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JP2011527931A - 超音波を使用して細胞活動を調節するための方法およびデバイス - Google Patents

超音波を使用して細胞活動を調節するための方法およびデバイス Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒト、動物、植物、昆虫、微生物、および他の生物に見られるかまたは由来する細胞等の生細胞の活動（単数または複数）を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の方法は、細胞に影響を与え、その細胞の活動を調節するように、生細胞に低強度、低周波の超音波等の超音波照射を使用することを含む。本発明のデバイスは、超音波エミッタ、トランスデューサまたは圧電トランスデューサ、複合トランスデューサ、ＣＭＵＴ等の、超音波を発生させるための１つ以上の構成要素を含み、それらは、単一もしくは複数のトランスデューサとして、またはアレイ構成で提供されてもよい。超音波は、任意の形状であってもよく、焦点式または非焦点式であってもよい。

Description

本発明は、ヒトおよび動物に見られる神経および他の細胞を含む細胞活動の超音波による調節に関する。
本出願は、２００８年７月１４日に出願された米国仮出願第６１／０８０，６６６号および２００９年５月４日に出願された米国仮出願第６１／１７５，４１３の優先権を主張するものであり、それらの各々は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
超音波（ＵＳ）は、多くの医療用途に使用されてきており、一般に、ヒトの聴覚の上限を超える周波数を持つ周期性の音圧として知られている。超音波の生成は、典型的に、媒体を貫通して反射特徴を測定するため、または集束したエネルギーを供給するために、多くの異なる分野で使用されている。例えば、反射特徴は、媒体の内部構造の詳細を明らかにすることができる。この技術の周知の用途は、子宮内の胎児の写真を生成するための超音波検査における使用である。腎臓結石を除去するための砕石、または脳腫瘍を熱焼灼するための高密度焦点式超音波等、治療効果をもたらすことのできる他の用途が存在する。
超音波治療の利点は、その非侵襲性である。例えば、神経活動を調節するための方法は、侵襲的および非侵襲的な技術の両方を含む。深部脳刺激（ＤＢＳ）および反復経頭蓋磁気刺激等の神経調節（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）技術は、多数の神経疾患／精神疾患の管理における治療的有用性のために注目を集めている。神経回路を刺激するためのこれらの方法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、昏睡、てんかん、脳卒中、うつ病、総合失調症、嗜癖、神経原性疼痛、認知障害／記憶障害等の疾患および障害の治療に有望であることが証明されている。実験室設定において、最近の研究は、無傷の脳回路で個々のニューロンおよびシナプスをミリ秒で光制御することの有効性を示した。
神経刺激（ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）技術の現在の目標は、無傷の回路に外的なエネルギーを送達することにより、神経活動、ひいては神経系の機能を調節することである。しかしながら、ＤＢＳおよび迷走神経刺激（ＶＮＳ）等、これらの技術の多くは、侵襲的かつ高価であり、危険ですらある手順で刺激電極の外科的移植を必要とする。例えば、刺激電極の外科的移植は、感染等の二次的な医療リスクを増大させる。神経刺激デバイスの外科的移植に伴う直接費用は、患者１人当たりおよそ１７，０００ドルから６０，０００ドルであるが、その費用には、術前術後の看護にかかる多大な費用は考慮されていない。
超音波は、ヒトの聴覚を上回る周波数域、すなわち１秒当たり約２０，０００サイクル（キロヘルツ、ＫＨｚ）超の周期的な振動であり、１秒当たり１００万回の振動周波数（メガヘルツ、ＭＨｚ）の数十倍および数百倍（例えば、約０．０２から２００ＭＨｚの範囲）を含む。最初、超音波は、可逆的抑制を誘発することにより神経活動を調節することが可能であることが明らかになった。体内でネコの外側膝状体核に到達した超音波が、視覚野において光誘発電位を可逆的に抑制することが早い段階で示された。
超音波を使用して脳の神経活動に影響を与える手法は、約１０ワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２（１ｍＷ＝１０−３ワット、１ｃｍ＝１０−２メートル））超の強度レベルで長時間（数秒から数分）にわたって照射される、約０．６ＭＨｚ超の超音波周波数を用いてきた。これらの手法の多くは、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）による組織アブレーション等の肉眼的効果をもたらすことを目的としている。撮像に使用される超音波の周波数は、典型的には２．５から７．５ＭＨｚの範囲である。
必要とされているのは、神経細胞および他の種類の細胞活動を含む細胞活動を調節するための非侵襲的かつ有効な治療法である。
米国特許出願公開第２００８／００４５８８２（Ａ１）号明細書 米国特許出願公開第２００６／００７４３３５（Ａ１）号明細書 米国特許出願公開第２００３／０００９１５３（Ａ１）号明細書
本発明は、ヒト、動物、植物、昆虫、微生物、および他の生体に見られるかまたは由来する細胞等の生細胞の活動（単数または複数）を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の方法は、細胞に影響を与え、その細胞の活動を調節するように、生細胞に低強度、低周波の超音波等の超音波（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ＵＳ）照射を使用することを含む。本発明のデバイスは、超音波エミッタ、トランスデューサまたは圧電トランスデューサ、複合トランスデューサ、ＣＭＵＴ（静電容量型微細加工超音波トランスデューサ）等、超音波を発生させるための１つ以上の構成要素を備え、単一もしくは複数のトランスデューサとして、またはアレイ構成で提供されてもよい。超音波は、所望の用途によって、任意の形状であってもよく、焦点式または非焦点式であってもよい。超音波は、調節される組織の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度、および約０．０２から約１．０ＭＨｚの超音波周波数であってもよい。
本発明の方法は、有効な強度および有効な時間範囲で超音波を細胞または組織に提供して細胞活動を変化させることにより、細胞活動を調節することを含む。方法は、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、昏睡、てんかん、脳卒中、うつ病、総合失調症、嗜癖、神経原性疼痛、認知／記憶障害、糖尿病、肥満、強迫性障害、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、昏睡、最小意識状態もしくは植物状態、閉じ込め症候群、脊髄損傷、末梢神経障害、偏頭痛、てんかん、およびヒトもしくは動物の身体器官に関連する他の病態を含む生理学的または病理学的状態の治療を含む。方法は、脳のマッピング、迷走神経等の神経活動を刺激または阻害すること、細胞、組織、または器官の生理学的応答を刺激すること、光音響断層撮影、および身体における超音波の他の用途を含む。
本発明の１つの方法は、動物、ヒト、昆虫、植物の外表面もしくは内部に、または細胞もしくは組織用のプレートもしくは容器に、超音波トランスデューサ等の超音波を発生させるための構成要素を音響的に結合することを含む。超音波トランスデューサを駆動して、細胞、組織、または器官おいて、圧力変動、すなわち操作される組織の部位で約０．００１ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）超かつ約９００ｍＷ／ｃｍ２未満の強度、および約１．０メガヘルツ（ＭＨｚ）未満の超音波周波数（約０．０２ＭＨｚから約１．０ＭＨｚ）の刺激波形を形成する。
本発明の１つの方法は、処理される対象または容器の外表面に超音波トランスデューサを音響的に結合することを含む、障害を治療することを含む。超音波トランスデューサを駆動して、操作される組織または細胞の部位で約２０ｍＷ／ｃｍ２超かつ約９００ｍＷ／ｃｍ２未満の強度、および約１．０ＭＨｚ未満の超音波周波数で有効量の超音波を送達する。
本発明のデバイスは、上記方法の１つ以上のステップを実行するように構成される有形の形式で符号化される論理を含むことができる。
本明細書に組み込まれ、かつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの実施形態を例示し、説明とともに、開示される構成および方法を例示説明する。
神経活動を調節するための例示的なシステムを示すブロック図である。 神経活動を調節するための例示的な超音波波形を示すグラフである。 神経活動を調節するための方法を上位レベルで示すフロー図である。 超音波波形が神経活動に与える効果を示す実験設定である。 神経組織のある場所で受け取られる音響信号の一例を示すグラフである。 図４Ｂに描かれた音響信号のスペクトルの一例を示すグラフである。 調節後の神経活動の時間応答の例を示すグラフである。 電気インパルスによる調節後および超音波波形による調節後の神経活動の時間応答の比較を示すグラフである。 超音波波形による調節後のニューロンの時間的な電気応答を示すグラフである。 実施形態にしたがって、超音波波形によって調節された神経活動に与えられる、いくつかのプロセス阻害剤の影響の例を示すグラフであり、超音波波形による調節後に、ニューロンのナトリウム（Ｎａ＋）濃度変化に与えられる影響の例を示す図である。 超音波波形による調節後に、ニューロンのナトリウム（Ｎａ＋）濃度変化に与えられる時間的効果の一例を示すグラフである。 超音波波形による調節後の、ニューロンおよびグリア細胞の（Ｃａ２＋）濃度変化に与える時間的効果の例を示すグラフである。 超音波波形を用いた調節によってニューロンのシナプス前活動に与えられる時間的効果の一例を示すグラフである。 特定の超音波波形を用いて調節することによって神経活動に与えられる増強効果の例を示すグラフである。 本発明の実施形態が実現され得るコンピュータシステムを示すブロック図である。 インスリンの合成および／または膵臓での分泌および／または膵臓のβ細胞もしくは他の細胞の活性化を刺激するように、迷走神経遠心路を刺激するための本発明の方法の図である。 インスリンの合成および／または膵臓での分泌および／または膵臓のβ細胞もしくは他の細胞の活性化を刺激するように、膵臓およびその細胞を直接刺激するための本発明の方法の図である。そのような方法は、単独で、または迷走神経の刺激とともに使用されてもよい。 非焦点式の低強度超音波を複数の消化器領域に送達するように、スイープする超音波の音場を提供するための本発明の方法の図である。 肥満を治療するように迷走神経遠心路および求心路活動に影響を与えるための、トランスデューサ構成要素のアレイのための本発明の方法の図である。 携帯式であり得るか、または救急法救急員または緊急治療室人員によって現場で使用され得る、頭部損傷の治療のためのトランスデューサのアレイの使用のための本発明の方法の図である。 横方向に集束させた超音波刺激波形を無傷の運動野に伝送するために使用される方法の図である。 低強度のＵＳ刺激波形の構成に使用されるストラテジーおよびパラメータの例を示す図である。 Ｍ１皮質から記録された、超音波によって誘発されたマルチユニット活動（ＭＵＡ）の元の値および平均値を示す図である。 経頭蓋超音波を用いて下行皮質脊髄路を刺激するための手法を示す図である。 自発的事象および超音波によって誘発された事象の筋電図（ＥＭＧ）トレースである。 繰り返した試行数の関数として、右Ｍ１活性化に応じた左上腕三頭筋の筋電図の応答潜時のプロットである。 徐々に短縮される４つのＩＴＩ（左）でのＥＭＧの失敗確率のヒストグラムである。 運動野へのテトロドトキシン（ＴＴＸ）の適用が、超音波によって誘発された下行皮質脊髄の回路活動をブロックすることを示す生筋電図トレースである。 超音波波形の送出に応じたＭ１の温度記録を示す図である。 ４つの超音波周波数についてプロットした、正規化した超音波によって誘発された筋電図の振幅ヒストグラムである。 超音波強度の関数としてプロットした、超音波によって誘発された筋電図の振幅を示す図である。 平均シナプス密度、平均軸索終末シナプス小胞密度、シナプス後膜肥厚部の平均長さ、および活性帯を占めるドッキングした小胞の平均数のヒストグラムを示す。 対照および超音波刺激を行った半球の運動野における切断カスパーゼ‐３陽性グリア細胞およびニューロンの平均密度のヒストグラムである。 処置前２４時間ならびに処置後２４時間および７日に行った平均ロータロッド走行時間および平均ワイヤ懸垂時間のヒストグラムである。 典型的な低強度超音波波形を作成するためのストラテジーを示す図である。 経頭蓋透過による超音波刺激波形の減衰を示す図である。 超音波刺激に応じた時間の関数として皮質スパイクの増加を示す、スパイクラスタプロットである。 超音波刺激に応じて記録された細胞外神経活動のトレースを示す。 超音波刺激前後の平均マルチユニット活動（ＭＵＡ）のスパイクカウントを示す刺激後時間ヒストグラムである。 超音波刺激を加えた半球の陽性細胞の平均密度を標的面積の関数として示すヒストグラムである。 ｃ−ｆｏｓ陽性細胞を含むクラスタの平均面積を示すヒストグラムである。 超音波刺激後の正規化した圧力プロファイルを示す図である。 超音波が神経活動を調節することができる、提案される流体の力学的作用のうちのいくつかを表す図である。 音響インピーダンスの不整合のために、異なる細胞の界面が異なる特性を有する境界部位を確立する脳組織の複合モデルを示す図である。 ０．５０ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの方形波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスを示す図である。 ０．５０ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスの繰り返しを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスの繰り返しを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの方形波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスの繰り返しを示す図である。 ０．５０および０．２５ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた１０サイクルの超音波パルスの繰り返しを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの方形波を用いて発生させた超音波パルスと、０．５０ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた超音波パルスの１０サイクルの繰り返しを示す図である。 ０．２５ＭＨｚの正弦波を用いて発生させた超音波パルスと、０．２０ＭＨｚの方形波を用いて発生させた超音波パルスの１０サイクルの繰り返しを示す図である。
本発明は、細胞の活動を調節するための方法およびデバイスを含む。上記方法およびデバイスは、細胞培養物または生体の体内に見ることができる細胞を対象とする超音波の使用を含む。本発明の方法は、細胞に影響を与えて、その細胞の活動を調節するように、生細胞に低強度、低周波の超音波、または低強度の超音波等の超音波照射を使用することを含む。本発明のデバイスは、これらに限定されないが、超音波エミッタ、トランスデューサまたは圧電トランスデューサ、複合トランスデューサ、ＣＭＵＴ（静電容量型微細加工超音波トランスデューサ）を含む、超音波を発生させるための１つ以上の構成要素を備え、それらは単一もしくは複数のトランスデューサとして、またはアレイ構成で提供されてもよい。超音波は、所望の用途に応じて、任意の形状であってもよく、焦点式または非焦点式であってもよい。超音波は、調節される細胞または組織の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度、および約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の超音波周波数であってもよい。
本明細書に開示されるように、本発明の態様は、体外および体内で哺乳動物の脳組織に超音波を提供するという状況において記載される。しかしながら、本発明はこの状況に限定されるものではない。本発明の態様は、ヒト、動物、昆虫、鳥類等の生体中どこにでも存在する細胞、または細胞培養物、または微生物もしくは単細胞生物中に見られる細胞に超音波を提供することを含む。例えば、神経組織の活動は、脳もしくは体内の他の場所において体内で、あるいは、正常および障害のある神経組織の機能を解明すること、または生体における神経障害を診断もしくは治療することを含む任意の目的で任意の種類の容器にマウントされた体外試料において、調節され得る。本明細書で使用される場合、神経障害は、ストレスおよびうつ病等、任意の機能的もしくは生理学的な異常または損傷あるいは精神障害を含む。本明細書で使用される場合、神経組織は、その中にニューロンを含む組織、または神経幹細胞等の神経前駆細胞、ニューロン、アクソン、神経細胞体、神経節、樹状突起、シナプス領域、神経組織、またはグリア細胞、オリゴデンドロサイト、もしくは星状膠細胞等、体内でニューロンの間に位置する他の細胞を含む。神経組織の治療は例示的なものであり、本発明を制限することを意図するものではない。
超音波は、誘発活動電位の振幅および／または伝導速度を抑制することによって、神経活動に影響を与えることが明らかになっている。しかしながら、詳細な調査が欠如しており、これらの作用の基となる機構は未知のままである。さらに、神経活動に対する超音波の影響を調査したこれら過去の研究のほとんどすべては、中程度の強度レベル（＞５００ｍＷ／ｃｍ２）で送達される高周波（＞１ＭＨｚ）超音波を用いて長い照射時間（分）を施行してきた。神経活動を制御するための中程度および高い強度の高周波超音波の使用、ならびに長い曝露時間は、生体における神経活動を調節する超音波の実用性を最小限に抑える。本発明は、神経活動に影響を与えるための方法等の、低強度（＜５００ｍＷ／ｃｍ２）、低周波の超音波（＜０．９ＭＨｚ）、および細胞の調節に対する効果のための方法を含む。例えば、低強度は、約４５０ｍＷ／ｃｍ２、４００ｍＷ／ｃｍ２、３５０ｍＷ／ｃｍ２、３００ｍＷ／ｃｍ２、２５０ｍＷ／ｃｍ２、２００ｍＷ／ｃｍ２、１５０ｍＷ／ｃｍ２、１００ｍＷ／ｃｍ２、５０ｍＷ／ｃｍ２、２５ｍＷ／ｃｍ２、１０ｍＷ／ｃｍ２、および約４５０ｍＷ／ｃｍ２から約１ｍＷ／ｃｍ２を含む、記載されるこれらの量内の超音波の強度レベルを含むことができる。低周波超音波は、約０．８８ＭＨｚから約０．０１ＭＨｚ、約０．８０ＭＨｚから約０．０１ＭＨｚ、０．８０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．７０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．６０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．５０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．４０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．３０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．２０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚ、約０．１０ＭＨｚから約０．１ＭＨｚの範囲、および記載されるこれらの量内の超音波の周波数のレベルを含むことができる。
本明細書で使用される場合、列挙される強度および周波数は、有効組織部位での強度および周波数のレベルであって、実際のトランスデューサの出力数ではない。例えば、標的組織の部位で受ける圧力波形は、約０．９Ｍｈｚまたは９００ｍＷ／ｃｍ２未満である。トランスデューサの出力は、標的組織部位で得られる量よりもはるかに大きくなければならない可能性がある。頭蓋が超音波のかなりの部分を吸収するため、トランスデューサは、例えば、脳における有効量が約０．９Ｍｈｚまたは９００ｍＷ／ｃｍ２未満になるためには、無傷の頭蓋への伝送のため、９０Ｗを出力し得る。このようにしたがって、本明細書に記載および請求される周波数および強度は、超音波トランスデューサの出力ではなく、標的組織部位で生じる受ける周波数および強度である。
本明細書で使用される場合、細胞活動を調節するために標的部位に超音波治療または超音波を提供することは、対象に超音波刺激波形を提供することを含む。超音波刺激波形はまた、代替として、本明細書において波形と称する場合があり、当業者には理解され得るように、２つの用語は互換的に使用される。刺激波形は、単回治療において、または、１日、数日間、数週間、数ヶ月間、数年間、もしくはその対象の一生の間継続する持続的治療計画において、１回または複数回、対象、ヒト、動物、または他の対象に提供されてもよい。必要とされる治療の長さを決定することは、医療従事者および／または研究者の技術の範囲内である。刺激波形は、パルス状または連続的であってもよく、１つまたは複数の周波数、および本明細書に記載されるような他の特徴を有することが、本明細書によって企図される。例えば、特定の治療において、パルス超音波の刺激波形は、約１０マイクロ秒、約２５マイクロ秒、約５０マイクロ秒、約１００マイクロ秒、約２５０マイクロ秒、約５００マイクロ秒、約１０００マイクロ秒、約２０００マイクロ秒、約３０００マイクロ秒、約４０００マイクロ秒、約５０００マイクロ秒、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒の間送出されてもよく、次いで、この治療は、同じかまたは異なる長さの時間、１回またはそれ以上の回数繰り返されてもよい。例えば、刺激波形は、数年間またはその対象の一生の間、１１秒毎に約２５０マイクロ秒の持続時間で提供されてもよい。
図１は、標的部位が神経組織である実施形態にしたがって、細胞活動を調節するための例示的なシステム１００を示すブロック図である。システム１００の動作を示すために、神経組織１９４を包含する外表面１９２を含むボディ１９０が描かれている。しかしながら、システム１００は、ボディ１９０またはその外表面１９２または神経組織１９４を含まない。いくつかの実施形態において、ボディ１９０は、ヒトもしくは動物もしくは他の対象等の生体であるか、またはその一部（頭部および頭蓋等）である。いくつかの実施形態において、ボディは、水または人工脳脊髄液、および生物の脳から摘出した切片の懸濁物で充填したガラスシリンダ等、体外試料を収容する容器である。
システム１００は、トランスデューサ１１０ａおよびトランスデューサ１１０ｂを含む超音波トランスデューサ１１０等の超音波を発生させるための構成要素、ならびにコントローラ１５０を含む。いくつかの態様において、トランスデューサは、放出用トランスデューサ、受け取りおよび送出用トランスデューサ、または受け取り用トランスデューサであってもよい。超音波トランスデューサ１１０は、波形および電力を受け取るためにコントローラ１５０に接続され、トランスデューサはコントローラによって駆動される。トランスデューサは、ボディ１９０に音響エネルギーを導入するために、ボディ１９０の外表面１９２に音響的に結合される。トランスデューサ１１０は、受け取った波形および電力を使用して、トランスデューサ１１０ａからのビーム１２０ａおよびトランスデューサ１１０ｂからのビーム１２０ｂ等の、超音波周波数の音響ビーム１２０を放出する。コントローラ１５０は、波形形成のためのプロセス１５４を含み、それは、トランスデューサ１１０ａによってボディ１９０に放出される波形を決定する。いくつかの実施形態において、トランスデューサは電池式であり、コントローラ１５０から波形情報のみを受信する。
図１では、例示する目的で、特定の数のトランスデューサおよびコントローラが描かれているが、他の実施形態においては、より多いかまたはより少ないかまたは同じ数のトランスデューサが含まれ、コントローラ１５０は、それぞれがコントローラ１５０と異なるかまたは重複する機能（波形形成プロセス１５４を含む）を実行する１つ以上のデバイスによって置き換えられる。図１は、トランスデューサ１１０に電力および波形を送るために、トランスデューサ１１０とコントローラ１５０の間に別個の有線接続を描いているが、他の実施形態においては、１つ以上の接続は、無線であってもよいか、または複数のトランスデューサ１１０に電力もしくは波形を送ることができる。
図示した実施形態において、２つのトランスデューサ１１０は、それぞれ、ボディ１９０に音響ビームを送出し、それらはビーム交差領域１２２において交差する。いくつかの実施形態において、ビームとして送出される波形は、ビームが神経組織と交差する場所であればどこでも神経活動を調節するのに効果的である。いくつかの実施形態において、ビームとして送出される波形は、別のビームとの交差領域１２２においてのみ効果的（またはより効果的）である。いくつかの実施形態では、交差するビームの波形の間の建設的干渉と破壊的干渉との干渉縞に依存して、送出される波形は、交差領域１２２の一部においてのみ効果的である。
音響ビームの強度は、ビームに垂直な平面に単位時間当たりに衝突するエネルギーの量を平面上のビームの面積で除すことにより得られ、エネルギー／単位時間／単位面積、すなわち単位面積当たりの電力密度（例えば、ワット／平方センチメートル（Ｗ／ｃｍ２）として得られる。これは空間ピーク時間平均強度（Ｉｓｐｔａ）であり、強度に関してこれ以降ルーチン的に使用される。図示した実施形態において、Ｉｓｐｔａは５００ｍＷ／ｃｍ２未満である。当該技術分野で広く使用される強度の別の定義は空間ピークパルス平均強度（Ｉｐａ）であり、図示した実施形態で使用される複数サイクルのパルスは、Ｉｐａは典型的に１０Ｗ／ｃｍ２未満である。
当該技術分野で既知である任意の手段を、ボディ１９０に音響ビーム１２０を送出するために使用することができる。例えば、圧電トランスデューサ（ＰＺＴ）の一種であるＡｒｃｈｉｍｅｄｅｓ ＳＩトランスデューサ（Ａｒｒａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ社製、Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）を使用することができる。Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ ＳＩは、送出される音圧が、その最大値の７１％（−３ｄＢ）になる、２つのピーク応答周波数を有する。例えば、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓトランスデューサは、０．４４ＭＨｚに１つのピーク、そして０．６７ＭＨｚに別のピークを有した。これらに限定されないが、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＮＤＴ／Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ０．５ＭＨｚ中心周波数トランスデューサならびにＵｌｔｒａｎ ０．５および０．３５ＭＨｚ中心周波数トランスデューサを含む、他の超音波トランスデューサを使用することができる。
いくつかの実施形態において、静電容量型微細加工超音波トランスデューサ（ＣＭＵＴ）技術を適用することができる。例えば、ＣＭＵＴは、適応ビームの形成および集束を余裕を持って許容する柔軟なアレイ設計で配設されてもよい。また他の実施形態において、細胞、組織、または器官に超音波を送出するように、体腔内にＣＭＵＴが取り付けられてもよい。さらに、種々の脳領域に超音波を送出するように、頭蓋にＣＭＵＴを取り付けてもよい。
当該技術分野で既知である任意のデバイスを、コントローラ１５０内で使用することができる。図示した実施形態において、Ａｇｉｌｅｎｔ ３３２２０Ａファンクションジェネレータ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して波形を発生させ、ＥＮＩ ２４０Ｌ ＲＦ増幅器を使用して増幅した。いくつかの波形のパルスは、２台目のＡｇｉｌｅｎｔ ３３２２０Ａファンクションジェネレータを使用してトリガをかけた。上記デバイスを制御するデータは、後の項目で詳述するように、ソフトウェア命令を有する汎用コンピュータを使用して、波形形成プロセス１５４によって生成されることができる。
システム１００は、２つのトランスデューサおよび対応するビームとともに描かれているが、より多くのまたはより少ないトランスデューサまたはビーム、あるいはその両方がシステムに含まれてもよい。
本発明に超音波を提供するためのシステムおよびデバイスは、光または音を屈曲させ、波を集束させることができる材料を備えることができる。そのような材料は、スーパーレンズを作るために使用されている。そのような材料、スーパーレンズ、および他の同様の構成要素を、本発明の方法およびデバイスにおいて超音波を集束させるために使用することができる。例えば、任意の種類のトランスデューサが、スーパーレンズまたはメタマテリアル等の集束要素とともに、細胞活動を調節するのに使用される超音波を集束するために使用される。そのような材料は、光を後向きに屈折させるか、または負の屈折率を有することができ、「メタマテリアル」と呼ばれている。メタマテリアルの例は、超音波と相互作用するように微調整された寸法を有する、細首の共振空洞のアルミアレイを備える集音デバイスである。空洞は、水で充填されてもよい。メタマテリアル等の集束要素は、１つ以上のトランスデューサとともに、および／またはトランスデューサの位相アレイとともに使用されてもよい。
