[go: up one dir, main page]

JP2009242240A - 含ホウ素キナゾリン誘導体 - Google Patents

含ホウ素キナゾリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009242240A
JP2009242240A JP2006213764A JP2006213764A JP2009242240A JP 2009242240 A JP2009242240 A JP 2009242240A JP 2006213764 A JP2006213764 A JP 2006213764A JP 2006213764 A JP2006213764 A JP 2006213764A JP 2009242240 A JP2009242240 A JP 2009242240A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen atom
och
group
boron
defined above
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006213764A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Nakamura
浩之 中村
Ryoji Horikoshi
良爾 堀越
Hyun Seung Ban
鉉承 潘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mebiopharm Co Ltd
Original Assignee
Mebiopharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mebiopharm Co Ltd filed Critical Mebiopharm Co Ltd
Priority to JP2006213764A priority Critical patent/JP2009242240A/ja
Priority to PCT/JP2007/000833 priority patent/WO2008015794A1/ja
Publication of JP2009242240A publication Critical patent/JP2009242240A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ＥＧＦＲやＶＥＧＦＲ２等のチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、抗腫瘍剤として有用な化合物の提供。
【解決手段】式（１）の含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩。
Figure 2009242240

［Ｒ1，Ｒ2は水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）等；Ｒ3，Ｒ4は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基，ハロゲン原子；Ｒ5は水素原子，−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）；Ｄは−Ｏ−，−ＮＨ−。Ｒ5が水素原子の場合、Ｒ1，Ｒ2の一方が−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示し、Ｒ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）の場合、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合する。］
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なキナゾリン誘導体に関し、詳細には抗腫瘍剤として有用な含ホウ素キナゾリン誘導体に関する。
受容体型チロシンキナーゼファミリーの一つである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現レベルおよびその発現頻度は、腫瘍細胞では正常細胞よりも高く、頭頸部癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、および膀胱癌など多くの固形癌で過剰に発現していること、並びにこれらがしばしば癌の予後と密接に関連することが知られている（非特許文献１）。このEGFRへのリガンドの結合により活性化される増殖シグナルの伝達は、腫瘍の不死化、血管新生、浸潤および転移とも深く関わることが知られており、ＥＧＦＲを含むシグナル伝達に関わる分子は、癌治療における新しい標的分子の一つとして考えられている。例えば４−アニリノキナゾリンを母核とする化合物は、ＥＧＦＲ阻害作用を持ち、腫瘍増殖抑制作用を有することが知られている（非特許文献２等）。
一方、癌が増大するためには、酸素や栄養源を運ぶ癌新生血管が必要である。まず、癌細胞から血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）や塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などの成長ホルモンが産生され、これに刺激を受けた血管内皮はマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）やウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）を産生し、血管を裏打ちしている基底膜を分解する。間質へ遊走した血管内皮細胞は、管腔を形成し、新生血管を構築する。この新生血管が癌細胞に酸素や栄養源を補給し、癌の浸潤を促す。ＶＥＧＦは強力な血管内皮遊走因子のみならず、内皮細胞の増殖、管腔の形成にも関っていることが知られており（非特許文献３）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とした薬剤の探索も進められている（非特許文献４〜５等）。
これらの受容体を標的とした薬剤は盛んに探索が進められており、高い選択性を有し、かつ優れた効果を有する薬剤の開発が待たれている。
Invest. New Drugs, 17, 259-269, 1999 Bull Cancer, 87(12), 873-876, 2000 J. Cell Biol., 129, 895-898, 1995 J. Med. Chem., 45, 1300-1312, 2002 J. Med. Chem., 48, 1359-1366, 2005
本発明の目的は、高い選択性を有するチロシンキナーゼ阻害能を有する、抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、チロシンキナーゼ活性阻害作用を指標として探索してきた結果、下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体が優れたチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、抗腫瘍剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式（１）
Figure 2009242240
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
Figure 2009242240
（ｍは１〜１０の整数を示す）
、
Figure 2009242240
（ｐは１〜１０の整数を示す）
または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
Figure 2009242240
を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し；
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2はアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
Figure 2009242240
（ｍは前記定義に同じ）
、
Figure 2009242240
（ｐは前記定義に同じ）
または−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示す。またＲ5が−Ｂ（ＯＨ）2を示し、かつＤが−ＮＨ−を示すとき、Ｒ1およびＲ2はともにメトキシ基を示さないものとする。
なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を提供するものである。
また、本発明は、下記式（１）、
Figure 2009242240
