JP2016074656A - 皮膚外用剤および抗シワ剤 - Google Patents

Abstract

【課題】金属酸化物粒子を含みかつ保湿性および耐水性に優れる皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】内相は油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型である皮膚外用剤は、さらに、金属酸化物粒子を含み、温度２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ以上である、又は、さらに、金属酸化物粒子と、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の中から選ばれる１種または２種以上とを含む。【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤および抗シワ剤に関する。

酸化チタンや酸化亜鉛などの金属酸化物粒子は、紫外線遮蔽効果を有するので、ファンデーション、日焼け止め化粧料、スキンケア医薬品等の皮膚外用剤に配合されている。金属酸化物を含む従来の代表的な皮膚外用剤は、Ｏ／Ｗエマルション型である。そのＯ／Ｗエマルションの乳化は、界面活性剤によるものが一般的である（例えば特許文献１参照）が、優れた乳化安定性に着目して、いわゆる三相乳化によるもの（例えば特許文献２参照）も開発されてきた。

特開２００２−２５５７３８号公報 特開２００６−２９０７６８号公報

しかし、従来の皮膚外用剤は、耐水性が十分でないため、汗や外部からの水によって、適用箇所から流失しやすい。この特性は、ファンデーション、日焼け止め化粧料、スキンケア医薬品等の皮膚外用剤において、重要な問題であり得る。また、従来の皮膚外用剤では、金属酸化物粒子を含めると、保湿性が低下する傾向がある。

本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、金属酸化物粒子を含みかつ保湿性および耐水性に優れる皮膚外用剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型の皮膚外用剤では、金属酸化物粒子を含んでも、高い粘度の設定が可能で、それにより優れた保湿性および耐水性を付与できること、および保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質の機能が阻害されず、それにより優れた保湿性および耐水性を付与できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のものを提供する。

（１） 内相は油相であり、外相は水相であり、
自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
さらに、金属酸化物粒子を含み、
温度２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ以上である皮膚外用剤。

（２） 内相は油相であり、外相は水相であり、
自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
さらに、金属酸化物粒子と、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の中から選ばれる１種または２種以上とを含む皮膚外用剤。

（３） 前記金属酸化物粒子の少なくとも一部が前記油相中に含まれる（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。

（４） 内相は油相であり、外相は水相であり、
自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
さらに、金属酸化物粒子を含み、
前記金属酸化物粒子が酸化亜鉛である皮膚外用剤。

（５） 前記金属酸化物粒子が前記皮膚外用剤に対し９質量％以上の量で含まれる（１）〜（４）のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。

（６） 内相は油相であり、外相は水相であり、
自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
さらに、金属酸化物粒子を含む抗シワ剤。

本発明に係る皮膚外用剤は、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であって、金属酸化物粒子を含み、高い粘度の設定が可能で、それにより優れた保湿性および耐水性を付与でき、又は保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質の機能が阻害されず、それにより優れた保湿性および耐水性を付与できる。

本発明の実施例および比較例における粘度と金属酸化物粒子含量との関係を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における粘度と金属酸化物粒子含量との関係を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。 本発明の実施例および比較例における角質水分量の経時変化を示すグラフである。

以下、本発明の実施形態を説明するが、これらに本発明が限定されるものではない。

第一の発明の皮膚外用剤は、内相は油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子（以下「重縮合ポリマー粒子」ともいう。）を含むＯ／Ｗエマルション型であって、金属酸化物粒子を含み、温度２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ以上である。

閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子は、表面が親水性の粒子であり、ファンデルワールス力によって水相と油相との界面に介在することで、乳化状態を維持する。この乳化機構は、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーによる三相乳化機構として公知であり、界面活性剤による乳化機構、すなわち親水性部分及び疎水性部分をそれぞれ水相及び油相に向け、油水界面張力を下げることで乳化状態を維持する乳化機構とは全く異なる（例えば特許３８５５２０３号公報参照）。なお、本発明では、油水界面に介在していない閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子（例えば、金属酸化物粒子の周囲を囲む）の寄与の存在も想定される。

