 3.76-3.85 (m, 1H) 6.10 (s, 1H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.36-7.43 (m, 2H) 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.74Hz, 1H).
ステップ２４．１：３−クロロ−５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、３−クロロ−５−ヨード−ピリジン−２−オールを使用し、ステップ２３．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例２５］
４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ２５．６）および６−ブロモ−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンを使用し、実施例２４に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、得られた残留物をＳＦＣ（Ｔｈａｒ １００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１０％Ｂ、６分間で１０〜１５％Ｂ、１分間で１５〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１０％Ｂ、０．５分間１０％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製した。残留物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：３．２６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.49 (s, 1H) 7.35 (s, 4H) 7.47-7.52 (m, 1H) 7.65-7.70 (m, 1H) 8.64 (s, 1H).
ステップ２５．１：エチル４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した（ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＥｔＯＡｃで抽出）。ｔＲ：４．０６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２５．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２５．１）を使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９１［Ｍ＋Ｈ−１８］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２５．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２５．２）および４−メトキシベンジルアミンを使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５９（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２５．４：４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２５．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃まで冷却した。懸濁液を濾過して、粗生成物を白色固体として得た。ｔＲ：３．３８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２５．５：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ２５．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２５．６：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ２５．５）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．６１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例２６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ２６．３）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：３．１８分（ＨＰＬＣ１）；Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (s, 3H) 3.39 (s, 3H) 6.18 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.42-7.45 (m, 1H) 7.75 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 13.69 (s, 1H).
ステップ２６．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ９．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２６．２：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２６．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２６．３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ２６．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例２７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ２７．３）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 6.08 (s, 1H) 7.22 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.31-7.42 (m, 3H) 7.71 (d, J=2.7Hz, 1H) 13.33 (br. s., 1H).
ステップ２７．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ１．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ２７．２：４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２７．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液を濾過して、粗生成物を白色固体として得た。ｔＲ：４．０７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２７．３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ２７．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例２８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ２８．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．６２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 2.05 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.10 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.33-7.41 (m, 3H) 7.72 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ２８．１：エチル４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ２８．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
中間体２８Ａ
表題化合物は、エチル４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．１）を使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９１［Ｍ−１８＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２８．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．２）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ２８．４：４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．３）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．２７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例２９：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例２８）のラセミ混合物（６７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７０：３０（定組成）；流速：８０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ；サイクル時間：１２分）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に白色固体として得た。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３０］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例２８）のラセミ混合物（６７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７０：３０（定組成）；流速：８０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ；サイクル時間：１２分）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に白色固体として得た。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ３１．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．６４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.13 (s, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.33-7.40 (m, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.79 (br. s, 1H).
ステップ３１．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．２）および５−アミノ−３−フルオロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１４．２）を使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ３１．２：４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３１．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３２］
４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ３２．３）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 6.29 (s, 1H) 6.96 (d, J=9.8Hz, 1H) 7.29-7.41 (m, 4H) 8.21 (d, J=9.8Hz, 1H).
ステップ３２．１：６−アミノ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−アミノピリダジン−３−オール（２ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７２０ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１２６ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下８５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４〜７％）によって精製して、表題生成物（５３８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１２６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ３２．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．２）および６−アミノ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ステップ３２．１）を使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ３２．３：４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３２．２）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．５１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３３］
４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ３３．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3H) 2.44-2.57 (m, 3H) 3.85 (s, 3H) 6.52 (s, 1H) 7.29 (s, 4H) 7.63 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.73 (dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H) 8.01 (d, J=1.6Hz, 1H).
ステップ３３．１：２−（１−イミノエチル）−４−ニトロフェノール
２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノン（２．９６ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中アンモニア（１１．６７ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題生成物（２．９４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．５３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３３．２：３−メチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（１−イミノエチル）−４−ニトロフェノール（ステップ３３．１）（２．９４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．２７ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５％）によって精製して、表題生成物（２．８ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．３１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３３．３：３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ３３．２）（１．８ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．８４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜５０）によって精製して、表題生成物（４５８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率３１％）を桃色固体として得た。ｔＲ：０．５０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３３．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ２８．２）および３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン（ステップ３３．３）を使用し、ステップ１．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ３３．５：４−（（４−クロロフェニル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３３．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３４］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ３４．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：４．０８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.08 (m, 2H) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.91 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.32-7.38 (m, 3H) 7.40 (s, 1H) 7.70 (d, J=2.4Hz, 1H).
ステップ３４．１：エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、シクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）およびエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエートを１２５℃で８時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜４５％）によって精製した。ｔＲ：４．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３４．２：エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３４．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２〜１０％）によって精製した。ｔＲ：５．３２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ３４．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３４．２）を室温で２０時間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．００分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３４．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３４．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３４．５：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３４．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．７６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３５］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ３５．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．３０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.10 (m, 2H) 1.17-1.30 (m, 2H) 3.42 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 1H) 6.11 (s, 1H) 7.21-7.29 (m, 2H) 7.32-7.38 (m, 2H) 7.41 (s, 1H) 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.92 (d, J=2.4Hz, 1H).
ステップ３５．１：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３４．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３５．２：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３５．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４３１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ３６．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．３１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.56 (m, 6H) 1.91 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 4.73-4.87 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.18-7.25 (m, 2H) 7.32-7.38 (m, 3H) 7.40 (s, 1H) 7.71 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ３６．１：エチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、イソプロピルヒドラジン塩酸塩およびエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエートを１２０℃で１８時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜４０％）によって精製した。ｔＲ：４．７４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．９５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３６．２：エチル４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２〜１０％）によって精製した。ｔＲ：５．６４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ３６．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．２）を室温で２０時間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．２０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３６．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３６．５：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．８６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３７］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ３７．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.05 (m, 2H) 1.09-1.15 (m, 2H) 3.43 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.87-7.95 (m, 3H).
ステップ３７．１：エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、シクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）およびエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエートを１２５℃で８時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜４５％）によって精製した。ｔＲ：３．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３７．２：エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３７．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜２０％）によって精製した。ｔＲ：４．４３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３７．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３７．２）を室温で１時間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０３［Ｍ−１８］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ３７．４：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３７．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３７．５：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３７．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４３１／４３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３８］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ３８．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.55 (m, 6H) 3.43 (s, 3H) 4.75-4.86 (m, 1H) 6.13 (s, 1H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.34-7.40 (m, 2H) 7.42 (s, 1H) 7.89 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ３８．１：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．１７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３８．２：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３９］
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ３９．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．８８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.04 (m, 2H) 1.08-1.14 (m, 2H) 1.90 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.83-3.91 (m, 1H) 6.11 (s, 1H) 7.18-7.23 (m, 2H) 7.30-7.38 (m, 3H) 7.68-7.71 (m, 1H) 7.88 (s, 1H).
ステップ３９．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３７．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．３１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３９．２：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ３９．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．４７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４０］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４０．４）を室温で３０分間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６９（ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％アンモニア）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11-1.22 (m, 2H) 1.22-1.38 (m, 2H) 3.41 (s, 3H) 3.86-4.00 (m, 1H) 6.36 (s, 1H) 7.26 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.36 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ４０．１：エチル１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、シクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）およびエチル５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソペンタノエートを１００℃で２時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ４０．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＬＤＡ（３．７０ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４０．１）（１．１８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。−７８℃で１５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（６６８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、両相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２）。
ステップ４０．３：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４０．２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を室温で３日間使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
ステップ４０．４：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４０．３）（３５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（２．８４ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題生成物（２２２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４１．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.47 (m, 6H) 1.90 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 4.54-4.65 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.17-7.24 (m, 2H) 7.30-7.39 (m, 3H) 7.69 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.85 (s, 1H).
ステップ４１．１：エチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、イソプロピルヒドラジン塩酸塩およびエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエートを１２０℃で１８時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２．５〜４０％）によって精製した。ｔＲ：３．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４１．２：エチル４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４１．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜２５％）によって精製した。ｔＲ：４．６２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４１．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４１．２）を室温で１時間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０５［Ｍ−１８］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４１．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４１．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４１．５：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４１．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．５６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４２］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４２．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.46 (m, 6H) 3.43 (s, 3H) 4.54-4.67 (m, 1H) 6.16 (s, 1H) 7.20-7.27 (m, 2H) 7.32-7.38 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.88-7.90 (m, 1H) 7.91-7.93 (m, 1H).
ステップ４２．１：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４１．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．６５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４２．２：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４２．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．８４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４３３／４３５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４３］
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４３．２）を室温で３０分間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％アンモニア）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.21 (m, 2H) 1.21-1.37 (m, 2H) 1.89 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.87-3.97 (m, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.23 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.29-7.39 (m, 3H) 7.68 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ４３．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４０．２）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を室温で４日間使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
ステップ４３．２：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４３．１）を使用し、ステップ４０．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４７９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４４］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ４４．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。；ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.17 (m, 2H) 1.27-1.38 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.89-4.09 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 7.25-7.42 (m, 4H) 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ４４．１：エチル１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、シクロプロピルヒドラジン（ステップ１７．２）およびエチル５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソペンタノエートを１００℃で２時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製した。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。
ステップ４４．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ４４．１）および４−クロロベンズアルデヒドを使用し、ステップ４０．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン／１５％ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４４．３：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ４４．２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を室温で６０時間使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１）。
ステップ４４．４：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ４４．３）を使用し、ステップ４０．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４５］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ４５．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.17 (m, 2H) 1.27-1.40 (m, 2H) 1.89 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.95-4.05 (m, 1H) 6.24 (s, 1H) 7.21-7.40 (m, 5H) 7.69 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ４５．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ４４．２）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を室温で４０時間使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
ステップ４５．２：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ４５．１）を使用し、ステップ４０．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４７９／５０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４６］
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４６．１３）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 (d, J=6.8Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.7Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.61-2.71 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.01 (s, 3H) 6.69 (s, 1H) 7.33-7.42 (m, 4H) 7.67 (s, 1H) 7.84 (d, J=1.5Hz, 1H) 8.64 (s, 1H).