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
Figure 2009242240
（ｍは１〜１０の整数を示す）
、
Figure 2009242240
（ｐは１〜１０の整数を示す）
または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
Figure 2009242240
を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
Figure 2009242240
を示し、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は、下記式（１）、
Figure 2009242240
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
Figure 2009242240
（ｍは１〜１０の整数を示す）
、
Figure 2009242240
（ｐは１〜１０の整数を示す）
または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
Figure 2009242240
を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
Figure 2009242240
を示し、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
本発明の含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩は、優れたチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、各種の癌に対する抗腫瘍剤として有用である。
本発明に係る含ホウ素キナゾリン誘導体は、前記式（１）で表される。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で示されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ基である。Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ3またはＲ4で示されるハロアルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１，１−トルフルオロエチル基等の炭素数１〜５のハロアルキル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子を有するハロアルキル基である。
またＯＲ6とＯＲ7またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結し、隣接するホウ素原子とともに形成し得る複素環基としては、以下のようなものが挙げられる。
Figure 2009242240
これらの環上には、１〜４個の炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキル基等の置換基を有していてもよい。ここで、好ましい置換基としては、１〜４個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
ｎは１〜１０の整数を示すが、さらに１〜６、特に１〜４が好ましい。ｍは１〜１０の整数を示すが、１〜６、特に１〜４が好ましい。ｐは１〜１０の整数を示すが、さらに１〜６、特に１〜４が好ましい。また、ＤはＮＨが特に好ましい。またＸは単結合が特に好ましい。
前記式（１）中、Ｒ1およびＲ2が水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
Figure 2009242240
（ｍは前記定義に同じ）
または
Figure 2009242240
（ｐは前記定義に同じ）
であり、Ｒ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）である化合物が好ましい。
このとき、Ｒ5である−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）は連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するが、特にパラ位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）の場合には、Ｒ1およびＲ2は、ともに炭素数１〜５のアルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ2）n'−Ｏ−ＣＨ3（ｎ’は１〜４の整数を示す）が好ましい。さらに、このとき、Ｒ5は−Ｂ（ＯＨ）2であるのが特に好ましい。
前記式（１）中、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方が−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）であり、Ｒ3およびＲ4の少なくともいずれか一方がハロゲン原子である化合物が好ましい。
また、Ｒ1が−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）であり、Ｒ2がアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
Figure 2009242240
（ｍは前記定義に同じ）
または
Figure 2009242240
（ｐは前記定義に同じ）
である化合物もまた好ましい。
前記式（１）中、４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルホウ酸、およびこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては特に制限はされないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モルホリン塩、ピペリジン塩等の有機アミン付加塩；リジン塩、グリシン塩、フェニルアラニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の含ホウ素キナゾリン誘導体は、例えば以下のような方法で製造することができる。
Figure 2009242240
上記反応式中、Ｒ3〜Ｒ7は前記定義に同じである。
式（２）で表される４−クロロ−６−ヨードキナゾリンを、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（３）で表されるアニリン誘導体と反応させて、式（４）で表されるアニリノキナゾリン誘導体を得る。
次にこれを不活性ガスの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、パラジウム錯体単独、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジルデンアセトンパラジウム等の０価パラジウム錯体もしくは塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム塩とホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン等）との組合せ等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（５）で表されるジボロンエステルと反応させて、式（６）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。
次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させる。これにフェニルホウ酸、イソブチルホウ酸、アリルホウ酸等のホウ酸化合物を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（７）で表される化合物を得ることができる。このとき、必要に応じてペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン系溶媒を用いて、エステル交換反応により生成するホウ酸エステル化合物を抽出、取り除くことにより、より効果的に式（７）で表される化合物を得ることができる。
なお式（２）で表される４−クロロ−６−ヨードキナゾリンは、Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 637, 2003に記載の方法にて合成することができる。
Figure 2009242240
上記反応式中、Ｒ2〜Ｒ7は前記定義に同じである。
