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JP2010522245A - ヒトアポリポタンパク質ｂと相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与 - Google Patents

ヒトアポリポタンパク質ｂと相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与 Download PDF

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Abstract

ヒト対象において長期に脂質レベルを低下させるための方法、ならびにＬＤＬ−コレステロールの上昇およびＡｐｏＢの上昇に付随する状態の処置のための方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＬＤＬ−コレステロールを低下させるための組成物および方法、ならびにコレステロールレベルの上昇に付随する状態の処置を提供する。より詳しくは、本発明は、肝臓におけるアポリポタンパク質Ｂの発現を阻害するための組成物および方法に関する。
冠状動脈性心疾患（coronary heat disease）（ＣＨＤ）は、１世紀を超える間、米国における主要な死亡原因であり、アテローム性動脈硬化による合併症は西欧社会における最も多い死亡原因である（Ｋｎｏｐｐ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、３４１巻、４９８〜５１１頁；ＤａｖｉｓおよびＨｕｉ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、２１巻、８８７〜８９８頁；Ｂｏｎｏｗ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０６巻、３１４０〜３１４１頁）。低密度リポタンパク質（low density lipoprotein）−コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）の上昇は、ＣＨＤのリスクファクターとして広く認められている。しかし、多くの対象は、薬理学的介入を行ってもＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させることができない。
２００１年、米国コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）の成人治療委員会ＩＩＩによって、脂質低下治療のガイドラインが確立された。、２００４年、ＮＣＥＰの調整委員会(Coordinating Committee)によって、これらのガイドラインの修正案が推奨され、これにはより積極的な治療目標が含まれていた（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１０巻、２２７〜２３９頁）。これらのガイドラインは、主要な冠状動脈事象のリスクを３つのカテゴリーに規定し、望ましいＬＤＬ−コレステロール標的レベルを提供している。最もリスクが高い者は、ＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当（risk equivalent）の対象であり、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−コレステロールを維持しなければならない。ごく最近のＮＣＥＰガイドラインでは、ＣＨＤのリスクが非常に高い対象は７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−コレステロールレベルを達成するために薬物治療を用いることが推奨された。ＣＨＤ相当（CHD equivalent）とは、糖尿病、末梢血管疾患、腹部大動脈瘤、症候性の頚動脈疾患を有する対象、およびＣＨＤの１０年リスクが２０％超を示す複数のリスクファクターを有する対象と定義される。第２のカテゴリーについては、ＣＨＤの１０年リスクは２０％であり、ＬＤＬ−コレステロールの目標は１３０ｍｇ／ｄＬ未満である、複数（２つ以上）のリスクファクターを有する、ＣＨＤのリスクが中程度に高い対象である。ごく最近の推奨には、中程度に高いリスクのカテゴリーにおいて、ＬＤＬ−コレステロールレベルを１００ｍｇ／ｄＬ未満に低減する治療上の選択肢が含まれる。第３のカテゴリーにはリスクファクター０〜１個の対象が含まれ、標的ＬＤＬ−コレステロールは１６０ｍｇ／ｄＬ未満である。リスクファクターには、年齢、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステロール、およびＣＨＤの家族歴が含まれる。治療的なライフスタイルの変更にかかわらず、３つのリスクグループにおいて、それぞれ血清ＬＤＬ−コレステロールが１３０、１６０、および１９０ｍｇ／ｄＬを超えている場合に薬物治療を開始しなければならない（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１０巻、２２７〜２３９頁）。
低密度リポタンパク質は、５つの広範なクラスのリポタンパク質の１つであり、これには以下のものが含まれる：腸から組織への食事性の脂質の輸送を担うカイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）（これらは全てトリアシルグリセロールおよびコレステロールを肝臓から組織へ輸送する）；ならびに内因性コレステロールを組織から肝臓へ輸送する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）。リポタンパク質粒子は連続的な代謝的処理（metabolic processing）を受け、様々な性質および組成を有する。リポタンパク質のタンパク質成分は、アポリポタンパク質として知られている。その１つがアポリポタンパク質Ｂである、少なくとも９個のアポリポタンパク質が、様々なヒトのリポタンパク質の中でもかなりの量で分配される。
アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ、アポリポタンパク質Ｂ−１００、ＡｐｏＢ−１００、アポリポタンパク質Ｂ−４８、ＡｐｏＢ−４８、およびＡｇ（ｘ）抗原としても知られている）は、脂質の構築および分泌に関与し、異なるクラスのリポタンパク質の輸送および受容体が媒介する取り込みおよび送達に関与する大型の糖タンパク質である。アポリポタンパク質Ｂは、食事性脂質の吸収および処理（processing）、ならびに循環リポタンパク質レベルの制御を含めた様々な機能を果たす（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。
哺乳動物には２つの形態のアポリポタンパク質Ｂが存在する。ＡｐｏＢ−１００は、ヒトの肝臓で主に合成される、アミノ酸残基４５３６個を含む全長タンパク質である（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ａｐｏＢ−４８として知られる切断形態は、アミノ末端の２１５２個の残基と共直線性であり、全ての哺乳動物の小腸で合成される（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ヒトでは、ａｐｏＢ−４８はカイロミクロンおよびカイロミクロンレムナントに付随して循環し、これらの粒子はＬＤＬ受容体関連タンパク質として知られる別の受容体によって除去される（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ＡｐｏＢ−４８は、それによって食事性脂質が小腸から肝臓へ送達される適応としてみることができ、ａｐｏＢ−１００はコレステロールの輸送および送達に関与することができる（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ＡｐｏＢはＬＤＬの主要なタンパク質成分であり、このリポタンパク質種のＬＤＬ受容体との相互作用に必要とされるドメインを含む。さらに、ＡｐｏＢはアポリポタンパク質（ａ）との相互作用を媒介し、アテローム生成性の潜在性を有する別の異なるリポタンパク質であるリポタンパク質（ａ）すなわちＬｐ（ａ）を産生する不対のシステイン残基を含む（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ＡｐｏＢ含有リポタンパク質Ｌｐ（ａ）の血漿レベルの上昇は、アテローム性動脈硬化およびその徴候に対するリスクの増大に関連し、徴候には高コレステロール血症（Ｓｅｅｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９０年、３２２巻、１４９４〜１４９９頁）、心筋梗塞（Ｓａｎｄｋａｍｐら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、３６巻、２０〜２３頁）、および血栓（Ｎｏｗａｋ−Ｇｏｔｔｌら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９９７年、９９巻、Ｅｌ １）が含まれ得る。
アポリポタンパク質Ｂはコレステロールの恒常性に関与し、その過剰生成は、家族性高コレステロール血症、家族性ＡｐｏＢ欠損、および家族性複合型高コレステロール血症を含めた様々な疾患と関連している（ＫａｎｅおよびＨａｖｅｌ、Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２００１年、第８版、２７１７〜２７５１頁）。ＣＨＤのリスクの増大に相関するＡｐｏＢの代謝におけるかく乱は、糖尿病および肥満にも観察される（Ｇｒｕｎｄｙ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８年、８１巻、１８Ｂ〜２５Ｂ頁；Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２年、５１巻、２３７７〜２３８６頁；Ｃｈａｎら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００２年、５１巻、１０４１〜１０４６頁）。さらに、マウスモデルにおける遺伝学的な研究は、アポリポタンパク質Ｂの上昇、コレステロールレベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化の間の相関を実証している（ＫｉｍおよびＹｏｕｎｇ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、１９９８年、３９巻、７０３〜７２３頁；Ｎｉｓｈｉｎａら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、１９９０年、３１巻、８５９〜８６９頁）。
家族性低βリポタンパク質血症（ＦＨＢＬ）を有する対象の試験では、これらの対象は血清アポリポタンパク質Ｂレベルの低下、血清ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、および冠状動脈疾患の発生率の低下を示す（Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２００３年、４４巻、８７８〜８８３頁）。ネズミ科動物の試験では、アポリポタンパク質Ｂにおけるヘテロ接合型の欠損を有するマウスは血清ＬＤＬ−コレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂのレベルの低減を示し、さらに食事が誘発する高コレステロール血症から保護されることが実証されている（Ｆａｒｅｓｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９５年、９２巻、１７７４〜１７７８頁）。
本明細書では、第１の態様において、ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法が提供され、この投与は、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回、少なくとも１３週間投与する導入期（induction phase）と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期（maintenance phase）とを含む。
ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回２００ｍｇの投与量である。ある実施形態において、導入期の投与量は２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回３００ｍｇの投与量である。ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回２００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたは一部の期間、維持期の間の週１回評価する。ある実施形態において、導入期の投与量は２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回３００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する。
ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は隔週１００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する。ある実施形態において、導入期の投与量は２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は隔週２００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する。ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇから２００ｍｇであり、維持期の投与量は２００ｍｇから３００ｍｇであり、週１回投与する。
ある実施形態において、前記投与は非経口投与を含む。ある実施形態において、前記非経口投与は皮下投与を含む。ある実施形態において、各導入投与量および各維持投与量は単回注射を含む。ある実施形態において、各導入投与量および各維持投与量は、独立に、２以上の注射を含む。ある実施形態において、方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性もしくは有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価することをさらに含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性および有効性を評価する。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度およびＡｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の肝臓におけるＡＮＴ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の血漿におけるビリルビン濃度をモニターすることによって評価する。
ある実施形態において、約３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度は、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態において、約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度は、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態において、約３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度、および約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度は、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されないことが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されないことが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されることが示された後に増大する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されることが示された後に増大する。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度（small dense）ＬＤＬ粒子の濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子の濃度が低減すれば、アンチセンスオリゴヌクレオチドが有効であることを示す。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効であることが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効でないことが示された後に増大する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効であることが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効でないことが示された後に増大する。
ある実施形態において、前記対象は前記投与の前にＡｐｏＢが上昇している。ある実施形態において、前記対象は前記投与の前にコレステロールが上昇している。ある実施形態において、前記コレステロールの上昇は、前記投与の前の、総コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの上昇、ＶＬＤＬ−コレステロールの上昇、ＩＤＬ−コレステロールの上昇、または非ＨＤＬ−コレステロールの上昇から選択される。ある実施形態において、前記対象は、前記投与の前にＬｐ（ａ）が上昇している。ある実施形態において、前記対象は、前記投与の前に血清トリグリセリドが上昇している。ある実施形態において、前記対象は、前記投与の前に肝トリグリセリドが上昇している。ある実施形態において、前記対象は、前記投与の前に小型高密度ＬＤＬ粒子が上昇している。
ある実施形態において、前記対象は高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象はホモ接合性家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象はヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象は混合異常脂質血症（mixed dislipidemia）を有する。ある実施形態において、前記対象は冠状動脈性心疾患の病歴を有する。
ある実施形態において、前記対象は冠状動脈性心疾患のリスクファクターを１つまたは複数有する。ある実施形態において、前記の１つまたは複数リスクファクターは、年齢、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステロール、および早期の冠状動脈性心疾患の家族病歴から選択される。ある実施形態において、前記対象は、異常脂質血症を伴うＩＩ型糖尿病を有する。ある実施形態において、前記対象はスタチンによって処置されている。ある実施形態において、前記対象はスタチン治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなかった。ある実施形態において、前記対象は推奨される治療を遵守しなかった。ある実施形態において、前記対象はスタチン治療の副作用を起こした。ある実施形態において、前記対象は低ＬＤＬ−受容体活性を有する。ある実施形態において、前記対象は前記投与前に脂質低下治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなかった。
ある実施形態において、前記維持期は対象の生涯にわたって前記薬剤組成物を投与することを含む。ある実施形態において、前記維持期の期間は、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、または２０年である。ある実施形態において、前記維持期の期間は１週間から２０年までである。
ある実施形態において、導入投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、導入投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、導入投与量は３００ｍｇである。ある実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、５ｎｇ／ｍＬと１００ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベル（trough level、定常状態最低血中濃度）をもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、５ｎｇ／ｍＬと５０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、１０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、１５ｎｇ／ｍＬと３５ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、２０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＡｐｏＢの低減をもたらす。ある実施形態において、前記ＡｐｏＢの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記ＡｐｏＢの低減は、１０％と８０％の間、２０％と７０％の間、３０％と６０％の間、または３０％と７０％の間である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＬＤＬ−コレステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記ＬＤＬ−コレステロールの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＶＬＤＬ−コレステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記ＶＬＤＬ−コレステロールの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＬｐ（ａ）の低減をもたらす。ある実施形態において、前記Ｌｐ（ａ）の低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％の小型ＬＤＬ粒子（small LDL-particle）の低減をもたらす。ある実施形態において、前記小ＬＤＬ粒子の低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％の非ＨＤＬ−コレステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記非ＨＤＬ−コレステロールの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は対象における冠状動脈性心疾患のリスクの低減をもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、対象におけるアテローム性動脈硬化の進行を遅くし、または停止する。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は対象におけるアテローム性動脈硬化の発症のリスクを低減する。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、対象における心血管転帰（cardiovascular outcome）の改善をもたらす。ある実施形態において、前記心血管転帰の改善は対象における主な心血管有害事象のリスクの低減である。ある実施形態において、前記心血管転帰の改善は、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善である。ある実施形態において、前記心血管転帰の改善はアテロームの肥厚（carotid intimal media thickness）の改善である。ある実施形態において、前記心血管転帰の改善はＨＤＬ−コレステロールの増大である。
ある実施形態において、前記投与は脂質の低下をもたらす。ある実施形態において、前記投与は、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、もしくは小型ＬＤＬ粒子、またはこれらの組合せの低減をもたらす。ある実施形態において、前記投与は、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善をもたらす。ある実施形態において、前記投与は、少なくとも１０％のＨＤＬ−コレステロールレベルの増大をもたらす。ある実施形態において、前記ＨＤＬ−コレステロールレベルの増大は、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、少なくとも１０％の肝トリグリセリドレベルの低減をもたらす。