図２は、実施形態にしたがって、神経活動を調節するための例示的な超音波波形２００を示すグラフである。横軸２０２は時間を示し、縦軸２０４は圧力を示す（どちらも恣意的な単位である）。調節波形２００は、パルス２２０ａおよびパルス２２０ｂおよびパルス２２０ｃ等の、１つ以上のパルスを含む。各パルスは、１つの超音波周波数で１つ以上のサイクルを含む。例えば、パルス２２０ａは、ヘルツで表される周波数（ｆ）の逆数に等しい秒で表される周期２１０（τ）（すなわち、τ＝１／ｆ）の超音波周波数を５サイクル含む。１パルスにおけるサイクルの数は、パルス当たりのサイクル（ｃ／ｐ）で表される。パルス長２２２はＰＬで表され、周期τとパルス当たりのサイクル数ｃ／ｐとの積として秒で得られる（すなわち、ＰＬ＝τ×ｃ／ｐ）。
パルスは、図２でパルス繰り返し時間２３０として示される、パルス開始とパルス開始の間の時間に関連する休止期間によって分けられる。秒で表されるパルス繰り返し時間２３０の逆数はヘルツで表されるパルス繰り返し率であり、本明細書では、超音波周波数ｆと区別するために、パルス繰り返し周波数ＰＲＦとして表される。いくつかの実施形態において、パルス繰り返し周波数ＰＲＦは、波形２００の定数である。いくつかの実施形態において、パルス繰り返し周波数ＰＲＦは、ランプ時間と呼ばれる時間間隔の間に最小値（ＰＲＦｍｉｎ）から最大値（ＰＲＦｍａｘ）まで増加する。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＲＦは、５秒のランプ時間の間にＰＲＦｍｉｎ＝０からＰＲＦｍａｘ＝３０００Ｈｚまで増加する。別の実施形態において、ＰＲＦは０．００１から１０ＫＨｚの範囲であってもよい。波形は、波形持続時間２３４の間継続し、波形における最後のパルスとともに終了する。波形のパルス数は、Ｎｐで表される。
超音波の圧力振幅は、圧電トランスデューサ（ＰＺＴ）を駆動するのに使用される電圧範囲に比例する。例えば、図示した実施形態において、電圧範囲は、１００ミリボルト（ｍＶ、１ｍＶ＝１０−３ボルト）から５００ｍＶの間から選択され、その範囲は、５００ｍＷ／ｃｍ２未満の強度レベルに対応する。図１において、パルスは単一の超音波周波数を有する正弦波として示されているが、種々の他の実施形態では、方形波等の他の振動形状が使用することができ、あるいはパルスは、うなり周波数、調波、または建設的もしくは破壊的な干渉技術によって発生する周波数の組み合わせ、または上記のうちのいくつかもしくはすべてから構成される、複数の超音波周波数を含む。
図３は、実施形態にしたがって、神経活動を調節するための方法３００を上位レベルで示すフロー図である。例示する目的で、特定の数のステップが特定の順序で示されているが、他の実施形態においては、１つ以上のステップが、連続してまたは並行して、異なる順序でまたは時間的に重複して実行され得、あるいは１つ以上のステップを省略もしくは追加することができ、またはいくつかの方式の組み合わせで変更されてもよい。
ステップ３１０において、１つ以上の超音波トランスデューサが、神経組織もしくは他の組織を含むかまたは包含し得るボディの外表面に音響的に結合される。いくつかの実施形態において、１つ以上のトランスデューサは位相トランスデューサアレイである。いくつかの実施形態において、ボディは、神経組織片を懸濁した人工的に生成した脳液で充填された容器である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、結合は、圧電式の超音波ハイドロフォンと容器中の流体との直接的な接触であるか、または圧電材料と容器の壁との機械的な結合である。治療的な実施形態において、ボディは患者であり、トランスデューサは頭部または背中等の患者の皮膚に音響的に結合される。いくつかの実施形態において、音響的結合は、患者を取り囲む空気に対する音響エネルギーの損失を防止する当該技術分野において周知であるゲルまたは他の物質によって達成される。いくつかの実施形態において、ステップ３１０は、患者の頭部の一部を剃毛することを含む。いくつかの実施形態において、空気結合された超音波トランスデューサは、皮膚、骨、筋肉、およびその下の筋膜を貫通することにより神経組織を標的とする様式で、空気を介して超音波パルスを送出する。いくつかの実施形態において、１つ以上の超音波トランスデューサが、皮膚の下の頭蓋等の構造に直接ボルトで留められてもよい。いくつかの実施形態において、超音波トランスデューサは、腹腔または胸腔内等の、患者の体腔内に取り付けられてもよい。
ステップ３２０では、ボディに結合された１つ以上のトランスデューサ（または位相トランスデューサアレイ）が、神経組織の少なくとも一部において神経活動を調節するのに効果的である複数の短いパルスで、超音波周波数および低強度で駆動される。例えば、ビームは神経組織の一部のみと交差するか、または複数のビームが神経組織の一部において交差し、建設的および／または破壊的な干渉領域にある組織のみが調節される。建設的干渉縞のスケールは、神経組織内の超音波の波長に基づくミリメートルであることに留意されたい。例えば、水中の音の速度は体の軟組織内での音の速度とほぼ等しく、約１５００メートル／秒である。したがって、０．１から１ＭＨｚの超音波周波数では、超音波の波長は約１．５ｍｍから約１５ｍｍの間である。建設的および／または破壊的な干渉縞も、これらの波長と同程度である。
超音波周波数は、神経組織または標的組織を貫通するように選択することができる。容器内で懸濁され、トランスデューサがその容器の外壁に取り付けられた試料については、超音波周波数は、ほとんど減衰することなく容器（例えば、ガラス）の壁を効果的に通過する範囲で選択される。脳液に直接接触するトランスデューサについては、異なる物質を通過することは重大な課題ではない。患者の頭部に設置されたトランスデューサについては、患者に不快感または損傷を与える原因となり得る頭蓋の加熱を避けるために、超音波周波数は、ほとんど吸収されることなく頭蓋を通過するべきである。約０．２ＭＨｚから約０．９ＭＨｚの間の超音波周波数は、適切な冷却用の予防措置を実施すれば、たとえ高強度の場合でも、ほとんど有害な加熱を行うことなく頭蓋を通過することが見出された。超音波の強度は、組織を損傷することなく神経組織に対して調節作用を有するように選択される。約５００ｍＷ／ｃｍ２以下の強度は、ニューロンおよび脳組織内の他の細胞に検出される損傷を与えることなく、神経活動を調節する上で効果的であることが見出された。
ステップ３３０では、神経活動に与える効果が判定される。種々の実施形態において、効果は、神経活動の刺激または抑制である。例えば、いくつかの実施形態において、神経活動を示す蛍光の増加または減少が検出される。いくつかの実施形態において、膜電位の変化が検出される。種々の他の実施形態において、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、および核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンにおける脳代謝物の特徴、または脳波図（ＥＥＧ）もしくは脳磁図（ＭＥＧ）等の神経活動の他の指標等、神経活動を反映する他の現象が監視される。治療的な実施形態において、疾患または障害の進行または症状における変化が判定される。いくつかの実施形態において、例えば、治療効果が十分に確立されている実施形態において、ステップ３３０が省略されてもよい。
図４Ａは、実施形態にしたがって、超音波波形が神経活動に与える効果を示す例示的な実験設定４００を示すブロック図である。設定４００は、神経活動を検出するために使用される蛍光マーカーを付加した人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）４９０および神経組織片４９４を収容する容器を含む。超音波トランスデューサ４１０はａＣＳＦに結合され、神経組織片４９４を標的とする音響ビーム４２０として１つ以上の低出力超音波パルス４２２を導入する。切片は、図４においてａＣＳＦカラム４９２として示されるトランスデューサから距離を置いてマウントされる。この設定は、神経活動の変化を検出するために、超音波に曝露する前、最中、および後に神経組織を観察する共焦点レーザー走査顕微鏡４８０を含む。
いくつかの実施形態において、切片４９４の代わりに全脳がａＣＳＦ４９０にマウントされる。ステップ３２０のいくつかの実施形態で実行される較正ステップにおいて、切片４９４の場所に衝突する音響強度を決定するために、トランスデューサ４１０が駆動する間に切片４９４の代わりにハイドロフォンが設置される。ａＣＳＦカラム４９２の高さは、種々の実施形態において調整される。例えば、種々の実施形態において、カラム４９２の高さは、４．５から４５ｍｍと異なる。
図４Ｂは、実施形態にしたがって、ハイドロフォンによって測定される、神経組織のある場所で受信される例示的な音響信号４３６を示すグラフ４３０である。横軸４３２は、時間をマイクロ秒で示す（μｓ、１μｓ＝１０−６秒）。縦軸４３４は、圧力をメガパスカルで示す（ＭＰａ、１ＭＰａ＝１０６パスカル＝１０６ニュートン／平方メートルであり、大気圧の約１０倍である）。信号４３６は、１０サイクルを含む単一パルス内で０．４４ＭＨｚの超音波周波数、および５００ｍＶｐ‐ｐパルスの電圧範囲で駆動されるトランスデューサ４１０の約２ｍｍ上の高さで測定され、５０ｄＢの利得のＲＦ増幅器を使用してさらに増幅した。
図４Ｃは、実施形態にしたがって、図４Ｂに描かれた音響信号の例示的なスペクトル４４６を示すグラフ４４０である。横軸４４２は、周波数をメガヘルツで示す。縦軸４４４は、振幅を恣意的な単位で示す。スペクトル４４６は、デジタル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を使用して圧力信号４３６から算出したものであり、トランスデューサ４１０の超音波駆動周波数０．４４ＭＨｚに突出するピーク４４７を１つ含む。
図示したいくつかの実施形態において、ＵＳＷ‐１として表される超音波波形は２５０個の超音波パルスから構成され、各パルスは、パルス長２２．７マイクロ秒の間に、０．４４ＭＨｚの方形波サイクル１０個から構成される。パルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）は、５秒かけてＰＲＦｍｉｎ＝０からＰＲＦｍａｘ＝１００Ｈｚまで増加する（よって、最初の５秒で平均１秒に５０パルス）。したがって、合計波形持続時間は５秒である。図示した実施形態のトランスデューサを駆動する方形波の頂点間振幅は５００ｍＶであった。対応する超音波のパルス平均強度は２３ｍＷ／ｃｍ２である。
実施形態によると、組織学を用いて調節された神経活動を観察することができる。例えば、波形の終わり、ＵＳＷ‐１による調節開始から５秒後に、ＣＡ１ＳＰおよびＣＡ１ＳＲ領域における蛍光発光は、同じ領域における超音波波形による調節２秒前の蛍光発光よりも大きい。そのような組織学的な比較は、この低い強度での、この超音波波形による神経活動の有意な調節を示唆している。
図５は、実施形態にしたがって、調節後の神経活動の時間応答の例を示すグラフ５３０である。横軸５３２は、秒で表した時間であり、水平スケールは、１０秒に対応するセグメント５３１によって示される。縦軸５３４は、ΔＦをパーセント（％）で表し、垂直スケールは、１０％に対応するセグメント５３５によって示される。ＵＳＷ‐１の開始はチェックマーク５３３によって示される。各超音波波形の後の個々の応答は、トレース５４０によって示される。太い光度曲線５４０は、平均時間応答を示す。グラフ５３０を見ると分かるように、ｓｐＨによって示される神経活動は、５秒間の超音波波形の間に最大ほぼ２０％まで大きく増加して、波形の終了後１０秒をより長い期間、常に減少してゆくレベルではあるが、上昇した状態を保つ。このことは、この低い強度での、この超音波波形による神経活動の有意かつ持続的な調節を示唆している。
図１１は、いくつかの実施形態にしたがって、特定の超音波波形を用いて調節することによって神経活動に与えられる増強効果の例を示す棒グラフである。横軸は、５００ｍＷ／ｃｍ２未満の強度の異なる低い強度の波形を示す。縦軸は、波形に応答して多くのニューロンについて取得された平均ピークΔＦを、ＵＳＷ‐１に応答して多くのニューロンから取得した平均ピークΔＦによって正規化したものを示す。
棒１２１０は、ＵＳＷ‐１の正規化されたΔＦを示し、定義上１に等しい。ＵＳＷ‐１は、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝１０、Ｎｐ＝２５０、ＰＲＦ＝ランプ（波形持続時間５秒の）によって特徴付けられることを思い出されたい。棒１２２０は、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝８０、Ｎｐ＝１０、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ（波形持続時間１秒）によって特徴付けられる波形（これ以降ＵＳＷ‐１２２０と称される）の正規化されたΔＦを示す。棒１２３０は、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝８０、Ｎｐ＝３、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ（波形持続時間わずか０．３秒）によって特徴付けられる波形（これ以降ＵＳＷ‐１２３０と称される）の正規化されたΔＦを示す。棒１２４０は、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝８０、Ｎｐ＝３０、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ（波形持続時間３秒）によって特徴付けられる波形（これ以降ＵＳＷ‐１２４０と称される）の正規化されたΔＦを示す。棒１２５０は、後により詳細に記述するように、複数の超音波周波数、パルス当たりのサイクル、およびパルス繰り返し周波数によって特徴付けられる複合波形（これ以降ＵＳＷ‐１２５０と称される）の正規化されたΔＦを示す。
ＵＳＷ−１は、外科的に移植された電極からの電気刺激によってもたらされる治療効果に匹敵する効果をもたらす。グラフ１２００を見ると分かるように、いくつかの波形は、電極の移植の侵入および危険を伴うことなく、ＵＳＷ‐１の効果の約３倍以上の効果をもたらす。
ＵＳＷ‐１２２０およびＵＳＷ‐１２３０の効果は、同じ周波数のより少ない数のパルスが効果的であることを示す。同じ超音波周波数であるが、より長い持続時間のＵＳＷ‐１２４０の効果はやや低く、また同じ周波数であるが、さらに長い持続時間のＵＳＷ‐１の効果は実質的に低く、この超音波周波数によって影響を受けた特定の細胞膜構成要素に与えられる飽和効果を示唆している。
そのような飽和を回避するため、ＵＳＷ‐１２５０ではパルスの態様をいくつか変更する。具体的には、ＵＳＷ‐１２５０は、ｆ＝０．２２ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝１０、Ｎｐ＝２５、ＰＲＦ＝１秒間に０から５０Ｈｚへのランプ、続いて、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝１０、Ｎｐ＝１５０、ＰＲＦ＝３秒間に０から１００Ｈｚへのランプ、続いて、ｆ＝０．６７ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝７、Ｎｐ＝１５０、ＰＲＦ＝２秒間に０から１５０Ｈｚへのランプ（波形持続時間６秒）によって特徴付けられる。ＵＳＷ‐１２５０は、ＵＳＷ‐１の４倍近くの効果をもたらし、ＵＳＷ‐１２４０およびＵＳＷ‐１によって示された飽和はない。
複数のパルス特性を有する他の波形は、神経活動および細胞活動を調節するのに効果的である。別の効果的な波形は、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ｃ／ｐ＝１０、Ｎｐ＝１０、ＰＲＦ＝１Ｈｚ（持続時間１０秒）によって特徴付けられる。この波形は、実験中に神経活動の低下をもたらした。
本発明は、対象における細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。方法は、例えば、１つ以上の低強度、低周波の超音波トランスデューサおよび／または低強度の超音波トランスデューサを使用して、対象に超音波を提供することを含む。例えば、超音波（ＵＳ）トランスデューサは、対象の外表面に音響的に結合することができ、または代替として、ＵＳトランスデューサは、対象組織の音響的に有効な範囲内にあり得、次いで、超音波トランスデューサを駆動して、組織、細胞、または器官内に約９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）未満の強度の刺激波形を形成することができる。超音波波形は、１つまたは複数の周波数成分を含むことができる。
実施形態において、超音波トランスデューサを駆動することは、超音波トランスデューサを駆動して、各パルスが約１００００マイクロ秒（μｓ）未満の持続時間である複数のパルスを含む圧力変動波形または刺激波形を形成することをさらに含む。パルス持続時間は、特定の方法またはデバイスによって変化してもよく、約１００から１００００マイクロ秒等、約１０秒以下の持続時間を有することができる。超音波トランスデューサを駆動することは、超音波トランスデューサを駆動して、約１０秒未満の波形持続時間（秒）内に複数のパルスを有する圧力変動波形または刺激波形を形成することをさらに含むことができる。これは唯一の刺激波形を含み、この波形は、ほぼ無限の回数繰り返されてもよい。本明細書で使用される場合、圧力変動波形および刺激波形は互換可能に使用される。
超音波トランスデューサを駆動することは、超音波トランスデューサを駆動して、約０．２０ＭＨｚ超の周波数で刺激波形を形成することをさらに含み得る。波形は、これらに限定されないが、正弦波、方形波、鋸歯状波、および三角波を含む、恣意のまたはそうではない既知の波形のうちの１つ以上であってもよい。超音波は、対象中もしくは対象上の特定部位に作用を提供するように焦点式であり得、または超音波は、非焦点式で複数部位に作用を提供することができる。超音波は、所望の用途に応じて連続的またはパルス状であってもよい。周波数または強度は、治療期間を通して均一であり得、あるいは、ある値から別の値へと行ったり来たりするかまたは推移して、元の値に戻ってもよい。当業者は、所望の用途に合わせてそのようなパラメータを決定することができる。その例は本明細書に開示される。
本明細書に記載される低強度、低周波の超音波は、細胞内の細胞分子経路を刺激して、例えば、それらに（ｉ）シグナル伝達分子（すなわちβ細胞からのインスリン、ニューロンおよびグリアからのＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、腸細胞からのＣＣＫ等）を分泌させる、（ｉｉ）細胞の増殖を増大させる、（ｉｉｉ）細胞の分化を誘発させる、（ｉｖ）転写を調節させる、（ｖ）翻訳を調節させる、または（ｖｉ）それらの組み合わせをさせるように使用することができる。これらの作用は、カルシウム依存性のプロセスを伴う可能性がある。例えば、カルシウムは、ＩＰ３、ＲｙＲ、およびＴＲＰ等の細胞内ストア、または電位感受性チャネル、機械感受性チャネル、およびＴＲＰチャネル等の他の膜イオンチャネルから流入することができる。
低強度、低周波の超音波の使用は、種々の組織型／細胞型における種々の治療（本明細書に記載されるように、糖尿病の治療のための膵臓のβ細胞、心疾患および他の疾患の治療のための心臓細胞等）に使用するためのカルシウムシグナル伝達経路を活性化することができる。本明細書に記載される超音波の作用は、神経細胞および非神系細胞の両方で機能してシグナル伝達経路を活性化することができ、したがって、治療的価値を有する。外傷性脳損傷を治療するために、例えば、方法は、超音波を使用して、細胞に活動電位を発火させることなく神経保護物質の放出を刺激することを含むが、所望の場合は、活動電位を誘発ために超音波を使用することができる。糖尿病の治療には、方法は、インスリン分泌を刺激するために超音波を提供すること（β細胞への直接的な作用によって、または迷走神経求心路の神経刺激によって）、および超音波で膵臓を直接刺激することによってβ細胞を増殖させることを含む。
本発明の方法およびデバイスは、神経活動を増加させるかまたは減少させる様式で、脳液および／または粘弾性の神経膜等の器官および器官内の流体の流体動力学的挙動を変更することができる。本発明の超音波治療は、細胞外液に存在する細胞の活動を後に直接変更する様式で、イオンを調節するためのチャネルおよび流体力学的挙動を変更するか、または、超音波は、細胞の流体動力学的挙動および膜透過性を直接変更することができる。標的組織に超音波を提供することにより、影響が与えられるようにその標的組織の流体動力学的挙動を変更することができる。ＵＳは、細胞外液および細胞内液、ならびに細胞膜自体に作用することが可能であり、その結果として少なくとも細胞の活動を変更する。
超音波による細胞活動の調節は、シグナル伝達分子の分泌、細胞の増幅、細胞の分化、タンパク質転写の調節、タンパク質翻訳の調節、タンパク質リン酸化の調節、タンパク質構造の調節（タンパク質構造自体を変更することによって、または二量体形成もしくはタンパク質多量体の他の形成、カスパーゼもしくは他のタンパク質の活性化を介して等）における変化、またはそれらの組み合わせを含むことができる。細胞活動におけるそのような変化は、細胞自体において；神経活動における変化等の構造上のそのような細胞の変化、または細胞によるインスリンの使用もしくは放出の変化、脳活動の回復もしくは脳活動の停止等の他の物理的変化の結果において、または処置を受けた対象について測定することのできる他の物理的パラメータにおいて検出することができる。細胞活動の変化を検出するための方法は、当業者に知られている。そのような検査は、例えば、ＤＮＡ転写速度、タンパク質リン酸化の変化、および生理学的決定（血液検査、ホルモン放出および使用検査、神経機能検査、および健康、疼痛、欲求または意欲の停止または増加についての対象からの報告等）等の分子生物学的レベルから肉眼による解剖学的な判定までの検査を含む。
本発明の１つの態様は、恣意の波形もしくは特定の波形を有するパルス状のまたは連続的な超音波波形を提供することによって、神経細胞または他の細胞等の細胞活動を調節することを含む。本発明の方法は、例えば、無傷の神経回路に、特定のパルス状超音波（ＵＳ）波形のセットを送出することにより、非侵襲的な様式で細胞活動を調節することを含む。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、現在のところ、ＵＳエネルギー自体の時空間的パターン（複数可）、およびそれが神経回路に及ぼす作用が、神経活動を調節することに関連し得ると考えられている。組織に送達されるパルスシーケンス（複数可）は、神経活動の刺激／阻害の成功に関連する可能性がある。本発明は、神経細胞、脳切片中の細胞、体外の全脳、および無傷の脳回路を含む細胞の調節のための方法およびデバイスを含む。そのような方法およびデバイスは、異なる超音波トランスデューサの種類を備えることができ、例えば、Ａｒｒａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，ＬＬＣ、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＮＤＴ／Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ、およびＵｌｔｒａｎといった異なる製造業者から取得することができる。本明細書に記載される治療および方法の効果は、デバイス、機器、または脳調製物に依存するのではなく、超音波の送達に依存する。
本発明の１つの態様は、体外で使用されるパルスと比較してより低いパルス強度積分値を有するＵＳパルスの体内での使用を含む。体外で使用されるのと同様の時間平均強度を達成するために、ＵＳパルスは、体外で使用されるよりも高いパルス繰り返し周波数で無傷の脳に送達される。約０．１から０．９ＭＨｚの範囲の周波数（単一または複数の成分、図２７および２８を参照のこと）の約０．０００１から９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度が、神経活動を調節するために効果的である。本発明の１つの態様は、２０ｍＷ／ｃｍ２超のＵＳパルスの時間平均強度（ＩＴＡ）を用いることを含み、細胞部位で約５０ｍＷ／ｃｍ２のパルスが神経活動を刺激するために有用である。本発明の１つの態様は、生体の無傷の脳において神経活動を調節するために標的化された神経回路で生じる約１００Ｗ／ｃｍ２未満の強度値および約０．９ＭＨｚ未満の周波数を用いることを含む。
本発明は、細胞の調節に影響を与えるための低強度、低周波のパルス状超音波の使用を含む。ＵＳは、単独で、または他の物質とともに提供されてもよい。そのような他の物質は、ＵＳ曝露の前、最中、または後に対象に提供されてもよい。そのような物質は、これらに限定されないが、外来遺伝子、化学物質、タンパク質、医薬品、ガス、抗生物質、基質分子、イオン分子、または他の活性物質を含む。
神経活動等の細胞活動を調節するために有用なパルス状ＵＳ波形は、異なる方法を用いて作成することができる。例えば、神経回路は、０．９ＭＨｚ未満で０．２ＭＨｚ超を有するパルス状超音波を用いて、明確かつロバストな方式で励起され得る。例えば、０．２から０．９ＭＨｚの周波数のＵＳの連続波は神経の刺激をもたらさず、むしろ活動を阻害するため応答が得られないことが見出された。本発明の１つの態様は、その周波数範囲内で神経活動を刺激するための特定のパルス周波数のセットにおいてＵＳを使用することを含む。ＵＳは、焦点式の超音波パルスで送達することができ、または平行もしくは非焦点式の平面波として送達されてもよい。そのような超音波は、１つのトランスデューサ等の単一の超音波構成要素を使用して、または１から２９９個のトランスデューサを使用して送達されてもよく、いくつかの構成要素デバイスは、焦点および解像度を制御するためのトランスデューサを最大１０００個含むことができる。
本発明の態様は、特定の周波数を有する異なるＵＳパルス（１から５０，０００サイクル）から構成されるＵＳ波形を使用すること、および次いでＵＳパルスの長さおよび周波数を変更することにより、全体の刺激波形が、種々の基本周波数および持続時間を有するＵＳパルスから構成されるようにして、脳の活動または他の細胞の調節を刺激することを含む。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、現在のところ、刺激波形のＵＳの周波数を変更することにより、神経膜およびその環境が音圧の変化に適応するのを防ぎ、そのため、単一の基本周波数から構成されるＵＳ波形と比較して、より効果的かつロバストな調節が可能になると考えられている。
例えば、体内の無傷な脳回路のための本発明の方法は、平均最適共振中心周波数０．５ＭＨｚで超音波ＰＺＴトランスデューサ（Ｕｌｔｒａｎおよび／またはＯｌｙｍｐｕｓ ＮＤＴ／Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ社製）を使用した。複数の周波数成分を有するＵＳ刺激波形を作成するために、方形波電圧パルスを用いてトランスデューサを中心周波数からずれた基本周波数で駆動して、種々のうなり周波数および調波周波数を有するＵＳ刺激波形を生成した。
本発明は、図２７および２８に示すようなＵＳパルスを企図し、それらは１０サイクルの電圧パルスを用いて駆動され得るが、トランスデューサを駆動する電圧サイクルの数は１から５０，０００またはそれ以上の範囲であってもよい。ＵＳ波形当たりのＵＳパルスの数は、同様に、約０．０００００１秒から刺激波の連続的照射までの合計刺激波形持続時間の間に、０．０００１から１００ＭＨｚのパルス繰り返し周波数で繰り返される１から１０００００００の範囲であってもよい。
図２７Ａは、トランスデューサに送達される０．５ＭＨｚ、１０サイクルの正弦波電圧パルスを用いて発生させた１０サイクルのＵＳパルスを示す。トランスデューサは、０．５ＭＨｚの中心周波数を有する。この波形のＦＦＴパワースペクトル（右）は、基本周波数０．５ＭＨｚを表す単一のピークを示す。図２７Ｂも同様に、同じトランスデューサに送達される０．２５ＭＨｚの１０サイクルの正弦波パルスを用いて発生させた１０サイクルのＵＳパルスを図示する。右のＦＦＴパワースペクトルでは、基本周波数（０．２５ＭＨｚ）に対応するピークと、調波（０．７５ＭＨｚ）とが観察される。トランスデューサをその中心周波数からずらして駆動し、非共鳴エネルギーを導入する。混合した周波数成分から構成されるＵＳ刺激波形は、本発明の方法およびデバイスの多くの用途に効果的であり得るように思われた。例えば、方形波をそれらの中心周波数からずれた基本周波数で用いるトランスデューサを図２７Ｃに示す。図２７Ｃは、上記と同じトランスデューサに送達される０．２５ＭＨｚ、１０サイクルの方形波パルスを用いて発生させた１０サイクルのＵＳパルスを示す。右のＦＦＴパワースペクトルは、基本周波数（０．２５ＭＨｚ）に対応するピークを有し、うなり周波数（０．５ＭＨｚ）および調波（０．７５ＭＨｚ）も観察することができる。したがって、ＵＳパルス自体が複数の周波数成分を導入する。