式（８）で表される６−アセトキシ４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（３）で表されるアニリン誘導体と反応させて、式（９）で表されるアニリノキナゾリン誘導体を得る。
次にこれをメタノール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アンモニア水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基性物質または塩酸、硫酸等の酸性物質とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させて、式（１０）で表される６−ヒドロキシアニリノキナゾリン誘導体を得る。
次にこれを不活性ガスの存在下、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等の塩基とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、無水トリフラートと反応させて、式（１１）で表されるアニリノキナゾリンのトリフラート化合物を得る。
次にこれを不活性ガスの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、パラジウム錯体単独、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジルデンアセトンパラジウム等の０価パラジウム錯体もしくは塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム塩とホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン等）との組合せ等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（５）で表されるジボロンエステルと反応させて、式（１２）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。
次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液、または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させる。これにフェニルホウ酸、イソブチルホウ酸、アリルホウ酸等のホウ酸化合物を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（１３）で表される化合物を得ることができる。このとき、必要に応じてペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン系溶媒を用いて、エステル交換反応により生成するホウ酸エステル化合物を抽出、取り除くことにより、より効果的に式（１３）で表される化合物を得ることができる。
なお式（８）で表される６−アセトキシ４−クロロキナゾリン誘導体は、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1911, 2001に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。
Figure 2009242240
上記反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9は前記定義と同じである。
式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（１５）で表されるアニリンのホウ酸エステル化合物と反応させて、式（１６）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。
次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液、または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（１７）で表される化合物を得ることができる。
また式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（１８）で表される３−ヒドロキシフェニルホウ酸と反応させて、式（１９）で表される化合物を得ることができる。
さらに式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等の触媒とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（２０）で表される３−アミノフェニルホウ酸と反応させて、式（２１）で表される化合物を得ることができる。
なお式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体は、Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。
Figure 2009242240
式中、ｎは前記定義と同じである。
式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等の触媒とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（２３）で表されるアミノフェニルホウ酸と反応させて、式（２４）で表される化合物を得ることができる。
またこのとき、式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を前記式（１５）で表されるアニリンのホウ酸エステル化合物と反応させて、アニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得、これを上記製造法３の例に示した方法と同様にして式（２４）で表される化合物を導くこともできる。
なお式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体は、Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。
上記各製造法において、反応の中間体および目的とする本発明化合物は、有機合成化学の分野において常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を用いて、単離精製することができる。なお中間体においては、特に単離精製することなく、次の反応に供することもできる。
本発明化合物の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の立体異性体が存在し得るものがあるが、本発明はこれら全ての異性体およびそれらの混合物をも包含する。
本発明化合物の塩を取得する場合、当該化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは、当該化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離・精製すればよい。
また式（１）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明化合物に包含される。
本発明に係る式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、受容体型チロシンキナーゼを介する疾患の治療に有用である。係る疾患としては、例えば悪性腫瘍が挙げられ、具体的には白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫等の非固形腫瘍、また胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、膣等の癌に代表される固形腫瘍が挙げられる。
本発明に係る式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として、動物用、特にヒト用として提供するのが望ましい。係る医薬製剤は、式（１）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体とともに混合し、医薬組成物として、常法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口投与、または静脈内などの非経口投与を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に際しては、例えば錠剤においては、乳糖等の賦形剤、ゼンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤等を用いて製造することができる。
非経口投与に際しては、例えば注射剤においては、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造することができる。