ステップ４６．１：１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン
アルゴン下の０℃まで冷却したＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３−メチル−サリチル酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の無色溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍのメチルリチウム（１２．３２ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜加温撹拌した。反応混合物を１００ｇの氷およびＨＣｌ ４Ｎ（５０ｍＬ）の撹拌混合物にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（９２０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色油状物として得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４７９／５０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）。
ステップ４６．２：（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンオキシム
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（ステップ４６．１）（９００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（７７１ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６１２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を逐次添加した。得られた混合物を加熱し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（９６４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：１６４［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４６．３：（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンＯ−アセチルオキシム
（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンオキシム（ステップ４６．２）（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下のＡｃ２Ｏ（４８．１ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）中に添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を減圧下で１０ｍＬの容量にまで濃縮し；得られた懸濁液を冷水で希釈し、微細な沈殿物が発生するまで室温で撹拌した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、表題生成物（６．０３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色固体として得た。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４６．４：３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンＯ−アセチルオキシム（ステップ４６．３）（６．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を加熱し、１３０℃で４０時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（３．６２ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色油状物として得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）。
ステップ４６．５：３，７−ジメチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ４６．４）（２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解し、冷却し、０℃で撹拌した。ＨＮＯ３（０．８７８ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題生成物（１．８６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４６．６：３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン
酢酸（１．５ｍＬ）中の３，７−ジメチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ４６．５）（５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．３１６ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を冷４Ｎ ＮａＯＨ溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５５％）によって精製して、表題生成物（２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率５９％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．５７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４６．７：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
アルゴン下の０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３Ｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（４００ｇ、１．８２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ（１．８２１Ｌ、２．３６７ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、発熱が止むまで０℃で撹拌し、次いで室温で３０分間加温撹拌した。無水ＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（１Ｌ）を混合物に滴下添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈し、両相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をヘキサン（３Ｌ）に溶解し、懸濁液を０℃で３時間撹拌し、濾別し、乾燥させて、白色結晶の第１のバッチを得た。母液を減圧下で濃縮し、精製して、白色結晶の第２のバッチを得た。２つのバッチを合わせて、表題生成物（５０７ｇ、１．３６９ｍｏｌ、収率７５％）を白色結晶として得た。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：３６９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ４６．８：５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（ステップ４６．７）（４５３ｇ、１．２２３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５Ｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２．５Ｌ、１０ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＮＨ３ ４Ｎ（２Ｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を添加し、懸濁液を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）とともに０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、乾燥させて、表題生成物（１５０ｇ、８６４ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄ベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．３２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ４６．９：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン（ステップ４６．８）（１４０ｇ、８２３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のトルエン（３Ｌ）に溶解し、エチル−２，４−ジオキソ−５−メチルヘキサノエート（２３０ｇ、１２３４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を加熱し、１１０℃で１時間撹拌した。褐色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン（１Ｌ）中室温で撹拌し、得られた懸濁液を濾別し、乾燥させて、表題生成物（１９３ｇ、５９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色結晶として得た。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ４６．１０：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．９）を８０℃で６時間使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）によって精製して、表題生成物を白色結晶として得た。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ４６．１１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．１０）を−２０℃で１時間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４６．１２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．１１）（５００ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｓ２Ｏ（３７８ｍｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン（ステップ４６．６）（１９４ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温して１時間撹拌した。反応物をＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜１００％）によって精製して、表題生成物（４６０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色アモルファス固体として得た。ｔＲ：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ４６．１３：４−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
０℃まで冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．１２）（４５５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ（２．５４ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４５分間加温撹拌し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（４５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、収率９８％）をベージュ色アモルファス固体として得た。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５７５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４７］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ４７．４）を室温で１時間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％アンモニア）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 6.49 (s, 1H) 7.24-7.46 (m, 4H) 7.86-8.01 (m, 2H) 8.74 (s, 1H).
ステップ４７．１：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン（ステップ４６．８）およびエチル５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソペンタノエートを１００℃で２時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４７．２：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４７．１）を使用し、ステップ４０．２に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン／３５％ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４７．３：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４７．２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ４０．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
ステップ４７．４：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４７．３）を使用し、ステップ４０．４に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例４８：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２３）のラセミ混合物（６７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ４．５〜５分間で２０％の定組成、終了まで３０％に上げる；流速：１００ｍＬ／分；検出ＤＡＤ（２５０ｎｍ））の後、表題化合物（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率３８％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４９］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２３）のラセミ混合物（６７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ４．５〜５分間で２０％の定組成、終了まで３０％に上げる；流速：１００ｍＬ／分；検出ＤＡＤ（２５０ｎｍ））の後、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例５０：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２４）のラセミ混合物（５７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６分間で２０％〜３０％−合計８分間；流速：１００ｍＬ／分；検出ＤＡＤ（２５０ｎｍ））の後、表題化合物（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５１］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２４）のラセミ混合物（５７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６分間で２０％〜３０％−合計８分間；流速：１００ｍＬ／分；検出ＤＡＤ（２５０ｎｍ））の後、表題化合物（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３０％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５２］
４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ５２．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.17 (s, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.34-7.41 (m, 3H) 7.69-7.71 (m, 1H) 8.56 (s, 1H).
ステップ５２．１：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン（ステップ４６．８）および２，４−ジオキソ吉草酸エチルを１１０℃で１時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜６０％）によって精製した。ｔＲ：４．２６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５２．２：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５２．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．２）および４−クロロベンズアルデヒドを室温で３０分間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５２．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５２．５：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５２３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５３］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ５２．４）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (s, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.21 (s, 1H) 7.30-7.36 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.87 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.92 (d, J=2.7Hz, 1H) 8.56 (s, 1H).
ステップ５３．１：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．８９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ５３．２：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５３．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．０５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５４３／５４５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５４］
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ５４．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。；ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 (d, J=6.8Hz, 3H) 1.17 (d, J=7.0Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 2.61-2.71 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.01 (s, 3H) 6.71 (s, 1H) 7.31-7.42 (m, 4H) 7.67 (d, J=8.9Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.9, 2.0Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.8Hz, 1H).
ステップ５４．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題生成物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．１１）および３−メチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ３３．３）を使用し、ステップ４６．１２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５４．２：４−（（４−クロロフェニル）（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題生成物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５４．１）を使用し、ステップ４６．１３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５６１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５５］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ５５．５）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．３０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.24 (s, 1H) 7.29-7.42 (m, 4H) 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.53 (s, 1H).
ステップ５５．１：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン（ステップ４６．８）および２，４−ジオキソ吉草酸エチルを１１０℃で１時間使用し、ステップ１７．３に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜６０％）によって精製して、表題生成物を得た。ｔＲ：３．９８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５５．２：エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５２．１）を使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．０９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５５．３：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５５．２）および４−クロロベンズアルデヒドを室温で３０分間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５５．４：エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５５．３）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ５５．５：４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５５．４）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．９９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５４３／５４５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５６］
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ５６．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.95 (m, 6H) 3.35 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.21 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 2H) 7.35-7.44 (m, 3H) 7.75 (d, J=2.7Hz, 1H) 8.53 (d, J=0.8Hz, 1H).
ステップ５６．１：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５５．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．５９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５６．２：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ５６．１）を使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．７５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５２３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
トルエン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）（５００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（０．３５３ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱し、１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、加熱し、１００℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（１９１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。ｔＲ：３．８３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.97 (m, 6H) 3.33 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 6.04 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.30-7.37 (m, 3H) 7.69 (d, J=2.7,Hz, 1H).
ステップ５７．１：５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）（３ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（２．３４８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および２，４−ジオキソ吉草酸エチル（３．１７ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を加熱し、１２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄し、水相をｐＨ１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物（３．８２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率５２％）を黒色固体として得た。ｔＲ：３．５４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５８］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）（３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（０．２０１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）中ですり混ぜて、表題生成物（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．０５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (s, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 6.07 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.86 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.90 (d, J=2.3Hz, 1H).
ステップ５８．１：５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５．２）、４−クロロベンズアルデヒドおよび２，４−ジオキソ吉草酸エチルを１２０℃で１時間使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３／３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５９］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ステップ５９．２）を使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（シリカ、６分間で２０％〜２５％の勾配−合計１１分間）による精製。ｔＲ：４．２４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 6.18 (s, 1H) 7.29-7.42 (m, 5H) 7.69-7.76 (m, 2H) 8.64-8.70 (m, 1H).
ステップ５９．１：４−ヒドラジニル−２−メトキシピリミジン
Ａｒ下のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシピリミジン（５．７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．８３ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱し、８５℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１〜５％／ＮＨ３ １％）によって精製して、表題生成物（４．４０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５９．２：エチル１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題生成物は、４−ヒドラジニル−２−メトキシピリミジン（ステップ５９．１）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２８分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５９．３：エチル４−ヨード−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５９．２）を８５℃で１８時間使用し、ステップ１０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．２７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５９．４：エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−ヨード−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５９．３）および４−クロロベンズアルデヒドを室温で６０分間使用し、ステップ１．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．２０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ５９．５：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５９．４）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．９０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ５９．６：４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ステップ５９．５）を室温で２時間使用し、ステップ１．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４９１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６０］
４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−２，４−ジメトキシピリミジン塩酸塩（ステップ４６．８）（４１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、スルファミン酸（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ６０．１）（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＭＷ中１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０：２０：２〜０：１０：１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏからの結晶化後に表題生成物（６８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率２５％）を固体として得た。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, J= 7.8Hz, 3H) 1.92 (s, 3H) 2.36 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 3.33 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 6.24 (m, 1H) 7.34 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 3H) 7.72 (s, 1H) 8.59 (s, 1H).
ステップ６０．１：５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）、４−クロロベンズアルデヒドおよび２，４−ジオキソヘキサン酸エチルを還流下で７時間使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：６０：１０〜０：６０：１０）によって精製した。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例６１：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例４６）のラセミ混合物（３２０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ５分間で４０％の定組成；流速：４５ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１５３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率４７％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６２］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例４６）のラセミ混合物（３２０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ５分間で４０％の定組成；流速：４５ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１５９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率４９％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ９９．６％）に得た。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６３］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例５８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で６〜１１％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.54 (m, 6H) 1.93 (s, 6H) 3.36 (s, 3H) 4.66-4.80 (m, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.34-7.42 (m, 3H) 7.73 (d, J=2.7Hz, 1H).
［実施例６４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例５８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間で１６〜２１％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．２２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.45 (m, 6H) 1.92 (s, 3H) 2.08 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 4.52-4.62 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.33-7.41 (m, 3H) 7.70 (d, J=2.0Hz, 1H).
［実施例６５］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５８．１）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例５８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で１７〜２２％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.42 (m, 6H) 2.07 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 4.52-4.62 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.23-7.30 (m, 2H) 7.34-7.40 (m, 2H) 7.87-7.90 (m, 1H) 7.90-7.93 (m, 1H).
［実施例６６］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５８．１）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例５８に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．６９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45-1.57 (m, 6H) 1.93 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 4.67-4.79 (m, 1H) 6.11 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.91 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.4Hz, 1H).