本発明は、基本周波数から構成される超音波パルスを含み、異なる基本周波数を有するＵＳパルスを交互に用いる方法を企図する。本発明は、唯一の基本周波数ではなく、異なる周波数成分を有するＵＳパルスを発生させることにより、複数の周波数から構成されるＵＳパルスを刺激波形に含む方法を企図する。例えば、異なる基本周波数から構成される異なるパルスを送達するのではなく、同じＵＳパルスが経時的にいくつかのパルス繰り返し周波数で繰り返されてもよい。中心周波数と一致する基本周波数を有する方形波でトランスデューサを駆動しても、図２７Ｃに図示するような種類の効果をもたらさない。本発明の１つの態様は、方形波が用いられるが、トランスデューサはそれらの中心周波数に非常に近い周波数で駆動され、例えば、トランスデューサが０．４４および０．６７ＭＨｚの２つのピーク周波数を有する方法を含む。図２７Ｄに図示するようなパルスシーケンスが得られるが、これらのトランスデューサの最適な共振周波数（０．４４および０．６７ＭＨｚ）により密接に一致する異なる周波数で得られる。本発明は、特定のパルスシーケンスを作成するのに有用な複数の様式を企図し、それらの各々が、所望の結果に応じて神経活動を刺激する等、細胞活動を調節するのに効果的である。
図２８Ａ〜Ｆは、細胞活動を調節する目的で超音波を使用するために、どのように異なるパルスシーケンスを発生させることができるかを示している。図２８Ａ〜Ｆにおいて、各セグメントは、あるパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で繰り返される３つのＵＳパルスを示している。それぞれのパルスは、０．０２から１００ＭＨｚの範囲の他のうなり周波数および／調波周波数を伴い、または伴わずに、０．１から０．９ＭＨｚの基本周波数をもたらすように、正弦波、方形波、鋸歯状パターン、または任意波形によって駆動される１から５０，０００の間もしくはそれより高いパルス当たりのＵＳサイクル（ｃ／ｐ）を含むことができる。ＵＳ波形当たりのＵＳパルス数も、同様に、約０．００００１秒から対象への連続的照射までの合計刺激波形持続時間の間に、０．０００１から１００ＭＨｚのパルス繰り返し周波数で繰り返される１から１０，０００，０００の範囲であってもよい。図２８Ａは、３つのＵＳパルスを有するＵＳ波形を示しており、各パルスは、０．５ＭＨｚの正弦波および０．５ＭＨｚのトランスデューサを用いて生成された１０個のＵＳサイクルを有する。図２８Ｂは、３つのＵＳパルスを有するＵＳ波形を示しており、各パルスは、０．２５ＭＨｚの正弦波および０．５ＭＨｚのトランスデューサを用いて生成される１０個のＵＳサイクルを有する。図２８Ｃは、前述のように、複数の周波数成分を波形に導入するＵＳ刺激波形の作成において使用されるＵＳパルスを示す（上記図２７Ｃ）。図示した波形は、３つのＵＳパルスを有し、各パルスは、０．２５ＭＨｚ方形波および０．５ＭＨｚのトランスデューサを用いて生成した。図２８Ｄ〜Ｅは、ＵＳ刺激波形を作成するための同様の方法の結果を示しており、ここでは、神経活動等の細胞活動の調節を達成するために複数のＵＳ周波数を使用する。図２８Ｄに図示したＵＳ刺激波形は、方形波を用いて、トランスデューサの最適な共振周波数に非常に近い周波数でトランスデューサを駆動する。本発明の１つの態様は、神経活動を調節するための周波数（すなわち、中心周波数が０．５ＭＨｚに等しいとき、トランスデューサの中心周波数から０．２５ＭＨｚ大きく離れた）の使用を含む。方形波、正弦波、および／または任意波がトランスデューサを駆動するために使用されてもよい。
特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、現在のところ、細胞または組織の活動の超音波による調節は、イオンチャネルの活動またはイオン輸送体の活動を変更する等、細胞膜を変化させることによって起こる可能性があると考えられている。また、細胞または組織の活動の超音波による調節は、細胞を取り囲む構造を変更することによって生じ、次いで、細胞活動の変更をもたらす可能性がある。これらおよび他の概念は、本発明の細胞活動（複数または単数）の調節という意図に包含される。例えば、超音波の照射は、神経活動を増加させるかまたは減少させる様式で、脳液および／または粘弾性の神経膜の流体動力学的な挙動を調節することが可能である。超音波は、細胞外液に存在する細胞の活動を後に直接変更する方式で、イオンを調節するためのチャネルおよび流体機構を変更する。
本発明の１つの態様は、閉ループまたは開ループ方式でアルゴリズムを使用して、脳の活動またはホルモンの放出もしくは使用等の細胞、組織、あるいは器官の活動のフィードバックを評価し、次いで、そのフィードバックに基づいて刺激波形の変更および細胞、組織、器官または対象の治療を行う、細胞活動を調節するための方法、デバイス、およびシステムを含む。閉ループもしくは開ループのフィードバックデバイスまたはシステムは、の使用は、本発明によって企図される。
本発明の１つの態様は、発光素子が使用される、細胞活動を調節するための方法、デバイス、およびシステムを含む。例えば、細胞活動の特定の種類の撮像および／または調節が所望される連続波またはパルス状の超音波治療において、ＬＡＳＥＲ、ＬＥＤ、またはＯＬＥＤ等の光エネルギー放出源を使用することができる。超音波治療は、細胞活動を調節するために光線治療法と合わせて使用することができる。そのような細胞活動を調節するための光線治療法は、薬学的もしくは外因性の遺伝子産物またはタンパク質、あるいは対象内に存在する化合物の活性等の活性物質を含むことができ、それらは当業者に知られており、本発明に組み込むことができる。例えば、発光素子は、化合物の光活性化、またはチャネルロドプシン−２等の外因性タンパク質を用いた細胞活動の光調節、またはレーザー焼灼療法に使用され得る。そのような光線治療法は、超音波と同時に、超音波に続いて、または超音波治療の前に提供されてもよい。そのような光療法または光線治療法は、これらに限定されないが、ＬＡＳＥＲ、ＬＥＤ、およびＯＬＥＤを含む光源を含むことができ、パルス状または連続的な光波形を用いることができる。
対象に超音波を照射することによって細胞活動の調節をするための本発明の方法、デバイス、およびシステムは、対象に対する他の治療とともに、またはその補助として使用されてもよい。例えば、低強度または高強度の超音波は、マップとして使用されるか、または対象の細胞活動を調節するための超音波刺激波形を提供する際に有用である他の情報を提供するために使用される、対象の構造に関するデータを生成する画像診断法に使用されてもよい。超音波刺激波形は、他の治療レジメンの前、それと同時に、または後で提供されてもよい。例えば、対象が標準的な外科手技を用いる脳手術を受ける場合、本明細書に記載されるような超音波画像診断、または本明細書に記載されるような超音波刺激波形は、１つ以上の外科手技の前、最中、または後に用いられてもよい。例えば、常時グルコース監視デバイス（グルコースを監視することができるかまたはできないが、グルコース監視デバイスと称される）および／またはインスリンポンプを使用する糖尿病の対象も、超音波刺激波形による治療を連続的に受けることができるか、または間欠的もしくは定期的な超音波治療レジメンを受けることができる。例えば、癌等の状態の薬学的もしくは化学的治療を受けている対象、例えば、化学療法を投与されている脳腫瘍に罹患する対象も、本明細書に記載するように、化学療法の各投与または各化学療法サイクルまたは全体的な化学療法レジメンの前に、それと同時に、または後に、超音波治療を受けることができる。
低強度、低周波の超音波を使用して脳腫瘍を除去するための方法およびデバイス
本発明は、本明細書に開示される超音波デバイスを使用して脳腫瘍に罹患する対象を治療する方法を含む。「脳腫瘍」とは、癌性または非癌性（良性）であり得る、脳内または頭蓋内における細胞の異常な成長であることを理解されたい。脳腫瘍は、通常、ニューロン、グリア細胞、星状膠細胞、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、リンパ組織、血管に関与する脳自体の中、脳神経（ミエリンを形成するシュワン細胞）内、脳膜（隋膜）内、頭蓋、脳下垂体および松果体のいずれかに存在するか、または他の器官に原発した癌から転移した（転移性腫瘍）、異常かつ制御不能な細胞分裂によって作られる任意の頭蓋内腫瘍であり得る。脳腫瘍の種類は、これらに限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、および芽細胞腫を含む。
脳腫瘍の治療のために、低強度、低周波の超音波は、脳腫瘍組織の治療領域で生成される約０．１ｍＷ／ｃｍ２から１００Ｗ／ｃｍ２の範囲の音響強度を含む。ここでは、低強度、低周波の超音波は、約０．０２ＭＨｚから約１０．０ＭＨｚに及ぶ超音波音響周波数の範囲およびその中の範囲を含む。本発明の１つの態様は、脳を治療するために低強度の超音波を提供するための方法、および超音波を脳に送出して脳腫瘍を治療するための、頭蓋骨を横切る低強度、低周波の超音波に関する方法を含む。
超音波は、パルス方式または連続方式で照射されてもよい。超音波は、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）、音響放射圧による画像診断を含む超音波検査等の画像診断技術を用いて取得したデータを使用して、脳腫瘍治療領域内に集束されてもよい。代替として、超音波は、非焦点方式で脳腫瘍治療領域に照射されてもよい。超音波は、有害な温度上昇を起こさずに、超音波エネルギーが脳腫瘍細胞に細胞死および／またはアポトーシスを誘発するような様式で脳腫瘍細胞に作用するように脳腫瘍治療領域に照射することができる。温度による損傷がある場合は、それを防止するために外皮および頭蓋を冷却してもよい。例えば、本発明の超音波法は、脳および／または脳腫瘍の組織（頭蓋を除く）の温度が脳内に熱損傷を作らず、治療中の任意の時点において、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０秒より長い間、脳組織の温度が４４℃を超えることがないか、または３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４℃であり得る温度変化を含む。１つの例において、脳内の温度は、脳腫瘍治療領域に超音波が送達される間、３０℃から４４℃の間に留まる。より具体的な例では、脳内の温度は、治療中、１０秒より長い間４４℃を超えることはない。
病変組織を加熱することは凝固壊死を誘発し、ひいては脳腫瘍細胞を破壊することが知られている。高温は、血管系、頭蓋、または正常な脳組織等の周辺組織においても発生する可能性があり、治療中の患者に不必要な医療リスクを課すことになる。したがって、脳腫瘍を破壊するために高強度の超音波を送達することによって脳腫瘍の温度を上昇させることは、不注意で周辺の脳神経（すなわち、頭蓋底付近の視神経）、血管系（頭蓋および／または頭蓋底の付近）、または正常脳組織を損傷する恐れがある。方法は、細胞死経路の活性化を引き起こす細胞の活性化によって細胞死を誘発するために使用される低強度、低周波の超音波法と、高温による焼灼および／または細胞死のために組織に高温を提供する高周波超音波の照射とが使用される併用療法を含むことができる。
超音波によって誘導される細胞の調節または活性化は、細胞膜を横切るまたは脳腫瘍細胞内に見られるミトコンドリア、核、および小胞体等の細胞小器官の膜を横切るカルシウム、カリウム、クロライド、またはナトリウムのイオン伝導度および／または輸送を制御する役割を果たすイオンチャネルまたはイオン輸送体の超音波によって誘導される調節を用いた、カスパーゼおよび／または他の細胞毒性タンパク質（いわゆる死の酵素）の活性化を含む細胞死経路の活性化を含むことができる。
脳腫瘍は、多数の異なる病理組織学的な脳細胞の種類から構成される。脳腫瘍は、星状膠細胞およびオリゴデンドロサイトを含むグリア細胞、神経芽細胞、または脳組織に見られる他の細胞型から主に発生すると認識される細胞性疾患であり得る。脳腫瘍を構成する細胞型は、多くの本質的な相違点を有するが、これらすべての細胞型は、カスパーゼタンパク質および／または他の細胞毒性タンパク質の活性化を含む種々の分子細胞シグナル伝達カスケードによって活性化される、細胞死および／またはアポトーシスに供することができる。
現在のところ、低強度、低周波の超音波を使用することは、熱的効果および／または空洞形成効果のために正常な脳組織を損傷するリスクを減少させると考えられている。低強度、低周波の超音波を使用して脳腫瘍を治療することは、脳腫瘍治療領域または周辺組織（脳神経、血管系、および骨）の温度を上昇させる可能性を減少させる。本明細書に記載されるように低強度の超音波を使用して脳腫瘍を治療することは、脳組織の空洞化を誘発する可能性を減少させる。熱的機構を介して凝固壊死を誘発する一方で、無傷の頭蓋を介して超音波を透過させることにより脳腫瘍を治療するために現在記述されている強度は、典型的には１００Ｗ／ｃｍ２超である。これらの高い音響強度およびそれに伴う音圧は、正常な脳組織に望ましくない熱的損傷および／または空洞化損傷を引き起こす可能性がある。脳組織に空洞化を誘発する確率も、１００Ｗ／ｃｍ２未満の音響強度、そしてそれによる１０ＭＰａ未満のピーク音圧において大きく減少される。
本発明は、約０．１ｍＷ／ｃｍ２から約１００Ｗ／ｃｍ２の範囲の低強度、低周波の超音波を頭蓋を介して脳腫瘍治療領域に、または露出した組織に、焦点方式または非焦点方式で送出するための方法およびデバイスを含む。超音波の強度とは、単一の治療事象または超音波送出事象（パルス状もしくは連続波）の送達中に発生する強度を指す。
本発明は、任意の１つの超音波治療事象（単一の超音波送出事象）が提供される間の０．０００００１秒から１００，０００秒の範囲の持続時間に、連続波方式またはパルス方式で、頭蓋を介して脳腫瘍治療領域に、または無傷のもしくは開頭術を行った頭蓋を介して露出した組織に、低強度超音波を送出するための方法およびデバイスを含む。超音波治療事象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、６０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、２４０、２８０、または３６０日毎、またはそれ以上に１回の範囲の繰り返し周波数で繰り返されてもよい。１つの例において、単一または複数の治療セッションのいずれかにおいて、任意の繰り返し周波数または繰り返し周波数の組み合わせを用いて、９４，７００，０００秒（およそ３年）を超えない超音波治療事象の累積合計時間の間、３０日毎に最大１０ＫＨｚの治療が与えられる。
本発明は、脳の治療領域にピーク音圧を誘発する脳腫瘍治療領域に照射される超音波が、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ＭＰａ未満である、低強度の超音波を送出するための方法およびデバイスを含む。一実施形態において、ピーク音圧は１０ＭＰａ未満である。
本発明は、脳腫瘍領域に送達される超音波の音響周波数が、最低でも約０．０５から１０ＭＨｚの範囲である単一の音響周波数または音響周波数の組み合わせである、低強度の超音波を脳腫瘍治療領域に送出するための方法およびデバイスを含む。
本発明は、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形から、単独でまたは組み合わせて構成されるアナログまたはデジタル波形を使用して、陽極電圧が超音波トランスデューサ要素に印加され、トランスデューサは同期方式または位相方式で起動される、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素から構成される方法およびデバイスを含む。１つの実施形態において、超音波トランスデューサ要素の数は３００個未満である。
低強度の超音波を、脳腫瘍治療領域に投与することができ、それによって、脳腫瘍細胞に超音波の作用が単独で、脳腫瘍細胞内に見られる細胞膜、または核、ミトコンドリア、もしくは小胞体等の小器官の膜上の内因性タンパク質であるイオンチャネルまたはイオン輸送体の活動を制御することにより、腫瘍細胞中のカルシウムイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、およびクロライドイオンのうちのいずれかのイオンの伝導度または輸送を調節することによって、細胞分子のカスパーゼ等のシグナル伝達タンパク質を活性化して、細胞死および／またはアポトーシスを誘発する。
本明細書に開示される方法は、単独で、あるいは、他のデバイス、組成物、または脳腫瘍、他の腫瘍、もしくは特定の細胞における細胞死の治療において使用するための方法と組み合わせて、投与されてもよい。本発明は、超音波治療の有効性を高めることができるか、または超音波効果を特に促進することなく脳腫瘍の治療を強化するために使用されてもよい方法および組成物を含む。例えば、本明細書に教示される超音波の使用方法は、脳腫瘍細胞内に見られる細胞膜、または核、ミトコンドリア、もしくは小胞体等の小器官の膜上の内因性タンパク質であるイオンチャネルまたはイオン輸送体の活動を制御することにより、腫瘍細胞中のカルシウムイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、およびクロライドイオンのうちのいずれかのイオンの伝導度または輸送を調節することによって、細胞分子のカスパーゼ等のシグナル伝達タンパク質を活性化して、脳腫瘍細胞もしくは他の腫瘍または細胞型に細胞死および／またはアポトーシスを誘発するように、組換えタンパク質または有機小分子を含む組成物と組み合わされてもよい。
医療用の画像診断モダリティからのデータは、超音波エネルギーを集束するために使用することができ、それらは、限定されないが、超音波画像診断、音響放射圧による画像診断、光音響断層撮影、ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、またはそれらの組み合わせを含む。これらは、本明細書に記載するように、超音波治療の前、最中、または後に使用されてもよい。
低強度、低周波の超音波を使用して糖尿病を治療するための方法およびデバイス
「糖尿病」は、本明細書で使用される場合、１型糖尿病および２型糖尿病の両方を指す。現在のところ、胃、腸、膵臓、肝臓を神経支配することによって、栄養代謝および生理学的なホメオスタシスにおいて迷走神経が重要な役割を果たすと考えられている。これらの器官から上行する迷走神経求心路が、視床下部および他の脳領域に栄養および食物摂取に関する情報を送る一方で、下行する迷走神経遠心路は、視床下部および脳からの信号を胃、腸、膵臓、および肝臓に戻して、インスリン、グルカゴン他等の代謝因子の合成および分泌を支配する役割を果たす。この消化器官‐脳‐消化器官のループは、迷走‐迷走神経ループ（ｖａｇｏ−ｖａｇａｌ ｌｏｏｐ）と称される。口腔咽頭腔、胃、および小腸の受容体が栄養素（脂肪、炭水化物、および／またはタンパク質）の摂取を感知すると、迷走‐迷走神経ループにおいて、これらの栄養素の摂取によって迷走神経遠心路の活動が引き起こされる。栄養素の摂取およびグルコースの蓄積に応答して、膵臓を神経支配する迷走神経遠心路の活動が早期インスリン分泌を刺激すると同時に、食後のインスリン合成および膵島のβ細胞による分泌を最適化する役割を果たす。糖尿病は、グルコースの蓄積に対して応答するインスリンの合成および／分泌のレベルが病的に低い状態（１型糖尿病または若年型糖尿病）、または合成されたおよび／もしくは分泌されたインスリンに対する異常な細胞応答（２型糖尿病または成人発症型糖尿病）によって特徴付けられる代謝性疾患である。
迷走神経遠心路を電気的に刺激することは、膵島のβ細胞からのインスリンの合成および分泌を刺激することが知られている。本発明は、低強度超音波を使用して消化器、神経、または関連器官における迷走神経遠心路および／または細胞の活動を刺激することによって糖尿病を治療するための方法およびデバイスを含む。低強度超音波は、活動電位および神経伝達物質の放出を誘発することにより、神経組織の活動を増加させることができる。一実施形態において、本発明は、迷走神経求心路および／または遠心路の活動を増加させるのに効果的な様式ならびに糖尿病患者における膵島のβ細胞によるインスリンの合成および／または分泌が刺激されるのに十分な様式で、低強度超音波が焦点方式または非焦点方式で迷走神経求心路および／または遠心路に送達される方法およびデバイスを含む。
本発明は、膵臓のβ細胞の増殖（分裂）を刺激してインスリンの産生／分泌を促進する、および／または既存の膵臓のβ細胞によるインスリンの産生／分泌を刺激するような様式で、低強度の超音波が焦点方式または非焦点方式で膵臓に送達される、糖尿病の治療のための方法およびデバイスを含む。
これらの実施形態において、低強度の超音波は、迷走神経を刺激して膵臓のβ細胞の活動を刺激するために、またはβ細胞の活動を刺激する様式で低強度の超音波を直接膵臓自体に送達することにより、または両方の手法を互いに組み合わせることによって、使用される。方法は、少なくともβ細胞においてカルシウム濃度を増加させることによって膵臓のβ細胞によるインスリン分泌を促進する様式で、低強度の超音波を送達するように指定されている。低強度超音波は、以前に示されたように、ニューロンを含む多くの細胞型においてカルシウム濃度を増加させて、神経伝達物質の放出を調節することができる。低強度の超音波を使用してβ細胞におけるカルシウムの濃度およびカルシウムの活動を増加させることは、これらの細胞が分裂を経て細胞密度を増加させ、インスリンの生成および／または分泌の増加を促進するように、またはカルシウムの増加が既存のβ細胞からのインスリンの生成および／または分泌を刺激するように、β細胞の生理学的活動を刺激する。
本発明の超音波治療および方法は、血糖値モニタリングまたはインスリンレベル検出器に使用されるデバイス等の他のデバイスの使用を含むことができる。そのようなデバイスは、超音波デバイスにフィードバック情報を提供することができ、それによって、トランスデューサを備える超音波デバイスは、超音波を提供することができるか、またはそのようなフィードバック情報に応じて超音波治療を増加もしくは減少させることができる。本発明は、フィードバックデバイスによる超音波トランスデューサの制御を企図し、身体パラメータを測定して、提供される超音波治療を変更または維持するよう、その情報を超音波生成デバイスに送ることが可能なデバイスを含み、また等業者に既知であり、かつ本明細書に開示される状態へ適用を含む。糖尿病治療のための方法およびデバイスの態様の例を図１３〜１４に示す。図１３では、脳への求心路および複数の器官（例えば、消化管および関連器官）への遠心路を有する迷走神経が示される。低強度超音波を提供するための１から１０００個の要素を備える超音波トランスデューサが、迷走神経の遠心路に超音波を提供しているところが示されている。超音波は迷走神経の活動を調節し、迷走神経は膵臓を刺激してインスリンの合成、インスリンまたは膵臓によって生成される他の細胞因子の分泌を引き起こす。低強度超音波は、膵臓を神経支配する迷走‐迷走神経反射を活性化し、それは、次いで、少なくともβ細胞を活性化する。低強度超音波は、焦点式または非焦点式であってもよい。図１４では、膵臓を直接活性化している低強度超音波が示されている。図１３の方法である迷走神経遠心路の活性化および図１４の方法である膵臓の直接的な活性化は、組み合わせて、順次、または同時に使用することができる。図１４では、低強度超音波を提供するための１から１０００個の要素を備える超音波トランスデューサが、β細胞のインスリン合成、インスリンの分泌、ならびに／またはβ細胞の分裂および増殖を刺激するように、膵臓に超音波を提供しているところが示されている。周知のように、膵臓には他の細胞型も存在しており、これらの細胞は、所望の治療に応じて刺激されてもされなくてもよい。低強度超音波は、焦点式または非焦点式であってもよい。トランスデューサの数は、１から１０００個であってもよく、混合周波数範囲を有することができる。使用されるトランスデューサの周波数は、すべての周波数範囲が同じであるように単純な設計であり得、または異なるトランスデューサが異なる周波数範囲を有する複雑な設計であってもよい。例えば、１つのトランスデューサは０．５ＭＨｚであり、隣接するトランスデューサは０．７ＭＨｚであり、また隣接するトランスデューサは０．５ＭＨｚであってもよい。トランスデューサは、線に沿って連続的に、または、固有のデバイスを提供するように、二次元もしくは三次元において空間的に配設される等、任意の既知の機能的設計で物理的に配設されてもよい。
本発明は、糖尿病を治療するために膵島のβ細胞を誘発してインスリン合成および／またはインスリン分泌を増加させる様式で、低強度超音波（０．００１ｍＷ／ｃｍ２から１００Ｗ／ｃｍ２、焦点式または非焦点式）を使用して迷走神経を刺激するための方法およびデバイスを含む。超音波の強度とは、単一の治療事象が提供される間に迷走神経で生成される強度を指す。低強度超音波は、任意の１つの超音波治療事象（単一の超音波送出事象）が提供される間の０．０００００１秒から１００，０００秒の範囲の持続時間に、連続波方式またはパルス方式で迷走神経および／または膵臓に送出されてもよい。超音波治療事象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、６０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、２４０、２８０、または３６０日毎、またはそれ以上に１回の範囲の繰り返し周波数で繰り返されてもよい。１つの例において、治療される患者の生涯を超えない超音波治療の累積合計の間、３０日毎に最大１０ＫＨｚの治療が与えられる。
本発明は、糖尿病を治療するために、低強度超音波を膵臓に直接集束させることによって膵島のβ細胞の細胞分裂を刺激するための方法およびデバイスを含む。また、糖尿病を治療するために、低強度超音波を膵臓に直接集束させることによって膵島のβ細胞におけるインスリン合成を刺激するための方法も開示される。さらに、糖尿病を治療するために、低強度超音波を膵臓に直接集束させることによって膵島のβ細胞によるインスリンの分泌を刺激するための方法が開示される。
本発明は、超音波の作用が単独で、膵島のβ細胞におけるカルシウム濃度を増加させることによって、インスリンの合成および／または分泌を誘発する、糖尿病の治療のための方法およびデバイスを含む。本発明は、超音波の作用が、組換えタンパク質および／または有機小分子とともに、膵島のβ細胞におけるカルシウム濃度を増加させることによって、インスリンの合成および／または分泌を誘発する、糖尿病の治療のために低強度超音波を迷走神経および／または膵臓に送出するための方法およびデバイスを含む。
本発明は、膵臓に送達される超音波の音響周波数が、最低でも約０．０５から１０ＭＨｚの範囲である単一の音響周波数または音響周波数の組み合わせである、低強度の超音波を迷走神経および／または膵臓に送出するための方法およびデバイスを含む。一実施形態において、単一または複数のトランスデューサは、患者に外部から結合される。別の実施形態において、単一または複数のトランスデューサは、外科的に移植される。別の実施形態において、超音波トランスデューサの起動は、グルコースレベルを検知するデバイスによって制御される。本発明において、１つ以上のトランスデューサは、縫合糸またはチタンもしくはチタン合金ボルト等のボルトによって等の等業者に既知である方法を用いて、身体もしくは表面に移植されてもよいか、または永久的もしくは半永久的に取り付けられてもよい。そのような取付要素は、当業者に知られており、本発明に対して限定するものではない。
低強度、低周波の超音波を使用して肥満または体重過多の個体を治療するための方法およびデバイス
現在のところ、胃、腸、膵臓、および肝臓を神経支配することによって、満腹感、食物摂取、体重、グルコースレベル、脂肪代謝、および栄養ホメオスタシスの制御において迷走神経が重要な役割を果たすと考えられている。迷走‐迷走神経ループの消化器官‐脳軸に沿ってこれらの器官から上行する迷走神経求心路が、視床下部および他の脳領域に栄養および食物摂取に関する情報を送る一方で、下行する迷走神経遠心路は、視床下部および脳からの信号を胃、腸、膵臓、および肝臓に戻し、胃／腸の運動性および機能、ならびにコレシストキニン、ペプチドＹＹ、グレリン、グルカゴン様ペプチド、胃抑制ポリペプチド、エンテロスタチン等（すべて、食欲、食物摂取量、および満腹感を種々の程度に制御する）の消化管ホルモンおよび代謝因子の合成および分泌を支配する役割を果たす。
迷走‐迷走神経ループにおけるシグナル伝達の機能不全は、食事を中止するよう誘導するホルモンによる合図の多くが適切に機能しないため、肥満につながる可能性がある。さらに、肥満は、迷走神経が脂肪代謝またはグリコースレベルを制御する適切な様式で作用することができない場合に起こり得る。中咽頭腔、胃、および小腸の受容体が、脂肪、炭水化物、およびタンパク質を含む栄養素の摂取を感知すると、食事を消費する間に迷走神経求心路の活動が増加する。これらの求心路が、局所的な満腹の合図の放出を誘導して、視床下部の種々の領域に信号を送り、次いでそれらが、胃での遅延、胃の運動性、満腹感および食事の終了を誘導する（上記の）種々の消化管ホルモン、ならびにインスリン等の代謝酵素の生成および放出を制御するように、胃、小腸、肝臓、および膵臓を神経支配する迷走神経遠心路の活動増加を導く。栄養素を消費する間の、迷走神経の求心路および遠心路の活動増加による全体的な正味の効果が、満腹感の信号を送り、食後の脂肪代謝およびグルコース代謝を制御する働きをする。
本発明は、肥満または体重過多の個人を治療するための栄養素の消費および／または食物摂取の前、最中、および／または直後に、連続的にまたは同時に、焦点式または非焦点式の低強度、低周波の超音波を迷走神経、あるいは胃、十二指腸、空腸、肝臓、もしくは膵臓、またはそれらの２つ以上に送達するための方法およびデバイスを含む。