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、１回につき０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、通常成人一人あたり０．００１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。
以下、本発明につき実施例を挙げてより具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
Figure 2009242240
（合成例１）４−アニリノ−６−ヨードキナゾリン４ａの合成
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５．４４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ、Ｇａｕｌ，Ｍ，．Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，６３７により報告された化合物）をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に溶かし、３−クロロアニリン（２．０１ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。２４時間後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ、アニリノキナゾリン４ａ（４．９３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
（３−クロロフェニル）−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン（４ａ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.99(s,1H), 8.77(s,1H), 8.32(d,J=9.2Hz,1H), 7.80(s,1H), 7.54-7.58(m,2H), 7.39(t,J=8.0Hz,1H), 7.29(d,J=8.0Hz,1H)
MS(APCI)m/z 382([M+H]+)
（合成例２）４−アニリノ−６−ヨードキナゾリン４ｂの合成
アニリノキナゾリン４ａの合成と同様の操作で４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（６４３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を用いてアニリノキナゾリン４ｂ（７６３ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン（４ｂ）．
1H-NMR(300MHz;CD3OD)δ：8.95(d,J=3.0Hz,1H), 8.74(s,1H), 8.30(dd,J=3.0Hz,9.0Hz,1H), 7.90(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 7.57-7.62(m,1H), 7.55(d,J=9.0Hz,1H), 7.28(t,J=9.0Hz,1H)
MS(APCI)m/z 400([M+H]+)
（合成例３）ホウ酸エステル５ａの合成
アルゴン雰囲気下、アニリノキナゾリン４ａ（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３３１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４７ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、８０℃で攪拌させた。２時間後室温まで放置し、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ホウ酸エステル５ａ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
（３−クロロフェニル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（５ａ）．
1H-NMR(300MHz;CDCl3)δ：8.82(s,1H), 8.34(s,1H), 8.20(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 7.99(t,J=3.0Hz,1H), 7.90(d,J=6.0Hz,1H), 7.62-7.65(m,2H), 7.35(t,J=6.0Hz,1H), 7.16(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 1.41(s,12H)
MS(APCI)m/z 382([M+H]+)
（合成例４）ホウ酸エステル５ｂの合成
ホウ酸エステル５ａの合成と同様の操作でアニリノキナゾリン４ｂ（４１１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（２８９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０３ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いてホウ酸エステル５ｂ（１７４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（５ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.80(s,1H), 8.33(s,1H), 8.20(d,J=8.4Hz,1H), 8.01(dd,J=2.4Hz,6.0Hz,1H), 7.90(d,J=8.4Hz,1H), 7.56-7.61(m,2H), 7.20(t,J=8.8Hz,1H), 1.41(s,12H)
MS(APCI)m/z 400([M+H]+)
（合成例５）ホウ酸化合物６ａの合成
ホウ酸エステル５ａ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、フッ化水素カリウム（２０６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１２時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。フェニルホウ酸（１３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル、ヘキサンを加え、１時間攪拌した後にヘキサン層を除去した。残ったアセトニトリル層をロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し化合物６ａ（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，４７％）を得た。
４−（３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルボロン酸（６ａ）．
1H-NMR(300MHz;CD3OD)δ：8.62(s,1H), 8.49(s,1H), 8.06(d,J=9.0Hz,1H), 7.89(s,1H), 7.59-7.66(m,2H), 7.27(t,J=9.0Hz,1H), 7.07(d,J=9.0Hz,1H)
MS(ESI)m/z 300([C14H9ClN3B(OH)2+H]+), 314([C14H9ClN3B(OH)(OMe)+H]+)
（合成例６）ホウ酸化合物６ｂの合成
ホウ酸化合物６ａの合成と同様の操作でホウ酸エステル５ｂ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、フッ化水素カリウム（４８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、フェニルホウ酸（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いてホウ酸化合物６ｂ（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルボロン酸（６ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.85(s,1H), 8.68(s,1H), 8.30(d,J=8.4Hz,1H), 7.82(dd,J=2.4Hz,6.8Hz,1H), 7.70(d,J=8.4Hz,1H), 7.53-7.57(m,1H), 7.25(t,J=8.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z 318([C14H9ClFN3B(OH)2+H]+), 332([C14H9ClFN3B(OH)(OMe)+H]+)
