JP2008539000A - 医療用インプラント装置 - Google Patents

Abstract

【解決手段】骨成長を支援又は誘発するための医療装置であって、インプラント体を２つ又はそれ以上の実質的に事前に画定されている部片に分離し易くする１つ又は複数の分離補助線が画定されているインプラント体を含んでいる医療装置が記載されている。インプラント体は、全体として使用し植え込んでもよいし、又は複数の部片に分離して、その内の幾つか又は全部を、患者体内の１つの又は複数の植え込み部位に使用してもよい。インプラント体の分離補助線は、全体として植え込み部位に使用される場合、インプラント体全体に高く且つ制御された可撓性を付与するという二重の役目を果たすことができる。更に、そのような医療装置の製造及び使用方法並びに前記医療装置を含んでいるキットが記載されている。
【選択図】図１

Description

本発明は、概括的には、患者体内へ導入するためのインプラント材料を含んでいる医療装置に関する。厳密な態様では、本発明は、骨誘導性又は骨誘発性を有する材料で形成されたインプラント体を含んでいる、骨成長を支援又は促進するための医療装置に関する。

更なる背景として、骨成長を支援又は誘発する材料を含め、様々なインプラント材料が、患者への使用に提案されている。例えば、インプラント材料の中には、患者の或る位置へ植え込むことができる大きさに作られたセラミック体の様な無機質を含んでいるものがある。他に、コラーゲン又は他の天然又は合成ポリマーの様な有機物質から作られた海綿状のインプラント材料もある。更に発展させて、繊維又はゲル状有機キャリアの様な有機キャリア材料に粒子状無機質成分を組み込み、両者を組み合わせた形で含んでいるインプラント材料が開発されている。
国際公開第２００４／０５４６３３パンフレット 米国特許第５，１８７，０７６号明細書 米国特許第５，３６６，８７５号明細書 米国特許第４，８７７，８６４号明細書 米国特許第５，１０８，９３２号明細書 米国特許第５，１１６，７３８号明細書 米国特許第５，０１３，６４９号明細書 米国特許第５，１０６，７４８号明細書 国際公開第９３／００４３２号パンフレット 国際公開第９４／２６９３号パンフレット 国際公開第９４／２６８９２号パンフレット 米国特許第４，２９２，７５３号明細書 国際公開第８８／００２０５号パンフレット 国際公開第９１／１８０９８号パンフレット 国際公開第９０／１１３６６号パンフレット 米国特許第５，０１１，６９１号明細書 米国特許第５，２６６，６８３号明細書

上で論じたものの様なインプラント材料が教示されているが、インプラント材料を含んでいる装置であって且つ様々な方法で多様な目的に使用される医療装置を作り出すことに関して、あまり文献に反映させる努力がなされてこなかった。その上、当分野では、製造、包装、取り扱い及び同様の操作における便益を提供するインプラント材料を組み込んだ医療装置が必要とされている。本発明は、それらの必要性に応えるものである。

或る態様では、本発明は、手術野での医師又は他の介助者による多様な使用形態の何れにも利用することができる好都合な医療用インプラント装置を提供している。而して、１つの実施形態では、本発明は、有機キャリア内に組み込まれた無機質含有粒子を含んでいる、生体適合性を有し三次元的な骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び上側面と下側面を相互に接合している側壁を含んでいるインプラント体を備えている、多目的医療用インプラント装置を提供している。少なくとも１本の分離補助線が、インプラント体に画定されており、分離補助線は、第１インプラント体部分を第２インプラント体部分から分離し易くするように構成されている。このようにして単一のインプラント体は、製造され、包装され、介助者にキット又は別の形態で提供され、インプラント体は、全体を植え込み部位で使用するか、又は介助者が操作してインプラント体を複数の小片に分離し、その内の幾つか又は全部を単一の植え込み部位で又は複数の異なる植え込み部位で使用するかの何れかのやり方で使用される。本発明は、充填される欠損の大きさ又は手術野で留意する他の要因に基づき、介助者がインプラントの大きさを都合よく調節できるようにしており、適切な大きさのインプラント塊が確実に使用されるようにするのに役立つ。例えば、このことは、不適切に大きすぎるインプラント体の使用、例えば、インプラント体を過度に圧迫した状態で欠損部に詰め込み、インプラント体の骨誘導性及び／又は骨誘発性材料の空間密度又は濃度を望ましくないほど上昇させ、及び／又は周囲の軟又は硬組織に対する過度の圧迫を生む恐れ、又は不適切に小さすぎるインプラント体の使用、例えば、欠損部への緩過ぎる詰め込み、を確実に防止するのに役立つ。

別の態様では、本発明は、骨成長を必要とする患者を治療する方法を提供しており、この方法は、有機キャリア内に組み込まれた無機質含有粒子を含んでいる、生体適合性を有し且つ三次元骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び上側面と下側面を相互に接合している側壁を含んでおり、更に少なくとも１つの分離補助線が形成されたインプラント体を備えている、医療用インプラント装置を提供する段階と、前記インプラント体の全部又は少なくとも一部を、患者の、骨成長が求められている部位に植え込む段階を含んでいる。

本発明は、患者を治療するための医療用キットであって、少なくとも上で説明した医療用インプラント装置と、この医療用インプラント装置を滅菌状態で封入するパッケージを含んでいる、医療用キットも提供している。

別の態様では、本発明は、医療用インプラント装置を製造する方法を提供しており、この方法は、有機キャリア内に組み込まれた無機質含有粒子を含んでいる、生体適合性を有し且つ三次元骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び上側面と下側面を相互に接合している側壁を含んでいるインプラント体を形成する段階と、このインプラント体に、第１インプラント体部分を第２インプラント体部分から分離し易くするように構成された少なくとも１本の分離補助線を設ける段階を備えている。１本又は複数本の分離補助線は、インプラント体の形成後及び／又は形成時にインプラント体に設けられる。例えば、成形又は鋳造インプラント体が形成されるが、ここで、金型又は鋳型は、インプラント体が形成される際にインプラント体に分離補助線を画定する壁、柱、又は他の構造の様な改造点を含んでいる。

本発明のこの他の実施形態並びに特徴と利点は、ここでの説明から明らかになるであろう。

本発明の原理の理解を促すために、これより図に示している各実施形態を参照してゆくが、説明に際して特定の言語を使用する。しかしながら、これによって本発明の範囲を限定する意図はないものと理解頂きたく、また、説明している装置に対する変更や修正、及びここに説明する本発明の原理のこの他の応用は、本発明が関連する分野の当業者であれば普通に想起されるものと考えている。

