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JP2010526027A - プリン誘導体 - Google Patents

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JP2010526027A
JP2010526027A JP2009546749A JP2009546749A JP2010526027A JP 2010526027 A JP2010526027 A JP 2010526027A JP 2009546749 A JP2009546749 A JP 2009546749A JP 2009546749 A JP2009546749 A JP 2009546749A JP 2010526027 A JP2010526027 A JP 2010526027A
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optionally
ring
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compound
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Withdrawn
Application number
JP2009546749A
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サラス・ソラナ，ホルヘ
アルマンサ・ロサレス，カルメン
ソリバ・ソリバ，ロベルト
フオンテス・ウストレル，モンセラツト
ビルヒリ・ベルナド，マリナ
コメリエス・エスプガ，ポセツプ
パストール・ポーラス，ホセ・ハビエル
Original Assignee
パラウ・フアルマ・ソシエダツド・アノニマ
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38042749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2010526027(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by パラウ・フアルマ・ソシエダツド・アノニマ filed Critical パラウ・フアルマ・ソシエダツド・アノニマ
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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2010526027

（式中、各種置換基の意味は本明細書中に開示されている通りである。）
を有するプリン誘導体。これらの化合物はＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として有用である。

Description

本発明は、新シリーズのプリン誘導体並びにその製造方法、前記誘導体を含む医薬組成物及び治療におけるその使用に関する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫｓ）は、細胞増殖及び細胞生存のために不可欠なリンパ−造血系における細胞機能を調節する経路において重大な役割を発揮する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。ＪＡＫｓは、チロシンリン酸化を介して転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質及びアクチベーターを活性化することによるサイトカイントリガーシグナル伝達事象の開始に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、移植片拒絶及び自己免疫性疾患）の媒介並びに充実性及び血液系悪性疾患（例えば、白血病及びリンパ腫）及び骨髄増殖性疾患に関与しており、よって薬物介入についての興味深い標的として明らかになった。
今までに、ＪＡＫファミリーの４つのメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２が同定されている。その発現が遍在しているＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２とは異なり、ＪＡＫ３は主に造血細胞中に存在している。ＪＡＫ３はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３及びＩＬ−１５の受容体のγｃサブユニットと非共有的に結合している。これらのサイトカインはＴリンパ球の増殖及び分化において重要な役割を発揮している。ＪＡＫ３欠乏マウスのＴ細胞はＩＬ−２に応答しない。このサイトカインはＴリンパ球の調節における基本である。この点に関して、ＩＬ−２受容体に対する抗体は移植片拒絶を防止することができることが知られている。Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（Ｘ−ＳＣＩＤ）の患者では、非常に低レベルのＪＡＫ３発現及び受容体のγｃサブユニットの遺伝子欠陥が確認された。このことから、免疫抑制がＪＡＫ３シグナル伝達経路における変更の結果であることが示唆される。
動物研究から、ＪＡＫ３はＴ及びＢリンパ球成熟において重大な役割を発揮するだけでなく、ＪＡＫ３はリンパ球機能を維持するために必要であることが示唆された。この新しいメカニズムにより免疫学的活性を調節することがＴ細胞増殖性疾患（例えば、移植片拒絶及び自己免疫性疾患）の治療において有用であることを立証できる。
抗原誘発性脱顆粒及びメディエーター放出がＪＡＫ３欠乏マウス由来の肥満細胞において実質的に少ないことが知見されたので、ＪＡＫ３は肥満細胞においも重要な役割を発揮することも判明した。ＪＡＫ３欠乏は肥満細胞増殖にも、ＩｇＥ受容体発現レベルにも影響を及ぼさない。一方、ＪＡＫ３−／−及びＪＡＫ３＋／＋肥満細胞は同じ細胞内メディエーターを含んでいる。従って、ＪＡＫ３は肥満細胞におけるメディエーターのＩｇＥ誘発放出に必須であると見られ、よってＪＡＫ３を抑制することはアレルギー反応のための有効な治療であろう。
結論として、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は移植片拒絶の予防のため、免疫性、自己免疫性、炎症性及び増殖性疾患（例えば、乾せん、乾せん性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、アレルギー反応及び白血病）の予防または治療において使用される新しいクラスの有効な免疫抑制剤として認識されている（例えば、Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３（７）：５５５−６４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１５）：１７６７−８４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ），２００４，５２（２）：６９−８２を参照されたい）。
Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３（７）：５５５−６４ Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１５）：１７６７−８４ Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ），２００４，５２（２）：６９−８２
従って、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を抑制し得、特にＪＡＫ３活性を阻害し得、良好な薬物候補である新規化合物を提供することが望ましい。化合物は、インビボ薬理学的アッセイにおいて良好な活性、経口ルートにより投与したときに良好な経口吸収を示すべきであり、代謝的に安定でなければならず、有利な薬物動態プロフィールを示すべきである。更に、化合物は無毒で、副作用を殆ど示すべきでない。
発明の説明
本発明の１つの態様は、式Ｉ
Figure 2010526027
 ［式中、
Ｒ１はＣ原子を介してＮＨ基に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ１は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ１は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ原子を介してプリン環に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２は場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣｙ２を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素またはＲ５を表し；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１２、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯＲ１３、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１２またはＣｙ２を表し，Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、またはＲ９はＲ１４について記載した意味を表し；
Ｒ１０はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯＲ１６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１５またはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、またはＲ１４について記載した意味を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ３−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素またはＲ１２を表し；
Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣＯＲ１７、−ＯＣＯＮＲ１７Ｒ１７、−ＯＣＯ２Ｒ１７、−ＳＲ１８、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯＲ１８、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１７または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１７を表し；
Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１６は水素またはＲ１５を表し；
Ｒ１７はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１８は水素またはＲ１７を表し；または
同一Ｎ原子上の２個のＲ１７基または２個のＲ１８基は、Ｎ原子と一緒に結合して、更に１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る、場合により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい飽和５または６員環を形成し得；
Ｃｙ１及びＣｙ２は独立して、飽和、部分不飽和または芳香族であり得、場合により１〜４個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る３〜７員単環式または８〜１２員二環式炭素環式環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得；
Ｃｙ３は（ａ）〜（ｃ）
Figure 2010526027
 から選択される環を表し；
Ｒ１９は水素またはＣ１−４アルキルを表す。］
を有する化合物に関する。
本発明はまた、式Ｉを有する化合物の塩及び溶媒和物に関する。
式Ｉを有する幾つかの化合物は、各種立体異性体を生じさせ得るキラル中心を有し得る。本発明は、それぞれの立体異性体及びその混合物に関する。
式Ｉを有する化合物はＪＡＫ３キナーゼ阻害剤であり、従ってこのキナーゼより媒介される疾患の治療または予防のために有用であ得る。
よって、本発明の別の態様は、治療に使用するための式Ｉ
Figure 2010526027
 ［式中、
Ｒ１はＣ原子を介してＮＨ基に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ１は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ１は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ原子を介してプリン環に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２は場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣｙ２を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素またはＲ５を表し；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１２、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯＲ１３、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１２またはＣｙ２を表し，Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、またはＲ９はＲ１４について記載した意味を表し；
Ｒ１０はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯＲ１６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１５またはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、またはＲ１４について記載した意味を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ３−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素またはＲ１２を表し；
Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣＯＲ１７、−ＯＣＯＮＲ１７Ｒ１７、−ＯＣＯ２Ｒ１７、−ＳＲ１８、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯＲ１８、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１７または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１７を表し；
Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１６は水素またはＲ１５を表し；
Ｒ１７はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１８は水素またはＲ１７を表し；または
同一Ｎ原子上の２個のＲ１７基または２個のＲ１８基は、Ｎ原子と一緒に結合して、更に１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る、場合により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい飽和５または６員環を形成し得；
Ｃｙ１及びＣｙ２は独立して、飽和、部分不飽和または芳香族であり得、場合により１〜４個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る３〜７員単環式または８〜１２員二環式炭素環式環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得；
Ｃｙ３は（ａ）〜（ｃ）
Figure 2010526027
 から選択される環を表し；
Ｒ１９は水素またはＣ１−４アルキルを表す。］
を有する化合物に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害から選択される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。好ましい実施形態では、疾患は移植片拒絶並びに免疫性、自己免疫性または炎症性疾患から選択される。
本発明の別の態様は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾せん性関節炎、乾せん、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、並びに白血病及びリンパ腫に関連する血栓塞栓性及びアレルギー性合併症から選択される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害から選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。好ましい実施形態では、疾患は移植片拒絶、並びに免疫性、自己免疫性または炎症性疾患から選択される。
本発明の別の態様は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾せん性関節炎、乾せん、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、並びに白血病及びリンパ腫に関連する血栓塞栓性及びアレルギー性合併症から選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、ＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害から選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。好ましい実施形態では、疾患は移植片拒絶、並びに免疫性、自己免疫性または炎症性疾患から選択される。
本発明の別の態様は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾せん性関節炎、乾せん、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、並びに白血病及びリンパ腫に関連する血栓塞栓及びアレルギー性合併症から選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３により媒介される疾患の治療または予防を要する被験者、特にヒトに対して有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記被験者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
本発明の別の態様は、移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害から選択される疾患の治療または予防を要する被験者、特にヒトに対して有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記被験者における前記疾患の治療または予防方法に関する。好ましい実施形態では、疾患は移植片拒絶、並びに免疫性、自己免疫性または炎症性疾患から選択される。
本発明の別の態様は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾せん性関節炎、乾せん、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、並びに白血病及びリンパ腫に関連する血栓塞栓性及びアレルギー性合併症から選択される疾患の治療または予防を要する被験者、特にヒトに対して有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記被験者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
本発明の別の態様は、先に定義した式Ｉを有する化合物の製造方法に関し、その方法は、
（ａ）式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物と反応させた後、
Figure 2010526027
 （式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した意味を有し、Ｐ１はアミン保護基を表す。）
所要により保護基を除去すること；または
（ｂ）式Ｘを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させた後、
Figure 2010526027
 （式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した意味を有し、Ｐ１はアミン保護基を表し、Ｒａ及びＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルを表し、またはＢ及びＯ原子と一緒に結合して、場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５または６員環を形成し得る。）
所要により保護基を除去すること；または
（ｃ）式ＸＶを有する化合物を式ＸＩＩを有する化合物と反応させた後、
Figure 2010526027
 （式中、Ｒ４ ＊はＮ原子を介してピリジン環に結合している−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１を表し、各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１はアミン保護基を表、Ｒ１、Ｃｙ１及びＲ６は先に記載した意味を有する。）
所要により保護基を除去すること；または
（ｄ）１つまたは複数のステップで、式Ｉを有する化合物を式Ｉを有する別の化合物に変換すること；
を含む。
上記定義において、基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有している直鎖もしくは分岐状アルキル鎖を意味し、その例には、基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
Ｃ２−４アルケニル基は、２〜４個のＣ原子を含有し、１または２個の二重結合をも含む直鎖もしくは分岐状アルキル鎖を意味する。その例には、基エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及び１，３−ブタジエニルが含まれる。
