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JP2010538094A - チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類 - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類 Download PDF

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Abstract

式Ｉａ及びＩｂ

の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び医薬的に許容し得る塩類は、受容体チロシンキナーゼの阻害、及びそれにより媒介される障害の治療に有用である。哺乳類細胞におけるこのような障害又は関連する病態のインビトロ、インサイチュ、及びインビボでの診断、予防、又は治療に、式Ｉａ及びＩｂの化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、及び医薬的に許容し得る塩類を使用する方法を開示する。

Description

（本発明の優先権）
本出願は、２００７年９月６日に出願された米国仮出願第６０／９７０，４７２号に対する優先権を主張し、その全文を参照することにより本明細書に組み込むものとする。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有する複素二環式ピラゾールに関する。複素二環式ピラゾール化合物は、哺乳類において癌のような過剰増殖性障害の治療に有用であり得る。本発明はまた、医薬組成物及び製剤、合成方法、並びに過剰増殖性障害の治療のような使用方法に関する。
Ｍｅｔチロシンキナーゼは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の高親和性膜貫通受容体である（Ｂｏｔｔａｒｏ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：８０２−８０４）。Ｍｅｔはクローニングされ、命名され（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９８４） ３１１：２９−３３）、腫瘍遺伝子として同定された（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｃｅｌｌ ４５：８９５−９０４）。過剰発現又は突然変異により調節が解除されたとき、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼは、腫瘍の成長及び浸潤を導く（Ｃｒｉｓｔｉａｎｉ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｂｉｏｃｈｅｍ． ４４：１４１１０−１４１１９）。散乱因子としても知られているリガンドＨＧＦによるＭｅｔの刺激により、細胞増殖、散乱、形態形成分化、血管形成、創傷治癒、組織再生、及び胎生発生を含む、多数の生理的プロセスが開始する（Ｐａｒｒ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０（１， Ｐｔ． １） ２０２−２１１；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０９：８５７−８６２；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９；Ｈｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６４（１７）：６１０９−６１１８）。受容体ｃ−Ｍｅｔは、クラスリン被覆小胞を介して急速に内部移行し、肝細胞成長因子の刺激後、早期エンドソームコンパートメントを通して輸送される。ｃＭｅｔは、核周囲のコンパートメントに次第に蓄積し、その一部はゴルジ体を含む（Ｋｅｒｍｏｒｇａｎｔ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８（３１）：２８９２１−２８９２９）。
Ｍｅｔ及び／若しくはＨＧＦの調節解除又は調節不全、Ｍｅｔの過剰発現、並びにＭｅｔの突然変異の現象は、制御されない細胞増殖及び生存に関わり、初期腫瘍形成、癌細胞の浸潤性成長、及び転移において重要な役割を果たしＤａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０９（７）：８６３−８６７；Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ５８：６５８−６６２；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：３１８０７−３１８１３；Ｔｕｓｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １４２：１１４５−１１５６；Ｊｅｆｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １６：１１１５−１１２５； Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｅｘｐｅｒ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２９９（１）：２４８−２５６；Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １７１（６）， Ｐｔ． １：２１６６−２１７０；Ｈｅｉｄｅｍａｎ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ． Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ． ６（３）：３１７−３２７；Ｍａ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３（１９）：６２７２−６２８１；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ８：６２０−６２７）、これによりＭｅｔは抗癌剤開発の重要な標的となる（Ｃｏｈｅｎ， Ｐ． （２００２） Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １：３０９−３１５）。Ｍｅｔ及びＨＧＦの過剰発現は、予後不良に関連する。
ＨＧＦに対するＭｅｔの結合及びＭｅｔ受容体の二量化が阻害されたときの、癌細胞の増殖抑制、生存、及び浸潤の抑制を示す最近のデータ（Ｆｕｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９８：１０７２２−１０７２７；Ｍｉｃｈｉｅｌｉ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ６：６１−７３）は、新形成におけるＭｅｔの関連性を支持し、例えば多発性骨髄腫に対する抗腫瘍療法のための小分子化合物の開発コンセプトに更なる裏付けを与える（Ｈｏｖ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０（１９）：６６８６−６６９４）。Ｍｅｔの阻害により、腫瘍異種移植片マウスモデルにおいて腫瘍の成長を遅らせる。ｃＭｅｔに特異的な抗体が発現して、ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔに対する結合を遮断していた（米国特許出願公開第２００５／００３７４３１号、同第２００４／０１６６５４４号）。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸塩の移行により、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基上で、ヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を通して、これらの酵素は、細胞成長、分化及び増殖を調整する、すなわち、細胞の生命のほとんど全ての面は、何らかの形で、ＰＫ活性に依存している。さらに、異常なＰＫ活性は、乾せん症のような比較的非致死性の疾患から神経膠芽細胞腫（脳腫瘍）のような非常に毒性の強い疾患に及ぶ範囲の障害の宿主と関連している。タンパク質キナーゼは、２つのクラス、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。
ＰＴＫ活性の主な態様の１つは、それらが、細胞表面タンパク質である成長因子受容体に関与していることである。成長因子受容体は、成長因子リガンドにより結合されると、細胞膜の内部表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。これは、受容体及び他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化、並びに種々の細胞質情報伝達分子との複合体の細胞内部における形成を導き、次いで、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝的効果の発現等の数多くの細胞応答をもたらす。より完全な検討については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， （１９９２） Ｎｅｕｒｏｎ ９：３０３−３９１を参照のこと。
ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼとして知られ（ＲＴＫ、Ｐｌｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４） ＤＮ＆Ｐ， ７（６）：３３４−３３９）、これは多種多様な生物活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを含む。現在、少なくとも１９のＲＴＫの異なるサブファミリーが同定されている。これらの例は、「ＨＥＲ」ＲＴＫに指定されているサブファミリーであり、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４が挙げられる。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメインと、膜貫通ドメインと、タンパク質上のチロシン残基をリン酸化することができる細胞内細胞質触媒性ドメインと、から成る。別のＲＴＫサブファミリーは、インシュリン受容体（ＩＲ）と、インシュリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）と、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）と、から成る。ＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒは、インシュリン、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩと相互作用し、２個の完全な細胞外グリコシル化アルファサブユニットと、２個の細胞膜を横切り、チロシンキナーゼドメインを含むベータサブユニットとのヘテロ四量体を形成する。第三のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）グループと呼ばれ、ＰＤＧＦＲ−アルファ、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びｃ−ｆｍｓが挙げられる。これらの受容体は、種々の数のイムノグロビン様ループから構成されるグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列によって分断されている細胞内ドメインと、から成る。ＰＤＧＦＲサブファミリーに類似しているため、時に後者のグループに入れられることもある別のグループは、胎児肝臓キナーゼ（ｆｌｋ）受容体サブファミリーである。このグループは、キナーゼ挿入ドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−ｌＲ、ｆｌｋ−４及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）で構成されていると考えられている。チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーの他のメンバーは、線維芽細胞成長因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。このグループは、４個の受容体、ＦＧＦＲ１〜４と、７個のリガンド、ＦＧＦ１〜７とから成る。まだ十分規定されていないが、これらの受容体は、種々の数のイムノグロビン様ループを含むグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼ配列が、無関係のアミノ酸配列の領域によって分断されている細胞内ドメインとから成ると思われる。チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのさらに別のメンバーは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体サブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに類似する二量体糖タンパク質であるが、インビボで異なる生物的機能及び標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦは、血管脈管形成及び血管新生において、重要な役割を果たすと考えられている。
Ｍｅｔは、チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーの更に別のメンバーであり、しばしば、ｃ−Ｍｅｔ又はヒト肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）と呼ばれる。ｃ−Ｍｅｔの発現が、原発腫瘍成長及び腫瘍転移においてある役割を果たすと考えられている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２００３） ９（１４）：５１６１−５１７０）。
ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ情報伝達経路の調整は、ＨＧＦベータ鎖のｃＭｅｔへの結合を調節することによってもたらされている可能性がある。特定の実施形態では、ＨＧＦベータ突然変異種のチモーゲン様型が、野生型セリンプロテアーゼ様型より１４倍も低い親和性で、Ｍｅｔと結合することが示され、これは、一本鎖型の切断の際の構造変化に起因する最適な相互作用を示唆する（米国特許出願公開第２００５／００３７４３１号）。セリンプロテアーゼの活性部位及び活性化ドメインに対応するＨＧＦベータ領域の大規模な突然変異誘発により、３８個の精製された２本鎖ＨＧＦ変異体のうちの１７個で、細胞遊走又はＭｅｔリン酸化が損なわれたが、Ｍｅｔ結合においては、損失はなかったことが示された。しかし、優位なアルファ鎖結合の影響を取り除いたアッセイでは、生物活性の低下は、ＨＧＦベータ自身の対応する変異体のＭｅｔ結合の減少によく相関していた。
タンパク質−チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化を制御する情報伝達経路の不可欠な成分である。ＰＴＫは、２つの大きなファミリー、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と非受容体チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）とに細分される。ＲＴＫは、原形質膜に広がり、リガンドに結合する細胞外ドメインと、触媒活性及び調節配列を持つ細胞内部分とを含む。肝細胞成長因子受容体ｃ−ｍｅｔのようなほとんどのＲＴＫは、単一ポリペプチド鎖を有し、リガンドの非存在下では単量体である。ＲＴＫの細胞外部分に結合するリガンドは、単量体受容体を二量化し、細胞質部分中にある特定のチロシン残基の自己リン酸化を起こす（再考のために、Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ， Ｐ．， ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ．， Ｎａｔｕｒｅ （２００１） ４１１：３５５−３６５；Ｈｕｂｂａｒｄ， Ｓ． Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３ （１９９８） １１９８７−１１９９０；Ｚｗｉｃｋ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． （２００２） ８：１７−２３を参照のこと）。一般的に、チロシンの自己リン酸化は、受容体の固有の触媒キナーゼ活性を刺激する、又はＳｒｃ相同体２（ＳＨ２）ドメイン又はホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインのようなホスホチロシン認識ドメインを含む下流のシグナルタンパク質のための動員部位（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｓｉｔｅ）を生成する。
ＰＴＫは、癌細胞増殖、転移及び血管新生を遮断し、アポトーシスを促進するために設計された新規療法の開発の主な標的となっている。臨床開発において最も進んでいる戦略は、成長因子受容体チロシンキナーゼを標的とするためにモノクローナル抗体を使用することである。しかし、小分子チロシンキナーゼ阻害剤を使用することは、モノクローナル抗体を超える重大な理論的利点を有する可能性がある。小分子阻害剤は、より優れた組織浸透性を有し、細胞内標的及び変異標的に対する活性を有し、経口バイオアベイラビリティー（ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を持つように設計できる可能性がある。数種のリード化合物に、ＥＧＦＲ、血管内皮細胞成長因子受容体及びｂｃｒ−ａｂｌのような標的に対する活性が期待されることが示されている。肝細胞成長因子受容体ｃ−Ｍｅｔは、最初、ＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を転換する能力によって、Ｎ−メチル−Ｎ‘−ニトロソグアニジン処理されたヒト骨原性肉腫細胞株（ＭＵＮＧ−ＨＯＳ）中で、活性化された癌遺伝子として同定された。ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされた受容体（染色体７に位置する）は、１９０ｋＤａのアルファ−ベータ複合体中の１４５ｋＤａ（ベータ）鎖にジスルフィド結合する５０ｋＤａ（アルファ）鎖で構成される２本鎖タンパク質である。アルファ鎖は、細胞表面に露出し、一方ベータ鎖は、細胞膜に広がり、細胞内チロシンキナーゼドメインを持つ。この細胞内チロシンキナーゼドメインの存在により、ｃ−Ｍｅｔは、細胞表面分子の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーとして分類される。
発癌、癌浸潤及び転移の調節因子としてのＨＧＦの役割は、多くの証拠により支持されている（参考のために、Ｈｅｒｙｎｋ， Ｍ． Ｈ．， ａｎｄ Ｒａｄｉｎｓｋｙ， Ｒ． （２０００） Ｉｎ Ｖｉｖｏ １４：５８７−５９６；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｌ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２９：２０９−２４８；Ｌｏｎｇａｔｉ （２００１） Ｃｕｒｒ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２：４１−５５；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． １３：４１−５９；Ｐａｒｒ， Ｃ．， ａｎｄ Ｊｉａｎｇ， Ｗ． Ｇ．， （２００１） Ｈｉｓｔｏｌ． Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ． １６：２５１−２６８を参照のこと）。ＨＧＦは、結合し、成熟したｃ−ｍｅｔ受容体ベータ鎖のチロシンリン酸化を誘発する。このような事象により、ＰＬＣ−ガンマ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、ＰＩ−３ キナーゼｐｐ６Ｏｃ−ｓｒｃ及びＧＲＢ−２Ｓｏｃｓ複合体のようなｓｒｃ相同体（ＳＨ）領域を含む細胞内情報伝達タンパク質の、活性化された受容体への結合が促進されると考えられる。各ＳＨ２含有タンパク質は、情報伝達ホスホペプチドの異なるサブセットを活性化し、そのため細胞内の異なる応答を誘発する可能性がある。ｃ−Ｍｅｔ突然変異は、遺伝性及び散発性ヒト乳頭状腎細胞癌において正確に記載され、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌及び胃癌で報告されている。また、ｃ−Ｍｅｔはまた、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌細胞の両方、肺、胸、結腸及び前立腺腫瘍で過剰発現する（Ｈｅｒｙｎｋ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３（１１）：２９９０−２９９６；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ８：６２０−６２７）。ｃ−Ｍｅｔは、種々の腫瘍の腫瘍形成において重要な役割を果たしていると思われるため、この受容体チロシンキナーゼを治療的に標的化するために種々の阻害戦略が用いられている。腫瘍増殖及び浸潤を阻害するためにタンパク質−チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔを阻害することが有用であることは、多くの十分裏付けのある前臨床実験において示されている（Ａｂｏｕｎａｄｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９１：１５４８−１５５６；Ｌａｔｅｒｒａ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ７６：５６５−５７７；Ｔｏｍｉｏｋａ， Ｄ． （２００１） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１：７５１８−７５２４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １５３：１０２３−１０３３）。
ｃＭｅｔ阻害剤は、報告されてきている（米国特許出願公開第２００４／０２４２６０３号、同第２００４／０１１０７５８号、同第２００５／０００９８４５号、国際公開第２００３／０００６６０号、同第９８／００７６９５号、米国特許第５，７９２，７８３号、同第５，８３４，５０４号、同第５，８８０，１４１号、米国特許出願公開第２００３／０１２５３７０号、米国特許第６，５９９，９０２号、国際公開第２００５／０３０１４０号、国際公開第２００５／０７０８９１号、米国特許出願公開第２００４／０１９８７５０号、米国特許第６，７９０，８５２号、国際公開第２００３／０８７０２６号、米国特許第６，７９０，８５２号、国際公開第２００３／０９７６４１号、米国特許第６，２９７，２３８号、国際公開第２００５／００５３７８号、国際公開第２００４／０７６４１２号、国際公開第２００５／００４８０８号、国際公開第２００５／０１０００５号、米国特許出願公開第２００５／０００９８４０号、国際公開第２００５／１２１１２５号、国際公開第２００６／０１４３２５）。ＰＨＡ−６６５７５２は、小分子であり、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性のＡＴＰ−競合活性部位阻害剤であると同時に種々の腫瘍細胞の、細胞成長、細胞運動、浸潤及び形態のような表現型である（Ｍａ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：２３１２−２３１９；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３：７３４５−７３５５）。
一態様では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔを含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤である、複素二環式ピラゾール化合物に関する。ある過剰増殖性障害は、例えば、タンパク質の突然変異又は過剰発現によるｃＭｅｔキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性障害の治療に有用である。
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉａ及びＩｂ：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＺは、本明細書に定義する通りである）の複素二環式ピラゾール化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び医薬的に許容し得る塩、及びプロドラッグを提供する。
本発明の別の態様は、式Ｉａ又はＩｂの複素二環式ピラゾール化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全障害の治療剤から選択される１種以上の追加の治療剤を含んでもよい。
本発明の別の態様は、レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害又は調整する方法であって、キナーゼを、阻害に有効な量の式Ｉａ又はＩｂの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、ｃＭｅｔキナーゼ活性を阻害する方法であって、ｃＭｅｔキナーゼを、阻害に有効な量の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物若しくは医薬的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグに接触させることを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、ｃＭｅｔキナーゼにより調整される疾患若しくは障害を予防又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、若しくは医薬的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。そのような疾患、症状及び障害の例としては、過剰増殖性障害（例えば、メラノーマ及び他の皮膚の癌を含む癌）、神経変性、心臓肥大症、疼痛、片頭痛、神経外傷性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う症状、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫症状及びＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を予防又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、若しくは医薬的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを、単独で、又は１種以上の抗増殖性特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳類のｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患又は症状を治療するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
本発明の追加の態様は、哺乳類のｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患若しくは症状を治療又は予防するための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、若しくは医薬的に許容し得る塩若しくはプロドラッグと、容器と、所望により、治療を指示する添付文書又はラベルと、を含むキットを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉａ又はＩｂの化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
本発明の更なる利点及び新規な特徴は、部分的に以下の記載で説明され、部分的には、以下の明細書を調査する際に当業者に明らかになる、又は本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲に指摘されている手段、組合せ、組成物及び方法を用いて認識され、達成され得る。
本発明のある実施形態について、これから、詳細に説明するが、その例を、添付の構造及び式に記載する。本発明は、列挙する実施形態とともに説明するが、本発明がそれらの実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る代替例、変更及び均等物の全てを網羅するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載された方法及び物質に類似する又は均等である多くの方法及び物質を理解するであろう。本発明は、記載された方法及び物質に決して限定されるものではない。１つ以上の組み込まれた文献、特許、及び類似の書物が、限定されないが、定義した用語、用語の使用法及び記載された技術等において、本願と異なる又は矛盾する場合は、本願の規定に従う。
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、所望により、独立して以下に記載する置換基の１個以上によって置換されてもよい。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を含み、アルキルラジカルは、所望により、独立して以下に記載する置換基の１個以上によって置換されてもよい。
用語「Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル」は、フルオロ基で置換された１〜６個の炭素のアルキル基を含む。フルオロ基は、アルキル基上の任意の場所で置換され得る。例としては、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、所望により、独立して本明細書に記載された置換基の１個以上によって置換されてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、所望により、独立して本明細書に記載された置換基の１個以上によって置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」、「炭素環式」、「環状炭素」及び「シクロアルキル」は、単環式の環として３〜１２個の炭素原子、又は二環式の環として７〜１２個の炭素原子を有する、１価の非芳香族飽和又は部分的に不飽和の環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置することができ、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置することができる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が取り除くことにより誘導される、６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、代表的な構造で、「Ａｒ」と表されているものもある。アリールは、飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環、若しくは複素環に縮合する芳香族環を含む二環式ラジカルも含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ環」、「複素環式」及び「複素環」は、本明細書では互換的に使用され、３〜２０個の環原子の飽和又は部分的に不飽和（すなわち、環内に二重結合及び／又は三重結合を１つ以上有する）の炭素環ラジカルを指し、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個以上の環原子は、所望により、独立して以下に記載する置換基の１個以上によって置換されている。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環であっても、又は７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］構造のような二環であってもよい。ヘテロ環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．； ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６８）、具体的には、第１、３、４、６、７及び９章；”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ” （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、具体的には、第１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９６０） ８２：５５６６に記載されている。複素環式は、炭素ラジカルであっても、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「ヘテロ環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「複素環式」も、ヘテロ環ラジカルが、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環、又は複素環と縮合するラジカルも含む。複素環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書におけるヘテロ環基は、所望により、独立して本明細書に記載されている置換基の１個以上で置換されている。
用語「ヘテロアリール」は、５、６又は７員環の１価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、所望により、本明細書に記載された置換基の１個以上で置換されている。
ヘテロ環又はヘテロアリール基は、可能な場合は、Ｃ結合又はＮ結合されてもよい。一例であって限定ではないが、炭素結合ヘテロ環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５若しくは６位で、ピリダジンの３、４、５若しくは６位で、ピリミジンの２、４、５若しくは６位で、ピラジンの２、３、５若しくは６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４若しくは５位で、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの２、４若しくは５位で、イソキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの３、４若しくは５位で、アジリジンの２若しくは３位で、アゼチジンの２、３若しくは４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７若しくは８位で、又はイソキノリン１、３、４、５、６、７若しくは８位で結合する。
一例であって限定ではないが、窒素結合ヘテロ環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドール又はイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、カルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換複素環式」及び「置換シクロアルキル」は、それぞれ、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して置換基で置き換えられた、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式及びシクロアルキルを意味する。典型的な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−ＯＰ（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏ及び−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ２〜Ｃ２０複素環式から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル及びＮ−エチルモルホリノのような、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール及びヘテロアリールラジカルとの組合せ、並びにこれらの置換された形態であってもよい。