上で開示したように、本発明は、１本又は複数本の分離補助線が画定されたインプラント体を含んでいる、独特な医療装置を提供している。本発明は、更に、本発明の独特な医療装置及びこれを組み込んだキットの制作及び使用方法を含んでいる。

本発明の好都合な実施形態では、医療装置で使用されるインプラント材料は、骨誘導性又は骨誘発性を有する材料である。インプラント体を形成するのに使用されるインプラント材料は、部分的又は完全な分解吸収性を有している。他の属性については、有益なインプラント材料は、可撓性を有するか或いは別のやり方で変形可能であり、治療対象の患者の体内で骨成長が望まれている欠損部又は他の植え込み部位に少なくともある程度まで形を合致させる能力を備えている。更に、インプラント材料は、或る特定の実施形態では、組織を内方に成長させるための足場材としての役目を果たす。或る特定の発明態様では、インプラント材料は可撓性を有し、なお且つ、骨成長が望まれる植え込み部位でインプラントを取り巻いている軟組織によって通常加えられる力による圧迫に対する抵抗力も有している。

上で指摘したように、本発明の医療装置は、分離補助機能性を備えているインプラント体を含んでいるため、インプラント体は、所定の領域に沿って、複数の部片又は全体インプラント体を構成している各インプラント体部分に分離することができる。この点に関して、インプラント体は、切り込み線又は打ち抜き線によるものの様な分離補助線を含んでおり、分離補助線の各側の各領域に沿ってインプラント体を破る又は裂く能力に比べて、分離補助線に沿ってインプラント体を破る又は裂く能力が一層強化されている。分離補助構造の組み合わせを使用してもよく、例えば、その場合には、切り込み線と打ち抜き線の両方又は他の手段を併用して、複数の部片に分離するのに都合のよい全体インプラント体を提供することができる。

切り込み線、打ち抜き線、及び／又は他の単一又は複数の分離補助線は、インプラント体の寸法を部分的に又は完全に横切って伸張していてもよいし、又はインプラント体の寸法を部分的に又は完全に横切って伸張する分離補助線の組み合わせを使用してもよい。本発明のとりわけ望ましい実施形態では、単一又は複数の分離補助線は、インプラント体を部分的に横切って伸張しており、これによりインプラント材料には（例えば、１つ又は複数の周辺の外側領域に）分離補助線を欠いた帯域又は区画が残され、インプラント体に、より強い全体構造完全性を付与している。例えば、これは、製造、包装、又は取り扱い操作時に偶発的な分離が起こることの無いようにするのに役立つ。これは、単一又は複数の分離補助線が、インプラント体の全体的な可撓性に与える影響の程度を制御するのにも使用されている。

分離補助線の別の特徴に関して、或る実施形態では、分離補助線は、インプラント体の表面から伸張し、インプラント体の厚さを少なくとも部分的には貫く切り込み線によって設けられている。例えば、切り込み線は、インプラント体の厚みの少なくとも約１０％を貫いて伸張しており、通常はインプラント体の厚さの約１０％から８０％の範囲を貫いて伸張している。或る特定の形態では、その様な切り込み線は、インプラント体の厚さの約２０％から約６０％を貫いて伸長している。また、インプラント体には、対応する切り込み線が互いに反対側の位置からインプラント体の厚さを貫いて設けられ、インプラント体内の中央に位置する或る量の埋め込まれた材料が、インプラント体の分離可能な部片同士を接続した状態に残す（例えば図７及び下記の説明を参照）ようにしてもよい。

分離補助線は、インプラント材料に複数の間隔を空けて設けた穴又はスリットを含んでいる打ち抜き線によって設けてもよく、その場合、無傷のインプラント材料が、インプラント体を部分的又は完全に貫通して伸長するスリット又は穴の間の領域に存在する。他の実施形態では、単一又は複数の分離補助線は、周辺領域と同じ厚さであるが周辺領域よりも脆弱で裂け易く又は破れ易い、例えば、周辺領域よりも密度が低いか周辺領域のものとは区別される物理的属性を有する材料で作られた、材料を含んでいる。それら分離補助手段その他並びにそれらの組み合わせのそれぞれを、本発明の医療装置に使用することができる。

本発明のインプラント体は、２つ又はそれ以上の部片、例えば、２つから１０個の部片に分離できるように作られている。しかしながら、それより多くの部片に分離可能なインプラント体も本発明の範囲に含まれると考えられる旨理解頂きたい。また、インプラント体を切り離してできる部片は、互いに同じであっても、互いに異なってもよく、又はそれらの組み合わせを、分離補助機能性を備えた全体インプラント体として提供してもよい。例えば、分離可能な部片の体積は互いに概ね同じでも異なっていてもよく、また、分離可能な部片の形状は互いに同じでも異なっていてもよい。分離可能な部片は、例えば、矩形（正方形及びその他）、三角形、台形、等を含む多角形の形状、丸い又は円形の形状、渦巻型の形状等でもよい。対応して、本発明のインプラント体の単一又は複数の分離補助線は、直線、曲線、角状、渦巻き型、又は上記又はインプラント体の望ましい特性を達成するための他の形状の何れかの組み合わせでもよい。

本発明の装置における分離補助線部の材料の中断又は異なる特性部分の幅は、広範囲に異なるが、通常は約１センチメートルまでの範囲にあり、例えば約０．１ｍｍから１ｃｍｍまでである。分離補助線の幅は、より一般的には、約０．５ｍｍから約５ｍｍの範囲にある。分離補助切り込み線又は他の構造は、インプラント体の外側面に対して垂直に又は別の角度に画定されている。代表的には、分離補助切り込み線又は打ち抜き線又は他の構造は、構造が始まる表面に対して４５°から９０°までの間の角度を画定するように伸長しており、より典型的には、それが伸張を始める表面に対して約７０°から９０°までの間の角度を画定することになる。因みに、この様な角度は一般的な意味で論じており、分離補助構造体は、インプラント体の厚さを貫いて伸張することから、それ自体が渦巻型又は丸い経路を取ることができ、而して、性質上、必ずしも直線的又は平坦である必要はないものと理解頂きたい。通常、インプラント体が所定領域で分離される結果に至る上で効果を発揮する分離補助線は、本発明の範囲に含まれるものと考えている。また、分離は、鋭い破断又は割れ、裂け、又は上記又は他の機構の間に又は組み合わせに起こる現象を含め、どの様な適した機構で実現してもよい。

