JP2009518138A - 生体適合性外科用組成物 - Google Patents

Abstract

少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテルポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドを含有する第１のポリマー成分と、少なくとも１つのジアミンを含有する第２の成分とを含む、生体適合性組成物が提供される。本発明の組成物は、医療応用および／または外科応用を含む様々な応用において、接着剤またはシーラントとして利用されうる。本発明の一実施形態において、創傷を閉鎖する方法が提供され、この方法は、本発明の組成物を創傷に塗布し、該生体適合性のマクロマー組成物を硬化させる工程を包含する。

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２００５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４８，３９４号（この全体の開示が本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。

（技術分野）
本開示は、マトリクスを形成し得る生体適合性組成物、ならびに外科用接着剤および/またはシーラントとしてのそのような組成物の使用に関する。

（背景）
近年、縫合を接着剤ボンドで代用または増強することに関心が高まっている。関心が高まった理由として（１）修復が成功し得る潜在的な速度；（２）完全閉鎖をもたらす結合物質の能力、つまり流体の漏出を防ぐ能力；および（３）組織が異常変形することなしに接合を形成する可能性が挙げられる。

しかしながら、この領域の研究において、外科医に外科手術用接着剤を受けいれてもらうには、多くの特性がなくてはならないことが明らかである。外科手術用接着剤は、高い初期粘着性および生体組織に迅速に接着する能力を示さなければならない；その接着強度は、接着破壊前に、組織損傷を引き起こすほどに十分強くなければならない；その接着剤は、架橋、一般に、浸透性で可撓性の架橋を形成しなければならない；およびその接着剤架橋および／またはその代謝生成物は、局所的組織毒性作用も発ガン性作用も引き起こしてはならない。

組織接着剤または組織シーラントとして有用ないくつかの材料が、現在入手可能である。現在入手可能である接着剤の一種は、シアノアクリレート系接着剤である。しかしながら、シアノアクリレート系接着剤は、分解によってホルムアルデヒドなどの望ましくない副作用を生じる可能性がある。シアノアクリレート系接着剤のもう一つの欠点は、その有用性に制限をかける高い曲げ弾性率を有することである。

現在入手可能である組織シーラントのもう一つの種類は、ウシ起源および／またはヒト起源由来の成分を利用する。たとえば、フィブリンシーラントが、入手可能である。しかしながら、このシーラントは天然タンパク質由来なので、いずれもの天然材料のように、材料の変質が頻繁に観察され、ウイルス伝染が懸念される。

完全合成であり、それゆえウイルス伝染を懸念せずにその特性において非常に一貫性のある生物学的接着剤を提供することが望ましい。当該組成物は、弾力性および生体適合性を有するはずであり、接着剤またはシーラントとしての使用に好適であろう。

概要
少なくとも１つの多イソシアネート官能性（ｍｕｌｔｉ−ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ポリエーテルポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと、少なくとも１つのジアミンとを含む、生体適合性のマクロマー組成物が提供される。このイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、ペンダント型（ｐｅｎｄａｎｔ）ポリアルキレンオキシド基を有する。実施形態においては、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは次の式で表すことができる。
Ｒ”（ＮＣＯ）_ｘ （ＩＶ）
ここで、Ｒ”は、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシド共重合体であり、Ｘは、およそ２からおよそ８までの数である。

本発明で開示された組成物は、実施形態において、アルコール、アミン、アミド、カルボン酸、エステル、エーテル、グリコール、グリコールエステル、グリコールエーテル、ケトン、ラクタム、ラクトン、スルホン、有機スルフィド、有機スルフォキシド、およびこれらの組み合わせのような水混和性有機溶媒を含みうる。

実施形態において、本発明で開示された組成物は、水混和性有機溶媒中の少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテルポリウレタンと、少なくとも１つのジアミンが結合したイソシアネート官能性メトキシポリエチレングリコールを含みうる。該イソシアネート官能性メトキシポリエチレングリコールは、ペンダント型ポリエチレングリコール基を有する。

本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、医療応用および／または外科応用を含む様々な応用において、接着剤またはシーラントとして利用されうる。実施形態によっては、本発明の開示は、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物を創傷に塗布し、該生体適合性のマクロマー組成物を硬化させることにより、創傷を閉鎖する方法を含む。このような創傷は、実施形態によっては切開を含みうる。本発明で開示された組成物は、組織内の空隙の充填にも用いられうる。実施形態によっては、本発明で開示された組成物は、インプラントのような医療機器を動物組織の表面に接着させるのに用いられうる。

詳細な説明
本発明の開示は、組織接着剤またはシーラントとして用いられる生体適合性のマクロマー組成物に関する。該組成物は生体適合性を有し、非免疫原性であり、いくつかの実施形態では、生分解性である。生体適合性のマクロマー組成物は、組織端の接着、組織内の気体／流体漏出の封止、インプラントのような医療機器の組織への接着、組織内の空隙もしくは欠損の密封または充填などの組織増強に用いることが可能である。生体適合性のマクロマー組成物は、生体組織および／または人間を含む動物の肉に適用可能である。