［実施例６７］
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ ２０：１混合物中の４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ステップ６７．６）を室温で３０分間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（ジエチル−アミノ、６分間で１１〜１６％の勾配−合計１１分間）による精製。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 (d, J=6.8Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.8Hz, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.66 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 4.01 (s, 3H) 6.65 (s,1H) 7.22-7.68 (m, 5H) 8.49 (s, 1H) 8.64 (s, 1H).
ステップ６７．１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３０．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾別し、冷Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、表題生成物（２５．４０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．４３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：１６７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６７．２：Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ジオキサン（１７５ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（ステップ６７．１）（３３．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（２０．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、表題生成物（４１．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率９９．５％）を薄ベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：２０９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６７．３：３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ジオキサン（１８０ｍＬ）中のＮ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（ステップ６７．２）（４１．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３時間にわたるＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）の添加により結晶化を促進した。懸濁液を０℃で３時間撹拌した後、結晶を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題生成物（２３．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄黄色固体として得た。ｔＲ：０．５１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3H) 2.80 (s, 3H) 7.87 (d, J= 1.9 Hz, 1H) 9.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
ステップ６７．４
：３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ステップ６７．３）（１４．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４バールの水素雰囲気下室温で５時間振とうした。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を水素雰囲気下でさらに１時間振とうした。混合物をセライトに通して濾過した。セライトのパッドをＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １９：１）５０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １９：１））によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．２６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 5.05 (br. s, 2H) 6.75 (br. s, 1H) 7.18 (br. s, 1H).
ステップ６７．５：エチル４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
表題化合物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ４６．１１）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）を室温で終夜使用し、ステップ１０．３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６７．６：４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
表題生成物は、エチル４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ステップ６７．６）を使用し、ステップ４６．１３に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５７５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６８］
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ６０．１）（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（９９ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で０．５時間、９０℃で０．５時間加熱した。スルファミン酸（１０２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を１２０℃で２時間ＭＷ照射に供した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：８０：８〜１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１２〜１７％の勾配−合計１１分間）によってさらに精製して、表題生成物（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.03-1.24 (m, 4H) 1.94 (s, 3H) 2.53-2.62 (m, 1H) 2.66-2.81 (m, 1H) 3.37 (s, 3H) 3.66-3.75 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.3Hz, 3H) 7.71 (d, J=2.6Hz, 1H).
［実施例６９］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ６０．１）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例６８に記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で７〜１２％の勾配−合計１１分間）によってさらに精製して、表題生成物を黄色泡状物として得た。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.04 (dd, J=7.2, 1.7Hz, 2H) 1.19-1.29 (m, 2H) 1.94 (s, 3H) 2.21-2.31 (m, 1H) 2.31-2.41 (m, 1H) 3.37 (s, 3H) 3.82 (dt, J=7.3, 3.6Hz, 1H) 6.11 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.3Hz, 3H) 7.73 (d, J=2.5Hz, 1H).
［実施例７０］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ７０．１）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例６８について記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（４−エチル−ピリジン、６分間で１３〜１８％の勾配−合計１１分間）によってさらに精製して、表題生成物を無色泡状物として得た。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.03-1.11 (m, 2H) 1.21-1.32 (m, 2H) 2.29 (dt, J=15.0, 7.6Hz, 1H) 2.38 (dt, J=15.1, 7.7Hz, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.85 (tt, J=7.4, 3.8Hz, 1H) 6.48 (s, 1H) 7.28-7.42 (m, 5H) 8.45 (s, 1H).
ステップ７０．１：５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）、４−クロロベンズアルデヒドおよび２，４−ジオキソヘキサン酸エチルを１１０℃で４時間使用し、ステップ６０．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４０９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ７１．４）および５−ヨード−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２３．２）を１００℃で１６時間使用し、実施例２３について記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、６分間で２２〜２７％の勾配−合計１１分間）によるさらなる精製。ｔＲ：４．３４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ７１．１：３−ヒドラジニル−２−メトキシピリジン
６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）中の３−アミノ−２−メトキシピリジン（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．７８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。この温度で３０分後、６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２２．７２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水中４０％のＫＯＨの溶液でｐＨ約１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物（４．９７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、収率８４％）を赤色油状物として得た。ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７１．２：４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、４−メトキシベンジルアミン、４−クロロベンズアルデヒドおよび２，４−ジオキソ吉草酸エチルを１２０℃で３時間使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。表題生成物が室温で沈殿した。ｔＲ：４．９０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：３７０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７１．３：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ７１．２）および３−ヒドラジニル−２−メトキシピリジン（ステップ７１．１）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．７９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ７１．４：４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ７１．３）（２．８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＡＮ（９．７０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜２．５％）によって精製した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中ですり混ぜて、表題生成物（１．０６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．３６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
［実施例７２］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）（２５０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１５ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ヒドラジニル−２−メトキシピリジン（ステップ７１．１）（１１５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。スルファミン酸（９３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡＣで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物をＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１３〜１８％の勾配−合計１１分間）によってさらに精製し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（２：１）中ですり混ぜて、表題生成物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．５５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 6.24 (s, 1H) 7.15-7.22 (m, 1H) 7.32-7.37 (m, 2H) 7.40-7.45 (m, 2H) 7.88-7.96 (m, 3H) 8.28-8.33 (m, 1H).
［実施例７３］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、エチル２−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（ステップ７３．２）およびメチルヒドラジンを還流状態で３２時間使用し、実施例５７について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．６８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：３８３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２／７．５％ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.44 (m, 3H) 5.62 (s, 1H) 7.09 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.17-7.34 (m, 3H) 7.60 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ７３．１：（Ｅ）−５−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）（５．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（５．０４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．４１０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、８５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた粗混合物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（７．６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７３．２：エチル２−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ７３．１）（４ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサロ酢酸ジエチルナトリウム塩（６．４５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１１０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、両相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（４．４２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率５４％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）および５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７４．２）を使用し、実施例５８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で１１〜１６％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (s, 3H) 2.06 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 6.22 (s, 1H) 6.61 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.33-7.47 (m, 5H) 7.57 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ７４．１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
表題化合物は、１−メチル−５−ブロモピラゾールを使用し、ステップ４６．７について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜３０％）によって精製した。ｔＲ：４．４６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ７４．２：５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（ステップ７４．１）を使用し、ステップ１７．２について記載した手順と同様にして調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７５］
空欄
［実施例７６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ＮａＨ（１９．１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例７３）（１４２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を０℃で２０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０３６ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後に表題生成物（７７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３９（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.91 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.60-3.77 (m, 4H) 3.89-4.03 (m, 1H) 6.20 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.30-7.44 (m, 3H) 7.66 (d, J=2.7Hz, 1H).
［実施例７７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例７３）およびヨウ化メチルを使用し、実施例７６に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 6.24 (s, 1H) 7.19-7.42 (m, 5H) 7.64 (d, J=2.7Hz, 1H).
［実施例７８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−ヒドラジニルエタノール（７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ６０．１）（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＭＷ中、７０℃で１時間、９０℃で０．５時間加熱した。ＭｅＯＨの容量を１ｍＬにまで減らし、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびスルファミン酸（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＭＷ中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を２０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０：２０：２〜０：１０：１）によって精製し、次いで分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１５〜２０％の勾配−合計１１分間）によってさらに精製して、表題生成物（９７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色泡状物として得た。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 2.01 (s, 3H) 2.25-2.48 (m, 2H) 3.37 (s, 3H) 3.44 (t, J=6.3Hz, 1H) 3.95-4.05 (m, 2H) 4.43 (dd, J=5.6, 3.7Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 6.91-7.03 (m, 4H) 7.25 (d, J=8.3Hz, 2H).
［実施例７９］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ７９．１）および２−ヒドラジニルエタノールを使用し、実施例７８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０：１〜５０：５０：５〜０：１０：１）によって精製した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７９．１：５−（４−クロロフェニル）−１−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン（ステップ４６．６）を１１０℃で５時間使用し、ステップ６０．１に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：８０：８〜０：１００：１０）によって精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶させた。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。
［実施例８０］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ９．１）および２−ヒドラジニルエタノールを使用し、実施例７９に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
Ａｒ下の分子篩（４ｇ）を入れたＣＡＮ（４ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８１．１）（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチルピリジン−３−ボロン酸（１６６ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０８８ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１４８ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１０分間撹拌した。２−メチルピリジン−３−ボロン酸（１．４８５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １．５〜５％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で１３〜１８％の勾配−合計１１分間）によって精製し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中ですり混ぜて、表題生成物（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４％）を得た。ｔＲ：３．２０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (s, 3H) 1.93 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 6.23 (s, 1H) 7.28-7.49 (m, 6H) 7.77 (d, J=2.7Hz, 1H) 7.88 (dd, J=7.8, 1.56Hz, 1H) 8.63 (dd, J=4.9, 1.4Hz, 1H).
ステップ８１．１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３６分（ＨＰＬＣ１）。
［実施例８２］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例８１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：３．３７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (s, 3H) 2.03 (s, 3H) 2.47 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 6.19 (s, 1H) 7.30-7.46 (m, 6H) 7.71 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.91 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H) 8.56 (dd, J=4.7, 1.6Hz, 1H).
［実施例８３］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ５７．１）および５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ステップ８３．２）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗物質は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜５％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間で２２〜２７％の勾配−合計１１分間）を行い、Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中ですり混ぜることによって精製した。ｔＲ：３．１３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 2.01 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 6.16 (s, 1H) 7.15 (d, J=1.2Hz, 1H) 7.31-7.43 (m, 5H) 7.69-7.75 (m, 2H).
ステップ８３．１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
表題化合物は、５−ブロモ−１−メチルイミダゾールを使用し、ステップ４６．７について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）によって精製した。ｔＲ：３．２９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ８３．２：５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（ステップ８３．１）を室温で２時間使用し、ステップ１７．２について記載した手順と同様にして調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８４］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、ＭｅＯＨ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ８４．５）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例６８に記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１５〜２０％の勾配−合計１１分間）によるさらなる精製。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８４．１：２−ヒドラジニル−３−メトキシ−５−ニトロピリジン
表題化合物は、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンを使用し、ステップ６７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．４６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８４．２：Ｎ’−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ジオキサン（１７０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（ステップ８４．１）（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（１３．１ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（７００ｍＬ）上に注ぎ、０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、表題生成物（２３．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８４．３：８−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＮ’−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（ステップ８４．２）（２３．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１１．１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＰＯＣｌ３（１１．８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。冷却した混合物を水（６００ｍＬ）にゆっくりと添加し、３０分間撹拌した後、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ６．５に中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６：１で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０：５〜０：５０：５）によって精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させた。ｔＲ：０．４９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (s, 3H) 4.10 (s, 3H) 7.29 (d, J= 1.7 Hz, 1H) 9.25 (d, J= 1.7 Hz, 1H).