用語「治療する」及び「治療」は、療法的処置、及び予防又は再発防止を言い、その目的は、癌の発現又は拡散のような、望ましくない生理的変化又は障害を予防する又は衰えさせる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果としては、検出可能であろうとなかろうと、病状の軽減、疾患の拡大の減少、疾患の安定した（すなわち、悪くならない）状態、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の回復又は緩和、及び回復（部分的であっても、全体であっても）が挙げられるが、これらに限定されない。また、「治療」は、治療を受けない場合に予期される生存期間と比べて、生存期間が延長されることを意味する場合もある。治療を必要とするものとしては、すでにそのような症状若しくは障害にあるもの、及び状態若しくは障害をもつ傾向があるもの、又は状態若しくは障害を予防すべきものも挙げられる。
語句「治療的に有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、症状若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状若しくは障害の１種以上の病状を減弱させる、寛解させる、若しくは除く、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害の１種以上の病状の発症を予防する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療的に有効な量の薬により、癌細胞の数を減らす；腫瘍のサイズを縮小する；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍の成長をある程度阻害する；及び／又は癌に伴う病状の１種以上をある程度軽減することができる。薬が存在する癌細胞の成長を予防する及び／又は殺す程度まで、薬は細胞増殖抑制性であり及び／又は細胞毒性があってもよい。癌療法に関し、有効性は、例えば、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）を評価及び／又は応答速度（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された所与の量の薬の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿濃度）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定値を示す絶対値である。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には調節されていない細胞成長を特徴とする哺乳類における生理的状態を指す、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、上皮細胞型扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頚部癌が挙げられる。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスホアミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンのようなエチレンイミン類及びメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エルーテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタードのような窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア類；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）のような抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラマイシン；及びネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗剤；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）のような葉酸類似体；フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）のようなピリミジン類似体；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）のようなアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）のような葉酸リプレニッシャー（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン（ｌｏｎｉｄａｎｉｎｅ）；メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）のようなメイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカーバジン；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン、及びカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド類；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；並びに上述した任意のものの医薬的に許容し得る塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）のような、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のような、副腎中でのエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンのような抗アンドロゲン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に付着細胞の増殖に関連する情報伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトモイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバスズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗脈管形成物質；並びに（ｘ）上述した任意のものの医薬的に許容し得る塩、酸及び誘導体である。
この出願で用いるとき、用語「プロドラッグ」は、親化合物又は薬と比較して細胞に対する細胞毒性が低く、酵素的に、又は加水分解的に活性化される又はより活性な親型に変換することができる、本発明の化合物の前駆体又は誘導体型を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ， ”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ， １４， ｐｐ． ３７５−３８２， ６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ （１９８６）及び Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．， （ｅｄ．）， ｐｐ． ２４７−２６７， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ （１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、所望により置換されるフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、所望により置換されるフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及びより活性な細胞毒性のない薬に変換し得る他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用されるプロドラッグ型に誘導体化できる細胞毒性薬の例としては、本発明による化合物、及び上記のような化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩が体内で代謝されることによって産生される生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で既知である日常の技術を使用して同定でき、それらの活性は、本明細書で記載するような試験を使用して測定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物を、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断すること等により得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間哺乳類と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
「リポソーム」は、薬（例えば、本明細書に開示のｃＭｅｔ阻害剤及び、所望により、化学療法剤）の哺乳類への送達に有用な種々の種類の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤で構成された小胞である。リポソームの成分は、通常、生物膜の脂質配置と同じように、２層編成で配置される。
用語「添付文書」は、療法用製品の市販パッケージ中に慣習的に含まれる指示書を指すのに使用され、療法用製品の使用に関する効能、使い方、投与量、投与法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む。
用語「キラル」は、鏡像の相手側と重なり合わない特性を有する分子を指し、一方用語「アキラル」は、鏡像の相手側と重なりあう分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間中の配置が異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心をもち、その分子がもう一方の鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーのような高分解能分析操作の下、分離できる。
「エナンチオマー」は、もう一方の鏡像と重なり合わない化合物の２種の立体異性体を言う。
本明細書で使用される立体化学の定義及び表記は、一般的に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； 及びＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性体型で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体及びラセミ混合物のようなこれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体型が、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物は、光学的に活性な型で存在する、すなわち、それらは平面偏光板を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（単数又は複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄの付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関し、これらの立体異性体は、もう一方の鏡像であることを除いて同じである。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれることがあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることがある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を持たない２種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性体型」は、異なるエネルギーの構造的異性体を指し、これらは低いエネルギー障壁を介し相互変換可能である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移行を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかが再編成されることによる相互変換を含む。
本明細書で使用されるとき、語句「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る有機又は無機塩を指す。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような別の分子の包接にも関与する場合がある。対イオンは、親化合物における電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容し得る塩は、その構造体内に１つを超える荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が医薬的に許容し得る塩の一部である場合は、複数の対イオンが存在し得る。したがって、医薬的に許容し得る塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを持つことができる。
また、式Ｉａ及びＩｂの化合物は、必ずしも医薬的に許容し得る塩ではないが、式Ｉａ及びＩｂの化合物を調製及び／若しくは精製するために並びに／又は式Ｉａ及びＩｂの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用である可能性がある、このような化合物の他の塩も含む。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容し得る塩は、当該分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸及び酒石酸のようなアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸若しくはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸等のような有機酸で処理することにより調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容し得る塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、アミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物等のような無機又は有機塩基で処理することにより調製することができる。好適な塩の具体例としては、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級及び第３級アミン類、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「医薬的に許容し得る」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれによって治療される哺乳類と、化学的及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、通常、化合物の他の官能基が反応している間、特定の官能基を遮断又は保護するために使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護するアミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。通常のカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基及びそれらの使用に関する一般的説明については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと。
用語「この発明の化合物」、及び「本発明の化合物」及び「式Ｉａ及びＩｂの化合物」は、式Ｉａ及びＩｂの化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び医薬的に許容し得る塩及びプロドラッグを含む。
用語「哺乳類」としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及びトリが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ−ＭＥＴ阻害剤化合物
本発明は、ｃ−Ｍｅｔによって調整される疾患、症状及び／又は障害の治療において有用であることが期待される、複素二環式ピラゾール化合物及びその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式Ｉａ及びＩｂ
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び医薬的に許容し得る塩、及びプロドラッグであって、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、若しくは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、又は
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ３〜Ｃ１２炭素環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立して、Ｒ１０、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣＨＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＯＲ１０、及び−Ｃ（＝Ｙ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＮＲ１０Ｒ１１から選択される１個以上の基で置換される、又は
Ｒ１は、ＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、及び（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、
又は、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、所望によりＮ、Ｏ又はＳから選択される追加の環原子を１個以上含む、所望により、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０複素環を形成し、前記複素環は、所望により、独立してオキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、
又は、Ｒ１０及びＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、所望によりベンゼン環に縮合するオキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分は、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１個以上の基で置換され；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、若しくは（ＣＨ２）ｔ−アリールである、
又は、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成する、
又は、Ｒ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で更に置換されるオキソ置換された飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式Ｃ１〜Ｃ２０複素環を形成し、前記アルキル及びアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１個以上の基で置換される、
又は、Ｒ１４は存在せず、かつＲ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はＣ６〜Ｃ２０アリールであり、前記アルキル及びアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ及びＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｘは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（式中、Ｒｊ及びＲｋは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、（ｉｉ）所望により、ＯＨ又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）独立して、Ｎ及びＯから選択される１〜２環ヘテロ原子を有し、所望により、ハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルで置換される、５〜６員複素環であり；
Ｙ、Ｙ１、及びＹ２は、独立してＯ又はＳであり；
ｔは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎ及びｍは、独立して０、１、２、３、４、５、又は６である。
ある実施形態では、ＷはＯである。
ある実施形態では、ＸはＯである。
ある実施形態では、ＸはＳである。
ある実施形態では、ＸはＮＲ１０である。ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ＸはＮＨである。
ある実施形態では、ＸはＮＲ１０である。ある実施形態では、Ｒ１０は、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環である。ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は水素である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、Ｒ１０は、（ＣＨ２ＣＨ２）Ｃ４ヘテロ環である。ある実施形態では、ヘテロ環はモルホリニル基である。
Ｘの代表的な実施形態としては、以下の構造：
（式中、波線はピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びＲ３への結合位置を示す）が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、位置異性体であり、ピラゾール環の非等価窒素原子におけるＲ２の結合が異なる。式Ｉａ及びＩｂの代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２である。
ある実施形態では、Ｒ１は所望により置換アルキニルである。例えば、ある実施形態では、Ｒ１は、所望により、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１又は−（ＣＲ４Ｒ５）ｔＮＲ１０Ｒ１１（式中、ｔ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１５は本明細書で定義した通りである）により置換される。
ある実施形態では、ｔは１である。
ある実施形態では、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０又はＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、所望によりＮ、Ｏ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される第２環ヘテロ原子を有し、所望により、独立してＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３、及びＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１個又は２個の基で置換される、５〜６員複素環を形成する。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１４又はＲ１５は、Ｈ又はＭｅである。
ある実施形態では、Ｒ１は、所望により、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２−ヘテロアリール（式中、前記ヘテロアリールは２〜３個の環窒素原子を有する５員環である）、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、独立してＮ及びＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される６員環である）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、独立してＮ及びＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員環である）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、又はＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｈ及びＲｉは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されるフェニルである。
ある実施形態では、Ｒ１は、所望によりオキソで置換される６、７、又は８員アザ環（ａｚａｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）（ピペリジニル環のような）に縮合するフェニル基である。
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有し、所望によりＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される６員アザ環（ピペラジニル基のような）である）で置換される、５〜６員ヘテロアリールである。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、以下の構造：
及びこれらの置換型が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１個のＮヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される５員ヘテロアリールである。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である。
ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５がＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲｈ（式中、ＲｈはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。
ある実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、これらに結合する窒素と一緒になって、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される、６員環を形成する。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、以下の構造：
及びその置換型が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ１は、所望により、独立してＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣＨＲ１０Ｒ１１、ヘテロ環、及びヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はＣ３〜Ｃ１２炭素環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する６員複素環基で置換されるアルキルであり、前記複素環は所望により−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される。
ある実施形態では、Ｒ１は、１個又は２個の環窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基で置換されるアルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１は、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるＣ１〜Ｃ１２アルキルで置換されるアルキルである。ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、ある実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
が挙げられるが、これらに限定されない。
更なる代表的な実施形態としては、
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ１は所望により置換されるヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ１は、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、所望により、Ｒ１０、Ｂｒ、ｈｅｔＣｙｃ、及びＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃから選択される１個又は２個の基で置換される５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＣｙｃは環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する６員複素環であり、ｈｅｔＣｙｃは所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨで置換される。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉａ及びＩｂのある実施形態では、Ｒ１は飽和又は不飽和５〜１０員単環式又は二環式複素環であり、前記環は、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環原子を有し、所望によりＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換される。Ｒ１の代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられるが、これらに限定されない。
更なる代表的な実施形態では、Ｒ１は、飽和６員単環式複素環であり、前記環は、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環原子を有し、所望により−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１で置換される。ある実施形態では、複素環はピペリジニル環である、ある実施形態では、複素環はピペリジニル環であり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
更なる代表的な実施形態では、Ｒ１としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ１の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ１はＮＲｘＲｙである。
ある実施形態では、ＲｘはＨ又はＭｅである。
ある実施形態では、Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（式中、Ｒｊ及びＲｋは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、（ｉｉ）所望によりＯＨ若しくはＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で置換されるシクロへキシル、又は（ｉｉｉ）Ｎ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有し、所望によりＦ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、若しくは（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）で置換される５〜６員複素環である。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である。ある実施形態では、ｔは０である、ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｎヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される８員二環式複素環である。
Ｒ１の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０である。ある実施形態では、ＹはＯである、ある実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。具体例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ３は、構造：
（式中、波線は、Ｘへの結合点を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７は、独立してＣＲ４ａ又はＮであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７のうち０、１、又は２個はＮであり、Ｚ４及びＺ５又はＺ６及びＺ７がＣＲ４ａであるとき、Ｚ４及びＺ５又はＺ６及びＺ７は所望により、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和な炭素環又は複素環を形成し；
各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立してアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、及び（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから選択される１個以上の基で置換される）
を有する。
上記定義のようなＲ３のある実施形態では、Ｒ４ａはＣＨ又はＮである。
例えば、式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ３は、構造：
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書に定義した通りである）
及びこれらの置換型から選択される。Ｒ３の代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂのある実施形態では、Ｒ３はＲ５基で置換される二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ５は上記定義の通りである。代表的な実施形態は、構造：
である。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ３は、構造：
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ４ａ及びＲ５は本明細書に定義した通りである）
から選択される。
ある実施形態では、各Ｒ４ａは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＣＮから選択される。
Ｒ３の代表的な実施形態としては、以下の構造：
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書に定義した通りである）