これより図を参照していくが、図１から図４には、本発明の医療装置の第１の代表的な実施形態を示している。具体的には、生体適合性を有するインプラント材料１３から成るインプラント体１２を含んでいる医療装置１１を示している。インプラント体１２は、医療装置１１をインプラント体部片１７、１８、１９、及び２０に分離可能にする３本の切り込み線１４、１５、及び１６を含んでいる。インプラント体１２は、上側面２１、下側面２２、及び側壁２３、２４、２５、及び２６を含んでいる。図示の装置１１では、矩形構成が提供されている。これは、例えば、壁２３から２６が各々同じ寸法を有する等辺長方形（正方形）構成、又は壁２３と２４の寸法が壁２５と２６より短い不等辺長方形構成を含んでいる。而して、全体インプラント体１２は、壁２５と２６の第１方向の寸法として定義される長さＬ、壁２３と２４の第１方向の寸法として定義される幅Ｗ、及び壁２３から２６の上述の第１方向に対して概ね垂直な第２方向の寸法として定義される厚さＴを含んでいる。

本発明の或る特定の実施形態では、インプラント体の長さＬは、約２ｃｍから約２０ｃｍまでの範囲、幅Ｗは約２ｃｍから約２０ｃｍまでの範囲、そして厚さＴは約１ｃｍから約１０ｃｍまでの範囲にある。より一般的には、長さＬは約５ｃｍから約１５ｃｍまでの範囲、幅Ｗは約５ｃｍから約１５ｃｍまでの範囲、そして厚さＴは約２ｃｍから約１５ｃｍまでの範囲になある。

体積に関しては、本発明の好都合なインプラント体１２は、総体積が少なくとも２立方センチメートル（ｃｃ）、例えば約２ｃｃから約１００ｃｃまでの範囲にあり、より典型的には約１０ｃｃから約５０ｃｃの範囲にあるが、これより小さい総体積もこれより大きい総体積も本発明に使用される。同様に、インプラント体が分離されて形成する部片の体積は、約１ｃｃから約５０ｃｃの範囲にあり、より典型的には約５ｃｃから約２０ｃｃの範囲にあるが、他の部片体積も本発明のより広範な態様に適するであろう。

これより特に図３と図４を参照してゆくが、図３は、図１の線３−３に沿い、矢印方向に見た断面図であり、図４は、図１の線４−４に沿い、矢印方向に見た断面図である。図示のように、切り込み線１４、１５、及び１６は、インプラント体１２の上側面２１からインプラント体１２の厚さＴを部分的に貫いて伸張している。図示の実施形態のそれら切り込み線は、而して、インプラント体１２の厚みＴより浅い深さｄだけ伸張している。深さｄは、厚さＴの何れの適当な分率又は割合であってもよいが、深さｄは、通常は厚さＴの２０％から９０％であり、より典型的には、深さｄは、厚さＴの約３０％から約８０％である。本発明の或る特定の形態では、深さｄは、厚さＴの約４０％から約６０％の範囲にある。

切り込み線１４、１５、及び１６は、インプラント体１２の幅Ｗを部分的に横切ってしか伸張していない。このように、周辺部２７と２８は、インプラント体１２の周辺部又はその付近に設けられ、インプラント体１２の全体的な完全性を、例えば、切り込み線１４、１５、及び１６がインプラント体１２の幅Ｗを完全に横切って伸張している場合に存在することになる完全性に比較して、強化する役目を果たしている。而して、周辺部２７と２８は、切り込み線１６が伸張している領域の部分２９よりも相対的に厚くなっている。他の１４、１５の様な切り込み線については、同様の構造と特徴が存在するものと理解頂きたい。

これより図５を参照するが、本図では、本発明の代わりの医療用インプラント装置３１を示している。装置３１は、インプラント体３２に沿って第１方向に伸張している第１組の切り込み線３３、３４、及び３５、並びに切り込み線３３、３４、及び３５の方向を横切る第２方向に伸張している切り込み線３６、を含んでいるインプラント体３２を含んでいる。図示の実施形態では、切り込み線３６は、切り込み線３３、３４、及び３５と交差し、それらに対して実質的に垂直である。この様式では、インプラント体３２は、恐らく合計８つの個別部片３７から４４に二次元的に分離可能である。他の実施形態では、切り込み線３６は、切り込み線３３、３４、及び３５と必ずしも交差してはいないものと理解頂きたい。そうではなく、切り込み線３３、３４、及び３５のそれぞれは、切り込み線３６の各側に、切り込み線３６と交差せずに、現れている分断された切り込み線に置き換えられている。図示の構成に対する上記及び他の変更は、当業者であれば容易に想起されるはずであり、その様な変更は本発明の一部を成すものと考えている。

次に図６を参照するが、本図では、インプラント体５２と、インプラント体５２をインプラント体部分５４と５５に分離可能にする１本の切り込み線５３を含んでいる、本発明の代わりの医療装置５１を示している。

図７では、以下の点を除けば図１から図４の医療装置１１と全ての点で同じである医療装置６１の断面図を示している。医療装置１１でのインプラント体１２の単一表面２１から伸びている切り込み線１４、１５、及び１６の代わりに、インプラント体６１は、整列して、インプラント装置６１の互いに反対側の表面６９と７０から伸張している、対応する対になった切り込み線６２Ａと６２Ｂ、６３Ａと６３Ｂ、及び６４Ａと６４Ｂを含んでいる。互いに向かい合っている切り込み線は、互いに反対側の表面６９と７０から概ね互いに向けて伸張しているが、交わっていない。而して、材料の中心の又は中間の量が、切り込み線を切り込み線の対として分離している。このようにして、インプラント体を４つの部片６５、６６、６７、及び６８に分離する代わりの装置６１が提供されている。切り込み線６２Ａ、６３Ａ、及び６４Ａは、表面６９から深さｄ^１まで伸張し、切り込み線６２Ｂ、６３Ｂ、及び６４Ｂは、表面７０から深さｄ^２まで伸張しており、ここにｄ^１＋ｄ^２は、表面６９と７０間で定義される全体厚さＴ^１より小さい値である。代表的な実施形態では、ｄ^１＋ｄ^２は、表面６９と７０間で定義される厚さＴ^１の２０％から８０％に、より一般的には約３０％から約８０％の範囲に、本発明の或る特定の形態では約４０％から約６０％に相当する。