ステップ８４．４：８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
表題化合物は、８−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ステップ８４．３）を使用し、ステップ６７．４に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１）Ｒｆ＝０．１６；ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H) 6.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H).
ステップ８４．５：５−（４−クロロフェニル）−１−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ８４．４）を１１０℃で２時間使用し、ステップ６０．１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を減圧下で濃縮し；残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。合わせた水層を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８５］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）および６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（ステップ８５．３）を１００℃で１６時間使用し、実施例２３に記載した手順と同様にして調製した。分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１１〜１６％の勾配−合計１１分間）によるさらなる精製。ｔＲ：４．９５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ８５．１：５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
ＭＷバイアルに、５−ブロモ−１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、反応混合物を１００℃で３０分間ＭＷ照射に供した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、表題生成物（５２０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：イオン化せず（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８５．２：５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（ステップ８５．１）（２．７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１８９ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（２．５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８５．３：６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
０℃まで冷却したＨＣｌ ｃｃ（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ８５．２）（２．５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．９６２ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間加温撹拌した。塩基性ｐＨとなり、沈殿物が発生するまで、ＮａＯＨを添加した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（２．５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、収率８６％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８５．４：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ７１．２）およびヒドラジン水和物を１００℃で１６時間使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．７５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６６［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８５．５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．４）（８．７６ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（４．０９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．１９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．０５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（３．７２ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １５〜３０％）によって精製して、表題生成物（３．２７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。ｔＲ：５．７７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ８５．６：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．５）をＭＷ照射下１４０℃で２時間使用し、ステップ２３．９に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．２２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
［実施例８６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ６０．１）、２−メトキシエチル）ヒドラジンを使用し、実施例７８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０：２０：２〜０：１０：１）、続いて分取アキラルＳＦＣ（４−エチル−ピリジン、６分間で８〜１３％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H) 2.26-2.44 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 3.83 (t, J=5.7Hz, 2H) 4.35-4.52 (m, 2H) 6.51 (s, 1H) 7.33-7.40 (m, 5H) 8.47 (s, 1H).
［実施例８７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ７０．１）を使用し、実施例８６に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７５：２５：５〜５：１）によって精製した。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H) 2.23-2.44 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 3.83 (t, J=5.7Hz, 2H) 4.35-4.52 (m, 2H) 6.51 (s, 1H) 7.32-7.40 (m, 5H) 8.47 (s, 1H).
［実施例８８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ７０．１）を使用し、実施例８７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８９］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ８９．１）および５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７４．２）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗物質は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で１０〜１５％の勾配−合計１１分間）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜることによって精製した。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.94 (s, 3H) 2.35-2.48 (m, 2H) 3.37 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 6.25 (s, 1H) 6.63 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.34-7.48 (m, 5H) 7.58 (d, J=1.9Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.4Hz, 1H).
ステップ８９．１：５−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を１００℃で２時間使用し、ステップ８４．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81-0.97 (m, 3H) 1.92 (s, 3H) 2.59-2.88 (m, 2H) 3.36 (s, 3H) 5.81 (s, 1H) 7.14-7.38 (m, 4H) 7.44 (dd, J=2.8, 1.0Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.6Hz, 1H) 11.97 (br. s., 1H).
［実施例９０］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ９０．１）および５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７４．２）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.60 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 6.55 (s, 1H) 6.58-6.68 (m, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.37 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.45 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.44 (s, 1H).
ステップ９０．１：４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）、４−クロロベンズアルデヒドおよび２，４−ジオキソ吉草酸エチルを使用し、ステップ８４．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.63 (s, 3H) 6.14 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.33-7.40 (m, 3H) 8.53 (s, 1H).
［実施例９１］
１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン（ステップ９１．１）（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（ステップ１７．２）（２５．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１２０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加して反応混合物を酸性化し、１００℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１ ＮＨ３） ０〜１００％）によって精製して、表題生成物（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１８．１％）を黄色泡状物として得た。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.3Hz, 2H) 1.24 (br. s., 3H) 1.93 (s, 6H) 3.37-3.39 (m, 1H) 3.81 (br. s., 1H) 6.13 (s, 1H) 7.22-7.57 (m, 5H) 7.76 (br. s., 1H).
ステップ９１．１：４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）、３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドおよびアセトピルビン酸エチルを１１０℃で４時間使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９２］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）中の４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ９２．１）（６３０ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（５１７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題生成物（４１２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を黄色泡状物として得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.11 (m, 2H) 1.18-1.29 (m, 2H) 1.92 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.75-3.87 (m, 1H) 6.41 (s, 1H) 7.27-7.39 (m, 5H) 8.33-8.48 (m, 1H).
ステップ９２．１：４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
酢酸（１０ｍＬ）中の３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（１．５７６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）および２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１．７７３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物を含有していなかったので廃棄した。水性物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３．８８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、収率７９％）をベージュ色泡状物として得た。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.63 (s, 3H) 6.14 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.33-7.40 (m, 3H) 8.53 (s, 1H).
［実施例９３］
４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）を使用し、実施例９２について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２０（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.24 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.63 (s, 3H) 3.62-3.79 (m, 1H) 6.49 (s, 1H) 7.36 (s, 5H) 8.46 (s, 1H).
［実施例９４］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ９４．１）および５−ヨード−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２３．２）を１００℃で１６時間使用し、実施例２３に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜２％）によって精製し、続いてヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた。ｔＲ：４．７４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.84 (m, 2H) 1.90-1.94 (m, 6H) 2.34-2.45 (m, 2H) 2.57-2.73 (m, 2H) 3.35 (s, 3H) 4.91-5.04 (m, 1H) 6.06 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.33-7.40 (m, 3H) 7.72 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ９４．１：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
Ａｒ下のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．４）（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．７９２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（０．３２１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン中ＤＥＡＤ（１．４２４ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＰＰｈ３（０．７９２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン中ＤＥＡＤ（１．４２４ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜３０％）によって精製して、表題生成物（８９９ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。ｔＲ：６．２４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．８３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ９４．２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ９４．１）をＭＷ照射下１４０℃で２時間使用し、ステップ２３．９に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １５〜３５％）によって精製した。ｔＲ：４．７５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
［実施例９５］
１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン（ステップ９５．１）を使用し、実施例９１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９５．１：４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）、４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドおよびアセトピルビン酸エチルを使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９６］
１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン（ステップ９６．１）を使用し、実施例９１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.09 (m, 2H) 1.19-1.29 (m, 2H) 1.92 (d, J=10.7Hz, 9H) 3.82 (dt, J=7.4, 3.6Hz, 1H) 6.20 (s, 1H) 7.41 (d, J=1.2Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 2H) 7.64-7.81 (m, 3H).
ステップ９６．１：４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびアセトピルビン酸エチルを使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９７］
１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン（ステップ９７．１）を１２０℃で４時間使用し、実施例９１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (dd, J=7.4, 2.1Hz, 2H) 1.17-1.28 (m, 2H) 1.93 (d, J=13.7Hz, 6H) 3.36 (br. s., 3H) 3.82 (dt, J=7.4, 3.7Hz, 1H) 6.21 (s, 1H) 7.44 (d, J=1.3Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H) 7.71 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.79 (d, J=2.4Hz, 1H).
ステップ９７．１：４−アセチル−１−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，３−ジオン
表題化合物は、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびアセトピルビン酸エチルを使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ９０．１）およびヒドラジン水和物を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２３（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 6.48 (s, 1H) 7.19-7.46 (m, 5H) 8.47 (s, 1H) 13.49 (br. s., 1H).
参考例９９：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例５２）のラセミ混合物（６３０ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６．５分間７０：３０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）の後、表題化合物（２０６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。キラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １７分間で５０：５０の定組成；流速：１２ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）による第２の精製。ｔＲ：４．２４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１００］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例５２）のラセミ混合物（６３０ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６．５分間で７０：３０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）の後、表題化合物（１９９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９８．８％）に得た。キラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １７分間で５０：５０の定組成；流速：１２ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）による第２の精製。ｔＲ：４．２４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ９０．１）および３−ヒドラジニル−２−メトキシピリジン（ステップ７１．１）を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１２〜１７％の勾配−合計１１分間）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.59 (s, 1H) 7.21 (dd, J=7.6, 5.01Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.37-7.48 (m, 4H) 8.00 (dd, J=7.6, 1.71Hz, 1H) 8.33 (dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H) 8.47 (s, 1H).
［実施例１０２］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
フラスコに、ジオキサン（３ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１０２．３）（１３２ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）（１５０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱し、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｖａｒｉａｎ ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥカートリッジを使用してパラジウムを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後に表題生成物（１５３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.16 (m, 2H) 1.21-1.35 (m, 2H) 1.95 (d, J=3.6Hz, 3H) 3.87 (td, J=7.3, 3.6Hz, 1H) 4.14 (d, J=3.7Hz, 3H) 6.63 (d, J=3.6Hz, 1H) 7.26-7.42 (m, 2H) 7.42-7.58 (m, 2H) 8.30-8.48 (m, 1H) 8.54 (dt, J=9.2, 3.2Hz, 1H).
ステップ１０２．１：６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（６７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１２、９３ｇ、６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し；残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物（１０．５４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ１０２．２：６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン
表題化合物は、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（ステップ１０２．１）を室温で２３時間使用し、ステップ８５．２に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、紫色固体を得た。ｔＲ：０．６４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ１０２．３：５−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ＮａＮＯ２（３５０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、０℃の２Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（ステップ１０２．２）（８００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物（５４５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率６４％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．６９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６８／１７０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.25 (s, 3H) 7.44-7.62 (m, 1H) 8.62 (d, J=8.6Hz, 1H).
参考例１０３：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例６３）のラセミ混合物（４４６ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ ＩＤ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ７８：２２の定組成；流速：６０ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）を行い、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（１６３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝１００％）に得た。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０４］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例６３）のラセミ混合物（４４６ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ ＩＤ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ７８：２２の定組成；流速：６０ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）を行い、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（１７２ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．１％）に得た。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０５］
４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、ＭｅＯＨ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ８４．５）およびメチルヒドラジンを使用し、実施例６８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７５：２５：５〜５：１）、続いて分取アキラルＳＦＣ（プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１３〜１８％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１０６：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７１）のラセミ混合物（２５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン ７０：３０：０．３の定組成、１０分後に５０：５０、サイクル時間２０分；流速：１６０ｍＬ／分；検出２６５ｎｍ）の後、表題化合物（１１２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率４４％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９９．２％）に得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０７］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７１）のラセミ混合物（２５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン ７０：３０：０．３の定組成、１０分後に５０：５０、サイクル時間２０分；流速：１６０ｍＬ／分；検出２６５ｎｍ）の後、表題化合物（１０９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率４３％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９８．８％）に得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.00-1.11 (m, 2H) 1.20-1.30 (m, 2H) 2.21-2.43 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.85 (m, 1H) 6.48 (s, 1H) 7.26-7.41 (m, 5H) 8.45 (s, 1H).