が挙げられる。
Ｒ３の追加の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物の更なる代表的な実施形態としては、Ｒ３が、
（式中、Ｒ４ａ及びＲ５は本明細書に定義した通りであり、２つの隣接するＲ４ａ基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和な炭素環又は複素環を形成する）
である化合物が挙げられる。例えば、ある実施形態では、Ｒ３は、以下の構造：
から選択される。
式Ｉａ及びＩｂの化合物の代表的な実施形態としては、以下の構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は構造：
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１及びＹ２は本明細書に定義した通りである）
を有する。
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１４はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１５はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１１は、所望によりハロゲン基で置換されるフェニルである。
Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
更なる代表的な実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、所望により置換される炭素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン基を形成する。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、
である。
更なる代表的な実施形態では、Ｒ１５及びＲ１０は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換複素環を形成し、前記複素環は所望により更に置換される。
ある実施形態では、Ｒ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換５、６、又は７員アザ環を形成する。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１４はＨ、メチルまたはベンジルである。
ある実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は所望により、独立してＦ及びＣｌから選択される１個若しくは２個の基で置換されるフェニルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
Ｒ５の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
更に代表的な実施形態では、Ｒ１５及びＲ１０は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換二環式アザ環、例えばアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基のようなオキソ置換６員二環式アザ環を形成する。Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
更なる代表的な実施形態では、Ｒ１４は存在せず、Ｒ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子を有し、＝Ｙで置換されるヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、所望により、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を有する。
ある実施形態では、Ｒ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個又は２個の環窒素原子を有するオキソ置換６員ヘテロアリール環を形成する。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＲ１１は本明細書に定義した通りである）
及びその置換型から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１は所望により置換されるアリール、シクロアルキル、又はアルキルである。
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
ある実施形態では、Ｒ１１は、所望によりＦで置換されるフェニルである。
ある実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。
ある実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、フェニル及びシクロヘキシル基は、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上のＲｄ基で置換される）
から選択される。ある実施形態では、フェニル及びシクロヘキシル基は、所望によりＲｄ基で置換される。ある実施形態では、ＲｄはＦである。
Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ５の更なる代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ１１は、所望により、ピリジル基のような置換ヘテロアリールである。Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１、及びＹ２は本明細書に定義した通りである）
を有する。ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、所望により置換される炭素環を形成する。
Ｒ５の具体例は、構造：
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｙ１、及びＹ２は本明細書に定義した通りであり、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン基のようなスピロ環炭素環を形成する）
である。
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、所望によりハロゲン基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、前記フェニルはＦで置換される。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１５は本明細書に定義した通りである）
を有する。ある実施形態では、Ｒ１１は所望により置換されるアリールである。
ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。
ある実施形態では、Ｒ１５は、Ｈである。
ある実施形態では、Ｒ１１は、所望により、ハロゲン、例えばフルオロ基で置換されるフェニルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、
である。
Ｒ５の更なる代表的な実施形態は、
である。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は以下の構造：
（式中、Ｙ、Ｒ１０、及びＲ１３は本明細書に定義した通りである）
を有する。
ある実施形態では、ＹはＯである。
ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０はＣＨ２Ｐｈである。
ある実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１、又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環部分は所望により置換される。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、ＣＲ１４Ｒ１５Ｏ（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、所望によりハロゲン（例えばＣｌ）で置換され、Ｒ１４及びＲ１５は、独立してＨ又はメチルであり、ｍは０又は１である）である。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、ＯＲａ（式中、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）である。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−フェニルである。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ｈｅｔＡｒ（式中、ｈｅｔＡｒは１個又は２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である）である。Ｒ１３の具体例は、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ピリジルである。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２環原子を有し、所望により、独立してＮＨ−フェニル、モルホリニル、フェニル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個又は２個の基で置換される、５〜６員ヘテロアリール環である。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、独立してＣＮ、Ｆ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及びＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１個又は２個の基で置換されるフェニルである。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒａ又はＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）ＳＯ２Ｒａである。具体的な実施形態では、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、又は独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される５員ヘテロアリール環である。
ある実施形態では、Ｒ１３は、（ＣＨ２）ｎ−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｎは０又は１であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、所望によりオキソ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−フェニル、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換される飽和又は部分的に飽和な６員ヘテロ環である）である。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、所望により（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル又はＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
具体的な実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）フェニルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、以下の構造：
（式中、Ｙ及びＲ１０は本明細書に定義した通りであり、Ｒ１３はアルキル又は（ＣＲ１４Ｒ１５）−ｈｅｔＡｒである）
を有する。ある実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５はＨである。他の実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成する。ある実施形態では、ＹはＯである。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒは、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する５〜９員単環式又は二環式環である。Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は本明細書に定義した通りである）
を有する。
ある実施形態では、Ｒ１１は、所望により置換されるアリール又はヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ１１は、環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式又は二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０はＨ又はメチルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換複素環を形成し、前記複素環は所望によりフェニル環に縮合される。例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
具体的な実施形態では、Ｒ１１はＨである。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５はＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０（式中Ｒ１０及びＲ１２は本明細書に定義した通りである）である。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、所望によりハロゲン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されるフェニルである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、所望により置換されるアリールである。Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は本明細書に定義した通りである）である。
ある実施形態では、Ｒ１１はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望によりハロゲンで置換される（ＣＨ２）０〜２−フェニル、又はピロリジニルのような５員アザ環である。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
から選択される。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５はＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒ１２及びＲａは本明細書に定義した通りである）である。
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
ある実施形態では、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、
である。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５は所望により置換されるヘテロアリールである。例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造：
（式中、Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換される）
から選択される。
Ｒ５の代表的な実施形態としては、以下の構造：
（式中、Ｒｄは本明細書に定義した通りであり、ＲｅはＨ又は所望により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである）
が挙げられる。
ある実施形態では、フェニル基は１個のＲｄ基で置換される。
ある実施形態では、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒｅは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
Ｒ５の更なる代表的な実施形態では、構造：
が挙げられる。
Ｒ５の具体的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のある実施形態では、Ｒ５はＮＲ１０Ｒ１１である。ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。ある実施形態では、Ｒ１１はｈｅｔＡｒ（式中、ｈｅｔＡｒは、少なくとも１個の環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する飽和又は不飽和５〜６員ヘテロアリール基である）である。ｈｅｔＡｒの例としては、ピリジル、イソキサゾリル、及びピリダジニル基が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個又は２個の基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＨである。ある実施形態では、Ｒｂは、所望によりハロゲン基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、又はイソプロピル等であるが、これらに限定されないＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール、例えばピリジルである。
Ｒ５の代表的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
Ｒ５の具体的な実施形態は、構造：
である。
Ｒ３の具体的な実施形態としては、構造：
が挙げられる。
本発明の複素二環式ピラゾール化合物は、非対称性又はキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体の形態が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、及びラセミ混合物のようなこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成することを意図する。
さらに、本発明は、幾何異性体及び位置異性体の全てを包含する。例えば、本発明の複素二環式ピラゾール化合物が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス−及びトランス型、並びにその混合物も本発明の範囲内に包含される。例えば、ピリミジン及びピラジン環のＮ−酸化により得られる、単独の位置異性体及び位置異性体の混合物の両方も、本発明の範囲内である。
本明細書で示す構造式において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として想到され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す楔形の線又は点線によって特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和物として、及び水、エタノール等のような医薬的に許容し得る溶媒とともに溶媒和物としても存在してもよく、本発明は、溶媒和物及び非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図する。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、そのような形態は全て、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移行を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかが再編成されることによる相互変換を含む。
また、本発明は、１個以上の原子が、通常自然界で発見される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外、本明細書に挙げられた化合物と同じである、本発明の同位体で標識された化合物も包含する。特定されたような、任意の特定の原子又は元素の同位体は全て、本発明の化合物及びそれらの用途の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる代表的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。本発明のある同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出能を容易にするために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性に起因するある治療的利点（例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要とされる投与量の減少）が得られ、従って、一部の状況下で好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を試験する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。本発明の同位体で標識された化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキーム及び／又は実施例に記載する手順に類似する手順に従い、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬に置換することにより調製することができる。
ｃＭＥＴ阻害剤化合物の合成
本発明の式Ｉａ及びＩｂの複素二環式ピラゾール化合物は、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセスを含む合成経路、特に本明細書に含まれる説明に沿って合成できる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）のような商業的供給元から一般的に入手可能である、又は当業者に周知の方法を使用して簡単に生成できる（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖ． １−１９， Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． （１９６７−１９９９ ｅｄ．）若しくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４， Ａｕｆｌ． ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ（付録を含む）（また、ｔｈｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能である）に一般的に記載されている方法を用いて容易に調製される。
ある実施形態では、ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン（６５３１４７５、国際公開第０１／０９８３０１号、同第０１／０８１３４８号、及び同第９９／０３０７１０号）；及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｋａｔｒｉｚｋｙ ａｎｄ Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８４；Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ． （１９７０） Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｈｅｍ． ７（２）：３７３−３７９； Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ． （１９７４） Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｈｅｍ． １１（３）： ３５５−３６１；Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ． （１９７６） Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｈｅｍ． １３：２７３−２７５；Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ． （１９８５） Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｈｅｍ． ２２（５）：１３９５−１３９６；Ｂｉｓａｇｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９７４） Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． （３−４， Ｐｔ． ２）：５１５−５１８；Ｆｒｅｈｅｌ ｅｔ ａｌ． （１９８４） Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２２（５）：１２３５−１２４７；国際公開第９３／１３６６４号、同第２００４／０１２６７１号、同第２００５／０６１４７６、米国特許出願公開第２００３／００４５５４０号、同第２００３／０１０５０８９号及び同第２００４／００２４２１０号；並びに米国特許第５，２５２，５８１号、同第６，２３２，３２０号及び同第６，５７９，８８２号に記載の他のヘテロ環を調製するための周知の手順を使用して、式Ｉａ及びＩｂの化合物を容易に調製することができる。
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物、若しくは１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式Ｉａ及びＩｂの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｍｉｘ）」アプローチによって、溶液相又は固体相化学を使用した複数の平行合成によって、当業者に既知の手順によって、調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物又はその医薬的に許容し得る塩類を含む化合物ライブラリが提供される。
説明の目的のため、スキーム１〜１５に、本発明の化合物及び主要な中間体を調製する一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳しい説明については、以下の実施例の項を参照のこと。当業者であれば、他の合成経路も本発明の化合物を合成するために使用できることを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、以下で論じるが、他の出発物質及び試薬に容易に置き換え、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来からの化学を使用し、この開示に沿ってさらに修飾することができる。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の遠隔性の（ｒｅｍｏｔｅ）官能基の保護（例えば第１級又は第２級アミン）が必要である。そのような保護の必要性は、遠隔性の官能基の性質、調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって簡単に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと。
スキーム１は、中間体化合物３を合成するための一般的なスキームを示し、これは式Ｉの化合物の合成に有用である。スキーム１に示すように、加熱時の５−アミノピラゾール１（Ｍｉｓｒａ， Ｒ．Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００３， １３， １１３３−１１３６を参照のこと）（式中、Ｎ１は適切な保護基（ＰＧはｐ−メトキシベンジル、フェニルスルホニル等であってもよい）により保護されている）の、メルドラム酸２のビニルエーテル（Ｒ＝アルキル、例えばメチル又はエチル）との反応により、５−アミノピラゾールのメルドラム酸のエナミン（図示せず）が得られる。このようなエナミンは、加熱時に環化してフェノール３が得られる。
スキーム２は、中間体４ａ〜ｃの調製方法を示す。中間体４ａは、適切な塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰ等）の存在下で、フェノール３ａを式Ｘ１−Ａｒ−ＮＯ２（式中、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、トリフラート、又は他の適切な脱離基であり、Ａｒは本明細書に定義したようなアリール又はヘテロアリール環である）の化合物で求核置換することにより調製できる。フェノール３ａのアリールハロゲン化物３ｂ（Ｙ＝ハロゲン、又はトリフラート等のような他の脱離基）への変換は、適切な求電子試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ＮＣＳ／ＰＰｈ３、ＰＯＢｒ３、ＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ／２，６−ルチジン等）との反応時に達成され得る。アリールハロゲン化物３ｂの、式ＨＸ−Ａｒ−ＮＯ２（式中、ＸはＯ、Ｎ又はＳであり、Ａｒは本明細書に定義したようなアリール又はヘテロアリール環である）の化合物による求核置換は、適切な塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰ等）を用いて実施して、中間体４ａ〜ｃを得ることができる。
スキーム３は、中間体７を合成するための一般的なスキームを示し、これは式Ｉの化合物の合成に有用である。スキーム３に示すように、ＴＦＡ、強酸、又は他のＰＧ除去に適切な脱保護条件を用いて、化合物４ａ（ＰＧ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｂｏｃ、フェニルスルホニル、又は他の適切な保護基）から保護基ＰＧを除去することにより中間体５が得られる。ピラゾロピリジン核の３位における置換は、ＫＯＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ｎ−ＢｕＬｉ等のような塩基の存在を必要とする場合がある中間体５のハロゲン化（Ｉ２、Ｂｒ２、ＮＩＳ、ＮＢＳ、又は他のハロゲン化剤を用いる）により達成できる。次いで、適切な保護基を組み込んで（ＰＧ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｂｏｃ、フェニルスルホニル、又は他の適切な保護基）、６を得る。その後適切な還元剤（例えば、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｈ２／Ｐｄ、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ等）を用いて中間体６を還元して、アニリン７を得ることができる。
スキーム４は、中間体８を合成するための一般的なスキームを示し、これは式Ｉの化合物の合成に有用である。中間体７（Ｘ２＝ブロモ又はヨード）を、ＣｕＩ媒介カップリング反応（又は当業者に既知である類似の遷移金属媒介カップリング反応）により、３位を更に構成して、中間体８（式中、Ｒ１はＲ１Ｗであり、Ｗは本明細書に定義した通りである）を得ることができる。
スキーム５は、アミド、スルホンアミド、カルバメート、及び尿素９を合成するための一般的なスキームを示す。化合物９は、必要に応じて、適切な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰ等）の存在下における、アミノ含有中間体８と、活性化カルボキシル、又はスルホニル含有試薬との反応により調製できる。好適なカルボキシル又はスルホニル含有試薬としては、酸塩化物、酸フッ化物、塩化スルホニル、フッ化スルホニル、ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェノール（ＰＳ−ＴＦＰ）−カルボキシレート、クロロギ酸、ＨＯＢｔエステル、カルボジイミド由来Ｏ−アシル尿素等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化合物９（式中、Ｒ１０はアシル、チオカルボニル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、又はスルホニルである）は、この方法により調製されている。あるいは、中間体８を還元的アルキル化方法により中間体９（式中、Ｒ１０はアルキルである）に変換してもよい。中間体８はまた、Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの手順に従ってアリール又はヘテロアリールハロゲン化物とカップリングして、置換アミン９（式中、Ｒ１０＝アリール又はヘテロアリールである）を得ることもできる。
スキーム６は、酸中間体１３の調製経路を示す。この種の酸は、市販のカルボキシピロンエステル１０と適切なアミンＮＨ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、又はヘテロアリールである）とを反応させ、又は市販のカルボキシピロリドンエステル１１を適切な活性化求電子剤Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは、ハロゲン、メシラート、又はトシラートのような適切な脱離基であり、Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロ環である）と反応させ、その後得られるメチルエステル１２を酸１３に加水分解することにより調製することができる。酸１３を次いで、スキーム５のような適切なアニリン中間体にカップリングしてもよい。
スキーム７は、ＭｃＮａｂ Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８２， １８４５により記載されている一般的な方法による酸中間体１７の調製経路を示す。置換ヒドラジン１４（式中、Ｒ１１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、又はヘテロアリールである）を、標準的な脱水条件、例えば室温で酢酸の存在下にて、ヒドラゾノアセトアルデヒド１５に変換できる。アルデヒド／メルドラム酸縮合生成物１６は、触媒としてピペリジニウムアセテートを用いて、室温にて、トルエン、ベンゼン、又はジオキサンのような好適な有機溶媒中で調製される。カルボン酸ピリダジノン１７は、７０℃で塩基性条件（メタノール中のナトリウムメトキシド）下にて、環化によりヒドラゾノエチリデン１６から調製される。酸は、次いで、スキーム５のような適切なアニリン中間体にカップリングしてもよい。
スキーム８は、フェノール中間体２２の調製経路を示す。市販の２−クロロ−４−メトキシピリミジン１８を、適切な亜鉛試薬（式中Ｒ１４は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はアリールである）及びパラジウム触媒と反応させて、２−置換４−メトキシピリミジン１９を得る。酢酸中においてＨＢｒを用いるメトキシピリミジンの脱保護により、２−置換ピリミジノン２０が得られる。５位の臭素化により、ピリミジノン中間体２１が得られる。２１の適切なボロン酸へのスズキカップリングにより、二環式中間体が得られ、これは最後にフェノールを脱保護した後中間体２２が得られる。中間体２２は、フェノキシニトロ誘導体に代わって置換され、スキーム２のような適切な核中間体と反応することができる。