科学界では、「肉」および「組織」の用語の使い分けがある程度なされている。一方、これらの用語は、当業者であれば本発明の接着剤が医療分野で患者の治療のために用いられることを理解するであろう、一般的な基層を指す場合、本明細書ではどちらでも言い換えられる。本明細書で用いられるところの「組織」には、皮膚、骨、神経細胞、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織または腹水組織（ａｓｃｉｔｅ ｔｉｓｓｕｅ）が含まれるが、これらに限られない。

本発明で開示された組成物は、２つの成分を含む架橋マクロマー組成物である。第１の成分は、少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテル−ポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドである。本発明で開示された生体適合性組成物の第２の成分は、少なくとも１つのジアミンを含む。イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドのポリアルキレンオキシド部分はペンダント型であり、イソシアネート部分は反応性で、第２の成分との架橋によって接着マトリックスに組み込まれる。

上記の通り、第１の成分は、一般的にはポリアルキレンオキシド（「ＰＡＯ」）であるイソシアネート官能性ポリマーを含む。実施形態では、イソシアネート官能性ポリマーは、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、およびポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体などの官能化されたポリアルキレンオキシドである。

ＰＡＯｓは、例えば、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第２２章：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９２）に開示される方法を含む、当業者の知識の範囲内にある任意の方法にしたがって多重ペンダント基を有するように官能化されうる。ＰＡＯｓの様々な形式、とりわけＰＥＧｓは、例えば、アラバマ州ハンツビルのＳｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，およびテキサス州ヒューストンのＴｅｘａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙを含む供給者によって市販されている。

一実施形態では、イソシアネート官能性ポリマーは、次式（Ｉ）に対応するポリアルキレンオキシド化合物に基づく。
Ｒ’_４−ｚ−Ｃ−（Ｒ）_ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ’基はそれぞれの場合で同一あるいは異なっていてもよく、それぞれが、−Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_８アルキレン基からなる群から独立して選ばれる。Ｒ基はそれぞれの場合で、同一あるいは異なっていてもよく、それぞれがポリアルキレンオキシド基および少なくとも１つのイソシアネート基で置換されているポリアルキレンオキシド基からなる群から独立して選ばれる。実施形態では、少なくとも２つのＲ基は少なくとも１つのイソシアネート基で置換されているポリアルキレンオキシド基であり、ｚは２から４までの数である。

他の実施形態では、イソシアネート官能性ポリマーは、次式（ＩＩ）に対応するポリアルキレンオキシド化合物でありうる。

ここで、Ｒ基はそれぞれの場合で、同一あるいは異なっていてもよく、それぞれが、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン基、ポリアルキレンオキシド基、および少なくとも１つのイソシアネート基で置換されているポリアルキレンオキシド基からなる群から独立して選ばれる。実施形態では、ｚは２から６までの数であり、少なくとも２つのＲ基は、少なくとも１つのイソシアネート基で置換されるポリアルキレンオキシド基である。

いくつかの実施形態では、イソシアネート官能性ポリマーに基づくイソシアネート基は、以下の構造を有する。
−〔Ａ〕ｖ−ＮＣＯ （ＩＩＩ）
ここで、Ａは生体吸収性の基であり、ｖはおよそ１からおよそ２０までの数である。好適な生体吸収性の基は、乳酸およびグリコール酸などの加水分解的に不安定なα−ヒドロキシ酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、炭酸トリメチレンなどの炭酸塩、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノンなどのエステルエーテル、スクシニック（ｓｕｃｃｉｎｎｉｃ）酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸を含む二塩基酸、クロロリン酸エチルなどのリン酸エステル、無水セバシン酸および無水アゼライン酸などの無水物等、ならびにこれらの組み合わせを含む。

一実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）のようなポリエチレンオキシドである場合がある。本明細書で用いられるところのポリエチレングリコールは、通常分子量が５０，０００未満のポリマーを意味しており、一方でポリエチレンオキシドはより高い分子量のものに用いられる。ＰＥＧｓは保水性に優れ、生体適合性のマクロマー組成物における可撓性および粘性を有する。ＰＥＧはペンダント型アルコキシ基を含みうる。つまり、ＰＥＧはメトキシＰＥＧ（「ｍＰＥＧ」）である場合がある。

イソシアネート官能性ポリマーの生成方法は、当業者の知識の範囲内にある。例えば、ＰＡＯｓは、１９９２年にプレナムプレス社（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）によりニューヨークで刊行された、Ｊ・ミルトン・ハリス編（『ポリ（エチレングリコール）化学』（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の第２２章：「生物工学および生物医学の応用（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）に記載されている方法を含む方法にしたがって、多重ペンダント型基を有するように官能化されうる。ＰＡＯｓの様々な形式、とりわけＰＥＧｓは、例えば、アラバマ州ハンツビルのＳｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，およびテキサス州ヒューストンのＴｅｘａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙを含む供給者によって市販されている。