［実施例１０８］
４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、ＭｅＯＨおよびＴＥＡ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ８４．５）および（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ヒドラジン塩酸塩を使用し、実施例６８に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７５：２５：５〜５：１）、続いて分取アキラルＳＦＣ（プロピル−ピリジル−尿素、６分間で１３〜１８％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０９］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１０９．４）および４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ７１．４）を使用し、実施例１０２に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で６〜１１％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.10 (s, 3H) 6.74 (s, 1H) 7.14-7.26 (m, 1H) 7.36 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.49 (m, J=8.6Hz, 2H) 7.96-8.05 (m, 1H) 8.14 (d, J=0.8Hz, 1H) 8.28-8.38 (m, 1H).
ステップ１０９．１：２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン
０℃まで冷却したトリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液の中に、硝酸（０．５７９ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（８ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（１．１８３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の冷却溶液にゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、８Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．１８７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3H) 7.90 (s, 1H).
ステップ１０９．２：６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
表題化合物は、２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（ステップ１０９．１）を室温で３０分間使用し、ステップ１０２．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3H) 2.90 (d, J=4.6Hz, 3H) 6.73 (s, 1H) 7.95 (d, J=3.9Hz, 1H).
ステップ１０９．３：６−クロロ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン
フラスコに、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（ステップ１０９．２）（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、鉄（１．３８５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および７Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（２１．２６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱し、８５℃で３０分間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物（６６０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率７８％）をベージュ色油状物として得た。ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (s, 3H) 2.77 (d, J=4.7Hz, 3H) 4.46 (s, 2H) 5.91 (d, J=4.3Hz, 1H) 6.28 (s, 1H).
ステップ１０９．４：５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
表題化合物は、６−クロロ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（ステップ１０９．３）を使用し、ステップ１０２．３に記載した手順と同様にして調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物（５４５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率６４％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.25 (s, 3H) 7.39-7.53 (m, 1H).
［実施例１１０］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１０９．４）および４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）を使用し、実施例１０２に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を最初にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜４５％）によって精製した。ｔＲ：５．６９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.11 (m, 2H) 1.19-1.27 (m, 2H) 1.91 (s, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.78-3.87 (m, 1H) 4.08 (s, 3H) 6.58 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.43 (d, J=8.2Hz, 2H) 8.21 (s, 1H).
［実施例１１１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題生成物は、４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ７１．４）および６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１１１．２）を使用し、実施例１１０に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜５％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム プロピル−ピリジル−尿素、６分間で９〜１４％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．７１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3H) 2.51-2.57 (m, 6H) 3.92 (s, 3H) 6.61 (s, 1H) 7.20 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.47-7.54 (m, 2H) 7.97-8.06 (m, 2H) 8.32 (d, J=4.3Hz, 1H).
ステップ１１１．１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
ヒドラジン水和物（３０．４ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、８０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、；得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。熱ＥｔＯＨ中で再結晶させ、続いてＥｔＯＨおよび超音波中ですり混ぜて、表題生成物（７２１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率１４．８％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１１．２：６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１１１．１）（７２１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を加熱し、１１５℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（７５２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰色固体として得た。ｔＲ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１１２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メチル）カルバメート
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メチル）カルバメート（ステップ１１２．５）を使用し、実施例１１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：５．６０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.09 (m, 2H) 1.19-1.25 (m, 2H) 1.43 (s, 9H) 1.90 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.79-3.88 (m, 1H) 6.45 (s, 1H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.43-7.48 (m, 2H) 8.30 (s, 1H).
ステップ１１２．１：３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン
ＭＷバイアルに、３，４，６−トリクロロピリダジン（５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（１９．４７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、得られた混合物を１００℃で３０分間ＭＷ照射に供した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３５〜６０％）によって精製して、表題生成物（１．４９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．６１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１１２．２：６−クロロ−３−ヒドラジニルピリダジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（ステップ１１２．１）（１．４９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドラジン水和物（１１．０４ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（２５ｍＬ）とすり混ぜて、表題生成物（４７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５８［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１２．３：６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン
ＭＷバイアルに、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヒドラジニルピリダジン−４−アミン（ステップ１１２．２）（４７５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４６７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、得られた混合物を加熱し、１７０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜３％）によって精製して、表題生成物（４５０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｔＲ：２．３２分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．５５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１１２．４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）カルバメート
Ａｒ下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン（ステップ１１２．３）（３０８ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９３５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０５ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１６８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０〜５０％）によって精製して、表題生成物（３０７ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．７１分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１１２．５：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メチル）カルバメート
Ａｒ下のＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）カルバメート（ステップ１１２．４）（２０２ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３４．２ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０５３ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５〜４０％）によって精製して、表題生成物（２０８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．４５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
［実施例１１３］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メチル）カルバメート（実施例１１２）（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５６１ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）によって精製し、続いてＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ｔＲ：４．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.08 (m, 2H) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.90 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.85-2.94 (m, 3H) 3.77-3.84 (m, 1H) 6.41 (s, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.31-7.36 (m, 2H) 7.37-7.42 (m, 2H) 8.01-8.10 (m, 1H).
［実施例１１４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１１４．２）および６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１１１．２）を使用し、実施例１１０に記載した手順と同様にして調製した。粗物質は、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜５％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間で９〜１４％の勾配−合計１１分間）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜることによって精製した。ｔＲ：４．３７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H) 2.53 (s, 3H) 2.56 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 6.60 (s, 1H) 6.65 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H) 7.54-7.60 (m, 3H) 8.02-8.05 (m, 1H).
ステップ１１４．１：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の４−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ７１．２）（３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７４．２）（１．９４１ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１１５℃で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０〜５０％）によって精製して、表題生成物（３．１５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。ｔＲ：５．６０分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１１４．２：４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１１４．１）を使用し、ステップ８５．６に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：４．１４分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２６［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６１（ＥｔＯＡｃ）。
［実施例１１５］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ＮａＨ（２１．１８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）（１６０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０３９ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間で１９〜２４％の勾配、合計１１分間）によって精製して、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後に表題生成物（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.63 (s, 3H) 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.49 (s, 1H) 7.33-7.40 (m, 5H) 8.46 (s, 1H).
［実施例１１６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）を使用し、実施例１１５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.95 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 4.28 (q, J=7.4Hz, 2H) 6.43 (s, 1H) 7.26-7.41 (m, 5H) 8.44 (s, 1H).
［実施例１１７］
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１１７．１）および５−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７４．２）を使用し、ステップ１１４．１に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、６分間で２３〜２８％の勾配−合計１１分間）によって精製した。第３の精製を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：１８分間で３０％〜６０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によって行った。画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後に白色固体を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03-0.14 (m, 1H) 0.67-0.80 (m, 2H) 0.80-0.92 (m, 1H) 1.78-1.85 (m, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 6.55 (s, 1H) 6.63 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.46 (d, J=8.6Hz, 2H) 7.56 (d, J=1.6Hz, 1H) 8.39 (s, 1H).
ステップ１１７．１：５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）、４−クロロベンズアルデヒドおよびエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートを使用し、ステップ８４．５に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60-0.97 (m, 4H) 2.41 (s, 3H) 2.55-2.68 (m, 3H) 2.85-2.93 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.11-7.28 (m, 2H) 7.28-7.41 (m, 3H) 8.50 (s, 1H)-OHが見えない.
参考例１１８：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９２）のラセミ混合物（６６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １４分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出３００ｎｍ）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１９］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９２）のラセミ混合物（６６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １４分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出３００ｎｍ）を行い、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜた後、表題化合物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２０］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７４）のラセミ混合物（１１２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １２分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出３００ｎｍ）を行い、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４０％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９８．３％）に得た。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１２１：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７４）のラセミ混合物（１１２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １２分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出３００ｎｍ）を行い、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（４７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率４２％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２２］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１２２．１）のラセミ混合物（７７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １５分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）の後、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２６％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：４．６７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１２２．１：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）および６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１１１．２）を使用し、実施例１１０に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０．５〜１％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム ４−エチル−ピリジン、６分間で９〜１４％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：４．６６分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.08 (m, 2H) 1.21-1.26 (m, 2H) 1.90 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 2.57 (d, J=1.2Hz, 3H) 3.82 (dt, J=7.4, 3.7Hz, 1H) 6.45 (s, 1H) 7.32-7.37 (m, 2H) 7.42-7.47 (m, 2H) 8.08-8.14 (m, 1H).
参考例１２３：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１２２．１）のラセミ混合物（７７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １５分間で５０：５０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）の後、表題化合物（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２４．７％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９８．７％）に得た。ｔＲ：４．６７分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
参考例１２４：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９０）のラセミ混合物（１６４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：４０の定組成；流速：１０ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ）の後、表題化合物（７３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２５］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９０）のラセミ混合物（１６４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：４０の定組成；流速：１０ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ）の後、表題化合物（７７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率４７％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２６］
Ｎ−（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセトアミド
フラスコに、Ａｒ下のピリジン（２ｍＬ）中の５−（８−アミノ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１２６．３）（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．４３４ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱し、１１５℃で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ｔＲ：４．７３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.11 (m, 2H) 1.17-1.30 (m, 2H) 1.90 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 3.76-3.88 (m, 1H) 6.43 (s, 1H) 7.29-7.37 (m, 2H) 7.38-7.48 (m, 2H) 9.12 (s, 1H) 11.07 (s, 1H).
ステップ１２６．１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）カルバメート（ステップ１１２．４）および４−メトキシベンジルクロリドを８０℃で１時間使用し、ステップ１１２．５に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜２５％）によって精製した。ｔＲ：５．３５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．７４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１２６．２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ８５．６）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（ステップ１２６．１）を使用し、実施例１１０に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜２．５％）によって精製した。ｔＲ：６．０５分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１２６．３：５−（８−アミノ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（ステップ１２６．２）を、室温で３０分間、次いで８０℃で１０分間使用し、ステップ２３．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １．５〜４％）によって精製した。ｔＲ：４．３３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.07 (m, 2H) 1.20-1.25 (m, 2H) 1.89 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 3.77-3.85 (m, 1H) 6.40 (s, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.30-7.41 (m, 4H) 7.49 (br. s., 2H).