スキーム９は、フェノール中間体２８を調製する方法を示す（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールから選択される）。２−クロロ−４−メトキシピリミジン１８の、式Ｈ−Ｘ−Ｒ１０（式中、ＸはＯ、Ｎ又はＳである）による求核置換は、還流温度にて、ｎ−ブタノールのような適切な溶媒中で達成できる。酢酸中におけるＨＢｒを用いたメトキシピリミジンの脱保護により、２−置換ピリミジノン２４が得られる。１−置換ピリミジノン２６を提供するための２４のアルキル化は、異性体２５及び２６の混合物を提供する適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、水酸化リチウム又はナトリウム等）により媒介される、アルキル化剤Ｒ１１−Ｘ１（式中Ｘ１は、ハロゲン、メシラート、又はトシラートのような適切な脱離基である）を用いて達成できる。異性体２５及び２６は、当業者に既知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ等）を用いて分離することができる。Ｂｒ２又はＮＢＳのような臭素化剤による５位の臭素化により、ピリミジノン中間体２７が得られる。２７の適切なボロン酸へのスズキカップリングにより、二環式中間体が得られ、これはスキーム８に記載のように、最後にフェノールを脱保護した後中間体２８が得られる。中間体２８は、フェノキシニトロ誘導体に代わって置換され、スキーム２のような適切な核中間体と反応することができる。
あるいは、フェノール中間体２８（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールから選択される）は、スキーム１０に示すように調製することができる。５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン２９は、ＮａＯＨで加水分解されて、欧州特許公開第１５０６９６７（Ａ１）号に記載のような５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン３０が得られる。１−置換ピリミジノン３２を提供するための３０のアルキル化は、異性体３１及び３２の混合物を提供する適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、水酸化リチウム又はナトリウム等）により媒介される、アルキル化剤Ｒ１１−Ｘ１（式中Ｘ１は、ハロゲン、メシラート、又はトシラートのような適切な脱離基である）を用いて達成できる。異性体３１及び３２は、当業者に既知の精製技術（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ等）を用いて分離することができる。式Ｈ−Ｘ−Ｒ１０（式中、ＸはＯ、Ｎ又はＳである）の化合物による３２の求核置換は、ｎ−ブタノールのような適切な溶媒中で、ＮａＨＣＯ３のような塩基を用いて高温で達成できる。２７の適切なボロン酸へのスズキカップリングにより、二環式中間体が得られ、これは最後にフェノールを脱保護した後中間体２８が得られる。中間体２８は、フェノキシニトロ誘導体に代わって置換され、スキーム２のような適切な核中間体と反応することができる。
置換ピラジノカルボン酸３５は、スキーム１１に従って調製することができる。メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート３３は、適切なアルキルハロゲン化物Ｒ１１−Ｘ１（式中、Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロ環であってもよく、Ｘ１は、ハロゲン、メシラート、又はトシラートのような適切な脱離基である）を用いて、標準的な塩基的アルキル化条件によりアルキルピラジノカルボキシレート３４に変換できる。好適なアルキル化条件としては、室温若しくは高温におけるアセトン若しくはＤＭＦのような好適な溶媒中のＫ２ＣＯ３、又は周囲若しくは高温におけるＴＨＦ中のＮａＨが挙げられるが、これらに限定されず、その後Ｒ１１−Ｘ１が付加される。一実施形態では、このアルキル化は、０℃でＤＭＦ中のＬｉＨを用い、続いて塩化アルキル又は臭化アルキル又はヨウ化アルキルが付加され、室温に加温されることにより達成できる。Ｒ１１＝アリール又はヘテロアリールであるとき、ピラジノンエステル３４は、高温にて、ヨードベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＭｅＣＮ、又はジオキサンのような好適な有機溶媒中で、ＣｕＩ触媒、ジアミンリガンド、及び適切な塩基を用いた銅媒介クロスカップリング反応により調製できる。例えば、ある実施形態では、反応条件としては、１１０℃における、ジオキサン中のＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及びＫ３ＰＯ４が挙げられる。カルボン酸３５は、次いで、混合水性／有機溶媒系中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような標準的なけん化条件を用いて得ることもできる。酸３５は、次いで、スキーム５のように適切なアニリン中間体にカップリングさせてもよい。
Ｎ−アルキル化−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸３８（式中Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はアリールであってもよい）は、スキーム１２に従って合成することができる。化合物３６は、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ等）の存在下における、メチルカルボノクロリダート又はメチルカルボノブロミナートとの反応によりエステル３７に変換できる。カルボン酸３８は、次いで、スキーム１１に記載のようなエステル加水分解により、又はカリウムトリメチルシラノラートを用いて、等のように、３７から調製することができる。酸３８は、次いで、スキーム５のように適切なアニリン中間体にカップリングさせてもよい。
スキーム１３は、化合物３９（式中、Ａｒは本明細書に定義したようなアリール又はヘテロアリール環であり、Ｒ１はアルコキシ及びチオであり、Ｒ１０はスキーム５に記載した通りである）の調製方法を示す。化合物３９は、必要に応じてＴＦＡ又は強酸とともに加熱（４０〜８０℃）することによる、保護基ＰＧ（例えば、ｐ−メトキシベンジル、フェニルスルホニル等）の除去により、又はＰＧを除去するのに必要な別の脱保護条件を用いて（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照のこと）、化合物９（スキーム５のように調製した）から調製することができる。
スキーム１４は、ピラジノン酸中間体４５（式中、Ｒｈは独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、又はヘテロアリールから選択される）の調製経路を示し、これは式Ｉの化合物の合成に有用である。置換アニリン４０は、室温で酢酸の存在下において等の標準的な脱水条件を用いて、ＫＣＮ及びホルムアルデヒド同等物で処理することによりアミノアセトニトリル化合物４１に変換できる。環化生成物４２は、高温（約１００℃）でジクロロベンゼンのような好適な有機溶媒中にてオキサリルジクロリドで４１を処理することにより調製される。ピラジノン４３は、３，５−ピラジノン化合物４２から２段階で製造できる。まず、約０℃〜還流の温度で、ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ、又はＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物のような好適な有機溶媒中で、ナトリウムメトキシドで化合物４２を処理し、続いて中間体５−クロロピラジノン（図示せず）を５−Ｈピラジノン４３に変換する。この変換は、還元条件下、又はＲｈがアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、又はヘテロアリールであるとき、Ｐｄ媒介クロスカップリング条件を用いて実施することができる。二トリル４４は、塩素化、それに続くニトリル化により、メトキシピラジノン４３から合成することができる。塩素化は、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、オキサリルクロリド、又はＰＣｌ５を用いて達成できる。好ましくは、この転換は、高温（約９０℃）で、溶媒としてＤＭＦを用いて、ＰＯＣｌ３により達成される。ニトリル化は、高温（約１５０℃）でＮＭＰのような好適な有機溶媒中でＣｕＣＮを用いる標準的な条件により達成できる。カルボン酸ピラジノン４５は、３段階、ワンポット反応で製造できる。まず、ニトリル化合物４４を、室温で、未希釈の濃Ｈ２ＳＯ４で処理する。得られるアミド中間体を、次いでＭｅＯＨで処理し、この混合物を還流させて、メチルエステルピラジノン中間体を生成する。次いで、所望のカルボン酸ピラジノン４５を、標準的な混合水性／有機溶媒系中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨのいずれかを用いて、標準的な条件下でメチルエステルピラジノン中間体を塩基性加水分解（ｂａｓｉｃ ｂｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）することにより調製できる。酸４５を、次いで、スキーム５のように適切なアニリン中間体にカップリングして、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム１５は、中間体５０（式中、Ｈｅｔは、少なくとも１個の環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する、置換又は非置換５〜６員ヘテロアリール基である）を合成するための一般的なスキームを示す。中間体化合物５０は、式Ｉの化合物の合成に有用である。スキーム１５に示すように、ピラゾロピリジン−４位フェノキシ基のアミノ連結ヘテロアリールアミドへの同化は、いくつかの経路を介して進行することができる。適切な脱離基Ｘ１を持つ中間体４６は、典型的には遷移金属触媒作用下でヘテロアリールアミノエステル４７と反応して、エステル４９を得ることができる。エステル４９は、次いで、標準的なエステル加水分解条件、続いて標準的なアミド結合形成条件を用いて化合物５０に変換することができる。あるいは、４６は、遷移金属触媒作用下でヘテロアリールアミノアミド５１と反応して、直接中間体５０を得ることもできる。あるいは、カップリング方式を逆にしてもよく、ここではアミノ基を有する中間体８を、典型的には遷移金属触媒作用下又は熱条件下で脱離基Ｘ２を有するヘテロアリールエステル４８と反応させて、中間体４９を得ることができる。中間体４９は次いで、標準的なエステル加水分解条件、続いて標準的なアミド結合形成条件を用いて、中間体５０に変換することができる。あるいは、８は、典型的には遷移金属触媒作用下又は熱条件下で脱離基Ｘ２を有するヘテロアリールアミド５２と反応して、直接中間体５０を得ることもできる。Ｒ１が適切な置換基であるとき、中間体５０は脱保護されて、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
分離の方法
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を、互いからかつ／又は出発物質から分離することが有益であり得る。それぞれの工程又は連続した工程の所望の生成物を、当技術分野で一般的な技術によって望ましい程度の均一性に分離及び／又は精製する（以下、分離するという）。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒又は混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧、及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィー及び分取用の薄層クロマトグラフィー又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーの技術等多数の方法が含まれ得る。
別の種類の分離方法には、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するかそれらを分離可能にするために選択した試薬で混合物を処理することが含まれる。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等のような吸着剤又は吸収剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、等であってもよい。
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等である。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、その物理化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離できる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離できる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いるジアステレオマーの形成等の方法を用いるラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４； Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ． Ｈ．， （１９７５） Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， １１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法により、分離及び単離できる：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮した立体異性体の直接的な分離。”Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，” Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ． Ｗａｉｎｅｒ， Ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９３）を参照のこと。
方法（１）下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のような、鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸のような、酸官能性を有する不斉化合物との反応によって形成できる。これらのジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離には、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルなカルボン酸又はスルホン酸を添加することによって、これらのジアステレオマー塩類を形成できる。
あるいは、方法（２）によって、分割される基質を、キラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成させる（Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４， ｐ． ３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して純粋な又は濃縮した鏡像異性体を得ることによって形成できる。光学純度を測定する方法には、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で、又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， （１９８２） ４７：４１６５）等、ラセミ混合物のキラルエステルを作製することと、２種類のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することとが含まれる。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って、順相クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離できる。方法（３）により、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種類の鏡像異性体のラセミ混合物を分離できる（”Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ” （１９８９） Ｗ． Ｊ． Ｌｏｕｇｈ， Ｅｄ．， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， （１９９０） ５１３：３７５−３７８）。濃縮又は精製した鏡像異性体を、不斉炭素原子を有するその他のキラル分子を区別するために用いられる方法、例えば、旋光度及び円二色性によって区別することができる。
生物学的評価
式Ｉａ又はＩｂの化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の活性は、多数の直接的及び間接的な検出法によって測定可能である。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の測定に用いられるアッセイの一例は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）に基づく。実施例Ａに記載のように、このアッセイには、式Ｉａ又はＩｂの化合物、ｃ−Ｍｅｔ（Ｈｉｓタグ付き組換えヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４〜末端）、バキュロウイルスで発現される）、及びアッセイ緩衝液中のＡＴＰが含まれる。
ＭＫＮ４５細胞において、式Ｉａ及びＩｂのｃＭｅｔ阻害剤の活性は、実施例Ｂに記載のようなインビトロでの蛍光アッセイによって測定した。
本明細書に記載のある代表的な化合物を、調製し、特徴づけして、それらのｃ−Ｍｅｔ結合活性及び腫瘍細胞に対するインビトロでの活性についてアッセイした。ｃ−Ｍｅｔ結合活性の範囲は、１ｎＭ未満から約１０μＭまでであった。本発明のある代表的な化合物のｃ−Ｍｅｔ結合活性ＩＣ５０値は１０ｎＭ未満であった。本発明のある化合物のＭＫＮ４５細胞に基づく活性のＩＣ５０値は１００ｎＭ未満であった。
式Ｉａ及びＩｂの化合物の投与
本発明の化合物を、治療する症状に適切な任意の経路で投与することができる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外等）、経皮、直腸、経鼻、局所的（口内及び舌下等）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療のために、該化合物を病変内投与によって投与してもよく、灌流適用すること、又は別の方法で移植前に移植片を該阻害剤と接触させることが含まれる。好ましい経路が、例えば、受容者の症状によって、変化し得ることは理解されよう。該化合物を経口的に投与する場合には、これを、医薬的に許容し得る担体又は補形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤等として処方することもできる。該化合物を非経口的に投与する場合には、下記に詳述するように、これを、医薬的に許容し得る非経口賦形剤と共に、単位用量注射剤の形態で処方することもできる。
式Ｉａ又はＩｂの化合物による治療の方法
本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ等の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の過剰発現を特徴とするものを含む、疾患、症状、及び／又は障害を治療するために有用である。したがって、本発明の別の態様には、ｃ−Ｍｅｔ等の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害することによって治療又は予防することができる疾患若しくはを治療又は予防する方法が含まれる。一実施形態では、この方法には、治療的に有効な量の式Ｉａ又はＩｂの化合物、あるいは、これらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は医薬的に許容し得る塩又はプロドラッグを、これらを必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。
本発明の方法に従って治療可能な疾患及び病態には、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う症状、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫症状、及びＣＮＳ障害が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者を式Ｉａ又はＩｂの化合物及び医薬的に許容し得る担体、佐剤、又は賦形剤で治療し、このとき、式Ｉａ又はＩｂの前記化合物は、検出可能な程度にｃＭｅｔキナーゼ活性を阻害する量で存在する。
本発明の方法によって治療可能な癌には、乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、線毛細胞癌、頬側口腔及び咽頭（口腔）の癌、唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療可能な心血管疾患には、再狭窄、心臓肥大症、アテローム性硬化症、心筋梗塞、及びうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療可能な神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、並びに外傷、グルタミン酸神経毒性、及び低酸素状態を原因とする神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法によって治療可能な炎症性疾患には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏反応が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患又は症状を、哺乳動物、例えば、そのような疾患又は症状に罹患しているヒトにおいて治療するために用いる本発明の化合物を提供する。また、本明細書に記載の疾患又は症状を、哺乳動物等の温血動物、例えば、そのような障害に罹患しているヒトにおいて治療するための薬剤の製剤における本発明の化合物の使用も提供する。
医薬製剤
本発明の化合物をヒト等の哺乳動物の寮法的治療（予防的治療を含む）に用いるために、通常は、これを標準的な薬務に従って医薬組成物として処方する。本発明の本態様により、医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
典型的処方は、本発明の化合物及び担体、希釈剤、又は補形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、及び補形剤は、当業者に周知であり、含水炭素、ワックス、水溶性ポリマー及び／又は膨張可能なポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油状物、溶剤、水等の物質が含まれる。使用する特定の担体、希釈剤、又は補形剤は、本発明の化合物を適用する方法及び目的によるであろう。溶剤は、一般的に、哺乳動物に投与して安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認められる溶剤に基づいて選択される。通常、安全な溶剤は、水及び他の水中で可溶性又は混和性の非毒性溶剤等の非毒性水溶性溶剤である。好適な水溶性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物が含まれる。該処方には、緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、賦香剤、及び他の既知の添加剤で薬（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の簡潔な提供を可能にするもの、又は医薬製品（すなわち、薬剤）の製造助剤の１種以上を含めることもできる。
処方は、通常の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物又は該化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）は、１種以上の上記の補形剤の存在下で、好適な溶剤中に溶解される。本発明の化合物は、典型的に、医薬投与形態に処方されて、薬剤の投与を容易に制御可能にし、処方計画に関する患者の服薬遵守を可能にする。
適用のための該医薬組成物（又は処方）は、薬を投与するために用いる方法に依存して多様な方法で包装され得る。一般的に、流通用の物品には、適切な形態の医薬処方を中に入れている容器が含まれる。好適な容器は当業者に周知であり、これには、瓶（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような素材が含まれる。また、容器には、包装の内容物に軽率に触れるのを防止する不正開封防止装置も含まれ得る。さらに、容器には、その上に容器の内容物を記載するラベルを貼付する。また、該ラベルには、適切な警告も含まれ得る。
本発明の化合物の医薬処方は、多様な投与経路及び種類用に調製することもできる。例えば、望ましい程度の純度を有する式Ｉａ又はＩｂの化合物を、所望により、凍結乾燥処方、粉末、又は水溶液の形態の医薬的に許容し得る希釈剤、担体、補形剤、又は安定剤と混合することもできる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９８０） １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ．）。処方は、適切なｐＨかつ望ましい程度の純度で、生理学的に許容し得る担体すなわち、その使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性である担体と周囲温度で混合することによって行うことができる。該処方のｐＨは、化合物の特定の用途及び濃度に主として依存するが、約３から約８までの範囲に及び得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中での処方は、適切な実施形態である。
本明細書中で用いる本発明の化合物は、無菌であることが好ましい。特に、インビトロの投与に用いる処方は、無菌でなければならない。このような滅菌は、無菌濾過膜を通しての濾過により容易に達成される。
該化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥処方、又は水溶液として保存することができる。
本発明の医薬組成物は、医療実施基準（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致する方式、すなわち、投与の量、濃度、日程計画、経過、賦形剤、及び経路で処方、調剤、及び投与されるであろう。このとき考慮する要因には、治療中の特定の障害、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医師に知られている他の要因が含まれる。投与する該化合物の「治療的に有効な量」は、このような考慮点により決定され、凝固因子を介した障害を防止、寛解、又は治療するために必要な最少の量である。このような量とは、受容者に毒性となる量又は受容者を有意に出血させやすくする量を下回ることが好ましい。
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の各投与当たりの最初の医薬的に有効な量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、用いる化合物の典型的な最初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容し得る希釈剤、担体、補形剤、及び安定剤は、用いる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、これらには、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニン等の抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；メチルパラベン又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。該活性医薬成分を、コアセルベーション法又は界面重合法等によって調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース、又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル、コロイド状薬送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンの中に封入することもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ． （１９８０）に開示されている。
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することもできる。徐放性製剤の好適な例には、式Ｉａ又はＩｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、該マトリクスは、例えばフィルム又はマイクロカプセル等の成型物品の形態である。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル類、ハイドロゲル類（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー類、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
該処方には、本明細書に詳述した投与経路に好適なものが含まれる。該処方を、便宜上単位剤形として提供してもよく、薬学分野で周知の任意の方法で調製することができる。技術及び処方は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）に見出される。このような方法には、１種以上の付属成分から成る担体と活性成分を結合させる工程が含まれる。一般に、処方は、均一かつ丁寧に、活性成分と、液体担体若しくは微粉固体担体、又はその双方とを混合し、次いで、必要に応じて製品を成形することにより調製する。
経口投与に適した式Ｉａ又はＩｂの化合物の処方は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような別個の単位として調製してもよく、各々には所定の量の式Ｉａ又はＩｂの化合物が含まれる。
圧縮錠剤は、活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒のような易流動性形態で、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末活性成分の混合物を好適な機械中で成形することによって作製することもできる。該錠剤には、所望によりコーティングするか又は印をつけてもよく、所望により錠剤から活性成分を緩やかに又は制御して放出できるように処方してもよい。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁液、分散性の粉末剤又は造粒剤、乳剤、硬質又は軟質のカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した式Ｉａ又はＩｂの化合物の処方を、医薬組成物の製造用に当技術分野で知られている任意の方法に従って調製してもよく、美味な処方を提供するために、このような組成物には、甘味剤、賦香剤、着色剤、及び防腐剤を含む１種以上の剤が含まれていてもよい。錠剤の製造に好適であって医薬的に許容し得る無毒性の補形剤と混合した活性成分を含む錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は滑石等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での分解及び吸着を遅延させ、それによって、より長い期間にわたって作用を維持できるマイクロカプセル化を含む既知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を単独であるいはワックスと共に用いてもよい。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療用には、処方を、例えば０．０７５〜２０％ ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所用軟膏又はクリームとして適用することが好ましい。軟膏として処方する場合、活性成分をパラフィン性若しくは水混和性の軟膏基剤と共に用いることもできる。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤を用いてクリームとして処方することもできる。
必要に応じて、クリーム基剤の水相には、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００等）並びにこれらの混合物のような、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールが含まれてもよい。局所用処方には、望ましくは、皮膚又は他の患部を通しての活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物が含まれてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてよい。この相は単に乳化剤だけを含んでもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、安定剤として働く親油性乳化剤と共に親水性乳化剤を含む。また、油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、乳化剤は、安定剤と共に、又は安定剤なしでいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、後者はクリーム処方の油分散相を形成する。本発明の処方中に用いるのに好適な乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉａ又はＩｂの化合物の水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した補形剤との混合状態で含まれる。このような補形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤、並びに天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等の分散剤又は湿潤剤が含まれる。該水性懸濁剤には、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の賦香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンが含まれていてもよい。
式Ｉａ又はＩｂの化合物の医薬組成物は、水性又は油性の注射用無菌懸濁液のような無菌注射製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤、及び上述の懸濁剤を使用して処方することもできる。該無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤若しくは溶剤中の無菌の注射溶液又は注射懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製することもできる。用いてもよい許容し得る賦形剤及び溶剤には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、一般的に、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用い得る。この用途には、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射剤の調製に同様に用いることができる。
単一の剤形を形成するために担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療する受容者及び特定の投与様式によって異なるであろう。例えば、ヒトに経口投与することを意図した徐放性処方には、総組成物の約５％〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と調合した約１〜１０００ｍｇの活性物質を含めることができる。該医薬組成物を調製して、投与量を容易に測定できるようにしてもよい。例えば、静脈内注入することを意図した水溶液には、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入を可能にするために、溶液１ｍｌあたり約３〜５００μｇの有効成分を含めることができる。