一実施形態では、第１のポリマーのイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、以下の式を有することができる。
Ｒ”（ＮＣＯ）_ｘ （ＩＶ）
ここで、Ｒ”は上で説明したポリアルキレンオキシドであり、ｘは１以上の数、実施形態ではおよそ２からおよそ８までの数である。イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの具体的な例には、次式を有するメトキシ−ＰＥＧイソシアネートが含まれる。

ここで、ｎはおよそ１０からおよそ２５０までの数であり、メトキシ−ＰＥＧトリイソシアネートは次式を有する。

いくつかの実施形態では、第１の成分のイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、加水分解で分解可能な結合をもたらす、少なくとも１つの追加成分を含みうる。そのため、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、生分解可能となる。任意に組み込まれうる好適な成分には、乳酸およびグリコール酸などの加水分解的に不安定なα−ヒドロキシ酸、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、炭酸トリメチレンなどの炭酸塩、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノンなどのエステルエーテル、スクシニック酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸を含む二塩基酸、ジクロロリン酸エチルなどのリン酸エステル、無水セバシン酸および無水アゼライン酸などの無水物等、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限られない。当業者は、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに、これらの成分を組み込む反応スキームを容易に構想するであろう。

例えば、これらの成分は、ポリマーと生分解性の基をともに少量のジオールと反応させることで、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに組み込まれうる。低分子量のＰＥＧポリマーがジオール混合物と用いられる場合がある。ポリマーが尚早にゲル化を防ぐために、極低濃度のジオールが用いられる必要があるであろう。選択されるジオールは、最終的に生成される生体適合性のマクロマー組成物の所望の特性、例えばそれが接着剤かシーラントとして用いられるかどうかによって選ばれうる。例えば、ここで機械的強化が望まれない、あるいは必要でない場合、プロピレンフマラート、ジエチレングリコールまたは短鎖ＰＥＧジオールが用いられうる。シーラントの補強が望まれる場合、フタル酸、ビフェニル、ビスフェノールＡ、またはビスフェノールＡ基のジグリシジルエーテルが用いられうる。

別の実施形態では、多ヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシド、すなわち
Ｒ”−（ＯＨ）_ｎ （ＶＩＩ）
を形成するように、ポリアルキレンオキシドをＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールのような多価アルコール、スクロース、デキストロース、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、エンテロジオール、ペンタエリスリトール、シクロデキストリンなどと反応させることによって、分解性の結合がイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの中に組み込まれうる。

上式において、Ｒ”は上のように定義され、ｎはおよそ２からおよそ２０までの数である。

ポリ（ヒドロキシ）酸／ヒドロキシ基などの分解性の基を有するポリアルキレンオキシドを形成するために、多ヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシドは、次には、上記のグリコリド、ラクチド、または他の生体吸収性を有する基のようなヒドロキシ酸と反応されうる。この場合、分解性の基は、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリメチレンカルボナート（ＰＴＭＣ）など、またはこれらの組み合わせでありうる。したがって、結果として得られる式は、
Ｒ”−（Ｒ_１−ＯＨ）_ｎ （ＶＩＩＩ）
ここで、Ｒ”は上のように定義され、Ｒ_１は分解性の基であり、ｎはおよそ２からおよそ２０までの数である。

多ポリ（ヒドロキシ）酸／ヒドロキシ基を有するこのポリアルキレンオキシドは、次に、
Ｒ”−〔Ｒ_１−ＯＣＮ−Ｘ−ＮＣＯ〕_ｎ （ＩＸ）
の式で表される分解性結合を有するイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドを生成するために、ジイソシアネートと反応されうる。

上式において、Ｒ”、Ｒ_１、Ｘおよびｎは上のように定義される。

存在する場合、分解性の結合をもたらす成分は、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの中で、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの重量の約５％から約５０％の量で存在しうる。実施形態では、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの重量の約７％から約４０％まで、典型的にはイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの重量の約１０％から約３０％までである。

別の実施形態では、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの中で分解性の結合を生成するために、低分子量の架橋剤が、高分子量のＰＥＧと結合されうる。好適な架橋剤には、オキシニ酢酸、カプロラクトン二塩基酸、ラクチドの二塩基酸−末端オリゴマー、グリコリド、ラクトン、およびこれらの組み合わせ、あるいはポリ（グルタミン酸）などの低分子量のポリペプチドが含まれる。当業者は、これらの成分を第１のポリマーに組み込ませる他の反応スキームを容易に構想するであろう。例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉらの「水硬化性および生分解性プレポリマー（Ｗａｔｅｒ−ｃｕｒａｂｌｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓ）」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓ．２５：１４８１−１４９４（１９９１）；Ｋｉｍらの「潤滑コーティングのための生分解性光架橋ポリ（エステル−エーテル）ネットワーク（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｈｏｔｏ ｌｉｎｋｅｄ−ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｅｒ−ｅｓｔｅｒ）ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｆｏｒ ｌｕｂｒｉｃｉｏｕｓ ｃｏａｔｉｎｇｓ）」Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２１：２５９−２６５（２０００）を参照されたい。

