DE69737504T2

DE69737504T2 - Keramische implantate und zusammensetzungen mit osteoinduktiven wirkstoffen

Info

Publication number: DE69737504T2
Application number: DE69737504T
Authority: DE
Inventors: William F. Memphis MCKAY
Original assignee: SDGI Holdings Inc
Current assignee: Warsaw Orthopedic Inc
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-20
Publication date: 2007-11-29
Anticipated expiration: 2017-10-21
Also published as: CA2269254A1; AU4985197A; WO1998017330A1; EP0934087B1; EP0934087A1; JP2000508221A; AU734950B2; ATE357264T1; JP2007061639A; KR20000052723A; DE69737504D1; JP4607841B2; CA2269254C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Knochenmasse-Ersatzstoffzusammensetzungen und -implantate für Knochenneubildung und Arthrodese. In speziellen Anwendungen der Erfindung schließen die Zusammensetzungen biokompatible Calciumphosphat-Keramik in synergistischer Kombination mit osteogenen Zusammensetzungen ein.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Zur Korrektur von Knochendefekten und Hohlräumen sind zahlreiche Methoden entwickelt worden. In einer der Vorgehensweisen wird der Hohlraum mit einer Knochenpaste oder einer Knochenmasse ausgefüllt. In anderen Methoden wird der Hohlraum mit einer Corallin-Substanz ausgefüllt.
Bei diesen Vorgehensweisen besteht das eine Ziel darin, die Erzeugung von neuem Knochen aus dem bestehenden Knochen des Patienten zum Füllen des Hohlraums oder zur Reparatur des Defektes zu erzeugen.
Aspekte dieser Methoden sind auch bei der Anwendung in anderen orthopädischen Prozeduren übernommen worden, wie beispielsweise bei der Wirbelsäulenverfestigung. Eine Wirbelsäulenverfestigung ist indiziert, um für eine Stabilisierung der Wirbelsäule bei schmerzhafter Wirbelsäulenbewegung und Erkrankungen zu sorgen, wie beispielsweise bei struktureller Verformung, bei traumatischer Instabilität, bei degenerativer Instabilität, bei iatrogener Instabilität nach Resektion. Die Fusion oder Arthrodese wird durch Erzeugung einer knöchernen Brücke zwischen angrenzenden Bewegungssegmenten erzielt. Dieses lässt sich im Inneren des intervertebralen Zwischenraums anterior zwischen angrenzenden Wirbelkörpern oder posterior zwischen aufeinander folgenden transversen Prozessen, Laminae oder anderen posterioren Aspekten der Wirbel erzielen.
Eine knöcherne Brücke oder Fusionsmasse wird biologisch von dem Körper bei Skelettverletzung erzeugt. Von den Chirurgen wird diese normale Reaktion der Knochenheilung benutzt, um eine Fusion quer zu anormalen Wirbelsegmenten zu induzieren, indem entlang der Fusionsstelle für eine Erholung der spinalen Verletzungszustände gesorgt wird und man den Knochen sodann heilen lässt. Eine erfolgreiche Fusion erfordert das Vorhandensein von osteogenen oder osteopotenziellen Zellen, eine ausreichende Blutversorgung, eine ausreichende inflammatorische Reaktion und eine entsprechende Herstellung von örtlichem Knochen. Diese biologische Umgebung wird im typischen Fall in einer chirurgischen Einrichtung durch eine Dekortikation oder Entfernung des äußeren kortikalen Knochens zur Freilegung der vaskularen, gitterartigen Knochens geschaffen und durch die Abscheidung einer ausreichenden Menge von Implantatmaterial hoher Qualität.
Die Prozedur einer Fusion oder Arthrodese wird oftmals zur Behandlung einer Anomalie unter Beteiligung einer Bandscheibe ausgeführt. Die zwischen den Endplatten angrenzender Wirbel sitzenden intervertebralen Scheiben stabilisieren die Wirbelsäule, verteilen die Kräfte zwischen den Wirbeln und polstern die Wirbelkörper. Eine normale Bandscheibe schließt eine halbgelatineartige Komponente ein, den Nucleus pulposus, der von einem äußeren faserigen Ring umgeben und verfestigt ist, der als Annulus fibrosis bezeichnet wird. In einer gesunden und unbeschädigten Wirbelsäule verhindert der Annulus fibrosis ein Hervortreten des Nucleus pulposus aus der Bandscheibe.