参考例１２７：（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７１）のラセミ混合物（１７０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １２分間で６０：４０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２９０ｎｍ）を行い、続いてヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率４４％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９％）に得た。ｔＲ：４．３３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２８］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例７１）のラセミ混合物（１７０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ １２分間で６０：４０の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出２９０ｎｍ）を行い、続いてヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）中ですり混ぜた後、表題化合物（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２１．２％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．０％）に得た。ｔＲ：４．３３分（ＨＰＬＣ１）；ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２９］
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１２９．１）およびＭｅＩを室温で３０分間使用し、ステップ１１２．５に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間で１９〜２４％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.10-0.07 (m, 1H) 0.50-0.78 (m, 3H) 1.59-1.76 (m, 1H) 1.92 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.09 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.32-7.45 (m, 3H) 7.68 (d, J=2.7Hz, 1H).
ステップ１２９．１：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１１７．１）およびヒドラジン水和物を使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00-0.11 (m, 1H) 0.44-0.65 (m, 1H) 0.65-0.78 (m, 1H) 0.80-0.90 (m, 1H) 1.68-1.88 (m, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 6.44 (s, 1H) 7.16-7.45 (m, 5H) 8.38 (d, J=0.8Hz, 1H) 13.55 (br. s., 1H).
［実施例１３０］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３０．４）および６−ブロモ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ステップ１３０．６）を使用し、実施例２３に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜５．５％）によって精製した後、得られた残留物をＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、１００Å；勾配：１分間１２％Ｂ、６分間で１２〜１７％Ｂ、１分間で１７〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１２％Ｂ、０．５分間１２％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（１５１ｍｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.11 (m, 2H) 1.23-1.31 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.06 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 1H) 3.99 (d, J=12.12Hz, 1H) 4.23 (d, J=12.51Hz, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.28-7.35 (m, 4H) 7.37 (br. s, 1H) 8.48 (br. s, 1H).
ステップ１３０．１：エチル５−メトキシ−２，４−ジオキソペンタノエート
メトキシアセトン（５．２２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、２０．２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の冷（０℃）撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル（７．７１ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１０％）によって精製して、表題化合物（３．２１ｇ）を黄色油状物として得た。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１、ＣＰＳ染色）。
ステップ１３０．２：５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、等モル量のエチル５−メトキシ−２，４−ジオキソペンタノエート（ステップ１３０．１）、４−クロロベンズアルデヒドおよび４−メトキシベンジルアミンを使用すること以外は、ステップ５７．１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（５．２１ｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３０．３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
シクロプロピルヒドラジン（２．７１ｇ）（ステップ１７．２）を、ＥｔＯＨおよびトルエンの混合物（６０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）（ステップ１３０．２）の溶液に添加した。反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜５０％）によって精製して、表題化合物（２．６２ｇ）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１３０．４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３０．３）を使用し、反応混合物をＭＷ照射下１１０℃で３時間撹拌すること以外は、ステップ２３．９に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０〜６５％）によって精製して、表題化合物（９３３ｍｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）。
ステップ１３０．５：５−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−メチルピリジン
ヒドラジン水和物（１１９ｍＬ、２４２２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を１２０℃で３０時間撹拌し、濃縮した。黄色残留物を、Ｈ２Ｏとすり混ぜることによって精製して、表題化合物（２４ｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．３９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３０．６：６−ブロモ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の無水酢酸（１２．２２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のジオキサン（１２５ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−メチルピリジン（２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）（ステップ１３０．５）の懸濁液に１０分間かけて添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１００℃に加熱し、この温度で７時間撹拌し、濃縮した。固体残留物を、ＴＢＭＥとすり混ぜることによって精製して、表題化合物（２５．７ｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．３９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３１］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．３３７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）（実施例１３０）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜８％）によって精製した後、得られた残留物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（２８ｍｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.09 (m, 2H) 1.19-1.28 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.80-3.90 (m, 1H) 4.06 (dd, J=12.90, 5.87Hz, 1H) 4.30 (dd, J=12.90, 4.30Hz, 1H) 5.10 (dd, J=5.87, 4.30Hz, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.26-7.41 (m, 5H) 8.49 (s, 1H).
［実施例１３２］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３０．４）および５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−ピリドンを使用すること以外は、実施例２３に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜３．５％）によって精製して、表題化合物（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.07 (m, 2H) 1.20-1.27 (m, 2H) 1.91 (s, 3H) 3.02 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.81-3.89 (m, 1H) 3.97 (d, J=12.51Hz, 1H) 4.20 (d, J=12.51Hz, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.20-7.28 (m, 2H) 7.31-7.37 (m, 2H) 7.40-7.45 (m, 1H) 7.76 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１３３］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、ＢＢｒ３の添加を０℃で行い、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した後にこれをクエンチすること以外は、実施例１３１に記載した手順と同様の手順に従って調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０．５〜３．５％）によって精製して、表題化合物（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.05 (m, 2H) 1.20-1.24 (m, 2H) 1.91 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.79-3.86 (m, 1H) 4.04 (dd, J=13.10, 6.06Hz, 1H) 4.26 (dd, J=12.90, 4.30Hz, 1H) 5.01 (dd, J=5.87, 4.69Hz, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.21-7.26 (m, 2H) 7.30-7.36 (m, 2H) 7.38-7.42 (m, 1H) 7.74 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１３４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２７）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１３．０１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＡｒ下０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３−ヨードオキセタン（０．０３０ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分間２０％ＭｅＯＨ、６分間で２０〜２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分間５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、２７ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１３５）、および不純な表題化合物を含有する１０個の画分を得た。これらの画分を収集し、蒸発させて、第２のＳＦＣ精製の後に１６ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（表題化合物）を得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 4.84-5.03 (m, 4H) 5.56-5.69 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.14-7.29 (m, 2H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.39-7.42 (m, 1H) 7.73 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１３５］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１３４に記載されている。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 1.97 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 4.88-4.96 (m, 2H) 4.97-5.06 (m, 2H) 5.65-5.73 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.23-7.31 (m, 2H) 7.33-7.42 (m, 3H) 7.70 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１３６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を使用し、３−ヨードオキセタンの添加の後に反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、実施例１３４に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物を精製して、５０ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１３７）および３１ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（表題化合物）を得た。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 4.85-5.00 (m, 4H) 5.60-5.70 (m, 1H) 6.49 (s, 1H) 7.25-7.38 (m, 5H) 8.45 (s, 1H).
［実施例１３７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１３６に記載されている。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 4.91-4.99 (m, 2H) 5.00-5.08 (m, 2H) 5.68-5.79 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.26-7.42 (m, 5H) 8.43 (s, 1H).
［実施例１３８］
１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ステップ１３８．１：ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートの添加の後に反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、実施例１３４に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４．５％）によって精製して、以下を得た：
２８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
６５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１３８．２：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１３８．１ａ）（２８０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４１２ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）によって精製して、２００ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：０．６６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 1.94 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.70-3.78 (m, 2H) 4.06-4.14 (m, 2H) 5.26-5.37 (m, 1H) 6.07 (br. s, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.34-7.40 (m, 3H) 7.71 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１３９］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ステップ１３９．１：２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１３８．１ｂ）を使用し、ステップ１３８．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．６１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１３９．２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ステップ１３９．１）（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。室温で３０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４〜６％）によって精製して、２１ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：０．６１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 2.03 (s, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.32-3.38 (m, 4H) 3.41-3.47 (m, 1H) 3.69-3.79 (m, 2H) 4.93-5.02 (m, 1H) 6.10 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.33-7.42 (m, 3H) 7.71 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１４０］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．２）を使用し、ステップ１３９．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．６１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.96 (m, 6H) 2.33 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.45-3.59 (m, 2H) 3.66-3.78 (m, 2H) 4.97-5.10 (m, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.33-7.42 (m, 3H) 7.71 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１４１］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２７）（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミン酸クロリド（０．０６ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で８時間。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／水中に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物は、クロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、その後に分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ７０ ＮＨ２、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、Ｄｒ Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分間１５％ＭｅＯＨ、６分間で１５〜２０％ＭｅＯＨ、１分間で２０〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分間５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）を行い、得られた生成物をジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、６８ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１４２）および６２ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (s, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.95 (s, 3H) 3.08 (s, 3H) 3.38 (s, 3H) 6.22 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.42Hz, 2H) 7.37-7.48 (m, 3H) 7.79 (d, J=2.64Hz, 1H).
［実施例１４２］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物の調製は実施例１４１に記載されている。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 1.98 (s, 3H) 3.05 (s, 6H) 3.35 (s, 3H) 6.13 (s, 1H) 7.20-7.34 (m, 2H) 7.34-7.48 (m, 3H) 7.73 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１４３］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例２７）（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド［Duspara, Petar A.; Islam, Md. Sadequl; Lough, Alan J.; Batey, Robert A. Journal of Organic Chemistry (2012), 77(22), 10362-10368］（５０．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、クロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後に分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ７０ ＮＨ２、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、Ｄｒ Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分間２１％ＭｅＯＨ、６分間で２１〜２６％ＭｅＯＨ、１分間で２６〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分間５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）を行い、得られた生成物をジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、５７ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１４４）および２６ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 1.98 (s, 3H) 2.83 (d, J=4.30Hz, 3H) 3.35 (s, 3H) 6.17 (s, 1H) 7.26-7.45 (m, 5H) 7.74 (br. s., 1H) 8.53 (d, J=4.30Hz, 1H).
［実施例１４４］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物の調製は実施例１４３に記載されている。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.77 (d, J=4.69Hz, 3H) 3.35 (s, 3H) 6.22 (s, 1H) 7.24-7.33 (m, 2H) 7.33-7.48 (m, 3H) 7.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.73 (d, J=4.69Hz, 1H).
［実施例１４５］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）を使用し、実施例１４３に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物を精製して、６５ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１４６）および２６ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 2.87 (d, J=4.40Hz, 3H) 6.55 (s, 1H) 7.23-7.41 (m, 3H) 7.41-7.50 (m, 2H) 8.44-8.60 (m, 2H).
［実施例１４６］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物の調製は実施例１４５に記載されている。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 2.79 (d, J=4.69Hz, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.29-7.42 (m, 5H) 8.48 (s, 1H) 8.77 (d, J=4.69Hz, 1H).