次に本発明の医療装置に使用されているインプラント材料ついて論じるが、生体適合性を有し、且つ望ましくは生体分解吸収性を有する、広範囲の各種材料が利用可能である。骨の様な硬質組織の成長を支援又は促進することができるように作られている本発明の医療装置では、それらの材料は、インプラント体に対して骨誘導及び／又は骨誘発特性を付与することができるのが望ましい。

この点について、本発明の或る特定の好都合な実施形態では、本発明のインプラント材料は、有機キャリア材料と無機質含有材料を有する第１インプラント材料を含んでいる。有機キャリア材料は、何れの適した形態を有してもよく、例えば分解吸収性を有する基質であってもよい。このような基質は、コラーゲン又は他の生体ポリマー及び／又は合成ポリマーで形成されている多孔質は無孔質のポリマー基質を含んでいるのが有用である。

多種多様なコラーゲン材料が、本発明の有機キャリア材料としての使用に適している。自然に産出されるコラーゲンは、そのアミノ酸配列、炭水化物含量、及びジスルフィド交差結合の有無によって、幾つかの異なる型に下位分類される。I型とIII型コラーゲンは、コラーゲンの中の２大下位分類型である。I型コラーゲンは、皮膚、腱、及び骨に存在し、一方、III型コラーゲンは、主に皮膚に見つけられる。本発明のインプラント材料のコラーゲンは、皮膚、骨、腱、軟骨、又は他の天然又は合成の材料源から得られ、当技術で既知の方法により精製される。或いは、コラーゲンは、商業的に購入してもよい。本発明のインプラント組成は、I型牛コラーゲンを含んでいるのが望ましい。

基質のコラーゲンは、更に、アテロペプチドコラーゲン及び／又はテロペプチドコラーゲンであってもよい。また、非繊維性及び繊維性コラーゲンも共に使用される。非繊維性コラーゲンは、可溶化されたコラーゲンであり、その元々の繊維状の形態には復元されないコラーゲンである。

上述のように、インプラント材料に使用されている有機キャリアは、コラーゲンの他に又はコラーゲンに代えて、更に他の天然又は合成ポリマー材料を含んでいてもよい。例えば、有機キャリアは、ゼラチン（例えば、発泡ゼラチン）、又はポリラクチド酸ポリマー、ポリグリコール酸ポリマー、又はそれらのコポリマーの様な分解吸収性合成ポリマーを備えている。他の天然及び合成ポリマーも、生体適合性の分解吸収性を有する基質及び他のキャリア材料に使用できることが知られており、それらを本発明に使用してもよい。

生体適合性を有するインプラント材料は、更に、本発明の或る特定の好適な形態では、、天然及び／又は合成の無機質成分を含んでいる。例えば、無機質成分は、粉末状又は顆粒材料の様なより大きな粒子状の無機質材料の何れかを含む、粒子状無機質材料により提供することができる。或る特定の実施形態では、粒子状無機質成分は、分解吸収性基質材料が分解吸収されるときに骨の内方成長のための足場を提供するのに有効である。無機質材料は、例えば、骨、特に皮質骨、又は生体適合性を有するカルシウム燐酸セラミックのような合成生体用セラミックを含んでいる。それらの目的に供される代表的なセラミックには、燐酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、及び二相性燐酸カルシウムが含まれる。それらの無機質成分は、商業的に購入することもできるし、又は当技術で既知の方法により合成することもできる。例えば、本発明に使用される顆粒状無機質材料は、２００４年１月１日に公開された、SDGI Holdings, Incの国際公開第ＷＯ２００４０５４６３３号「骨代用材料」に説明されているように製作してもよい。本発明で使用するのに適した市販の顆粒状材料は、二相性燐酸カルシウムから成るMastergraft^TMセラミック顆粒（米国、テネシー州メンフィス、Medtronic Sofamor Danek, Inc.）として入手可能である。使用時、二相性燐酸カルシウムは、三燐酸カルシウム対ヒドロキシアパタイトの重量比が、約５０対５０から約９５対５であるのが望ましく、約７０対３０から約９５対５であるのが更に好適であり、約８０対２０から約９０対１０であればなお一層好適であり、約８５対１５が最適である。

本発明のインプラント体を形成するのに使用されるインプラント材料は、骨成長が望まれる空隙内で類骨が形成されるのに足る期間、患者の体内に留まることのできる足場を提供できるだけの量の無機質を含んでいる。通常、この期間は約６週間から約８週間であるが、特定の状況では、これよりも長い又は短い期間になることもある。インプラント組成中に含まれる無機質の望ましいレベルは、骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）又は他の骨形成物質が含まれているかどうかということ、並びに組成中のＢＭＰ又は他の骨形成蛋白質のレベルと活性によって異なる。一般に、骨形成蛋白質のレベル及び／又は活性が高いほど、骨成長のための長期に亘って持続する足場を提供するのに必要な無機質の含有量は多い。

本発明の或る特定の形態では、インプラント材料の粒子状無機質対有機キャリアの重量比は、少なくとも約４対１、より典型的には少なくとも約１０対１である。高度に無機質化されたインプラントでは、粒子状無機質は、インプラント材料の少なくとも約９５重量％を占めている。例えば、有効性の高い第１インプラント材料が提供されており、それらは、約９７重量％から約９９重量％の粒子状無機質と、約１重量％から約３重量％のコラーゲン又は他の有機キャリアの（望ましくは基質形成）材料を備えている。また、或る特定の実施形態の無機質成分は、平均粒子径が、少なくとも約０．５ｍｍ、より好適には約０．５ｍｍから約５ｍｍ、最適には約１ｍｍから約３ｍｍである。

生体適合性及び望ましくは生体分解吸収性を有する他の材料を、本発明のインプラント体に使用してもよい。使用に望ましい材料は、骨誘導又は骨誘発特性を有している。一例として、脱塩骨基質（ＤＢＭ）は、単独で、又は無機質材料又は上で論じた他の有機キャリア材料と組み合わせて、骨成長のためのインプラント材料として使用される。