Die Bandscheiben können durch Verletzung, Erkrankung oder Alterung verschoben oder beschädigt sein. Durch eine Disruption des Annulus fibrosis kann der Nucleus pulposus in den Wirbelkanal hinein hervortreten, ein üblicherweise als Bandscheibenvorfall oder Bandscheibenriss bezeichneter Zustand. Der hervorgetretene Nucleus Pulposus kann auf den Spinalnerv drücken, was zu einer Nervenschädigung führen kann, zu Schmerz, zu Taubheit, zu Muskelschwäche und Paralyse. Die Bandscheiben können auch infolge des normalen Alterungsprozesses oder infolge von Erkrankungen beeinträchtigt sein. Bei einem Austrocknen und Verhärten der Bandscheibe wird die Höhe des intervertebralen Zwischenraums verringert und führt zur Instabilität der Wirbelsäule, zu verringerter Mobilität und zu Schmerz.
Gelegentlich ist die einzige Erleichterung von den Symptomen dieser Erkrankungen eine Diskektomie oder die operative Entfernung eines Teils oder der gesamten Bandscheibe, gefolgt von einer Fusion der angrenzenden Wirbel. Die Entfernung der beschädigten oder ungesunden Bandscheibe ermöglicht dem Bandscheibenzwischewaum zusammenzufallen. Ein Zusammenfallen des Bandscheibenzwischenraums kann zur Instabilität der Wirbelsäule führen, zu einer anormalen Gelenkmechanik, zur vorzeitigen Entwicklung von Arthritis oder Nervenschäden und darüber hinaus zu schweren Schmerzen. Eine Schmerzlinderung auf dem Wege einer Diskektomie und Arthrodese erfordert die Bewahrung des Bandscheibenzwischenraums und eine eventuelle Fusion der betroffenen Bewegungssegmente.
Oftmals finden Knochenimplantate zum Ausfüllen des intervertebralen Zwischenraums Verwendung, um ein Zusammenfallen des Bandscheibenzwischenraums zu verhindern und die Fusion der angrenzenden Wirbel über den Bandscheibenzwischenraum hinweg zu fördern. Bei den anfänglichen Methoden wurde Knochenmaterial einfach zwischen den angrenzenden Wirbeln eingelegt und im typischen Fall an der Vorderseite der Wirbel, und die Wirbelsäule mit Hilfe einer Platte oder einer Stange stabilisiert, die die befallenen Wirbel überspannte. Sobald die Fusion erfolgte, war das Hilfsmaterial, das zur Aufrechterhaltung der Stabilität des Segmentes verwendet wurde, überflüssig und stellte einen permanenten Fremdkörper dar. Darüber hinaus waren die operativen Prozeduren, die zum Implantieren einer Stange oder Platte zur Stabilisierung der Höhe während der Fusion erforderlich waren, häufig langwierig und umfangreich.
Es wurde daher festgestellt, dass eine optimalere Lösung für die Stabilisierung einer exzidierten Bandscheibe darin bestand, die Wirbel zwischen deren jeweiligen Endplatten zu verschmelzen und vorzugsweise ohne die Notwendigkeit eines anterioren oder posterioren Platteneinbaus. Es gab eine unmäßige Zahl von Versuchen, ein akzeptables intradiskales Implantat zu entwickeln, das zum Austausch einer Bandscheibe und zur Aufrechterhaltung der Stabilität des Bandscheibenzwischenraums zwischen angrenzenden Wirbeln mindestens so lange verwendet werden könnte, bis eine komplette Arthrodese erzielt war. Um erfolgreich zu sein, musste das Implantat für eine temporäre Stütze sorgen und das Einwachsen von Knochen ermöglichen. Ein Erfolg der Prozedur der Diskektomie und Fusion erfordert die Entwicklung eines angrenzenden Wachstums von Knochen, um eine feste Masse zu erzeugen, da das Implantat unter Umständen den zyklischen kompressiven Wirbelbelastungen für die Lebenszeit des Patienten nicht widerstehen kann.