前記のように、第一の発明における皮膚外用剤は、金属酸化物粒子を含み、温度２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ以上である。界面活性剤により乳化されたＯ／Ｗエマルション型皮膚外用剤では、増粘剤を配合しても、金属酸化物粒子が増粘剤を阻害するため、粘度上昇が困難であり、結果的に十分な保湿性および耐水性を付与することはできない。これに対し、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子を含む本発明の皮膚外用剤では、金属酸化物粒子を含むにもかかわらず、予想外にも、粘度上昇が可能であり、そして、高い粘度を有することで、保湿性および耐水性を向上することができる。また、本実施形態の皮膚外用剤は、高粘度であることで、均一な塗布の容易さ、塗布時の摩擦軽減という利点も有する。

これらの観点で、温度２５℃における粘度は、３，０００ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましく、より好ましくは４，０００ｍＰａ・ｓ以上、５，０００ｍＰａ・ｓ以上、１０，０００ｍＰａ・ｓ以上、１５，０００ｍＰａ・ｓ以上、２０，０００ｍＰａ・ｓ以上、３０，０００ｍＰａ・ｓ以上、４０，０００ｍＰａ・ｓ以上、５０，０００ｍＰａ・ｓ以上である。また、粘度が過大であると、上記効果が飽和する一方で、塗布操作性が悪化するため、温度２５℃における粘度は、３００，０００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは２００，０００ｍＰａ・ｓ以下、１５０，０００ｍＰａ・ｓ以下、１００，０００ｍＰａ・ｓ以下である。本発明の温度２５℃における粘度は、Ｂ型粘度計を用いて測定される。具体的には、ブルックフィールド社製のＢ型粘度計を用い、スピンドルＮｏ．５（回転数は、粘度１００，０００ｍＰａ・ｓ未満のとき４ｒｐｍ、粘度１００，０００ｍＰａ・ｓ以上２００，０００ｍＰａ・ｓ未満のとき２ｒｐｍ、粘度２００，０００ｍＰａ・ｓ以上４００，０００ｍＰａ・ｓ未満のとき１ｒｐｍ、粘度４００，０００ｍＰａ・ｓ以上のとき０．５ｒｐｍ、とする）で測定（測定の恒温槽中の温度は２５℃）する。なお、本実施形態に係る皮膚外用剤の粘度は、増粘剤、増粘作用を有する保湿剤等を適量加える、粘性の油剤を用いる等により、当業者が適宜実現することができる。

第二の発明における皮膚外用剤は、内相は油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であって、金属酸化物粒子と、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の中から選ばれる１種または２種以上とを含む。なお、この発明におけるリン脂質は、閉鎖小胞体に加えて含まれるリン脂質を指す。

界面活性剤により乳化されたＯ／Ｗエマルション型皮膚外用剤では、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質を配合しても、金属酸化物粒子が保湿剤を阻害するため、保湿性能のみならず、十分な耐水性を付与することもできない。これに対し、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子を含む本発明の皮膚外用剤では、金属酸化物粒子を含むにもかかわらず、予想外にも、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の機能が阻害されず、それにより保湿性および耐水性を向上することができる。また、本実施形態の皮膚外用剤は、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質により粘度の経時的低下が抑制されるため、均一な塗布の容易さ、塗布時の摩擦軽減という利点も有する。

第二の発明における皮膚外用剤で用いられる保湿剤は、皮膚外用剤で保湿剤として使用し得るものであれば特に限定されない。保湿剤は、水溶性および油溶性のいずれであってもよい。金属酸化物粒子による保湿剤の機能阻害をより抑制できる点では、保湿剤は、油相および水相のうち金属酸化物粒子の含有濃度又は含有量が低い側に含まれることが好ましいが、これには限定されない。

保湿剤としては、アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ１０−３０）コポリマーやアクリル酸Ｎａグラフトデンプン等のアクリル酸系高分子、コラーゲンやヒアルロン酸などの生体高分子、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子、セルロース系高分子等の半合成高分子、アクリル酸系高分子やポリビニル系ピロリドン系高分子等の合成高分子が挙げられる。保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質はいずれを用いても構わないが、保湿効果の観点から、保湿剤を用いることが特に好ましい。保湿剤の中でも、少量で十分な保湿効果を発揮させる観点から、アクリル酸系高分子または生体高分子を用いることが特に好ましい。アクリル酸系高分子としては、アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ１０−３０）コポリマーまたはアクリル酸Ｎａグラフトデンプンを用いることが最も好ましく、生体高分子としては、コラーゲンまたはヒアルロン酸を用いることが最も好ましい。