ある実施形態において、前記肝トリグリセリドレベルの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、少なくとも１０％の肝臓コレステロールエステルの低減をもたらす。ある実施形態において、前記肝臓コレステロールエステルの低減は、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
ある実施形態において、方法は、前記薬剤組成物と少なくとも１つのさらなる治療の併用をさらに含む。ある実施形態において、前記併用は同時である。ある実施形態において、前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施す前に投与する。前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施した後に投与する、請求項１００に記載の方法。ある実施形態において、前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔は、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、または約６カ月である。
ある実施形態において、方法は単回のさらなる治療を施すことをさらに含む。ある実施形態において、方法は２種以上のさらなる治療を施すことをさらに含む。ある実施形態において、前記さらなる治療は脂質低下治療である。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療は治療的なライフスタイルの変更である。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である。ある実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンから選択される。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はコレステロール吸収阻害薬である。ある実施形態において、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである。ある実施形態において、前記２種以上のさらなる治療は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬を含む。ある実施形態において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はシンバスタチンであり、前記コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はＬＤＬアフェレーシスである。ある実施形態において、前記さらなる治療を施すことは静脈内投与を含む。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はＭＴＰ阻害薬である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物は薬学的に許容できる賦形剤を含む。ある実施形態において、前記薬学的に許容できる賦形剤は食塩水である。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の投与量を、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの修飾糖部分を含む。ある実施形態において、修飾糖部分は２’−メトキシエチル糖部分を含む。ある実施形態において、修飾糖部分は二環式核酸糖部分を含む。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ウイングセグメント間に位置する２’−デオキシヌクレオチドギャップセグメントを含み、ウイングセグメントの各ヌクレオチドは修飾糖部分を含む。ある実施形態において、ウイングセグメントの各ヌクレオチドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分を含む。ある実施形態において、ウイングセグメントの各ヌクレオチドは二環式核酸糖部分を含む。ある実施形態において、ギャップセグメントは１０個のヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは５個のヌクレオチドを含む。
ある実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある実施形態において、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある実施形態において、少なくとも１つのシトシンは５−メチルシトシンである。ある実施形態において、各シトシンは５−メチルシトシンである。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９０％相補的である。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９５％相補的である。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と１００％相補的である。
ある実施形態において、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸は、受託番号（Accession number）ＮＭ＿０００３８４．１によって識別される配列を含む。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１２個から３０個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１５個から２５個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１７個から２３個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１８個から２２個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１９個から２１個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは２０個のヌクレオチドを含む。
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはＩＳＩＳ３０１０１２である。
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの導入投与量（induction dose）を含む導入期（induction phase）、および少なくとも１つの維持投与量（maintanance dose）を含む維持期（maintenance phase）を含み、導入期の期間は５週間を超える。
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期、および少なくとも１つの維持投与量を含む維持期を含み、導入投与量は維持投与量よりも少ない。
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期を含む。
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を、家族性高コレステロール血症を有する対象に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期、および少なくとも１つの維持投与量を含む維持期を含み、導入期は少なくとも８週間である。
ある実施形態において、本発明は、ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの維持投与量を含む維持期を含む。
ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００、４００または８００ｍｇを隔月で１２カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。 ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００ｍｇ／週で１カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回１１カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。 ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００ｍｇ／週で３カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回９カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。
前述の全体的な記載および以下の詳細な記載は両方とも例示的および説明的なものにすぎず、請求するように、本発明を制限するものではないことを理解すべきである。本明細書において、特に別段の記載がなければ、単数形の使用には複数形も含まれる。本明細書で用いられる「または」の使用は、別段の記載がなければ「および／または」を意味する。さらに、「含む（including）」の語、ならびに他の形態、例えば「含む（includes）」および「含まれている（included）」の使用は、限定的ではない。また、「要素（element）」または「成分（component）」などの語は、特に別段の記載がなければ、１単位を含む要素および成分、および１つを超えるサブユニットを含む要素および成分の両方を包含する。
本明細書で用いられるセクションの表題は構造上の目的にすぎず、記載する主題を限定するものと解釈してはならない。本出願に引用する全ての文書、または文書の部分は、それだけには限定されないが、特許、特許出願、文献、書籍、および条約を含み、あらゆる目的で全体が参照によって本明細書に明確に援用される。米国特許出願第１０／７１２，７９５号および第１０／２００，７１０号は、あらゆる目的でそれらの全体が参照によって本明細書に明確に援用される。
Ａ．定義（Definitions）
特定の定義が提供されなければ、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬剤化学に関連して利用される専門用語、ならびにそれらの手順および技術はよく知られているものであり、当技術分野において一般的に用いられているものである。化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤および送達、ならびに対象の処置に対して、標準の技術が用いられ得る。ある種のそのような技術および手順は、例えば、あらゆる目的で参照によって本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１８版、１９９０年、および［他の重要な製剤および薬物送達の参照］において見ることができる。
本明細書で用いられる「薬剤組成物（pharmaceutical composition）」は、対象に投与するのに適する物質の混合物を意味する。例えば、薬剤組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび無菌の水溶液を含むことができる。
本明細書で用いられる「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域へのハイブリダイゼーションを可能にするヌクレオチド配列を有する一本鎖のオリゴヌクレオチドを意味する。このようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、核酸「を標的とする」（”targeted to” the nucleic acid）。
本明細書で用いられる「相補性（complementarity）」は、第１の核酸と第２の核酸の核酸塩基の間の対形成に対する能力を意味する。
本明細書で用いられる「完全な相補性（fully complementary）」は、オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対形成をすることができることを意味する。
本明細書で用いられる「アンチセンス阻害（antisense inhibition）」は、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドの存在下で、オリゴヌクレオチドの非存在下における標的核酸レベルに比べて、標的核酸レベルが減少することを意味する。
本明細書で用いられる「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、および「核酸標的」の語は全て、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的にすることができるあらゆる核酸を意味する。本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ標的核酸」および「ＡｐｏＢをコードする核酸」の語は、例えば、ＤＮＡ（例えばｃＤＮＡを含む）、ＡｐｏＢをコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡ（例えば、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡを含む）、ならびにそのようなＲＮＡに由来するｃＤＮＡも含めた核酸を包含する。一実施形態において、ＡｐｏＢ標的核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）に１９９９年３月２４日に最初に寄託されたＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号第ＮＭ＿０００３８４．１号の配列である。
本明細書で用いられる「ヒトＡｐｏＢをコードする核酸」は、ＡｐｏＢをコードするＤＮＡ、またはＡｐｏＢをコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡを意味する。
本明細書で用いられる「投与する」は、対象に薬剤を提供することを意味し、それだけには限定されないが、医療専門家による投与および自己投与を含む。
本明細書で用いられる「対象（subject）」は、処置または治療のために選択されたヒトまたは非ヒトの動物を意味する。
本明細書で用いられる「導入期（induction phase）」は、その間に投与が開始され、有効薬剤の安定状態濃度が標的組織において実現される投与期を意味する。例えば、導入期は、その間にアンチセンスオリゴヌクレオチドの安定状態濃度が肝臓において実現される投与期である。
本明細書で用いられる「維持期（maintenance phase）」は、薬物の標的組織の安定状態濃度が実現された後の投与期を意味する。
本明細書で用いられる「期間（duration）」は、その間に活性または事象が継続する期間を意味する。例えば、導入期の期間は、その間に導入投与量を投与する期間である。例えば、維持期の期間は、その間に維持投与量を投与する期間である。
本明細書で用いられる「非経口投与」は、注射または注入による投与を意味する。非経口投与には、それだけには限定されないが、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与が含まれる。
本明細書で用いられる「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。本明細書で用いられる「静脈内投与」は、静脈中への投与を意味する。
本明細書で用いられる「維持投与量」は、維持期の間に単回投与で投与される量を意味する。本明細書で用いられる「導入投与量」は、導入期の間に単回投与で投与される量を意味する。
本明細書で用いられる「投与量（dose）」は、単回投与において提供される薬剤の特定の量を意味する。ある実施形態において、投与量を、２以上のボーラス、錠剤、または注射において投与してもよい。例えば、ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合、望ましい投与量は、単回注射によって容易に受け入れられない体積を必要とする。このような実施形態において、望ましい投与量を実現するために２以上の注射を用いてもよい。ある実施形態において、対象における注射部位の反応を最小にするために、２以上の注射において一投与量を投与してもよい。
本明細書で用いられる「投与量単位（dosage unit）」は、それにおいて薬剤を提供する形態を意味する。ある実施形態において、投与量単位は、凍結乾燥したＩＳＩＳ３０１０１２を含むバイアルである。ある実施形態において、投与量単位は、再構成したＩＳＩＳ３０１０１２を含むバイアルである。
本明細書で用いられる「投与レジメン（dosage regimen）」は１つまたは複数の望ましい効果を達成するために設計される投与量の組合せである。ある実施形態において、投与レジメンは治療効果を速やかに提供するように設計されている。ある実施形態において、投与レジメンは、肝臓毒性などの望ましくない副作用を低減するように設計されている。
本明細書で用いられる「薬剤（pharmaceutical agent）」は、対象に投与する場合に治療上の恩恵をもたらす物質を意味する。例えば、ある実施形態において、ＡｐｏＢを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは薬剤である。
本明細書で用いられる「有効薬剤成分（active pharmaceutical ingredient）」は、望ましい効果をもたらす薬剤組成物における物質を意味する。例えば、ＩＳＩＳ３０１０１２は、ＩＳＩＳ３０１０１２および食塩水を含む薬剤組成物における有効薬剤成分である。
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ」はアポリポタンパク質Ｂ−１００タンパク質を意味する。血清（または血漿）中のＡｐｏＢの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清ＡｐｏＢ」および「血漿ＡｐｏＢ」は、それぞれ血清および血漿中のＡｐｏＢを意味する。
本明細書で用いられる「低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）」は、低密度リポタンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清ＬＤＬ−Ｃ」および「血漿ＬＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清および血漿中のＬＤＬ−Ｃを意味する。
本明細書で用いられる「超低密度リポタンパク質−コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）」は、超低密度リポタンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＶＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清ＶＬＤＬ−Ｃ」および「血漿ＶＬＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清または血漿中のＶＬＤＬ−Ｃを意味する。
本明細書で用いられる「中間低密度リポタンパク質−コレステロール（ＩＤＬ−Ｃ）」は、中間密度リポタンパク質と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＩＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｍＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清ＩＤＬ−Ｃ」および「血漿ＩＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清または血漿中のＩＤＬ−Ｃを意味する。
本明細書で用いられる「非高密度リポタンパク質−コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）」は、高密度リポタンパク質以外のリポタンパク質と会合しているコレステロールを意味し、制限なく、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＩＤＬ−Ｃを含む。
本明細書で用いられる「高密度リポタンパク質−Ｃ（ＨＤＬ−Ｃ）」は、高密度リポタンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＨＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清ＨＤＬ−Ｃ」および「血漿ＨＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清および血漿におけるＨＤＬ−Ｃを意味する。
本明細書で用いられる「総コレステロール」は、それだけには限定されないが、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃを含めた全てのタイプのコレステロールを意味する。血清（または血漿）中の総コレステロールの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。
本明細書で用いられる「リポタンパク質（ａ）」または「Ｌｐ（ａ）」は、ＬＤＬ−Ｃ、アポリポタンパク質（ａ）粒子、およびアポリポタンパク質Ｂ−１００粒子からなるリポタンパク質粒子を意味する。
本明細書で用いられる「ＡｐｏＡ１」は、血清におけるアポリポタンパク質−Ａ１タンパク質である。血清中のＡｐｏＡ１の濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ：ＡｐｏＡ１比」は、ＡｐｏＡ１濃度に対するＡｐｏＢ濃度の比である。
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ含有リポタンパク質」は、そのタンパク質成分としてアポリポタンパク質Ｂを有するあらゆるリポタンパク質を意味し、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびリポタンパク質（ａ）を含むと理解される。
本明細書で用いられる「小型高密度ＬＤＬ粒子」は、他のＬＤＬ粒子に比べてより小型で、高密度のサイズであることを特徴とする、ＬＤＬ粒子サブクラスを意味する。
本明細書で用いられる「トリグリセリド」は、グリセロールのトリエステルである脂質を意味する。「血清トリグリセリド」は、血清に存在するトリグリセリドを意味する。「肝トリグリセリド」は、肝臓組織に存在するトリグリセリドを意味する。
本明細書で用いられる「血清脂質」には、それだけには限定されないが、血清コレステロールおよび血清トリグリセリドが含まれる。
本明細書で用いられる「コレステリルエステル含量」は、肝臓組織に存在するコレステリルエステルの量を意味する。ある実施形態において、血清コレステリルエステル濃度は肝臓のコレステリルエステル含量の指標として用いられる。
本明細書で用いられる「上昇した総コレステロール（elevated total cholesterol）」は、脂質低下治療が推奨される時の対象における濃度の総コレステロールを意味し、制限なく、「上昇したＬＤＬ−Ｃ」、「上昇したＶＬＤＬ−Ｃ」、「上昇したＩＤＬ−Ｃ」、および「上昇した非ＨＤＬ−Ｃ」を含む。ある実施形態において、２００ｍｇ／ｄＬ未満、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ、および２４０ｍｇ／ｄＬを超える総コレステロール濃度は、それぞれ、望ましい、ボーダーライン高値、および高値とみなされる。ある実施形態において、１００ｍｇ／ｄＬ、１００〜１２９ｍｇ／ｄＬ、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ、１６０〜１８９ｍｇ／ｄＬ、および１９０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃ濃度は、それぞれ、最適、最適付近／最適を上回る、ボーダーライン高値、高値、および非常に高値とみなされる。
本明細書で用いられる「上昇したトリグリセリド」は、脂質低下治療が推奨される時の血清または肝臓におけるトリグリセリドの濃度を意味し、「上昇した血清トリグリセリド」および「上昇した肝トリグリセリド」を含む。ある実施形態において、１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ、および５００ｍｇ／ｄＬに等しくまたはそれを超える血清トリグリセリド濃度は、それぞれ、ボーダーライン高値、高値、および非常に高値とみなされる。
本明細書で用いられる「上昇した小型高密度ＬＤＬ粒子」は、脂質低下治療が推奨される時の対象における小型高密度ＬＤＬ粒子の濃度を意味する。
本明細書で用いられる「上昇したリポタンパク質（ａ）」は、脂質低下治療が推奨される時の対象におけるリポタンパク質（ａ）の濃度を意味する。