非経口的投与に好適な処方には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び、処方を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。
眼に局所投与するために好適な処方には点眼剤が含まれ、このとき、該有効成分は好適な担体中、特に、該有効成分用の水溶性溶剤中に溶解又は懸濁される。該活性成分は、このような処方中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのが好ましい。
口腔内に局所投与するために好適な処方には、風味をつける基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガント中に該活性成分を含有するロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤中に該活性成分を含有するパステル剤；並びに、好適な液体担体中に該活性成分を含有する洗口剤が含まれる。
直腸投与用の処方を、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含有する好適な基剤を含む坐薬として提供することもできる。
肺内投与又は経鼻投与に好適な処方は、粒径が、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンを合わせた０．１〜５００ミクロンの間の範囲内の粒径を含む）であって、鼻道を通しての高速吸入、あるいは肺胞嚢に達するように口腔を通しての吸入により投与する。好適な処方には、該活性成分の水性又は油性の溶液が含まれる。噴霧投与又は乾燥粉末投与に好適な処方は、通常法に従って調製することができ、後述するような障害の治療又は予防にこれまで用いられている化合物等の他の治療剤と共に送達することもできる。
膣投与に好適な処方は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーの処方として提供することもできる。
該処方を、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルの中に包装してもよく、また、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、上述の種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量処方は、本明細書中で上記に詳述したような該活性成分の１日量若しくは単位１日副用量、又はこれらの適切な分割用量を含む処方である。
本発明は、獣医学的担体と共に、上記に定義した少なくとも１種の活性成分を含有する獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、該組成物を投与する目的のために有用な物質であって、そうでなければ、獣医学の技術分野において不活性であるか又は許容され得、かつ活性成分と適合性である、固体、液体又は気体状の物質の物質であってもよい。これらの獣医学的組成物を、非経口的に、経口的に、又は他の望ましい任意の経路によって投与することができる。
また、検出可能な程度にＭｅｔキナーゼ活性を阻害する量の請求項１の化合物及び医薬的に許容し得る担体、佐剤、又は賦形剤を含有する組成物も提供する。
併用療法
式Ｉａ及びＩｂの化合物を、単独で、又は他の治療剤と併用して、過剰増殖性障害（例えば、癌）のような、本明細書に記載の疾患又は障害の治療に用いることができる。ある実施形態において、式Ｉａ又はＩｂの化合物は、抗過剰増殖性特性を有するか、又は過剰増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用な第２の化合物との医薬併用処方又は併用療法としての投与計画において併用される。この医薬併用処方又は投与計画の第２の化合物は、これらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Ｉａ又はＩｂの該化合物と相補的な活性を有することが好ましい。このような化合物は、意図する目的に有効な量で組合せの中に好適に存在する。一実施形態では、本発明の組成物には、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はこれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は医薬的に許容し得る塩又はプロドラッグが、本明細書に記載のような化学療法剤との組合せで含まれる。
該併用療法を、同時計画又は連続計画として投与することができる。連続投与の場合には、この組合せを２回又は３回以上の投与で投与することができる。この併用投与には、別個の処方又は単一の医薬処方を用いる同時投与、及びいずれかの順序の逐次投与が含まれ、このとき、両方（又は全て）の活性剤が同時にこれらの生物活性を発揮する時間があることが好ましい。
上記の全ての同時投与薬剤の好適な投与量は現在用いられているものであり、新たに特定した剤と他の化学療法剤又は治療との併用作用（相乗作用）によって減量することもできる。
該併用療法は、「相乗作用」をもたらしてもよく、「相乗的である」、すなわち、活性成分を共に用いたときに達成される効果がそれらの化合物を別々に用いて生じる効果の合計を超えることを証明することができる。相乗効果は、活性成分が以下のようなときに達成され得る：（１）組み合わせられた単位用量処方として、共に処方され、かつ同時に投与若しくは送達される；（２）別々の処方として、交互に、若しくは平行に送達される；又は（３）いくつかの他の計画による。交互療法で送達された場合には、相乗効果は、例えば、別々のシリンジでの異なる注射等、該化合物が連続して投与又は送達されるときに達成され得る。一般に、交互療法の間には、各活性成分の有効投与量を連続して、すなわち順次に投与するが、一方併用療法では、有効投与量の２種以上の活性成分を共に投与する。
抗癌療法の特定の実施形態では、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はこれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、若しくは医薬的に許容し得る塩又はプロドラッグを、本明細書に記載のような他の化学療法剤、ホルモン剤又は抗体剤と併用してもよく、外科的療法及び放射線療法と併用してもよい。したがって、本発明による併用療法には、少なくとも１種の式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は、これらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は医薬的に許容し得る塩又はプロドラッグを投与することと、少なくとも１種の他の癌治療法を用いることとが含まれる。望ましい併用治療効果を達成するために、式Ｉａ又はＩｂの化合物及び医薬的に活性な他の化学療法剤の量並びに相対的な投与のタイミングが選択されるであろう。
また、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、心血管疾患を治療するための剤、肝疾患を治療するための剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための剤、糖尿病を治療するための剤、又は免疫不全症を治療するための剤から選択される別の治療剤と組み合わせて、式Ｉａ又はＩｂの化合物を含有する組成物も提供する。
式Ｉａ及びＩｂの化合物の代謝産物
また、本明細書に記載の式Ｉａ及びＩｂの複素二環式ピラゾール化合物のインビボでの代謝産物も本発明の範囲内にある。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素切断等の結果として生成されてもよい。したがって、本発明には、式Ｉａ及びＩｂの化合物の代謝産物が含まれ、これには、これらの代謝産物を得るために十分な時間の間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させることを含むプロセスによって生成された化合物が含まれる。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射線標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）した同位元素を調製して、これを、検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量で非経口的に、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒト等の動物に、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）投与して、その変換産物を、尿、血液、又は他の生体試料から単離することによって特定する。これらの産物は、標識されているために容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合できる抗体を用いて単離する）。この代謝産物の構造は、通常の方式、例えば、ＭＳ分析、ＬＣ／ＭＳ分析、又はＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である通常の薬物代謝試験と同様の方法で行う。該代謝産物は、これらがインビボで他には認められない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断用アッセイに有用である。
式Ｉａ及びＩｂの化合物のプロドラッグ
式Ｉａ及びＩｂの化合物に加えて、本発明には、そのような化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグも含まれる。プロドラッグには、１つのアミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基に共有的に結合される化合物が含まれる。このアミノ酸残基には、通常３文字の記号によって指定される２０種類の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されるわけではなく、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
別の種類のプロドラッグも含まれる。例えば、式Ｉａ又はＩｂの化合物の遊離したカルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離したヒドロキシ基を含有する本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９６）１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、これらに限定されるわけではないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することもできる。また、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に含まれる。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、このアシル基は、これらに限定されるわけではないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基等の基で所望により置換されるアルキルエステルであってもよく、あるいは、このアシル基が上述のアミノ酸エステルであるものも含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基による、アルコール基の水素原子の置換が挙げられ、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果生じるラジカル）から独立に選択される。
また、式Ｉａ及びＩｂの化合物の遊離アミン基も、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化できる。これらの部分の全てを、これらに限定されるわけではないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基等の基に組み込むこともできる。例えば、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル等の基による、アミン基中の水素原子の置換によって形成することができ、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、あるいは−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨ又はメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである。
プロドラッグ誘導体のさらなる例には、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５） ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３−１９１ （１９９１）；ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８：１−３８ （１９９２）；ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７：２８５ （１９８８）；及びｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３２：６９２ （１９８４）を参照されたい。
製品
本発明の別の実施形態では、上記の疾患及び障害の治療に有用な物質を含む、製品又は「キット」を提供する。一実施形態では、このキットには、式Ｉａ若しくはＩｂの複素二環式ピラゾール化合物、又はこれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、若しくは医薬的に許容し得る塩又はプロドラッグを含む容器が含まれる。該キットには、その容器上に、あるいは容器と一体になった、ラベル又は添付文書がさらに含まれてもよい。「添付文書」という用語は、治療用生成物の市販の包装品中に慣習的に含まれ、そのような治療用生成物の使用に関する、効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む使用説明書を指すために用いる。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が含まれる。該容器は、ガラス又はプラスチックス等の多様な物質から形成することができる。該容器には、症状の治療に有効な式Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はそれらの処方を収容でき、無菌の出入口があってもよい（例えば、容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを備えた静脈内注入溶液用の袋又はバイアルであってもよい）。該組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉａ又はＩｂの化合物である。該ラベル又は該添付文書は、該組成物が癌等の特別な症状の治療に用いられることを示す。さらに、該ラベル又は該添付文書は、治療する患者が過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛、又は神経外傷性の疾患若しくは事象のような障害を有する患者であることを指示してもよい。一実施形態では、該ラベル又は該添付文書は、式Ｉａ又はＩｂの化合物を含有する該組成物を、異常な細胞成長に起因する障害を治療するために用いることができることを示す。該ラベル又は該添付文書は、該組成物を他の障害の治療に用い得ることを示してもよい。あるいは、又はさらに、該製品には、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びブドウ糖溶液のような医薬的に許容し得る緩衝液を含む第２の容器がさらに含まれていてもよい。これには、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の物質がさらに含まれていてもよい。
該キットには、式Ｉａ又はＩｂの化合物及び、存在する場合には、第２の医薬処方の投与のための指示がさらに含まれてもよい。例えば、該キットに式Ｉａ又はＩｂの化合物を含有する第１の組成物及び第２の医薬処方が含まれる場合には、該キットに、この第１及び第２の医薬組成物を、これらを必要とする患者に同時投与、連続投与、又は分離投与するための指示がさらに含まれてもよい。
別の実施形態では、該キットは、錠剤又はカプセル剤等の固体の経口形態で式Ｉａ又はＩｂの化合物を送達するのに好適である。このようなキットには、多くの単位用量が含まれることが好ましい。このようなキットには、これらの使用目的順に正しく置かれた投与量を有するカードが含まれてもよい。このようなキットの一例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は、包装業界において周知であり、医薬単位剤形の包装に広く用いられている。必要に応じて、例えば、数、文字、若しくは他の印の形態で、又はカレンダーを共に挿入して、治療スケジュールにおいて用量が投与され得る日を指示する記憶補助を提供することもできる。
一実施形態に従って、キットには、（ａ）式Ｉａ又はＩｂの化合物とこれを中に収容する第１の容器；及び、所望により、（ｂ）第２の医薬処方とこれを中に収容する第２の容器が含まれてもよく、このとき、第２の医薬処方には、抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物が含まれる。あるいは、又はさらに、該キットには、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びブドウ糖溶液のような医薬的に許容し得る緩衝液を含む第３の容器がさらに含まれていてもよい。これには、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の物質がさらに含まれていてもよい。
該キットが式Ｉａ又はＩｂの化合物及び第２の治療剤を含む、他のある実施形態では、該キットには、これらの別個の組成物を入れるための分割された瓶又は分割されたホイルパケット等の容器が含まれてもよいが、これらの別個の組成物を分割されていない単一の容器内に入れてもよい。典型的には、該キットには、これらの別個の成分を投与するための注意書きが含まれる。このキット形態は、これらの別個の成分が、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は、処方する医師がこれらの組み合わせの個々の成分の用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を望む場合に特に好都合である。
以下の実施例は、本発明を例示するために含まれる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆するためのものであることを理解されたい。当業者は、記載の化学反応を容易に応用してその他の多くの本発明のｃ−Ｍｅｔ阻害剤を調製できることを認識するであろうし、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明による例証されていない化合物の合成は、当業者には明らかである変更形態によって、例えば、干渉している基を適切に保護することによって、当技術分野において知られているそれら以外の他の好適な試薬を利用してうまく実施することができる。
実施例１
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：５-((１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチレン)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオンの調製：トリエトキシメタン（３３９ｍＬ、２０３７ｍｍｏｌ）及び２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（メルドラム酸）（３５．２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１時間、８０℃に加熱した。１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン［４１．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ；脱塩を以下のように行ったこと以外は、Misra,R.N., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136に記載される手順に従って調製した：１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンヒドロクロリド（４４ｇ）をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）と１Ｎ水性水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）との間で分配し、これらの相を分離した後に、その水性懸濁液をＭＴＢＥ（８×１００ｍＬ）で再抽出し、次いで、その有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して遊離塩基の１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（３０ｇ）を得た］のトリエトキシメタン（３３９ｍＬ、２０３７ｍｍｏｌ）中の懸濁液を一度で添加した。この混合物をＮ２下で１８時間、８０℃に加熱した。室温まで冷却した後に、トルエン共沸混合物（２×２００ｍＬ）を利用してエタノールを除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して、固体（３３．５ｇ、４６％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.13 (d, J=13Hz, 1H), 8.26 (d, J=13Hz,1H), 7.50 (d, J=2Hz, 1H), 7.25 (d, J=9Hz, 2H), 6.88 (d, J=9Hz,2H), 6.21 (d, J= 2Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)。
工程Ｂ：１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-オルの調製：５-((１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチレン)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（３３．５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を固体で、攪拌したビフェニル-ジフェニルエーテル共融混合物（Dowthermとも呼ばれる）（１００ｍＬ）にＮ２下の２４０℃で１０分間にわたり少量ずつ添加した。添加終了後、この混合物を２４０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、このヘキサンを大半のDowthermと共にデカントした。残った残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そのエーテルを残渣からデカントして捨てた。最後に、その残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁した。攪拌した懸濁液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体（２２．７ｇ、９１％）を高真空下で乾燥させた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.20(d, J=9Hz, 2H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 6.45 (br s, 1H), 5.50 (s,2H), 3.70 (s, 3H)。
工程Ｃ：１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-オル（２２．００ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．０８ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）、１,２-ジフルオロ-４-ニトロベンゼン（１３．７１ｇ、８６．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（１００ｍＬ）の攪拌混合物を１時間、１００℃に加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離し、その有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）の共溶媒で粉砕して、得られた粉末を濾過した。−１０℃の冷凍庫内で一晩冷却した後に、２回目の回収物を得た。２回の回収物を合わせた（２８ｇ、８２％）。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.16 (m, 2H),7.86 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.2Hz,2H), 6.48 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。19FNMR (376MHz, CDCl3) δ -124.2 (m)。
工程Ｄ：４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（２７．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５３．９ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、Ｎ２下で１８時間加熱還流した。この反応物を室温まで放冷し、次いで、共沸混合物残渣ＴＦＡにトルエン（４×１００ｍＬ）を使用して、真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で注意深く中和（ｐＨ＝８〜９）した。この二相懸濁液を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を濾過した。得られた固体をトルエン共沸混合物（２×２００ｍＬ）により乾燥させて、生成物（１８．７ｇ、９７％）を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.85 (br s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 7.91 (s,1H), 7.66 (m, 1H), 6.65 (m, 1H)。
工程Ｅ：１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：新たに粉末化した水酸化カリウム（１０．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（１６．７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下の室温で添加し、次いで、ヨウ素（２３．２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この暗反応物を室温で１８時間攪拌し、ホイルで覆って光曝露を最小限にした。この反応物を３時間、５０℃に加熱した。この反応物を室温まで放冷した。この粗製反応混合物を、Ｎ２下の氷浴中で冷却したＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１-(クロロメチル)-４-メトキシベンゼン（１１．１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に排管を通して移した。この反応物をＮ２下の室温で１８時間攪拌させた。次いで、この混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈して、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｌ）で洗浄した。この水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。これらの有機相を合わせて水（４×５００ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で粉末化して、溶解しない固体を濾過によって除去した。濾液をBiotageFlash 65で精製して、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、次いで、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで所望の生成物を溶出した。該生成物を固体（１６．６ｇ、４７％）として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=6Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.38(d, J=9Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.84 (d, J=9Hz, 2H), 6.36 (d, J=6Hz,1H), 5.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
工程Ｆ：４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミンの調製：１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（１０．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、塩化スズ二水和物（２２．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）、及び無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の攪拌混合物を、Ｎ２下で１．５時間、６５℃に加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。この水相のｐＨが１１〜１２の範囲になるまで、２Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。二相懸濁液をceliteのパッドを通して濾過して、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。濾過した二相を分離して、その水相をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。７．９０ｇ、７８％を得た。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=6Hz, 1H), 7.35 (d, J=9Hz,2H), 7.03 (t, J=9Hz, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.24(m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
工程Ｇ：(Ｅ)-２-(２-(４-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)アセトアルデヒドの調製：１-(４-フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド（５．０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、及び酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、グリオキサールの４０％水溶液（１７．６ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）に２０分間にわたり攪拌しながら添加した。２時間攪拌を続けて、次いで、この混合物を濾過した。沈澱物を水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物（５．０ｇ、９８％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.56 (d, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H),7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 2H)；19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-120.3。LRMS (ESI pos) m/e 151.1 (M-16)。
工程Ｈ：(Ｅ)-５-(２-(２-(４-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)エチリデン)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオンの調製：トルエン（１５ｍＬ）中のジオキサンジオン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び(Ｅ)-２-(２-(４-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)アセトアルデヒド（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸（５滴）及びピペリジン（５滴）で処理した。次いで、この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。沈殿した縮合生成物を濾過し、石油エーテルで完全に洗浄して、所望の生成物（２．８７ｇ、９８％）を得た。1HNMR (400MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.72 (d, 1H), 8.24 (d, 1H),7.32 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 1.76 (s, 6H)；19F NMR (376MHz, CDCl3)δ -119.1。
工程Ｉ：２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の(Ｅ)-５-(２-(２-(４-フルオロフェニル)ヒドラゾノ)エチリデン)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（０．６０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．１３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１５時間加熱した。この塩を、冷却した１ＮＨＣｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．４２ｇ、８７％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 13.57 (br s, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.63 (m, 2H),7.24 (m, 2H)；19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -110.7。LRMS (ESIpos) m/e 235.1 (M+1)。