保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の含有量（２種以上の場合には合計量。以下、同様。）は、保湿性および耐水性等の効果が所望程度得られるよう適宜設定されてよい。特に限定されないが、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の含有量は、皮膚外用剤に対して０．００００１質量％以上であってよく、具体的には０．０００１質量％以上、０．０００５質量％以上、０．００１質量％以上、０．００５質量％以上、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．１５質量％以上、０．２質量％以上であってよい。また、保湿量、擬似セラミド、またはリン脂質の含有量は、過大であると、上記効果が飽和する一方で、過剰粘度により塗布操作性が悪化するため、皮膚外用剤に対して４０質量％以下であってよく、具体的には３０質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下であってよい。

第一および第二の発明における皮膚外用剤において、金属酸化物粒子は、紫外線遮蔽効果を有する限りにおいて、適宜の素材および形状を有してよい。とくに第二の発明における皮膚外用剤においては、金属酸化物粒子による増粘又は保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質への阻害が抑制されているので、金属酸化物粒子の選択の自由度が大きい利点を有する。

具体的に、金属酸化物粒子は、特に限定されないが、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化ジルコニウム、酸化セリウム等の１種以上を含んでよい。中でも、酸化亜鉛を用いると、従来の皮膚外用剤（例えば、界面活性剤系、２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ未満の低粘度の三相乳化系、又は保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質のいずれも不含有の三相乳化系）での製剤化が困難であることが知られているが、第一および第二の発明では、良好に製剤化することができる点で、酸化亜鉛を含む金属酸化物粒子が好ましく、より好ましくは、製剤化が容易な酸化チタンを含まない金属酸化物粒子、又は実質的に酸化亜鉛からなる（僅少量の不純物を含むことは許容される）金属酸化物粒子である。

第三の発明における皮膚外用剤は、内相は油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、さらに、金属酸化物粒子を含み、金属酸化物粒子が酸化亜鉛である皮膚外用剤である。

いずれの発明においても、金属酸化物粒子は、水相又は油相の一方又は双方に含まれてよい。ただし、金属酸化物粒子は皮膚に直接接触すると乾燥感をもたらし得るため、優れた保湿性を与える観点で、内相である油相に、金属酸化物粒子の少なくとも一部が含まれることが好ましい。具体的に、油相に含まれる金属酸化物粒子の量は、金属酸化物粒子全体の３０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは５０質量％以上、７５質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、１００質量％である。油相に含める金属酸化物粒子は、特に限定されないが、油相での分散性に優れる点で、変性シリコーン等で表面が疎水化処理された粒子であってよい。

金属酸化物粒子は、特に限定されず、レーザー回折散乱式粒度分布計（島津製作所 ＳＡＬＤ２１００）により測定される１〜５００ｎｍ程度の平均粒子径を有してよい。

いずれの発明においても、金属酸化物粒子は、金属酸化物粒子による増粘又は保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質への阻害が抑制されているので、所望のサンスクリーン効果が奏されるのに十分な量で含まれることができる。この観点で、金属酸化物粒子の含有量は、皮膚外用剤に対し９質量％以上であることが好ましく、より好ましくは１２．５質量％以上、１５質量％以上、１６質量％以上である。他方、本発明では、優れた耐水性によりサンスクリーン効果が持続するので、金属酸化物粒子の含有量対効果が優れる。この観点で、金属酸化物粒子の含有量は、皮膚外用剤に対し４０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下である。

油相は、基剤となる室温で液状の油を含んでよい。このような油としては、パルミチン酸エチルヘキシルなどのエステル油、スクワランやミネラルオイルなどの炭化水素、ジメチコンやシクロペンタシロキサンなどのシリコン、ホホバ油などの天然油が挙げられる。