Figure 2009242240
（合成例７）トリフラート７ａの合成
６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（５０４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ、Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１９１１．の報告により合成した）、３−クロロアニリン（０．２３ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）溶媒中で２時間加熱還流した。室温まで放置した後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。
得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし２５％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、ジクロロメタンを加えてろ過し、得られた固体を真空ポンプで乾燥させた。
アルゴン雰囲気下で、その固体にピリジン（５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却し、無水トリフラートを徐々に加えた。室温に戻し７時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物７ａ（１３３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，３ｓｔｅｐｓ１５％）を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル エステル（７ａ）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.77(s,1H), 7.89(s,1H), 7.73(s,1H), 7.55(d,J=8.4Hz,1H), 7.42(s,1H), 7.36(t,J=8.4Hz,1H), 7.19(d,J=9.2Hz,1H), 4.07(s,3H)
MS(APCI)m/z 434([M+H]+)
（合成例８）トリフラート７ｂの合成
トリフラート７ａの合成と同様の操作で６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（４８８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０９ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（２８ｍＬ）を用い、次に２５％アンモニア水（２ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、最後にピリジン（１０ｍＬ）、無水トリフラート（０．６４ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）によってトリフラート７ｂ（５７５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル エステル（７ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.74(s,1H), 7.90(dd,J=2.8Hz,6.4Hz,1H), 7.73(s,1H), 7.49-7.53(m,1H), 7.42(s,1H), 7.21(t,J=8.8Hz,1H), 4.07(s,3H)
（実施例１）ホウ酸エステル８ａの合成
ホウ酸エステル５ａ同様の操作でトリフラート７ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を用いて８ａ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
（３−クロロフェニル）−［７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（８ａ）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.73(s,1H), 8.32(s,1H), 7.92(s,1H), 7.85(bs,1H), 7.59(d,J=8.0Hz,1H), 7.30(t,J=8.0Hz,1H), 7.19(s,1H), 7.11(d,J=7.6Hz,1H), 3.95(s,3H), 1.37(s,12H)
MS(APCI)m/z 412([M+H]+)
（実施例２）ホウ酸エステル８ｂの合成
ホウ酸エステル５ａ同様の操作でトリフラート７ｂ（２５２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（１７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を用いて８ｂ（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，２１％）を得た。
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（８ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.70(s,1H), 8.25(s,1H), 7.93(dd,J=2.8Hz,6.4Hz,1H), 7.59(bs,1H), 7.53-7.57(m,1H), 7.19(s,1H), 7.16(t,J=8.4Hz,1H), 3.96(s,3H), 1,38(s,12H)
MS(ESI)m/z 430([M+H]+)
（実施例３）ホウ酸化合物９ａの合成
ホウ酸化合物６ａ同様の操作でホウ酸エステル８ａ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＫＨＦ2（２９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、フェニルホウ酸（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて９ａ（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，４８％）を得た。
４−（３−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルボロン酸（９ａ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.41(s,1H), 8.20(bs,1H), 7.85(t,J=2.0Hz,1H), 7.56(dq,J=0.8Hz,8.0Hz,1H), 7.24(t,J=8.0Hz,1H), 7.04(s,1H), 7.04(dq,J=0.8Hz,8.0Hz,1H), 3.89(s,3H)
MS(ESI)m/z 330([C15H11ClN3OB(OH)2+H]+), 344([C15H11ClN3OB(OH)(OMe)+H]+)
（実施例４）ホウ酸化合物９ｂの合成
ホウ酸化合物６ａ同様の操作でホウ酸エステル８ｂ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＫＨＦ2（５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、フェニルホウ酸（３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用いて９ｂ（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，４１％）を得た。
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルボロン酸（９ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.39(s,1H), 8.18(bs,1H), 7.90-7.92(m,1H), 7.54-7.58(m,1H), 7.14(t,J=8.8Hz,1H), 7.04(s,1H), 3.89(s,3H)
MS(ESI)m/z 348([C15H10ClFN3OB(OH)2+H]+), 362([C15H10ClFN3OB(OH)(OMe)+H]+)
Figure 2009242240
（合成例９）ホウ酸化合物１ａの合成