本明細書で用いられる「低ＨＤＬ−Ｃ」は、脂質低下治療が推奨される時の対象におけるＨＤＬ−Ｃの濃度を意味する。ある実施形態において、低ＨＤＬ−Ｃに、上昇した非ＨＤＬ−Ｃおよび／または上昇したトリグリセリドが付随する場合に脂質低下治療が推奨される。ある実施形態において、４０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ濃度は低いとみなされる。ある実施形態において、５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ濃度は低いとみなされる。
本明細書で用いられる「Ｃtrough」または「血漿トラフ濃度」は、血漿薬物濃度が薬剤の標的組織濃度と平衡にある場合の最小血漿濃度を意味する。例えば、ある実施形態において、ＩＳＩＳ３０１０１２の血漿トラフ濃度は、ＩＳＩＳ３０１０１２の血漿濃度が、ＩＳＩＳ３０１０１２の肝臓組織濃度と平衡にある場合に達成される。
本明細書で用いられる「ＡＵＣtrough」または「血漿トラフＡＵＣ」は、血漿薬物濃度が薬剤の標的組織濃度と平衡にある時の、濃度−時間曲線下の面積（area under the concentration-time curve）を意味する。
本明細書で用いられる「ＬＤＬ／ＨＤＬ比」は、ＬＤＬ−ＣのＨＤＬ−Ｃに対する比を意味する。
本明細書で用いられる「酸化されたＬＤＬ」または「Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ」は、フリーラジカルに曝露された後、酸化されているＬＤＬ−Ｃを意味する。
本明細書で用いられる「高コレステロール血症」は、上昇した血清コレステロールを特徴とする状態を意味する。ある実施形態において、高コレステロール血症には、それだけには限定されないが、多遺伝子性高コレステロール血症、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、およびホモ接合型家族性高コレステロール血症が含まれる。
本明細書で用いられる「高脂血症」は、上昇した血清脂質を特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「高トリグリセリド血症」は、上昇したトリグリセリドレベルを特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「非家族性高コレステロール血症」は、単一遺伝子の突然変異の結果ではない上昇したコレステロールを特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「多遺伝子性高コレステロール血症」は、様々な遺伝因子の影響に起因する上昇したコレステロールを特徴とする状態を意味する。ある実施形態において、多遺伝子性高コレステロール血症は、脂質の食事摂取によって増悪することがある。
本明細書で用いられる「家族性高コレステロール血症（ＦＨ）」は、ＬＤＬ−受容体（ＬＤＬ−Ｒ）遺伝子における突然変異、顕著に上昇したＬＤＬ−Ｃ、およびアテローム性動脈硬化の早期の発症を特徴とする、常染色体優性の代謝障害を意味する。家族性高コレステロール血症の診断は、対象が以下の診断基準の１つまたは複数を満たす場合になされる：遺伝子検査により２つの突然変異したＬＤＬ−受容体遺伝子が確認される、遺伝子検査により１つの突然変異したＬＤＬ受容体遺伝子が確認される、５００ｍｇ／ｄＬを超える非処置の血清ＬＤＬ−コレステロールの病歴の記載がある、１０歳前に腱および／または皮膚の黄色腫がある、あるいはヘテロ接合型の家族性高コレステロール血症に一致して脂質低下治療前に両親が二人とも上昇した血清ＬＤＬ−コレステロールの記載がある。
本明細書で用いられる「ホモ接合型家族性高コレステロール血症」または「ＨｏＦＨ」は、母系および父系両方のＬＤＬ−Ｒ遺伝子における突然変異を特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症」または「ＨｅＦＨ」は、母系または父系どちらかのＬＤＬ−Ｒ遺伝子における突然変異を特徴とする状態である。
本明細書で用いられる「混合異脂肪血症」は、上昇した血清コレステロールおよび上昇した血清トリグリセリドを特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「糖尿病性異常脂質血症」または「異常脂質血症を伴うＩＩ型糖尿病」は、ＩＩ型糖尿病、ＨＤＬ−Ｃの低減、上昇した血清トリグリセリド、および上昇した小型高密度ＬＤＬ粒子を特徴とする状態を意味する。
本明細書で用いられる「ＣＨＤリスク相当（CHD risk equivalents）」は、冠状動脈性心疾患に対する高リスクを付与する臨床上のアテローム性疾患の指標を意味し、臨床上の冠状動脈性心疾患、症候性の頚動脈疾患、末梢動脈性疾患、および／または腹部大動脈瘤を含む。
本明細書で用いられる、冠状動脈性心疾患に対する高リスクを担う「主なリスクファクター（Major risk factors）」には、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−Ｃ、冠状動脈性心疾患の家族歴、および年齢が含まれる。
本明細書で用いられる「ＣＨＤリスクファクター」には、ＣＨＤリスク相当および主なリスクファクターが含まれる。
本明細書で用いられる「冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）」は、しばしばアテローム性動脈硬化の結果である、心臓に血液および酸素を供給する小血管の狭窄を意味する。
本明細書で用いられる「低減された冠状動脈性心疾患のリスク」は、対象が冠状動脈性心疾患を発症する可能性の低減を意味する。
本明細書で用いられる「アテローム性動脈硬化症」は、大型および中間のサイズの動脈に影響を及ぼす動脈の硬化を意味し、脂肪沈着物の存在を特徴とする。脂肪沈着物は「アテローム」または「プラーク」と呼ばれ、主にコレステロールおよび他の脂肪、カルシウム、ならびに瘢痕組織からなり、動脈の裏打ちを損傷する。
本明細書で用いられる「冠状動脈性心疾患の病歴」は、対象または対象の家族メンバーの病歴における臨床上明らかな冠状動脈性心疾患の出現を意味する。
本明細書で用いられる「早期発症の冠状動脈性心疾患」は、５０歳前に冠状動脈性心疾患が診断されることを意味する。
本明細書で用いられる「スタチン不耐性の対象」は、スタチン治療の結果として、クレアチンキナーゼの増大、肝機能検査の異常、筋肉痛、または中枢神経系副作用の１つまたは複数を起こした対象を意味する。
本明細書で用いられる「有効性（efficacy）」は、望ましい効果を生じさせる能力を意味する。例えば、脂質低下治療の有効性は、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、リポタンパク質（ａ）、またはトリグリセリドの１つまたは複数の濃度の低減であってよい。
本明細書で用いられる「許容できる安全性プロファイル（acceptable safety profile）」は、臨床的に許容できる限界内である副作用のパターンを意味する。
本明細書で用いられる「副作用（side effects）」は、望ましい効果以外に処置に起因し得る生理学的反応を意味する。現在の文脈において、副作用には、制限なく、注射部位の反応、肝機能検査の異常、腎機能の異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系の異常、およびミオパチーが含まれる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増大は、肝毒性または肝機能の異常を示すことがある。例えば、ビリルビンの増大は、肝毒性または肝機能の異常を示すことがある。
本明細書で用いられる「注射部位の反応」は、対象における注射の部位の皮膚の炎症または異常な発赤を意味する。
本明細書で用いられる「対象のコンプライアンス」は、推奨され、または処方される治療を対象が厳守することを意味する。
本明細書で用いられる「脂質低下治療（lipid-lowering therapy）」は、対象における１つまたは複数の脂質を低減するために対象に提供される治療レジメンを意味する。ある実施形態において、脂質低下治療は、対象におけるＡｐｏＢ、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、小型高密度ＬＤＬ粒子、およびＬｐ（ａ）の１つまたは複数を低減するために提供される。
本明細書で用いられる「脂質低下薬」は、対象における脂質の低下を実現するために対象に提供される薬剤を意味する。例えば、ある実施形態において、脂質低下薬は、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドの１つまたは複数を低減するために対象に提供される。
本明細書で用いられる「ＬＤＬ−Ｃ目標値（target）」は、脂質低下治療後の望ましいＬＤＬ−Ｃレベルである。
本明細書で用いられる「遵守する（comply）」は、本明細書で用いられるように、推奨される治療を対象が厳守することを意味する。
本明細書で用いられる「推奨される治療」は、疾患の処置、回復、または予防のために医療専門家が推奨する治療レジメンを意味する。
本明細書で用いられる「低ＬＤＬ受容体活性」は、血流において臨床的に許容できるレベルのＬＤＬ−Ｃを維持するほど十分に高くないＬＤＬ受容体活性を意味する。
本明細書で用いられる「心血管転帰（cardiovascular outcome）」は、主な心血管有害事象の発生を意味する。
本明細書で用いられる「改善された心血管転帰」は、主な心血管有害事象またはそのリスクの発生の低減を意味する。主な心血管有害事象の例には、制限なく、死亡、再梗塞、発作、心原性ショック、肺水腫、心停止、および心房性律動異常が含まれる。
本明細書で用いられる「心血管転帰の代用マーカー（surrogate markers）」は、心血管事象、またはそのリスクの間接的な指標を意味する。例えば、心血管転帰の代用マーカーには、頚動脈内膜中膜複合体肥厚（ＣＩＭＴ）が含まれる。心血管転帰の代用マーカーの別の一例には、アテロームのサイズが含まれる。アテロームのサイズは血管内超音波検査（ＩＶＵＳ）によって決定することができる。
本明細書で用いられる「増大したＨＤＬ−Ｃ」は、対象における血清ＨＤＬ−Ｃの経時的な増大を意味する。
本明細書で用いられる「脂質低下」は、対象における１つまたは複数の血清脂質の経時的な低減を意味する。
本明細書で用いられる「同時投与」は、２種以上の薬剤を対象に投与することを意味する。２種以上の薬剤は、単一の薬剤組成物であってもよく、または別々の薬剤組成物であってもよい。２種以上の薬剤の各々は、同じまたは異なる投与経路によって投与することができる。同時投与は、平行の、または逐次の投与を包含する。
本明細書で用いられる「治療的なライフスタイルの変更」は、コレステロールを低下させ、心臓疾患を発症するリスクを低減することを意図した食事およびライフスタイルの変更を意味し、１日の総カロリー、全脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事摂取に対する推奨、および身体活動に対する推奨が含まれる。
本明細書で用いられる「スタチン」は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する薬剤を意味する。
本明細書で用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害によって作用する薬剤を意味する。
本明細書で用いられる「コレステロール吸収阻害薬」は、食事から得られる外因性コレステロールの吸収を阻害する薬剤を意味する。
本明細書で用いられる「ＬＤＬアフェレーシス（apheresis）」は、それによって血液からＬＤＬ−Ｃを除去するアフェレーシスの形態を意味する。典型的には、対象の血液を血管から除去し、赤血球と血漿とに分離する。ＬＤＬ−Ｃを血漿からろ過し出した後、血漿および赤血球を対象に戻す。
本明細書で用いられる「ＭＴＰ阻害薬」は、酵素ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤を意味する。
本明細書で用いられる「ヌクレオシド」は、塩基−糖の組合せを意味する。
本明細書で用いられる「核酸塩基（nucleobase）」は、複素環塩基部分を意味する。
本明細書で用いられる「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合しているリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
本明細書で用いられる「ヌクレオシド間結合（internucleoside linkage）」は、隣接するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で用いられる「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’から５’のホスホジエステル結合を意味する。
本明細書で用いられる「オリゴヌクレオチド」は、その各々が独立に修飾されていてよく、または非修飾であってよい連結したヌクレオチドの重合体を意味する。
本明細書で用いられる「オリゴヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合がリン原子を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で用いられる「非修飾の（unmodified）」核酸塩基は、プリン塩基のアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）を意味する。
本明細書で用いられる「修飾糖部分（modified sugar moiety）」は、天然の糖部分からの置換および／またはあらゆる変更を有する糖部分を意味する。
本明細書で用いられる「天然の糖部分」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）に見られる糖部分を意味する。
本明細書で用いられる「２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分」は、２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（２’−Ｏ−メトキシエチル、すなわち２’−ＭＯＥ）置換基を有する２’−置換されているフロシル(furosyl)環を意味する。
本明細書で用いられる「２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチド」は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分を含むヌクレオチドを意味する。
本明細書で用いられる「二環式核酸糖部分」は、２つの非ジェミナル（non-geminal）な環原子の架橋によって修飾されているフロシル環を意味する。
本明細書で用いられる「ウイングセグメント」は、増強された阻害活性、増大された標的核酸に対する結合親和性、またはｉｎ ｖｉｖｏのヌクレアーゼによる分解に対する耐性などの性質をオリゴヌクレオチドに与えるように修飾されている複数のヌクレオシドを意味する。
本明細書で用いられる「ギャップセグメント」は、エンドヌクレアーゼであるＲＮａｓｅＨによる切断を支える（supports）複数のヌクレオチドを意味する。
本明細書で用いられる「ＩＳＩＳ３０１０１２」は、「ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣ（配列番号：１）」の配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである脂質低下薬を意味し、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、ヌクレオチド６〜１５は２’−デオキシヌクレオチドであり、ヌクレオチド１〜５および１６〜２０は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドである。ＩＳＩＳ３０１０１２は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号（Accession number）ＮＭ＿０００３８４．１を有する配列のヌクレオチド３２４９〜３２６８と相補的である。
本明細書で用いられる「メタボリックシンドローム」は、一群の脂質および非脂質の、メタボリック起源の心血管リスクファクターと定義されるものを意味する。ある実施形態において、メタボリックシンドロームは以下のファクターのいずれか３つの存在によって同定される：腰まわりが男性において１０２ｃｍを超え、または女性において８８ｃｍを超える；血清トリグリセリドが少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬである；ＨＤＬ−Ｃが男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満である；血圧が少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇである；および空腹時血糖が少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬである。
本明細書で用いられる「治療上有効な量（therapeitucally effective amount）」は、対象に治療上の恩恵をもたらす薬剤の量を意味する。例えば、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療上有効な量は、ＬＤＬ−Ｃの低減をもたらす量である。
Ｂ．ある種の薬剤組成物（Certain Pharmaceutical Compositions）
ある実施形態において、本発明は、１つまたは複数の異なるオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を提供する。ある種のこのような実施形態において、これらの薬剤組成物は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある実施形態において、そのような薬剤組成物はＩＳＩＳ３０１０１２を含む。ＩＳＩＳ３０１０１２は、対象に投与した場合に、ＡｐｏＢ、それだけには限定されないがＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）を含めたＡｐｏＢ含有リポタンパク質の投与量依存性の低減をもたらす薬剤である。ＩＳＩＳ３０１０１２は、単独で投与する場合に有効性をもたらし、やはり有効性をもたらす。
ある実施形態において、薬剤組成物は、標的核酸に対する相補性を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果が生じるように、オリゴヌクレオチドの核酸塩基の十分な数に、標的核酸における対応する核酸塩基と水素結合を受けてもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は標的核酸のアンチセンス阻害である。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果はａｐｏＢのアンチセンス阻害である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの核酸塩基の、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が、標的核酸の対応する核酸塩基との水素結合を受けることができる。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの核酸塩基の１００％が、標的核酸の対応する核酸塩基との水素結合を受けることができる。これらの実施形態において、オリゴヌクレオチドは標的核酸と完全と相補的（すなわち、１００％相補的）である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＡｐｏＢをコードする核酸と完全と相補的である。
ある実施形態において、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸は、ＡｐｏＢ ｍＲＮＡである。ある実施形態において、このようなＡｐｏＢ ｍＲＮＡは、いくつかの、もしくは全てのエクソンを含んでもよく、または含まなくてもよい。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さはヌクレオチド１２個から３０個であり、すなわちオリゴヌクレオチドは１２個から３０個の連結したヌクレオチドである。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１５個から２５個である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１７個から２３個である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１８個から２２個である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１９個から２１個である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド２０個である。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、特定のヌクレオチド配列に対するあるパーセント同一性（a percent identity）を含む。各オリゴヌクレオチドの核酸塩基が同じ核酸塩基対形成能力を有している場合、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチドに対して同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチドに対して９０％の同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチドに対して９５％の同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチドに対して１００％の同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、同一性はオリゴヌクレオチドの全長にわたる。ある種のこのような実施形態において、同一性はオリゴヌクレオチドの部分に対するものである。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは化学的な修飾を含む。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基に対する置換または変更を包含する。修飾されたオリゴヌクレオチドは、例えば、細胞の取り込みの増強、核酸の標的に対する親和性の増強、ヌクレアーゼ存在下の安定性の増大、または阻害活性の増大などの望ましい性質のために、しばしば天然型よりも好まれる。
ある実施形態において、化学的に修飾されたヌクレオシドは、短縮された、または切断されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの、その標的核酸に対する結合親和性を増大するために使用されることもある。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾されている、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を１つまたは複数含む。ある種のこのような実施形態において、修飾されているヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合、およびリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、それだけには限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエートが含まれる。リン含有、およびリン非含有結合の調製方法はよく知られている。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオチドを１つまたは複数含む。ある種のこのような実施形態において、ヌクレオシドのフラノシル糖環を、それだけには限定されないが、置換基の付加（特に２’位で）、二環式核酸（bicyclic nucleic acid）（ＢＮＡ）を形成するための２つの非ジェミナルな環原子の架橋、および４’位の環酸素に対する、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）などの原子または基の置換を含む数々の方法で修飾する。ある種のこのような実施形態において、修飾されている糖には、それだけには限定されないが、置換されている糖（特に２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ２（２’−ＯＭｅ）、または２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（２’−Ｏ−メトキシエチル、すなわち２’−ＭＯＥ）置換基を有する２’−置換されている糖）、および４’−（ＣＨ２）n−Ｏ−２’架橋を有する二環式の修飾されている糖（ＢＮＡ）（ｎ＝１もしくはｎ＝２である）が含まれる。修飾されている糖を調製するための方法は、当業者にはよく知られている。