油相の含有量は、特に限定されず、皮膚外用剤に対し、５〜９５質量％の範囲で適宜選択されてよい。また、油相の平均粒子径は、特に限定されないが、１〜５０μｍであってよく、乳化状態の安定性の観点で５〜３０μｍであることが好ましい。このような大粒子径の油相を有する安定なＯ／Ｗエマルションは、界面活性剤系では構成するのが困難であるのに対し、本発明では容易に構成し得る。油相の平均粒子径は、エマルションの粘度が十分に低い（必要に応じ、希釈する）状態で、レーザー回折散乱式粒度分布計（島津製作所 ＳＡＬＤ２１００）により測定される。

自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質としては、特に限定されないが、下記の一般式１で表されるポリオキシエチレン硬化ひまし油の誘導体、もしくは一般式２で表されるジアルキルアンモニウム誘導体、トリアルキルアンモニウム誘導体、テトラアルキルアンモニウム誘導体、ジアルケニルアンモニウム誘導体、トリアルケニルアンモニウム誘導体、又はテトラアルケニルアンモニウム誘導体のハロゲン塩の誘導体が挙げられる。

一般式１

式中、エチレンオキシドの平均付加モル数であるＥは、３〜１００である。Ｅが過大になると、両親媒性物質を溶解する良溶媒の種類が制限されるため、親水性ナノ粒子の製造の自由度が狭まる。Ｅの上限は好ましくは５０であり、より好ましくは４０であり、Ｅの下限は好ましくは５である。

一般式２

式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して炭素数８〜２２のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素又は炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ３ＣＯＯである。

両親媒性物質としては、リン脂質やリン脂質誘導体等、特に疎水基と親水基とがエステル結合したものを採用してもよい。また、刺激緩和性に優れる点で、ジラウロイルグルタミン酸リシンＮａも好ましい。

リン脂質としては、下記の一般式３で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＣ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１４のＤＭＰＣ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１６のＤＰＰＣ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）が採用可能である。

一般式３

また、下記の一般式４で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＧ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１４のＤＭＰＧ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１６のＤＰＰＧ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩を採用してもよい。

一般式４

更に、リン脂質として卵黄レシチン又は大豆レシチン等のレシチン又はそれを水素化したものを採用してもよい。

水酸基を有する重縮合ポリマーは、天然高分子又は合成高分子のいずれであってもよく、乳化剤の用途に応じて適宜選択されてよい。ただし、安全性に優れ、一般的に安価である点で、天然高分子が好ましく、乳化機能に優れる点で以下に述べる糖ポリマーがより好ましい。なお、粒子とは、重縮合ポリマーが単粒子化したもの、又はその単粒子同士が連なったもののいずれも包含する一方、単粒子化される前の凝集体（網目構造を有する）は包含しない。

糖ポリマーは、セルロース、デンプン等のグルコシド構造を有するポリマーである。例えば、リボース、キシロース、ラムノース、フコース、グルコース、マンノース、グルクロン酸、グルコン酸等の単糖類の中からいくつかの糖を構成要素として微生物が産生するもの、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、フコイダン、クインシードガム、トラントガム、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン、カードラン、ジェランガム、フコゲル、カゼイン、ゼラチン、デンプン、コラーゲン等の天然高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セルロース結晶体、デンプン・アクリル酸ナトリウムグラフト重合体、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキシド等の合成高分子が挙げられる。

閉鎖小胞体及び重縮合ポリマー粒子は、エマルション形成前では平均粒子径８ｎｍ〜８００ｎｍ程度であるが、Ｏ／Ｗエマルション構造においては平均粒子径８ｎｍ〜５００ｎｍ程度である。なお、両親媒性物質の閉鎖小胞体及び重縮合ポリマーは、一方のみが含まれても、双方が含まれてもよい。双方が含まれる場合には、例えば、別々に乳化したエマルションを混合してよい。また、閉鎖小胞体及び重縮合ポリマー粒子の量は、油相の量に応じて適宜設定されてよく、特に限定されないが、皮膚外用剤に対し合計で０．０００１〜５質量％であってよく、具体的には０．１〜１質量％程度の少量で十分である。