加水分解で分解可能な結合をもたらす成分を添加する、あるいはそれに代えて、少なくとも１つの酵素的に分解可能な結合がイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに組み込まれうる。その結果、その結合は生分解性となる。酵素的に分解可能な結合には、−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−などのようなアミノ酸残基；−ｌｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−Ｖａｌ−（Ａｒｇ）_２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ（Ａｒｇ）_２−、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）_３−、−（Ａｌａ）_２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）_２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）_２−、−（Ａｌａ）_２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）_２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）_２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）_２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）_２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）_２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−ｌｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）_２−のような２−ｍｅｒから６−ｍｅｒのオリゴペプチド；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、またはそれらのオリゴ糖；オリゴジオキシアデニン、オリゴジオキシグアニン、オリゴジオキシシトシン、およびオリゴジオキシチミジンなどのようなオリゴジオキシリボ核酸；オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジンなどのようなオリゴリボ核酸が含まれるが、これらに限られない。当業者は、酵素的に分解可能な結合を、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの中に組み込む反応スキームを容易に構想するであろう。

実施形態では、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、生分解性を向上させるために分枝状または星状の構成を取ることができる。

イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの分子量は、およそ５００からおよそ２０，０００までの範囲にあり、実施形態ではおよそ７５０からおよそ１０，０００、典型的にはおよそ１０００からおよそ５０００である。

イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドのペンダント型ポリアルキレンオキシド部分を選定することで、生体適合性のマクロマー組成物の親水性、および該組成物がいかなる物理的または機械的特性を犠牲にすることなくｉｎ ｓｉｔｕで膨潤する程度を制御する。さらに、必要な場合には、ペンダント型ポリアルキレンオキシド部分の親水性は、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物での細胞粘着およびタンパク質の沈着を少なくさせるのに用いられうる。

本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物の第１成分の残りには、少なくとも１つの多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンが含まれる。好適なポリエーテル−ポリウレタンは、当業者に公知の方法を用いることで形成されうる。一実施形態では、イソシアネート基と反応可能な二官能性ポリエーテル、例えばポリエーテル−ジオールのようなポリエーテルポリオールが用いられる場合がある。二官能性ポリエーテルは、ハードセグメントおよびソフトセグメントを有する弾性重合体を生成するために、対称性ジイソシアネートおよび短鎖、低分子量ジオールと反応されうる。合成のこのタイプの更なる説明は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｒｅｌｅａｓｅの第４．３章「ポリウレタン」に詳しい。

多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンを生成するのに用いられうるポリエーテルポリオールの例には、スチレンオキシドの重付加生成物、エチレンオキシドなどのアルキレンオキシド、プロピレンオキシド、およびブチレンオキシド、テトラヒドロフラン、エピクロロヒドリン、およびそれらの共添加、グラフト生成物、さらには多価アルコールまたはその混合物の凝縮、多価アルコールのアルコキシ化によって得られるポリエーテルポリオール、アミン、アミノアルコールが含まれる。

いくつかの実施形態において、有用なポリエーテルポリオールは、実質的には、一般構造式ＨＯ−Ｄ−ＯＨに対応する直鎖化合物でありうる。式中のＤはポリエーテル結合の有機残基を表す。これらのポリエーテル−ジオールは、同一Ｄ基からなる単独重合体、共重合体、または一分子中に異なるＤ基を有するブロック共重合体でありうる。一実施形態において、Ｄ基は、エチレン、プロピレン、またはブチレンから得られる２価のラジカルでありうる。ポリエチレン−ジオールは、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、またはブチレンオキシドを有効な活性水素原子を有する化合物、たとえば水かアルコールと重合させる、当業者に公知の方法によって得ることができる。さらに、ポリエーテル−ジオールは、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランを重合させることで調製されうる。

他の実施形態において、さらなる官能基を有するポリエーテル−ジオールが用いられる場合がある。実施例には、ポリアルキレンオキシドをホスゲンと反応させることで得られる炭酸塩基が含まれる。ただし、官能基の追加ユニット量は通常、官能基ユニットの全体量の５ｍｏｌ％を超えてはならない。

ポリエーテル−ポリウレタンは市販されている。用いられるポリエーテル−ポリウレタンの平均分子量Ｍ_Ｗ（重量平均）は、およそ２０，０００からおよそ２００，０００ｇ／ｍｏｌ、実施形態ではおよそ２０，０００からおよそ１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、典型的にはおよそ３０，０００からおよそ１３０，０００ｇ／ｍｏｌである。