Ｃ２−４アルキニル基は、２〜４個のＣ原子を含有し、１または２個の三重結合をも含む直鎖もしくは分岐状アルキル鎖を意味する。その例には、基エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル及び１，３−ブタジニルが含まれる。
基または基の一部としてのＣ１−４アルコキシ基は、Ｃ１−４アルキル部分が先に記載したのと同じ意味を有する基−ＯＣ１−４アルキルを意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
ハロゲン基またはその略号ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個以上の水素原子を１個以上の同一でも異なっていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換して生ずる基を意味する。その例には、特に基メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ジメトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，２−ジエトキシエチル、１−ブトキシエチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ブトキシプロピル、１−メトキシ−２−エトキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル及び４−メトキシブチルが含まれる。
ハロＣ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個以上の水素原子を１個以上の同一でも異なっていてもよいハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換して生ずる基を意味する。その例には、特に基トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが含まれる。
ハロＣ１−４アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基由来の１個以上の水素原子を１個以上の同一でも異なっていてもよいハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換して生ずる基を意味する。その例には、特に基トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ及びノナフルオロブトキシが含まれる。
ヒドロキシＣ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個以上の水素原子を１個以上のヒドロキシ基で置換して生ずる基を意味する。その例には、特に基ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル及び１−ヒドロキシブチルが含まれる。
シアノＣ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個以上の水素原子を１個以上のシアノ基で置換して生ずる基を意味する。その例には特に、基シアノメチル、ジシアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２，３−ジシアノプロピル及び４−シアノブチルが含まれる。
Ｃｙ３−Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個の水素原子を１個のＣｙ３基で置換して生ずる基を意味する。その例には，特に基（モルホリン−４−イル）メチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、（ピペラジン−４−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル、（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル、（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）メチル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）プロピル及び４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ブチルが含まれる。
Ｃｙ２ａ−Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基由来の１個の水素原子を１個の下に定義するＣｙ２ａ基で置換することにより生ずる基を意味する。
用語「Ｃｙ１」または「Ｃｙ２」は、飽和、部分不飽和または芳香族であり得、場合により１〜４個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している３〜７員単環式または８〜１２員二環式炭素環式環を指す。Ｃｙ１またはＣｙ２が飽和または部分不飽和である場合、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る。Ｃｙ１及びＣｙ２は場合により式Ｉを有する化合物の定義において上記したように置換されていてもよい。置換されているならば、置換基は同一でも異なっていてもよく、利用可能な任意の位置に存在し得る。Ｃｙ１及びＣｙ２は利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合され得る。Ｃｙ１及びＣｙ２の例には、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、シクロブタノニル、シクロペンタノニル、シクロヘキサノニル、シクロヘプタノニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、３（２Ｈ）−ピリダジノニル、アゼチジノニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリジノニル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フタリミジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル及び４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニルが含まれる。
式Ｉを有する化合物において、Ｒ１及びＲ２はフェニル基または５もしくは６員芳香族ヘテロ環を表し、このフェニル基または５もしくは６員芳香族ヘテロ環はＣ原子を介してＲ１の場合にはＮＨ基に、Ｒ２の場合にはプリン環に結合される。フェニル基及び５または６員芳香族ヘテロ環のいずれもが、場合により飽和、部分不飽和または芳香族であり得る５または６員炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得る。よって、Ｒ１及びＲ２基は単環式または二環式であり得、全部で１〜４個のＮ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得る。第２環、すなわち縮合されている５または６員炭素環式またはヘテロ環式環が飽和または部分不飽和である場合、当該環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る。式Ｉを有する化合物の定義において上記したように、Ｒ１は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよく、Ｒ２は場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい。各Ｒ３及び各Ｒ４は独立して式Ｉを有する化合物の定義において挙げた基に対する可能な意味のリストから選択される。置換基が存在する場合、Ｒ１またはＲ２上の置換基は利用可能な位置に存在し得る。Ｒ１及びＲ２の例には、特にフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フタリミジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル及び４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニルが含まれる。
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１及びＲ２の上記定義において、リストされている例が総称で二環を指すときには原子のすべての可能な配置が含まれる。よって、例えば用語「ピラゾロピリジニル」には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルのような基が含まれ得る。用語「イミダゾピラジニル」には、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルのような基が含まれ得る。用語「ピラゾロピリミジニル」には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニルのような基が含まれ得る。
本明細書を通じて使用されている環状基に関する定義において挙げられている例が総称で環の基、例えばピリジル、チエニルまたはインドリルを指す場合、Ｒ１及びＲ２中のＣ原子を介して結合されているというような限定が適用される環においてその限定が対応の基の定義において述べられている場合を除いて、すべての可能な結合位置が含まれる。よって、例えば結合の位置に関して限定を含まないＣｙ１及びＣｙ２の定義において、用語「ピリジル」には２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルが含まれ、チエニルには２−チエニル及び３−チエニルが含まれ、インドリルには１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル及び７−インドリルが含まれる。
表現「場合により１個以上で置換されている」は、基が置換され得るのに十分な位置を有しているならば、基が１個以上、好ましくは１、２、３または４個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基、更により好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。置換基は同一でも異なっていてもよく、利用可能な任意の位置に存在し得る。
置換基の定義において同一の番号を有する２つ以上の基（例えば、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８等）が示されている場合、これは当該基が同一でなければならないことを意味しない。これらの各々は独立して当該基に対して挙げられている可能な意味のリストから選択され、従って同一であっても異なっていてもよい。
よって、本発明は先に定義した式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得るフェニルまたはピリジルを表し、Ｒ１は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子含有し得、この５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ１は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がフェニル、ピリジル、または式Ｒ１ａ
Figure 2010526027
 （ここで、環Ａにおいて、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣ、Ｎ，Ｏ及びＳから選択され、波線は単結合または二重結合を表し、環Ａの１または２個のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、フェニル、ピリジル及びＲ１ａ基は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよい。）
を有する環を表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、または式Ｒ１ａを有する環を表し、これらの各々は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたはベンゾオキサゾリルを表し、これらの各々は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたは６−ベンゾオキサゾリルを表し、これらの各々は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が場合により１個以上のＲ３で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が１個以上のＲ３で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が１、２または３個のＲ３で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がフェニル環の３、４及び／または５位にある１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１を表し、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３中のＣｙ１がＣｙ１ａであり、Ｃｙ１ａが１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３中のＣｙ１がＣｙ１ｃであり、Ｃｙ１ｃが少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３中のＣｙ１が（ｉ）〜（ｉｉｉ）
Figure 2010526027
 （ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ９ｂは水素、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシを表す。）
から選択される環を表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ａを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し、利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得る５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、または式（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する環を表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３中のＲ６は水素またはＲ５を表し、Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３中のＲ６は水素またはＲ５を表し、Ｒ５はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が１個以上のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１ａを表し、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｃｙ１ａは１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｂ
Figure 2010526027
 （式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の１つはヒドロキシＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１ａを表し、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２の残り、並びにＲ２０及びＲ２４は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシから選択される。）
を有する環を表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が１個以上、好ましくは１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ａを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が１個以上、好ましくは１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１がフェニル環の３、４及び／または５位にある１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６，−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が１個以上、好ましくは１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、または式（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する環を表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１がフェニル環の３、４及び／または５位にある１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表し；
各Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、または式（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する環を表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素またはＲ５を表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合によりＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、または場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｃ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、または場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３はヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、または式（ｉ）〜（ｉｉｉ）
Figure 2010526027
 を有する環を表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ９ａは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ９ｂは水素、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表し；
Ｒ６は水素、または場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｄ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ３は式（ｉ）〜（ｉｉｉ）
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ９ａは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ９ｂは水素，Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｅ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ２６はハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ２７はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキルまたは−ＯＲ６を表す）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｅ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ２６はハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ２７はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ６を表し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が式Ｒ１ｅ
Figure 2010526027
 を有する環を表し；
Ｒ２６はハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ２７はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ６を表し；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は
Ｒ１がＲ１ｃ及びＲ１ｄ
Figure 2010526027
 から選択される基を表し；
Ｒ１ｃ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１がＲ１ｃ及びＲ１ｄ
Figure 2010526027
 から選択される基を表し；
Ｒ１ｃ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい）；
Ｒ１ｄ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表し；