本発明は、肥満および／または体重過多の個人（本明細書において、体重過多とは、約２５ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有する個人であると定義され、肥満とは、約３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有する個人である）、強迫性過食を行うもしくは気晴らし食い症候群の個人、および／または異常な脂肪代謝障害もしくはグルコース代謝障害を有する個人において満腹感を誘発するように、迷走神経（求心路または遠心路）の活動を増加させるために使用される低強度超音波のための方法およびデバイスを含む。例えば、低強度超音波は、栄養素摂取事象（食事または間食）当たりの平均カロリー摂取量を減少させる様式で、焦点方式または非焦点方式で迷走神経に送達される。低強度超音波は、食物摂取を含む栄養素消費事象が起こる時間の開始０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５，１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、もしくは６０、９０、または１２０分前に、神経活動を増加させる様式で迷走神経に照射される。１つの例において、食事または栄養素摂取の３０分前に超音波が照射される。超音波治療は、栄養素消費の最中およびその後の０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、もしくは６０、９０、または１２０分間継続可能である。１つの例において、超音波治療は、食事または栄養素の消費後６０分間継続される。低強度超音波照射は、満腹感および／または脂肪代謝もしくはグルコース代謝の増加を誘発する目的で、ＣＮＳの弓状核および孤束核に信号を送る迷走神経求心路の活動を増加させる様式で迷走神経に照射される。
本発明は、胃、十二指腸、空腸、肝臓、および膵臓といった消化器官のうちのいずれかの解剖学的領域のうちのいずれかに、焦点方式または非焦点方式の低強度、低周波の超音波を送達するための方法およびデバイスを含む。本発明の１つの態様は、肥満または体重過多の個人の治療のために、満腹感を誘発するか、または消化管ホルモンの生成もしくは放出を増加させる目的で、または脂肪代謝もしくはグルコース代謝を刺激するために（または、これらの目的を組み合わせたうちの２つ以上のために）、焦点領域もしくは非焦点領域にあるこれらの器官のすべてもしくは一部に、またはそれらを神経支配する迷走神経の一部に、低強度超音波を送達することを含む。この実施形態では、低強度超音波の作用は、胃、十二指腸、空腸、肝臓、および膵臓に直接働きかけ、これらの器官の細胞構成要素のうちのいずれかの生理学的活動の上方制御を誘導する。本発明の１つの態様は、肥満もしくは体重過多の個人または過食症等の気晴らし食い症候群に罹患する個体の治療のために、コレシストキニン（そのアイソフォームＣＣＫ−８３、ＣＣＫ−５８、ＣＣＫ−３９、ＣＣＫ−３３、ＣＣＫ−２２、およびＣＣＫ−８のうちのいずれか）の放出を増加させる様式で、遠位の胃、十二指腸、および近位の空腸のうちのいずれかに焦点方式または非焦点方式で送達される低強度超音波を含む。この実施形態において、低強度超音波は、肥満もしくは体重過多の個人または過食症等の気晴らし食い症候群に罹患する個人の治療のために、ＣＣＫ分泌細胞においてカルシウムの活性を増加させ、ＣＣＫ分泌細胞からのコレシストキニンの放出を刺激する様式で、胃、十二指腸、および近位の空腸のうちの任意の部分に焦点方式または非焦点方式で送達される。
本発明は、着用可能または個人使用デバイスである低強度超音波を送達するための方法およびデバイスを含む。デバイスは、衣服の下に着用され、カロリーを消費する前、最中、または後に、適切な場所（複数可）に超音波を提供する。本発明の１つの態様は、特定の外科手技（例えば、消化器系の手術、心胸郭手術）に伴うリスクを最小限に抑えることができるように、急激な体重減少プログラムを受ける必要のある患者のため等、臨床設定において使用される低強度超音波を送達するデバイスを含む。１つの実施形態において、超音波波形を胃、十二指腸、空腸、肝臓、および膵臓に送達するために、単一または複数の超音波トランスデューサを外科的に移植することができる。
本発明は、肥満または体重過多の個人の治療のために、弓状核および／または孤束核に突出する迷走神経求心路の活動を増加させる様式で、組織の部位に低強度超音波（０．００１ｍＷ／ｃｍ２から１００Ｗ／ｃｍ２、焦点式または非焦点式）を使用して迷走神経を刺激するための方法およびデバイスを含む。超音波の強度とは、単一の治療事象を提供する間に生成される強度を指す。
本発明は、任意の１つの超音波治療事象（単一の超音波送出事象）が送達される間の０．０００００１秒から１００，０００秒の範囲の持続時間に、焦点方式または非焦点方式の低強度超音波を、連続波方式またはパルス方式で迷走神経または胃、十二指腸、空腸、膵臓、および肝臓のうちの１つ以上のうちのいずれかの部分に送出することによって、肥満または体重過多の個人を治療するための方法およびデバイスを含む。超音波治療事象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、６０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、２４０、２８０、または３６０日毎、またはそれ以上に１回の範囲の繰り返し周波数で繰り返されてもよい。１つの例において、治療される患者の生涯を超えない超音波治療の累積合計の間、３０日毎に最大１０ＫＨｚの治療が与えられる。
本発明は、満腹感および／または脂肪代謝もしくはグルコース代謝を増加させる様式においてそれらの生理学的活動を増加させる様式で、低強度超音波が、迷走神経、または胃、十二指腸、空腸、膵臓、および肝臓のうちの１つ以上のうちのいずれかの部分に、焦点方式または非焦点方式で照射される、肥満または体重過多の個人を治療するための方法およびデバイスを含む。
本発明は、肥満または体重過多の個人の治療のために、迷走神経および／または胃、十二指腸、空腸、肝臓、または膵臓のうちのいずれかの任意の部分に、焦点式および／または非焦点式の低強度超音波を送出するための方法およびデバイスを含み、送達される超音波の音響周波数は、最低でも約０．０５から１０ＭＨｚの範囲である単一の音響周波数または音響周波数の組み合わせである。
本発明は、肥満または体重過多の個人の治療のために、迷走神経および／または胃、十二指腸、空腸、肝臓、または膵臓のうちのいずれかの任意の部分に、焦点式および／または非焦点式の低強度超音波を送出するための方法およびデバイスを含み、デバイスは、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素から構成されてもよく、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形から、単独で組み合わせとして構成されるアナログまたはデジタル波形を使用して陽極電圧が超音波トランスデューサ要素に印加され、トランスデューサは同期方式または位相方式で起動される。
本発明は、肥満または体重過多の個人の治療のために、迷走神経および／または胃、十二指腸、空腸、肝臓、または膵臓のうちのいずれかの任意の部分に、焦点式および／または非焦点式の低強度超音波を送出するための方法およびデバイスを含み、デバイスは、超音波を少なくともいくつかの治療部分に焦点式で到達させ、焦点式超音波の送達は、超音波画像診断、ＭＲＩ、ＰＥＴ、または当該技術分野で既知の他のモダリティ等の医療用の画像診断モダリティによって取得されるデータを使用する。
図１５および１６は、肥満の治療のための方法およびデバイスの例を示す。図１５では、超音波は、圧電ステアリングデバイス等の１つ以上のトランスデューサによって、および／または１つ以上の走査トランスデューサアレイによって提供される。迷走神経の遠心路および求心路ならびに１つ以上の消化器官のいくつかの部分は、低周波、低強度の超音波音場によってスイープされてもよい。そのようなシステムは、スイープされた低強度超音波の非焦点式の音場を複数の消化器官および神経に送達して、迷走神経ならびに膵臓、胃、十二指腸、空腸、および肝臓のうちの１つ以上の少なくとも一部の生理学的活動を増加させるように使用されてもよい。すべての器官が図面に示されているわけではない。トランスデューサの数は、１から１０００個であってもよく、混合周波数範囲を有することができる。使用されるトランスデューサの周波数は、すべての周波数範囲が同じになるような単純な設計であり得、または異なるトランスデューサが異なる周波数範囲を有する複雑な設計であってもよい。例えば、１つのトランスデューサは０．５ＭＨｚであり、隣接するトランスデューサは０．７ＭＨｚであり、また隣接するトランスデューサは０．５ＭＨｚであってもよい。トランスデューサは、線に沿って連続的に、または、固有のデバイスを提供するように、二次元もしくは三次元において空間的に配設される等、任意の既知の機能的設計で物理的に配設されてもよい。
図１６は、低強度超音波を用いた、胃、十二指腸、および近位の空腸等の１つ以上の消化器官の少なくとも一部の直接的な刺激の方法およびデバイスを示す。１つ以上の消化器官の少なくとも一部の直接的な刺激は、低周波、低強度の超音波による連続的または同時的な活性化を含むことができる、迷走神経の求心路または遠心路の刺激とともに使用されてもよい。この例では、胃、十二指腸、および近位の空腸等の１つ以上の消化器官の少なくとも一部の細胞を調節するために、１から３００個の超音波トランスデューサが使用される。そのような刺激の結果は、ＣＣＫのシグナル伝達の刺激を引き起こし得る。
本発明は、神経および／または器官を刺激して、脂肪代謝を減少させ、かつ体重を増加させるための方法およびデバイスを含む。例えば、迷走神経遠心路は、本明細書に記載するように刺激されてもよく得、そして／または脳の視床下部領域の刺激は、体重増加または脂肪代謝の阻害を引き起こす可能性があり得る。そのような超音波の使用は、摂食障害、過食症、悪液質、または化学療法（癌）の最中またはエイズ等の体重増加が望ましい状態に罹患する対象を治療する方法において有用である可能性があり得る。
そのような体重増加または体重減少の方法は、うつ病、手術もしくは損傷からの回復、または体重管理が基本要件の補助課題である他の状態等の状態の治療とともに使用され得る。
低強度、低周波の超音波を使用して振盪性事象による外傷性脳損傷後の２次的脳損傷を減少させるための方法およびデバイス
外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、ＴＢＩ）は、北米における主要な死因および病的状態の原因の１つであり、世界的に増加している健康問題である。ＴＢＩの結果として死亡する患者のうちのおよそ９０％は、一次的損傷から４８時間以内に死亡している。近年、ＴＢＩまたは震盪性頭部外傷に伴う病態生理学的事象は、本質的に遅発性および進行性であることが明らかになった。頭部外傷後のこれらの遅発性および進行性の病態生理学的事象は、「二次的損傷」を誘発することが多い。頭部外傷後の二次的損傷は、活性酸素種（フリーラジカル）による毒性、グルタメート媒介性興奮毒性、低酸素、高頭蓋内圧による機械的損傷、カルシウム過剰流入、イオンホメオスタシスの混乱、炎症促進性サイトカインの放出、および反応性神経膠症を含む、多数の分子細胞シグナル伝達カスケードならびにグリア細胞およびニューロンにおける応答が関与する。たとえその損傷が「軽度」であるように思える場合でも、またはその損傷が意識不明を引き起こさない場合でも、二次的損傷は軽度のＴＢＩまたは震盪性頭部外傷の後に起こる。また二次的損傷は、むち打ち等の外傷事象の後に白質においても起こり、びまん性軸索損傷（ＤＡＩ）を生じる場合がある。灰白質および白質の両方における二次的損傷は、グルタメート媒介性興奮毒性、カルシウムホメオスタシスの混乱、および細胞死経路の活性化に起因することが多い。ＴＢＩまたはＤＡＩ後に引き起こされる分子細胞シグナル伝達カスケードの効果を減退させることによってこれらの二次的損傷の有害な結果を予防することは、遅延性の後遺症および進行性の病態生理学の影響を最小限に抑えることにより、回復過程における機能転帰の改善および生存率の増加につながる可能性がある。
プレホスピタルケアでの早期医学的処置および他の急性医学的介入を含む治療方法は、ＴＢＩまたはＤＡＩ後の二次的損傷を伴う障害を減少させる可能性がある。頭蓋内圧の降下における早期医学的処置は、ＴＢＩ後に多くの命を救うこと、および二次的損傷に関連する死亡を減少させることに貢献している。神経保護効果を発揮するいくつかの小分子および生物学的因子の調査が行われており、それらがＴＢＩまたはＤＡＩ後の二次的損傷から脳および神経系を保護すると考えられている。これらの因子は、抗炎症因子、グルタメート受容体調節因子（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡグルタメート受容体サブタイプ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の神経栄養因子、アポトーシス阻害剤、イオンチャネル調節剤、一酸化窒素調節剤、および他の多数の医薬品を含む。ここで本発明は、超音波エネルギーが、ＴＢＩまたはＤＡＩ後の二次的損傷の病態生理学的影響のうちのいくつかを軽減する神経保護を誘発するように、低強度、低周波の超音波を焦点方式または非焦点方式で脳または神経系に送達するための方法およびデバイスについて記載する。
本発明の態様は、焦点方式および／または非焦点方式で頭蓋を通過して脳内に透過させる低強度、低周波（０．１から１０ＭＨｚ）の超音波を提供することを含む。そのような低強度、低周波の超音波法は、神経保護を発揮する１つ以上の因子の生成および／分泌を上方制御し、神経可塑性を促進し、神経の生存率を増加させる様式で、多数の細胞分子カスケードに生物学的効果を引き起こす。低強度超音波は、多くの異なる細胞型において、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ‐β）、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ）、インターロイキン−８（ＩＬ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および一酸化窒素シグナル伝達事象を増加させることができる。その血管新生作用に加えて、シナプス伝達を調節するｂＦＧＦは神経生存の強力な制御因子であり、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ‐β、およびｂＦＧＦもまた、損傷および神経変性に対して神経を保護する。ＮＦ−ＫＢは神経の生存および可塑性を制御することで知られており、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル伝達経路は、細胞死をブロックして、多くの神経細胞型の細胞生存を促進することができる。低強度、低周波の超音波は、多くの細胞型においてＡｋｔ／ＮＦ−ＫＢおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路を活性化する。低強度、低周波の超音波は、多くの細胞型において一酸化窒素の合成および放出を増加させ、一酸化窒素合成活性を増加することもさせる。一酸化窒素（ＮＯ）は、外傷性脳損傷後の神経保護、細胞死、および神経発生を媒介することができる。ＢＤＮＦは、細胞生存および神経保護効果を有する神経栄養因子であり、それに加えて、脳全体のイオンチャネル調節剤および神経伝達物質受容体でもある。本明細書において、ＴＢＩとは、頭部外傷が意識消失を引き起こすかまたは引き起こさない、重度または軽度の外傷性脳損傷を指す。
本発明は、ＴＢＩ後の二次的損傷の有害な結果から任意の個人の脳を保護する（細胞死を減少させる）ために、神経保護分子（ＢＤＮＦ、ＮＯ、ＮＯＳ、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ−β、ｂＦＧＦ、ＮＦ−ＫＢ、またはＰＩ３Ｋ−Ａｋｔのうちのいずれかを含む）のシグナル伝達活性を増加させるように脳組織の部位に低強度超音波（０．００１ｍＷ／ｃｍ２から１００Ｗ／ｃｍ２、焦点式または非焦点式）を使用するための方法およびデバイスを含む。超音波の強度とは、単一の治療事象が提供される間に生成される強度を指す。
本発明は、低強度超音波を焦点方式および／または非焦点方式で脳またはその任意の部分に送出することによって、ＴＢＩ後の二次的損傷後の有害な結果を減少させるための方法およびデバイスを含み、超音波は、任意の１つの超音波治療事象（単一の超音波送出事象）が提供される間の０．０００００１秒から１，０００，０００秒の範囲の持続時間に、連続波方式またはパルス方式で照射される。超音波治療事象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、６０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、２４０、２８０、または３６０日毎、またはそれ以上に１回の範囲の繰り返し周波数で繰り返されてもよい。１つの例において、治療される患者の生涯を超えない超音波治療の累積合計の間、３０日毎に最大１０ＫＨｚの治療が与えられる。
本発明は、カルシウム活性を調節する様式で、低強度超音波を焦点方式または非焦点方式で脳またはその任意の部分に送出することによって、ＴＢＩ後の二次的損傷の有害な結果を減少させるための方法およびデバイスを含む。本明細書を通して、用語「カルシウム活性を調節する」は、基本濃度または対照と比較して、細胞中のカルシウム濃度が増加または減少することを意味する。
本明細書に開示される方法は、ＴＢＩの直後の任意の時間に開始して、損傷後最長１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間、低強度超音波を焦点方式または非焦点方式で脳またはその任意の部分に送出することによって、ＴＢＩ後の二次的損傷の有害な結果を減少させることができる。毎日、毎週、または毎月等、必要に応じて定期的な間隔で治療を継続することができる。本発明のデバイスは、救急法救急員（すなわち、救急医療隊員、ＥＭＴ）によって、任意の病院での受診前応急処置において、または救急医療の最中（病院のＥＲ）に投与することができる。また、医師によってルーチンケアの最中に投与されてもよく、または患者によって自己投与されてもよい。送達される超音波の音響周波数は、最低でも約０．０５から１０ＭＨｚの範囲である単一の音響周波数または音響周波数の組み合わせであってもよい。
本発明は、低周波、低強度の超音波を焦点方式および／または非焦点方式で脳の少なくとも一部に送出することによって、ＴＢＩまたは他の脳損傷後の二次的損傷の有害な結果を減少させるための方法およびデバイスを含み、デバイスは、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素から構成され、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形から、単独でまたは組み合わせて構成されるアナログまたはデジタル波形を使用して、陽極電圧が超音波トランスデューサ要素に印加される一方で、トランスデューサは同期方式または位相方式で起動される。一実施形態において、超音波トランスデューサ要素の数は３００個未満である。
本発明は、低周波、低強度の超音波を焦点方式および／または非焦点方式で脳の少なくとも一部に送出することによって、ＴＢＩまたは他の脳損傷後の二次的損傷の有害な結果を減少させるための方法およびデバイスを含み、デバイスは、超音波を治療の少なくともいくつかの部分に焦点式で到達させ、焦点式超音波の送達は、超音波画像診断、ＭＲＩ、ＰＥＴ、または当該技術分野で既知の他のモダリティ等の医療用の画像診断モダリティによって取得されるデータを使用する。一実施形態において、超音波は焦点式ではない。実施形態において、超音波は焦点式である。実施形態において、超音波は、焦点式および非焦点式を組み合わせて送達されてもよい。
図１７は、低周波、低強度の超音波を用いた脳損傷の迅速な治療のための方法およびデバイスを例示したものである。デバイスは、低周波、低強度の超音波を提供するための１つのトランスデューサを備え得、またはデバイスは、頭部を治療するように空間的に配設された２から３００個のトランスデューサ等の複数のトランスデューサを備えてもよい。そのようなトランスデューサは、当該技術分野で知られている要素によって頭部に音響的に結合することができる。音響的な結合は、空気、これらに限定されないが、ゲル、水、または流体で充填したアイテム（スポンジもしくは他のポリマー材料等）を含む水性媒体、あるいは低い音響減衰係数を有する他の材料を含むことができる。これらは、頭蓋がほとんど無傷である場合に有用である。またデバイスは、超音波によって調節される特定の領域を標的とするために、圧電ドライバまたはマイクロモータドライバまたはトランスデューサの空間位置を平行移動させるために使用される他の構成要素を備えることができる。そのようなデバイスは、迅速な心臓反応のために使用されるＡＥＤの様式と同様の様式で利用され得る。超音波デバイスは、救急車もしくはヘリコプター等の救急現場、またはオフィスビルもしくは空港等の建物内に配備され得る。またデバイスは、トリアージおよび緊急の早期介入における治療のために緊急治療室に配備され得る。デバイスは、意識のあるまたは意識不明の個体に使用することができる。低周波、低強度の超音波の送達は、脳内に細胞活動の制御を提供して、神経を保護する細胞分子シグナル伝達カスケード（これに限定されないが、ＢＤＮＦシグナル伝達を含む）を刺激するように、ＴＢＩ犠牲者の脳にできる限り早く適用されると有益である。細胞死および他の二次的損傷が減少される。
低強度、低周波の超音波を使用して、他の神経学的な疾患および状態を治療するための方法およびデバイス
本発明の方法およびデバイスは、低周波、低強度の超音波を提供することによって、神経細胞および非神経細胞を含む細胞の活動を調節することにより、急性および慢性の病態を治療するために器官系に使用することができる。低周波、低強度の超音波を提供することの効果は、細胞シグナル伝達経路を刺激することである。したがって、本発明の方法およびデバイスは、ヒト、動物、植物、および他の生体に見られる多くの器官、器官系、神経系、および病理学的状態の治療において有用である。例えば、本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１から９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、対象における心不整脈を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、最小意識状態、昏睡、または植物状態にある対象を治療するための方法およびデバイスを含み、該方法は、低強度の超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートルの範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、閉じ込め症候群に罹患する対象を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、脊髄損傷に罹患する対象を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いてテストすることまたは患者の反応は治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、腰痛に罹患する対象を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、偏頭痛に罹患する対象を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、治療される組織の部位または神経回路で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、対象におけるパーキンソン病または本態性振戦対象を治療するための方法およびデバイスを含む。他の手技を用いて検査することまたは患者の反応は、治療の有効性を示唆することができ、ＵＳ治療を繰り返すかまたはＵＳ治療を変更するかを決定することができる。
低強度、低周波の超音波を使用して脳機能マッピングを行うための方法およびデバイス
本発明は、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む、患者において低強度超音波を使用して非侵襲的な脳機能マッピングを行うための方法およびデバイスを含む。超音波に起因する神経信号（ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌ）が記録および／もしくは監視されるか、またはマッピングされるように、ＭＥＧ、ＭＲＩ、ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、音響放射圧による画像診断、光音響断層撮影、およびその他等の神経活動を読み取るためのデバイスが、超音波を提供することと同時にまたは組み合わせて使用されてもよい。そのような測定は、超音波刺激波形の開始から０．００００００１秒超で行われ、その波形の間および後に最長約１０００秒の期間継続することができる。
本発明は、標的神経調節のための方法およびデバイスを含み、対象における画像データを用いて対象の超音波治療の指示を行い、低強度超音波トランスデューサデバイスを対象に音響的に結合することによって超音波が提供されることと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で０．００１ｍＷ／ｃｍ２から９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）の範囲の強度である刺激波形を形成することとを含む。画像データは、超音波検査、ＭＲＩ、ＰＥＴ、光音響断層撮影、組織の脈動による（ｔｉｓｓｕｅ ｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙ）画像診断、音響放射圧による画像診断、ビブログラフィ（ｖｉｂｒｏｇｒａｐｈｙ）または他の方法を提供するデバイスから得ることができ、そのようなデバイスは、画像データからの指示によって集束される低周波、低強度の超音波治療を提供するように、本発明の超音波デバイスと組み合わせてもよい。超音波データの撮像は、治療部位の場所に関連するデータのために、ＭＲを用いた温度計測等の高強度超音波の使用を含むことができ、撮像のためのそのような高強度超音波は、最大１０００Ｗ／ｃｍ２の超音波を含むことができる。本発明は、データが高強度または低強度の超音波を使用して生成される超音波撮像技術の使用を企図し、そのような撮像は、本明細書に開示される神経調節等の細胞活動の調節とともに使用されてもよい。
本発明の方法において、撮像は、音響放射圧による撮像（ＡＲＦＩ）または組織脈動による撮像によって達成され得る。そのような撮像技術の使用は、ＭＲＩの使用に取って代わることができる。超音波画像診断は、超音波が頭蓋を通って進む場所の可視化に有用である可能性がある。ＡＲＦＩまたは組織脈動による画像診断を使用する本発明の１つの態様において、超音波の周波数は０．０１から５ＭＨｚの範囲であってもよい。本発明の方法は、対象の一部の超音波撮像を行うこと、次いで、超音波刺激波形等の超音波治療がどの位置に提供されるべきかの指標としての役割を果たすように、生成された画像データを使用することと、を含む。例えば、本発明は、超音波による神経調節または他の組織調節を行うための情報を提供するための指標として使用するように、脳血管系のマップを取得するために低強度超音波を使用するための方法、システム、およびデバイスを含む。例えば、超音波画像データ、または他の画像データは、対象における代謝活動をマッピングするために使用されてもよく、代謝活動の場所に関連するデータは、どこに超音波治療（超音波刺激波形等）が提供されるかの指標としての役割を果たす。
低強度、低周波の超音波を使用して神経調節を行うための方法およびデバイス
本発明は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含む、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。神経細胞活動を調節するための方法は、超音波トランスデューサを対象の外表面に音響的に結合することと、超音波トランスデューサを駆動して、組織の部位で約９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）未満の強度および約０．９メガヘルツ（ＭＨｚ）以下の超音波周波数の刺激波形を形成することと、を含む。周波数は、単一成分、複数成分、またはそれらの組み合わせを含む。本発明の１つの態様は、約０．２５から約０．５０ＭＨｚの範囲の超音波周波数を有する超音波波形を含む。本発明の１つの態様において、超音波波形は、治療される組織を著しく加熱することなく、非熱的な様式において作用する。
本発明は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、該波形は複数の単一パルスを含む、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の態様は、約０．１６から約０．５７ミリ秒の範囲のパルス持続時間を有する単一パルスを含む。本発明の１つの態様は、約１．２から約３．０ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返され、約２１から約１６３ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらす単一パルスを含む。本発明の１つの態様において、単一パルスは、約８０から約２２５の音のサイクルを含む。パルスは波の短いバーストによって発生させられてもよい。波は、これらに限定されないが、正弦波、方形波、鋸歯状波形、および三角波を含む、既知の波のうちの１つ以上であってもよい。超音波は、対象中もしくは対象上の特定部位に作用を提供するように焦点式であってもよいかあり得、または超音波は、非焦点式で複数部位に作用を提供してもよい。超音波は、所望の用途に応じて連続的またはパルス状であってもよい。周波数または強度は、治療期間を通して均一であってもよいかあり得、あるいは、ある数値から別の数値へと行ったり来たりするかまたは推移して、元の数値に戻ってもよい。当業者は、所望の用途に合わせてそのようなパラメータを決定することができる。その例は本明細書に開示される。