いくつかの実施形態において、２つ以上の異なるポリエーテル−ポリウレタンの混合物が用いられうる。

本発明の開示にしたがって多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンを生成する際に用いられる好適なジイソシアネートには、芳香族、脂肪族、脂環式イソシアネートが含まれるが、これらに限られない。実施例には、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネート；テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートなどの脂肪族ジイソシアネート；イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル１，３−フェニレンジイソシアネートまたはＢａｙｅｒ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）などの脂環式ジイソシアネートが含まれるが、これらに限られない。

少なくとも１つの多イソシアネートポリエーテルポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、原液、つまり希釈されていないものとしても、または他の添加物と混合されているものとしても送達されうる。さもなければ、それらは水混和性有機溶媒中で溶解する可能性がある。好適な水混和性有機溶媒には、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、またはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、；モルホリンおよびエタノラミンなどのアミン；ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミドなどのアミド；カルボン酸；酢酸エチル、乳酸エチルおよび炭酸エチレンなどのエステル；テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル；グリセリン；グリコール；グリコールエステル；グリコールエーテル；アセトン、ジアセトン、またはメチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ−イソプロピルカプロラクタムまたはＮ−エチルバレロラクタムなどのラクタム；ブチロラクトンなどのラクトン；ジメチルスルホンなどのスルホン；有機スルフィド；ジメチルスルホキシドまたはテトラメチレンスルホキシドなどの有機スルフォキシド；その誘導体およびその組み合わせが含まれる。これらの有機溶媒では、ジメチルホルムアミド、エチルラクテート、およびその組み合わせが、いくつかの実施形態において用いられる場合がある。

第１成分中のイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンの比は、およそ１：９９からおよそ９９：１までの範囲にあり、実施形態においてはおよそ２：９８からおよそ７５：２５まで、典型的にはおよそ５：９５からおよそ２５：７５までの範囲にありうる。

第１成分、すなわちイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンの組み合わせは、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物中に存在しうる。その重量は、生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ５０％からおよそ９９％であり、実施形態では生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ５５％からおよそ９５％、典型的には生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ６０％からおよそ９０％でありうる。

本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物の第２の成分は、ジアミンである。本発明の開示にしたがって用いられうる好適なジアミンには、芳香族ジアミンおよびポリエーテルジアミンが含まれる。好適なジアミンの特定の実施例には、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、およびイソホロンジアミンが含まれるが、これらに限られない。

いくつかの実施形態において、芳香族ジアミンは、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、および４−メトキシ−１，３−フェニルジアミンを含むジアミンとして用いられうる。他の実施形態において、ポリエーテルジアミンは、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、およびビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフランを含むジアミンとして用いられうる。実施形態においては、上記のジアミンの組み合わせが用いられる場合がある。

本発明で開示された第２の成分は、溶液中にありうる。この溶液は、ジアミンを水に添加し、攪拌を伴う熱処理をするだけで調製されうる。溶液を熱する温度は、ジアミンを溶液に溶かすのに十分な温度である必要があるが、ジアミンを分解させるまでには至らない温度でなければならない。通常、溶液はおよそ０℃からおよそ１００℃までの温度で熱せられるであろう。第１の溶液を作るのに用いられる溶媒は、薬理学的に許容される溶媒であることもあり、いくつかの実施形態においては水でありうる。用いられうるさらなる溶媒には、ジオール、ポリオール、鉱油、およびリンガー溶液のような等張液が含まれる。上記の溶媒は単独で、あるいは共溶媒として別の溶媒と組み合わせて用いられうる。溶媒に添加されるジアミンの量は、個々のジアミンおよび用いられる溶媒によって決まってくるが、概して１リットルあたりおよそ５０からおよそ５００グラムまでとなりうる。添加されるジアミンの量は、溶液を室温まで冷却させた際にジアミンが沈殿しない程度のものである必要がある。

本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物の第２の成分、すなわちジアミン成分は、硬化反応を加速させ、二酸化炭素の溶出により生じるゲルマトリックス中の気泡の形成を減少させる。それにより、最終的に生成される生体適合性のマクロマー組成物中の欠陥を減らし、該生体適合性のマクロマー組成物の物理的または機械的特性を高める。

第２の成分は、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物中に存在しうるが、その量は生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ１％からおよそ５０％、実施形態においては生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ５％からおよそ４５％、典型的には生体適合性のマクロマー組成物の重量のおよそ１０％からおよそ４０％である。

最終的に生成される生体適合性組成物の第１の成分と第２の成分の濃度は、用いられる個々の成分の種類、分子量、および所望の最終用途、すなわち接着剤またはシーラントとしての用途を含む多くの要因によって変わってくる。