Ｒ６は水素、または場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、これらは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２が１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がフェニル、ピリジル、インドリルまたはチエニルを表し、これらはいずれも場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−ピリジル、５−インドリルまたは３−チエニルを表し、これらはいずれも場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１個以上のＲ４で置換されているフェニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、これらは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２が１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得るＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ２が１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得るＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ２が１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ２が１または２個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ２が１または２個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が３−ピリジル、５−インドリル、３−ピロリル、３−チエニルまたは４−ピラゾリルを表し、これらは場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−ピリジルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている４−ピラゾリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−チエニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている５−インドリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−ピロリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により１または２個のＲ４で置換されている、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている３−ピリジルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている４−ピラゾリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている３−チエニルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている５−インドリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている３−ピロリルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１を表し、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４中のＣｙ１がＣｙ１ｂであり、Ｃｙ１ｂが１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している３〜７員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４中のＣｙ１はＣｙ１ｄであり、Ｃｙ１ｄが少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している３〜７員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４中のＣｙ１がＣｙ１ｃであり、Ｃｙ１ｃが少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｂを表し、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｄを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４中のＲ６が水素またはＲ５を表し、Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４中のＲ６が水素またはＲ５を表し、Ｒ５はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリルまたはチエニルを表し；
Ｒ４がＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｂを表し、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリルまたはチエニルを表し；
Ｒ４がＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６または−ＮＲ７ＣＯＲ６を表す、
式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２が式Ｒ２ａ
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｂを表し、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
ＸはＣＲ２５またはＮを表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表す。）
、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２が式Ｒ２ａ
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｂを表し、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
ＸはＮを表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表す。）
、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２が式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
、式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表す。）を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｄを表し、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｄを表し、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、−ＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８または−ＣＯＲ１８を表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、−ＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８または−ＣＯＲ１８を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ６は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ６は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表す。）を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は場合により１個以上のＲ８で置換されているＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は
Figure 2010526027
 表す。）を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表す。）を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素またはＲ５を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素またはＲ５を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表す。）を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素またはＲ５を表す。）
を有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ２は式
Figure 2010526027
 を有する基を表し；
Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６を表し；
Ｒ５はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素またはＲ５を表す。）
を有する化合物に関する。
更に、本発明は、上記した具体的及び好ましい実施形態のすべての可能な組合せを包含する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、実施例２７に記載されているようなＪＡＫ３アッセイにおいて１０μＭで、より好ましくは１μＭで、更により好ましくは０．１μＭでＪＡＫ３活性を５０％以上阻害する式Ｉを有する化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、実施例１〜２６ａに記載されている化合物のリストから選択される式Ｉを有する化合物に関する。
本発明の化合物は１個以上の塩基性窒素を含有しており、従って有機または無機酸と塩を形成する。これらの例には、特に無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）との塩；及び有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸及びプロピオン酸）との塩が含まれる。本発明の幾つかの化合物は１個以上の酸性プロトンを含有し得、従って塩基とも塩を形成し得る。前記塩の例には、無機カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等）との塩；及び医薬的に許容され得るアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等）を用いて形成される塩が含まれる。
治療目的で使用するときには医薬的に許容され得る限り、使用され得る塩のタイプに制限はない。用語「医薬的に許容され得る塩」は、医学的判断に従って過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を呈することなくヒト及び他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適している塩を指す。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。
式Ｉを有する化合物の塩は本発明の化合物の最終単離及び精製中に得ることができ、または式Ｉを有する化合物を慣用の方法で塩を得るのに十分な量の所望の酸または塩基で処理することにより製造され得る。式Ｉを有する化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いるイオン交換により式Ｉを有する化合物の他の塩に変換され得る。
式Ｉを有する化合物及びその塩は幾つかの物性の点で異なり得るが、本発明の目的では均等である。式Ｉを有する化合物のすべての塩が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、該化合物をその中で反応させるかまたはそこから沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得る。これらの複合体は溶媒和物として公知である。本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（式Ｉを有する化合物またはその塩）と溶媒により形成される異なる化学量論を有する複合体を指す。溶媒の例には医薬的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノール等が含まれる。水との複合体は水和物として公知である。本発明の化合物（または、その塩）の水和物を含めた溶媒和物が本発明の範囲に含まれる。
式Ｉを有する化合物は異なる物理的形態、すなわち非晶質及び結晶質形態で存在し得る。更に、本発明の化合物は２つ以上の形態で結晶化する能力を有し得、その特徴は多形として公知である。多形は当業界で公知の各種物性（例えば、Ｘ線回折パターン、融点または溶解度）により区別され得る。多形相（“多形”）を含めた式Ｉを有する化合物のすべての物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物の幾つかは、数個のジアステレオマー及び／または数個の光学異性体として存在し得る。ジアステレオマーは慣用技術（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）により分離され得る。光学異性体は慣用の光学分割技術により分割されて、光学的に純粋な異性体を生じさせ得る。この分割はキラル合成中間体または式Ｉを有する生成物に対して実施され得る。光学的に純粋な異性体はエナンチオ特異的合成を用いても個別に得られ得る。本発明は、合成によりまたは物理的に混合して得られようとすべての個々の異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）を包含する。
式Ｉを有する化合物は下記する方法に従って得られ得る。当業者には明白であるように、所与の化合物を製造するために使用される的確な方法はその化学構造に依存して異なり得る。更に、下記する方法の幾つかでは、反応性または不安定な基を慣用の保護基により保護することが必要であったり、推奨されることがある。保護基の種類、並びにその導入または除去手順は当業界で公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９を参照されたい）。例えば、アミノ官能基の保護基としてテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が使用され得る。保護基が存在するときは、上に挙げた文献に記載されているような脱保護ステップが後で必要であり、このステップは有機合成における標準条件下で実施され得る。
別段の記載がない限り、下記する方法において各種の置換基の意味は式Ｉを有する化合物に関して上記した意味である。
一般的に、式Ｉを有する化合物はスキーム１に記載されている方法により３ステップで得られ得る。
Figure 2010526027
 上記式中、Ｒ１及びＲ２は式Ｉを有する化合物に関連して先に記載した意味を有し；Ｐ１はアミン保護基（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ））を表し；Ｒａ及びＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルを表し、またはＢ及びＯ原子と一緒に結合して、場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５または６員環を形成し得る。
第１ステップ（ステップａ）において、式ＩＩを有する化合物をスズキカップリングについて文献に報告されている条件下で式ＩＩＩを有する化合物と反応させると、式ＩＶを有する化合物が得られる。例えば、この反応は溶媒（例えば、ジメトキシエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦまたはＢａ（ＯＨ）２）及びパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で、場合により水の存在下で加熱しながら、好ましくは約９０℃で加熱しながら実施され得る。
ステップｂにおいて、式ＩＶを有する化合物を溶媒（例えば、トルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＫ２ＰＯ３）の存在下で、ホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ））及びパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で加熱しながら、好ましくは約９０℃で加熱しながら式Ｖを有するアミンと反応させると、式ＶＩを有する化合物が得られる。
最後に、式ＶＩを有する化合物の保護基を文献に記載されている標準条件下で開裂すると、化合物Ｉが得られる。例えば、ＴＨＰをＰ１として使用している場合、開裂は化合物ＶＩを４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合物を用いて室温で処理することによりなされる。
或いは、式Ｉを有する化合物はスキーム２に記載されている方法を用いても得られ得る。
Figure 2010526027
 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｒａ及びＲｂは先に記載した意味を有する。
ステップａは、ＶＩＩを溶媒（例えば、２−メトキシエタノールまたはｎ−ブタノール）中で加熱しながら、好ましくは約１２０℃で加熱しながら式Ｖを有するアミンと反応させることにより実施され、式ＶＩＩＩを有する化合物が得られる。
その後、式ＶＩＩＩを有する化合物は、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３またはジクロロフェニルリン酸）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）の存在下で加熱しながら、好ましくは還流加熱しながら式ＩＸを有する化合物に変換される。
第３ステップにおいて、式ＩＸを有する化合物のアミノ基を標準条件下でアミン保護基Ｐ１（例えば、ＴＨＰ）で保護すると、式Ｘを有する化合物が得られる。Ｐ１がＴＨＰならば、反応は溶媒（例えば、酢酸エチル）中、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）またはＨＣｌ）の存在下で加熱しながら、好ましくは約５０℃で加熱しながら実施される。
化合物ＩＩＩとの反応によるＸの式ＶＩを有する化合物への変換はスキーム１のステップａに記載したのと同じ条件下で実施される。
最後に、式ＶＩを有する化合物をスキーム１のステップｃに記載されている方法に従って脱保護すると、式Ｉを有する化合物が得られる。
或いは、式Ｉ（式中、Ｒ２＝６−Ｒ４ ＊−ピリジン−３−イル、Ｒ４ ＊＝Ｎ原子を介してピリジン環に結合している−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１）を有する化合物（化合物Ｉａ）はスキーム３に記載されている方法によっても得られ得る。
Figure 2010526027
 上記式中、Ｒ４ ＊はＮ原子を介してピリジン環に結合している−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１を表し、各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ｒａ及びＲｂは先に記載した意味を有する。
第１ステップにおいて、式ＩＩを有する化合物をスキーム１のステップａについて記載したのと類似の手順に従って式ＩＩＩａを有する化合物と反応させると、式ＸＩを有する化合物が得られる。
こうして得た式ＸＩを有する化合物を溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で加熱しながら、好ましくは約１２０℃で加熱しながら式ＸＩＩを有するアミンと反応させると、式ＸＩＩＩを有する化合物が得られる。
こうして得た式ＸＩＩＩを有する化合物をスキーム１のステップｂについて記載されている手順に従って式Ｖを有するアミンと反応させると、式ＸＩＶを有する化合物が得られる。
最後に、式ＸＩＶを有する化合物をスキーム１のステップｃについて記載されている手順に従って脱保護すると、式Ｉａを有する化合物が得られる。
或いは、式Ｉａを有する化合物は、スキーム４に示すように式ＸＩを有する化合物から３ステップで得られ得る。
Figure 2010526027
 上記式中、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ４ ＊及びＲ２５は先に記載した意味を有する。
第１ステップにおいて、式ＸＩを有する化合物をスキーム１のステップｂに記載されている手順に従って式Ｖを有するアミンと反応させると、式ＸＶを有する化合物が得られる。
次に、式ＸＶを有する化合物をスキーム３のステップｂに記載されているのと類似の手順に従って式ＸＩＩを有するアミンと反応させると、式ＸＩＶを有する化合物が得られる。
そして、最後に式ＸＩＶを有する化合物のアミノ保護基をスキーム１のステップｃに記載されている方法を用いて開裂させると、式Ｉａを有する化合物が得られる。
式ＩＩを有する化合物は、２，６−ジクロロプリンからアミノ基を保護するための文献に記載されている方法に従って製造され得る。
式ＩＩＩ及びＩＩＩａを有する化合物は市販されており、または文献に記載されている公知方法により製造され得る。
環状構造を有する式ＩＩＩを有する化合物（ＩＩＩｂ）は、式ＸＶＩを有する化合物からスキーム５に示す手順に従って製造され得る。
Figure 2010526027
 上記式中、Ｒ２は先に記載した意味を有する。
この反応は、式ＸＶＩを有する化合物を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で加熱しながら、好ましくは約９０℃で加熱しながらビス（ピナコラト）ジボロン及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウムと反応させることにより実施され、式ＩＩＩｂを有する化合物が得られる。
式Ｖ、ＶＩＩ、ＸＩＩ及びＸＶＩを有する化合物は市販されており、または文献に記載されている公知方法により製造され得、適当な保護基で保護されていてもよい。
更に、本発明の幾つかの化合物は、式Ｉを有する他の化合物から、標準実験条件下で有機化学で公知の反応を用いて１つまたは複数のステップで官能基を適切な変換反応によっても得られ得る。
適当な変換はＲ１またはＲ２基について実施され得、その例には
例えば適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素、ヒドラジンまたはギ酸で処理することにより、またはＮｉＣｌ２またはＳｎＣｌ２の存在下でホウ水素化ナトリウムで処理することにより、ニトロ基を還元してアミノ基を生じさせること；
標準条件下でアルキル化剤で処理することにより、または還元アミノ化により、すなわち還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下でアルデヒドまたはケトンで処理することにより、第１級または第２級アミンを置換すること；
場合により触媒量の塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で適当な溶媒（例えば、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピリジン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミまたはピリジン）の存在下でスルホニルハライド（例えば、スルホニルクロリド）と反応させることにより、アミンをスルホンアミドに変換すること；