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ．２００６，４７，２５３９の報告例により合成した）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶かし、３−アミノフェニルホウ酸一水和物（７４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．１ｍＬ）、を加えて室温で攪拌させた。６時間後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。得られた個体を真空ポンプで乾燥させ、アニリノキナゾリン１ａの塩酸塩（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，９６％）を得た。１ａの塩酸塩（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム水溶液中で攪拌し、固体をろ過して水で洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１ａ（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９５％）を得た。
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）フェニルボロン酸（１ａ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.28(s,1H), 7.83(s,1H), 7.66(m,2H), 7.39(br,1H), 7.31(t,J=3.6Hz), 7.05(s,1H), 3.93(s,3H), 3.90(s,3H)
MS(ESI)m/z 326([C16H14N3O2B(OH)2+H]+), 340([C16H14N3O2B(OH)(OMe)+H]+)
Figure 2009242240
（合成例１０）ホウ酸エステル２の合成
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（１７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶かし、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１７３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流した。２４時間後、室温まで放置した後、ロータリーエバポレーターでイソプロピルアルコールを除き、固体をジクロロメタンで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ、化合物２（２５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，６３％）を得た。
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（２）．
1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ：8.17(s,1H), 8.10(s,1H), 7.96(d,J=8.8Hz,2H), 7.82(d,J=8.4,2H), 7.18(s,1H), 4.23(s,3H), 3.79(s,3H), 1.35(s,12H)
（合成例１１）ホウ酸化合物１ｂ
化合物２（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、フッ化水素カリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、ロータリーエバポレーターでメタノールを除き、アセトニトリル、ヘキサンを加えて分液ろうとに移しヘキサン層を除去した。残ったアセトニトリル層に６Ｎ 塩酸を加えて酸性した後、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。析出した固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてろ過し、固体を水で洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１ｂ（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ）を得た。
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（１ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.34(s,1H), 7.62-7.69(m,5H), 7.09(s,1H), 3.95(s,3H), 3.92(s,3H)
MS(ESI)m/z 326([C16H14N3O2B(OH)2+H]+), 340([C16H14N3O2B(OH)(OMe)+H]+)
Figure 2009242240
（実施例５）ホウ酸化合物１０ａ
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶かし、３−ヒドロキシフェニルホウ酸（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。６時間後室温まで放置し、析出した固体をろ過し、水とイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１０ａ（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）フェニルホウ酸（１０ａ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.39(s,1H), 7.57(s,1H), 7.41-7.63(m,3H), 7.21-7.24(m,2H), 3.97(s,3H), 3.95(s,3H)
MS(ESI)m/z 327([C16H13N2O3B(OH)2+H]+), 341([C16H13N2O3B(OH)(OMe)+H]+)
Figure 2009242240
（実施例６）ホウ酸化合物３ａの合成
アニリノキナゾリン１ａの合成と同様の操作で４−クロロ６，７−ジメトキシエトキシキナゾリン（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ．２００６，４７，２５３９の報告例により合成した。１１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルホウ酸一水和物（６１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、濃塩酸（０．１ｍＬ）を用いてアニリノキナゾリン３ａの塩酸塩（１４１ｍｇ，９０％）を得た。３ａの塩酸塩（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて塩酸を除去したアニリノキナゾリン３ａ（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（３ａ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.27(s,1H), 7.83(s,1H), 7.66-7.69(m,2H), 7.39(m,1H), 7.31(t,J=7.6Hz,1H), 7.08(s,1H), 4.21-4.25(m,4H), 3.75-3.79(m,4H), 3.39(s,3H), 3.38(s,3H)
MS(ESI)m/z 428([C20H23N3O4B(OH)(OMe)+H]+), 450([C20H23N3O4B(OH)(OMe)+Na]+)
（実施例７）ホウ酸化合物３ｂの合成
４−クロロ−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶かし、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．０５ｍＬ）を加えて室温で攪拌させた。６時間後、析出した固体をろ過しイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を１ｂの合成と同様の操作でアニリノキナゾリン３ｂ（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２ｓｔｅｐｓ１９％）を得た。
４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（３ｂ）．
1H-NMR(400MHz;CD3OD)δ：8.29(s,1H), 7.67(s,1H), 7.63(m,4H), 7.06(s,1H), 4.18-4.24(m,4H), 3.74-3.77(m,4H), 3.38(s,3H), 3.37(s,3H)
MS(ESI)m/z 414([C20H23N3O4B(OH)2 +H]+), 428([C20H23N3O4B(OH)(OMe)+H]+), 450([C20H23N3O4B(OH)(OMe)+Na]+).