上述したように、第１の成分は、原液として、あるいは生体許容性のある水混和性溶媒中で、ｉｎ ｓｉｔｕで導入される。第２の成分は、溶液中、実施形態では水溶液中でｉｎ ｓｉｔｕで導入される。この２つの成分は、混合されて本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物を形成する際に、ｉｎ ｓｉｔｕで架橋する。この生体適合性のマクロマー組成物は、三次元ゲル状マトリックスを急速に形成する。該三次元ゲル状マトリックスにより、医療処置中の全体の外科／手術時間が減少する。

分解性の結合が第１の成分のイソシアネート官能性ポリマー中に含まれる場合、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は生分解性である。さらに、生体適合性のマクロマー組成物は薬物担体として機能し、放出制御および動物、特にヒトの特定部位への薬物の直接送達を可能にする。各成分は、被術者の組織の免疫反応を減少または除去するために合成しうる。

結果として得られる生体適合性組成物は、医療／外科分野において、縫合糸、ステープル、クランプ等の代わりに、あるいはそれらと組み合わせて用いられうる。実施形態において、生体適合性組成物は、機械的ストレスを起こす可能性がある従来の道具に代えて、肺組織などの傷つき易い組織を封止または接着するのに用いられうる。さらに、結果として得られる組成物は、組織中の空気および／または流体の漏出口を封止し、手術後の接着を防ぎ、組織中の空隙および／または欠損を埋めるのに用いられうる。

第１成分、第２成分ともにより高濃度のものを使用すると、より緊密に架橋された生体適合性組成物が形成され、より強固なゲルマトリックスが生成される。そのため、組織の増強を目的とする本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、通常、より高濃度の第１および第２の成分を用いるであろう。生体接着剤用または手術後接着の防止用を目的とする、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、堅固である必要はなく、それゆえ２つの成分の濃度は低くてもよい。

生体適合性のマクロマー組成物が、薬物またはタンパク質などの負に帯電した化合物を送達することを目的とする場合、第１および第２の成分の量は適宜に調整されうる。第一の成分、すなわち少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテル−ポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、負に帯電した化合物と反応する正に帯電したマトリックスを形成するために、第２の成分、すなわち少なくとも１つのジアミンと比べてモル過剰に存在させる必要がある。正に帯電した化合物を送達するためのマトリックスを調製する一般的な方法では、第２の成分は、負に帯電したマトリックスを形成するために、第１の成分と比較してモル過剰に存在させる必要がある。その後、負に帯電したマトリックスは正に帯電した化合物と反応しうる。どちらの場合にせよ、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、第１および第２の成分により形成されたマトリックス内の帯電した化合物と反応し、それを該マトリックス内に閉じ込めるであろう。第１および第２の成分は、該マトリックスがｉｎ ｖｉｖｏで分解する際に放出されうる。

本発明で開示された組成物には、生物学的に活性な因子が含まれる場合がある。例えば、コラーゲンなどのタンパク質、およびグリコサミノグリカンなどの天然に存在する様々な多糖類の誘導体を含む、天然に存在するポリマーは、本発明で開示された組成物に組み込まれうる。これらの他の生物学的に活性な因子が官能基も含む場合、これらの官能基は、本発明で開示された接着組成物の第１の成分および／または第２の成分の官能基と反応するであろう。

薬剤を含む様々な任意の成分も、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物に添加されうる。抗菌性安定化特性をもたらし、接着組成物中の他の物質の分散を促進するリン脂質界面活性剤が、本発明で開示された組成物に添加される場合がある。さらなる薬剤には、抗菌剤、着色剤、防腐剤、あるいは例えば、タンパク質・ペプチド製剤、解熱剤、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張剤、降圧・抗不整脈剤、血圧降下剤、鎮咳剤、抗腫瘍剤、局部麻酔薬、ホルモン剤、抗喘息・抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙薬、脳循環・代謝改善薬、抗鬱・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下薬、抗潰瘍剤、催眠薬、抗生剤、抗真菌薬、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、および排尿障害改善剤などの薬剤が含まれる。

ヨウ素または硫酸バリウム、あるいはフッ素などの造影剤も、本発明で開示された組成物と組み合わせられうる。それにより、Ｘ線写真、ＭＲＩおよびＣＡＴスキャンなどの撮像装置の利用を通して手術部位の視覚化を可能にする。

さらに、本発明で開示された組成物の分解速度を増すために、酵素が該組成物に添加される場合がある。好適な酵素には、例えばエラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）などのペプチドヒドロラーゼ；ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなどの糖鎖ヒドロラーゼ；アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなどのオリゴヌクレオチドヒドロラーゼが含まれる。

本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、多くの様々なヒトおよび動物の医療応用に用いられうる。該医療応用として、創縫合（外科的切開および他の創傷を含む）、医療機器（インプラントを含む）用の接着剤、シーラントおよび空隙充填材、塞栓剤などがあるが、これらに限られない。これらの組成物は、縫合糸、ステープル、テープ、および／または包帯の代用としても、あるいはそれらの補助用としても、組織を結合するのに用いられうる。本発明で開示された組成物を用いることによって、現在の実務では通常必要とされる縫合糸の数をなくすか、またはその数を実質的に減少させ、後でステープルおよびある種の縫合糸を除去する作業が不要となる。したがって、本発明で開示された組成物は、縫合糸、クランプ、または従来の組織閉鎖具がさらに組織を損傷する可能性がある傷つき易い組織に用いられるのに特に有益でありうる。