本発明の１つの態様は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、経頭蓋的送出の持続時間は、約２６から約３３３ミリ秒の範囲である、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。
本発明の態様は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、神経細胞活動がイオンチャネルまたはイオン輸送体の活動を通して調節される、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の１つの態様において、イオンチャネルまたはイオン輸送体は、カルシウム、カリウム、クロライド、またはナトリウムの活動を調節する。本発明の態様において、神経細胞活動は、シグナル伝達分子の分泌、細胞の増殖、細胞の分化、タンパク質転写の調節、タンパク質翻訳の調節、またはそれらの組み合わせに関連する。
本発明は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、超音波トランスデューサは、圧電トランスデューサ、複合トランスデューサ、ＣＭＵＴ、またはそれらの組み合わせを含む、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の１つの態様において、超音波トランスデューサは、対象の頭蓋上に移植され得、または対象の頭蓋上に取り付けられてもよい。例えば、１つの態様において、ＣＭＵＴは頭蓋上に移植されてもよい。別の態様において、ＣＭＵＴは、常に着用可能なデバイスにおいて、対象の頭蓋上に取り付けられてもよい。
本発明は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、超音波トランスデューサは最大約１０００個の要素を備える、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の１つの態様において、要素の数は、１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００個である。本発明の１つの態様において、要素の数は約１から約２９９個の範囲である。
本発明は、パルス状超音波波形のセットを経頭蓋的に送出することを含み、神経細胞活動を調節するための方法は、ＥＥＧ、ＭＥＧ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、音響放射圧による画像診断、光音響断層撮影、またはそれらの組み合わせとともに使用される、対象における神経細胞活動を調節するための方法およびデバイスを含む。本発明の１つの態様において、神経細胞活動を調節するための方法は、閉ループまたは開ループ方式のアルゴリズムを使用して脳の活動のフィードバックを評価し、そのフィードバックに基づいて刺激波形を調節することをさらに含む。
本発明は、神経活動を調節するために、神経組織、脳、または脳の回路において流体の力学的作用を誘発するように超音波の音圧を使用するための方法およびデバイスを含む。
本発明は、細胞活動を調節するための経頭蓋超音波の波形を含む。本発明の１つの態様において、経頭蓋超音波の波形は、約９００ミリワット／平方センチメートル（ｍＷ／ｃｍ２）未満の強度、および約０．９メガヘルツ（ＭＨｚ）未満、好ましくは約０．２５から約０．５０ＭＨｚの範囲の超音波周波数を有する、音響的に結合された超音波トランスデューサとともに使用される。本発明の１つの態様において、超音波波形は、複数の単一パルスを含む。単一パルスは、約０．１６から約０．５７ミリ秒の範囲のパルス持続時間を有することができる。単一パルスは、約２１から約１６３ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらすように、約１．２から約３．０ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返され得る。単一パルスは、約８０から約２２５の音のサイクルを含む。本発明の１つの態様において、経頭蓋的な送出の持続時間は、約２６から約３３３ミリ秒の範囲である。本発明の態様において、音響的に結合された超音波トランスデューサを駆動することは、圧電トランスデューサ、複合トランスデューサ、ＣＭＵＴ、またはそれらの組み合わせを含む。
本発明は、コンピュータが使用される方法およびデバイスを含む。例えば、図１２は、本発明の実施形態が実現され得るコンピュータシステム１３００を示すブロック図である。コンピュータシステム１３００は、コンピュータシステム１３００の他の内部構成要素と外部構成要素との間で情報を伝えるための、バス１３１０等の通信機構を含む。情報は、測定可能な現象の物理的な信号として表され、典型的には電圧であるが、他の実施形態においては、そのような現象を磁気、電磁気、圧力、化学、分子、原子、および量子の相互作用として含む。例えば、磁場の北と南、またはゼロおよび非ゼロ電圧は、２進数（ビット）の２つの状態（０、１）を表す。２進数のシーケンスは、文字を数字またはコードで表すのに使用されるデジタルデータを構成する。バス１３１０は、情報の平行導体を多く含むため、バス１３１０に結合されたデバイスの間で情報が迅速に伝送される。情報を処理するための１つ以上のプロセッサ１３０２は、バス１３１０に結合される。プロセッサ１３０２は、情報に対して一連の操作を行う。一連の操作は、バス１３１０から情報を取り出すこと、およびバス１３１０に情報を乗せることを含む。また一連の操作は、典型的には、２つ以上の情報単位を比較すること、情報単位の位置を移すこと、２つ以上の情報単位を組み合わせること（加算または乗算等）を含む。プロセッサ１３０２によって実行されるべき操作のシーケンスは、コンピュータ命令を構成する。
またコンピュータシステム１３００は、バス１３１０に結合されたメモリ１３０４を含む。ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的記憶デバイス等のメモリ１３０４は、コンピュータ命令を含む情報を格納する。ダイナミックメモリは、その中に格納された情報が、コンピュータシステム１３００によって変更されることを可能にする。ＲＡＭは、メモリアドレスと称される場所に格納された情報の単位が、付近のアドレスの情報とは無関係に格納および読み出されることを可能にする。メモリ１３０４は、コンピュータ命令を実行する間に一時的な値を格納するために、プロセッサ１３０２によっても使用される。コンピュータシステム１３００はまた、コンピュータシステム１３００によって変更されない命令を含む静的情報を格納するために、バス１３１０に結合された読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）１３０６または他の静的記憶デバイスを含む。バス１３１０には、命令を含む情報を格納するための磁気ディスクまたは光ディスク等の不揮発性（永続的）記憶デバイス１３０８も結合されており、それは、コンピュータシステム１３００の電源が切られるか、または停電した時でも維持される。
命令を含む情報は、プロセッサによる使用のために、人間のユーザまたはセンサによって操作される英数字キーを含むキーボード等の外部入力デバイス１３１２から、バス１３１０に提供される。センサは周囲の状態を検出し、それらの検出を、コンピュータシステム１３００内の情報を表すのに使用される信号と互換性のある信号に変換する。主に人間との対話に使用される、バス１３１０に結合された他の外部デバイスは、画像を表示するための陰極線管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）または発光ダイオード（ＬＥＤ）もしくは有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）から構成されるディスプレイ等の表示デバイス１３１４、およびディスプレイ１３１４上に表示される小さなカーソル画像の位置をコントロールし、ディスプレイ１３１４上に表示されるグラフィカル要素に関連するコマンドを発行するための、マウスまたはトラックボールまたはカーソル指向キー等のポインティングデバイス１３１６を含む。
図示した実施形態において、特定用途向け集積回路（ＩＣ）１３２０等の専用ハードウェアがバス１３１０に連結される。専用ハードウェアは、特定の目的のためにプロセッサ１３０２によって十分に迅速に行われない動作を実行するように構成される。特定用途向けＩＣの例は、ディスプレイ１３１４に画像を生成するためのグラフィックアクセラレータカード、ネットワーク上で送信されたメッセージを暗号化および解読するための暗号処理ボード、音声認識、ならびにより効率的にハードウェアに実装された特定の複雑な操作シーケンスを繰り返して実行するロボットアームおよび医療用走査機器等の特殊な外部デバイスへのインターフェースを含む。
またコンピュータシステム１３００は、バス１３１０に結合された通信インターフェース１３７０の１つ以上のインスタンスを含む。通信インターフェース１３７０は、プリンタ、スキャナ、および外部ディスク等、それら独自のプロセッサとともに動作する種々の外部デバイスに結合する双方向通信を提供する。一般に、それら独自のプロセッサを有する種々の外部デバイスが接続されたローカルネットワーク１３８０に接続されたネットワークリンク１３７８と結合される。例えば、通信インターフェース１３７０は、パーソナルコンピュータ上のパラレルポートまたはシリアルポートまたはユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）ポートであってもよい。いくつかの実施形態において、通信インターフェース１３７０は、総合デジタル通信網（ＩＳＤＮ）カードまたはデジタル加入者線（ＤＳＬ）カードまたは対応する種類の電話回線に情報通信接続を提供する電話モデムである。いくつかの実施形態において、通信インターフェース１３７０は、バス１３１０上の信号を、同軸ケーブル上の通信接続のための信号、または光ファイバーケーブル上の通信接続のための光信号に変換するケーブルモデムである。別の例として、通信インターフェース１３７０は、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）等の互換性のあるＬＡＮにデータ通信接続を提供するためのローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）カードであってもよい。また、ワイヤレスリンクが実装されてもよい。電波、光波、および赤外線波を含む音波および電磁波等の搬送波は、ワイヤまたはケーブルを使わずに空間を移動する。信号は、振幅、周波数、位相、偏光、または搬送波の他の物理特性の人工の変形を含む。ワイヤレスリンクには、通信インターフェース１３７０は、デジタルデータ等の情報のストリームを送信する赤外線信号および光信号を含む、電気信号、音響信号、または電磁信号を送信および受信する。
コンピュータ可読媒体という用語は、本明細書において、実行のための命令を含む情報をプロセッサ１３０２に提供することに関与する任意の媒体を指すために使用される。そのような媒体は、これらに限定されないが、不揮発性媒体、揮発性媒体、および伝送媒体を含む、多くの形態を採ることができる。不揮発性媒体は、例えば、記憶デバイス１３０８等の光ディスクまたは磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、例えば、ダイナミックメモリ１３０４を含む。伝送媒体は、例えば、同軸ケーブル、銅線、光ファイバーケーブル、ならびにワイヤまたはケーブルを使わずに空間を移動する波（電波、光波、および赤外線波を含む音波および電磁波等）を含む。
コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体；コンパクトディスクＲＯＭ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、または任意の他の光媒体；パンチカード、紙テープ、または図形の穴を用いた任意の他の物理的な媒体；ＲＡＭ、プログラマブルＲＯＭ（ＰＲＯＭ）、消去可能ＰＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ）、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、または任意の他のメモリチップもしくはカートリッジ；搬送波、またはコンピュータが読み取ることが可能な任意の他の媒体を含む。
ネットワークリンク１３７８は、典型的には、情報を使用または処理する他のデバイスへの１つ以上のネットワークを介して情報通信を提供する。例えば、ネットワークリンク１３７８は、ローカルネットワーク１３８０を介してホストコンピュータ１３８２に、またはインターネットサービスプロバイダ（ＩＳＰ）によって運用される機器１３８４に、接続を提供することができる。一方で、ＩＳＰの機器１３８４は、今日一般的にインターネット１３９０と称されるネットワークの、公共の世界規模のパケット交換型通信ネットワークを介して、データ通信サービスを提供する。インターネットに接続されたサーバ１３９２と呼ばれるコンピュータが、インターネット上で受信された情報に応じてサービスを提供する。例えば、サーバ１３９２は、ディスプレイ１３１４に表示されるビデオデータを表す情報を提供する。
本発明は、本明細書に記載される技法を実現するためのコンピュータシステム１３００の使用に関する。本発明の一実施形態によると、それらの技法は、メモリ１３０４に含まれる１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを実行するプロセッサ１３０２に応答して、コンピュータシステム１３００によって実行される。ソフトウェアおよびプログラムコードとも称されるそのような命令は、記憶デバイス１３０８等の別のコンピュータ可読媒体からメモリ１３０４に読み込まれてもよい。メモリ１３０４に含まれる命令のシーケンスの実行は、プロセッサ１３０２に本明細書に記載する方法のステップを実行させる。代替の実施形態では、特定用途向け集積回路１３２０等のハードウェアを、本明細書を実現するために、ソフトウェアの代わりにまたはそれと組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の実施形態は、ハートウェアおよびソフトウェアのいずれか特定の組み合わせに限定されるものではない。
通信インターフェース１３７０を介してネットワークリンク１３７８および他のネットワーク上で伝送される信号は、コンピュータシステム１３００と情報のやり取りを行う。コンピュータシステム１３００は、ネットワーク１３８０、１３９０を介して、中でもネットワークリンク１３７８および通信インターフェース１３７０を介して、プログラムコードを含む情報を送信および受信することができる。インターネット１３９０を使用する例において、サーバ１３９２は、インターネット１３９０、ＩＳＰの機器１３８４、ローカルネットワーク１３８０、および通信インターフェース１３７０を介して、コンピュータ１３００から送信されたメッセージによって要求された特定の用途のためのプログラムコードを送信する。受信されたコードは、プロセッサ１３０２によって受信された通りに実行され得、または後に実行するように、記憶デバイス１３０８もしくは他の不揮発性ストレージに、あるいはその両方に格納されてもよい。このようにして、コンピュータシステム１３００は、搬送波上の信号の形態でアプリケーションプログラムコードを取得することができる。
種々の形態のコンピュータ可読媒体が、１つ以上の命令もしくはデータのシーケンスまたはその両方を、実行のためにプロセッサ１３０２に搬送することに関与し得る。例えば、命令およびデータは、最初は、ホスト１３８２等のリモートコンピュータの磁気ディスク上で搬送され得る。リモートコンピュータは、命令およびデータをそのダイナミックメモリにロードし、モデムを使用して電話回線上で命令およびデータを送信する。コンピュータシステム１３００のローカルモデムが電話回線上で命令およびデータを受信し、赤外線送信器を使用して命令およびデータを赤外線信号に変換し、その赤外線搬送波がネットワークリンク１３７８としての役割を果たす。通信インターフェース１３７０としての役割を果たす赤外線検出器が、赤外線信号中に搬送された命令およびデータを受信し、命令およびデータを表す情報をバス１３１０上に乗せる。バス１３１０は情報をメモリ１３０４に搬送し、そこからプロセッサ１３０２が、命令とともに送信されたデータのうちのいくつかを使用して、命令を読み出して実行する。メモリ１３０４に受信された命令およびデータは、任意選択で、プロセッサ１３０２による実行の前または後に記憶デバイス１３０８上に格納されてもよい。
本発明は、対象における細胞活動を調節するための方法、システム、およびデバイスを開示する。一般に、本発明は、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することと、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成することであって、刺激波形は、調節される細胞の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有する、形成することと、を含む。超音波刺激波形は、約０．１０から約０．９０ＭＨｚの範囲の超音波周波数を少なくとも含むことができる。超音波刺激波形は、単一成分または複数成分の周波数を有することができる。２つ以上の超音波刺激波形の持続時間は、約０．０１から約１００００ミリ秒の範囲であってもよい。超音波刺激波形は、複数の単一パルスを含むことができ、単一パルスは、約０．００１から約１００００ミリ秒の範囲のパルス持続時間を有する。本発明の態様において、単一パルスは、約２１から約５００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらすように、約０．００１から約１００ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返されてもよい。本発明の１つの態様において、単一パルスは、約１から約５０，０００の音のサイクルを含むことができる。本開示の方法において、パルスは、方形波、正弦波、鋸歯状波形、スイープ波形、もしくは任意波形、または１つ以上の波形の組み合わせの短いバーストによって生成されてもよい。波形は、焦点式であってもまたは焦点式でなくてもよい。方法は繰り返されてもよい。超音波トランスデューサまたはその要素等の、超音波を発生させるための構成要素は、アナログ波形またはデジタル波形を使用して駆動される。超音波トランスデューサ要素は、個々の波形または方形波、正弦波、鋸歯状波形、もしくは任意波形の組み合わせを使用して駆動されてもよい。
対象における細胞活動を調節するための方法は、細胞において調節された細胞活動を検出することをさらに含むことができる。調節される細胞活動は、これらに限定されないが、（ｉ）イオンチャネルの活動、（ｉｉ）イオン輸送体の活動、（ｉｉｉ）シグナル伝達分子の分泌、（ｉｖ）細胞の増殖、（ｖ）細胞の分化、（ｖｉ）細胞のタンパク質転写、（ｖｉｉ）細胞のタンパク質翻訳、（ｖｉｉｉ）細胞のタンパク質リン酸化、（ｉｘ）細胞のタンパク質構造、またはそれらの組み合わせにおける変化を含む。
本発明において、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素は、超音波エミッタ、超音波トランスデューサ、圧電超音波トランスデューサ、複合トランスデューサ、静電容量型微細加工超音波トランスデューサ、またはそれらの組み合わせを含む。本発明の１つの態様において、超音波を発生させるための２つ以上の構成要素が使用され、１つ以上の構成要素がアレイ構成で見出され得る。開示される方法の１つの態様において、超音波を発生させるための構成要素は、対象に物理的に取り付けられるか、着用可能に取り付けられるか、または移植されてもよい。本発明の１つの態様において、超音波デバイスにおいて使用されてもよい超音波トランスデューサまたはＣＭＵＴを含む要素の数等の、１つの構成要素の要素の数は、約１から２９９個のトランスデューサまたはＣＭＵＴ要素、約１から１０００個のトランスデューサまたはＣＭＵＴ要素の範囲であり得る。
細胞活動を調節するための方法は、他の画像診断法または対象に対して作用をもたらす方法とともに使用されてもよい。例えば、脳波図、脳磁図、磁気共鳴映像法、陽電子放出断層撮影図、コンピュータ断層撮影、またはそれらの組み合わせを、細胞活動を調節するために超音波治療とともに使用することができる。細胞活動を調節するための方法は、対象からのフィードバックデータを評価し、そのフィードバックデータに基づいて超音波刺激波形を変更するためのアルゴリズムまたはロジックデバイス等の閉ループまたは開ループのフィードバックおよび分析手段を含むことができる。方法は、発光素子の使用を含むことができる。細胞活動を調節するための方法は繰り返されてもよい（超音波刺激波形を提供する方法を２回以上実行する等）。
標的細胞調節のための方法は、対象の一部を撮像することと、次いで、１つ以上の超音波刺激波形を提供して細胞活動、特に、画像データが取得された対象の一部における細胞活動、を調節することとを組み合わせたステップを含む。例えば、方法は、対象の一部分の超音波画像データを生成することであって、上記超音波画像データは、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することによって取得されることと、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波波形を形成することであって、上記波形は、撮像される細胞の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０１から５ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有することと、少なくとも１つの超音波刺激波形をどこに提供するかを決定する指標として、生成される超音波データを使用することであって、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することと、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成することであって、上記刺激波形は、調節される細胞の部位で、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有する、形成することとを含むことと、を含む。本発明の１つの態様において、超音波は、低強度の超音波であり得る。標的神経調節において細胞活動を調節するための方法は、画像データを使用して、脳内の細胞活動を調節するために超音波治療において使用されてもよい情報をマッピングすることを含む。例えば、神経または細胞の代謝活動がマッピングされ得、または神経信号の時間が超音波送出に応じて監視されてもよい。
超音波治療を提供することによって細胞活動を調節するための方法は、神経細胞活動を調節することおよび脳腫瘍に罹患する対象を治療することを含む。脳腫瘍に罹患する対象の治療において、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素は、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素を備えることができる。脳腫瘍に罹患する対象の治療において、超音波照射の間、脳腫瘍内の組織の温度は３０℃から４４℃の間で維持することができ、１０秒を超える期間４０℃を超えてはいけない。超音波治療は、これらに限定されないが、手術、化学療法、組換えタンパク質、有機小分子、または医薬品を含む別の治療と組み合わせて対象に提供されてもよい。
本発明は、対象において外傷性脳損傷後の２次的損傷の影響を低下させる際に、細胞活動を調節するための方法を開示し、治療は、繰り返されてもよく、外傷性脳損傷の直後以降の任意の時間に与えられてもよく、外傷性脳損傷のための別の治療と組み合わせて対象に与えられてもよい。本発明は、脊髄損傷に罹患する対象の治療、偏頭痛に罹患する対象の治療、腰痛に罹患する対象の治療、パーキンソン病、本態性振戦、アルツハイマー病、強迫性障害、総合失調症、双極性障害、うつ病、または対象の中枢神経系で発生する他の疾患もしくは状態に罹患する対象の治療、最小意識状態、昏睡、または植物状態にある対象の治療、閉じ込め症候群に罹患する対象の治療、心不整脈に罹患する対象の治療、あるいは糖尿病に罹患する対象の治療において細胞活動を調節するための方法であって、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象に音響的に結合することと、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも刺激波形を形成することであって、刺激波形は、調節される細胞の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有する、形成することと、を含む、超音波治療を提供することを含む、方法を開示する。１つの態様において、音響周波数は、０．０５から５０ＭＨｚの範囲である単独または組み合わせの音響周波数として対象に送達され得る。刺激波形は、焦点方式または非焦点方式で投与されてもよい。開示される方法において、刺激波形は、連続波方式またはパルス方式で投与されてもよい。糖尿病の治療において、刺激波形は、対象の膵臓または迷走神経に提供され得る。
本発明は、超音波トランスデューサが、組織の部位で発生される０．００１から９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である刺激波形を形成する、低強度超音波送出のための超音波発生デバイスを含む。本発明は、調節される細胞の部位で約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度と、調節される細胞の部位で約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の１つ以上の超音波周波数と、複数の単一パルスとを含む、細胞活動を調節するための超音波刺激波形を含み、単一パルスは、約０．００１ミリ秒から約１０分の範囲のパルス持続時間を有し、単一パルスは、調節される細胞の部位で約２１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらすように、約０．００１から約１０ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返され、単一パルスは、約１０から約５００００の音のサイクルを含み、超音波送出の持続時間は約０．０１ミリ秒から約１０秒の範囲である。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明確に定めない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「医薬担体」という言及は、そのような担体の２つ以上の混合物等を含む。
本明細書において、範囲は、「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表現され得る。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値からおよび／または別の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用することによって、値が近似値として表される場合、その特定の値は別の実施形態を形成することを理解されたい。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連して、および他の端点とは無関係に、のどちらにおいても有意であることを理解されたい。また、本明細書では多くの値が開示されており、各値は、その値自体に加えて「約」その特定の値として開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合は、「約１０」もまた開示される。また、等業者には適切に理解されるように、値がその値「以下」、その値「以上」であると開示される場合は、値の間の考えられる範囲もまた開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合、「１０以下」および「１０以上」もまた開示される。また、本出願を通して、多くの異なる形態形式でデータが提供され、このデータは、端点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点１５が開示される場合、１０と１５の間と同時に、１０および１５〜超、以上、未満、以下、および等しい値、ならびに１０と１５の間の値も開示されると見なされることを理解されたい。また２つの特定の単位の間の各単位も開示されることを理解されたい。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた開示される。
本明細書および以下の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべきいくつかの用語が言及される。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて記載される事象が起こってもよいか、または起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が、上記事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