［実施例１４７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
ステップ１４７．１：５−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）（１．７７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（１．６３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）およびエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエート（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を廃棄した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３．０６ｇの表題化合物をベージュ色泡状物として得た。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１４７．２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
５−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−プロピオニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１４７．１）（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．９４２ｍＬ、１９．３９ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を、１８時間撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸（５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌還流し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７．５％）を行い、得られた生成物をその後にジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、９６１ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (t, J=7.64Hz, 3H) 1.94 (s, 3H) 2.35-2.47 (m, 2H) 3.38 (s, 3H) 6.15 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.31-7.51 (m, 3H) 7.73 (d, J=2.69Hz, 1H) 13.41 (br. s., 1H).
ステップ１４７．３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（ステップ１４７．２）（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、実施例１４１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物を精製して、２２ｍｇの４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１４８）および２８ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.62Hz, 3H) 1.91 (s, 3H) 2.27-2.41 (m, 2H) 3.05 (s, 6H) 3.35 (s, 3H) 6.18 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.31- 7.47 (m, 3H) 7.72 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１４８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物の調製は実施例１４７に記載されている。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５４（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５％）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J=7.62Hz, 3H) 1.92 (s, 3H) 2.37-2.47 (m, 1H) 2.55-2.72 (m, 1H) 2.89 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 6.23 (s, 1H) 7.23-7.33 (m, 2H) 7.30 -7.44 (m, 3H) 7.73 (d, J=2.74Hz, 1H).
［実施例１４９］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を使用し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、実施例１４１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７．５％）およびその後のキラルクロマトグラフィーによって精製した。キラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ２０〜５０％；流速：１１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）により、２０ｍｇの（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（表題化合物）、２４ｍｇの（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド、４２ｍｇの（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１５０）および３９ｍｇの（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド（実施例１５０）を得た。４つの異性体は鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド。ｔＲ：４０分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ２０〜５０％；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）；ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.07 (s, 6H) 6.50 (s, 1H) 7.22-7.46 (m, 5H) 8.45 (s, 1H).
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド。ｔＲ：１７．９分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ２０〜５０％；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５０］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物の調製は実施例１４９に記載されている。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド。ｔＲ：１００．７分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ２０〜５０％；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）；ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 6.53 (s, 1H) 7.27-7.45 (m, 5H) 8.48 (s, 1H).
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド。ｔＲ：２６．８分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ２０〜５０％；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５１］
１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ステップ１５１．１：ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例９８）（７５０ｍｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートの添加の後に反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、実施例１３４に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜４％）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５％〜６０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によって精製して、以下を得た：
６４１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（表題化合物）。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
２２８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。
ステップ１５１．２：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物（４０５ｍｇ）は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１５１．１ａ）（６４０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を使用し、ステップ１３８．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．６３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.79 (t, J=8.21Hz, 2H) 4.08-4.23 (m, 2H) 5.30-5.41 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.29-7.40 (m, 5H) 8.45 (s, 1H).
［実施例１５２］
２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物（９０ｍｇ）は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１５１．１ｂ）（２２０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を使用し、ステップ１３８．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.72-3.85 (m, 2H) 3.99-4.12 (m, 2H) 5.22-5.31 (m, 1H) 6.48 (s, 1H) 7.29-7.37 (m, 5H) 8.44 (d, J=0.78Hz, 1H).
［実施例１５３］
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．２）（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３１ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜５％）を行い、得られた物質をその後にジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、５０ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (d, J=2.74Hz, 3H) 1.91 (s, 3H) 1.95 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 4.16-4.25 (m, 1H) 4.28-4.35 (m, 1H) 4.48-4.56 (m, 1H) 4.57-4.64 (m, 1H) 5.32-5.41 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.26-7.31 (m, 2H) 7.34-7.41 (m, 3H) 7.70 (d, J=2.35Hz, 1H).
［実施例１５４］
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物（７９ｍｇ）は、１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１５１．２）（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１５３に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (d, J=4.30Hz, 3H) 1.98 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 4.18-4.38 (m, 2H) 4.49-4.67 (m, 2H) 5.36-5.47 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.29-7.41 (m, 5H) 8.43 (s, 1H).
［実施例１５５］
エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．２）（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０２３ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １〜３．５％）を行い、得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、３７ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.91 (s, 3H) 1.95 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 4.02 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.22-4.45 (m, 4H) 5.32-5.43 (m, 1H) 6.08 (s, 1H) 7.25-7.31 (m, 2H) 7.34-7.42 (m, 3H) 7.70 (d, J=2.35Hz, 1H).
［実施例１５６］
エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物（５０ｍｇ）は、１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１５１．２）（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１５５に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.98 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 4.03 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.40 (br. s., 4H) 5.34-5.45 (m, 1H) 6.45 (s, 1H) 7.27-7.44 (m, 5H) 8.43 (s, 1H).
［実施例１５７］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物（５３ｍｇ）は、１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１５１．２）（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および３当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用し、ステップ１３９．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜３％）を行い、得られた物質をヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）中ですり混ぜることによって精製した。ｔＲ：０．６６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.47-3.61 (m, 2H) 3.72-3.81 (m, 2H) 5.02-5.13 (m, 1H) 6.44 (s, 1H) 7.28-7.41 (m, 5H) 8.44 (s, 1H).
［実施例１５８］
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物（４８ｍｇ）は、２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１５２）（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および３当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用し、ステップ１３９．２に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜３．５％）によって精製し、続いて得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜた。ｔＲ：０．６０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.35-3.41 (m, 1H) 3.42-3.48 (m, 1H) 3.71-3.80 (m, 2H) 4.96-5.06 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.28-7.36 (m, 5H) 8.43 (s, 1H).
［実施例１５９］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１３１）（２１８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（０．１１０ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）およびＸｔｈａｌ−Ｆｌｕｏｒ−Ｅ（１６７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で添加した。反応混合物を、０℃（内部温度）で１時間、室温で３６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；勾配：１分間１％ＭｅＯＨ、１１．７分間で１〜３．４％ＭｅＯＨ、１．８分間３．４％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）によって精製した。得られた物質を、分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＣＮ−Ｄｉｏｌ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分間７％ＭｅＯＨ、１２分間で７〜１２％ＭｅＯＨ、１分間で１２％〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分間５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によってさらに精製して、１６ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm .06-1.13 (m, 2H) 1.26-1.32 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 3.90-3.97 (m, 1H) 4.93-5.33 (m, 2H) 6.53 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.27-7.39 (m, 5H) 8.46 (d, J=1.17Hz, 1H).
［実施例１６０］
４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
ステップ１６０．１：４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６３ｇ、０．２７ｍｏｌ）［Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao Journal of Organic Chemistry (2002), 67(7), 2345-2347］をアセトニトリル／水（１：１、１２６０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（３６．８４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリメチルクロロシラン（５２．７ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を室温で滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を７０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．３：０．７）を移動相として使用するＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、水（１０００ｍＬ）、ヘキサン（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な５０ｇの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 (s, 3H) 6.21 (dd, J=2.6, J=2.0, 1H) 7.37 (t, J=2.8, 1H) 11.18 (s, 1H) 12.36 (s, 1H).
ステップ１６０．２：４−ブロモ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（４９．３ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（ステップ１６０．１）（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（０．１２４ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１１．１分間で３０〜５１％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、２９８ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６７．１／３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン １：１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15-7.95 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.5Hz, 1H), 3.37 (s, 3H).
ステップ１６０．３：４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ２３．９）（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（ステップ１６０．２）（１４０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５６ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／水中に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２８０ｍｇ（純度３１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７４．２。
ステップ１６０．４：４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（ステップ１６０．３）（２８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／水中に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１５．０分間で０％〜５％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）によって精製した。得られた生成物は、分取アキラルＳＦＣ（カラム：シリカ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分間１８％ＭｅＯＨ、６分間で１８〜２３％ＭｅＯＨ、１分間で２３％〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分間５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）を行い、その後にジエチルエーテル中ですり混ぜることによってさらに精製して、２６ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.39-7.07 (m, 6H), 6.37-6.15 (m, 1H), 6.07 (s, 1H),3.95-3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.39-0.83 (m, 4H).
［実施例１６１］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１１３）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ７０：２５：５；流速：１０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２７５ｎｍ）の後、表題化合物（３８ｍｇ、収率３４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１２．７６分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ７０：２５：５；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２７５ｎｍ）。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：９．６２分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ７０：２５：５；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２７５ｎｍ）。
［実施例１６２］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１３２）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ８０：２０；流速：１０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）の後、表題化合物（３２ｍｇ、収率４２％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．５１分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．３４分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
［実施例１６３］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１２９）のラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ（システム：Ｍｇ ＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）およびその後のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；勾配：１２．０分間で１．５〜１０％ＭｅＯＨ、３分間１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）の後、表題化合物（１３４ｍｇ、収率３９％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．１５分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２．８７分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６４］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１２９）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＶＷＲ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０μｍ、７６．５×３９３ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：８０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２４０ｎｍ）を行い、続いてジエチルエーテル中ですり混ぜた後、表題化合物（２６ｍｇ、収率３４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：８．８０分（システム：Ｓｈｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２４０ｎｍ）。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．４８分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
［実施例１６５］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１２９）のラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ７０：３０；流速：１２０ｇ／分；検出ＵＶ：２６５ｎｍ）を行い、その後にジエチルエーテル中ですり混ぜた後、表題化合物（１３３ｍｇ、収率４４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：６．７２分（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡ ５〜５０％；流速：４ｍＬ／分；検出ＵＶ：ＤＡＤ（２００〜３５０ｎｍ））。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．５９分（システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡ ５〜５０％；流速：４ｍＬ／分；検出ＵＶ：ＤＡＤ（２００〜３５０ｎｍ））。
［実施例１６６］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１３１）のラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ（システム：Ｍｇ ＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）を行い、その後にジエチルエーテル中ですり混ぜた後、表題化合物（４８ｍｇ、収率３７％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．３３分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＩＰｒＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２．９１分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６７］
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（４−クロロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−プロピオニルピロリジン−２，３−ジオン（ステップ７０．１）および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドラジニルプロパン−２−オールを使用し、実施例６８について記載した手順と同様にして調製した。ジアステレオ異性体の粗混合物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、１８分間１０％の定組成−合計２２分間）によって分離し、Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中ですり混ぜて、所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体を得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 4.40 (dd, J=13.9, 8.9Hz, 1H) 4.55 (dd, J=13.9, 3.9Hz, 1H) 4.65 (m, 1H) 6.51 (s, 1H) 6.81 (d, J =6.4Hz, 1H) 7.20-7.48 (m, 5H) 8.48 (s, 1H)および（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオ異性体。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.64 (s, 3H), 4.40 (m, 1H) 4.55 (m, 1H) 4.66 (m, 1H) 6.50 (s, 1H) 6.79 (d, J=6.4Hz, 1H) 7.32 -7.40 (m, 5H) 8.47 (s, 1H).