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオチドを１つまたは複数含む。このような実施形態において、核酸塩基は、水素結合を維持するために修飾されている。ある種のこのような実施形態において、修飾核酸塩基には、それだけには限定されないが、５−メチルシトシン（５−ｍｅＣ）が含まれる。さらなる修飾核酸塩基には、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル導入体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル導入体；２−チオウラシル、２−チオチミン、および２−チオシトシン；５−ハロウラシルおよびシトシン；５−プロピニル（−Ｃ＝−Ｃ−ＣＨ３）ウラシルおよびシトシン、ならびにシトシンおよびピリミジン塩基の他のアルキニル導入体；６−アゾウラシル、シトシン、およびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル、および他の８−置換されているアデニンおよびグアニン；５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、および他の５−置換されているウラシルおよびシトシン；７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、ならびに３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニンが含まれる。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数のオリゴヌクレオチド、および１つまたは複数の賦形剤を含む。ある種のこのような実施形態において、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作成、水簸、乳化、カプセル化、封入、または錠剤化のプロセスを含む、知られている技術を用いて調製される。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は液体（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、および／または溶液剤）である。ある種のこのような実施形態において、液体の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、および着色剤を含む、当技術分野では知られている成分を用いて調製される。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は固体（例えば、散剤、錠剤、および／またはカプセル剤）である。ある種のこのような実施形態において、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含む固体の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を含む、当技術分野では知られている成分を用いて調製される。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物はデポー調製物（depot preparation）として製剤化される。ある種のそのようなデポー調製物は、典型的には非デポーの調製物よりも長時間作用する。ある実施形態において、このような調製物は、埋め込み（例えば、皮下に、もしくは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与される。ある実施形態において、デポー調製物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油における乳剤）、またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい導入体、例えばやや溶けにくい塩を用いて調製される。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は送達系を含む。送達系の例には、それだけには限定されないが、リポソームおよび乳剤が含まれる。ある種の送達系は、疎水性化合物を含むものを含めたある種の薬剤組成物を調製するのに有用である。ある実施形態において、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒が用いられる。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物を特定の組織または細胞型に送達するように設計されている組織特異的な送達分子を１つまたは複数含む。例えば、ある実施形態において、薬剤組成物は、組織特異的な抗体でコーティングされているリポソームを含む。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は共溶媒系（co-solvent system）を含む。ある種のこのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、および水相を含む。ある実施形態において、このような共溶媒系は疎水性の化合物に対して用いられる。このような共溶媒系の非制限的な例は、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性の界面活性剤であるポリソルベート８０（商標）、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である、ＶＰＤ共溶媒系である。このような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を著しく変えずに、かなり変化させることができる。さらに、共溶媒の成分の独自性を変化させることができ、例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を用いてもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてもよく、他の生体適合性のポリマーをポリエチレングリコールに置き換えてもよく（例えば、ポリビニルピロリドン）、他の糖または多糖をデキストロースに置き換えてもよい。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は徐放系（sustained-release system）を含む。このような徐放系の非制限的な例は、固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリックスである。ある実施形態において、徐放系は、その化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間、または数カ月の期間にわたって薬剤を放出することができる。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は経口投与用に調製される。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物は、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって配合される。ある種のこのような担体は、薬剤組成物が、対象が経口摂取するための錠剤、丸剤、ドラジェ剤（dragee）、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合されるのを可能にする。ある実施形態において、経口使用用の薬剤組成物は、オリゴヌクレオチドを１つまたは複数の固体の賦形剤と混合することによって得られる。適切な賦形剤には、それだけには限定されないが、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が含まれる。ある実施形態において、このような混合物は任意選択で粉砕され、補助剤が任意選択で加えられる。ある実施形態において、薬剤組成物を形成して、錠剤またはドラジェのコアを得る。ある実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム）が加えられる。
ある実施形態において、ドラジェのコアにコーティングを施す。ある種のこのような実施形態において、任意選択でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含むことができる、濃縮した糖溶液を用いてもよい。染料（dystuffs）または色素（pigments）を、錠剤またはドラジェのコーティングに加えてもよい。
ある実施形態において、経口投与用の薬剤組成物は、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル（push-fit capsules）である。ある種のこのようなプッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定化剤の１つまたは複数と混合した、１つまたは複数の本発明の薬剤を含む。ある実施形態において、経口投与用の薬剤組成物は、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできている柔軟な、密封されたカプセル剤である。ある種のソフトカプセル剤において、１つまたは複数の本発明の薬剤を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
ある実施形態において、薬剤組成物をバッカル（buccal）投与用に調製する。ある種のこのような薬剤組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチ剤である。
ある実施形態において、薬剤組成物を注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与用に調製する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物は担体を含み、水または生理学的に適合性のバッファー（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的食塩水バッファー）など、水溶液において配合される。ある実施形態において、他の成分（例えば、溶解性を助け、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。ある実施形態において、好適な液体の担体、懸濁化剤などを用いて注射用懸濁液を調製する。注射用のある種の薬剤組成物は、単位剤形（例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器において）において提示される。ある種の注射用の薬剤組成物は、油性または水性のビヒクルにおける懸濁剤、液剤、または乳剤であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤用の薬剤を含むことができる。注射用の薬剤組成物において用いるのに適するある種の溶媒には、それだけには限定されないが、親油性溶媒および脂肪油、例えば、ゴマ油、合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、およびリポソームが含まれる。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増大する物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含むことができる。任意選択で、このような懸濁液は、薬剤の溶解性を増大して高度に濃縮されている溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤も含むことができる。
ある実施形態において、経粘膜投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような実施形態において、浸透すべきバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このような浸透剤は、当技術分野では一般的に知られている。
ある実施形態において、吸入による投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような吸入用の薬剤組成物は、加圧包装またはネブライザーにおけるエアロゾル噴霧の形態において調製される。ある種のこのような薬剤組成物は、噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを含む。加圧エアロゾルを用いるある実施形態において、投与量単位は計量した量を送達するバルブで決定されてよい。ある実施形態において、吸入器または空気吸入器において用いるためのカプセル剤およびカートリッジを配合することができる。ある種のこのような製剤は、本発明の薬剤の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースを含む。
ある実施形態において、坐剤または停留浣腸など、直腸投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような薬剤組成物は、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの知られている成分を含む。
ある実施形態において、局所投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような薬剤組成物は、軟膏またはクリームなど、刺激の少ない加湿性のベースを含む。例示の適切な軟膏ベースには、それだけには限定されないが、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコン、油性乳剤中のラノリンおよび水（例えば、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手できるＥｕｃｅｒｉｎ（商標））が含まれる。例示の適切なクリームベースには、それだけには限定されないが、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手できるＮｉｖｅａ（商標）クリーム、コールドクリーム（ＵＳＰ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．）から入手できるＰｕｒｐｏｓｅ Ｃｒｅａｍ（商標）、親水性軟膏（ＵＳＰ）、およびＰｆｉｚｅｒ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）から入手できるＬｕｂｒｉｄｅｒｍ（商標）が含まれる。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、治療上有効な量のオリゴヌクレオチドを含む。ある実施形態において、治療上有効な量は、疾患の症状を予防し、軽減し、もしくは回復するのに十分であり、または処置している対象の生存を延長するのに十分である。治療上有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明のオリゴヌクレオチドはプロドラッグとして製剤化される。ある実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏの投与時に、プロドラッグは、生物学上、薬剤上、または治療上より活性型のオリゴヌクレオチドに化学的に変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、対応する活性型よりも投与が容易であるので有用である。例えば、ある場合には、プロドラッグは対応する活性型よりも、（例えば、経口投与によって）生物学的に利用可能であり得る。ある場合には、プロドラッグは対応する活性型に比べて溶解性が改善されていることがある。ある実施形態において、プロドラッグは対応する活性型よりも水に溶けにくい。ある場合には、このようなプロドラッグは、水溶性であることが移動性にとって不利益である場合に、細胞膜を通過する優れた伝達性を所有する。ある実施形態において、プロドラッグはエステルである。ある種のこのような実施形態において、エステルは投与時にカルボキシル酸に代謝的に加水分解される。ある場合において、カルボキシル酸含有化合物が対応する活性型である。ある実施形態において、プロドラッグは、酸性基に結合している短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。ある種のこのような実施形態において、ペプチドは投与時に切断されて対応する活性型を形成する。
ある実施形態において、プロドラッグは、有効化合物がｉｎ ｖｉｖｏの投与時に再生されるように、薬剤上の有効化合物を修飾することによって生成される。プロドラッグを、薬物の代謝上の安定性もしくは輸送上の特徴を変更するように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは性質を変更するように設計することができる。当業者であれば、薬力学的プロセスおよびｉｎ ｖｉｖｏの薬物代謝の知識のおかげで、薬剤上の有効化合物が分かれば、化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ、（１９８５年）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁を参照されたい)。
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤を含む薬剤組成物は、哺乳動物の、特にヒトの対象における状態または障害を処置するのに有用である。適切な投与経路には、それだけには限定されないが、経口、直腸、経粘膜、腸、腸内、局所、坐剤、吸入を通して、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内、および非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）が含まれる。ある実施形態において、くも膜下腔内薬剤を投与して、全身的曝露ではなく局所的曝露を達成する。例えば、薬剤組成物を、望ましい効果の領域（例えば、腎臓、または心臓領域において）に直接注射してもよい。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を投与量単位の形態（例えば、錠剤、カプセル剤、ボーラスなど）で投与する。ある実施形態において、このような薬剤組成物は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８００ｍｇから選択される投与量のオリゴヌクレオチドを含む。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択されるオリゴヌクレオチドの投与量を含む。ある実施形態において、薬剤組成物は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇから選択されるオリゴヌクレオチドの投与量を含む。
さらなる一態様において、薬剤は、適切な希釈剤（例えば、注射用滅菌水）で再構成される、無菌の凍結乾燥したオリゴヌクレオチドである。再構成された生成物を、皮下注射として、または食塩水中に希釈した後静脈内注入として投与する。凍結乾燥した薬物生成物は、調製の間に酸または塩基でｐＨ７．０〜９．０に調節した注射用水で調製され、次いで凍結乾燥されているオリゴヌクレオチドからなる。凍結乾燥したオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド２５〜８００ｍｇであってよい。これは、凍結乾燥したオリゴヌクレオチド２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、および８００ｍｇを包含することが理解される。凍結乾燥した薬物生成物は、２ｍＬのＴｙｐｅＩの透明ガラスバイアル（硫酸アンモニウム処理）に包装され、ブロモブチルゴム栓で栓をし、アルミニウム製ＦＬＩＰ−ＯＦＦ（登録商標）オーバーシール(overseal)で密封されていてよい。一実施形態において、凍結乾燥した薬剤はＩＳＩＳ３０１０１２を含む。
本発明の組成物は、薬剤組成物に慣例的に見られる他の補助成分（adjunct components）を、それらが技術分野で確立されている使用レベルでさらに含むことができる。したがって、例えば、組成物は、さらなる、適合性の、薬剤上活性な材料（例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、または抗炎症薬など）を含むことができ、または本発明の組成物の様々な剤形を物理的に配合するのに有用なさらなる材料（例えば、色素、着香料、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定化剤）を含むことができる。しかし、このような材料は、添加した場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨害してはならない。製剤は滅菌することができ、所望により補助剤（例えば、製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害に相互作用をしない滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー、着色剤、着香料、および／または芳香物質など）と混合することができる。
Ｃ．ある投与レジメン（Certain Dosing Regimens）
ある実施形態において、薬剤組成物を投与レジメン（投与計画）に従って投与する。ある種のこのような実施形態において、投与レジメンは導入期および維持期を含む。
ある実施形態において、導入期は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回を超える投与（doses）を含む。
ある実施形態において、導入期は１日から６カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１週間から５カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１週間から５カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２週間から５カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して３週間から４カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して５週間から３カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して５週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して６週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して７週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して８週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して９週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１０週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１１週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１２週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１３週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１４週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１５週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１６週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１７週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１８週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１９週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２０週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２１週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２２週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２３週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２４週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２５週間続く。ある種のこのような実施形態において、導入期の間の投与量は、維持期の間の投与量よりも少ない。