さらなる応用には、縫合糸またはステープルラインで血液、または他の流体の漏出を防止、または制御するのに組織を封止することが含まれる。他の実施形態では、接着組成物は再建手術中に植皮を付着させ組織弁を置くのに用いられうる。さらに他の実施形態では、生体適合性のマクロマー組成物は、歯根膜手術中に組織弁を閉鎖するのに用いられうる。

生体適合性のマクロマー組成物は、従来の接着剤ディスペンサによって吐出されうる。該接着剤塗布機は、吐出の前に第１および第２の成分を混ぜ合わせる。このようなディスペンサは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、第４，３６１，０５５号、第４，９７９，９４２号、第４，３５９，０４９号、第４，８７４，３６８号、第５，３６８，５６３号および第６，５２７，７４９号に開示されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

他の実施形態では、本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物が、動物体内の欠損部を埋めるための空隙充填材またはシーラントとして用いられうる場合、該組成物は架橋の状態および程度をより正確に制御するのに有利でありうる。このような場合、該組成物を動物組織中の空隙に充填するのに用いる前に、部分的に該組成物を架橋することが望ましい。このような場合に、本発明で開示された組成物を空隙または欠損部に塗布し固まらせ、そうすることで空隙または欠損部を充填する。

２つの組織端の接合を達成するために、この２つの端は近づけられ、第１の成分、すなわち多イソシアネートポリエーテル−ポリウレタンと結合した少なくとも１つのイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと結合したイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドが、第２の成分、すなわち少なくとも１つのジアミンと結合している。この２つの成分は急速に架橋し、通常１分もかからない。組織表面上に存在するアミン基に直接つなげることで、２つの成分のイソシアネート／アミン基が組織に接着しているとも考えられる。この場合、本発明で開示された組成物は、外科的切開などの創傷を閉鎖するための接着剤として用いられうる。このような場合に、本発明で開示された組成物を創傷に塗布して固まらせることで、創傷を閉鎖しうる。

別の実施形態では、本発明の開示は、２つの組織端を固定するよりむしろ、医療機器を組織に接着させるために本発明で開示された生体適合性組成物を用いる方法に関する。いくつかの実施形態では、医療機器の組成物に応じて、医療機器に塗装が必要となる場合がある。いくつかの場合では、このような塗装には、本発明で開示された生体適合性組成物の第１成分、あるいは第２成分が含まれうる。いくつかの態様では、医療機器はインプラントを含む。他の医療機器として、ペースメーカー、ステント、シャントなどがあるが、これらに限られない。通常、動物組織の表面に機器を接着させるために、本発明で開示された組成物を機器、組織表面あるいはその両方に塗布しうる。その後、機器、生体適合性のマクロマー組成物、組織表面を互いに接触させ、組成物を硬化させることにより、、機器と表面を互いに接着させる。

本発明の生体適合性のマクロマー組成物は、手術後の接着を防ぐためにも用いられうる。このような用途では、生体適合性のマクロマー組成物は、治癒過程で手術部位における癒着形成を防ぐために、内部組織の表面上に塗布され、層として硬化される。癒着障害物の形成に加えて、実施形態では、生体適合性のマクロマー組成物は、ガスケット、バットレスなどのインプラント、あるいは移植用の綿撒糸を形成するために、利用される場合がある。

シーラントとして用いられる場合、本発明で開示された組成物は、外科手術中・術後の出血または液体漏出の防止あるいは抑制のために手術で用いられうる。該組成物は、肺手術に伴う気体漏出を防ぐのにも用いられうる。シーラントは、組織のいかなる欠損部も閉鎖し、いかなる流体または気体の動きも封じるために少なくとも必要な量で所望領域に直接塗布される。

生体適合性のマクロマー組成物の塗布は、他の添加物の有無にかかわらず、任意の従来の方法でなされうる。これらの方法には、滴下、はけ塗り、または組織表面における接着剤の他の直接操作、あるいは表面への接着剤の散布が含まれる。切開手術では、手、鉗子などによる塗布が考えられる。内視鏡手術では、生体適合性のマクロマー組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され、当該技術分野で公知の任意の機器によって部位に塗布されうる。

本発明の生体適合性のマクロマー組成物は、多くの有利な特性を有している。結果として得られる本発明で開示された生体適合性のマクロマー組成物は、安全で生体適合性があり、組織への接着力が強く、生分解性であり、止血能を有し、低コストで、調製および使用が容易である。ポリマー成分の選択を変えることによって、ゲル化時間が制御されうるように、組成物の強度および弾性が制御されうる。