（試験例１）
チロシンキナーゼのキナーゼ活性は、ＥＬＩＳＡで測定した（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６３，４４５０−４４５９，２００３）。ＥＩＡ／ＲＩＡ ｓｔｒｉｐｗｅｌｌTM プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に、５０μｇ／ｍＬのｐｏｌｙ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ，４：１）ペプチド（Ｓｉｇｍａ社製）ＰＢＳ溶液を１００μｌ／ｗｅｌｌとなるように撒き、４℃で一昼夜インキュベーションしてコートした。１００μＭのＡＴＰ、１０ｎｇの組換えＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、Ｆｌｔ−１もしくはＫＤＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製，いずれも触媒ドメイン）および合成した各種含ホウ素キナゾリン誘導体を含むキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４）５０μｌをプレートに加え、キナーゼ反応を行った。２０分後、プレートを洗浄緩衝液（Ｔｗｅｅｎ２０の０．１％ ＰＢＳ溶液）で３回洗浄し、０．２μｇ／ｍＬのＨＲＰ標識リン酸化チロシン抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社製）を５０μｌ／ｗｅｌｌとなるようにプレートに添加し、２０分間インキュベートした。２回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（Ｓｉｇｍａ社製）を５０μｌ／ｗｅｌｌとなるようにプレートに加えて反応させ、５０μｌ／ｗｅｌｌの２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加えて反応を停止させた。９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ社製）を用いて、４５０ｎｍの吸光度を測定し、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。
結果を、下記表１に示す。なおカッコ書きの数値は、被験化合物を１μＭの濃度で添加した際のキナーゼ活性の阻害割合を示す。また表中の「−」は、被験化合物を１μＭの濃度で添加しても阻害効果がみられなかったことを示す。
Figure 2009242240
上記の結果から明らかなように、キナゾリン骨格のベンゼン環上にホウ素官能基を有する本発明化合物はＥＧＦＲに対する特異的阻害作用を有し、キナゾリン骨格４位の端部のベンゼン環上にホウ素官能基を有する化合物は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）に対する特異的阻害作用を有していた。

Claims (12)

  1. 下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2009242240
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
    Figure 2009242240
     （ｍは１〜１０の整数を示す）
    、
    Figure 2009242240
     （ｐは１〜１０の整数を示す）
    または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
    Figure 2009242240
     を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し；
    Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し；
    Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
    ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2はアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
    Figure 2009242240
     （ｍは前記定義に同じ）
    、
    Figure 2009242240
     （ｐは前記定義に同じ）
    または−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示す。またＲ5が−Ｂ（ＯＨ）2を示し、かつＤが−ＮＨ−を示すとき、Ｒ1およびＲ2はともにメトキシ基を示さないものとする。
    なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
  2. Ｒ1およびＲ2が水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
    Figure 2009242240
     （ｍは前記定義に同じ）
    または
    Figure 2009242240
     （ｐは前記定義に同じ）
    を示し、Ｒ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ5がパラ位に結合していることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ1およびＲ2がともに炭素数１〜５のアルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ2）n'−ＯＣＨ3（ｎ’は１〜４の整数を示す。）を示すことを特徴とする請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ5が−Ｂ（ＯＨ）2を示すことを特徴とする請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方が−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示し、Ｒ3およびＲ4の少なくともいずれか一方がハロゲン原子を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ1が−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示し、Ｒ2がアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは前記定義に同じ）、
    Figure 2009242240
     （ｍは前記定義に同じ）
    または
    Figure 2009242240
     （ｐは前記定義に同じ）
    を示すことを特徴とする請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ2が炭素数１〜５のアルコキシ基を示すことを特徴とする請求項７記載の化合物。
  9. Ｄが−ＮＨ−を示すことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. ４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルホウ酸または薬学的に許容されるその塩。
  11. 下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
    Figure 2009242240
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
    Figure 2009242240
     （ｍは１〜１０の整数を示す）
    、
    Figure 2009242240
     （ｐは１〜１０の整数を示す）
    または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
    Figure 2009242240
     を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
    Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
    Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
    ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
    Figure 2009242240
     を示し、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示さないものとする。
    なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
  12. 下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
    Figure 2009242240
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（ｎは１〜１０の整数を示す）、
    Figure 2009242240
     （ｍは１〜１０の整数を示す）
    、
    Figure 2009242240
     （ｐは１〜１０の整数を示す）
    または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
    Figure 2009242240
     を示し、Ｒ6およびＲ7は水素原子を示すか、またはＯＲ6とＯＲ7とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
    Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ5は水素原子または−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ8とＯＲ9とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
    Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
    ただし、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1またはＲ2は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ6）（ＯＲ7）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または
    Figure 2009242240
     を示し、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）を示さないものとする。
    なお、Ｒ5が水素原子を示すとき、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ6）（ＯＲ7）を示すものとし、またＲ5が−Ｂ（ＯＲ8）（ＯＲ9）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