工程Ｊ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（１２．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、１,１０-フェナントロリン（０．３７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（２．０８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、４０重量％）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）中、１１０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をceliteのパッドを通してヘキサン及び次いでＤＣＭで濾過した。この濾液を濃縮して該生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１％ＭｅＯＨ）にかけて余分なアルコールを除去した。該生成物は、出発物質としてのｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートと共に得られた。LRMS(APCI pos) m/e 564.1 (M+1)。
工程Ｋ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートの混合物で純度４７％）を添加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（８５ｍｇ、１００％）を得た。LRMS(ACPI pos) m/e 780.2 (M+1)。
工程Ｌ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．５２ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。この反応混合物を、共沸混合物にトルエンを用いて減圧下で濃縮して、所望の生成物（７７ｍｇ、ＴＦＡ塩、８１％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 680.2
工程Ｍ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．４ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れて、６５℃で５日間加熱した。この反応混合物を、共沸混合物にトルエンを用いて減圧下で濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃで処理し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して該生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、９０：１０＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３）にかけた。この生成物を、Ｅｔ２Ｏ及びＭｅＯＨの混合物（５ｍＬ、比率４：１）中、２Ｎ ＨＣｌ（５滴）で処理した。１０分間攪拌した後に、この溶媒を減圧下で除去して該ＨＣｌ塩の生成物（９．７ｍｇ、３４％）を得て、これをＥｔ２Ｏですすいだ。LRMS(ESI pos) m/e 560.0 (M+1)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.81(s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (d,1H), 7.24 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.13(m, 2H), 1.77 (m, 2H)；19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -111.4, -126.6。
実施例２
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（０．２８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｋのように調製した）、ホルムアルデヒド（０．１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、水中、３７重量％）、及び酢酸（２．４μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、３％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．１７ｇ、６０％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 694.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例１、工程Ｍの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％水性ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．１：４．９：９５）によって精製して、該生成物を固体（７０ｍｇ、５０％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 574.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 8.37 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 2H),2.29 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)；19F NMR (376MHz, CD3OD/CDCl3)δ -114.0, -129.0。
実施例３
Ｎ-(４-(３-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：Ｎ-(４-(３-(１-エチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例２、工程Ａ及びＢの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド及びアセトアルデヒドから２段階プロセスによって調製して、所望の生成物（４．５ｍｇ、２段階プロセスの収率３５％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 588.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (d, 1H),7.26 (q, 3H), 6.25 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 4H),2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.07 (t, 3H)；19F NMR (376MHz, CD3OD)δ -114.7, -129.8。
実施例４
Ｎ-(４-(３-(１-アセチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリド
工程Ａ：Ｎ-(４-(３-(１-アセチルピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酢酸（２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｋのように調製した）を添加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（４８ｍｇ、９０％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 722.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(４-(３-(１-アセチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリドの調製：実施例２、工程Ｂの手順に従って、Ｎ-(４-(３-(１-アセチルピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％水性ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０．１：４．９：９５）によって精製して、該生成物を固体（３１ｍｇ、７８％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 602.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.41 (d,1H), 7.25 (t, 3H), 6.30 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)；19F NMR (376MHz,CD3OD) δ -114.8, -130.1。
実施例５
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-フルオロエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-フルオロエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：１-ブロモ-２-フルオロエタンを、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｋのように調製した）及びＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させた。３時間攪拌した後に、この反応物を、１７時間、４０℃に加熱して、次いで、室温で３日間攪拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（３．８ｍｇ、９％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 726.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-フルオロエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例２、工程Ｂの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-フルオロエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％水性ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝０．２：４．８：９５）によって精製して、該生成物を固体（２ｍｇ、６３％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 606.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.44(d, 1H), 7.28 (t, 3H), 6.28 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.64, (t, 1H), 4.52 (t, 1H),2.85 (m, 2H), 2.77 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (m,2H)；19F NMR (376MHz, CD3OD/CDCl3) δ -113.2,-128.4, -219.9。
実施例６
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：２-(４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-イル)エチルアセタートの調製：酢酸２-ブロモエチルを、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｋのように調製した）及びＮａＨ（４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。３日間攪拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（９ｍｇ、２０％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 766.2 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：１Ｎ水性水酸化リチウム（３滴）を、ＴＨＦ-ＭｅＯＨ（比率４：１、５ｍＬ）中の２-(４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-イル)エチルアセタート（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この反応混合物を２０分間攪拌した。１Ｎ水性ＨＣｌ（３滴）をこの混合物に添加し、次いで、その溶媒を減圧下で除去して該生成物の塩を得て、これをさらに精製処理した。LRMS(ESI pos) m/e 724.1 (M+1)。
工程Ｃ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例２、工程Ｂの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％水性ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０．５：６．５：９３）によって精製して、該生成物を固体（０．８ｍｇ、１１％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 604.1 (M+1)。
実施例７
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-((４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：実施例１、工程Ｉの手順に従って、４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｅのように調製した）及びｔｅｒｔ-ブチル４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（３．８２ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、０〜１％ＭｅＯＨ）によって精製した。該生成物は、出発物質としてのｔｅｒｔ-ブチル４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレートと共に得られた。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｊ及びＫの手順に従って、ｔｅｒｔ-ブチル４-((４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート、２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸、及びＴＦＡから２段階のプロセスによって調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．３８９ｇ、３段階のプロセスの収率５５％）を得た。LRMS(APCI pos) m/e 694.2 (M+1)。
工程Ｃ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例２、工程Ａ及びＢの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド、ホルムアルデヒド、及びＴＦＡから２段階のプロセスによって調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：４．８：０．２＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．１２ｇ、２段階のプロセスの収率４３％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 588.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.26 (t, 3H), 6.21 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (m, 1H),2.27 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)；19F NMR(376MHz, CD3OD) δ -114.7, -129.7。
実施例８
Ｎ-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：Ｎ-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例２、工程Ａ及びＢの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド(実施例７、工程Ｂのように調製した）、アセトアルデヒド、及びＴＦＡから２段階のプロセスによって調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：４．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物（１３．５ｍｇ、収率８０％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 602.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.28 (t, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.94 (m, 1H),2.58 (q, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)；19FNMR (376MHz, CD3OD) δ -113.5, -128.6。
実施例９
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリド
工程Ａ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２-ヒドロキシ酢酸（２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ-Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１分間攪拌した。Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ；実施例７、工程Ｂのように調製した）を添加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、１Ｎ水性水酸化リチウム（３滴）を用いて処理して、室温にてＴＨＦ-ＭｅＯＨ（比率５：１、６ｍＬ）中の二重付加副生成物としてのアセチル基を除去した。１０分間攪拌した後に、この混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（３滴）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をさらに精製することなく直接次の工程で使用した。LRMS(ESI pos) m/e 752.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリドの調製：実施例１、工程Ｌの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-((１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：９７＝ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３：ジクロロメタン）によって精製して、該生成物を固体（１５ｍｇ、２段階のプロセスの収率４１％）として得た。LRMS (ESIpos) m/e 632.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H),7.25 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 4.16 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 2.69 (t,1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.24 (m, 3H)；19F NMR (376MHz, CD3OD)δ -114.7, -130.1。
実施例１０
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリド
工程Ａ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-(２-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリドの調製：反応物をＬｉＯＨで処理しなかったことを除き、実施例９、工程Ａの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(ピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（実施例１、工程Ｌのように調製した）から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、３〜５％７Ｎ ＮＨ３-ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（２５ｍｇ、７６％）として得た。LRMS (APCI pos) m/e618.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.82 (s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H),7.37 (d, 1H), 7.17-7.27 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.17 (d, 2H),3.75-3.81 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.0 (m, 4H)；19FNMR (376MHz, CDCl3) δ -111.4, -127.0。
実施例１１
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)アニリンの調製：実施例１、工程Ｉの手順に従って、４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（実施例１、工程Ｅのように調製した）から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、２％ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（１４７ｍｇ、４９％）として得た。LRMS(ESII pos) m/e 494.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｊの手順に従って、３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)アニリンから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、１％ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（１０８ｍｇ、６４％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 710.1 (M+1)。
工程Ｃ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例１、工程Ｌの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(２-モルホリノエトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５＝ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３：ジクロロメタン）によって精製して、該生成物を固体（５０ｍｇ、６６％）として得た。LRMS (ESI pos) m/e 590.0(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.42 (d,1H), 8.38 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, 1H),7.40 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.72 (m,4H)；19F NMR (376MHz, CD3OD/CDCl3) δ -112.7,-128.6。
実施例１２
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-(２,３-ジヒドロキシプロポキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリド
工程Ａ：(Ｒ)-４-(３-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロアニリンの調製：実施例１、工程Ｉの手順に従って、４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（実施例１、工程Ｅのように調製した）から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、０．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（９６ｍｇ、６０％）として得た。LRMS(ESII pos) m/e 495.1 (M+1)。
工程Ｂ：(Ｒ)-Ｎ-(４-(３-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｊの手順に従って、(Ｒ)-４-(３-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロアニリンから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、該生成物を固体（７６ｍｇ、５５％）として得た。LRMS(APCI pos) m/e 711.3 (M+1)。
工程Ｃ：(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-(２,３-ジヒドロキシプロポキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドヒドロゲンクロリドの調製：実施例１、工程Ｌの手順に従って、(Ｒ)-Ｎ-(４-(３-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：９．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、該生成物（２９ｍｇ、６５％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 551.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H),11.69 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.65 (t, 1H),4.34 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.44 (m, 2H)；19F NMR(376MHz, DMSO) δ -112.9, -128.2。
実施例１３
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：５-クロロ-１-(４-フルオロフェニル)-３-メトキシピラジン-２(１Ｈ)-オンの調製：無水メタノール（１００ｍＬ）中に溶解した３,５-ジクロロ-１-(４-フルオロフェニル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン（１３．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ；M.Tutonda, et al., Tetrahedron, 1990, 46, 5715）に記載される一般的な方法に従って調製した）をナトリウムメトキシド（６．７８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を２ＮＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ溶液）で中和し、次いで、その溶媒を減圧下で蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃで処理し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１２．８ｇ、１００％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 254.9, 256.9 (M+1, Clパターン)。
工程Ｂ：１-(４-フルオロフェニル)-３-メトキシピラジン-２(１Ｈ)-オンの調製：Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５-クロロ-１-(４-フルオロフェニル)-３-メトキシピラジン-２(１Ｈ)-オン（２．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）に、Ｈ２雰囲気下、室温で添加した。この反応物を６時間攪拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．５５ｇ、９０％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 221.0 (M+1)。
工程Ｃ：３-クロロ-１-(４-フルオロフェニル)ピラジン-２(１Ｈ)-オンの調製：ＰＯＣｌ３（５．６ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１-(４-フルオロフェニル)-３-メトキシピラジン-２(１Ｈ)-オンの溶液に、０℃で攪拌しながら滴下して添加した。次いで、これを９０℃で１．５時間加熱した。この残渣を０℃に冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０．７％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（３．５２ｇ、６４％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 224.9, 227.0 (M+1, Clパターン)。
工程Ｄ：４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボニトリルの調製：３-クロロ-１-(４-フルオロフェニル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン（３．５２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（２．８１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、及びＮ-メチルピロリドン（３０ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら１５０℃で５．５時間加熱した。この残渣を熱いＣＨＣｌ３で粉末化して、木炭で濾過した。この濾液を蒸発させ、減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉末化し、その溶液を濃縮した。この粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン、次いでＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物（０．７８ｇ、２３％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 215.9 (M+1)。
工程Ｅ：４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボン酸の調製：４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボニトリル（０．４２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（４．１６ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。次いで、この反応混合物（アミド中間体）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加し、その後、この反応物を７０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を氷水でクエンチし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて０℃で処理した。この混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．３１５ｇ、ワンポット反応での３段階のプロセスで６９％）を得て、これをＥｔ２Ｏですすいだ。
工程Ｆ：３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)アニリンの調製：実施例１、工程Ｉの手順に従って、４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（実施例１、工程Ｅのように調製した）から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（５２ｍｇ、５４％）として得た。LRMS(APCI pos) m/e 478.3 (M+1)。
工程Ｇ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｊの手順に従って、３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)アニリン及び４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボン酸から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（１３ｍｇ、４２％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 694.2 (M+1)。
工程Ｈ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例１、工程Ｌの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：０．５：０．５＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（３ｍｇ、２８％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 574.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20(d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (d, 1H),7.30 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.29 (s,3H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (m,2H)；19F NMR (376MHz, CD3OD) δ-113.5, -130.0。
実施例１４
Ｎ-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｊ及びＫの手順に従って、ｔｅｒｔ-ブチル４-((４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（実施例７、工程Ａのように調製した）、４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボン酸（実施例１３、工程Ｅのように調製した）、及びＴＦＡから２段階のプロセスによって調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９２：６．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．１６５ｇ、２段階のプロセスの収率６７％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 694.1 (M+1)。