本発明のインプラントには、インプラント材料によって担持される、例えば、インプラント材料上に及び／又はその内部に受け入れられる、骨形成蛋白質を組み込んでもよい。例えば、上で指摘したように、骨形成蛋白質としては、ＢＭＰがある。組み換えヒトＢＭＰを使用することができ、これは、商業的に入手してもよいし、又は、例えば、Wozney他への米国特許第５，１８７，０７６号、Wozney他への米国特許第５，３６６，８７５号、Wang他への米国特許第４，８７７，８６４号、Wang他への米国特許第５，１０８，９３２号、Wang他への米国特許第５，１１６，７３８号、Wang他への米国特許第５，０１３，６４９号、Wozney他への米国特許第５，１０６，７４８号、Wozney他へのＰＣＴ特許第ＷＯ９３／００４３２号、Celeste他への同第ＷＯ９４／２６９３号、及びCeleste他への同第ＷＯ９４／２６８９２号に記載されているように及び当技術で既知のやり方で調製してもよい。骨形成蛋白質は、骨の様な組織源から単離してもよい。骨からＢＭＰを単離する方法は、例えばUristへの米国特許第４，２９２，７５３号、及びUrist他、１９８４年ＰＮＡＳ３７１に説明されている。

或る実施形態では、骨形成蛋白質は、参照形態形成蛋白質のアミノ酸配列と、定義された関係を共有する配列を各々が備えている、アミノ酸配列を有する一対のポリペプチドを含んでいる。本発明での使用に望ましい骨形成ポリペプチドは、骨形成活性を有するヒトＢＭＰ−２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）登録番号Ｐ１２６４３も併せて参照）、骨形成活性を有するヒトＢＭＰ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＮＣＢＩ登録番号Ｐ１２６４４も併せて参照）、骨形成活性を有するヒトＢＭＰ−６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＮＣＢＩ登録番号Ｐ２２００４も併せて参照）、又は骨形成活性を有するヒトＢＭＰ−７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＮＣＢＩ登録番号Ｐ１８０７５も併せて参照）に含まれる配列と、定義された関係を共有するアミノ酸配列を有している。しかしながら、ここで開示している自然発生的又は生合成による配列の何れか１つ又はそれ以上を、同様に、参照配列として使用してもよい。骨形成活性を有する二量体蛋白質のポリペプチドは、それぞれが、参照配列に対応しているか、それと機能的に等価な配列を備えている。

機能的に等価な配列としては、参照配列内に配置されているシステイン残基の機能的に等価な配置が挙げられ、その中には、システインの線状配置を変えるが、形態形成活性に必要な鎖内又は鎖間ジスルフィド結合を形成する能力を含め、二量体形態形成蛋白質の折り畳み構造におけるそれらの関係を実質的に損なわないようなアミノ酸挿入又は欠失が含まれる。機能的に等価な配列としては、更に、差異によって骨形態形成活性が破壊されないという条件で、１つ又は複数のアミノ酸残基が、参照配列の対応する残基、例えば、ヒトＢＭＰ−２のＣ−末端システインドメイン（ここでは保存システイン骨格ともいう）、と異なる配列が挙げられる。参照配列内の対応するアミノ酸の保存置換を使用してもよい。参照配列内の対応する残基と保存置換されるアミノ酸残基は、対応する参照残基と物理的又は機能的に同様なもの、例えば、同様な大きさ、形状、電荷、共有結合又は水素結合を形成する能力を含む化学的特性などを有するものである。代表的な保存置換は、Dayhoff他（１９８７年）「蛋白質配列と構造の５アトラス」、補遺３、第２２章（ｐｐ．３５４−３５２）、National. Biomed. Res. Found., Washington D.C. 20007、に定義されている許容される点突然変異の基準を満たすものである。

保存置換は、典型的には、或るアミノ酸を同様の特性を持った別のアミノ酸と置換すること、例えば、以下のグループ、即ち、バリン、グリシン；グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸；アスパラギン、グルタミン；セリン、トレオニン；リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン、内での置換を含んでいる。「保存変異」という用語は、更に、置換ポリペプチドに育て上げられた抗体も非置換ポリペプチドと免疫反応を起こすことを条件として、非置換の親アミノ酸に代えて置換アミノ酸を使用することを含んでいる。

上記の様に、本発明にとって特に有用な配列としては、ＢＭＰ−２又はＢＭＰ−４（ＷＯ８８／００２０５、米国特許第５，０１３，６４９号、及びＷＯ９１／１８０９８参照）、ＢＭＰ６（ＷＯ９０／１１３６６、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１６３０参照）、及びＢＭＰ−７（ＯＰ１とも呼ばれているが、米国特許第５，０１１，６９１号及びOppermann他参照）の配列及びそれらの配列と等価な配列を備えているものが挙げられる。

それらの配列、並びにそれらの化学的及び物理的特性を開示している刊行物としては、ＢＭＰ−２とＢＭＰ−４については、ＷＯ８８／００２０５、Woaney他（１９８８年）Science誌242:1528-1534、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）については、米国特許第５，０１１，６９１号、米国特許第５，２６６，６８３号、Ozkaynak他（１９９０年）EMBO J. 9:2085-2093、ＢＭＰ−６については、Celeste他（１９９１年）PNAS87:9843-9847が挙げられる。組み換えヒトＢＭＰ−２（ｒｈＢＭＰ−２）、組み換えヒトＢＭＰ−４（ｒｈＢＭＰ−４）、組み換えヒトＢＭＰ−６、組み換えヒトＢＭＰ−７（ｒｈＢＭＰ−７）又はそれらの異種二量体は、特に都合よく使用できる。

他の実施形態では、有用な蛋白質は、２つ又はそれ以上の既知のモルフォゲン由来の配列を使用して設計された新規な生合成形態形成蛋白質及びキメラ蛋白質を含め、生物学的に活性を有する生合成構成体を含んでいる。