標準条件下でアミンをアミド、カルバメートまたは尿素に変換すること；
塩基性条件下でアルキル化剤で処理することにより、アミドをアルキル化すること；
標準条件下でアルコールをエーテルをエステルまたはカルバメートに変換すること；
標準条件でチオールをアルキル化して、チオエーテルを得ること；
標準酸化条件でアルコールを部分または完全酸化して、ケトン、アルデヒドまたはカルボン酸を得ること；
還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム）で処理することにより、アルデヒドまたはケトンを還元すること；
還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＬｉＡｌＨ４）で処理することにより、カルボン酸またはカルボン酸誘導体をアルコールに還元すること；
標準条件下でチオエーテルを酸化して、スルホキシドまたはスルホンを得ること；
Ｐ２Ｏ５またはＰＩ３の存在下でＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３または臭化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、アルコールをハロゲンに変換すること；
場合により適当な溶媒の存在下、好ましくは加熱しながらアミンと反応させることにより、ハロゲンをアミンに変換すること；及び
標準条件下で第１級アミドを−ＣＮ基に変換すること；
が含まれる。
また、本発明の化合物の芳香族環は文献に広く記載されている求電子芳香族置換反応または求核芳香族置換反応を受け得る。
これらの相互転換反応の幾つかは実施例により詳細に説明されている。
当業者には自明のように、これらの相互転換反応は式Ｉを有する化合物及びその適当な合成中間体について実施され得る。
上記したように、本発明の化合物はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を抑制することにより、特にＪＡＫ３活性を阻害することにより作用する。従って、本発明の化合物はＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３がヒトを含めた哺乳動物において役割を発揮する疾患を治療または予防するために有用であると予想される。これらの疾患には移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害（例えば、Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３（７）：５５５−６４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１５）：１７６７−８４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ），２００４，５２（２）：６９−８２を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物で予防または治療され得る急性または慢性移植片拒絶反応には、例えば心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、子宮、関節、膵島、骨髄、四肢、角膜、皮膚、肝細胞、膵β細胞、多能性細胞、神経細胞及び心筋細胞の細胞、組織または臓器異種移植片または同種移植片、並びに移植片対宿主反応（例えば、Ｒｏｕｓｖｏａｌ Ｇ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．２００６，１９（１２）：１０１４−２１；Ｂｏｒｉｅ ＤＣ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２００５，７９（７）：７９１−８０１；Ｐａｎｉａｇｕａ Ｒ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００５，８０（９）：１２８３−９２；Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｔ．ら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００５，２４（１０）：１５５７−６４；Ｓａｅｍａｎｎ ＭＤ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ．２００４，１７（９）：４８１−８９；Ｓｉｌｖａ Ｊｒ ＨＴ．ら，Ｄｒｕｇｓ，２００６，６６（１３）：１６６５−１６８４を参照されたい）が含まれる。
本発明の化合物で治療または予防され得る免疫性、自己免疫性または炎症性疾患には、特にリウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ及び乾せん性関節炎）、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症及び好中球減少症）、自己免疫性胃炎及び炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、強皮症、Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変、筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、日焼け、ＨＩＶ複製の抑制、自己免疫起源の不妊症、自己免疫性甲状腺疾患（グレーヴス病）、間質性膀胱炎及び肥満細胞媒介性アレルギー反応（例えば、喘息、血管浮腫、アナフィラキシー、気管支炎、鼻炎及び副鼻腔炎）（例えばＳｏｒｂｅｒａ ＬＡ．ら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００７，３２（８）：６７４−６８０；Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３（７）：５５５−６４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１５）：１７６７−８４；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒ Ｕ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４（７）：３８９４−３９０１；Ｗａｌｋｅｒ ＪＧ．ら，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００６，６５（２）：１４９−５６；Ｍｉｌｉｃｉ ＡＪ．ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６，５４（９，Ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒ ７８９；Ｋｒｅｍｅｒ ＪＭ．ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６，５４，４１１６，発表番号Ｌ４０；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ Ｍ．ら，Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ），２００４，５２（２）：６９−８２；Ｍａｌａｖｉｙａ Ｒ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９５（３）：９１２−２６；Ｍａｌａｖｉｙａ Ｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４（３８）：２７０２８−３８；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｂら，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００７，６６（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ａｂｓｔ．ＴＨＵ００９９；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１６２（２）：１０５６−６３を参照されたい）が含まれる。
本発明の化合物で治療または予防され得る神経変性疾患には、特に筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー病（例えば、Ｔｒｉｅｕ ＶＮ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７（１）：２２−５を参照されたい）が含まれる。
本発明の化合物で治療または予防され得る増殖性疾患には、特に白血病、リンパ腫、多形膠芽腫、結腸癌、並びにこれらの疾患に関連する血栓塞栓性及びアレルギー性合併症（例えば、Ｓｕｄｂｅｃｋ ＥＡ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５（６）：１５６９−８２；Ｎａｒｌａ ＲＫ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（１０）：２４６３−７１；Ｌｉｎ Ｑ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，１６７（４）：９６９−８０；Ｔｉｂｂｌｅｓ ＨＥ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（２１）：１７８１５−２２を参照されたい）が含まれる。
化合物のＪＡＫｓ、特にＪＡＫ３を阻害する能力を調べるために使用され得る生物学的アッセイは当業界で公知である。例えば、実施例２７のアッセイに記載されているように、被験化合物をＪＡＫ３の存在下で温置して、ＪＡＫ３酵素活性の阻害が生じているかを調べることができる。ＪＡＫ３阻害活性を調べるために使用され得る他のインビトロの有用なアッセイにはヒトＴリンパ球のＩＬ−２誘発性増殖のような細胞アッセイが含まれる。本発明の化合物の免疫抑制活性は当業界で公知の免疫性及び自己免疫性疾患に対する標準のインビボ動物モデルを用いて試験され得る。例えば、以下のアッセイ：遅延型過敏症（ＤＴＨ）（例えば、その内容を参照により本明細書中に組み入れるＫｕｄｌａｃｚ Ｅ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００４，４（１）：５１−７に開示されている方法を参照されたい。）；関節リウマチモデル、例えばコラーゲン誘発性関節炎（例えば、その内容を参照により本明細書中に組み入れるＨｏｌｍｄａｈｌ Ｒ．ら，ＡＰＭＩＳ，１９８９，９７（７）：５７５−８４に開示されている方法を参照されたい。）；多発性硬化症モデル、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（例えば、その内容を参照により本明細書中に組み入れるＧｏｎｚａｌｅｚ−Ｒｅｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００６，１６８（４）：１１７９−８８に開示されている方法を参照されたい。）；及び移植片拒絶モデル（例えば、参照により本明細書中に組み入れる移植片拒絶の治療または予防に関連して上にリストした文献に開示されている各種動物モデルを参照されたい。）が使用され得る。
活性化合物を選択するためには、実施例２７に記載されている試験における１０μＭでの試験によりＪＡＫ３活性を５０％以上阻害するという活性を生じなければならない。より好ましくは、このアッセイで試験したとき、化合物は１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならず、更により好ましくは０．１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならない。
本発明はまた、本発明の化合物（または、その医薬的に許容され得る塩または溶媒和物）及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。賦形剤は組成物の他の成分と適合性であり、レシピエントに対して有害でない点で許容性でなければならない。
本発明の化合物は医薬製剤の形態で投与され得、製剤の種類は公知のように活性化合物の種類及びその投与ルートに依存する。投与ルート、例えば経口、非経口、鼻腔内、眼内、直腸内及び局所投与が使用され得る。
経口投与用固体組成物には錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が含まれる。いずれの場合も、製造方法は活性化合物と賦形剤の簡単な混合、乾式造粒または湿式造粒に基づいている。賦形剤の例は、希釈剤、例えばラクトース、結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはポビドン；崩壊剤、例えばナトリウムカルボキシメチルデンプンまたはクロスカルメロースナトリウム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間持続作用を与える目的で、または単に官能性及び安定性を改善する目的で錠剤に更に公知技術を用いて適当な賦形剤を被覆してもよい。不活性ペレットを天然または合成フィルム被覆剤を用いて被覆することにより活性化合物を配合することもできる。活性化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、鉱油またはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤も可能である。
水を添加することにより経口用懸濁液を調製するための散剤及び顆粒剤は活性化合物を分散または湿潤剤、懸濁剤及び保存剤と混合することにより得られ得る。甘味剤、着香剤及び着色剤のような他の賦形剤を添加してもよい。
経口投与用液体形態には、慣用されている不活性希釈剤（例えば、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）及びプロピレングリコール）を含むエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記組成物は補助剤、例えば湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、保存剤及び緩衝剤をも含み得る。
非経口投与用の本発明の注射剤は、水性または非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油）中の滅菌溶液、懸濁液またはエマルションからなる。前記組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、分散剤及び保存剤をも含み得る。前記組成物は公知方法により滅菌しても、または使用直前に水または他の滅菌注射用媒体中に溶解される滅菌固体組成物として製造してもよい。また、滅菌材料から出発し、これらの材料をすべての製造過程を通して滅菌条件に保持することも可能である。
直腸内投与のためには、活性化合物を油性ベース（例えば、植物油または固体半合成グリセリド）または親水性ベース（例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール））を用いて座剤として製剤化することが好ましい。
本発明の化合物は、局所ルートを介して接近可能なゾーンまたは臓器（例えば、眼、皮膚及び腸管）で生じている病状を治療するための局所適用用にも製剤化され得る。この製剤には、化合物が適当な賦形剤中に分散または溶解しているクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤及びパッチ剤が含まれる。
鼻腔内投与または吸入のためには、化合物はエアゾール剤として製剤化され得、有利には適当な噴射剤を用いて放出され得る。
用量及び投与頻度は、他の要因の中で治療対象の疾患の種類及び重症度；患者の年齢、全身状態及び体重；投与する具体的化合物及び投与ルートに依存する。適当な用量範囲の代表例は約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日であり、１回でまたは分割して投与され得る。
下記実施例は本発明の範囲を示す。
実施例では以下の略号を使用した：
ＡｃＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル
ｎ−ＢｕＯＨ：１−ブタノール
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ：二重線
ｄｄ：二重の二重線
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：エチル酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ：多重線
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｓ：一重線
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ｔＲ：保持時間
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル。
ＬＣ−ＭＳスペクトルは以下のクロマトグラフィー方法を用いて実施した。
方法１：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ，ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、勾配：０分 Ａ １０％；１０分 Ａ ９０％；１５分 Ａ ９０％；１５．０１分 Ａ １０％。
方法２：カラムＸ−ｂｒｉｄｇｅ，ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：５０℃、流速：０．５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ＝ＡｃＮ，Ｃ＝Ｈ２Ｏ、勾配：０分 Ａ １０％，Ｂ １０％；４分 Ａ １０％，Ｂ ８５％；４．７５分 Ａ １０％，Ｂ ８５％；４．７６分 Ａ １０％，Ｂ １０％。
方法３：カラムＴｒａｃｅｒ Ｅｘｃｅｌ １２０，ＯＤＳＢ ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％ Ａ。
方法４：カラムＹＭＣ，３μｍ（５０ｍｍ×４．６）、温度：３０℃、流速：２．６ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ），Ｂ＝ＡｃＮ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）、勾配：０分 ５％ Ｂ；４．８分 ９５％ Ｂ；６分 ９５％ Ｂ。
方法５：カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）、温度：４０℃、流速：０．５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、勾配：０分 Ａ １０％；０．２５分 Ａ １０％；３．００分 Ａ ９０％；３．７５分 Ａ ９０％。
参考例１
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で２，６−ジクロロプリン（２．００ｇ，１０．５８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３６ｍＬ）中に含む懸濁液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４０ｍＬ，２６．４０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ，１．５９ミリモル）を添加した。生じた混合物を５７℃で４時間攪拌した。室温に戻した。ＥｔＯＡｃを蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．３０ｇ（収率８０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．７９分；ｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ−）。
参考例２
２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で参考例１（０．４０ｇ，１．４６ミリモル）をＤＭＥ（１４ｍＬ）中に含む溶液に２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸（０．２０ｇ，１．４６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ，０．１４ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（０．３１ｇ，２．９２ミリモル）をＨ２Ｏ（１．４６ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．１６ｇ（収率３３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３２分；ｍ／ｚ＝３３４（ＭＨ＋）。
参考例３
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ａ）５−ブロモ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（３．４３ｇ，１４．５０ミリモル）及びＤＩＥＡ（３．７８ｍＬ，２１．７０ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）中に含む懸濁液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３．１９ｇ，０．０６ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で４８時間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．８３ｇ（収率５５％）の所望化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３） δ（ＴＭＳ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ），４．４５（幅広ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）標記化合物
前セクションで得た化合物（２．８３ｇ，７．９７ミリモル）をＤＭＦ（９１ｍＬ）中に含む溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（４．０５ｇ，１５．９０ミリモル）、酢酸カリウム（３．９０ｇ，３９．８０ミリモル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ，０．１１ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃにとり、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物を定量収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝３．１８分；ｍ／ｚ＝４０４．５（ＭＨ−）。