本発明における皮膚外用剤は、ファンデーション、日焼け止め化粧料等の化粧料、医薬部外品、スキンケア等を目的とした医薬品等を包含する。本発明における油相および水相は、皮膚外用剤の用途に応じ、使用し得る任意の成分を含んでもよい。

以上のエマルションは、両親媒性物質の二分子膜の層状体を水に分散させ、又は水酸基を有する重縮合ポリマーを水中に単粒子化させ、両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子を含む乳化剤分散液を形成する工程と、乳化剤分散液と油剤とを混合することで、Ｏ／Ｗエマルションを形成する工程と、を有する方法により製造される。なお、金属酸化物粒子又は保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質は、Ｏ／Ｗエマルションの形成後に添加してもよく、Ｏ／Ｗエマルションの形成過程で添加してもよい。特に限定されないが、親油性の金属酸化物粒子又は保湿剤、擬似セラミド、もしくはリン脂質はＯ／Ｗエマルションの形成過程で添加され、親水性の金属酸化物粒子又は保湿剤は添加タイミングを問わない。

また、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマーの粒子を十分に形成することで、大きい粒子径を有する油滴が得られやすくなる。このような方法としては、上記の両親媒性物質及び／又は水酸基を有する重縮合ポリマーを分散媒（つまり水）中に添加して撹拌する、両親媒性物質を良溶媒に溶解した後、その溶液を水と混合する等が挙げられる（例えば、特開２００６−２４１４２４号公報参照）。

単粒子化は、重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒を、水に分散して分散液を調製した後、顆粒を膨潤し、更に顆粒に由来する水素結合を可逆的条件下で切断することで、結合体の高次構造が緩和された緩和物を生成し、時間を置いた後、結合体内の水素結合を切断し、重縮合ポリマー粒子を水中に分離することで行われることが好ましい。この過程を経ない場合、重縮合ポリマー粒子（単粒子〜数個の単粒子の集合）が十分には得られにくい。

本発明は、内相は油相であり、外相は水相であり、自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、さらに、金属酸化物粒子を含む抗シワ剤も包含する。前述のように、閉鎖小胞体又は重縮合ポリマー粒子を含むＯ／Ｗエマルションでは、金属酸化物粒子を含んでも、保湿性および耐水性に優れ、適用箇所に保持されやすい製剤設計が可能であり、これにより、サンスクリーンや保湿性が発揮され続けるので、優れた抗シワ剤を提供することができる。なお、本発明の抗シワ剤の適用対象とするシワは、乾燥等により生じる皮膚表面の小ジワ（ちりめんジワ）であり、表皮や真皮の形状が変化してなる深いシワではない（ただし、小ジワおよび深いシワの双方を有する対象者への適用を排除するものではない）。

＜実施例１〜６、比較例５〜７＞
ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の溶液から重縮合ポリマー粒子の分散液を調製した。そこに、酸化亜鉛粒子、各種保湿剤、油剤を添加し、撹拌して、表１に示す処方のとおりに、皮膚外用剤を調製した。

（比較例１〜４、８〜１０）
重縮合ポリマー粒子の分散液の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の溶液を用い、表１に示す処方を採用した点を除き、実施例と同様の手順で皮膚外用剤を調製した。

（粘度測定）
ブルックフィールド社製のＢ型粘度計を用い、スピンドルＮｏ．５、回転数４ｒｐｍで測定（測定の恒温槽中の温度は２５℃）することにより、粘度を測定した。この結果を表２および図１〜２に示す。

（保湿性評価）
被験者の試験部（前腕内側）を洗浄した後、恒温恒湿環境下（２５℃、５０％）に３０分間順化し、製剤塗布後の保湿性を官能試験により評価した。具体的には、「なめらか感」及び「しっとり感」の各項目について、以下に記載する基準に従い５段階で評価し、合計点数を保湿性の指標とした。この結果を表２に示す。
＜なめらか感の評価＞
５ ： なめらか感がある
４ ： なめらか感がかなりある
３ ： なめらか感は普通程度
２ ： なめらか感がない
１ ： なめらか感がなく、きしむ
＜しっとり感の評価＞
５ ： しっとり感がある
４ ： しっとり感がかなりある
３ ： しっとり感は普通程度
２ ： しっとり感がない
１ ： しっとり感がなく、べたつく