或る特定の実施形態では、本発明の態様において有用な骨形態形成蛋白質は、アミノ酸配列が、前に述べた自然発生的な蛋白質から選択された参照形態形成蛋白質と、少なくとも７０％のアミノ酸配列の同族関係又は「類似性」、望ましくは８０％の同族関係又は類似性を共有している配列を備えているものを含んでいる。参照蛋白質は、ヒトＢＭＰ−２、ヒトＢＭＰ−４、ヒトＢＭＰ−６、又はヒトＢＭＰ−７であり、それらの参照配列は、これらの蛋白質の骨形成活性形態に含まれるＣ−末端システインドメインであることが望ましい。参照形態形成ポリペプチドと機能的に等価なことが疑わしいポリペプチドは、整列プログラム（DNA star, Inc.）の様なコンピュータープログラムによって都合よく実行されるNeedleman他（１９７０年）J. Mol. Biol. 48:443-453の方法を使用して、これと整列させることができる。候補配列における内部差とアミノ酸挿入は、候補配列と参照配列の間の、従来的にはアミノ酸配列の同族関係又は同一性のレベルで表される、定義された関係を計算することを目的に、無視される。「アミノ酸配列の同族関係」は、アミノ酸配列の同一性及び類似性の両方を含むものと理解頂きたい。同族関係的配列は、同一及び／又は類似のアミノ酸残基を共有しており、ここで、類似残基とは、整列させた参照配列内の対応するアミノ酸残基の保存置換又は「許容される点突然変異」である。而して、参照配列と７０％のアミノ酸同族関係を共有している候補ポリペプチド配列は、整列した残基の任意の７０％が、参照配列内の対応する残基と同一、又はその保存置換の何れかである、ポリペプチド配列である。目下の好適な実施形態では、参照配列はＢＭＰ−２である。ここで有用な骨形態形成蛋白質は、従って、自然発生的であるか又は生合成による産出であるかを問わず、好適な参照配列の、対立遺伝子の、系統発生的同等物、及び他の変異体（例えば、「突然変異体」又は「突然変異蛋白質」を含む）、並びに、上で言及した及び上で特定したものを含め、各蛋白質の一般的な形態形成族の新規な構成員を含んでいる。特に好適な或る形態形成ポリペプチドは、ヒトＢＭＰ−２の好適な参照配列と、少なくとも６０％のアミノ酸同一性を、なお一層望ましくは８０％のアミノ酸同一性を共有している。

更に他の実施形態では、有用な骨形成活性蛋白質は、低度、中度、又は高度な厳格度の交配条件の何れか又は全ての条件下で、交配により、ＤＮＡ又はＲＮＡエンコード参照形態形成配列を生じる、核酸によってエンコードされた配列、例えばＢＭＰ−２（配列ＩＤ番号：１、ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ００１２００も併せて参照）、ＢＭＰ−４（配列ＩＤ番号：３、ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ００１２０２、ＮＭ１３０８５０、ＮＭ１３０８５１も併せて参照）、ＢＭＰ−６（配列ＩＤ番号：５、ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ００１７１８も併せて参照）、又はＢＭＰ−７（配列ＩＤ番号：７、ＮＣＢＩ登録番号ＮＭ００１７１９も併せて参照）及び同等物の、保存された７つのシステインドメインを定義するＣ−端末配列、を備えているアミノ酸配列を有するポリペプチド鎖を有している。ここで使用する、高度な厳格度の交配条件とは、既知の技法に基づき、４０％ホルムアミド、５ＸＳＳＰＥ、５Ｘ Denhardt溶液、及び０．１％ＳＤＳを、３７度で一晩置き、０．１％ＸＳＳＰＥ、０．１％ＳＤＳで５０℃で洗浄する交配法と定義される。標準的な厳格度の条件とは、商業的に利用可能な、標準的な分子クローンに関する論文で十分に特徴付けられている。例えば、Sambrook、Fritsch、Maniatis共編、分子クロー二ング研究所マニュアル、第２版（Cold Spring Harbor Laboratory Press、１９８９年）、ＤＮＡクローニング、第I巻及び第II巻（D.N.Glover 編、１９８５年）、オリゴヌクレオチド合成（M.J.Gait編、１９８４年）、核酸交配（B.D.Hames, S.J.Higgins共編、１９８４年）、及びB.Perbal著、分子クローニング実用ガイド（１９８４年）、を参照されたい。

本発明において有用な骨形態形成蛋白質は、一般に、折畳まれた対になったポリペプチドを備えている二量体蛋白質である。その様な形態形成蛋白質は、還元されると不活性となるが、酸化ホモ二量体としては活性を有しており、本発明の他のものと組み合わせて酸化させると、ヘテロ二量体を生成する。而して、形態形成活性を有する蛋白質中の折畳まれた対になった形態形成ポリペプチドの構成員は、上で言及した特定のポリペプチドの何れとも無関係に独立して選択することができる。

本発明において有用な骨形態形成蛋白質は、自然発生源から単離されるか組み換えＤＮＡ又は他の合成技術によって産出されるかを問わず、上に述べたポリペプチド鎖の何れかを備えている蛋白質を含んでおり、更に、それら蛋白質の対立遺伝子の及び系統発生的同等物の変異体、並びにそれらの突然変異蛋白質、及び各種截頭及び融合構造体を含んでいる。また、欠失又は付加突然変異体は、改質がそれらシステインの折畳み構造における関係を機能的に損なわないことを条件として、保存されたＣ−末端システインドメインを改質するものを含め、活性であると考えられる。従って、そのような活性形態は、ここに開示している具体的に説明された構造の等価物と見なされる。蛋白質は、変化する糖鎖形成パターンや変化するＮ−末端を有する形態、アミノ酸配列の同族関係の領域を有する関連する蛋白質族、及び天然又は生合成蛋白質の、ホスト細胞の組み換えＤＮＡの発現により作り出された、活動的な截頭又は変異形態を含んでいる。

ここで考えている骨形態形成蛋白質は、原核又は真核のホスト細胞の、無傷の又は截頭されたｃＤＮＡから又は合成ＤＮＡから発現し、精製され、開裂され、再び折り重ねられ、二量化されて、形態形成活性を有する組成物になる。候補ホスト細胞としては、限定するわけではないが、大腸菌を含む原核生物、又は酵母を含む真核生物、又はＣＨＯ、ＣＯＳ、又はＢＳＣ細胞の様な哺乳類細胞が挙げられる。当業者であれば、他ホスト細胞も好都合に使用できることが理解頂けるであろう。本発明の実施に有用な特定の骨形態形成蛋白質についての、骨形成活性のためにそれらをどのように作成し、使用し、及び試験するかを含めた詳しい説明は、例えば、これまでに参照したものを含め、多数の刊行物に開示されている。本発明の態様において使用される更に他の骨形成蛋白質は、１９９８年３月２０日に出願された米国特許出願第０９／０４５３３１号であって、その後、２００１年８月２３日にＵＳ２００１００１６６４６Ａ１として公開された特許文献において特定されている骨形成蛋白質の群に含まれている。