参考例４
２−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−［１，４］ジアゼパン
Ａｒ雰囲気下で１，４−ジブロモベンゼン（３．３０ｇ，１４ミリモル）をトルエン（４４ｍＬ）中に含む溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８８ｇ，１９．６０モル）、ＢＩＮＡＰ（０．１７ｇ，０．２８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ，０．１４ミリモル）及び１−アセチルホモピペラジン（２ｇ，１４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。生じた混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いて濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３．４２ｇ（収率８２％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．０８分；ｍ／ｚ＝２９９（ＭＨ＋）。
ｂ）標記化合物
参考例３のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし５−ブロモ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジンの代わりに前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．５９分；ｍ／ｚ＝３４５（ＭＨ＋）。
参考例４に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
参考例５
２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
参考例４に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし１−アセチルホモピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンを用いて、所望化合物（収率１６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．９７分；ｍ／ｚ＝４０３（ＭＨ＋）。
参考例６
２−｛４−［（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）４−ブロモ−１−［（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル］ベンゼン
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ，３９．１３ミリモル）をピリジン（１２０ｍＬ）中に含む溶液にＤＭＡＰ（１ｍｇ）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（７．２０ｇ，３９．１３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、８．５０ｇ（収率５３％）の所望化合物を得た。
ｂ）標記化合物
参考例３のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし５−ブロモ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジンの代わりに前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．６４分；ｍ／ｚ＝３６９（ＭＨ−）。
参考例７
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ，２．２５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に２−アミノエタノール（１，８３ｍＬ，３０．３８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を直接次ステップで使用した。
ｂ）標記化合物
Ａｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（０．６４ｇ，２．６０ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を室温で添加した。生じた混合物をＨ２下で一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．３９ｇ（収率６９％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．２１分；ｍ／ｚ＝２１７（ＭＨ＋）。
参考例８
［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］アミン
ａ）４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニトロベンゼン
４−フルオロニトロベンゼン（１ｇ，７．０９ミリモル）をＡｃＮ（１６ｍＬ）中に含む溶液に３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１．０４ｇ，７．５７ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．３２ｍＬ，７．５７ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、１８時間還流した。生じた混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．１５ｇ（収率５１％）の所望化合物を得た。
ｂ）標記化合物
参考例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物を定量収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０６分；ｍ／ｚ＝１９３（ＭＨ＋）。
参考例８に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
参考例９
２−｛４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）４−ブロモ−１−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゼン
参考例８ｄ（０．３７ｇ，１．９２ミリモル）を４８％ ＨＢｒ（８．２ｍＬ）中に含む溶液にＮａＮＯ２（０．１３３ｇ，１．９２ミリモル）をＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中に含む溶液を０℃でゆっくり添加した。混合物を１５分間攪拌し、ＣｕＢｒ（０．１５１ｇ，１．０６ミリモル）を４８％ ＨＢｒ（２．７ｍＬ）中に含む溶液に添加した。生じた混合物を攪拌し、２時間還流した。こうして得た懸濁液を２Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。所望化合物（０．３８７ｇ，８４％）を得た。
ｂ）標記化合物
参考例３のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし５−ブロモ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジンの代わりに前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．０２分；ｍ／ｚ＝３０４（ＭＨ＋）。
参考例１０
３−（４−アミノフェニル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
ａ）３−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
Ａｒ雰囲気下で３−（４−ニトロフェニル）ピラゾール（２００ｍｇ，１．０６ミリモル）をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ，３．１８ミリモル）中に含む溶液に２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（２８２μＬ，１．５９ミリモル）を０℃で添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、相を分離した。水性層をＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物を定量収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．５１分；ｍ／ｚ＝３２０（ＭＨ＋）。
ｂ）標記化合物
前セクションで得た化合物（３５０ｍｇ，１．０８ミリモル）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０４ｍｇ，０４４ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２７ｍＬ／１４ｍＬ）中に含む溶液にＮａＢＨ４（１７５ｍｇ，４．６２ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルに分配し、有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物を定量収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５４分；ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ＋）。
参考例１１
２−［２−メトキシカルボニル−１−（４−トルイル）スルホニルピロル−４−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）４−ヨード−２−メチルオキシカルボニル−１−（４−トルイル）スルホニルピロール
４−ヨード−２−メトキシカルボニルピロール（４．５７６ｇ，１８．３ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルアミン（５．７ｍＬ，４０．１０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２４５ｇ，２．００ミリモル）及びｐ−トルイルスルホニルクロリド（３．８２３ｇ，２０．０５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。生じた粗な生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶して、４．５６２ｇ（収率６２％）の標記化合物を黄色固体として得た。
ｂ）標記化合物
前セクションで得た化合物（１．００ｇ，２．４７ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液にビス（ピナコラト）ジボラン（１．２５ｇ，４．９２ミリモル）、酢酸カリウム（１．２１ｇ，１２．３４ミリモル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．２４５ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、９５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と摩砕した。生じた懸濁液を濾過し、蒸発乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．８６ｇ（収率８６％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．９５分；ｍ／ｚ＝４０５（ＭＨ＋）。
参考例１２
４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルアミン
ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル酢酸エチル
４−アミノフェニル酢酸エチル（１．００ｇ，５．５ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（０．７７ｇ，７．２ミリモル）をＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１０ｍＬ：３ｍＬ）中に含む溶液にクロロギ酸ベンジル（０．８ｍＬ，５．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。生じた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏとジクロロメタンに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．１ｇの所望化合物を得た。
ｂ）４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルカルバミン酸ベンジル
０℃で前セクションで得た化合物（１．１ｇ，３．５３７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液（１２．２ｍＬ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、生じた懸濁液を蒸発乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．８７ｇ（収率８２％）の所望化合物を得た。
ｃ）標記化合物
参考例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物を定量収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝１６６（ＭＨ＋）。
参考例１３
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ａ）Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ａｒ雰囲気下で３−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン（６５０ｍｇ，４．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液にアセチルクロリド（０．３３ｍＬ，４．７ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ及びＤＩＥＡ（１．４９ｍＬ，８．５ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。生じた残渣をＨ２Ｏで希釈し、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を直接次ステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝１９５（ＭＨ＋）。
ｂ）標記化合物
参考例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率６５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝１６５（ＭＨ＋）。
参考例１３に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
参考例１４
２−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）５−ブロモ−１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Ａｒ雰囲気下で５−ブロモインドール（１ｇ，５．１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にメタンスルホニルクロリド（０．８８ｍＬ，１２．７５ミリモル）及びＴＥＡ（２．２３ｍＬ，１５．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。生じた混合物を蒸発させ、こうして得た粗な生成物を直接次ステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝３．３０分；ｍ／ｚ＝２７６（ＭＨ＋）。
ｂ）標記化合物
参考例３のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし５−ブロモ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジンの代わりに前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝３．６８分；ｍ／ｚ＝３２２（ＭＨ＋）。
実施例１
６−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに参考例３で得た化合物を用いて、所望化合物（収率９３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７２分；ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ＋）。
ｂ）６−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（７０ｍｇ，０．１３６ミリモル）をトルエン（１．７５ｍＬ）中に含む溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ，０．１９０ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ，０．０１０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．００５ミリモル）及び［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミン（３６ｍｇ，０．２００ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６３ｍｇ（収率７１％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５２分；ｍ／ｚ＝６５６（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
Ａｒ雰囲気下でフラスコにおいて前セクションで得た化合物（６３ｍｇ，０．０９ミリモル）及び４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）の混合物（３ｍＬ）を混合した。室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。生じた残渣を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２６ｍｇ（収率５８％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．９５分；ｍ／ｚ＝４７２（ＭＨ＋）。
実施例１に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
実施例２
６−［６−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２（０．３０ｇ，０．８９ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ，２．６９ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中に含む溶液にＮ−アセチルホモピペラジン（０．５１ｇ，３．５９ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．２６ｇ（収率６３％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．２４分；ｍ／ｚ＝４５６（ＭＨ＋）。
ｂ）６−［６−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率７６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．５５分；ｍ／ｚ＝５９８（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．３４分；ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ＋）。
実施例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
Figure 2010526027
実施例３
６−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−（３−フェニルアミノフェニル）アミノ−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で実施例２ｎ（２４．９０ｍｇ，０．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）及びＴＥＡ（１１．２２μＬ，０．０８ミリモル）中に含む溶液に０℃で無水酢酸（５．５８μＬ，０．０６ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、相を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として１０％ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１６．４ｍｇ（収率６０％）の実施例の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８２分；ｍ／ｚ＝５０６（ＭＨ＋）。
実施例３に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例４
６−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−ヒドロキシ−２−［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
２−ブロモヒポキサンチン（０．５０ｇ，２．３２ミリモル）を２−メトキシエタノール（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に含む溶液に［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミン（０．８６ｇ，４．８７ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。白色固体が沈殿し、これを濾過により分離し、真空下で乾燥した。０．７１ｇ（収率９９％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６２分；ｍ／ｚ＝３１３（ＭＨ＋）。