Zahlreiche Versuche zur Wiederherstellung des intervertebralen Zwischenraums der Bandscheibe nach Entfernung der Bandscheibe beruhten auf Vorrichtungen aus Metall. Die US-P-4 878 915 von Brantigan lehrt einen festen Metallstopfen. Die US-P-5 044 104; 5 026 373 und 4 961 740 von Ray; 5 015 247 von Michelson und US-P-4 820 305 von Harms et al., US-P-5 147 402 von Bohler et al. und 5 192 327 von Brantigan lehren Strukturen von hohlen Metallkäfigen. Bedauerlicherweise können einige Metall-Implantate infolge der Steifheit des Materials die Belastung des Knochenimplantats abschirmen, so dass es zu einer Zunahme der für die Fusion erforderlichen Zeitdauer kommt. Eine Einsenkung oder das Absenken der Vorrichtung in den Knochen ist ebenfalls ein Problem, wenn Metall-Implantate zwischen Wirbeln eingesetzt werden. Die Metall-Vorrichtungen sind außerdem Fremdkörper, die sich niemals vollständig in die Fusionsmasse inkorporieren lassen. Darüber hinaus können die Fusionsgeschwindigkeiten mit Metall-Implantaten gegenüber dem Implantat geringer sein.
Zahlreiche Knochenspanimplantate und Knochenmasse-Ersatzstoffe sind zur Förderung der Osteogenese ebenfalls zur Anwendung gelangt, aber auch zur Vermeidung der Nachteile von Metall-Implantaten. Oftmals sind Autotransplantate bevorzugt, da sie osteoinduzierend sind. Sowohl Allotransplantate als auch Autotransplantate sind biologische Materialien, die im Verlaufe der Zeit durch eigene Knochen des Patienten über einen Prozess eines kriechenden Austausches ersetzt werden. Anders als bei einem Metall-Implantat, das lange Zeit nach seiner Nutzungsdauer weiter besteht, verschwindet im Laufe der Zeit das Knochentransplantat nahezu. Leider hat die Verwendung von Autotransplantaten ihre Nachteile. Das Autotransplantat ist lediglich in beschränkten Mengen verfügbar. Die zusätzliche Operation erhöht außerdem das Infektionsrisiko und den Blutverlust und kann den strukturellen Zusammenhalt an der Spenderstelle verringern. Darüber hinaus beklagen einige Patienten, dass die Operation der Transplantatentnahme sehr viel stärkere kurzzeitige und langzeitige Schmerzen hervorruft als die Operation der Fusion.
Allotransplantatmaterial, das von Spendern der gleichen Spezies erhalten wird, ist leichter zu erlangen. Allerdings ist das Allotransplantat wegen des Risikos einer Krankheitsübertragung und von Immunreaktionen und ebenfalls wegen religiöser Bedenken von Nachteil. Darüber hinaus verfügt allogenes Knochenmaterial im Vergleich zu autogenem Knochenmaterial über ein nur beschränktes osteoinduktives Potenzial und kann daher lediglich temporär für eine Stützung sorgen. Die geringe Geschwindigkeit der Fusion bei Verwendung von allotransplantierter Knochenmasse kann zum Zusammenfallen des Bandscheibenzwischenraums vor dem Erreichen einer Fusion führen.
Sowohl das Allotransplantat als auch das Autotransplantat bieten weitere Schwierigkeiten. Das Transplantat allein kann nicht für die Stabilität sorgen, die erforderlich ist, um Wirbelsäulenlasten zu widerstehen. Mit einer inneren Fixierung kann man dieses Problem angehen, jedoch hat es seine eigenen Nachteile, wie beispielsweise die Notwendigkeit einer komplizierteren Chirurgie wie auch die Nachteile von Vorrichtungen der Metall-Fixierung. Darüber hinaus muss der Chirurg oftmals das Transplantatmaterial nacharbeiten, um die korrekte Größe zum Füllen und Stabilisieren des Bandscheibenzwischenraums zu erhalten. Diese empirische Vorgehensweise erhöht die erforderliche Zeitdauer für den chirurgischen Eingriff. Darüber hinaus hat das Transplantatmaterial in der Regel eine glatte Oberfläche, die keinen guten Passsitz zwischen den angrenzenden Wirbeln bietet. Ein Verrutschen des Transplantats kann zu einer neuralen Verletzung und zu Gefäßverletzungen führen sowie zum Zusammenfallen des Bandscheibenzwischenraums. Selbst dann, wenn es zu einem Verrutschen kommt, kann eine Mikrobewegung an der Grenzfläche Transplantat/Fusionsstelle den Heilungsprozess unterbrechen, der für die Fusion erforderlich ist.