而して、本開示内容と当技術において入手可能な知識に照らし、熟達した遺伝子技術者であれば、ｃＤＮＡ又は様々な異なる生物学的種のゲノムライブラリーから、適合するアミノ酸配列をエンコードし又はオリゴヌクレオチドからＤＮＡを構築する遺伝子を単離することができ、次いで、原核生物と真核生物の両者を含め、ホスト細胞の様々な種類にそれらを発現させて、哺乳類の軟骨内の骨形態形成を促進することができる大量の活性蛋白質を作り出すことができる。

本発明のインプラント体はどのような適した技法を使用して製造してもよい。本発明の或る特定の形態では、インプラント体は、適した成形可能なインプラント材料から成形される。例えば、インプラント材料の１つの形態を作るには、コラーゲン又は他のポリマースラリーを既知の方法で調製し、冷やして粘度を上げ、粒子状無機質成分の懸濁化を支援する。粒子状の無機質をスラリー中に分散させ、緩やかに混ぜ合わせる。粒子状の無機質成分がスラリー中に均一に分散した後、このスラリーを、各インプラント体の中に１本又は複数の分離補助線を形成する造形部を含んでいる単一のインプラント体又は複数のインプラント体を形成するための滅菌トレイ又は他の型に注ぎ込んで、凍結乾燥させる。分離補助線は、例えば、各図に示している切り込み線を形成するため型の中に壁を組み込むことによって形成することができる。他の代表的な実施形態では、打ち抜き線は、型の中に柱を組み込むことにより形成される。次で、インプラント材料のシートを乾燥凍結器から取り出し、必要に応じて、例えば、グルタルアルデヒドの様な架橋剤に曝す。形成された有機キャリアと無機質の複合材は、三次元的に安定し、且つ可撓性を有し、多孔質であって、例えば骨を接触している植込み部位周辺の軟組織によって普通に加えられる力が掛かっている状態でも基本的には何ら圧縮されないような、圧縮に対する実質的な抵抗力を示すことが望ましい。

或る特定の実施形態では、本発明のインプラント体は、例えば後側方脊椎融合術又は推体間脊椎融合術などの脊椎融合術において使用されるインプラント材料を提供できるように作られる。代表的には、後側方融合術では、インプラント体又はその分離可能な構成部は、患者の例えば腰椎の隣接している横突起の間へ挿入して、それらの間の空間容積を占めることができる大きさに作られている。インプラント体は、更に、単独で、又は脊椎ケージ又は脊椎スペーサの様な荷重支承装置と組み合わせて、の何れかで、隣接している椎体の間の椎体間空間へ挿入することができるように作られる。

上で開示しているように、本発明の医療装置のインプラント体は、多様な様式で使用することができる。１つの形態では、単数又は複数の分離補助線を含んでいるインプラント体は、その全体が植え込まれる。或る特定の実施形態では、単数又は複数の分離補助線は、可撓性を有する材質から形成されたインプラント体の可撓性を高める役目を果たしている。これにより、関心の植え込み部位にインプラント体全体を形状的に合わせ易くなる。他の形態では、インプラント体は、手で巧みに処理して、一本又は複数の分離補助線に概ね沿った複数の部片に分離される。このような処理には、インプラント体を事前に画定されている複数の部片に分離するために、曲げる、捩る、引張る、叩く、又は他の技法を１回又は複数回加えることを含め、分離を実現するためにインプラント体に力を加えるのに適したどのような方法が関与していてもよい。

分離可能なインプラント体は、医師又は他の介助者によって、植え込み時間近まではインプラント体全体として取り扱われるのが好都合である。介助者は、その後インプラント体を分離し、分離された部片の幾つか又は全部を、同じ植え込み部位又は異なる植え込み部位に使用する。使用の１つのやり方では、介助者は、例えば、観察される欠損部位又は融合植え込み部位に基づき、適切な大きさのインプラント部片を実現するために、必要に応じてインプラント体を分離することができる。或いは、介助者は、この装置で行われる所与の処置（例えば融合術）に特定して与えられる指示に従ってインプラント体を分離してもよい。一例として、後側方横突起脊椎融合術の様な両側性脊椎固定術では、２つの実質的に同じ大きさの部片に分離可能な単一のインプラント体を巧みに処理してその様な分離を行い、その後、その部片の１つを両側固定術の各側に使用する。

本発明の或る態様によれば、分離補助線は、術中に滅菌野内でインプラント体の各体積を分離する際の精度を高めるのに好都合に役立つ。このことは、ひいては、骨誘導性成長因子調合物又は他の治療物質を、既知の制御された濃度で、インプラント材料に組み込むのにも役立つ。更に、これについて、本発明のインプラント体の分離補助線は、インプラント体を２つ又はそれ以上の部片に分離する前又は後で、インプラント体の全部又は一部を骨形成調合物で均一に湿潤させる場合のガイドとしての役目を果たす。

本発明は、更に、滅菌包装内に入れられた本発明の医療用インプラント装置を含んでいる医療用キットを提供している。その様な包装は、袋、ガラス瓶、トレイ、注射器等を含め、どの様な適切な形態を採ってもよい。その様な医療キットは、更に、骨形成蛋白質又は他の活性成分、水溶液（例えば、生理食塩水）、針、注射器、トレイ、部位へのアクセス及び／又はインプラント材料送達のための手術器具、の様な１つ又は複数の他の構成要素、並びにキット内の本発明による単一又は複数のインプラント体の、骨成長などのための、使用に関する使用説明書を含んでいてもよい。

以上、本発明を図面に示し上記説明で詳細に説明してきたが、それらは説明を目的としており何ら限定を課すものではなく、或る特定の実施形態を図示し説明したに過ぎず、本発明の精神に包含される全ての変更及び修正は、保護されることを要求する旨理解頂きたい。また、ここで引用している全ての刊行物は、これにより、各々が個別的に参考文献として援用され完全に説明されているかのように、それらの全内容を参考文献として援用する。

複数の切り込み線を画定している本発明の代表的な医療用インプラント体の上面図である。 図１の医療用インプラント体の斜視図である。 図１の医療用インプラント体を、線３−３に沿い矢印方向から見た断面図である。 図１の医療用インプラント体を、線４−４に沿い矢印方向から見た断面図である。 本発明の別の医療用インプラント体の上面図である。 本発明の更に別の医療用インプラント体の上面図である。 別の切り込み線の造形を示している、本発明の医療用インプラント体の断面図である。