ｂ）６−クロロ−２−［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
フラスコにおいてＡｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（０．７１ｇ，２．３０ミリモル）、ＰＯＣｌ３（５．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７０ｍＬ）を混合した。混合物を１時間還流させた。冷却し、０℃で混合物をＨ２Ｏに注いだ。ｐＨ＝４まで酢酸ナトリウムを添加した。白色固体が沈殿し、これを濾過により分離し、真空ヒーターを用いて乾燥した。０．４６ｇ（収率６１％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝３３１（ＭＨ＋）。
ｃ）６−クロロ−２−［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例１に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、０．４１ｇ（収率７１％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．３４分；ｍ／ｚ＝４１５（ＭＨ＋）。
ｄ）６−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−［３−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションａに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．６７分；ｍ／ｚ＝６５６（ＭＨ＋）。
ｅ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．５２分；ｍ／ｚ＝４７２（ＭＨ＋）。
実施例４に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
Figure 2010526027
実施例５
２−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［６−（ピペリジン−４−イル）アミノピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
ａ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アミノ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし参考例２及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルアニリン用いて、所望化合物（収率９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８６分；ｍ／ｚ＝５２６（ＭＨ＋）。
ｂ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノピリジン−３−イル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２のセクションａに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを用いて、所望化合物（収率８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．８１分；ｍ／ｚ＝７０６（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率３１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．２８分；ｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ＋）。
実施例５に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
Figure 2010526027
実施例６
２−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下、フラスコにおいて実施例５のセクションａで得た化合物（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）及び４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）の混合物（５ｍＬ）をジオキサン（４ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物をＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇ（収率２１％）の実施例の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．９３分；ｍ／ｚ＝３８４（ＭＨ＋）。
実施例７
２−（４−アミノカルボニルフェニル）アミノ−６−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミンの代わりに４−アミノ安息香酸エチルを用いて、所望化合物（収率３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．５４分；ｍ／ｚ＝６４３（ＭＨ＋）。
ｂ）６−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−（４−カルボキシフェニル）アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（９３ｍｇ，０．１４ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液にＫＯＨ（５４ｍｇ，０．９６ミリモル）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を９０℃で７２時間攪拌した。室温まで冷却した。残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加することによりｐＨ＝４に調節し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、６０ｍｇ（収率６７％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．２７分；ｍ／ｚ＝６１５（ＭＨ＋）。
ｃ）２−（４−アミノカルボニルフェニル）アミノ−６−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（６０ｍｇ，０．０９ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ，０．０９ミリモル）、ＮＭＭ（４３μＬ，０．３６ミリモル）、最後に３０％ 水性ＮＨ３溶液（４３μＬ，０．９７ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物で希釈し、相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４６ｍｇ（収率７６％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．６９分；ｍ／ｚ＝６１４（ＭＨ＋），６９９／６４。
ｄ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．２２分；ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ＋）。
実施例８
６−［３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）Ｎ−イソブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
Ａｒ雰囲気下で３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２５０ｍｇ，１．１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に含む溶液にイソブチルアルデヒド（１０３μＬ，１．１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４８３ｍｇ，２．２８ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。０．２Ｍ ＮａＨＣＯ３で処理した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２８０ｍｇ（収率８９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．３２分；ｍ／ｚ＝２７６（ＭＨ＋）。
ｂ）２−クロロ−６−［３−（Ｎ−イソブチルアミノ）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに前セクションで得た化合物を用いて、所望化合物（収率６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．５５分；ｍ／ｚ＝３８６（ＭＨ＋）。
ｃ）２−クロロ−６−［３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（５７ｍｇ，０．１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液にアセチルクロリド（１６μＬ，０．２２ミリモル）及びＤＩＥＡ（７７μＬ，０．４５ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物で希釈し、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３０ｍｇ（収率４７％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５２分；ｍ／ｚ＝４２８（ＭＨ＋）。
ｄ）６−［３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物から出発して、所望化合物（収率２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．１８分；ｍ／ｚ＝５７０（ＭＨ＋）。
ｅ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．０３分；ｍ／ｚ＝４８６（ＭＨ＋）。
実施例９
２−（３−アミノフェニル）アミノ−６−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
ａ）６−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（３−ニトロフェニル）アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミンの代わりに３−ニトロアニリンを用いて、所望化合物（収率５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝３．４５分；ｍ／ｚ＝６１６（ＭＨ＋）。
ｂ）２−（３−アミノフェニル）アミノ−６−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物から出発して、所望化合物（収率５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８２分；ｍ／ｚ＝５８６（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率３１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．５４分；ｍ／ｚ＝４０２（ＭＨ＋）。
実施例１０
２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−６−［６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
ａ）２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−６−［６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ］ピリジン−３−イル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２のセクションａに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし実施例５ａのセクションａで得た化合物及び３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを用いて、０．０２７ｇ（収率２０％）の所望化合物を得た。
ｂ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて
この場合、得られた粗な生成物をシリカゲルの代わりにＳＣＸ−２カラムを用い、溶離液として漸増極性を有するＭｅＯＨ−ＮＨ３（ＭｅＯＨ）混合物を用いるクロマトグラフィーにかけた。実施例の標記化合物（収率８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４７２（ＭＨ＋）。
実施例１０に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
Figure 2010526027
実施例１１
６−［６−（３−メチルアミノカルボニルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
実施例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし実施例１０ｄで得た化合物を用いて、標記化合物を定量的に得た。
ｂ）標記化合物
実施例７のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び３０％ 水性ＮＨ３溶液の代わりにＮ−メチルアミン塩酸塩を用いて、実施例の標記化合物（収率２０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝５００（ＭＨ＋）。
実施例１２
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−６−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに参考例４ａで得た化合物を用いて、所望化合物（収率３９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝４２８（ＭＨ＋）。
ｂ）２−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノスルホニルフェニル］アミノ−６−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
Ａｒ雰囲気下で前セクションで得た化合物（１５０ｍｇ，０．３５１ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７６８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ，０．０３６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０１７ミリモル）及び３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ，０．７０１ミリモル）を室温で添加した。混合物をＡｒ雰囲気でパージし、１００℃で一晩加熱した。反応粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを介して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、９９ｍｇ（収率４６％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．５３分；ｍ／ｚ＝６２０（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
前セクションで得た化合物（６０ｍｇ，０．０９７ミリモル）及びＴＨＦ／６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）混合物（３ｍＬ）をＡｒ雰囲気下、還流温度で４時間攪拌した。その後、混合物を濃縮乾固し、残渣を分配し、混合物を濃縮乾固した。残渣を０．２Ｎ ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２２ｍｇ（収率４８％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．８３分；ｍ／ｚ＝４８０（ＭＨ＋）。
実施例１２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例１３
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−９Ｈ−プリン
実施例１２ａの化合物（５０ｍｇ，０．１２１ミリモル）を酢酸及びメタノールの１：１混合物（４ｍＬ）中に含む溶液にＡｒ雰囲気下で３０％ Ｈ２Ｏ２（０．０４ｍＬ）を添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。得られた粗な生成物を蒸発乾固し、溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２１ｍｇ（収率４１％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４２９（ＭＨ＋）。
実施例１３に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例１４
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［４−（エチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、所望化合物（収率２１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．１１分；ｍ／ｚ＝３２９（ＭＨ−）。
ｂ）２−クロロ−６−（４−エチルアミノカルボニルオキシ）フェニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（１２５ｍｇ，０．３７８ミリモル）、イソシアン酸エチル（０．０３０ｍＬ，０．３８０ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。生じた溶液を蒸発乾固し、溶離液として漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３３ｍｇ（収率２２％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝４０２（ＭＨ＋）。
ｃ）２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−（４−エチルアミノカルボニルオキシ）フェニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１２のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝５３８（ＭＨ＋）。
ｄ）標記化合物
前セクションで得た化合物（６８ｍｇ，０．１２６ミリモル）、４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物をＡｒ雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮乾固し、こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２７ｍｇ（収率４７％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８３分；ｍ／ｚ＝４５４（ＭＨ＋）。
実施例１４に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例１５
２−［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ−６−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−９Ｈ−プリン
ａ）６−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて、所望化合物（収率３３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．１５分；ｍ／ｚ＝３３０（ＭＨ＋）。
ｂ）２−クロロ−６−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（１７０ｍｇ，０．５２ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８１ｍＬ，１．０４ミリモル）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物にメタンスルホニルクロリド（４０．３μＬ，０．５２ミリモル）を添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。生じた溶液をＨ２Ｏとジクロロメタンに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１４ｍｇ（収率７％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．０７分；ｍ／ｚ＝４０８（ＭＨ＋）。
ｃ）２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１２のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．７８分；ｍ／ｚ＝５４４（ＭＨ＋）。
ｄ）標記化合物
実施例１４のセクションｄに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率２６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４６０（ＭＨ＋）。
実施例１５に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例１６
６−［６−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１５のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし実施例１０ｒのセクションｂで得た化合物を用いて、所望化合物を得た。