ある実施形態において、導入期の間の投与量は、望ましくない副作用を避けるために、維持期の間の投与量よりも少ない。ある実施形態において、望ましくない副作用は肝臓毒性である。ある種のこのような実施形態において、望ましくない副作用はＡＬＴの増大である。ある種のこのような実施形態において、低い導入投与量は、肝臓においてＡｐｏＢの生成の低減を埋め合わせるための脂質代謝のための時間を提供する。ある種のこのような実施形態において、ＡＬＴにおける軽度の増大は、速やかな脂質低下活性を反映するものである。
導入期が１回を超える投与量を含むある実施形態において、導入期の間の投与量は、全て、相互に同じ量である。ある実施形態において、導入期の間の投与量は、全ては同じ量ではない。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大する。ある実施形態において、投与量は経時的に低減する。
ある実施形態において、導入投与量を非経口投与によって投与する。ある種のこのような実施形態において、非経口投与は皮下投与である。ある種のこのような実施形態において、非経口投与は静脈内注入である。
ある実施形態において、導入期の間の投与量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、導入期の間の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、導入期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、導入期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、および２５０ｍｇから選択される。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１５０ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１７５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は２２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は２５０ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３００ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３５０ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３７５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は４００ｍｇである。
ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合には、導入投与量を２以上の皮下注射において投与してもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい導入投与量が単回注射によって容易に対応されない体積を必要とする場合は、２以上の皮下注射を用いて望ましい導入投与量を達成してもよい。ある種のこのような実施形態において、２以上の皮下注射を用いて望ましい導入投与量を投与し、対象における注射部位の反応を最小にし、または除去してもよい。
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある実施形態において、対象において薬剤の望ましい濃度をもたらすようにこれらの変数を調節する。例えば、ある実施形態において、望ましい効果を達成するのに十分な量の血漿薬物濃度をもたらすように、投与量および投与頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、血漿濃度を、最小有効濃度（minimal effective concentration）（ＭＥＣ）を超えて維持する。ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を、時間の１０〜９０％、時間の３０〜９０％の間、または時間の５０〜９０％の間、ＭＥＣを超えた濃度を維持するように設計された投与レジメンで投与する。
ある実施形態において、薬剤組成物の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物はオリゴヌクレオチドである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は５〜１００ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は５〜５０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。
ある実施形態において、５週間から１３週間以内に望ましい効果を達成するように、導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実施形態において、投与量は同じであり、５週間から１３週間以内に望ましい効果を達成するように投与頻度を変化させる。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大し投与頻度は一定のままである。ある種のこのような実施形態において、６週間から１３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、６週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、７週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、８週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、９週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１０週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１１週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１２週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、導入期の１回または複数回の投与量は、維持期の１回または複数回の投与量より多い。ある種のこのような実施形態において、各導入投与量は各維持投与量よりも多い。
ある実施形態において、１３週間から２５週間以内に望ましい効果を達成するように、導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実施形態において、投与量は同じであり、１３週間から２５週間以内に望ましい効果を達成するように投与頻度を変化させる。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大し投与頻度は一定のままである。ある種のこのような実施形態において、１３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１４週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１５週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１６週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１７週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１８週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１９週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２０週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２１週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２２週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２４週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２５週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある実施形態において、導入期の１つまたは複数の投与量は、維持期の１つまたは複数の投与量より少ない。ある種のこのような実施形態において、導入期の各投与量は維持期の各投与量よりも少ない。
ある実施形態において、望ましい効果をできるだけ速やかに達成するのが望ましい。このような実施形態において、高投与量および／または高投与頻度の導入期が望ましいことがある。このような実施形態には、コレステロール濃度の非常に高い対象への投与が含まれ得る。
ある実施形態において、望ましくない副作用を緩和するのが望ましい。ある種のこのような実施形態において、低投与量および／または低い投与頻度および／または長い持続時間を有する導入期が望ましいことがある。例えば、比較的投与量の低い長い導入期は、薬剤のより良好な耐容性をもたらすことがある。ある種のこのような実施形態は、全身の副作用の低減をもたらす生理学的変化をもたらす。ある実施形態において、このような投与レジメンは、より高い開始投与量および／または頻度と比べた場合、肝臓毒性の低減をもたらす。このような実施形態は、経時的に投与量を徐々に増大することを含むことができる。
薬剤組成物を局所投与するある実施形態において、本発明の薬剤の望ましい局所濃度を達成するための投与レジメンを選択する。
ある実施形態において、許容できる安全性プロファイルを達成するように、導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。例えば、ある実施形態において、このような変数を、薬剤組成物の毒性を緩和するように選択することができる。ある種のこのような実施形態において、このような変数を、肝臓毒性を緩和するように選択する。ある種のこのような実施形態において、このような変数を、腎臓毒性を緩和するように選択する。ある種のこのような実施形態において、投与量を経時的に増大する。ある実施形態において、導入期の１回または複数回の投与量は維持期の１回または複数回の投与量よりも少ない。ある種のこのような実施形態において、ＡＬＴが正常の上限の５〜１０倍である場合は、安全性プロファイルは許容されない。ある種のこのような実施形態において、ＡＬＴが正常の上限の５〜１０倍であり、ビリルビンが正常の上限の２倍またはそれを超えて上昇している場合は、安全性プロファイルは許容されない。ある種のこのような実施形態において、許容できる安全性プロファイルは、正常の上限の３倍を超えるが、正常の上限の５倍を超えないＡＬＴの上昇を含む。ある種のこのような実施形態において、許容できる安全性プロファイルは、正常の上限の３倍を超えるが、正常の上限の５倍を超えないＡＬＴの上昇、および正常の上限の２倍を超えないビリルビンの上昇を含む。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物の投与が正常の上限の３倍を超えるＡＬＴの上昇をもたらす場合、ＡＬＴの上昇を緩和するように投与量および／または投与頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物の投与が正常の上限の３倍を超えるＡＬＴの上昇、および正常の上限の２倍を超えるビリルビン濃度をもたらす場合、ＡＬＴの上昇およびビリルビンの上昇を緩和するように投与量および／または投与頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、ビリルビンの上昇だけを緩和するように投与量および／または投与頻度を調節する。
ある実施形態において、維持期は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回を超える投与を含む。
ある実施形態において、維持期は１日から対象の生涯まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して１週間から２０年まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して２週間から１５年まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して３週間から１０年まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して４週間から１０年まで続く。ある実施形態において、維持期は、投与量が必要とされ、有効であり、耐容され続ける限り続く。
維持期が１回を超える投与量を含むある実施形態において、維持期の間の投与量は、全て相互に同じである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は、全ては同じではない。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大する。ある実施形態において、投与量は経時的に低減する。
ある実施形態において、維持投与量を非経口投与によって投与する。ある種のこのような実施形態において、非経口投与は皮下投与である。ある種のこのような実施形態において、非経口投与は静脈内注入（infusion）である。
ある実施形態において、維持期の間の投与量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、維持期の間の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、維持期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇから選択される。ある種のこのような実施形態において、維持期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、および２５０ｍｇから選択される。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１２５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１５０ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１７５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２２５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２５０ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２７５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は３００ｍｇである。
ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合には、維持投与量を２以上の皮下注射において投与してもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい維持投与量が単回注射によって容易に対応されない体積を必要とする場合は、２以上の皮下注射を用いて望ましい維持投与量を達成してもよい。ある種のこのような実施形態において、２以上の皮下注射を用いて望ましい維持投与量を投与し、対象における注射部位の反応を最小にし、または除去してもよい。
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、維持期の投与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。ある実施形態において、対象において薬剤の望ましい濃度をもたらすようにこれらの変数を調節する。例えば、ある実施形態において、望ましい効果を達成するのに十分な量の本発明の血漿薬物濃度をもたらすように、投与量および投与頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、血漿濃度を、最小有効濃度（ＭＥＣ）を超えて維持する。ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を、時間の１０〜９０％、時間の３０〜９０％の間、または時間の５０〜９０％の間、ＭＥＣを超えた濃度を維持するように設計された投与レジメンで投与する。
ある実施形態において、薬剤組成物の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持期の投与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物はオリゴヌクレオチドである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は５〜１００ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は５〜５０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。
ある実施形態において、望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持期の投与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。例えば、ある実施形態において、このような変数を、薬剤組成物の毒性を緩和するように選択することができる。ある種のこのような実施形態において、このような変数を、肝臓毒性を緩和するように選択する。ある種のこのような実施形態において、このような変数を、腎臓毒性を緩和するように選択する。ある種のこのような実施形態において、投与量を経時的に増大する。
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、維持期の投与量、投与頻度、および期間を時々調節してもよい。ある実施形態において、対象を効果（治療効果および／または毒性効果）に対してモニターし、維持期の投与量、投与頻度、および／または期間をそのようなモニタリングの結果に基づいて調節してもよい。
当業者であれば、導入期の、および維持期に対する投与量、投与頻度、および期間は、望ましい効果を達成するために独立に操作することができることを認識するであろう。例えば、ある実施形態において、本発明は以下の表１〜６に列挙する投与レジメンを提供する。当業者であれば、表における変数を独立に選択し、組み合わせることができることを認識するであろう。表は、変数をどのように組み合わせることができるかを例示するためだけに含まれるものであり、本発明を制限するものではない。さらに、本発明は、表上に列挙する変数に限定されない。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、２００〜４００ｍｇの導入投与量を週１回、少なくとも８週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの維持投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある実施形態において、導入投与量を週１回、８〜２０週間投与する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、１０〜１５週間投与する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、少なくとも１２週間投与する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、少なくとも１４週間投与する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、少なくとも１６週間投与する。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は４００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００〜３００ｍｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象はヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表１に例示する。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、２００ｍｇの投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００〜１５０ｍｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１４０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１８０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表２に例示する。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、３００ｍｇの投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜２５０ｍｇの範囲の投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表３に例示する。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇの投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、投与量は１５０〜２５０ｍｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表４に例示する。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜２００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入期の間、１００ｍｇの投与量４回の後、１５０ｍｇの投与量５回が続き、その後２００ｍｇの投与量４回が続く。ある種のこのような実施形態において、導入期の間、１００ｍｇの投与量４回の後、１５０ｍｇの投与量４回が続き、その後２００ｍｇの投与量５回が続く。ある種のこのような実施形態において、１００ｍｇの投与量５回の後、１５０ｍｇの投与量４回が続き、その後２００ｍｇの投与量４回が続く。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は導入投与量よりも多い。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、導入投与量の量または頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、導入投与量の量または頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の量または頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表５に例示する。
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇの投与量を１４〜２０週間、週１回投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の頻度で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、導入期は１６〜２０週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１４週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１５週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１６週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１７週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１８週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１９週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は２０週間である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は導入投与量よりも多い。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００〜３００ｍｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００〜２００ｍｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表６に例示する。