Auf Grund des Bedarfs von Knochentransplantatmaterialien, die sicherer sind, haben in neuerer Zeit Knochentransplantat-Ersatzstoffe, wie beispielsweise Biokeramiken, eine besondere Aufmerksamkeit erlangt. Die Herausforderung bestand in der Entwicklung eines Knochentransplantat-Ersatzstoffes, mit dem die Nachteile der Metall-Implantate und Knochenspanimplantate überwunden werden und gleichzeitig die Vorteile beider vereint werden. Calciumphosphat-Keramiken sind biokompatibel und bieten nicht die Probleme von Infektion oder immunologische Probleme von Allotransplantatmaterialien. Keramiken lassen sich in jeder beliebigen Menge herstellen, was ein großer Vorteil gegenüber dem Autotransplantat als Knochenspan-Material darstellt. Darüber hinaus sind Biokeramiken osteoinduzierend, indem sie die Osteogenese an knöchernen Stellen stimulieren. Biokeramiken stellen eine poröse Matrix bereit, die ein neues Knochenwachstum zusätzlich unterstützt. Leider mangelt es den keramischen Implantaten typischerweise an der Festigkeit zum Stützen hoher spinaler Lasten, weshalb sie vor der Fusion eine separate Fixierung erfordern.
Die von den Calciumphosphat-Keramiken zum Transplantieren von Knochenmaterial am häufigsten verwendeten Keramiken sind Hydroxylapatit (HA) und Tricalciumphosphat (TCP). Hydroxylapatit ist der anorganischen Knochensubstanz chemisch ähnlich und mit dem Knochen biokompatibel. Allerdings wird es langsam abgebaut. Rasch abgebaut in vivo wird β-Tricalciumphosphat und ist ebenfalls zu schwach, um unter zyklischen Belastungen der Wirbelsäule bis zum Eintreten einer Fusion einen Halt zu gewähren. Die Entwicklung eines Implantats, das über die biochemischen Eigenschaften von Metall und über die biologischen Eigenschaften von Knochen ohne die Nachteile beider verfügt, ist extrem schwierig oder unmöglich gewesen.
Bei jeder Anwendung, bei der es um Erzeugung neuer Knochenmasse geht, ist das erste Augenmerk des orthopädischen Chirurgen, dass die Bildung des neuen Knochenmaterials vollständig ist, und das Zweite, dass die Erzeugung des neuen Knochens so rasch wie möglich erfolgt. Im Fall der Wirbelversteifung besteht ein anderes Augenmerk darin, dass die Wirbelsegmente ausreichend gestützt und bis zum Auftreten der Arthrodese stabilisiert sind. Die orthopädischen Ärzte haben lange nach Zusammensetzungen und Implantaten gesucht, die ein Optimum an Leistung bieten, um diese und andere kritische Aufgaben zu lösen.
Insofern bleibt eine Nachfrage nach einer Knochenmasse-Ersatzstoffzusammensetzung, die dieses Optimum an Leistung bietet und die in der Behandlung orthopädischer Erkrankungen eine weite Anwendbarkeit finden kann. Auf dem Gebiet der Wirbelsäulenversteifung ist ein Bedarf nach Fusionsvorrichtungen und -methoden geblieben, welche das Knocheneinwachsen stimulieren und die Nachteile von Metall-Implantaten vermeiden und dennoch eine ausreichende Festigkeit bieten, um die Wirbelsäule zu stützen, bis die angrenzenden Wirbel verschmolzen sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine osteoinduzierende Zusammensetzung gewährt, die aufweist:
einen zweiphasigen, keramischen Calciumphosphat-Träger, einschließend zwischen 2% und 40 Vol.% Hydroxylapatit und zwischen 98% und 60 Vol.% Tricalciumphosphat, sowie
eine therapeutisch wirksame Menge eines für das Knochenwachstum induktiven Faktors, der im Inneren des Trägers zur kontrollierten Erzeugung von neuem Knochen im Inneren des Trägers verteilt ist,
wobei die Zusammensetzung ein Verhältnis von Faktor zu Keramik von nicht mehr als 1:200 hat.
Nach einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Knochenmasse-Implantat gewährt, aufweisend:
einen porösen Keramikkörper, der eine einschließende Matrix zum Einschließen des neuen Knochenwachstums im Inneren des Körpers abgrenzt, sowie
eine therapeutisch wirksame Menge eines das Knochenwachstum induzierenden Faktors, der im Inneren der Matrix eingeschlossen ist, und zwar mit einem Gewichtsverhältnis von Knochenwachstum induzierendem Faktor zu Keramik von nicht mehr als etwa 1:200.
Der poröse Keramikkörper und die therapeutisch wirksame Menge von Knochenwachstum induktivem Faktor für das Implantat nach dem zweiten Aspekt der Erfindung kann die osteoinduktive Zusammensetzung nach dem ersten Aspekt der Erfindung aufweisen.