［実施例１６８］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ステップ１６８．１：４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、２−フルオロ，４−クロロベンズアルデヒドおよび３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ６７．４）を出発物質として使用すること以外は、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.46 (s, 3H) 2.57 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 7.01-7.17 (m, 2H) 7.30 (t, J=8.01Hz, 1H) 7.71 (br. s, 1H) 8.67 (s, 1H).
ステップ１６８．２：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１６８．１）およびイソプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、１６ｍｇの４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１６９）および１８５ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４５１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.78 (p, J=6.7Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.53 (t, J=6.2Hz, 6H).
［実施例１６９］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１６８に記載されている。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７０］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ステップ１７０．１：５−（３−アセチル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、２−フルオロ，４−クロロベンズアルデヒドおよび５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を出発物質として使用すること以外は、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋／３８９．２［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７０．２：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１７０．１）およびエチルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、１８ｍｇの４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１７１）および４５ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７１］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１７０に記載されている。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７２］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
ステップ１７２．１：４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
表題化合物は、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（ステップ２０．２）を出発物質として使用すること以外は、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．６４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）／３９７．２［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ ppm 2.46 (s, 3H) 2.53 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 6.24 (s, 1H) 6.75- 6.93 (m, 2H) 7.21-7.39 (m, 1H) 7.48 (s, 1H).
ステップ１７２．２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１７２．１）およびヒドラジン一水和物を出発物質として使用し、ステップ１４７．２に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１４７ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］／３９３．２［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７３］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１７２；８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ）に溶解し、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（６２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳＦＣ（Ｔｈａｒ １００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１８％Ｂ、６分間で１８〜２３％Ｂ、１分間で２３〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１８％Ｂ、０．５分間１０％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、８ｍｇの４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１９３）および１０ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］／５００．３［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７４］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１７２．１）およびイソプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、１２ｍｇの４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１７５）および１０４ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７５］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１７４に記載されている。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７６］
１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１７２．１）およびシクロプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、ステップ５７．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、１３８ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］／４３３．３［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33-7.18 (m, 1H), 6.96 (dd, J=22.4,11.5Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.30 (d, J=15.2Hz, 4H).
［実施例１７７］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ１７２．１）および２−メトキシフェニルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１．４［Ｍ＋Ｈ］／４９９．３［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H),2.52 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
［実施例１７８］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１６８．１）およびシクロプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、２０８ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］／４４９．３［Ｍ−Ｈ］；（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93-3.72 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.21 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.04 (d, J=8.8Hz, 2H).
［実施例１７９］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１７０．１）およびシクロプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、８７ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋／４２５．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８０］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−（３−アセチル−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１７０．１）およびイソプロピルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、８２ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋／４２７．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８１］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１７２．１）およびエチルヒドラジンを出発物質として使用し、実施例５７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、３４ｍｇの４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１８２）および３４ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：４２１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (q, J=8.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J =23.8, 8.9Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (t, J= 7.2Hz, 3H).
［実施例１８２］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１８１に記載されている。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８３］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１６８．１）を出発物質として使用すること以外は、ステップ１７２．２について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋／ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８４］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１８３）を出発物質として使用すること以外は、ステップ１７２．３について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、７ｍｇの４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１９４）および９ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８５］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１６８．１）およびエチルヒドラジンを出発物質として使用すること以外は、実施例５７について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を精製して、３４ｍｇの４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１８６）および１１９ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋／４３７．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.91-7.38 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.35 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.57 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.79-0.65 (m, 3H).
［実施例１８６］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１８５に記載されている。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８７］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１６８．１）および２−メトキシフェニルヒドラジンを出発物質として使用すること以外は、実施例５７について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５１５．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.1Hz, 3H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
［実施例１８８］
（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１７６）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（５４ｍｇ、収率４４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１０．４７分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：８．２４分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１８９］
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１６８）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＭＧＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ７５：２５；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（６５ｍｇ、収率４３％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．６８分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｐｈｅｎｏ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：６．０１分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｐｈｅｎｏ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１９０］
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１７８）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＭＧＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ６５：３５；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（８２ｍｇ、収率４３％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．６分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．０１分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１９１］
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１８１）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（３４ｍｇ、収率４８％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：８．９５分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：６．４０分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８０：１０：１０；流速：１ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１９２］
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（実施例１８５）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＭＧＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（５２ｍｇ、収率４７％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．０７分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−３、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ７０：３０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２．２４分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−３、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ７０：３０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１９３］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１７３に記載されている。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１９４］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１８３に記載されている。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１９５］
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
ステップ１９５．１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（６０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３５ｍＬ、５４１１ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を８０℃で１時間撹拌し、白色沈殿物が形成された。反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過により単離する。固体粗生成物をＥｔＯＨ中に懸濁させ、超音波浴中に１時間放置する。濾過および真空下での乾燥の後、所望の生成物（２２．４ｇ）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 7.83 (br.s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 4.49 (br.s,2 H) 2.05 (s, 3 H).
ステップ１９５．２：６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１９５．１）（２２．４４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のベージュ色懸濁液に、ジフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．４０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１２０℃まで２．５時間加熱した。加熱にともなって、懸濁液は赤橙色溶液に変化した。反応混合物を室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ヘキサン中に懸濁させ、再度濾過した。ヘキサンで繰り返し洗浄した後、表題化合物を橙色固体として得た。
ｔＲ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 7.66 (t, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 2.71 (s, 3H) 2.51 (s, 3H).
ステップ１９５．３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン（ステップ２３．９）（２００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１９５．２）（１９０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６３．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｆｌｕｋａ）（４５３ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解した。黒色溶液を１００℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチする。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒシステム；カラム４０ｇ。溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ。勾配（％Ｂ）：２分間０％、１３分間０〜２５％、５分間２５％、１５分間２５〜５０％、１０分間５０％；流速４０ｍＬ／分。検出：２５４ｎｍ、２８０ｎｍ）によって精製した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、３０×１００ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。勾配（％Ｂ）：１６分間で５０〜７０％；流速５０ｍＬ／分）に供した。生成物を含有する画分を収集し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.21 (m, 2H) 1.28-1.40 (m, 2H) 1.99 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.86 (tt, J=7.24, 3.70Hz, 1H) 6.41 (s, 1H) 7.24-7.46 (m, 5H) 8.47 (s, 1H).
［実施例１９６］
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
表題化合物は、４−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ステップ１７０．１）およびヒドラジン一水和物を出発物質として使用し、ステップ１４７．２に記載した手順と同様にして調製した。得られた残留物をＳＦＣ（Ｔｈａｒ １００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１５％Ｂ、６分間で１５〜２０％Ｂ、１分間で２０〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１５％Ｂ、０．５分間１５％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、１４７ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］／３９３．２［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    環Ｃは、
    から選択され、
    Ａは、
    から選択され、
    Ｂは、
    から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
    Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
    から選択され、
    Ｒ４ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
    から選択され、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
    Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−Ｏ−ＣＦ３、および−ＣＦ３から選択され、
    Ｒ２ａは、フルオロであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ２１は、すべてメトキシであり、
    Ｒ１７は、メチルまたはメトキシであり、
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、およびＲ３３は、すべてメチルであり、
    Ｒ２４は、メチルまたは−ＣＨＦ２であり、
    Ｒ２５は、メチルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
    Ｒ２９は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３１は、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｒ３４は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ９は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ１０は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ３５は、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
    ＊は、分子の残部への結合点を示し、
    ただし、
    環Ｃが、ｉ：
    であり、
    Ａが、
    であり、
    Ｒ１が、メチル、クロロ、およびフルオロから選択され、
    Ｂが、
    であり、
    Ｒ２が、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３であり、
    残りの置換基が、本明細書で定義された通りである場合、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、メトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択されることを条件とする）。
  2. Ａが、
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｂが、
    である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから選択される、またはＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、エトキシ、およびメトキシから選択される、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ４ａが、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、および
    から選択される、請求項１、２、３、および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ４ｂが、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、
    から選択される、請求項１、２、３、および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ１が、メチルまたはクロロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２が、クロロである、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. 環Ｃが、ｉ：
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 環Ｃが、ｉｉ：
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 立体化学が、式（Ｉａ）：
    に示された通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. 実施例１：４−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２：４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４：４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１４：４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１９：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２０：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例２４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例２５：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例２８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３１：４−（４−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３２：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３３：４−（４−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例３５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例３６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例３７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例３８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例３９：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例４５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例４６：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５１：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５２：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５４：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−５−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例５５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例５６：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例５７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例５９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例６０：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例６２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例６４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例６７：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６８：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例６９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例７４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例７７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例７８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例７９：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８０：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例８１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例８２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８６：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例８８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例８９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９０：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９１：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９３：４−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例９４：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９５：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９６：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９７：１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例９８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１００：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０４：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０５：４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−エチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０８：４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１０９：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１２：ｔｅｒｔ−ブチル （６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メチル）カルバメート
    実施例１１３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１４：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１５：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１１６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１７：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１１９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１２０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１２２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１２５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１２６：Ｎ−（６−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセトアミド
    実施例１２８：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１２９：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３０：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３１：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３２：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン実施例１３３：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１３５：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１３７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３８：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１３９：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１４０：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１４１：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４２：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４３：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４４：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４５：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４６：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４７：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４８：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１４９：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１５０：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボキサミド
    実施例１５１：１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１５２：２−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１５３：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１５４：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１５５：エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
    実施例１５６：エチル３−（４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
    実施例１５７：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１５８：４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１５９：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６０：４−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
    実施例１６１：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチル−５−（３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６２：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６３：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６４：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６５：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６６：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６７：（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１６９：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１７０：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７１：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１７２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１７３：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７４：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７５：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１７６：１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７７：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１７９：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８０：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８１：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８２：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１８３：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１８４：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８５：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８６：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１８７：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８８：（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１８９：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１９０：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１９１：（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１９２：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    実施例１９３：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１９４：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    実施例１９５：４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（１Ｈ）−オン
    および
    実施例１９６：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. 治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  14. 治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の治療的に活性な薬剤、特に抗がん剤とを含む、組合せ。
  15. 対象においてＢＥＴタンパク質活性を調整する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  16. がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  17. 医薬としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. がんの処置における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. がんの処置のための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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