特定の一実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間、皮下投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで、またはその任意の一部の期間続く。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１００ｍｇであり、維持投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇであり、維持投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は３００ｍｇであり、維持投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇである。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−２８％から−６５％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−３２％から−４８％、約−３５％から約−５２％、約−４０％から約−６０％、約−４３％から約−６５％、または約−４５％から約−６７％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−２６％から−６０％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−２９％から−４４％、約−３２％から約−４８％、約−３７％から約−５５％、約−４０％から約−６１％、または約−４２％から約−６３％の低減が達成される。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約１１から３８ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約７から２７ｎｇ／ｍＬ、約８から３１ｎｇ／ｍＬ、約１１から３８ｎｇ／ｍＬ、約１３から４６ｎｇ／ｍＬ、または約１４から５０のｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約５５から１９０μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約３８から１３３μｇ／Ｇ、約４４から１５２μｇ／Ｇ、約５５から１９０μｇ／Ｇ、約６６から２２８μｇ／Ｇ、または約７から２４７μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−３４％から−７７％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−３８％から−５８％、約−４３％から約−６５％、約−４７％から約−７０％、または約−４９％から約−７４％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約−３１％から−７３％のＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約−３５％から−５４％、約−４０％から約−６１％、約−４４％から約−６６％、または約−４６％から約−７０％のＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度の低減が達成される。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約１６から５７ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約１０から３７ｎｇ／ｍＬ、約１３から４６ｎｇ／ｍＬ、約１６から５５ｎｇ／ｍＬ、または約１８から６５ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約８２から２８５μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約５２から１８１μｇ／Ｇ、約６６から２２８μｇ／Ｇ、約８０から２７６μｇ／Ｇ、または約９４から３２３μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。
別の特定の一実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜２００ｍｇの範囲の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含み、アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性および／または耐容性を、導入期、維持期、またはその両方、またはその任意の一部の期間にモニターする。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間皮下投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は、家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型またはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで、またはその任意の一部の期間続く。
ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度を、導入期および／または維持期の間モニターする。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度を、導入期および／または維持期の間モニターする。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超える場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超える場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。
ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。
別の特定の実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇから２００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、２００ｍｇから３００ｍｇの範囲の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含み、薬剤組成物の耐容性および／または効力を、導入期の間もしくは終わりまたはその任意の一部の期間に評価する。ある種のこのような実施形態において、導入期の投与量が十分に耐容され、処置の目標が満たされなければ、維持期の投与量を維持期の投与量に対して増大する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間、皮下投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は、家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで、またはそのあらゆる部分続く。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１００ｍｇであり、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇであり、維持投与量は３００ｍｇである。ある実施形態において、処置の目標を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）の血漿濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、耐容性を、ＡＬＴ活性、ＡＳＴ活性、および血漿ビリルビン濃度をモニターすることによって評価する。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−１７％から−４０％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、２６週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−４２％から−６３％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−１４％から−３５％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−３９％から−６０％の低減が達成される。
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約５から１９ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、２６週間の維持期の後の投与により、約１２から４４ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約２７から９５μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、２６週間の維持期の後の投与により、約６３から２２０μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。
別の特定の実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００から２００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、２００から３００ｍｇの範囲の投与量を週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含み、薬剤組成物の耐容性および／または効力を、導入期の間もしくは終わりまたはその任意の一部の期間に評価する。ある種のこのような実施形態において、導入期の投与量が十分に耐容されず、および／または処置の目標が満たされていれば、維持期の間の投与量の投与の頻度を低減する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間に皮下投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は、家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで、またはそのあらゆる部分続く。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１００ｍｇであり、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇであり、維持投与量は３００ｍｇである。ある実施形態において、処置の目標を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）の血漿濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、耐容性を、ＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、血漿ビリルビン濃度、または総ビリルビンをモニターすることによって評価する。
Ｄ．ある併用治療（Certain Combination Therapies）
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物を１つまたは複数の他の薬剤と併用する。ある実施形態において、このような１つまたは複数の他の薬剤は、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物と同じ疾患または状態を処置するように設計されている。ある実施形態において、このような１つまたは複数の他の薬剤は、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物と異なる疾患または状態を処置するように設計されている。ある実施形態において、そのような１つまたは複数の他の薬剤は、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物の望ましくない効果を処置するように設計されている。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物を、他の薬剤の望ましくない効果を処置するための別の薬剤と同時投与（co-administered）する。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を同時に投与する（administered at the same time）。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を、異なる時間に投与する。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を、一緒に調製して単一の製剤にする。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を別々に調製する。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物と同時投与することができる薬剤には脂質低下薬が含まれる。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物と同時投与することができる薬剤には、それだけには限定されないが、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブが含まれる。ある種のこのような実施形態において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物の投与の前に投与する。ある種のこのような実施形態において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物の投与の後に投与する。ある種のこのような実施形態において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物と同時に投与する。ある種のこのような実施形態において、同時投与する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を単独で投与する場合の投与量と同じである。ある種のこのような実施形態において、同時投与する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を単独で投与する場合の投与量よりも少ない。ある種のこのような実施形態において、同時投与する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を単独で投与する場合の投与量よりも多い。
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である。ある種のこのような実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はスタチンである。ある種のこのような実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンから選択される。
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はコレステロール吸収阻害薬である。ある種のこのような実施形態において、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである。
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬は、同時配合されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬である。ある種のこのような実施形態において、同時配合される脂質低下薬はエゼチミブ／シンバスタチンである。
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害薬である。
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬は、ＰＣＳＫ９を標的とするオリゴヌクレオチド、ＡＣＡＴ−２を標的とするオリゴヌクレオチド、内皮のリパーゼを標的とするオリゴヌクレオチド、およびＣＥＴＰを標的とするオリゴヌクレオチドから選択されるオリゴヌクレオチドである。
ある実施形態において、同時投与する薬剤は胆汁酸捕捉剤である。ある種のこのような実施形態において、胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラムから選択される。
ある実施形態において、同時投与する薬剤はニコチン酸である。ある種のこのような実施形態において、ニコチン酸は、即時放出ニコチン酸、長時間放出ニコチン酸、および持続放出ニコチン酸から選択される。
ある実施形態において、同時投与する薬剤はフィブリン酸である。ある種のこのような実施形態において、フィブリン酸は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートから選択される。
本発明の薬剤組成物と同時投与することができる薬剤のさらなる例には、それだけには限定されないが、コルチコステロイド（それだけには限定されないが、プレドニゾンを含む）、免疫グロブリン（それだけには限定されないが、静脈内の免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を含む）、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、抗炎症薬（それだけには限定されないが、非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ−１阻害薬、およびＣＯＸ−２阻害薬）を含む）、サリチル酸塩、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド、グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、スルホニル尿素、およびチアゾリデンジオン）、アドレナリン作動性調節薬、利尿薬、ホルモン（例えば、タンパク質同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタン(somatostan)、および甲状腺ホルモン）、免疫調節薬、筋肉弛緩薬、抗ヒスタミン薬、骨粗しょう症薬（例えば、ビホスホネート、カルシトニン、およびエストロゲン）、プロスタグランジン、抗悪性腫瘍薬、精神治療薬、鎮静薬、ウルシまたはドクウルシ生成物、抗体、ならびにワクチンが含まれる。
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を脂質低下治療と組み合わせて投与してもよい。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療は、治療的なライフスタイルの変更である。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療はＬＤＬアフェレーシスである。
Ｅ．ある適応症（Certain Indications）
ある実施形態において、本発明は、１つまたは複数の本発明の薬剤を投与することを含む、対象を治療する方法を提供する。ある実施形態において、このような対象は、高コレステロール血症、高脂血症、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化、混合異脂肪血症、糖尿病性異脂肪血症を有する。ある実施形態において、このような対象は、１つまたは複数のＣＨＤリスク相当であると同定されている。ある実施形態において、このような対象は冠状動脈性心疾患に対する主要なリスクファクターを有すると同定されている。ある実施形態において、このような対象は１つまたは複数のＣＨＤリスクファクターを有すると同定されている。ある実施形態において、このような対象はアテローム性動脈硬化に対するリスクがあると同定されている。ある実施形態において、このような対象は冠状動脈性心疾患の病歴を有すると同定されている。ある実施形態において、このような対象は早期発症型冠状動脈性心疾患の家族歴を有すると同定されている。
ある実施形態において、対象はコレステロールが上昇していると同定されている。ある実施形態において、対象は脂質低下治療を必要とすると同定されている。ある種のこのような実施形態において、対象は、２００１年、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の成人治療パネルＩＩＩによって確立され、２００４年、ＮＣＥＰの調整委員会（Coordinating Committee）によって修正されたガイドラインに従った脂質低下治療を必要とすると同定されている（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１０巻、２２７〜２３９頁）。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象のＬＤＬ−Ｃは１９０ｍｇ／ｄＬを超える。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象のＬＤＬ−Ｃは１６０ｍｇ／ｄＬを超える。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象のＬＤＬ−Ｃは１３０ｍｇ／ｄＬを超える。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象は１６０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象は１３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象は１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。ある種のこのような実施形態において、対象は７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。
ある実施形態において、本発明は対象におけるＡｐｏＢ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＡｐｏＢ含有リポタンパク質濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＬＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＶＬＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＩＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象における非ＨＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＬｐ（ａ）濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象における血清トリグリセリド濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＯｘ−ＬＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグリエリド（triglyerides）、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも１００％から選択される。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグリエリド、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、および少なくとも７０％から選択される。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグリエリド、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、および少なくとも７０％から選択される。
ある実施形態において、本発明は、対象におけるＨＤＬ−Ｃ濃度を上昇させるための方法を提供する。
ある実施形態において、本発明が提供する方法はＨＤＬ−Ｃを低下させない。ある実施形態において、本発明が提供する方法は、肝臓における脂質の蓄積をもたらさない。