（耐水性評価）
３００ｍｌビーカーに水道水２００ｍｌをいれ、製剤約０．０２５ｇを添加した後、スターラーで５分間撹拌後の白濁状態を、水道水溶解性として目視にて以下に記載する基準に従い５段階で評価した。この結果を表２に示す。

＜耐水性の評価＞
５ ： 耐水性が高い
４ ： 耐水性はやや高い
３ ： 耐水性は普通程度
２ ： 耐水性はやや低い
１ ： 耐水性が低い

表２及び図１〜２に示されるように、組成的には同じであっても、三相乳化である実施例は、界面活性剤系の比較例に比べて、金属酸化物粒子の存在下であっても粘度が高く、保湿性と耐水性が共に高いことが示された（実施例１と比較例１、実施例２と比較例２、実施例４と比較例３、実施例５と比較例４の比較）。また、表２及び図１〜２に示される通り、界面活性剤系の比較例では、金属酸化物粒子含量の増加に伴い粘度及び保湿性が低下したのに対して、三相乳化である実施例では、金属酸化物粒子含量が増加しても粘度は低下せず、保湿性も維持された（実施例１、２、４及び５、比較例１〜４）。
なお、金属酸化物粒子を含まない状態において、三相乳化（比較例５）の場合、界面活性剤系（比較例８）とは異なり、保湿剤を含まなくとも、粘度が比較的高かった。しかしながら、金属酸化物粒子を添加することにより、保湿剤を含まない三相乳化による乳化物（比較例５）の粘度は著しく低下した（比較例５と比較例６、または比較例５と比較例７の比較）。なお、界面活性剤系では、金属酸化物粒子を添加しないもの（比較例８）、添加したもの（比較例９、１０）のいずれも粘度は低かった。このことから、金属酸化物粒子を添加した状態で乳化物の粘度を高く保つためには、単に三相乳化によって乳化するだけでは不十分であり、保湿剤等の配合が必要なことが示唆された。

＜実施例７〜１３、比較例１１〜１７＞
表３に示す処方を採用した点を除き、実施例１、比較例１と同様の手順で、皮膚外用剤を調製した。

前述した方法により粘度を測定した。また、前述の方法により耐水性を評価するとともに、以下の方法により、製剤塗布後の角質水分量を測定した。（角質水分量の測定）
被験者の試験部（前腕内側）を洗浄した後、恒温恒湿環境下（２５℃、５０％）に３０分間順化し、製剤塗布前および塗布１５分後、３０分後、６０分後の角質水分量をＳＫＩＣＯＮ−２００ＥＸ（ＩＢＳ社製）を用い測定した。その後、塗布した製剤を水で洗い流して除去し、水分を拭き取ってから３０分間放置した後、角質水分量の測定を行った。測定は１被験部位につき５回測定し、平均値を算出した。数値は角質水分量（μＳ）を示し、数値が高いほど角質水分量が高いことを示す。この結果を表４および図３〜９に示す。なお、図３〜９において、ｔ検定により、危険率が５％未満、１％未満、０．１％未満で有意差ありと判断された結果を、＊、＊＊、＊＊＊で各々示した。

表４に示されるように、実施例の角質水分量は、組成的には同じだがヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を粒子化しなかった界面活性剤系である比較例に比べて、いずれも高い値を示した（図３〜９）。また、その角質水分量の優位性は、皮膚外用剤を洗い流した後でも維持されていた。
また、実施例では耐水性が優れていたのに対して、組成的には同じだがヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を粒子化しなかった界面活性剤系である比較例では、耐水性は悪かった（実施例９と比較例１３、実施例１０と比較例１４の比較）。
なお、保湿剤、擬似セラミド、およびリン脂質の組合せを含む実施例１３は、実施例の中でも特に塗布後の感触がよく、持続的な保湿感も感じられた。

＜実施例１４＞
ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の溶液から重縮合ポリマー粒子の分散液を調製した。そこに、金属酸化物粒子として、酸化亜鉛（１２．５質量％）及び酸化チタン（０．８質量％）、保湿剤として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウムグラフトデンプン、その他の原料として、パルミチン酸エチルヘキシル等を添加して、皮膚外用剤を調製した。前述の方法で測定した粘度は、２０，０００ｍＰａ・ｓであった。