工程Ｂ：Ｎ-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例２、工程Ａ及びＢの手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-３,４-ジヒドロピラジン-２-カルボキサミドから２段階のプロセスによって調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９２：７．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物（２９ｍｇ、２段階のプロセスの収率３７％）を得た。LRMS(ESI pos) m/e 602.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H),7.33 (m, 3H), 6.31 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.05 (t,2H), 1.86 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；19F NMR (376MHz, CD3OD)δ -113.5, -130.0。
実施例１５
１-(ジフルオロメチル)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドジヒドロクロリド
工程Ａ：１-(ジフルオロメチル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸の調製：水素化リチウム（７１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸（０．５０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１５分間攪拌した後に、臭化リチウム（０．７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び２-クロロ-２,２-ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を７０℃で１７時間加熱した。この反応物を０℃に冷却し、１．０Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした。この沈殿物を１Ｎ水性ＨＣｌで濾過し、次いで、その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物（０．４２ｇ、６２％）を得た。
工程Ｂ：１-(ジフルオロメチル)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドの調製：実施例１３、工程Ｇの手順に従って、３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)アニリン（実施例１３、工程Ｆのように調製した）及び１-(ジフルオロメチル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸から調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜９５：４．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（１８．５ｍｇ、８０％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 649.1 (M+1)。
工程Ｃ：１-(ジフルオロメチル)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：実施例１、工程Ｌの手順に従って、１-(ジフルオロメチル)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドから調製した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９３：６．９：０．１＝ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：３０％水性ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、該生成物を固体（６．８ｍｇ、５５％）として得た。LRMS(ESI pos) m/e 529.0 (M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 8.70 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (td, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28(t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.43 (m, 2H),2.31 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (m,2H)；19F NMR (376MHz, CD3OD/CDCl3)δ -104.9, -128.1。
実施例１６
(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド
工程Ａ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：実施例１、工程Ｉに記載の手順に従って調製した。４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（０．３０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（３．６９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１,１０-フェナントロリン（０．１１０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１６ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、及びＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（０．４４４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４０重量％）を用いて、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた分取用ＴＬＣ（３×１ｍｍ）の溶出によって精製して、標記化合物（６０ｍｇ、１７％）を得た。LRMS(APCI pos) m/e 564.3 (M+1)。
工程Ｂ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：実施例１、工程Ｊに記載の手順に従って調製した。２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸（５４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ-Ｈ２Ｏ（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート（０．６０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（５ｇIsolute）によって精製して、標記化合物（２４ｍｇ、２９％）を得た。LRMS (APCI pos) m/e 780.7 (M+1)。
工程Ｃ：(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｋに記載の手順に従って調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート（０．０２４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、共沸混合物にトルエンを用いて減圧下で濃縮し、その粗製物をＤＣＭと１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）との間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、該生成物を遊離塩基（１８ｍｇ、８６％）として得た。LRMS(APCI pos) m/e 670.7 (M+1)。
工程Ｄ：(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、小型丸底フラスコに添加して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。このフラスコに、ホルムアルデヒド（５．９μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、酢酸（密度１．０４９；０．７６μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び最後にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１６．８４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。この内容物を室温で３０分間攪拌させた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、該粗製生成物（１８ｍｇ、純度９０％、８８％）を得た。LRMS(APCI pos) m/e 694.2 (M+1)。
工程Ｅ：(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：実施例１、工程Ｌに記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-Ｎ-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び大過剰のＴＦＡ（３〜５ｍＬ）を用いて、粗製物質を得た。この粗製物質を、９０／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いた分取用ＴＬＣの溶出によって精製した。この生成物を遊離塩基（３．８ｍｇ）として回収し、実施例１、工程Ｌに従って、ＨＣｌ塩（４．８ｍｇ ２ＨＣｌ、２９％）に変換した。LRMS(APCI pos) m/e 574.2 (M+1)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H),11.68 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.98 (d, 2H), 2.15 (s, 3H),2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.4 (m, 2H)。
実施例１７
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(シス-３-ヒドロキシピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド
工程Ａ：シス-ｔｅｒｔ-ブチル３,４-ジヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートの調製：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ-ブチル５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボキシレート（５．０ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（１３．８７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、４-メチルモルホリン４-オキシド（５．５ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１００ｍＬ）を入れた。出発物質が消費されたことがＬＣ-ＭＳによって示されるまで（７２時間）、この反応混合物を室温で攪拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、その水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４〜１／０、体積／体積）によって精製して、所望の生成物（５．８９ｇ、９９％）を得た。m/e118 (M-99)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 3.86 (m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H),1.46 (s, 9H)。
工程Ｂ：シス-ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（３００．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｅのように調製した）、シス-ｔｅｒｔ-ブチル３,４-ジヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（３．９９ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１６．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、１,１０-フェナントロリン（１１０．２７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６２２．１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５ｍＬ）を入れた。出発物質が消費されたことがＬＣ-ＭＳによって示されるまで（４８時間）、この反応混合物を室温で攪拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、その水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１〜１／０、体積／体積）によって精製して、不純生成物（０．２０ｇ、５６．５％）を得たが、これには他の異性体が含まれていた。LRMS(APCI pos)：m/e 580.2 (M+1)。
工程Ｃ：シス-ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、シス-ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸（０．１２ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｈのように調製した）、Ｎ１-((エチルイミノ)メチレン)-Ｎ３,Ｎ３-ジメチルプロパン-１,３-ジアミンヒドロクロリド（０．１ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾル-１-オル水和物（０．０８ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルプロパン-２-アミン（０．３１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を入れた。出発物質が消費されたことがＬＣ-ＭＳによって示されるまで（一晩）、この反応混合物を室温で攪拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、その水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１〜５０／１、体積／体積）によって精製して、不純生成物（１２６ｍｇ、４６％）を得たが、これには他の異性体が含まれていた。LRMS(APCI pos)：m/e 796.6 (M+1)。
工程Ｄ：Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(シス-３-ヒドロキシピペリジン-４-イルオキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、シス-ｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(２-フルオロ-４-(２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（１２６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２,２,２-トリフルオロ酢酸（３．６２ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を入れた。出発物質が消費されたことがＬＣ-ＭＳによって示されるまで（４８時間）、この反応混合物を６０℃で攪拌した。次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７ＭＮＨ３ １００／１〜１０／１、体積／体積）によって精製して、所望の生成物（７．２ｍｇ、７．９％）を得た。LRMS (APCI pos)：純度>90%, 254nm, m/e 576.1 (M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m,1H), 7.35 (d, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.17 (m, 1H),3.12 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。
実施例１８
Ｎ-(４-(３-(１-エチルピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートの調製：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ３２６１に記載の方法を用いて調製した。Ｈ２Ｓガスを、イソプロパノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を通して１０分間バブリングした。この混合物を室温で１８時間攪拌させた。次いで、Ｎ２をバブリングすることによってこの反応物を１０分間脱気した。この混合物にＮａＢＨ４（２８５ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を注意深く添加して、それを２時間、８０℃に加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮した。この粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、その水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製物をBiotageFlash 40で精製して、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出した。該生成物を、粘性油状物（３４５ｍｇ、３１％）として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 4.00 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(４-メトキシベンジル)-４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルチオ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：ＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び１,１０-フェナントロリン（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-メルカプトピペリジン-１-カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロベンゼンアミン（４９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｅのように調製した）の攪拌混合物に添加して、次いで、Ａｌ２Ｏ３上のＫＦ（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間攪拌した。この反応を、＞９５％が変換されるまで進行させた。この粗製反応混合物を、分取用ＴＬＣプレート（厚さ０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．１８）上に直接ロードして、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望の生成物を、非ヨード副生成物と共溶出した。この混合物を、この工程でさらに精製することなく、次に進めた。LRMS(ESI+)：m/z 480, 580 (M+1)を検出した。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-(１-(４-フルオロフェニル)-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリダジン-５-カルボキサミド)フェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルチオ)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｈのように調製した）、ＨＯＢｔ水和物（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に室温で添加した。この反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(４-メトキシベンジル)-４-(４-アミノ-２-フルオロフェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルチオ)ピペリジン-１-カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応を５０％変換までのみ進めて、活性化した上記の酸性試薬を第２のバイアルに添加した：ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボン酸（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ-水和物（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）。この混合物を１５分間攪拌して、最初の反応混合物を加えた。室温で２時間攪拌を続けた。アニリン出発物質が完全に変換されたことがＬＣＭＳによって示された。この完全に反応した混合物を、分取用ＴＬＣプレート（厚さ０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．１８）上にロードして、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。次いで、所望の生成物及び非ヨード副生成物を共溶出した。この混合物を、この工程でさらに精製することなく、次に進めた。LRMS(ESI+)：m/z 796 (M+1)を検出した。
工程Ｄ：Ｎ-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩の調製：ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(４-メトキシベンジル)-４-(２-フルオロ-４-(１-(４-フルオロフェニル)-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリダジン-５-カルボキサミド)フェノキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルチオ)ピペリジン-１-カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、この混合物を、共沸混合物にトルエン（３×５ｍＬ）を用いて真空中で濃縮した。この混合物を、精密検査又は精製をすることなく、次の還元的アミノ化に進めた。LRMS(ESI+)：m/z 696 (M+1)を検出した。
工程Ｅ：Ｎ-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-エチルピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドの調製：ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応を、ＬＣＭＳでの変換まで進行させた。水（５ｍＬ）を添加して、その水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。この生成物を濃縮して、分取用ＴＬＣ（厚さ０．５ｍｍ、Ｒｆ＝０．３０）で精製し、ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで溶出した。該生成物をワックス状固体（２２ｍｇ、８５％）として得た。LRMS(ESI+)：m/z 724 (M+1)を検出した。
工程Ｆ：Ｎ-(４-(３-(１-エチルピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミドジヒドロクロリドの調製：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）中のＮ-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(１-エチルピペリジン-４-イルチオ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-２-(４-フルオロフェニル)-３-オキソ-２,３-ジヒドロピリダジン-４-カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、共沸混合物にトルエン（３×５ｍＬ）を用いて真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、その水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製物を分取用ＴＬＣで精製して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。この生成物をエーテル（０．５ｍＬ）中の２ＮＨＣｌで酸性化して、共沸混合物にＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）を用いて濃縮した。該生成物を固体（４ｍｇ、１９％）として得た。LRMS (ESI+)：m/z 604(M+1)を検出した。1H NMR (400MHz, CDCl3, 遊離塩基) δ 11.88 (m, 1H),8.44 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.43 (m,1H), 7.26 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.32(m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.22 (m, 3H)。
実施例１９
２-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製
工程Ａ：２-アミノ-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：丸底フラスコに、ＨＯＢＴ-Ｈ２Ｏ（２０．３７ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．５０ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）、２-アミノニコチン酸（１２．２５ｇ、８８．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７５０ｍＬ）を入れた。３０分間攪拌した後に、ヒューニッヒ塩基（３０．９０ｍＬ、１７７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４‐フルオロベンゼンアミン（１０．６５ｍＬ、１１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後に、この反応物を水（２Ｌ）中に注入し、沈殿物が生成された。３０分後に、この沈殿物を濾過して、乾燥させた。LRMSM+1 (231.9)を観測した。
工程Ｂ：２-(３-フルオロ-４-メトキシフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：丸底フラスコに、炭酸セシウム（１１．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、４-ブロモ-２-フルオロ-１-メトキシベンゼン（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、２-アミノ-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（７．６１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２５０ｍＬ）を入れた。窒素で１０分間脱気した後に、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．５６４ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．６７０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４８時間、９０℃に加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（３％）で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含む分画をプールして濃縮することによって、該生成物（８．５０ｇ、９３％）を得た。LRMSM+1 (365.0)を観測した。
工程Ｃ：２-(３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：丸底フラスコに、２-(３-フルオロ-４-メトキシフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（８．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）を入れた。０℃に冷却した後に、ＢＢｒ３（１０．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して添加した。ＢＢｒ３の添加後、沈殿物が生成した。２時間後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を入れて攪拌中のフラスコ内にピペッティングすることによってゆっくりとクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。該生成物を単離した（６．２５ｇ、７３％）。LRMSM-I (339.9)を観測した。
工程Ｄ：４-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（３．２２７ｍＬ、３５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-オル（３．００ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｂの手順に従って調製した）を固体として一度に添加した。この反応物をＮ２下の還流で４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水上にゆっくりと注入した。この反応混合物がｐＨ紙で中性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（層が消失するのを助けるために、少量のメタノールを添加した）。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を油状物として得た。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながら精製した。所望の生成物（１．０５６ｇ、４７％）を結晶質固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.09 (s, 1H),7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.76(s, 3H)。LRMS (APCI pos) m/e 274, 276 (M+, Clパターン)。
工程Ｅ：４-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：４-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（１．５１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を未希釈のＴＦＡ（８．４８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中に溶解して、この反応混合物を７５℃で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を油状物に濃縮して、ＭｅＯＨを添加し、濃厚な沈殿物を得て、これを濾過してＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物を含んだこの濾液を油状物に濃縮して、これを一晩真空中で乾燥させ、ワックス状固体を得た。この粗製固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。これらの相を分離して、その水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．８４５ｇ、１００％）を固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.93 (br s, 1H), 8.50 (d, J=5.1Hz,1H), 8.20 (s, 1H), 7.21 (m, 1H)。LRMS (APCI pos) m/e 154, 156 (M+, Clパターン)。
工程Ｆ：４-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：水酸化カリウムフレーク（０．９３１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（０．８４９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、Ｉ２（２．５３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で暗色が消えるまでクエンチして、沈殿物を得た。得られた懸濁液をＨ２Ｏで希釈して、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶解して、濃縮し、真空中で一晩乾燥させて、所望の生成物（１．４１ｇ、９１％）を固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.1Hz,1H). LRMS (APCI pos) m/e 280, 282 (M+, Clパターン)。