生体適合性のマクロマー組成物は、弾性ゲルマトリックスを急速に形成する。該ゲルマトリックスは、組織端または埋め込まれた医療機器が所望の位置で固定されるようにし、手術／塗布にかかる全体の所要時間を減少させる。生体適合性のマクロマー組成物は、ゲルマトリックス形成時にほとんど、あるいは全く膨潤せず、そのため位置合わせした組織端および／または医療機器の場所の位置は完全に保たれる。他の接着剤と比較して含水率が低いことから、生体適合性のマクロマー組成物は強い粘着結合を形成する。該組成物は機械的性能と強度に優れる一方、生体組織を接着させるのに必要な柔軟性を保持している。この強度と柔軟性によって、手術組織端をずらすことなく、ある程度動くことが可能となる。さらに、生体適合性のマクロマー組成物は生分解性であり、分解成分が被術者の生体を安全に通過するようにする。

本明細書に記載された実施形態には、様々な変更がなされうることが理解されるであろう。それゆえ、上記の説明は限定的に解釈されるべきものではなく、典型的な実施例の単なる例示として捉えられるべきものである。当業者は、本明細書に添付した請求項の範囲と精神を逸脱しない程度に、他の変更を想定するであろう。

Claims (23)

1. 生体適合性組成物であって、
   少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテル−ポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと、
   少なくとも１つのジアミンと、
   を含み、
   該イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドはペンダント型ポリアルキレンオキシド基を有する、組成物。
2. 前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは式
   Ｒ”（ＮＣＯ）_Ｘ （ＩＶ）
   であり、
   Ｒ”はポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシド共重合体からなる群より選択され、Ｘは、およそ２からおよそ８までの数である、請求項１に記載の組成物。
3. Ｒ”はペンダント型アルコキシ基を含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、イソシアネート官能性メトキシポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテル−ポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、アルコール、アミン、アミド、カルボン酸、エステル、エーテル、グリコール、グリコールエステル、グリコールエーテル、ケトン、ラクタム、ラクトン、スルホン、有機スルフィド、有機スルフォキシドおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される水混和性有機溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
6. 前記少なくとも１つのジアミンは、芳香族ジアミン類およびポリエーテルジアミン類からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
7. 前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、分解性の結合を含む、請求項１に記載の組成物。
8. 前記組成物は、生物学的に活性な因子、薬剤、および酵素からなる群より選択される成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
9. 創傷を閉鎖するための方法であって、
   請求項１に記載の組成物を該創傷に塗布する工程と、
   該組成物を硬化させることにより、該創傷を閉鎖する工程と、
   を含む、方法。
10. 前記創傷は外科的切開である、請求項９に記載の方法。
11. 動物組織の空隙を充填するための方法であって、
    請求項１に記載の組成物を該空隙に塗布する工程と、
    該組成物を硬化させることにより、該空隙を充填する工程と、
    を含む、方法。
12. 医療機器を動物組織の表面に接着させるための方法であって、
    請求項１に記載の組成物を該機器、該表面、あるいはその両方に塗布する工程と、
    該機器、該組成物、該表面を互いに接触させる工程と、
    該組成物を硬化させることにより、該機器と該表面を互いに接着させる工程と、
    を含む、方法。
13. 前記医療機器はインプラントである、請求項１２に記載の方法。
14. 生体適合性組成物であって、
    水混和性有機溶媒中の少なくとも１つの多イソシアネート官能性ポリエーテル−ポリウレタンと組み合わせたイソシアネート官能性メトキシポリエチレングリコールと、
    少なくとも１つのジアミンを含み、
    該イソシアネート官能性メトキシポリエチレングリコールはペンダント型ポリエチレングリコール基を有する、組成物。
15. 前記水混和性有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、乳酸エチルおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記少なくとも１つのジアミンは、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、イソホロンジアミン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、４−メトキシ−１，３−フェニルジアミン、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、ビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
17. 前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、分解性の結合を含む、請求項１４に記載の組成物。
18. 生物学的に活性な因子、薬剤、および酵素からなる群より選択される成分をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
19. 創傷を閉鎖するための方法であって、
    請求項１４に記載の組成物を該創傷に塗布する工程と、
    該組成物を硬化させることにより、該創傷を閉鎖する工程と、
    を含む、方法。
20. 前記創傷は外科的切開である、請求項１９に記載の方法。
21. 動物組織中の空隙を充填するための方法であって、
    請求項１４に記載の組成物を該空隙に塗布する工程と、
    該組成物を硬化させることにより、該空隙を充填する工程と、
    を含む、方法。
22. 医療機器を動物組織の表面に接着させるための方法であって、
    請求項１４に記載の組成物を該機器、該表面、またはその両方に塗布する工程と、
    該機器、該組成物および該表面を互いに接触させる工程と、
    該組成物を硬化させることにより、該機器と該表面を互いに接着させる工程と、
    を含む、方法。
23. 前記医療機器はインプラントである、請求項２２に記載の方法。