JP2006213764A 2006-08-04 2006-08-04 含ホウ素キナゾリン誘導体 Pending JP2009242240A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006213764A JP2009242240A (ja) 2006-08-04 2006-08-04 含ホウ素キナゾリン誘導体
PCT/JP2007/000833 WO2008015794A1 (fr) 2006-08-04 2007-08-02 Dérivé boré de la quinazoline

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006213764A JP2009242240A (ja) 2006-08-04 2006-08-04 含ホウ素キナゾリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009242240A true JP2009242240A (ja) 2009-10-22

Family

ID=38996980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006213764A Pending JP2009242240A (ja) 2006-08-04 2006-08-04 含ホウ素キナゾリン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2009242240A (ja)
WO (1) WO2008015794A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030599A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 齐鲁制药有限公司 吉非替尼中间体及其制备方法
JP2022523105A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 免疫応答をモジュレートするｅｎｐｐ１阻害剤および方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749370A (zh) * 2017-02-07 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一类含芳基硼酸结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106749371A (zh) * 2017-02-07 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一类含腈基苯基的芳基硼酸苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106749369A (zh) * 2017-02-07 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一类双乙氧苯并喹唑啉类苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及用途
CN106831834A (zh) * 2017-02-07 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一种含硝基芳基硼酸的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106831836A (zh) * 2017-02-07 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 含硝基苯基的芳基硼酸苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106749367A (zh) * 2017-02-07 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 含胺基苯基的芳基硼酸苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及用途
CN106749368A (zh) * 2017-02-07 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一种含胺基芳基硼酸的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106831837A (zh) * 2017-02-07 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类含烷氧苯基的芳基硼酸苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及用途
CN106831838A (zh) * 2017-02-07 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 含烷氧基取代的芳基硼酸和苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN106831835A (zh) * 2017-02-07 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类含卤代双乙氧基苯并喹唑啉类结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106866715A (zh) * 2017-02-07 2017-06-20 广东赛博科技有限公司 含芳基硼酸结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途
CN106699789A (zh) * 2017-02-07 2017-05-24 广东赛博科技有限公司 一种含腈基芳基硼酸的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途
EP3902787A4 (en) * 2018-12-28 2022-12-28 Riboscience LLC Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
ES2960987T3 (es) 2019-04-12 2024-03-07 Riboscience Llc Derivados de heteroarilo bicíclicos como inhibidores de la ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa 1

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2008519083A (ja) * 2004-11-09 2008-06-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノキナゾリン化合物
JP2006248938A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含ホウ素キナゾリン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030599A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 齐鲁制药有限公司 吉非替尼中间体及其制备方法
JP2022523105A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 免疫応答をモジュレートするｅｎｐｐ１阻害剤および方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008015794A1 (fr) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009242240A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
JP6703075B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CN114605400B (zh) 杂芳基衍生物、其制备方法、及含其作为有效成分的药物组合物
TWI376374B (en) Novel coumarin derivatives with antitumor activity
JP6139782B2 (ja) 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体、並びにこれらを含む医薬組成物
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
CN104736155B (zh) 双环化合物作为激酶的抑制剂
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US9353062B2 (en) Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinases inhibitors
JP2009525956A (ja) キナゾリン誘導体、その調製法および使用法
JP2016501251A (ja) がんの治療のための新規二環フェニル−ピリジン／ピラジン
AU2015320142B2 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
AU2016284399A1 (en) Bicyclic heterocyclic amide derivative
JP6916562B2 (ja) 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤
JP2015515995A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な置換アミノキナゾリン
JP2017507177A (ja) ナフチルアミド系化合物、その製造方法および使用
CN103965174B (zh) 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN115160309B (zh) Krasg12c突变蛋白杂环类抑制剂的制备及其应用
JP2015533778A (ja) がんの治療のための新規フェニル−ピリジン／ピラジンアミド
JP2011502141A (ja) 抗癌剤としての４‐（テトラゾール‐５‐イル）‐キナゾリン誘導体
WO2019170088A1 (zh) 一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用
WO2014174745A1 (ja) Ｅｇ５阻害剤
CN103864680B (zh) 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物
EP3778586A1 (en) Quinazoline compound serving as egfr triple mutation inhibitor and applications thereof
CN116375704A (zh) Krasg12c突变蛋白异喹啉酮类抑制剂的制备及其应用