用語「治療する」とは、疾患の有害な影響を阻害、予防、治癒、逆転、減弱化、緩和、最小化、抑制、もしくは停止すること、および／または疾患の減少、寛解、または退縮を引き起こすことを指す。当業者は、疾患の発達を評価するために種々の方法および検定法が使用されてもよいこと、また同様に、疾患の減少、寛解、または退縮を評価するために種々の方法および検定法が使用されてもよいことを理解するであろう。
「増加」とは、全体を通して、基本のレベルまたは対照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、または５００倍の増加である。
実施例１：海馬切片培養物におけるシナプス活動の定量化
海馬切片培養物をｔｈｙ‐１‐シナプトフルオリン（ｓｐＨ）マウスから調製した。シナプトフルオリンは、ｔｈｙ−ｌ−ｓｐＨマウスの興奮性および抑制性の両方の海馬ニューロンに発現する。これらのマウスからの個々の放出部位におけるシナプス小胞の放出（開口放出）は、共焦点レーザー走査顕微鏡から４８８ｎｍのレーザー光で励起した時に、光学スペクトルの緑色の部分に特定の波長（約５３０ｎｍ）の蛍光を発するｓｐＨによって示される。視野内のすべての部位から蛍光発光強度（Ｆ）を測定して、シナプスの活動を定量化する。パーセンテージで表したΔＦは、合計蛍光強度における変化率、すなわちシナプスの活動における変化率を示す。シナプスの活動は、ＣＡ１放線状層（ＣＡ１ＳＲ）領域およびＣＡ１錐体細胞層（ＣＡ１ＳＰ）領域の両方でｓｐＨによって示され、後者は、抑制性シナプスの密度が特に高い領域である。したがって、ｓｐＨによって示される神経活動の調節は、興奮性または抑制性の調節またはいくつかの組み合わせを示すことが可能である。
実施例２：超音波と従来手段の神経活動誘発効果の比較
超音波調節の効果が、より侵襲性である従来手段によって誘発される神経活動の変化に匹敵するかどうかを判定するために、図６Ａおよび図６Ｂを考察する。図６Ａは、電気インパルスによる調節後、および実施形態にしたがった超音波波形による調節後の神経活動の時間応答の比較を示すグラフ６００である。横軸６０２は秒で表した時間であり、水平スケールは５秒に相当するセグメント６０１によって表される。縦軸６０４はパーセント（％）でΔＦを示しており、垂直スケールは１０％に相当するセグメント６０５によって表される。ＵＳＷ‐１の開始は、チェックマーク６０３によって示される。曲線６１０は、グラフ５３０の平均応答５４０によって表されるように、１４８を超える個別応答から、ＵＳＷ‐１からの平均時間応答を示す。曲線６２０ａは、４０個の活動電位（ＡＰ）および２０Ｈｚ（ｎ＝５１の個々のシナプスに対して平均化）の単極電極を使用した電気刺激に対する、神経組織のＳｃｈａｆｆｅｒ側枝領域におけるｓｐＨ蛍光の応答を示す。同様に、曲線６２０ｂおよび６２０ｃは、それぞれ、１００ＡＰ／２０Ｈｚ（ｎ＝６３）および２５０ＡＰ／５０Ｈｚ（ｎ＝４８）の単極電極を使用した電気刺激に対するＳｃｈａｆｆｅｒ側枝におけるｓｐＨ蛍光の応答を示す。
したがって、グラフ６００は、曲線６１０によって示される、超音波によって引き起こされたｓｐＨ応答の時間変化率（速度論）および振幅が、電気刺激に応じて得られたもの（曲線６２０）と同じ程度であることを示す。応答も、異なる刺激について以前に報告されたｓｐＨ応答と同様である。このことは、超音波が、神経疾患および神経障害の治療に、電気刺激と同様に効果的であることを示唆するものである。
図６Ｂは、実施形態にしたがった、超音波波形による調節後のニューロンの時間的な電気応答を示すグラフ６５０である。横軸６５２は秒で表した時間であり、水平スケールは１秒に相当するセグメント６５１によって表される。縦軸６５４は神経膜を横切る電圧差をミリボルト（ｍＶ）で示し、垂直スケールは５０ｍＶに相当するセグメント６５５によって表される。ここでは、ＵＳＷ‐２と称される異なる超音波波形が使用される。ＵＳＷ‐２は５つのパルスから構成され、それぞれが、パルス長２２．７μｓの間に０．４４ＭＨｚの１０個の方形波サイクルを持つ。ＰＲＦは一定して１０Ｈｚであるため、全体の波形はわずか０．５秒間継続する（ＵＳＷ‐１の持続時間の１０分の１）。ＵＳＷ‐２の開始は、チェックマーク６５３によって示される。
トレース６６０は、ＣＡ１錐体ニューロンの全細胞電流固定記録中にパルス状超音波波形に応答した活動電位（例えば、膜電位）を示す。トレース６６０は、０．５秒の波形の間にニューロンに沿った神経発火（電気パルスの送信）を表す５つのスパイク６６２を含む。しかしながら、一般に、全細胞電気生理学的手法は、超音波波形伝播の間に全細胞のシール損失をもたらす電気共鳴のために、超音波による神経調節の試験においてあまり有用ではない。したがって、グラフ６５０は、低強度の超音波波形によって誘発されるニューロン発火を示すトレース６６０によって表される、超音波による膜電位の時間変化率（速度論）および振幅を示す。
ここで使用した低強度では、空洞化または全体的な膜損傷の他の証拠は観察されなかった。ｔｈｙ‐１‐ＹＦＰマウス１０から調製した切片培養物を、ＵＳＷ‐１で８分毎に３６〜４８時間かけて長時間調節した。そのような長時間の超音波調節を受けたＹＦＰ＋ニューロンの膜構造は、調節を行わなかった対照と同様であった。１つの実施形態によると、超音波波形による長時間の調節は、ＣＡ１ＳＰ領域に全体的な膜損傷を引き起こさない。組織学的技法を用いても、細胞傷害の兆候は見られない。組織学は、対照条件および長時間調節を行った条件の両方について、樹枝状突起等の微細構造の存在を示している。長時間調節したニューロンは、より多くの樹状突起を有すると思われる。したがって、いくつかの実施形態において、神経機能を媒介することができる巧妙な方法で、神経細胞の形態を調節するのに十分な持続時間の間、超音波波形が繰り返される。
このように、低強度パルス状の超音波波形は、神経活動の調節に非常に効果があり、長時間の使用にも安全であり、また神経細胞の形態において所望の変化を刺激することができると思われる。
実施例３：低強度、低周波の超音波によるＳＮＡＲＥ媒介性シナプス小胞開口放出およびシナプス伝達の刺激
機械的エネルギー（例えば、音波）の吸収によってもたらされる膜張力の変化は、ニューロンの脂質二重層の弾性および膜貫通タンパク質のばね様機構のために、個々のニューロンの活動を変更する。実際に、多くの電位開口型イオンチャネル、および神経伝達物質受容体は機械感受性を持つため、膜張力の変化によって特異的に開口されることを可能である。したがって、超音波によって神経活動に付与される機械的エネルギーの影響を調査するための一連の方法が用いられた。これらの方法を使用して、パルス状の超音波が、ＳＮＡＲＥ媒介性シナプス伝達、ならびに中枢ニューロンにおける電位開口型ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルおよび（カルシウム）Ｃａ２＋チャネルを刺激することができることが見出された。ＳＮＡＲＥタンパク質は、シナプス伝達および小胞の開口放出に関与する、ニューロンのシナプトブレビン（ｎ‐Ｓｙｂ）、ＳＮＡＰ‐２５およびシンタキシンｌＡ（Ｓｙｘ １Ａ）、ならびにシナプトタグミンＩ（Ｓｙｔ Ｉ）を含む、タンパク質の分類である。
生後７〜８日のｔｈｙ‐ｌ‐ｓｐＨマウス、ｔｈｙ‐１‐ＹＦＰマウス、または野生型マウスから、以前に記述されているものと同様の様式で海馬切片培養物を得た。簡潔に述べると、ワイヤスライサ（ＭＸ−ＴＳ、Ｓｉｓｋｉｙｏｕ，Ｉｎｃ．社製、Ｇｒａｎｔｓ Ｐａｓｓ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）を用いて海馬横切片（厚さ約４００μｍ）を調製し、３６℃、５％ＣＯ２の加湿（９９％）インキュベータ内のＭｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＣＭフィルタインサート（ＰＩＣＭＯＲＧ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上で体外で維持した。切片は、７から１２日間、体外で実験に使用した。いくつかの実験においてＳＮＡＲＥタンパク質を切断するために、２５０ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ＝１０−９グラム、１ｍＬ＝１０−３リットル）のＢｏＮＴ／Ａを、実験の２４〜３６時間前に切片培養培地に添加した。
ＣＯ２吸入後、速やかにマウスを断頭し、全脳を取り出し、硬膜を注意深く除去し、次いで、８３ミリモル（ｍＭ、１ｍＭ＝１０−３化合物のモル）のＮａＣ１、２．５ｍＭのＫＣ１、３．３ｍＭのＭｇＳＯ４、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２６．２ｍＭのＮａＨＣＯ３、２２ｍＭのグルコース、７２ｍＭのスクロース、および０．５ｍＭのＣａＣ１２を含有する十分に冷却した解剖用の人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）に脳を入れ、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で平衡化した。十分に冷却したｃＳＦ中で脳を５分間回復させ、ＯＧＢ‐１ＡＭ色素を用いた室温（２１〜２３℃）でのいくつかの実験のためにバルク負荷する前に、約２０分間３７℃で回復させた。
野生型マウスから調製した切片培養物にＣｏｒｏＮａ Ｇｒｅｅｎ ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を負荷するために、５マイクロリットル（μＬ、１μＬ＝１０−６リットル）のＤＭＳＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の２０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ‐１２７を、ＣｏｒｏＮａ Ｇｒｅｅｎ ＡＭの５０マイクログラム（μｇ、１μｇ＝１０−６グラム）バイアルに添加した。次いで、培養培地１００μＬを添加する前に、色素溶液を１５分間ボルテックスした。次いで、色素含有溶液５μＬを培養インサート下の培養培地１ｍＬに添加すると同時に、切片の表面にも５μＬを添加した。３６℃で１０分間の負荷時間の後、切片を切片培養培地で３回洗浄してさらに１０分回復させ、次いで実験に使用した。切片培養物にＯＧＢ‐１ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を負荷するために、ＤＭＳＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の２０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ‐１２７（２μＬ）および８μＬをＯＧＢ‐１ＡＭの５０μｇバイアルに添加した。次いで、培養培地９０μＬを添加する前に、色素含有溶液を３０分間ボルテックスした。次いで、この色素含有溶液２０μＬを培養培地３ｍＬに添加し、切片をこの溶液中で３０〜４０分３７℃でインキュベートした。切片を切片培養培地で３回洗浄し、スルホローダミン１０１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、切片培養培地１０μＭに１５分間）を負荷するか、または実験に使用する前に３０分間回復させた。体外脳にＯＧＢ‐１ＡＭを負荷するために、前述したのと同様の手順を使用したが、解剖用ＣＳＦ（上記参照）の代わりに切片培養培地を使用して、色素含有溶液６０μＬを解剖用ａＣＳＦ９ｍＬに添加した。室温で３０分間脳を負荷し、次いで３回すすぎ、使用する前に室温でさらに３０分間回復させた。
切片培養物または体外全脳を、正常なａＣＳＦを含有する記録チャンバに移した。正常なａＣＳＦは、室温の１３６ｍＭのＮａＣ１、２．５ｍＭのＫＣ１、１．３ｍＭのＭｇＳＯ４、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、および２．５ｍＭのＣａＣ１２（ｐＨ７．４）を含む。Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｆｌｕｏｖｉｅｗ ＦＶ‐３００共焦点レーザー走査顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．社製、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）に特別に設置したステージ上のトランスデューサの上に記録チャンバを固定した。光波長４８８ナノメートル（ｎｍ、１ｎｍ＝１０−９メートル）のアルゴンレーザーを使用してｓｐＨ、ＯＧＢ‐１ ＡＭ、およびＣｏｒｏＮａ Ｇｒｅｅｎ ＡＭの励起を行い、いくつかの実験では、５４６ｎｍのＨｅＮｅレーザーを使用してＤｉＩを励起した。２０×（開口数（ＮＡ）０．５、ＮＡ）または４０×（０．８ＮＡ）Ｏｌｙｍｐｕｓ ＵＭＰｌａｎＦＬ水浸レンズを使用して時系列画像を取得した。
切片用記録チャンバは、培養インサートと、真空グリースによって、またはトランスデューサのシリコン面とインサートの間の表面張力によって適所に保たれる構築したａＣＳＦ貯蔵器とから構成される。この手法により、トランスデューサの面と切片表面上の画像平面との間に４．５ｍｍのスタンドオフ距離が生じた。いくつかの場合において、神経活動に対する超音波波形の遠隔送出をテストするために、浸漬されたトランスデューサを収容する５００ｍＬビーカー内のａＣＳＦカラムの上部に切片培養物を設置し、４５ｍｍのスタンドオフ距離を保って下のビーカーに固定した。強力瞬間接着剤を使用して、体外全脳の腹側（下）面をポリスチレン製６ウェルプレートの底に接着し、プレートをａＣＳＦで充填し、超音波結合ゲルを使用してトランスデューサ上に設置した。腹側表面から脳を通ってパルス状の超音波波形を送出する最中およびその後で、体外脳の背側（上）表面上で体外脳におけるＯＧＢ‐１による共焦点画像解析を行った。
視覚的に認識されたＣＡ１錐体ニューロンからの全細胞電流固定記録は、標準的手法を用いて行った。簡潔に述べると、１３０ｍＭのＫＣ１、１０ｍＭのＮａ‐ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤｉ‐Ｔｒｉｓ‐Ｐ‐クレアチン、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＭｇ‐ＡＴＰ、および０．５ｍＭのＮａ‐ＧＴＰ、２８０〜２９０ｍＭのｍＯｓｍ（ｐＨ７．２）を含む細胞内液でパッチピペット電極を充填した。これらのポリッシュ仕上げしていないパッチ電極の最終抵抗は５〜７メガオーム（ＭΩ、１ＭΩ＝１０６オーム）であった）。ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂパッチクランプ増幅器をｐＣＬＡＭＰ １０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）とともに使用して電流固定記録法を行った。全細胞に到達してから５〜１０分後に、パルス状の超音波波形による刺激に応答して膜電位における変化が記録された。
ＩｍａｇｅＪ（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｒｓｂ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／を参照）またはＯｌｙｍｐｕｓ Ｆｌｕｏｖｉｅｗ ５．０ソフトウェアを使用して共焦点画像をオフラインで分析した。ｓｐＨ蛍光における変化をベースラインの蛍光レベルからのパーセント変化として表す。ＯＧＢ‐１およびＣｏｒｏＮａ Ｇｒｅｅｎの信号については、標準的手法を用いてΔＦ／Ｆ０を算出した（ΔＦ＝Ｆ−Ｆ０）。Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ社製、Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇｏ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）を使用して超音波波形の特性評価および電気生理学的分析を行った。平均±標準誤差のデータを示す。得られた測定値から、神経活動に対する超音波制御のための機構についての知見が得られる。
切片にＵＳＷ‐１を送出させることによりシナプス小胞の開口放出が引き起こされ、ＣＡｌ放線状層（図５について上で示したように）の個々の放出部位（１４８個の試料）で、ｓｐＨによるＡＦ１８．５２％±２．２％がもたらされる。下の表１に列挙するように、いくつかの他のパルス状超音波波形が認識され、これらはシナプス小胞放出を引き起こすのに効果的であった。例えば、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ、Ｎｐ＝５（持続時間０．５）で送達されるｆ＝０．６７ＭＨｚ、ＰＬ＝７４．５μｓ、ｃ／ｐ＝５０，０００のパルスから構成される超音波波形も、ｓｐＨ＝１２．８６％±２．６％によるＡＦで示されるように、７４個の試料においてシナプス小胞の放出を刺激した。
Figure 2011527931
樹状突起棘を可視化するためのＤｉＩｏｉｓｔｉｃ標識化手法を用いて、推定上の興奮性終末集団を調べた。樹状突起棘に影響する終末から得られた超音波で誘導したｓｐＨによるΔＦと、細胞体に影響する細胞体シナプスとの間に違いは見られなかった。棘シナプスは、ｓｐＨによるΔＦ＝１９．９４％±１．７％を示し、細胞体シナプスはｓｐＨによるΔＦ＝２０．５５％±２．７％を示した（それぞれ、試料４５個について）。
低強度超音波波形によって影響を受ける機構を解明するために、特定のプロセスに影響を及ぼすことが知られている種々の阻害剤を神経組織の切片に導入した。例えば、ＳＮＡＲＥ媒介性の開口放出は、ＢｏＮＴ／Ａによって阻害される。２５０ｎｇ／ｍＬのＢｏＮＴ／Ａを導入したところ、低強度超音波波形に応答して開口放出がほとんど起こらなかった。したがって、低強度超音波波形は、ＳＮＡＲＥ媒介性の開口放出を励起すると結論付けられる。電位開口型Ｎａ＋チャネルポア遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）によって、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）の透過性が阻害される。１μＭのＴＴＸを導入したところ、低強度超音波波形に応答して開口放出がほとんど起こらなかった。したがって、低強度超音波波形は、Ｎａ＋の透過性に依存していると結論付けられる。開口放出以外のシナプス伝達は、ＣＮＱＸおよびＡＰＶによって遮断される。２０μＭのＣＮＱＸおよび１００μＭのＡＰＶを添加したところ、興奮性ネットワークの活動を遮断し、ｓｐＨによるΔＦを約６パーセンテージポイント（低強度超音波の効果の５０％）減少させ、低強度超音波波形が、開口放出だけではなく、シナプスの伝達も刺激することを示唆するものであった。
図７は、実施形態にしたがって、超音波波形によって調節された神経活動に与えられる、いくつかのプロセス阻害剤の例示的な効果を示すグラフ７００である。横軸７０２は秒で表した時間であり、水平スケールは５秒に相当するセグメント７０１によって表される。縦軸７０４はΔＦをパーセント（％）で示し、垂直スケールは５％に相当するセグメント７０５で表される。ＵＳＷ‐１の開始は、チェックマーク７０３によって示される。曲線７１０は、神経組織にプロセス阻害剤を導入しない場合のＵＳＷ‐１に対する平均時間応答を示す。曲線７３０は、興奮性ネットワークの活性を遮断するために２０μＭのＣＮＱＸおよび１００μＭのＡＰＶを添加した場合の平均時間応答を示しており、ＵＳＷ‐１の影響を半分から約６％に減少させた。曲線７４０は、ナトリウム（Ｎａ＋）の透過性を阻害するために１μＭのＴＴＸを添加した場合の平均時間応答を示しており、ＵＳＷ‐１の効果をほとんど無効にした。曲線７５０は、ＳＮＡＲＥ媒介性の開口放出を阻害するために２５０ｎｇ／ｍＬのＢｏＮＴ／Ａを添加した場合の平均時間応答を示しており、同様に、ＵＳＷ‐１の効果はほとんど見られなかった。
実施例４：低強度、低周波の超音波によるニューロンにおける電位依存性カルシウム濃度変化の刺激
当該技術分野で知られているように、野生型マウスから調製した培養物にＮａ＋インジケーターであるＣｏｒｏＮａ Ｇｒｅｅｎ ＡＭを使用したところ、ＵＳＷ‐１がＣＡ１錐体ニューロン（ＣＡ１ＳＰ）においてＮａ＋濃度変化を引き起こすことが見出された。図８は、１つの実施形態にしたがって、超音波波形による調節後に神経細胞のＮａ濃度変化に与えられる、例示的な時間的影響を示すグラフ８１０である。横軸８１２は秒で表した時間であり、水平スケールは５秒に相当するセグメント８１１によって表される。縦軸８１４は、ＣｏｒｏＮａ ＧｒｅｅｎによるΔＦをパーセント（％）で示し、垂直スケールは４％に相当するセグメント８１５によって表される。ＵＳＷ‐１の開始は、チェックマーク８１３によって示される。各超音波波形の後のＮａ濃度変化の個別応答をトレース８２０で表し、平均応答を曲線８２２で示す。最大応答は、ｎ＝１８測定に対してΔＦ／Ｆｏ＝５％±０．６％であった。個別応答８４０によって示されるように、この応答はテトロドトキシン（ＴＴＸ）の添加により遮断された。
パルス状の超音波波形もＣａ２＋濃度変化を促進することが可能であるかどうかを判定するために、当該技術分野において知られているように、野生型マウスから調製した切片培養物にＣａ２＋インジケーターであるＯｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８ ＢＡＰＴＡ‐１ ＡＭ（ＯＧＢ‐１ ＡＭ）およびスルホローダミン１０１を負荷して、ニューロンとグリア細胞を区別した。実施形態によると、これらに限定されないが、ニューロン中のＯＧＢ‐１からの緑色蛍光およびグリア細胞中のスルホローダミンからの黄色蛍光の使用を含む組織学的技法を用いて、ニューロンおよびグリア細胞の両方におけるＵＳＷ‐１によるＣａ２＋濃度変化の促進を可視化することができる。
図９は、１つの実施形態にしたがって、超音波波形による調節後に神経細胞およびグリア細胞のＣａ濃度変化に与えられる、例示的な時間的効果を示すグラフ９２０である。横軸９２２は秒で表した時間であり、水平スケールは２０秒に相当するセグメント９２１によって表される。縦軸９２４はΔＦをパーセント（％）で示し、垂直スケールは、ニューロンについては１００％に相当するセグメント９２５によって表わされ、グリア細胞については１２０％に相当するセグメント９２６によって表される。各曲線のセットについて、それらを視覚的に区別するためにゼロの値をオフセットとする。ＵＳＷ‐１の開始は、チェックマーク９２３によって示される。４つのＵＳＷ‐１インスタンスのそれぞれの後のＣａ２＋濃度変化の個別応答は、それぞれ、ニューロンについてはトレース９５０ａ、９５０ｂ、９５０ｃ、および９５０ｄで表され、グリア細胞についてはトレース９６０ａ、９６０ｂ、９６０ｃ、および９６０ｄで表される。ニューロンは、６１個の試料においてＦ／Ｆ０＝１１４％±１０％であった。グリア細胞は、５５個の試料でΔＦ／ＦＯ＝１４０％±１２％であった。２つの細胞型の間には時間変化率においていくつかの相違が見られた。
ＵＳＷ‐１を用いた調節は、ＣＡ１ＳＲにおいてシナプス前Ｃａ２＋濃度変化をも引き起した。１つの実施形態によると、これに限定されないが、ニューロンにおけるＯＧＢ‐１からの緑色蛍光の使用を含む組織学的技法を用いて、ＣＡ１ＳＲにおいてＵＳＷ‐１によるシナプス前Ｃａ２＋濃度変化の促進を可視化することができる。３１個の試料についてΔＦ／Ｆ０＝７６％±７％が観察された。
実施例５：低強度、低周波の超音波によるニューロンにおける電位開口型ナトリウムチャネルの活性化
超音波によって引き起こされるＣａ２＋濃度変化が、主に電位開口型Ｃａ２＋チャネルによって媒介されるかどうかを判定するために、Ｃｄ＋＋を添加して電位開口型Ｃａ２＋チャネルを遮断した。５００μＭのＣｄ＋＋を添加したところ、ＵＳＷ‐１に応答するＯＧＢ‐１信号をほとんど無効にした。同様に、ＴＴＸを添加すると、ＵＳＷ‐１によって生成されるＯＧＢ‐１信号の約８５％を遮断した。図１０は、１つの実施形態にしたがって、超音波波形を用いた調節によって神経細胞のシナプス前活動に与えられる例示的な時間的影響を示すグラフ１０３０である。横軸１０３２は秒で表した時間であり、水平スケールは５秒に相当するセグメント１０３１によって表される。縦軸１０３４はＯＧＢ‐１のΔＦをパーセント（％）で示し、垂直スケールは７０％に相当するセグメント１０３５によって表される。ＵＳＷ‐１の開始は、チェックマーク１０３３によって示される。曲線１０４０は、神経組織にプロセス阻害剤を導入しない場合の、ＯＧＢ‐１のＵＳＷ‐１に対するシナプス前平均時間応答を示す。曲線１０５０は、Ｎａ＋の透過性を阻害するためにＴＴＸを添加した場合の平均時間応答を示しており、ＴＴＸはＵＳＷ‐１の効果をほとんど無効にした。曲線１０６０は、電位開口型Ｃａ２＋チャネルを遮断するためにＣｄ＋＋を添加した場合の平均時間応答を示しており、同様に、Ｃｄ＋＋はＵＳＷ‐１の効果をほとんど無効にした。Ｃｄ＋＋またはテトロドトキシン（ＴＴＸ）によって遮断されない残りのＣａ２＋濃度変化は、ＮＭＤＡまたはＴＲＰＣ１受容体等の他のＣａ２＋源に関与する可能性があり、興味深いことに両方とも機械感受性を持ち、海馬ニューロンに発現する。短い持続時間の超音波波形（例えば、ｆ＝０．４４ＭＨｚ、ＰＬ＝０．１８ｍｓ、ｃ／ｐ＝８０、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ、およびＮｐ＝３）を使用して、より速い速度のニューロンにおけるＣａ２＋濃度変化を観察した（２４個の試料でΔＦ／ＦＯ＝３８％±２％）。
塩含有溶液は、低い音響インピーダンス（−１．５６×１０６Ｎ・ｓ／ｍ３）をもたらすため、たとえトランスデューサを切片から４５ｍｍ離れて設置した場合でも、低強度パルス状の超音波波形に応答するＣａ２＋濃度変化が観察された（データは図示せず）。生体軟組織（脳を含む）は、１．５〜１．８×１０６Ｎ・ｓ／ｍ３の音響インピーダンスを有する。低強度のパルス状超音波を無傷の脳に透過させることによってＣａ２＋応答が得られるかどうかを判定するために、腹側表面を通して低強度のパルス状超音波波形を送出している間に野生型成体マウスから得られた体外脳の背側面でＯＧＢ‐１蛍光を測定した。この体外脳の調製物において、低強度パルス状の超音波波形に応じてＣａ２＋濃度変化が観察され、切片培養物で観察されたものと同様であった。
いくつかの低強度波形に増強効果が見られた。例えば、そのような低強度波形の１つは、ＰＲＦ＝１０Ｈｚ、ｃ／ｐ＝８０で３つのパルス（Ｎｐ＝３）を含んでいたが、例えば、第１および第３のパルスではｆ＝０．４４ＭＨｚ、第２のパルスではｆ＝０．６７ＭＨｚのように交互のパルスで異なる超音波周波数であった。このパルスは、１０ｍＷ／ｃｍ２未満の強度でテストした他の波形と比較して、大幅により高い神経活動の励起をもたらした。
実施例６：超音波刺激波形が無傷の脳に与える影響の検討
無傷の運動野の経頭蓋超音波（ＵＳ）刺激を行うために、腹腔内投与したケタミン−キシラジンカクテル（ケタミン７０ｍｇ／ｋｇ、キシラジン７ｍｇ／ｋｇ）を用いてマウスを麻酔した。マイクロダイセクション用の鋏を用いて運動野に相当する領域上の頭部背側面の毛を刈り込んだ。次いで、マウスをＣｕｎｎｉｎｇｈａｍマウス固定装置に乗せ、防振台に固定した。固定集束ガイド付きの超音波トランスデューサを、標準座標系を使用して同定した運動野に相当する皮膚の上の位置まで下げた。次いで、集束管を運動野の上の皮膚の背側面に乗せ、超音波結合ゲルを使用して皮膚に音響的に結合した。標準的なＴＴＬトリガプロトコルと、関数発生器を起動するためにｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を使用して制御したＰＣに接続されたデジタルＩ／Ｏデバイス（Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）とを使用して、標的である運動野にパルス状の経頭蓋ＵＳ刺激波形を送達した。ＴＴＬシグナルマーカーで、ＵＳ刺激波形の開始および長さを示した。標準的なウェブカメラを使用して刺激試行のビデオ録画を取得した。刺激試行中に、電気生理学的データ（マルチユニット活動（ＭＵＡ）、ＬＦＰ、およびＥＭＧ）を取得した（下記参照）。刺激後、動物を麻酔から回復させるか、または下記の物質および方法でプロセスした。
より具体的には、音響集束ガイドを通して、麻酔下にあるマウスの無傷の運動野に低強度ＵＳ波形を送出した（ｎ＝１２７）。図１８Ａは、横方向に集束させたＵＳ刺激波形を無傷のマウス運動野に送出するために使用された方法の例を示す。経頭蓋透過と脳吸収と間の最適利得は、音響周波数（ｆ）＜１．０ＭＨｚのＵＳで生じる。したがって、０．２５から０．５０ＭＨｚの周波数範囲の経頭蓋刺激波形が作成され、一方で、同時に強度を変化させ、また８０から２２５サイクルのパルスを使用した。
図１８Ｂおよび２１は、低強度ＵＳ刺激波形の作成に使用されるストラテジーおよびパラメータの例を示す。図示した刺激波形によって生成される強度を黄色いボックス内に示す。以前に説明された方法と同様の方法を使用して超音波（ＵＳ）刺激波形を作成した。中心周波数０．５ＭＨｚを有する直径２５ｍｍ、水対応型の広帯域ＵＳトランスデューサ（Ｖ３０１−ＳＵ、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＮＤＴ社製、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ ３３２２０Ａ関数発生器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、方形波の短いバースト（０．２μｓｅｃ、０．５ｍＶピークトゥピーク）によって超音波（ＵＳ）パルスを生成した。ＥＮＩ ２４０Ｌ ＲＦ増幅器を使用して方形波をさらに増幅した（５０ｄＢの利得）。第２のＡｇｉｌｅｎｔ ３３２２０Ａ関数発生器を用いて上記関数発生器をトリガすることによって、パルス繰り返し周波数でＵＳパルスを繰り返した。