Nach einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Wirbelimplantat gewährt, aufweisend:
einen Körper mit einer Außenwand einer Höhe, die ausreichend ist zum Eingriff in einen Raum zwischen angrenzenden Wirbeln, um den Raum aufrecht zu erhalten, wobei der Körper eine höher liegende, Knochen eingreifende Seite hat und eine tiefer liegende, Knochen eingreifende Seite hat, eine eingrenzenden Matrix zwischen diesen Seiten zum Einschließen des neuen Knochenwachstums in der Matrix, wobei die einschließende Matrix Poren hat und die osteoinduktive Zusammensetzung nach dem ersten Aspekt der Erfindung einschließt.
Gemäß der Erfindung werden Knochenmasse-Ersatzstoffzusammensetzungen für die Bildung von neuen Knochen und die spinale Arthrodese gewährt. In die Zusammensetzungen einbezogen ist ein Träger für die kontrollierte Zuführung von das Knochenwachstum induzierenden Faktoren, wie beispielsweise von morphogenetischen Knochenproteinen. In einem der Aspekte der Erfindung ist in die Träger eine zweiphasige Calciumphosphat-Keramik einbezogen, die zwischen 2% und 40 Vol.% Hydroxylapatit aufweist und 98% und 60 Vol.% Tricalciumphosphat und bevorzugt ein Verhältnis von Calcium/Phosphor zwischen 1,50 und 1,60 hat.
In anderen Ausführungsformen ist in die Träger bevorzugt eine zweiphasige Calciumphosphat-Keramik einbezogen, die zwischen 5% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und 95% und 80 Vol.% Tricalciumphosphat aufweist und am Meisten bevorzugt etwa 20 Vol.% Hydroxylapatit und etwa 80 Vol.% Tricalciumphosphat aufweist.
Als einbezogen in die Erfindung gelten ebenfalls osteoinduktive Zusammensetzungen, einschließlich die Träger und eine wirksame Menge eines das Knochenwachstum induzierenden Faktors, wie beispielsweise ein weitgehend reines morphogenetisches Knochenprotein, das im Inneren der Keramik verteilt ist. Die Zusammensetzung hat ein Gewichtsverhältnis von Faktor zu Keramik von nicht mehr als 1:200. In speziellen Ausführungsformen liegt das Gewichtsverhältnis von Faktor zu Keramik zwischen 1:200 und 1:2000.
Ebenfalls werden Wirbel-Implantate bereitgestellt, einschließlich ein Körper, der eine für einen Eingriff in das Innere eines Raums zwischen angrenzenden Wirbeln bemessene Wand hat, um den Raum aufrecht zu erhalten, und eine einschließende Matrix zum Einschließen eines neuen Knochenwachstums in die Matrix. Die Matrix schließt eine zweiphasige Calciumphosphat-Keramik ein, die mit einer Geschwindigkeit abgebaut wird, so dass für das Wachstum von neuem Knochen Calcium und Phosphat bereitgestellt werden, ohne die Dichte des angrenzenden Wirtsknochens zu verringern, sowie eine wirksame Menge eines im Wesentlichen reinen osteogenen Faktors, der an der Keramik gebunden ist.
Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Knochenmasse-Ersatzstoffzusammensetzung, die für ein schnelles Wachstum von neuer Knochenmasse in einen Raum hinein eine stabile Matrix bereitstellt, wie beispielsweise in einem Knochendefekt, Hohlraum oder Fusionsstelle. Eine speziellere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Wirbelimplantaten und Zusammensetzungen für die Arthrodese eines Bewegungssegmentes, bei der alle Vorteile keramischer Implantate genutzt werden, während die entsprechenden Nachteile vermieden werden. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Wirbelimplantats, mit dem der intervertebrale Bandscheibenraum wieder hergestellt wird und mit dem eine Wirbelsäule gestützt wird, während das Einwachsen von Knochenmasse gefördert wird.
Eine der Nutzanwendungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie eine synergistische Zusammensetzung eines biokeramischen und eines osteoinduktiven Faktors bereitstellt. Die Keramik gewährt ein stabiles Gerüst für das Einwachsen und Durchwachsen von Knochenmasse, während der osteoinduktive Faktor das Knochenwachstum zur Beschleunigung der Fusionsgeschwindigkeit induziert. Die erhöhte Geschwindigkeit der Fusion ermöglicht die Verwendung einer Biokeramik ohne die Notwendigkeit von Metallkäfigen oder internen Fixierungen.