ある実施形態において、本発明は、対象におけるＡｐｏＢの濃度は低下させ、処置に付随する副作用を低減するための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、副作用は肝臓毒性である。ある種のこのような実施形態において、副作用は肝機能異常である。ある種のこのような実施形態において、副作用は肝臓の炎症、または肝臓において生じる他の有害事象である。ある種のこのような実施形態において、副作用はアラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）の上昇である。ある種のこのような実施形態において、副作用はアスパラギン酸アミノ転移酵素（ＡＳＴ）の上昇である。例えば、本発明のある投与レジメンはＡｐｏＢ濃度の有効な低下をもたらし、異なる投与レジメンを用いた試験から観察されたものよりも肝臓毒性が少ない。ある実施形態において、本発明の投与レジメンはＡｐｏＢの有効な低下をもたらし、ＡＬＴはあまり上昇しない。ある種のこのような実施形態において、投与する導入投与量の量は投与する維持投与量の量よりも少ない。
ある実施形態において、本発明は、脂質低下治療の結果として目標ＬＤＬ−Ｃレベルに到達しない対象におけるＡｐｏＢ濃度を低下させるための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、ＩＳＩＳ３０１０１２が対象に投与される唯一の脂質低下薬である。ある種のこのような実施形態において、対象は推奨される脂質低下治療を遵守していない。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物をさらなる異なる脂質低下治療と併用する。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低下治療はＬＤＬ−アフェレーシスである。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低下治療はスタチンである。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低下治療はエゼチミブである。
ある実施形態において、本発明はスタチン不耐性の対象におけるＡｐｏＢ濃度を低下させるための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチン投与の結果としてクレアチンキナーゼ濃度の増大を有する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチン投与の結果として肝機能異常を有する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチン投与の結果として筋肉痛を有する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチン投与の結果として中枢神経系の副作用を有する。ある実施形態において、対象は推奨されるスタチン投与を遵守していない。
ある実施形態において、本発明は対象における肝トリグリセリドを低下させるための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、対象は肝トリグリセリドが上昇している。ある種のこのような実施形態において、対象は脂肪性肝炎を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は脂肪症を有する。ある種のこのような実施形態において、肝トリグリセリドレベルを磁気共鳴画像法によって測定する。
ある実施形態において、本発明は対象における冠状動脈性心疾患のリスクを低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅くするための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、本発明は対象におけるアテローム性動脈硬化症の進行を停止するための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、本発明は対象における動脈硬化性プラークのサイズおよび／または罹患率を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、提供する方法は、アテローム性動脈硬化症を発症する対象のリスクを低減する。
ある実施形態において、提供する方法は対象における心血管転帰を改善する。ある種のこのような実施形態において、心血管転帰の改善は、冠状動脈性心疾患を発症するリスクの低減である。ある種のこのような実施形態において、心血管転帰の改善は１つまたは複数の主な心血管事象の発生の低減であり、この事象には、それだけには限定されないが、死亡、心筋梗塞、再梗塞、発作、心原性ショック、肺水腫、心停止、および心房性律動異常が含まれる。ある種のこのような実施形態において、心血管転帰の改善は頚動脈内中膜複合体肥厚の改善によって証明される。ある種のこのような実施形態において、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善は厚さの低減である。ある種のこのような実施形態において、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善は頚動脈内膜中膜複合体肥厚の増大の予防である。
非限定的な開示および参照による援用（NONLIMITING DISCLOSURE AND INCORPORATION BY REFERENCE）
本発明をある実施形態に従って具体的に記載してきたが、以下の実施例は本発明を説明するためだけに役立つものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本出願に列挙する各々の参照、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号（accession numbers）などは、その全文において参照によって本明細書に援用される。
［実施例１］
対象（Subjects）
３人の対象を、以下の診断基準を用いてホモ接合型家族性高コレステロール血症を有すると同定した：（１）脂質低下治療の非存在下で５００ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃの病歴の記載があること、（２）（ａ）遺伝子検査により２つの突然変異したＬＤＬ−受容体遺伝子が確認されること、（ｂ）１０歳前に腱および／または皮膚の黄色腫があること、または（ｃ）両親の両方におけるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症に一致して脂質低下治療前のＬＤＬ−Ｃの上昇の記載がある（親の病歴が入手できなかった場合は、親の病歴の代わりの基準として、５５歳より若い男性一親等、または６０歳より若い女性一親等における冠状動脈性心疾患の病歴を用いた）ことの少なくとも１つ。
投与レジメン（Dose Regimen）
以下の表に概略するように、３人の対象に、１、４、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、７８、および８５日目に３００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を与えた。ＩＳＩＳ３０１０１２は皮下投与した。１、４、８、および１１日目に４投与量を投与して、定常状態濃度の約６０〜９０％である、肝臓組織におけるＩＳＩＳ３０１０１２の推定レベルを達成した。対象を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）の濃度についてモニターした。対象を、また、許容できる安全プロファイルを確実にするようにモニターした。対象は、また、１つまたは複数の脂質低下治療を受けた。
結果（Results）
４３日目、３０１０１２の９投与量の後、ＩＳＩＳ３０１０１２投与前のベースライン時の対象の濃度に比べて、ＡｐｏＢおよびＬＤＬ−Ｃの両方とも約３０％（ｎ＝３）低減した。
７８日目、ＩＳＩＳ３０１０１２の１４投与量の後（ｎ＝２、これを記載する時点で１人の対象はまだ第１４回目の投与量に到達して投与されてなかった）、ＡｐｏＢおよびＬＤＬ−Ｃの両方とも約５０％低減した。ＶＬＤＬ−Ｃ濃度は約３０％低減した。非ＨＤＬ−Ｃ濃度の低減は３２％から５０％の範囲であった。総コレステロール濃度の低減は３０％から４６％の範囲であった。トリグリセリド濃度の低減は２９％から３３％の範囲であった。１９％、２０％、および５４％のＬｐ（ａ）濃度の低減が観察された。５％、７％、および４０％のＨＤＬ−Ｃ濃度の増大が観察された。
これらのデータは、ＩＳＩＳ３０１０１２が家族性高コレステロール血症を有する対象における脂質濃度を低減したことを実証している。家族性高コレステロール血症を有する対象におけるＬＤＬ−Ｃの低減は、非家族性高コレステロール血症を有する対象におけるＬＤＬ−Ｃの低減に比べて投与期間の間の遅い時期に観察され、家族性高コレステロール血症対象において導入期が長いことでこのような対象に治療上の利点が提供され得ることを示唆していた。例えば、少なくとも８週間の導入期によって家族性高コレステロール血症を有する対象に治療上の利点がもたらされ得るが、非家族性高コレステロール血症を有する対象に対してはより短い導入期またはより少ない投与量の導入期で十分であり得る。
［実施例２］
ＩＳＩＳ３０１０１２でのＡｐｏＢ低減の速度（rate）および大きさ（magnitude）
特定の理論に拘泥されるものではないが、高いマルチドーズ負荷期間を有する投与レジメンにおいて、ＩＳＩＳ３０１０１２での初期の処置の間に見られるＡＬＴレベルにおける穏やかな増大は、極度の脂質低下活性を反映していると考えられる。特に、ＡＬＴの上昇は脂質低下の速度および大きさに起因し得る。ＡＬＴの上昇は、導入期または初期の投与期間の間、処置の最初の約１５日から約９０日に、ＡｐｏＢの低減の速度および大きさを制限する投与レジメンによって少なくすることができ、または防止することができる。このように、初めて、ＡｐｏＢ低減の速度および大きさがＡＬＴレベルと相関付けられている。
対象（Subjects）
安定したスタチン治療中の高コレステロール血症患者。ＡｐｏＢレベルおよびＡＬＴレベルを、試験において対象について決定した。表８は、個々の対象に対するＡｐｏＢレベルおよび得られたＡＬＴレベルを提供する。
結果（Results）
提供するデータは、ＡＬＴレベルにおける増大は、対象が２つの閾値未満に低下した場合に生じ得ることを示しており、処置の最初の１５日から６０日の間の最小ＡｐｏＢ濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ以下であり、最初の１５日から６０日以内に平均の低減速度が１．５ｍｇ／ｄＬ／日以上であると、約１００Ｕ／Ｌ以上のＡＬＴの上昇をもたらし得る。これは、最初の３０日にわたる、１日あたり約１５％以上の降下、または３０ｍｇ／ｄＬを超える変化に関しても考えられ得る。１００Ｕ／ＬのＡＬＴは、正常の上限の３倍を超えると考えられる。ＡＬＴ濃度に対する正常の上限は約３０Ｕ／Ｌである。そのような限界を３倍超える値は好ましくないと考えられる。
健常志願者、家族性高コレステロール血症対象、多遺伝子性高コレステロール血症対象、およびスタチン治療中の対象を含む、６つの異なる臨床試験からの対象２４４人を評価し、ＡｐｏＢの閾値レベルをＡＬＴレベルと関連付けた。表８はポジティブスロープを有する（ＡｐｏＢの低減速度が１ｍｇ／ｄＬ／日を超える）対象の数、および低減の規模に対する閾値を突破した（ＡｐｏＢ濃度が６０ｍｇ／ｄＬ未満である）対象の数を示す。このような対象の８０％（４１人中３２人）が、３ＸＵＬＮまたはそれを超えるＡＬＴの上昇を起こした。

N = 244
18(0)-閾値レベルがボーダーラインにあるため解釈不可能
［実施例３］
多遺伝子性ハイパーショレステロレミア（Hypersholesterolemia）を有する対象におけるＩＳＩＳ３０１０１２でのＡｐｏＢの低減
対象（Subjects）
多遺伝子性高コレステロール血症（hypercholesterolemia）を有する対象を同定した。対象は、典型的には、脂質低下治療なし（absense）で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有していた。
投与（Dosing）
３グループの８人の患者に各々投薬した。グループに、初期の負荷なしに、２００、３００、または４００ｍｇのＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与した。ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって投与した。

*ALT上昇≧3XULN (少なくとも7日離して2回連続して測定して)
**患者8人中4人がApoBに対する検出限界の低値に達した
結果
２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの投与グループにおける、２週間の、ベースラインからのＡｐｏＢの降下は、平均して、実施例２で同定された閾値の要件を満たさず、もしくは超えない速度および／または規模の降下をもたらした。投与期間の間、３つの処置グループにおいてＡＬＴの上昇はなかった。４００ｍｇ／ｋｇの投与量のグループにおける、２週間の、ベースラインからのＡｐｏＢの降下は、平均して、実施例２で同定された閾値の要件を超えた、速度および／または規模の降下をもたらし、３ＸＵＬＮのＡＬＴ増大をもたらした。
［実施例４］
高投与量での長期導入の予測的効果
対象（Subjects）
対象は、家族性、または多遺伝子性高コレステロール血症を有すると同定される。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１２０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
投与レジメン（Dose regimen）
対象に、最初は、高投与量での長期導入、次いで維持投与量を用いて投与する。グループＡには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。グループＢには、３００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。１３週間後、対象を低減した維持投与レジメンにおく（placed）。グループＡには１００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与し、グループＢには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与する。ＩＳＩＳ３０１０１２は、皮下投与してもよく、または本明細書に提供するあらゆる他の方法によってもよい。導入投与量を１３週間投与して、定常状態濃度の約６０〜９０％である、肝臓組織におけるＩＳＩＳ３０１０１２の推定レベルを達成する。対象を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）の濃度に対してモニターする。対象を、また、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンを含む許容できる安全性プロファイルを確実にするようにモニターする。
１００ｍｇ／週および２００ｍｇ／週を上記に例示したが、維持投与量は多くても、または少なくてもよい。表９、１０、１１、および１２は、モデルの投与レジメンに基づいて予測される値を提供している。モデルは、今日までに得られた臨床試験のデータ、特に実施例３における多遺伝子性の単独治療試験に基づくものである。２００ｍｇ／週または３００ｍｇ／週の導入に基づいて、ＡｐｏＢおよびＬＤＬレベル、ならびに血漿トラフおよび肝臓濃度を、導入期および維持期に対して予測する。
グループＡの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＡにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約１２３ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度を約１００ｍｇ／週の維持投与量で維持する。１３週の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約４６．９％である。１３週間の維持で、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週の導入の終わりに、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約４３．３％である。１３週間の維持で、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入期の終わりに、血漿トラフ濃度は約２４．５ｎｇ／ｍＬである。１３週間の維持で、血漿トラフ濃度は維持される。
グループＢの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＢにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約１８４ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度を約２００ｍｇ／週の維持投与量で維持する。１３週の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約５６％である。１３週間の維持で、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入の終わりに、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約５２．５％である。１３週間の維持で、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入期の終わりに、血漿トラフ濃度は約３６．８ｎｇ／ｍＬである。１３週間の維持で、血漿トラフ濃度は維持される。
［実施例５］
低投与量での長期導入の予測効果
対象（Subjects）
対象は、多遺伝子性、または家族性高コレステロール血症を有すると同定される。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
投与レジメン（Dose regimen）
対象に、最初は、低投与量での長期導入、次いで維持投与量を用いて投与する。グループＡには、１００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。グループＢには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。１３週間後、対象を、処置目標に関して耐容性および有効性に基づいて評価する。投与が十分に耐容され、処置目標が満たされない場合は、患者を高い維持投与レジメンに配置する。グループＡには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与し、グループＢには、３００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与する。ＩＳＩＳ３０１０１２は皮下投与する。導入投与量を１３週間投与して、定常状態濃度の約６０〜９０％である、肝臓組織におけるＩＳＩＳ３０１０１２の推定レベルを達成する。対象を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）の濃度に対してモニターする。対象を、また、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンを含む許容できる安全性プロファイルを確実にする用にモニターした。
表１４および１５は、モデルの投与レジメンに基づいて予測される値を提供している。モデルは、今日までに得られた臨床試験のデータ、特に実施例３における多遺伝子性の単独治療試験に基づくものである。１００ｍｇ／週の導入に基づいて、ＡｐｏＢおよびＬＤＬレベル、ならびに血漿トラフおよび肝臓濃度を、導入期および維持期に対して予測する。
グループＡの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＡにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約６１．３ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度は約２００ｍｇ／週の維持投与量１３週間の後、１４１に増大する。１３週間の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約２８．４％である。２６週の投与で、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は５３．１％である。１３週間の導入の終わりに、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約２４．５％である。１３週間の維持の後、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は４９．６％に増大する。１３週間の導入期の終わりに、血漿トラフ濃度は約１２．３ｎｇ／ｍＬである。１３週の維持で、血漿トラフ濃度は２８．２ｎｇ／ｍＬに増大すると予測される。
［実施例６］
隔週の間隔の投与
対象（Subjects）
対象は、多遺伝子性高コレステロール血症を有すると同定された。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１２０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有していた。
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって２００ｍｇ、週２回、２週間投与し、その後２００ｍｇの投与量を隔週で１１週間続けた。

*ALT上昇≧3XULN
**(ベースラインからの%変化)
結果（Results）
結果は、隔週１回のレジメンにおいてＩＳＩＳ３０１０１２を送達する有効性を示しており、付随するＡＬＴ上昇はなかった。
［実施例７］
導入期ありの隔週投与の予測効果
対象（Subjects）
対象は、家族性高コレステロール血症を有すると同定され、糖尿病および混合型高脂質血症など、低耐容性の集団を代表する（represent）。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって、２００ｍｇの投与量で週１回、１３週間、次いで２００ｍｇを隔週で５２週間投与する。
結果（Results）
結果は、隔週のレジメンにおけるＩＳＩＳ３０１０１２の送達は有効なレジメンであり得、ＡＬＴレベルの上昇をもたらす可能性が低いことを示す。
［実施例８］
導入期ありの１カ月１回投与の予測効果
対象（Subjects）
対象は、家族性高コレステロール血症を有すると同定され、糖尿病および混合型高脂質血症など、低耐容性の集団を代表する。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって、または本明細書に提供するあらゆる方法によって投与する。ある実施形態において、対象に、２００、４００または８００ｍｇを隔月で１２カ月間投与してもよい（図１）。他の実施形態において、対象に２００ｍｇ／週で１カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回１１カ月間投与する（図２）。他の実施形態において、対象に２００ｍｇ／週で３カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回９カ月間投与する（図３）。
結果（Results）
結果は、導入期あり、またはなしでの月１回のレジメンにおけるＩＳＩＳ３０１０１２の送達は有効なレジメンであり得、ＡＬＴレベルの上昇をもたらす可能性が低いことを予測している。

Claims (144)

  1. ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であって、前記投与が、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回、少なくとも１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含む、方法。
  2. 導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回２００ｍｇの投与量である、請求項１に記載の方法。
  3. 導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回３００ｍｇの投与量である、請求項１に記載の方法。
  4. 導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回２００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間、維持期の間に週１回評価する、請求項１に記載の方法。
  5. 導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回３００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