ｂ）標記化合物
実施例１４のセクションｄに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝２．１５分；ｍ／ｚ＝４８１（ＭＨ＋）。
実施例１７
２−［３−（Ｎ−アセチル）アミノスルホニルフェニル］アミノ−６−［６−（メチルプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
実施例２ｒの化合物（１１５ｍｇ，０．２６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、無水酢酸（０．０２５ｍＬ，０．２６ミリモル）及びピリジン（４ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。生じた溶液を蒸発乾固し、溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１７ｍｇ（収率１３％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．４９分；ｍ／ｚ＝４８１（ＭＨ＋）。
実施例１８
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン
ａ）６−［６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２ａのセクションａで得た化合物（１．８４ｇ，４．４２ミリモル）、イミダゾール（７５２ｍｇ，１１．０５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。生じた溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏとジクロロメタンに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物を定量収率で得た。
ｂ）６−［６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例１２のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−クロロ−６−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの代わりに前セクションで得た化合物を用いて、標記化合物を得た。
ｃ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アミノ−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（１３６ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＴＨＦ（３．８ｍＬ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１４８ｍｇ，０５６ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、生じた懸濁液を蒸発乾固し、溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、８２ｍｇ（収率７２％）の所望化合物を得た。
ｄ）標記化合物
実施例１２のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝４６７（ＭＨ＋）。
実施例１８に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、これらの化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例１９
６−（６−ブトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）６−（６−ブトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例５ａのセクションａで得た化合物（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ，０．５ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中に含む混合物に単一モードマイクロ波（１６０Ｗ）を１６０℃で１０分間照射した。生じた粗な生成物を蒸発乾固し、Ｈ２Ｏとジクロロメタンに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５４ｍｇの所望化合物を得た。
ｂ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝２．９７分；ｍ／ｚ＝４４６（ＭＨ＋）。
実施例１９に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例２０
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−（２−カルボキシピロロ−４−イル）−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−［２−（メトキシカルボニル）−１−（４−トルイル）スルホニル−ピロロ−４−イル］−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに参考例１１で得た化合物、Ｎａ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いて、所望化合物（収率６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝３．０２分；ｍ／ｚ＝５１６（ＭＨ＋）。
ｂ）２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−［１−（４−トルイル）スルホニル−２−（メトキシカルボニル）ピロロ−４−イル］−９Ｈ−プリン
実施例１２のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−クロロ−６−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの代わりに前セクションで得た化合物、３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物（収率７２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．６０分；ｍ／ｚ＝６５２（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
前セクションで得た化合物（０．５４ｇ，０．８３ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で２時間加熱した。酸性ｐＨまで６Ｎ ＨＣｌの溶液を１滴ずつ添加し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。こうして得た粗な生成物をシリカゲルで溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／酢酸／ＤＭＦ混合物を用いて濾過し、溶液を蒸発し、乾燥して、標記化合物（収率１７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝４００（ＭＨ＋）。
実施例２１
２−（３−アミノフェニル）アミノ−６−（３−メタンスルホニル）フェニル−９Ｈ−プリン
ａ）２−（３−アミノフェニル）アミノ−６−（３−メタンスルホニル）フェニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例７のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし１ｃｕのセクションｂで得た化合物を用いて、所望化合物を定量収率で得た。
ｂ）標記化合物
実施例１のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物を用いて、実施例の標記化合物（収率５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝３８１（ＭＨ＋）。
実施例２２
６−（３−メチルスルファニルフェニル）−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−６−［（３−メチルスルファニル）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに３−（メチルスルファニル）フェニルボロン酸を用いて、所望化合物（収率７２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ＋）。
ｂ）２−クロロ−６−［（３−メチルスルフィニル）フェニル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７７％，１９７ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発した。こうして得た粗な生成物をシリカゲルで漸増極性を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いて精製して、１９５ｍｇ（収率７０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ＋）。
ｃ）６−［（３−メチルスルフィニル）フェニル］−２−［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（９７ｍｇ，０．２５８ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ，０．５６７ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ，０．０２５８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ，０．０１２９ミリモル）及び［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミン（１８４ｍｇ，１．０３４ミリモル）を室温で添加し、混合物をＡｒ雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。得られた粗な生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮乾固した。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．９９分；ｍ／ｚ＝５１９（ＭＨ＋）。
ｄ）標記化合物
前セクションで得た粗な生成物（０．２５８ミリモル）及び４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）の混合物（３ｍＬ）をＡｒ雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物（収率７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ＋）。
実施例２３
２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−６−（４−ピラゾリル）−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾル−４−イル）−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾル−４−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝３０３（ＭＨ−）。
ｂ）２−［（３−アミノスルホニル）フェニル］アミノ−６−（４−ピラゾリル）−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２２のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミンの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．６３分；ｍ／ｚ＝４４１（ＭＨ＋）。
ｃ）標記化合物
前セクションで得た化合物をメタノール（４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中でＤｏｗｅｘ ５０ｗ×８（４４０ｍｇ）と混合し、混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（２５％）及びメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．０１分；ｍ／ｚ＝３５７（ＭＨ＋）。
実施例２３に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例２４
６−［１−（アミノカルボニルジメチルメチル）ピラゾル−４−イル］−２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−９Ｈ−プリン
ａ）２−クロロ−６−［１−（エトキシカルボニルジメチルメチル）ピラゾル−４−イル］−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２３のセクションａで得た化合物をＤＭＦ（１６ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＮａＨ（１７１ｍｇ，３．９３８ミリモル）及びエチル−２−ブロモイソブチレート（０．４４２ｍＬ，２．９５３ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。生じた懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の混合物で希釈した。２相を分離し、水性相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、所望生成物を得た。
ｂ）６−［１−（カルボキシジメチルメチル）ピラゾル−４−イル］−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（３７８ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ）を水（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。粗な生成物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３４７ｍｇの所望生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３９１（ＭＨ＋）。
ｃ）６−［１−（アミノカルボニルジメチルメチル）ピラゾル−４−イル］−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
前セクションで得た生成物（１４４ｍｇ，０．３４６ミリモル）及びＣＤＩ（１００ｍｇ，０．５５４ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に含む混合物を室温で３時間拌した。次いで、トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１．５５ミリモル）及び塩化アンモニウム（５６ｍｇ，１．０４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１１２ｍｇの所望生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝３９０（ＭＨ＋）。
ｄ）６−［１−（アミノカルボニルジメチルメチル）ピラゾル−４−イル］−２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
２２のセクションｃに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び［４−（４−モルホリノ）フェニル］アミンの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝５２６（ＭＨ＋）。
ｅ）標記化合物
前セクションで得た化合物及び４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濃縮乾固し、こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４４２（ＭＨ＋）。
実施例２４に記載されている手順に類似の手順に従って、ただしそれぞれ対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例２５
２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニルフェニル］−９Ｈ−プリン
ａ）６−（３−カルボキシ）フェニル−２−クロロ−６−（３−カルボキシ）フェニル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
参考例２に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸の代わりに３−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、所望化合物（収率９０％）を得た。
ｂ）２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニルフェニル］−９Ｈ−プリン
前セクションで得た化合物（４２０ｍｇ，１．１７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ，５．２６ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（４７６ｍｇ，３．５１ミリモル）及びＨＢＴＵ（５３３ｍｇ，１．４０ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固し、溶離液として漸増極性を有するヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望化合物（２６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．４６分；ｍ／ｚ＝４４０（ＭＨ＋）。
ｃ）２−（３−アミノスルホニル）フェニルアミノ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニルフェニル］−９Ｈ−プリン
１２のセクションｂに記載されている手順に類似の手順に従って、ただし前セクションで得た化合物及び３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝２．１４分；ｍ／ｚ＝５７６（ＭＨ＋）。
ｄ）標記化合物
前セクションで得た化合物（０．３０５ミリモル）及び４Ｍ ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）（５．２ｍＬ）の混合物をＡｒ雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮乾固し、こうして得た粗な生成物を溶離液として漸増極性を有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７７ｍｇ（収率５１％）の所望化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．７１分；ｍ／ｚ＝４９２（ＭＨ＋）。
実施例２６
２−（３−アミノスルホニルフェニル）アミノ−６−（２−メチルアミノカルボニルピロル−４−イル）−９Ｈ−プリン
実施例２０で得た化合物（２０ｍｇ，０．０４１ミリモル）、ＨＢＴＵ（１９ｍｇ，０．０５０ミリモル）及びＴＨＦ中２．０Ｍ メチルアミン溶液（０．１ｍＬ，０．２０７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。生じた混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物（３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝１．７１分；ｍ／ｚ＝４９２（ＭＨ＋）。
実施例２６に記載されている手順に類似の手順に従って、ただし対応の出発物質を用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010526027
実施例２７
生物学的アッセイ１：ＪＡＫ３キナーゼ阻害
５０μＬの最終容量で、５μＬの１０％ ＤＭＳＯ中に溶解させた試験物質（最終濃度０．００１〜１０μＭ）をＭｇ２＋塩化物（３ｍＭ）、Ｍｎ２＋塩化物（３ｍＭ）、ｏ−バナジン酸ナトリウム（３μＭ）及びジチオトレイトール（１．２ｍＭ）を添加したＨＥＰＥＳ緩衝液（６０ｍＭ，ｐＨ７．５）中で４μｇ／ｍＬのヒトＪＡＫ３ ７８１−１１２４、１μｇ／ｍＬのＰｏｌｙ−Ｌ−Ａｌａ，Ｌ−Ｇｌｕ，Ｌ−Ｌｙｓ，Ｌ−Ｔｙｒ及びＡＴＰ（０．２μＭ、約２×１０５ｃｐｍのγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と温置した。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始させた。室温で５０分間温置した後、５０μＬの２％リン酸溶液を添加することにより反応をクエンチした。反応混合物を真空中で濾過し、１５０ｍＭ リン酸溶液で３回洗浄した。２００μＬの液体シンチレーションを添加した後、乾燥し、カウントした。
本アッセイにおいて、いずれの実施例の化合物も１０μＭでＪＡＫ３活性の５０％以上の阻害を示した。
実施例２８
生物学的アッセイ２：遅延型過敏症応答（ＤＴＨ）
本アッセイは本質的にＫｕｄｌａｃｚ Ｅ．ら（上掲参照）に開示されているように実施した。
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに０．２ｍＬ容量の滅菌リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中の１×１０５個のヒツジ赤血球をｉ．ｖ．注射した。４日後、感作させたマウスの左足蹠に３０μＬ容量の滅菌ＰＢＳ中の１×１０８個のヒツジ赤血球を注射した。２４時間後、動物を殺し、足蹠を切除し、重量を測定した。ＤＴＨ腫脹応答を左足蹠重量（実験）から右足蹠重量（基準）を差し引くことにより計算した。試験化合物またはビヒクル（水中０．２％カルボキシメチルセルロース及び１％ ツイーン８０）はＤＴＨ応答の感作相及び攻撃相中毎日１回ｐ．ｏ．投与した。
本アッセイにおいて、実施例１ｃｃ，１ｃｒ、１ｃｔ、５ｕ，１０ｈ及び１０ｐは経口投与したとき活性であった。

Claims (48)

  1. 式Ｉ
    Figure 2010526027
     ［式中、