Claims (42)

1. 医療用インプラント装置において、
   有機キャリア内に組み込まれた無機質粒子を含んでいる、生体適合性を有し三次元的な骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び前記上側面と前記下側面を相互に接続している側壁を含んでいるインプラント体と、
   前記インプラント体に画定されている少なくとも１つの分離補助線であって、前記インプラント体の第１部分を前記インプラント体の第２部分から分離し易くするように構成されている少なくとも１つの分離補助線と、を備えている医療用インプラント装置。
2. 前記有機キャリアは、合成又は自然発生的なポリマーを備えている多孔質基質を含んでいる、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
3. 前記有機キャリアは、コラーゲンを備えている、請求項２に記載の医療用インプラント装置。
4. 前記無機質は、二相性燐酸カルシウムを備えている、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
5. 前記分離補助線は、切り込み線を備えている、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
6. 前記インプラント体に画定されている複数の分離補助線を備えており、前記分離補助線は前記インプラント体を２個から１０個の部片に分離し易くするように構成されている、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
7. 前記少なくとも１つの分離補助線は、前記インプラント体の幅を部分的にのみ横切って伸張している、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
8. 前記インプラント体の幅を部分的にのみ横切って伸張している複数の分離補助線を含んでいる、請求項７に記載の医療用インプラント装置。
9. 前記インプラント体は、骨誘導性を有している、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
10. 前記インプラント体は、骨誘発性を有している、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
11. 前記無機質粒子対前記有機キャリアの重量比は、少なくとも約４対１である、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
12. 前記部片は、各々約１ｃｃから約５０ｃｃの体積を有している、請求項６に記載の医療用インプラント装置。
13. 前記インプラント体は、約２ｃｃから約１００ｃｃの体積を有している、請求項６に記載の医療用インプラント装置。
14. 前記分離補助線は、前記インプラント体の第１表面から内向きに伸張する少なくとも第１切り込み線を備えている、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
15. 前記分離補助線は、前記インプラント体の第２表面から内向きに伸張する少なくとも第２切り込み線を含んでおり、前記第２切り込み線は、前記第１切り込み線と整列している、請求項１４に記載の医療用インプラント装置。
16. 前記切り込み線は、前記インプラント体の幅を部分的にのみ横切って伸張している、請求項１４に記載の医療用インプラント装置。
17. 前記インプラント体は、繊維状スポンジを備えている、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
18. 前記有機キャリアは、コラーゲンを備えている、請求項１７に記載の医療用インプラント装置。
19. 前記コラーゲンは、Ｉ型コラーゲンを備えている、請求項１８に記載の医療用インプラント装置。
20. 前記インプラント体は、成形構造である、請求項１に記載の医療用インプラント装置。
21. 骨成長を必要とする患者を治療する方法において、
    有機キャリア内に組み込まれた無機質含有粒子を含んでいる、生体適合性を有し三次元的な骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び前記上側面と前記下側面を相互に接続している側壁を含んでおり、更に少なくとも１つの分離補助線を画定している、インプラント体を提供する段階と、
    前記インプラント体の全部又は少なくとも一部分を、患者の、骨成長が望まれる部位の中に植え込む段階と、から成る方法。
22. 前記インプラント体の一部分を、骨成長が望まれる部位に植え込む段階を含んでいる、請求項２１に記載の方法。
23. 前記インプラント体の全部を、骨成長が望まれる部位に植え込む段階を含んでいる、請求項２１に記載の方法。
24. 前記有機キャリアは、合成又は自然発生的なポリマーを備えている多孔性基質を含んでいる、請求項２１に記載の方法。
25. 前記有機キャリアは、コラーゲンを備えている、請求項２４に記載の方法。
26. 前記無機質は、二相性燐酸カルシウムを備えている、請求項２１に記載の方法。
27. 前記分離補助線は、切り込み線又は打ち抜き線を備えている、請求項２１に記載の方法。
28. 前記少なくとも１つの分離補助線は、前記インプラント体の幅を部分的にのみ横切って伸長している、請求項２１に記載の方法。
29. 前記インプラント体は、骨誘導性を有している、請求項２１に記載の方法。
30. 前記インプラント体は、骨誘発性を有している、請求項２１に記載の方法。
31. 医療用インプラント装置を製造する方法において、
    有機キャリア内に組み込まれた無機質含有粒子を含んでいる、生体適合性を有し三次元的な骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、上側面、下側面、及び前記上側面と前記下側面を相互に接続している側壁を含んでいるインプラント体を形成する段階と、
    前記インプラント体に、前記インプラント体の第１部分を前記インプラント体の第２部分から分離し易くするように構成されている少なくとも１つの分離補助線を提供する段階と、から成る方法。
32. 前記形成する段階は、成形する段階を備えている、請求項３１に記載の方法。
33. 前記提供する段階は、複数の分離補助線を提供する段階を含んでいる、請求項３１に記載の方法。
34. 前記分離補助線は、切り込み線又は打ち抜き線を含んでいる、請求項３１に記載の方法。
35. インプラントが骨成長を支援又は誘発するのに適した医療装置において、
    骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、前記インプラント体の第１部分を前記インプラント体の第２部分から分離し易くするように構成されている少なくとも１つの分離補助線を画定している、インプラント体を備えている医療装置。
36. 前記インプラント体は、分解吸収性を有する有機キャリア材料を備えている、請求項３５に記載の医療装置。
37. 前記分解吸収性を有する有機キャリア材料は、自然又は合成ポリマーを備えている、請求項３６に記載の医療装置。
38. 前記インプラント体は、更に無機質を備えている、請求項３６に記載の医療装置。
39. 医療用製品において、
    骨誘導性又は骨誘発性を有するインプラント体であって、前記インプラント体の第１部分を前記インプラント体の第２部分から分離し易くするように構成されている少なくとも１つの分離補助線を画定している、インプラント体と、
    前記インプラント体が滅菌状態で封入されている包装と、を備えている医療用製品。
40. 骨成長を必要とする患者に前記インプラント体を使用するための指示を含んでいる資料を更に備えている、請求項３９に記載の医療用製品。
41. 前記インプラント体は、天然又は合成ポリマーを備えている、請求項３９に記載の医療用製品。
42. 前記インプラント体は、更に無機質を備えている、請求項４１に記載の医療用製品。

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