（シワ度）
実施例１４の皮膚外用剤を、目尻に小ジワのある成人女性１７名を対象に、４週間にわたって投与した。具体的には、皮膚外用剤のパール粒２粒分を、１日１回、朝の洗顔後、右側または左側の一方の目尻を中心とする半顔全体に塗布し、もう片方には塗布しなかった。

４週間の投与期間終了後、二度の洗顔後、環境試験室（２１℃、５０％）で馴化した後、左右の外眼角から外側に一辺約４ｃｍ正方形の範囲について、レプリカ採取を行った。レプリカ採取は、レプリカ剤として、ＳＩＬＦＬＯ（ＦＬＩＸＩＣＯ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．製）を、解析システムとして、反射用レプリカ解析システムＡＳＡ−０３ＲＸＤおよび反射型３次元皮膚解析ソフトＶｅｒｓｉｏｎ３．２１（アサヒバイオメッド社製）を用いて行った。レプリカについて、外眼角から顔の外側に約５ｍｍ離れた点を基点とする一辺１０ｍｍ正方形を主たる解析領域として、最大シワ最大深度を測定した。

その結果、最大シワ最大深度は、塗布部では平均−１３．３μｍであったのに対し、非塗布部（＋１．０４μｍ）に比べ、有意に低下する（ｐ値０．０２０）ことが認められた。この抗シワ効果は、前述の実施例で認められた優れた保湿効果が持続的に与えられたことによると考えられる。

＜実施例１５〜１６＞
ジステアリン酸ポリグリセリル−１０の溶液から閉鎖小胞体の分散液を調製した。そこに、酸化亜鉛粒子、各種保湿剤、油剤を添加し、撹拌して、表５に示す処方のとおりに、皮膚外用剤を調製した。

（比較例１８）
閉鎖小胞体の分散液の代わりに、ステアリン酸ソルビタン及びポリソルベート８０の溶液を用い、表５に示す処方を採用した点を除き、実施例１５と同様の手順で皮膚外用剤を調製した。

実施例１５〜１６及び比較例１８の皮膚外用剤について、調製直後及び４０℃で１日保管した後の各時点で、前述した方法により粘度を測定した。また、専門のパネラーが目視によって、安定性を評価した。この結果を表５に示す。

表５に示されるように、閉鎖小胞体を含む三相乳化系である実施例１５では、界面活性剤系である比較例１８に比べ、金属酸化物（酸化亜鉛）粒子の存在下であっても経時的な粘度低下が顕著に抑制されて高粘度を維持でき、また乳化安定性に優れていたことから、保湿性および耐水性に優れることが示唆された。
実施例１６は、実施例１５に比べると粘度が相対的に低いが、金属酸化物（酸化亜鉛）粒子の存在下であっても乳化安定性に優れていたことから、保湿性および耐水性に優れることが示唆された。

Claims (6)

1. 内相は油相であり、外相は水相であり、
   自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
   さらに、金属酸化物粒子を含み、
   温度２５℃における粘度が３，０００ｍＰａ・ｓ以上である皮膚外用剤。
2. 内相は油相であり、外相は水相であり、
   自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
   さらに、金属酸化物粒子と、保湿剤、擬似セラミド、またはリン脂質の中から選ばれる１種または２種以上とを含む皮膚外用剤。
3. 前記金属酸化物粒子の少なくとも一部が前記油相中に含まれる請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
4. 内相は油相であり、外相は水相であり、
   自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
   さらに、金属酸化物粒子を含み、
   前記金属酸化物粒子が酸化亜鉛である皮膚外用剤。
5. 前記金属酸化物粒子が前記皮膚外用剤に対し９質量％以上の量で含まれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
6. 内相は油相であり、外相は水相であり、
   自発的に閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体又は水酸基を有する重縮合ポリマーの粒子を含むＯ／Ｗエマルション型であり、
   さらに、金属酸化物粒子を含む抗シワ剤。

Images