単一の超音波パルスは、０．１６から０．５７ミリ秒間継続するパルス持続時間（ＰＤ）、０．０７０から０．０９７ＭＰａのピーク希薄圧力（ｒａｒｅｆａｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ）（ｐｒ）、０．０１７から０．０９５ｍＪ／ｃｍ２のパルス強度積分値（ＰＩＩ）、および０．０７５から０．２２９Ｗ／ｃｍ２の空間ピークパルス平均強度（ＩＳＰＰＡ）を有した。１．２から３．０ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で単一のＵＳパルスを繰り返し、２６から３３３ミリ秒の経頭蓋刺激持続時間の間に２１から１６３ｍＷ／ｃｍ２の空間ピーク時間平均強度（ＩＳＰＴＡ）をもたらした。上記の報告された強度は、新鮮な体外頭部の運動野に相当する位置で経頭蓋的に測定した。マウスの毛、皮膚、頭蓋、および硬膜にＵＳ波形を透過させたため、１０％未満の強度損失が観察された（図２２）。
図２２では、０．５ＭＨｚの単一サイクル（上）および１００サイクルのパルス（下）は、トランスデューサの面から超音波結合ゲルを介して直接的にハイドロフォンの面に送出されるか（左）、または毛、皮膚、頭蓋、および硬膜を含む新鮮な体外頭部（右）を介してハイドロフォンの面に送出される。
表２は、この例で使用したＵＳ刺激波形の概要を提供する。表２において、単一のアスタリスク（＊）は、調査中に標準的なＵＳ波形が使用されたことを示す。表２において、２つのアスタリスク（＊＊）は、安全性を評価するために比較的高い強度のＵＳ波形が使用されたことを示す。
Figure 2011527931
マウス（ｎ＝６）の一次運動野（Ｍ１）からのマルチユニット活動（ＭＵＡ）を記録することによって、ＵＳ刺激波形が無傷の脳の活動に与える影響を検討した。片側Ｍ１に焦点を限定した低強度のＵＳ刺激波形は、皮質スパイクの周波数に時間的に精密な様式で有意な増加をもたらした（ＡＮＯＶＡ、Ｆ１９，４８０＝６９．７２、Ｐ＜０．００１、図１８Ｃおよび図２３）。Ｍ１へのＵＳ刺激波形の送達は、平均振幅−３５０．５９±４３．３４μＶという局所的な電場電位（ＬＦＰ）を生成した（図１８Ｃ）。テトロドトキシン（ＴＴＸ）を運動野に適用すると、ＵＳによって誘発された皮質活動が遮断され、経頭蓋ＵＳが、電位開口型ナトリウムチャネルによって媒介される活動電位を引き起こすことを示唆した（図１８Ｃ、元の対照（黒）、平均対照（青）、および平均ＴＴＸ（赤））。
実施例７：超音波によって活性化される無傷の運動野の面積の判定
横方向に集束させたＵＳ刺激波形（ｎ＝５匹のマウス）によって活性化された運動野の面積を判定するために、ｃ−ｆｏｓ標識化技術を使用して試験を行った。ＡＮＯＶＡは、隣接する非標的運動野および一次体性感覚野（Ｓ１）（Ｆ４，４５＝１７．１、Ｐ＜０．００１、図２４Ａ）と比較して、標的運動野の活性化細胞に有意に高い密度を明らかにした。さらなる濃度測定分析により、隣接する非標的Ｓ１と比較して、標的Ｍ１の活性化細胞に有意に大きなクラスタが見られた（標的Ｍ１のクラスタ面積＝９．４５±１．８１ｍｍ２、非標的Ｓ１のクラスタ面積＝３．０１±１．５４ｍｍ２、Ｔ−検定、Ｐ＜０．０５、２４Ｂ）。活性化した面積の大きさは、実施したＵＳ波長（脳組織においておよそ３〜６ｍｍ）と、集束ガイドによって発生させられたＵＳ刺激波形の横方向に限定的な空間的エンベロープによって生成された音圧場の面積とに一致する。（およそ８〜１０ｍｍ２、図２５）。
２５ｍｍの平面ＵＳトランスデューサを単独で使用して（上）、また、ＵＳ刺激波形を運動野に特異的に標的にするのに使用される付属の直径５ｍｍ集束ガイド（中）または出力側が直径２ｍｍに先細りになった付属の５ｍｍガイド（下）とともに使用して、多次元の圧力出力プロファイルを取得した。図２５は、２５ｍｍの平面トランスデューサ（黒）、および直径５ｍｍ（青）または出力側が先細りになった直径２ｍｍ（赤）の付属集束ガイドを用いて取得した正規化した圧力プロファイルをＸ面（上）およびＹ面（下）について示す。各面の半値幅（ＦＷＨＭ）を示す。
実施例８：超音波が無傷の中枢神経系の活動に与える影響の判定
低強度の経頭蓋ＵＳが無傷の中枢神経系（ＣＮＳ）の活動に与える影響を判定するために、それが既知の下行皮質脊髄の運動回路に与える影響を調査した。運動野へのＵＳ刺激波形の経頭蓋送達に応答した筋活動の針筋電図（ＥＭＧ）による記録を取得した（ｎ＝４３匹のマウス、図１８Ｄおよび１８Ｅ）。例えば、図１８Ｄにおいて、外略図（上）は、経頭蓋超音波を用いて下行皮質脊髄路を刺激するための実験手法を示す。右の経頭蓋Ｍ１刺激に応答する生筋電図（ＥＭＧ）のトレースは、ＵＳによって誘発された左上腕三頭筋の活動を示している。図１８Ｅは、自発的（上）および平均（１０試行）のＵＳ誘発（下）事象の生ＥＭＧ（左）および全波整流（ＦＷＲ、右）ＥＭＧのトレースを示す。ＵＳ刺激波形の持続時間（黒）、ＵＳによって誘発されたＥＭＧのトレースの平均（グレー）、およびＥＭＧの積分値（緑）を右下に重ね合わせた。
下行皮質脊髄の運動回路は、９０．３％の場合において刺激に成功した。運動野の両側ＵＳ刺激は、いくつかの筋肉グループにおいて両側に運動活性化をもたらした。しかしながら、集束ガイドを通して送達された経頭蓋ＵＳは、標的皮質領域に依存して選択的な筋肉グループの活性化をもたらした。例えば、標的右Ｍ１の片側刺激は、足の運動を誘発するのに十分な左前肢筋肉の収縮を引き起こした（図１８Ｄ）。ほとんどの場合において、異なる運動行動（前肢および尾の運動と比較した頬髭の運動）をもたらすようにＵＳ集束ガイドの運動野上の位置を変更した。現在のところ、ＵＳを集束させるための空間分解能は用いられる音の波長によって制限されるが、補償光学を用いたＵＳ集束における最近の進歩によって、光学顕微鏡検査において実現されたように、ＵＳが回折限界より低い空間分解能を得ることが可能である。
運動野の片側ＵＳ刺激は、２０．８８±１．４６ミリ秒の潜時の平均応答で、反対側の上腕三頭筋（ｎ＝１７匹のマウス）におけるＥＭＧの活動を引き起こし、それは試行を通して一貫していた。図１９Ａは、１０秒間のＩＴＩで繰り返した試行数（左）の関数としてプロットした、右Ｍ１活性化に応じた左上腕三頭筋のＥＭＧ応答の潜時を示す。個々のＵＳによって誘発された生ＥＭＧトレースを、異なる試行毎に示す（右）。尾の運動を引き起こすための運動野の両側刺激は同様に一貫しており、外背側仙尾筋（ｌｕｍｂｏｓａｃｒｏｃａｕｄａｌｉｓ ｄｏｒｓａｌｉｓ ｌａｔｅｒａｌｉｓ ｍｕｓｃｌｅ）（ｎ＝２６匹のマウス）におけるＥＭＧ活動を２２．６５±１．７０ミリ秒の応答潜時で誘発した。これらの応答潜時は、光遺伝学的（ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ）方法および電気的方法を使用して運動野を刺激する他の観察と一致する。次に、ＵＳ刺激事象間の試行間間隔（ＩＴＩ）の短縮に伴って関数化した運動活性化の反復率を調べた。ＡＮＯＶＡは、ＩＴＩが短縮するにつれてＥＭＧの失敗確率が有意に増加したことを明らかにした（Ｆ３，９２＝１２０．４０、Ｐ＜０．００１）。図１９Ｂは、徐々に短縮される４つのＩＴＩ（左）でのＥＭＧの失敗確率のヒストグラムを示す。２つの異なるＩＴＩ時間（右）についてＵＳによって誘発された生ＥＭＧトレースが示されている。ＵＳによって誘発された皮質活動がＥＭＧ応答を促進するかどうかを判定するために、いくつかの実験において、刺激試行の間にテトロドトキシン（ＴＴＸ）を運動野に適用した。運動野にＴＴＸを適用することによってＥＭＧ活動が遮断されたことが観察され、それは、経頭蓋ＵＳが、運動回路の活動および末梢筋肉の収縮（ｎ＝４匹のマウス）を刺激する皮質活動電位を誘発することを示唆するものである。図１９Ｃは、運動野へのＴＴＸの適用が、ＵＳによって誘発された下行皮質脊髄回路の活動を遮断することを示す生ＥＭＧトレースを示す。
実施例９：超音波が脳の温度に与える影響の評価
しかしながら、低強度のパルス状超音波が脳の温度に与える影響を評価するために、音響強度およびパルス持続時間（ＰＤ）を変化させて経頭蓋超音波を送出しながら運動野の温度を監視した。生物組織におけるＵＳの熱吸収を推定するための方程式から、０．５７ミリ秒のＰＤの間に０．０９７ＭＰａのｐｒをもたらす０．５ＭＨｚのＵＳパルスは、脳において２．８×１０−６℃の温度上昇を誘発することができると予測した。簡単に言うと、最大温度変化（ΔＴｍａｘ）は次のように予想され、
Figure 2011527931
 式中、Δｔはパルス曝露時間であり、Ｃｖは脳組織の比熱容量のおよそ３．６Ｊ／ｇ／Ｋであり、Ｑは以下の式（Ｎｙｂｏｒｇ １９８１）によって定義される熱産生率であり、
Figure 2011527931
 式中、ρは媒体の密度であり、ｃは上記のように媒体における音の速度であり、αは脳の吸収係数（０．５ＭＨｚの超音波に対しておよそ０．０３Ｎｐ／ｃｍ），であり、ｐ０はＵＳ刺激波形の圧力振幅である。
いくつかの実験において、経頭蓋超音波波形を無傷の脳に送出する前に、マウスの側頭骨に小規模な開頭術（ｄ＝およそ２ｍｍ）を行った。硬膜を除去した後で、直径０．８７ｍｍの熱電対（ＴＡ−２９、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＬＬＣ社製、Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）を、頭蓋窓を介して運動野に挿入した。ＰＣに接続されたｐＣｌａｍｐを使用して温度を記録するために（較正電圧信号＝１００ｍＶ／℃）、熱電対を監視デバイス（ＴＣ−３２４Ｂ、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に接続し、それをＤｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａに接続した。オフラインでの分析を容易にするために、ＴＴＬシグナルマーカーでＵＳ刺激波形の開始を示した。
使用したすべてのＵＳ刺激波形は、０．０９７ＭＰａ未満のｐｒ値および０．５７ミリ秒以下のＰＤ時間を有した。使用したＵＳ波形で、解像限界内で皮質温度における有意な変化をもたらした皮質活動を刺激したものはなかった（図１９Ｄ）。これらの実験条件下では、およそ０．０２℃の温度変化（ΔＴ）をもたらすのに、０．１ＭＰａのｐｒ値および５０ミリ秒超のＰＤ時間を有するＵＳパルスが必要であった。図１９Ｄは、異なる強度特性を持つＵＳ波形の送出に応答したＭ１の元の温度（黒）および平均（グレー）温度の記録を示す。図１９Ｄは、刺激波形（上）が、より高い強度の波形（中および下）に観察されるような皮質温度の上昇をもたらさないことを示す。これらの観察は、作用が主として機械的（非熱的）機構であるという考えを裏付け、刺激波形の安全性の範囲を強調するものである。
実施例１０：変動する音響周波数および周波数強度が神経回路活動に与える影響の判定
ＵＳ刺激波形の音響周波数および強度が、どのように神経回路活動に影響を与えたかを判定するために実験を設計した。４つの異なるＵＳ周波数（０．２５、０．３５、０．４２５、０．５００ＭＨｚ）が、マウスの上腕三頭筋によって生成されるＥＭＧの振幅に与える影響を検討した（ｎ＝２０）。二元配置ＡＮＯＶＡによって、周波数が低いほど、よりロバストなＥＭＧ応答をもたらすという、ＵＳ周波数がＥＭＧ振幅に与える有意な主効果を明らかにした（Ｆ３，１０８５＝３．９５，Ｐ＜０．０１）（図１９Ｅ）。ＵＳ刺激波形の強度が、神経活動にどのように影響するのかをよりよく理解するために、パルス強度積分値（ＰＩＩ）およびパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）の両方が考慮される音響強度測定値に焦点を合わせた。検討した上記音響周波数の範囲にわたって、異なるＩＳＰＴＡ値を有する２０個の個別の波形を調べた（表２）。二元配置ＡＮＯＶＡはまた、ＩＳＰＴＡがＥＭＧ振幅に与える有意な主効果を明らかにし（Ｆ１９，１０８５＝９．７８、Ｐ＜０．００１、図１９Ｆ）、ＩＳＰＴＡ値が低いほど、より大きなＥＭＧ振幅を引き起こすことを示唆した。具体的には、図１９Ｆは、２０個の異なる刺激波形によって生成されたＵＳ強度（ＩＳＰＴＡ）の関数としてプロットした、正規化したＵＳによって誘発されるＥＭＧ振幅を示す。図２Ｇには、ＵＳ強度（ＩＳＰＴＡ）とＵＳ周波数の間の交互相互作用が、正規化したＥＭＧ振幅の関数としてプロットされており、また二元配置ＡＮＯＶＡも、周波数と強度の有意な交互作用を明らかにした（Ｆ３，１０８５＝７．２５、Ｐ＜０．０１）。総じて、これらのデータは、低強度、低周波の経頭蓋ＵＳが、無傷の動物における皮質回路の活動を促進するのに効果的であることを示唆している。
実施例１１：超音波刺激波形の強度の特性評価
パルス状ＵＳ刺激波形の強度特性を評価するために、ＵＳ圧力波によって生成された電圧トレースを、較正したニードル型ハイドロフォン（ＨＮＲ ５００、Ｏｎｄａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）およびＰＣに接続したＡｇｉｌｅｎｔ ＤＳＯ６０１２Ａ １００ＭＨｚデジタルオシロスコープを使用して記録した。トランスデューサが意図する音響周波数で動作していることを確認するために、ＵＳ波形に応じて記録されたハイドロフォンの電圧トレースに対してＦＦＴを行った。ｘｙｚマイクロマニピュレーター（ＭＰ−２２５，Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用してＵＳ音場にわたってハイドロフォンの位置を走査し、集束ガイドを使用して新鮮な体外頭部（無傷の毛、皮膚、頭蓋、および硬膜）を介して送出された圧力を記録することにより、すべての強度測定を遠場において行った。より具体的には、強度測定は、運動野頭蓋表面から０．８ｍｍ下の運動野に相当する位置、および体外頭部を透過させることなく、トランスデューサの面から同じ距離の位置で行った（図２２）。経頭蓋ＵＳ波形は、直径５ｍｍのポリエチレン管、または出力側で直径２ｍｍに先細りになった直径５ｍｍの管から構成される特別に設計した横方向集束ガイドを使用して、ＵＳトランスデューサから無傷の運動野に送出した（図２５）。集束ガイドは超音波結合ゲルで充填した。
技術基準ならびに米国超音波医学会議（ＡＩＵＭ）および米国電子工業会（ＮＥＭＡ）（ＮＥＭＡ ２００４）によって公開された方程式に基づいて、ＵＳ波形の強度特性を算出した。パルス強度積分値（ＰＩＩ）は以下のように定義され、
Figure 2011527931
 式中、ｐは瞬間ピーク圧であり、Ｚ０はρｃとして定義されるＰａ・ｓ／ｍにおける特徴的な音響インピーダンスであり、ρは媒体の密度であり、ｃは媒体における音の速度である。以前の報告（Ｌｕｄｗｉｇ １９５０）に基づいて、脳組織のρは１０２８ｋｇ／ｍ３、そしてｃは１５１５ｍ／ｓであると推定される。空間ピーク、パルス平均強度（ＩＳＰＰＡ）は次のように定義され、
Figure 2011527931
 式中、ＰＤは、ＡＩＵＭおよびＮＥＭＡ（ＮＥＭＡ ２００４）によって確立された技術基準によって概説されるように、（ｔ）（０．９ＰＩＩ−０．１ＰＩＩ）１．２５として定義されるパルス持続時間である。空間ピーク時間平均強度（ＩＳＰＴＡ）は次のように定義され、
Figure 2011527931
 式中、ＰＲＦはヘルツで表されるパルス繰り返し周波数と等しい。メカニカルインデックス（ＭＩ、表２を参照）は以下のように定義される。
Figure 2011527931
実施例１２：超音波が細胞の基礎構造に与える影響の検討
いくつかの実験手法を実施して、超音波が細胞の基礎構造および脳血管系に与える影響を検討した。そのようなすべての実験の前に、１０秒のＩＴＩで２０分超繰り返した比較的高い強度のＵＳ刺激波形（表２を参照）を運動野に送達した。定量透過電子顕微鏡を使用して、運動野における興奮性シナプスの超微細構造を調べた。電子顕微鏡のために組織を調製して、標準的手段を用いて撮像を行った。刺激した後で、カコジル酸ナトリウム緩衝液中の２％グルタルアルデヒド、２．５％ホルムアルデヒドで動物を経心的に灌流した。続いて脳を取り出し、カコジル酸ナトリウム緩衝液中の２％グルタルアルデヒド、２．５％ホルムアルデヒドで一晩４℃で後固定した。後固定した後で、カコジル酸ナトリウム緩衝液で脳を３回洗浄し、ビブラトームを使用して３００μｍの薄片にスライスした。運動野を含む切片を特定し、カコジル酸ナトリウム緩衝液で５回（各１５分）洗浄し、一晩かけて最終洗浄した。翌日、室温で１時間、カコジル酸ナトリウム緩衝液中の０．２％四酸化オスミウムで２回目の固定を行った。０．２５％酢酸ウラニルを用いて一晩４℃でブロック染色を行う前に、カコジル酸ナトリウム緩衝液中で薄片を３回および水中で３回洗浄した。勾配２０％、４０％、６０％、８０％、および１００％の一連のエタノールで試料を脱水し（各３回洗浄）、最終的に１００％アセトン中で２回洗浄することにより脱水した。テフロン（登録商標）で被覆したスライドガラス上に平板包埋して６０℃で一晩重合させる前に、３日間試料をＳｐｕｒ’ｓ樹脂中で２５％、５０％、７５％、および１００％浸潤させた（各３回インキュベーション）。
次いで、解剖顕微鏡下で運動野を特定し、ブロックマウントするためにトリムした。運動野を含む切り取った薄片を樹脂ブロック上に乗せて再度トリムし、次いで、ウルトラミクロトーム（Ｌｅｉｃａ Ｕｌｔｒａ Ｃｕｔ Ｒ、Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．社製、Ｂａｎｎｏｃｋｂｕｒｎ，ＩＬ，ＵＳＡ）上で７０ｎｍに超薄片化した。ホルムバールで被覆した銅製スロットグリッド上に試料を回収し、エタノール中の１％酢酸ウラニルおよびＳａｔｏのクエン酸鉛で、それぞれ５分および３分間後染色した。Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＣＭ１２透過型電子顕微鏡で試料を８０ｋＶで撮像し、取得した画像をＧａｔａｎ ＣＣＤカメラ（７９１モデル、Ｇａｔａｎ，Ｉｎｃ．社製、Ｗａｒｒｅｎｄａｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）で撮像した。全体的な超微細構造の分析のために８，０００×、シナプス密度の分析のために１９，５００×、およびシナプス特異的パラメータの定量分析のために４０，０００×で画像を取得した。
図２０Ａも、平均シナプス密度（左上）、軸索終末のシナプス小胞の平均密度（右上）、平均ＰＳＤ長さ（左下）、および活性帯を占めるＤＶの平均数（右下）について、対照マウス（ｎ＝５）および刺激マウス（ｎ＝６）からのヒストグラム（右）を示す。独立サンプルによるＴ−検定により、グループ間でシナプスの密度に有意な差はないことが明らかになった（対照＝１６．５９±０．８１シナプス／１００μｍ２（２．３ｍｍ２の皮質から）、超音波刺激＝２２．９９±４．０７シナプス／１００μｍ２（４．２ｍｍ２の皮質から）、Ｐ＞０．１０、図２０Ａ）。図２０Ａに示すように、さらなるＴ検定により、シナプス後膜肥厚（ＰＳＤ）の長さ（対照＝０．２２５±０．００９μｍ（９９個のシナプスから）、超音波刺激＝０．２３４±０．００９μｍ（１３０個のシナプスから）、Ｐ＞０．１０）、シナプス前終末の面積（対照＝０．２７９±０．０２μｍ２、超音波刺激＝０．２９７±０．０２μｍ２、Ｐ＞０．１０）、シナプス前終末ボタンの小胞密度（対照＝２０６．８９±９．５２小胞／μｍ２、超音波刺激＝２０９．８５±８．１４小胞／μｍ２、Ｐ＞０．１０）、または活性帯を占めるドッキングした小胞（ＤＶ）の数（対照＝２１．７１±０．９１ＤＶ／μｍ、超音波刺激＝２０．２６±０．６１ＤＶ／μｍ、Ｐ＞０．１０）に、処置グループ間で有意な差がないことが明らかになった。全体として、皮質の神経網の超微細構造に処置グループ間での定量的な差はなかった。
切断カスパーゼ‐３の定量的免疫細胞化学によって検定したところ、超音波刺激に応じたアポトーシスグリア細胞（対照＝０．２６±０．０２細胞／１００ｍｍ２（５匹のマウスからの１７．０ｃｍ２の皮質）、超音波刺激＝０．２２±０．０２細胞／１００ｍｍ２（５匹のマウスからの１５．６ｃｍ２の皮質）、Ｐ＞０．０５）またはアポトーシス性ニューロン（対照＝０．０３２±０．０２細胞／１００ｍｍ２、超音波刺激＝０．０６７±０．０２細胞／１００ｍｍ２、Ｐ＞０．１０）の密度における変化は観察されなかった（図２０Ｂ）。対照およびＵＳ刺激した脳半球由来の運動野の５０μ薄片から、ＮｅｕＮおよび切断カスパーゼ‐３陽性細胞の共焦点画像を低倍率および高倍率で取得した。ヒストグラムは、対照およびＵＳ刺激した半球の運動野における切断カスパーゼ３陽性グリア細胞（上）およびニューロン（下）の平均密度を示す。
実施例１３：超音波が脳血管系に与える影響の検討
別の一連の実験において、脳血管系の完全性を検討した。実験前に、正常条件下では血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しないフルオレセインイソチオシアネート‐デキストラン（１０ｋＤａ）をマウスに静脈内投与した。共焦点顕微鏡を使用した標的化皮質の刺激後分析において、ＵＳ刺激波形は脳血管系に損傷をもたらさず、また血液脳関門を破壊しないことが観察された（対照＝皮質面積３５３．３５ｃｍ２および血管系長１７．９６ｃｍ（５匹のマウスよりテスト）、超音波刺激＝皮質面積３５２．９６ｃｍ２および血管系長１８．３４ｃｍ（５匹のマウスよりテスト））。
別の一連の実験において、フルオレセインイソチオシアネート‐デキストランを、無傷の脳に超音波を投与する際にＢＢＢの破壊を誘発することで知られる超音波用マイクロバブル造影剤（Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標））とともに、静脈内に同時投与した。これらの陽性対照実験の結果（ｎ＝３匹のマウス）は、超音波刺激波形に応じて生じる脳血管系の損傷またはＢＢＢの破壊を検出する能力を確認した。対照および超音波刺激した脳の運動野の７５μｍ薄片から、ＴＯ−ＰＲＯ‐３標識化細胞、およびフルオレセイン−デキストランを充填した脳血管系の共焦点画像を取得した。陽性対照超音波刺激は、空洞化による血管系の損傷を誘発することが知られるマイクロバブル造影剤Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）の存在下で行った。
組織損傷の組織学的な証拠は見つからなかったが、運動野の経頭蓋ＵＳ刺激が運動行動に障害をもたらすかどうかを判定するために実験を行った。刺激の前日、刺激から２４時間後、そして７日後に、運動機能を検定するように設計された一連の実験を行った。反復測定ＡＮＯＶＡにより、偽処置を行った対照（ｎ＝９匹のマウス）と比較して、ＵＳ刺激（ｎ＝９匹のマウス）は、協調、バランス、および平衡を評価するように設計されたロータロッド走行タスクによって判定される運動行動に有意な影響を与えないことが明らかになった（Ｆ１，９＝０．２１１、Ｐ＞０．１、図２０Ｃ）。マウスをワイヤ懸垂タスクに供することにより、運動機能および握力も測定した。同様に、反復測定ＡＮＯＶＡにより、懸垂時間に有意な影響を与えないことが明らかになった（Ｆ１，９＝０．０５、Ｐ＞０．１、図２０Ｃ）。毎日の監視の中で、摂食行動、毛づくろい行動、または驚愕反射において、ＵＳ刺激マウスと偽処置対照の間で違いは観察されなかった。これらの観察に基づいて、低強度の経頭蓋ＵＳは、皮質活動を刺激する安全かつ非侵襲性の様式を提供すると結論付けられる。
実施例１４：超音波が運動行動に与える影響の検討
行動試験を利用する実験において、運動野のＵＳ刺激が、協調、バランス、平衡、および握力に与える影響を評価するために一連の行動分析を行った。超音波刺激を行ったマウスと偽処置対照マウスを、ロータロッドタスクおよびワイヤ懸垂タスクを使用する行動試験に供した。両グループとも、処置の２４時間前に、両方のタスクについて処置前ベースライン試験を行った。処置当日に、偽処置対照およびＵＳ刺激を与えた動物を、ケタミン／キシラジンを用いて麻酔し、前述したように毛を刈り込んだ。超音波刺激または偽処置の後、ロータロッドおよびワイヤ懸垂タスクの運動能力試験を実施し、２４時間後および７日後に再び実施した。各試験日に、動物は、ロータロッド（外周２５．４ｃｍ、幅１０．８ｃｍのロッド）の上を、２種類の速度（１７および２６ＲＰＭ）でそれぞれを５試行ずつ、失敗するまで（ロータロッドから落ちるまでの時間を秒で表す）走行した。ロータロッド試行の後で、動物は、失敗する時まで（吊り下げられたワイヤから落ちるまでの時間を秒で表す）ワイヤ懸垂試験を５試行分行った。ワイヤ懸垂タスクでは、地面から５１．０ｃｍ上に吊るしたワイヤ（長さ７６．２ｃｍ×直径０．１６ｃｍ）からマウスを前肢で吊り下げた。各試験日の各タスクについて、５試行のそれぞれからのデータを平均化した。
実施例１５：音圧が脳液に与える影響の検討
音圧の力学的波特性は、これらの脳液に影響を与える。ＵＳの局所的作用について、細胞外空間が連続的な媒質であると考えることができる。クヌーセン数の検討（Ｋｎ＝λ／Ｌ、式中、λは分子の平均自由行程であり、Ｌは対象となる物理的境界の代表長さスケール）。したがって、ＵＳが脳の細胞外空間において脳脊髄液（ＣＳＦ）の動態に与える影響について、水のλ（およそ１０−１１ｍ）が、ＣＳＦのλについての妥当な推測値を提供する（特に、ＣＳＦ中に見られる大きな分子のタンパク質および頭蓋内圧が、λ値をさらに減少させることを考慮する）。次いで、脳内の細胞の間の細胞外空間（Ｌ）がおよそ１０−８ｍであると見なすと、０．００１というＫｎ値が算出される。Ｋｎが１未満である時、連続体力学の定式化（Ｋｎ》１である量子力学とは反対）が妥当であり、適用することができる。さらに、連続的細胞外空間と、脳内のニュートン流体（ＣＳＦ）および非ニュートン流体（粘弾性細胞膜）両方の存在との組み合わせが、この見解を支持する。ＵＳは、脂質二重層、周辺の細胞内／細胞外流体、および交互になった脳血管系の間の音響インピーダンスのわずかな不整合（境界条件）から生じる音響放射圧、せん断応力、ベルヌーイ効果、および他の流体力学的帰結に加えて、安定した空洞化および音響流（マイクロジェット形成、渦、および乱流）を伴う圧力／流体／膜の作用の組み合わせによって、神経活動を非侵襲的に調節することができる。
例えば、表３は、脳内およびその周辺組織における音の速度、媒質密度、および音響インピーダンスを表す。音の速度（ｃ）は、所与の媒質の体積弾性率および密度（ρ）によって、異なる媒質（この場合は組織を含む生体液）において変化する。媒質の物理特性が、Ｚ＝ρｃと定義される特徴的な音響インピーダンス（Ｚ）を決定する。音響インピーダンスの不整合は、２つの媒質間（Ｚ２‐Ｚ１）のＺにおける相違であると定義され、境界条件を確立する。細胞の界面における音響インピーダンスの不整合は、ＵＳの多くの生物学的効果の基礎を成し、ＵＳを特異的に反射および透過させることによって撮像を可能にする基本原理としての役割を果たす。ＵＳがどのように挙動し、脳の活動に影響を与えるかを考慮する時、所与の媒質に対するＵＳの透過、吸収、反射、屈折、散乱、および減衰係数は、考慮すべき重要な要因である。細胞の界面によって確立される境界条件は、神経活動に影響を与えることのできる流体挙動をもたらす。
Figure 2011527931
超音波による神経調節の基礎を成す機構について、実験は、（１）ＵＳによってもたらされるニューロンの粘弾性応答、（ｉｉ）音響流および乱流の存在がもたらす、ほぼニューロンのサイズである圧縮性気泡、（ｉｉｉ）神経活動を増加させるＵＳパルスに応じた安定した空洞化の存在を示す。例えば、共焦点走査を使用して、蛍光膜色素（ＤｉＯ）を用いて染色した海馬の急性切片のＣＡ１錐体ニューロンに対する縦方向の超音波によってもたらされる放射圧の影響を示す。ＵＳパルスに応じた膜圧縮は、示された対象領域内の蛍光強度における増加によって検出することができる。せん断応力の影響は、強調された対象領域を超えて垂直に伸びるピクセル強度の増加によって観察することができる。超音波パルス終了後にピクセル強度の増加を見せる水平方向のスメアは、ミリ秒の膜弛緩時間およびニューロンの粘弾性を示す。さらに、蛍光色素含有溶液中のマイクロバブルの微速度の共焦点画像が、超音波に応答する音響流、マイクロジェット形成、および流体の乱流を示す役割を果たす。同様に、実験により、破裂する前の、安定した空洞化を受ける小さなマイクロバブルと、内部空洞化を受ける大きなマイクロバブルの例が得られた。図２６Ａは、ＵＳが神経活動を調節することが可能な流体の力学的作用のいくつかを表す図面を示す。図２６Ｂは、音響インピーダンスの不整合のために、異なる細胞の界面が異なる特性を有する境界部位を確立する、脳組織の複合モデルを示す。
運動野の経頭蓋ＵＳ刺激を受けたマウスの刺激を与えた脳領域および無刺激の脳領域に関する組織学的調査を利用するこれらの実験において、次のように組織を調製した。ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドを用いて、マウスを経心的に灌流した。マウスの脳を取り出し、４％パラホルムアルデヒドで一晩後固定した。次いで、ビブラトームまたはクリオトームを使用して、刺激を与えた運動野および隣接する無刺激の運動野の冠状切片を作成した。細胞外記録後に、クレシルバイオレットで染色した３０μｍ厚の冠状の低温切開片を使用して、作成した電解的損傷の透過光顕微鏡分析を行った。