  6. 導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が隔週１００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
  7. 導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が隔週２００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
  8. 導入期の投与量が１００ｍｇから２００ｍｇであり、維持期の投与量が２００ｍｇから３００ｍｇであり、週１回投与する、請求項１に記載の方法。
  9. 前記投与が非経口投与を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記非経口投与が皮下投与を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 各導入投与量および各維持投与量が単回注射を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 各導入投与量および各維持投与量が、独立に、２以上の注射を含む、請求項１に記載の方法。
  13. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性もしくは有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  14. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性および有効性を評価する、請求項１３に記載の方法。
  15. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  17. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度およびＡｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  18. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  19. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  20. アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の血漿におけるビリルビン濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  21. 約１ｍｇ／ｄＬ／日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度が、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す、請求項１５または１７に記載の方法。
  22. 約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度が、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す、請求項１６または１７に記載の方法。
  23. 約１ｍｇ／ｄＬ／日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度、および約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度が、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す、請求項１７に記載の方法。
  24. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されないことが示された後に低減する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されないことが示された後に低減する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
  26. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されることが示された後に増大する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
  27. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されることが示された後に増大する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
  28. アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性を、前記対象の血清におけるＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子の濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
  29. ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子濃度の低減が、アンチセンスオリゴヌクレオチドが有効であることを示す、請求項２８に記載の方法。
  30. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効であることが示された後に低減する、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効でないことが示された後に増大する、請求項２８または２９に記載の方法。
  32. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効であることが示された後に低減する、請求項２８または２９に記載の方法。
  33. アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効でないことが示された後に増大する、請求項２８または２９に記載の方法。
  34. 前記対象が前記投与の前にＡｐｏＢが上昇している、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
  35. 前記対象が前記投与の前にコレステロールが上昇している、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
  36. 前記上昇したコレステロールが、前記投与の前の、上昇した総コレステロール、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬ−コレステロール、上昇したＩＤＬ−コレステロール、または上昇した非ＨＤＬ−コレステロールから選択される、請求項１に記載の方法。
  37. 前記対象が前記投与の前にＬｐ（ａ）が上昇している、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法。
  38. 前記対象が前記投与の前に血清トリグリセリドが上昇している、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記対象が前記投与の前に肝トリグリセリドが上昇している、請求項１〜３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記対象が前記投与の前に小型高密度ＬＤＬ粒子が上昇している、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
  41. 前記対象が高コレステロール血症を有する、請求項１〜４０のいずれかに記載の方法。
  42. 前記対象が多遺伝子性高コレステロール血症を有する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記対象が家族性高コレステロール血症を有する、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記対象がホモ接合性家族性高コレステロール血症を有する、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記対象がヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記対象が混合異常脂質血症を有する、請求項１〜４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記対象が冠状動脈性心疾患の病歴を有する、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記対象が冠状動脈性心疾患のリスクファクターを１つまたは複数有する、請求項１〜４７のいずれかに記載の方法。
  49. 前記１つまたは複数のリスクファクターが、年齢、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステロール、および早期の冠状動脈性心疾患の家族病歴から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記対象が、異脂肪血症を伴うＩＩ型糖尿病を有する、請求項１〜４９のいずれかに記載の方法。
  51. 前記対象がスタチンによって処置されている、請求項１〜５０のいずれかに記載の方法。
  52. 前記対象がスタチン治療時にＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなかった、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記対象が推奨される治療を遵守しなかった、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. 前記対象がスタチン治療の副作用を起こした、請求項５１または５２または５３に記載の方法。
  55. 前記対象が低ＬＤＬ受容体活性を有する、請求項５１〜５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記対象が、前記投与前に、脂質低下治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなかった、請求項１〜５５のいずれかに記載の方法。
  57. 前記維持期が、対象の生涯にわたって前記薬剤組成物を投与することを含む、請求項１〜５６のいずれかに記載の方法。
  58. 前記維持期の期間が、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、または２０年である、請求項１〜５６のいずれかに記載の方法。
  59. 前記維持期の期間が１週間から２０年までである、請求項１〜５６のいずれかに記載の方法。
  60. 導入投与量が１００ｍｇである、請求項１〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. 導入投与量が２００ｍｇである、請求項１〜６０のいずれかに記載の方法。
  62. 導入投与量が３００ｍｇである、請求項１〜６１のいずれかに記載の方法。
  63. 維持投与量が１００ｍｇである、請求項１〜６２のいずれかに記載の方法。
  64. 維持投与量が２００ｍｇである、請求項１〜６３のいずれかに記載の方法。
  65. 前記薬剤組成物の前記投与が、５ｎｇ／ｍＬと１００ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記薬剤組成物の前記投与が、５ｎｇ／ｍＬと５０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
  67. 前記薬剤組成物の前記投与が、１０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６６のいずれかに記載の方法。
  68. 前記薬剤組成物の前記投与が、１５ｎｇ／ｍＬと３５ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６７のいずれかに記載の方法。
  69. 前記薬剤組成物の前記投与が、２０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６８のいずれかに記載の方法。
  70. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＡｐｏＢの低減をもたらす、請求項１〜６９のいずれかに記載の方法。
  71. 前記ＡｐｏＢの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＡｐｏＢの低減が、１０％と８０％の間、２０％と７０％の間、３０％と６０％の間、または３０％と７０％の間である、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＬＤＬ−コレステロールの低減をもたらす、請求項１〜７２のいずれかに記載の方法。
  74. 前記ＬＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＶＬＤＬ−コレステロールの低減をもたらす、請求項１〜７４のいずれかに記載の方法。
  76. 前記ＶＬＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＬｐ（ａ）の低減をもたらす、請求項１〜７６のいずれかに記載の方法。
  78. 前記Ｌｐ（ａ）の低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の小型ＬＤＬ粒子の低減をもたらす、請求項１〜７８のいずれかに記載の方法。
  80. 前記小型ＬＤＬ粒子の低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の非ＨＤＬ−コレステロールの低減をもたらす、請求項１〜８０のいずれかに記載の方法。
  82. 前記非ＨＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記薬剤組成物の前記投与が、対象における冠状動脈性心疾患のリスクの低減をもたらす、請求項１〜８２のいずれかに記載の方法。
  84. 前記薬剤組成物の前記投与が、対象におけるアテローム性動脈硬化の進行を遅くし、または停止する、請求項１〜８３のいずれかに記載の方法。
  85. 前記薬剤組成物の前記投与が、対象におけるアテローム性動脈硬化の発症のリスクを低減する、請求項１〜８４のいずれかに記載の方法。
  86. 前記薬剤組成物の前記投与が、対象の心血管転帰の改善をもたらす、請求項１〜８５のいずれかに記載の方法。
  87. 前記心血管転帰の改善が、対象における主な心血管有害事象のリスクの低減である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記心血管転帰の改善が、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善である、請求項８６に記載の方法。
  89. 前記心血管転帰の改善が、アテロームの肥厚の改善である、請求項８６に記載の方法。
  90. 前記心血管転帰の改善が、ＨＤＬ−コレステロールの増大である、請求項８６に記載の方法。
  91. 前記投与が脂質の低下をもたらす、請求項８６に記載の方法。
  92. 前記投与が、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、もしくは小型ＬＤＬ粒子、またはこれらの組合せの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。
  93. 前記投与がＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善をもたらす、請求項１〜９２のいずれかに記載の方法。
  94. 前記投与が少なくとも１０％のＨＤＬ−コレステロールレベルの増大をもたらす、請求項１〜９３のいずれかに記載の方法。
  95. 前記ＨＤＬ−コレステロールレベルの増大が、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の肝トリグリセリドレベルの低減をもたらす、請求項１〜９５のいずれかに記載の方法。
  97. 前記肝トリグリセリドレベルの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項１〜９６のいずれかに記載の方法。
  98. 前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の肝臓コレステロールエステルの低減をもたらす、請求項１〜９７のいずれかに記載の方法。
  99. 前記低減された肝臓コレステロールエステルの低減が、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記薬剤組成物と少なくとも１つのさらなる治療の併用を含む、請求項１〜９９のいずれかに記載の方法。
  101. 前記併用が同時である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施す前に投与する、請求項１００に記載の方法。
  103. 前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施した後に投与する、請求項１００に記載の方法。
  104. 前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  105. 前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  106. 前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、または約６カ月である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  107. 単回のさらなる治療を施すことを含む、請求項１００〜１０６のいずれかに記載の方法。
  108. ２種以上のさらなる治療を施すことを含む、請求項１００〜１０６のいずれかに記載の方法。
  109. 前記さらなる治療が脂質低下治療である、請求項１００〜１０８のいずれかに記載の方法。
  110. 前記さらなる脂質低下治療が治療的なライフスタイルの変更である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記さらなる脂質低下治療がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である、請求項１０９に記載の方法。
  112. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンから選択される、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記さらなる脂質低下治療がコレステロール吸収阻害薬である、請求項１０９に記載の方法。
  114. コレステロール吸収阻害薬がエゼチミブである、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記２種以上のさらなる治療が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬を含む、請求項１０８に記載の方法。
  116. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンであり、前記コレステロール吸収阻害薬がエゼチミブである、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記さらなる脂質低下治療がＬＤＬアフェレーシスである、請求項１０９に記載の方法。
  118. 前記さらなる治療を施すことが静脈内投与を含む、請求項１０９に記載の方法。
  119. 前記さらなる脂質低下治療がＭＴＰ阻害薬である、請求項１０９に記載の方法。
  120. 前記薬剤組成物が薬学的に許容できる賦形剤を含む、請求項１〜１１９のいずれかに記載の方法。
  121. 前記薬学的に許容できる賦形剤が食塩水である、請求項１２０に記載の方法。
  122. アンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の投与量を、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する、請求項１〜１２１のいずれかに記載の方法。
  123. アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、請求項１〜１２２のいずれかに記載の方法。
  124. 修飾糖部分が２’−メトキシエチル糖部分を含む、請求項１２３に記載の方法。
  125. 修飾糖部分が二環式核酸糖部分を含む、請求項１２３に記載の方法。
  126. アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ウイングセグメント間に位置する２’−デオキシヌクレオチドギャップセグメントを含み、ウイングセグメントの各ヌクレオチドは修飾糖部分を含む、請求項１〜１２５のいずれかに記載の方法。
  127. ウイングセグメントの各ヌクレオチドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分を含む、請求項１２６に記載の方法。
  128. ウイングセグメントの各ヌクレオチドが二環式核酸糖部分を含む、請求項１２７に記載の方法。
  129. ギャップセグメントが１０個のヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントが５個のヌクレオチドを含む、請求項１２６〜１２８のいずれかに記載の方法。
  130. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１２９のいずれかに記載の方法。
  131. 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１３０のいずれかに記載の方法。
  132. 少なくとも１つのシトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１３１のいずれかに記載の方法。
  133. 各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１３２のいずれかに記載の方法。
  134. アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９０％相補的である、請求項１〜１３３のいずれかに記載の方法。
  135. アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９５％相補的である、請求項１〜１３４のいずれかに記載の方法。
  136. アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と１００％相補的である、請求項１〜１３５のいずれかに記載の方法。
  137. ヒトＡｐｏＢをコードする核酸が、受託番号ＮＭ＿０００３８４．１によって識別される配列を含む、請求項１〜１３６のいずれかに記載の方法。
  138. アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個から３０個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１３７のいずれかに記載の方法。
  139. アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個から２５個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１３８のいずれかに記載の方法。
  140. アンチセンスオリゴヌクレオチドが１７個から２３個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１３９のいずれかに記載の方法。
  141. アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８個から２２個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１４０のいずれかに記載の方法。
  142. アンチセンスオリゴヌクレオチドが１９個から２１個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１４１のいずれかに記載の方法。
  143. アンチセンスオリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１４２のいずれかに記載の方法。
  144. アンチセンスオリゴヌクレオチドがＩＳＩＳ３０１０１２である、請求項のいずれかに記載の方法。
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