工程Ｇ：４-クロロ-３-ヨード-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンの調製：Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及び１-(クロロメチル)-４-メトキシベンゼン（０．７６６ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（１．３１ｇ、４．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＬＣ-ＭＳで５．５：１の比率である２種類の位置異性体の生成物を得た。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。これらの相を分離し、その有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、溶解性が低いために１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦと共にロードした。所望のＮ１-位置異性体の生成物（１．２５６ｇ、６７％）を結晶質固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.0Hz,1H), 7.18 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.55 (s, 2H),3.66 (s, 3H)。LRMS (APCI pos) m/e 400, 402 (M+, Clパターン)。望ましくないＮ２-位置異性体、４-クロロ-３-ヨード-２-(４-メトキシベンジル)-２Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンは単離されなかった。
工程Ｈ：２-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：１００ｍＬの密封可能なチューブに、１-(４-メトキシベンジル)-４-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（０．２５０ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、２-(３-フルオロ-４-ヒドロキシフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（０．４２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４０８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び１-ブロモベンゼン（６．２６ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を入れて、１８時間、１６０℃に加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解して、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによって４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながら精製した。生成物を含む分画をプールして、該生成物（０．３５ｇ、７１％）を単離した。LRMSM-1 (704.9)を観測した。
工程Ｉ：ｔｅｒｔ-ブチル４-((４-(２-フルオロ-４-(３-(４-フルオロフェニルカルバモイル)ピリジン-２-イルアミノ)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレートの調製：密封可能なチューブに、２-(４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（０．５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（４．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１,１０-フェナントロリン（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５ｍＬ）を入れた。次いで、Ａｌ２Ｏ３上のＫＦ（０．５２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加して、この反応混合物を、３日間、１１０℃に加熱した。ここで、追加のＣｕＩ（０．０５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１,１０-フェナントロリン（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をさらに２４時間攪拌させ、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製生成物に濃縮して、これをシリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１で溶出しながら精製した。該生成物、４２５ｍｇ、純度２５％（余分なアルコールを含む）（収率２５％）を単離した。LRMSM+1 (579.0)を観測した（フラグメント）。
工程Ｊ：２-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：フラスコに、ｔｅｒｔ-ブチル４-((４-(２-フルオロ-４-(３-(４-フルオロフェニルカルバモイル)ピリジン-２-イルアミノ)フェノキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート（４２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。次いで、ＨＣｌ（５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中、２Ｎ）を添加した。７２時間後に、この反応物をＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得て、これをＤＣＭとの小型シリカゲルカラム上にロードした。この不純物を、最初にＤＣＭで溶出した。次いで、生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：ＮＨ３７Ｎ（９７：３）で溶出した。生成物を含む分画をプールして、油状物（５０ｍｇ、純度９７％、収率５２％）に濃縮して、これを高真空下で結晶化した。LRMS M+1(692.2)を観測した。
工程Ｋ：２-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：反応バイアルに、２-(３-フルオロ-４-(１-(４-メトキシベンジル)-３-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（５０．０ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアセトアルデヒド（６．３７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び最後にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、水（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍプレート、厚さ１．０ｍｍ）で精製し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出した。該生成物を、所望の二還元アミノ化生成物の混合物として、Ｒｆ０．５で単離した（２８ｍｇ、純度５０％、収率２７％）。LRMSM+1 (720.2)を観測した。
工程Ｌ：２-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミドの調製：１０ｍＬの密封可能なバイアルに、２-(４-(３-((１-エチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニルアミノ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ニコチンアミド（４４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（３ｍＬ）を入れ、１８時間、７５℃に加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却して、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中に注入することによって中和した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗製生成物を、Ｃ-１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンで溶出しながら精製した。生成物を含む分画をプールして、濃縮した。この生成物を、クロロホルム中に懸濁して、３滴の２ＮＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を添加することによってＨＣｌ塩にした。濃縮後、該生成物を固体（８．５ｍｇ、純度８５％、収率３９％）として単離した。LRMSM+1 (600.1)を観測した。1H NMR (400MHz , CDCl3) δ 10.53 (s, 1H),8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m,2H), 7.13 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.98 (m, 7H), 0.88 (t, 3H)。19F NMR (376MHz, CDCl3)δ -116.7 (1F), -127.7 (1F)。
上記の手順に従って、表１にある下記の化合物を調製した。
上記の記載は、本発明の原理を例示するのみとみなされる。さらに、当業者には多数の修正形態及び変更形態が容易に明らかであるために、本発明を、上記のように示した構成及びプロセスに厳密に制限することは望ましくない。したがって、好適な修正形態及び等価形態は全て、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内にあるとみなすことができる。
「包含する」、「包含している」、「含む」、及び「含んでいる」という言葉は、本明細書中及び添付の特許請求の範囲中で用いる場合には、明示した特徴、整数、構成要素、又は工程の存在を定めることを意図するが、これらは、他の１つ以上の特徴、整数、構成要素、工程、又はこれらの群の存在又は追加を排除するものではない。

Claims (70)

  1. 式Ｉａ及びＩｂ：
    及びその医薬的に許容し得る塩類から選択される化合物であって、式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０であり；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、若しくは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、又は
    Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ３〜Ｃ１２炭素環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立して、Ｒ１０、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、−ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣＨＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＯＲ１０、及び−Ｃ（＝Ｙ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＮＲ１０Ｒ１１から選択される１個以上の基で置換される、又は
    Ｒ１は、ＮＲｘＲｙであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択される１個以上の基で置換され；
    Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、及び（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから選択される１個以上の基で置換され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ２〜Ｃ２０ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、
    又は、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、所望によりＮ、Ｏ又はＳから選択される追加の環原子を１個以上含む、所望により、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和のＣ３〜Ｃ２０複素環を形成し、前記複素環は、所望により、独立してオキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、
    又は、Ｒ１０及びＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、所望によりベンゼン環に縮合するオキソ置換されたＣ３〜Ｃ２０複素環を形成し；
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−シクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール部分は、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換され、前記アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１個以上の基で置換され；
    各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、若しくは（ＣＨ２）ｔ−アリールである、
    又は、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２炭素環を形成する、
    又は、Ｒ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択される１個以上の基で更に置換されるオキソ置換された飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式Ｃ１〜Ｃ２０複素環を形成し、前記アルキル及びアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１個以上の基で置換される、
    又は、Ｒ１４は存在せず、かつＲ１０及びＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、１個以上のアルキル基で置換され；
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はＣ６〜Ｃ２０アリールであって、前記アルキル及びアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ及びＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
    Ｒｘは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｙは、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲｊＲｋ（式中、Ｒｊ及びＲｋは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、（ｉｉ）所望により、ＯＨ又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３で置換されるＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）独立して、Ｎ及びＯから選択される１〜２環ヘテロ原子を有し、所望によりハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルで置換される、５〜６員複素環であり；
    Ｙ、Ｙ１、及びＹ２は、独立してＯ又はＳであり；
    ｔは、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｎ及びｍは、独立して０、１、２、３、４、５、又は６である化合物。
  2. Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、ＮＲ１０である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘが、構造：
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、
    （ｉ）所望により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２−ヘテロアリール（式中、前記ヘテロアリールは２〜３個の環窒素原子を有する５員環である）、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、独立してＮ及びＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される６員環である）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、独立してＮ及びＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員環である）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、若しくはＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｈ及びＲｉは独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されるフェニル、又は
    （ｉｉ）Ｎ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有し、所望によりＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）若しくはＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃは、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される６員アザ環（ピペラジニル基のような）である）で置換される、５〜６員ヘテロアリール、
    である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、少なくとも１個のＮヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される５員ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、構造：
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又は（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、請求項３に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、構造：
    から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、所望により、独立してＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣＨＲ１０Ｒ１１、ヘテロ環、及びヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はＣ３〜Ｃ１２炭素環である、請求項３に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
    である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、所望により、独立してＲ１０、Ｂｒ、ｈｅｔＣｙｃ、及びＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃから選択される１個以上の基で置換される５〜６員ヘテロアリール環であって、ｈｅｔＣｙｃは環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する６員複素環であり、ｈｅｔＣｙｃは所望によりＣ１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨで置換される、請求項３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、構造：
    から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、飽和又は不飽和５〜１０員単環式又は二環式複素環であって、前記環が、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環原子を有し、所望によりＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換され、Ｒ１０及びＲ１１が、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ、又はＣＨ２ｈｅｔＣｙｃであり、ｈｅｔＣｙｃが１個又は２個の環窒素原子を有する５〜６員環である、請求項３に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、
    である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、ＮＲｘＲｙである、請求項３に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である、請求項３に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、構造：
    である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、
    であり、
    Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７は、独立してＣＲ４ａ又はＮであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、及びＺ７のうち０、１、又は２個はＮであり、Ｚ４及びＺ５又はＺ６及びＺ７がＣＲ４ａであるとき、Ｚ４及びＺ５又はＺ６及びＺ７は所望により、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和な炭素環又は複素環を形成し；
    各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリールは、所望により、独立してアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、及び（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから選択される１個以上の基で置換される、請求項３に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、構造：
    から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、構造：
    から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、
    であり、
    各Ｒ４ａが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣＮである、請求項２２に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、構造：
    から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、
    である、請求項２２に記載の化合物。
  28. Ｒ５が、
    である、請求項２２に記載の化合物。
  29. Ｒ１１が、所望によりＦで置換されるアリール基である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ１４及びＲ１５が、これらが結合する原子と一緒になって、所望により置換される炭素環を形成する、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ１５及びＲ１０が、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換５、６、又は７員単環式又は二環式ヘテロ環を形成する、請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、
    である、請求項２８に記載の化合物。
  33. Ｒ１４が存在せず、Ｒ１０及びＲ１５が、これらが結合する原子と一緒になって、１個又は２個の環窒素原子を有するオキソ置換６員ヘテロアリール環を形成する、請求項２８に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、構造：
    から選択され、式中、Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、又はＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、構造：
    を有し、式中、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａはＨである、又はＲ１４及びＲ１５はこれらが結合する原子と一緒になってシクロプロピリジン基を形成する、請求項２２に記載の化合物。
  36. Ｒ１０が、所望によりハロゲン基で置換される、フェニル又はＣＨ２−フェニルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ５が、構造：
    を有し、式中、Ｒ１１は所望によりハロゲンで置換されるフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
  39. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ５が、構造：
    を有し、式中、
    Ｒ１３は、
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
    （ｉｉ）（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、所望によりハロゲンで置換され、Ｒ１４及びＲ１５は、独立してＨ又はメチルであり、ｍは０又は１である）；
    （ｉｉｉ）ＯＲａ（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）；
    （ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−フェニル；
    （ｖ）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ｈｅｔＡｒ（式中、ｈｅｔＡｒは１個又は２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である）（Ｒ１３の具体例は、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ピリジルである）；
    （ｖｉ）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２環原子を有し、所望により、独立してＮＨ−フェニル、モルホリニル、フェニル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個又は２個の基で置換される、５〜６員ヘテロアリール環；
    （ｖｉｉ）所望により、独立してＣＮ、Ｆ、Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、及びＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１個又は２個の基で置換されるフェニル；
    （ｖｉｉｉ）ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒａ又はＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）ＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、又は独立してＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有し、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換される５員ヘテロアリール環である）；
    （ｉｘ）（ＣＨ２）ｎ−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｎは０又は１であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、所望によりオキソ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−フェニル、又はＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換される、飽和又は部分的に飽和な６員複素環である）；
    （ｘ）所望により（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル又はＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル；
    （ｘｉ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）フェニル；又は
    （ｘｉｉ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｈｅｔＡｒ
    である、請求項２２に記載の化合物。
  41. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ５が、
    であり、式中Ｒ１１は、所望によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されるアリール又はヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
  43. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ１０及びＲ１２が、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換６員複素環を形成し、前記複素環が所望によりフェニル環に縮合する、請求項４２に記載の化合物。
  45. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ５が、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０が、所望により、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されるフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
  47. Ｒ５が、構造：
    から選択される、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ５が、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項２２に記載の化合物。
  49. Ｒ５が、
    である、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ５が、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである、請求項２２に記載の化合物。
  51. Ｒ５が、
    である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ５が、構造：
    から選択され、式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２１及びＲ２２は、独立してＨ又はアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、所望により、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換される、請求項２２に記載の化合物。
  53. Ｒ５が、構造：
    から選択され、
    式中、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、及びＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
    各Ｒｅは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ５が、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がｈｅｔＡｒであり、ｈｅｔＡｒが、少なくとも１個の環窒素原子を有し、所望によりＮ及びＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する飽和又は不飽和５〜６員ヘテロアリール基であり、ｈｅｔＡｒが、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個又は２個の基で置換される、請求項２２に記載の化合物。
  55. Ｒ５が、
    である、請求項５４に記載の化合物。
  56. 請求項１で定義され、実施例１〜１８で命名される、式Ｉの化合物。
  57. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  58. 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項５７に記載の組成物。
  59. 患者の癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う症状、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫症状、及びＣＮＳ障害から成る群から選択される疾患又は症状を治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  60. 前記疾患が癌である、請求項５９に記載の方法。
  61. 哺乳類において過剰増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１で定義した化合物の使用。
  62. 癌の治療のための請求項１の化合物の使用。
  63. 受容体チロシンキナーゼを、阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、受容体チロシンキナーゼ活性を阻害又は調整する方法。
  64. 前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項６３に記載の方法。
  65. 哺乳類に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類においてキナーゼ活性を阻害又は調整する方法。
  66. ＷがＯである、請求項１に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、飽和６員単環式複素環であり、前記環が、独立してＮ及びＯから選択される１個又は２個の環原子を有し、所望により−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１で置換される、請求項１６に記載の化合物。
  69. 前記複素環が、所望により−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）で置換される、ピペリジニル環である、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ１が、
    から選択される、請求項６９に記載の化合物。
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