    Ｒ１はＣ原子を介してＮＨ基に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ１は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ１は場合により１個以上のＲ３で置換されていてもよく；
    Ｒ２はＣ原子を介してプリン環に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、それぞれは場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２は１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２は場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよく；
    Ｒ３及びＲ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣｙ２を表し、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル基は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｒ６は水素またはＲ５を表し；
    Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１２、−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯＲ１３、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１２またはＣｙ２を表し，Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｒ９は場合により１個以上のＲ１０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、またはＲ９はＲ１４について記載した意味を表し；
    Ｒ１０はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＯＲ１６、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯＲ１６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１５またはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、またはＲ１４について記載した意味を表し；
    Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ３−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は水素またはＲ１２を表し；
    Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣＯＲ１７、−ＯＣＯＮＲ１７Ｒ１７、−ＯＣＯ２Ｒ１７、−ＳＲ１８、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯＲ１８、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１７または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１７を表し；
    Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルまたはＣｙ２を表し、Ｃｙ２は場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｒ１６は水素またはＲ１５を表し；
    Ｒ１７はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ１８は水素またはＲ１７を表し；または
    同一Ｎ原子上の２個のＲ１７基または２個のＲ１８基は、Ｎ原子と一緒に結合して、更に１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る、場合により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい飽和５または６員環を形成し得；
    Ｃｙ１及びＣｙ２は独立して、飽和、部分不飽和または芳香族であり得、場合により１〜４個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有し得る３〜７員単環式または８〜１２員二環式炭素環式環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得；
    Ｃｙ３は（ａ）〜（ｃ）
    Figure 2010526027
     から選択される環を表し；
    Ｒ１９は水素またはＣ１−４アルキルを表す。］
    を有する化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が１個以上のＲ３で置換されているフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が１または２個のＲ３で置換されているフェニルを表す、請求項２に記載の化合物。
  4. 基Ｒ３がフェニル環の３、４及び／または５位にある、請求項３に記載の化合物。
  5. 各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５またはＣｙ１を表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１は場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ａを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ａは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｃｙ１ａは１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環は利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  7. 各Ｒ３が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｃｙ１ｃは、少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得；
    Ｃｙ２ａは、１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有しており、利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得る５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が式Ｒ１ｃ
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ３はＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｃｙ１ｃは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る。）
    を有する環を表す、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３がヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｃｙ２ａは、１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有しており、利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得る５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が式Ｒ１ｄ
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ３はＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｃｙ１ｃは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有する５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る。）
    を有する環を表す、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３がヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃｙ２ａＣ１−４アルキル、−ＮＲ６Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    Ｃｙ２ａは、１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有しており、利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得る５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表す請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が式（ｉ）〜（ｉｉｉ）
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ９ａは水素またはＣ−４アルキルを表し；
    Ｒ９は水素、Ｃ−４アルキルまたはヒドロキシを表す。）
    を有する環を表す、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１がＲ１ｃ及びＲ１ｄ
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ１ｃ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＲ６またはＣｙ２ａＣ１−４アルキルを表し、Ｃｙ２ａは場合により１個以上のＲ１１で置換していてもよく；
    Ｒ１ｄ中のＲ３は−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し、または場合により１個以上のＲ９で置換されているＣｙ１ｃを表し；
    Ｃｙ１ｃは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得；
    Ｃｙ２ａは、１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有しており、利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合され得る５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２を形成し得る。）
    から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が式Ｒ１ｅ
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ２６はハロゲンまたは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し；
    Ｒ２７はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ６を表す。）
    を有する環を表す、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ３中のＲ６が水素またはＲ５を表し、Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ３中のＲ６が水素またはＲ５を表し、Ｒ５はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合しているフェニルまたは５または６員芳香族ヘテロ環を表し、この環は場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２が１から４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、この環は場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２が１から４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有しており、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２は場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｒ２がＣ原子を介してプリン環に結合している５または６員芳香族ヘテロ環を表し、この環は場合により５または６員の飽和、部分不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合され得、Ｒ２が１から４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有しており、プリン環への結合位置のＣ原子の隣接原子はＣ原子であり、５または６員縮合環の１個以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得、Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されていてもよい３−ピリジル、５−インドリル、３−ピロリル、３−チエニルまたは４−ピラゾリルを表す、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−ピリジルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が１または２個のＲ４で置換されている３−ピリジルを表す、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている５−インドリルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  26. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−ピロリルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている３−チエニルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  28. Ｒ２が場合により１個以上のＲ４で置換されている４−ピラゾリルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  29. 各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｄを表し、前記Ｃ１−４アルキル基は場合により１個以上のＲ８で置換されていてもよく、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｃｙ１ｄは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している３〜７員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
  30. 各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されており；
    Ｃｙ１ｃは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２が式Ｒ２ａ
    Figure 2010526027
     （式中、
    Ｒ４は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｂを表し、Ｃｙ１ｂは場合により１個以上のＲ９で置換されており；
    ＸはＮを表し；
    各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表す。）
    を有する基を表す、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ２が式
    Figure 2010526027
     （式中、各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。）
    を有する基を表す、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  33. Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｄを表し、Ｃｙ１ｄは場合により１個以上のＲ９で置換されており；
    Ｃｙ１ｄは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している３〜７員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１ｃを表し、Ｃｙ１ｃは場合により１個以上のＲ９で置換されており；
    Ｃｙ１ｃは少なくとも１個のＮ原子を含有していることを条件で１または２個のＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含有している５または６員飽和単環式ヘテロ環を表し、前記環はＮ原子を介して分子の残りに結合しており、１個以上のＣまたはＳ環原子は場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６を表す、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ６が場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、請求項３１から３５のいずれかに記載の化合物。
  37. Ｒ６がＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表す、請求項３６に記載の化合物。
  38. 各Ｒ２５が水素を表す、請求項３１から３７のいずれかに記載の化合物。
  39. Ｒ２が式
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ４は場合により１個以上のＲ５で置換されているＣ１−４アルキルを表す。）
    を有する基を表す、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  40. Ｒ２が
    Figure 2010526027
     を表す、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  41. Ｒ２が式
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ４は−ＣＯＮＲ６Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５を表す。）
    を有する基を表す、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２が式
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ６を表す。）
    を有する基を表す、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ４中のＲ６が水素またはＲ５を表し、Ｒ５は場合により１個以上のＲ１０で置換されているＣ１−４アルキルを表す、請求項１から２９及び４０から４２のいずれかに記載の化合物。
  44. 請求項１から４３のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  45. ＪＡＫ３により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から４３のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
  46. 移植片拒絶；免疫性、自己免疫性または炎症性疾患；神経変性疾患；及び増殖性障害から選択される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から４３のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
  47. 疾患は移植片拒絶、関節リウマチ、乾せん性関節炎、乾せん、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫並びに白血病及びリンパ腫に関連する血栓塞栓性及びアレルギー性合併症から選択される請求項４６に記載の使用。
  48. （ａ）式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物と反応させた後、
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載されている意味を有し、Ｐ１はアミン保護基を表す。）
    所要により保護基を除去すること；または
    （ｂ）式Ｘを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させた後、
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載されている意味を有し、Ｐ１はアミン保護基を表し、Ｒａ及びＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルを表し、またはＢ及びＯ原子と一緒に結合して、場合により１個以上のメチル基で置換されている５または６員環を形成する。）
    所要により保護基を除去すること；または
    （ｃ）式ＸＶを有する化合物を式ＸＩＩを有する化合物と反応させた後、
    Figure 2010526027
     （式中、Ｒ４ ＊はＮ原子を介してピリジン環に結合している−ＮＲ６Ｒ６またはＣｙ１を表し、各Ｒ２５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＳＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１はアミン保護基を表し、Ｒ１、Ｃｙ１及びＲ６は請求項１に記載されている意味を有する。）
    所要により保護基を除去すること；または
    （ｄ）１つまたは複数のステップで式Ｉを有する化合物を式Ｉを有する別の化合物に変換させる；
    を含む、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物の製造方法。
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