経心灌流および後固定の後に、ビブラトームおよびＵＳ波形によって片側を刺激した数匹のマウスの脳を使用して冠状切片（５０μｍ）を調製した。記載したのと同様に、蛍光免疫細胞化学によって脳切片を二重標識した。切断カスパーゼ‐３（１：２５０、Ａｓｐ １７５−９６６１、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）またはｃ−ｆｏｓ（１：２５０、ＳＣ−２５３、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびＮｅｕＮ（１：１０００、ＭＡＢ３７７、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）に対する抗体で脳切片を標識した。一次抗体のインキュベーション後、切片を洗浄し、適切なＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８ （１：５００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３（１：５００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）二次抗体でインキュベートした。次いで、切片をＰＢＳ中で３回洗浄してスライドガラスに乗せ、蛍光マウント液（Ｈ−１０００、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてカバースリップを被せた。Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｆｌｕｏｖｉｅｗ ＦＶ−３００共焦点レーザー走査顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．社製、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）で２チャンネル蛍光画像を取得した
ＵＳ刺激試行の前に、何匹かの動物に０．９％塩化ナトリウム溶液（０．３５ｍＬ）中の５％フルオレセインイソチオシアネート‐デキストラン（正常条件下では血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しない（Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄ １９９８））（１０ｋＤａ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）の静脈内注入を行った。ＵＳ刺激の後で、ＣＯ２吸入を用いてマウスを安楽死させ、血管系からのフルオレセイン損失を避けるために迅速に断頭した。脳を迅速に取り出し、４％パラホルムアルデヒド中で一晩後固定してから、ビブラトームを使用して冠状切片（７５μｍ）を調製した。次いで、浮遊する切片をＴＯ−ＰＲＯ−３（１：１０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）で標識して細胞体を特定した。上記のように洗浄およびマウントした後、刺激および無刺激の運動野の脳血管系を共焦点顕微鏡を用いて調べた。別の一連のマウスにおいて、上記手法を用いてＢＢＢまたは脳血管の損傷の検出を確認した。これらの陽性対照実験において、無傷の脳へのＵＳ投与の間にＢＢＢの破壊を誘発することで知られる（Ｒａｙｍｏｎｄ ２００８）超音波用のマイクロバブル造影剤（Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）とともに、５％フルオレセインイソチオシアネート‐デキストランをマウスに静脈内投与した。脳切片は、上記と同様に調製およびプロセスし、共焦点顕微鏡を使用して撮像した。
細胞外記録を利用する実験において、タングステン微小電極（およそ１ＭΩ、ＦＨＣ，Ｉｎｃ．社製、Ｂｏｗｄｏｉｎ，ＭＥ，ＵＳＡ）を用いた標準的手法を使用して細胞外活動を記録した。麻酔下のマウスをＣｕｎｎｉｎｇｈａｍマウス固定装置に乗せ、一次運動野（Ｍ１）の上で開頭術（ｄ＝およそ１．５ｍｍ）を行った。次いで、Ｍ１層５錐体ニューロンの尖端樹状突起野内にタングステン微小電極を下げた（０．３から０．８ｍｍ）（図２３）。細胞外活動を取得するために、Ｍｅｄｕｓａ ＰｒｅＡｍｐ（ＲＡ１６ＰＡ、Ｔｕｃｋｅｒ−Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ，ＵＳＡ）およびＲＸ５ Ｐｅｎｔｕｓａマルチプロセッサベースステーションから構成されるマルチチャンネル神経生理学ワークステーション（Ｔｕｃｋｅｒ−Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にタングステン微小電極を接続した。２４．４１４ＫＨｚのサンプリング周波数で元の細胞外活動を取得した。ＭＵＡ信号を０．３から６ＫＨｚの間でフィルタにかけ、ＬＦＰ信号を１から１２０Ｈｚの間でフィルタにかけて、両方の信号を１．０１７ＫＨｚで再度サンプリングした。続いて、集束ガイドに結合したトランスデューサの外側縁を頭蓋窓の尾側＜１ｍｍに位置付けることにより、同側Ｍ１の記録位置に経頭蓋ＵＳ波形を送達した。オフラインでの分析を容易にするために、ＴＴＬシグナルマーカーで超音波刺激波形の開始を示した。実験の終わりに、組織学的評価において記録部位を確認するために電解損傷を作成した（図２３）。図２３Ａは、ＵＳ刺激に応じた時間の関数として皮質スパイクの増加を示すスパイクのラスタープロットを示し、図２３Ｂは、ＵＳ刺激に応じて記録された元のＬＦＰ（黒）および平均ＬＦＰ（グレー）のトレースを示す（上）。図２３Ｃは、右運動野の経頭蓋ＵＳ刺激に応じて左上腕三頭筋から記録された平均ＥＭＧの積分値を示す（下）。図２３Ｄは、図示する運動野へのＵＳ刺激波形送達の５００ミリ秒前および５００ミリ秒に記録された平均ＭＵＡスパイクカウントを示す刺激後時間ヒストグラム（５０ミリ秒ビン）である。
ＥＭＧの記録を利用する実験において、標準的な手法、および４チャンネルディファレンシャルＡＣ増幅器（モデル１７００、Ａ−Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓｅｑｕｉｍ，ＷＡ，ＵＳＡ）を１０〜１０００Ｈｚバンドパスフィルタとともに使用し、１００×の利得を適用して針ＥＭＧの記録を作成した。６０Ｈｚノッチフィルタを使用して電気的干渉を排除した。Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０ＡおよびｐＣｌａｍｐを使用してＥＭＧ信号を２ＫＨｚで取得した。オフラインでの分析を容易にするために、ＴＴＬシグナルマーカーでＵＳ刺激波形の開始を示した。テフロン（登録商標）で被覆したスチールワイヤ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｆｉｎｅ Ｗｉｒｅ，Ｃｏ．社製、Ｇｒｏｖｅｒ Ｂｅａｃｈ，ＣＡ，ＵＳＡ）の非被覆端部２ｍｍに小さな棘部を作成した。次いで、増幅器に接続する前に、３０ゲージの皮下注射器を使用して１本の記録ワイヤを適切な筋肉内に挿入した。接地ワイヤも同様に構成され、頸部背面に皮下的に挿入した。
すべての電気生理学的データ（ＭＵＡ、ＬＦＰ、およびＥＭＧ）は、特別に作成したルーチンを使用して、Ｍａｔｌａｂ（Ｔｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ社製、ＭＡ，ＵＳＡ）またはＣｌａｍｐｆｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）において処理および分析した。ハイドロフォン電圧トレースおよび特別に作成したルーチンを使用して、ＭａｔｌａｂおよびＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐ．社製、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）において超音波波形特性を分析した。すべての組織学的共焦点画像は、ＩｍａｇｅＪ（ｈｔｔｐ：／／ｒｓｂ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／）を用いて処理した。ＩｍａｇｅＪおよび以前に説明された方法と同様の方法を用いて電子顕微鏡データを定量化した。以前に説明された方法を用いて免疫組織化学的データを分析した。すべての統計分析は、ＳＰＳＳ（ＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．社製、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用して行った。表示したデータは、別途記載のない限り平均±標準誤差である。
本明細書に記載した実施例は、超音波刺激波形が、体外および体内での構築物の両方において神経活動を刺激することを証明するものである。一般的に、高いＰＩＩ（およそ４．０Ｊ／ｃｍ２）を有する超音波パルスを使用して構成した刺激波形を、緩やかなＰＲＦ（およそ５０Ｈｚ）で長い持続時間（およそ５ｓｅｃ）繰り返すことによって、体外での神経活動が効果的に調節された（例えば、海馬切片培養物）。一般に、低いＰＩＩ（＜０．１ｍＪ／ｃｍ２）を有する超音波パルスを使用して構成した刺激波形を、高いＰＲＦ（１．０〜３．０ＫＨｚ）で短い持続時間（＜０．４秒）繰り返すことによって、体内での神経活動が効果的に調節された（例えば、無傷の脳）。
開示される化合物、組成物、論文、デバイス、および／または方法は、別途記載のない限り、特定の方法もしくはデバイスに限定されるものではなく、または別途記載のない限り、特定の試薬に限定されるものではなく、したがって、当然変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するという目的のためのみのものであり、限定的であることは意図されないことも理解されたい。
本説明において、説明する目的で、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が記載される。しかしながら、当業者には、これらの特定の詳細なしに本発明が実施されてもよいことは明白である。他の場合において、本発明を不必要に曖昧にすることを避けるために、周知の構造およびデバイスはブロック図の形態で示される。
本出願を通して、種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の全体の開示は、本出願が関連する最新技術をより完全に記載するために、参照することにより本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参照の理由となる文において論じられる、それらに含まれる材料について、参照することにより本明細書に個別にかつ具体的に組み込まれる。
本発明を、その特定の実施形態を参照して記載した。しかしながら、本発明の広義の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正および変更が行われてもよいことは明らかである。したがって、明細書および図面は、限定的な意味ではなく、例示として見なされるべきである。

Claims (79)

  1. 対象における細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度、および約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有することを含む、方法。
  2. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して前記刺激波形を形成することは、約０．１０から約０．９０ＭＨｚの範囲の超音波周波数を少なくとも含む、請求項１に記載の方法。
  3. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して前記刺激波形を形成することは、単一成分または複数成分の周波数を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して前記刺激波形を形成することは、複数の単一パルスを含むことをさらに含み、単一パルスは、約０．００１から約１００００ミリ秒の範囲のパルス持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
  5. 単一パルスは、約２１から約５００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらすように、約０．００１から約１００ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記パルスは、方形波、正弦波、鋸歯状波形、スイープ波形、もしくは恣意の波形、または１つ以上の波形の組み合わせの短いバーストによって生成される、請求項４に記載の方法。
  7. 単一パルスは、約１から約５０，０００の音のサイクルを含む、請求項４に記載の方法。
  8. １つ以上の刺激波形の前記持続時間は、約０．０１から約１００００ミリ秒の範囲である、請求項１に記載の方法。
  9. 請求項１の方法が２回以上繰り返される、請求項１に記載の方法。
  10. 細胞において、調節された細胞活動を検出することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  11. 細胞における調節された細胞活動は、
    （ｉ）イオンチャネルの活動における変化、
    （ｉｉ）イオン輸送体の活動における変化、
    （ｉｉｉ）シグナル伝達分子の分泌における変化、
    （ｉｖ）前記細胞の増殖における変化、
    （ｖ）前記細胞の分化における変化、
    （ｖｉ）前記細胞のタンパク質転写における変化、
    （ｖｉｉ）細胞のタンパク質翻訳における変化、
    （ｖｉｉｉ）前記細胞のタンパク質リン酸化における変化、
    （ｉｘ）前記細胞のタンパク質構造における変化、または、
    （ｘ）それらの組み合わせ
    を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 超音波を発生させるための前記少なくとも１つの構成要素は、超音波エミッタ、超音波トランスデューサ、圧電超音波トランスデューサ、複合トランスデューサ、静電容量型微細加工超音波トランスデューサ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
  13. 超音波を発生させるための２つ以上の構成要素が使用され、該構成要素は、超音波エミッタ、超音波トランスデューサ、圧電超音波トランスデューサ、複合トランスデューサ、静電容量型微細加工超音波トランスデューサ、またはそれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素は、超音波エミッタ、超音波トランスデューサ、圧電超音波トランスデューサ、複合トランスデューサ、静電容量型微細加工超音波トランスデューサ、またはアレイ構成のそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
  15. 超音波を発生させるための前記構成要素は、身体に物理的に取り付けられるか、身体に着用可能に取り付けられるか、または体内に移植される、請求項１に記載の方法。
  16. 超音波を発生させるための前記構成要素は、前記対象に着用可能に取り付けられる、請求項１５に記載の方法。
  17. 超音波を発生させるための前記構成要素は、最大約１０００個の要素を含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記要素の数は、約１から２９９個の範囲である、請求項１７に記載の方法。
  19. 細胞活動を調節するための前記方法は、脳波図、脳磁図、磁気共鳴映像法、陽電子放出断層撮影図、コンピュータ断層撮影、またはそれらの組み合わせとともに使用される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記細胞活動を調節するための方法は、閉ループまたは開ループ方式のアルゴリズムを使用して脳の活動のフィードバックを評価し、そのフィードバックに基づいて前記刺激波形を変更することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  21. 発光素子の使用をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  22. 標的とする神経調節において細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）対象の一部分の超音波画像データを生成することであって、前記超音波画像データは、超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することによって取得されることと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波波形を形成し、前記超音波波形は、撮像される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０１から約５ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有することと、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの超音波刺激波形をどこに提供するかを決定する指標として、生成される前記超音波データを使用することであって、
    （ａ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することと、
    （ｂ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有することを含むこと、を含む方法。
  23. 撮像される前記対象の前記一部分は脳であり、前記脳の前記画像データは、前記脳における細胞活動を調節するための超音波治療に使用される情報をマッピングするために使用される、請求項２２に記載の方法。
  24. 神経活動がマッピングされる、請求項２３に記載の方法。
  25. 神経信号の時間は、超音波の送出に応じて監視される、請求項２４に記載の方法。
  26. 神経細胞活動が調節される対象において細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を対象の外表面に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度および約０．０２から約１０ＭＨｚの範囲の周波数である１つ以上の周波数を有することと、を含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  27. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動することは、前記超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、複数のパルスを有する刺激波形を形成することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動することは、前記超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、約０．１０ＭＨｚ超の周波数の刺激波形を形成することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  29. 脳腫瘍に罹患する対象の治療において細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象の頭皮または頭蓋に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  30. 前記刺激波形は、焦点方式で投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記刺激波形は、非焦点方式で投与される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記刺激波形は、連続波またはパルス方式で投与される、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記刺激波形は、任意の１つの超音波送出事象を提供する間に、０．０００００１秒から１，０００，０００秒毎の範囲のパルス方式で投与される、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記治療計画が繰り返される、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記音響周波数は、調節される細胞の部位で０．０２から１０ＭＨｚの範囲である単独または組み合わせの音響周波数として前記対象に送達される、請求項２９に記載の方法。
  36. 刺激波形は、前記脳腫瘍領域において約１０ＭＰａ未満のピーク音響圧力を誘発する、請求項２９に記載の方法。
  37. 超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素は、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素から構成される、請求項２９に記載の方法。
  38. 前記超音波トランスデューサ要素は、刺激波形が単一または複数の超音波周波数を含むように、アナログ波形またはデジタル波形を使用して駆動される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記超音波トランスデューサ要素は、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形から、単独でまたは組み合わせて構成される、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記治療計画の間、前記脳腫瘍の前記組織の温度は、３０℃から４４℃の間に留まる、請求項２９に記載の方法。
  41. 前記治療計画の間、前記脳腫瘍の前記組織の前記温度は、１０秒を超える期間４０℃を超えることがない、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記超音波治療は、脳腫瘍を治療するための別の治療計画と合わせて前記対象に与えられる、請求項２９に記載の方法。
  43. 前記超音波治療は、組換えタンパク質、有機小分子、または医薬品と合わせて前記対象に与えられる、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記組換えタンパク質または有機小分子は、前記脳腫瘍において細胞死またはアポトーシスを誘発する、請求項４３に記載の方法。
  45. 対象において外傷性脳損傷後の２次的損傷の影響を低下させる際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象の頭蓋または皮膚に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  46. 前記刺激波形は、焦点方式で投与される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記刺激波形は、非焦点方式で投与される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記刺激波形は、連続波またはパルス方式で投与される、請求項４５に記載の方法。
  49. 前記刺激波形は、任意の１つの超音波送出事象を提供する間に、０．０００００１秒から１，０００，０００秒毎の範囲のパルス方式で投与される、請求項４５に記載の方法。
  50. 前記治療計画が繰り返される、請求項４５に記載の方法。
  51. 前記音響周波数は、０．０５から５０ＭＨｚの範囲である単独または組み合わせの音響周波数として前記対象に送達される、請求項４５に記載の方法。
  52. 治療は、前記外傷性脳損傷の直後以降の任意の時間に与えられる、請求項４５に記載の方法。
  53. 超音波を発生させるための前記少なくとも１つの構成要素は、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素から構成される、請求項４５に記載の方法。
  54. 前記超音波トランスデューサ要素は、アナログまたはデジタル波形を使用して駆動される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記超音波トランスデューサ要素は、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形を、単独でまたは組み合わせて使用して駆動される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記超音波治療は、外傷性脳損傷のための別の治療計画と合わせて前記対象に与えられる、請求項４５に記載の方法。
  57. 脊髄損傷に罹患する対象を治療する際に細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  58. 偏頭痛に罹患する対象を治療する際に細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  59. 腰痛に罹患する対象を治療する際に細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  60. パーキンソン病、本態性振戦、アルツハイマー病、強迫性障害、総合失調症、双極性障害、うつ病、または対象の中枢神経系に発生する他の疾患もしくは障害に罹患する対象を治療する際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  61. 最小意識状態、昏睡、または植物状態にある対象を治療する際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  62. 閉じ込め症候群に罹患する対象を治療する際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成したがって、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  63. 糖尿病に罹患する対象を治療する際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの超音波刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  64. 前記刺激波形は、前記対象の膵臓または迷走神経に提供される、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記刺激波形は、焦点方式で投与される、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記刺激波形は、非焦点方式で投与される、請求項６３に記載の方法。
  67. 前記刺激波形は、連続波またはパルス方式で投与される、請求項６３に記載の方法。
  68. 前記刺激波形は、任意の１つの超音波送出事象を提供する間に、０．０００００１秒から１，０００，０００秒毎の範囲のパルス方式で投与される、請求項６３に記載の方法。
  69. 前記治療計画が繰り返される、請求項６３に記載の方法。
  70. 前記音響周波数は、０．０５から５０ＭＨｚの範囲である単独でまたは組み合わせの音響周波数として前記対象に送達される、請求項６３に記載の方法。
  71. 前記超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素は、１から１０００個の超音波トランスデューサ要素で構成される、請求項６３に記載の方法。
  72. 前記超音波トランスデューサ要素は、前記刺激波形が１つまたは複数の超音波周波数を含むように、アナログまたはデジタル波形を使用して駆動される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記超音波トランスデューサ要素は、方形波、正弦波、鋸歯状波形、または任意波形から、単独でまたは組み合わせて構成される、請求項７４に記載の方法。
  74. 前記超音波治療は、糖尿病を治療するための別の治療計画と合わせて前記対象に与えられる、請求項６６に記載の方法。
  75. 前記超音波刺激波形は、組換えタンパク質または有機小分子を含む他の治療剤と合わせて前記対象に与えられる、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記組換えタンパク質または有機小分子は、膵島のβ細胞におけるカルシウム濃度を増加させる、請求項７５に記載の方法。
  77. 心不整脈に罹患する対象を治療する際に、細胞活動を調節するための方法であって、
    （ｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を前記対象に音響的に結合することと、
    （ｉｉ）超音波を発生させるための少なくとも１つの構成要素を駆動して、少なくとも１つの刺激波形を形成し、前記刺激波形は、調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度である１つ以上の周波数を有することを含む、超音波治療を提供することを含む、方法。
  78. 超音波送出のための超音波発生デバイスであって、前記超音波トランスデューサは、組織の部位で生成される０．００１から９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度の刺激波形を形成する、装置。
  79. 細胞活動を調節するための超音波刺激波形であって、
    （ｉ）調節される細胞の部位に、約０．０００１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の強度と、
    （ｉｉ）調節される細胞の部位に、約０．０２から約１．０ＭＨｚの範囲の１つ以上の超音波周波数と、
    （ｉｉｉ）複数の単一パルスであって、単一パルスは、約０．００１ミリ秒から約１０分の範囲のパルス持続時間を有し、単一パルスは、調節される細胞の部位に、約２１から約９００ｍＷ／ｃｍ２の範囲の空間ピーク時間平均強度をもたらすように、約０．００１から約１０ＫＨｚの範囲のパルス繰り返し周波数で繰り返され、単一パルスは、約１０から約５００００の間の音のサイクルを含み、前記超音波送出の前記持続時間は、約０．０１ミリ秒から約１０秒の範囲である、単一パルスと、を含む、超音波刺激波形。
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