Die Keramik gewährt für die Fusionsstelle außerdem vorteilhaft eine Quelle für Calcium und Phosphat. Ein anderer Vorteil besteht darin, dass die Matrix für die Fusionsstelle eine Eingrenzung des induzierten Knochenwachstums gewährt, um ein Knochenwachstum in ungeeigneten Stellen zu vermeiden. Andere Aufgaben und weitere Nutzanwendungen der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann auf dem Gebiet anhand der nachfolgend ausgeführten Beschreibung und der beigefügten Figuren offensichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Es zeigen:
1 eine perspektivische Ansicht eines Wirbelimplantats gemäß der vorliegenden Erfindung;
2 eine Seitenansicht im Aufriss eines Abschnittes eines Wirbels mit dem Wirbelimplantat nach 1, das in den intervertebralen Zwischenraum implantiert ist;
3 ein nierenförmiges Wirbelimplantat gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
4 eine Seitenansicht im Aufriss eines Wirbelimplantats gemäß der vorliegenden Erfindung;
5 eine perspektivische Seitenansicht eines Abschnittes der Wirbelsäule, worin zwei Wirbel-Implantate dargestellt sind, wie sie in 1 gezeigt sind, und in dem intervertebralen Zwischenraum implantiert sind;
6 eine Seitenansicht im Aufriss eines Abschnittes der Wirbelsäule, die bilateral implantierte Wirbel-Implantate zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Zum besseren Verständnis der Grundsätze der Erfindung wird nun auf bestimmte Ausführungsformen davon Bezug genommen und zu deren Beschreibung eine spezielle Terminologie verwendet. Es gilt nichtsdestoweniger als selbstverständlich, dass für den Schutzumfang der Erfindung damit keinerlei Beschränkung vorgesehen ist und Abänderungen, weitere Modifikationen und Anwendungen der Grundsätze der Erfindung, wie sie hierin veranschaulicht sind, so auszulegen sind, wie sie dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet als das normal erscheinen, worauf sich die Erfindung bezieht.
Die vorliegende Erfindung gewährt synergistische Kombinationen von Biokeramiken mit osteoinduktiven Faktoren, wie beispielsweise morphogenetische Knochenproteine (BMP). Die Kombination des osteoinduktiven Faktors mit einem Calciumphosphat-Träger gewährt eine kontrollierte Zuführung des osteoinduktiven Materials durch seine natürliche Bindung an Calciumphosphat und dadurch, dass es im Inneren der Poren der Keramik eingeschlossen ist.
Die vorliegende Erfindung gewährt Träger für osteoinduktive Faktoren, die im Bezug auf Zusammensetzung, Bioaktivität, Porosität, Porengröße, Protein bindendes Potenzial, Abbaufähigkeit und Festigkeit zur Verwendung sowohl für die Lastaufnahme als auch für lastfreies Stützen implantierender Anwendungen. Die geeignete Wahl der Biokeramik gewährt außerdem einen langsamen Abbau der Keramik, woraus eine örtliche Quelle für Calcium und Phosphat für die Knochenbildung resultiert. Daher kann neue Knochenmasse ohne Verlust an Calcium und Phosphat aus dem Wirtsknochen gebildet werden, der die Fusionsstelle umgibt. Dieses vermeidet Fusion auf Kosten einer verminderten Knochenmineraldichte des angrenzenden Wirtsknochens. Die eingrenzende Matrix der Keramik verhindert ein induziertes Knochenwachstum außerhalb der Trägerstruktur. Die Trägerstruktur aus Calciumphosphat erhält den Raum für die Knochenbildung aufrecht, die sich ergeben soll, und gewährt außerdem ein Gerüst für das Knocheneinwachsen. Die höheren Fusionsgeschwindigkeiten, die von der vorliegenden Erfindung auf Grund des osteoinduktiven Faktors gewährt werden, kompensieren die weniger wünschenswerten biomechanischen Eigenschaften der Biokeramik durch Werkstoffe und machen die Verwendung einer internen Fixierung und Metallzwischenkörper-Fusionsvorrichtungen unnötig. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung werden nicht benötigt, um zyklische Lasten der Wirbelsäule über sehr lange Zeit aufzunehmen, was auf die hohen Fusionsgeschwindigkeiten zurückzuführen ist, die die biomechanischen, kurzzeitigen Belastungen auf dem Implantat verringern.
In einer der Ausführungsformen werden Zusammensetzungen bereitgestellt, in die ein Träger oder eine Matrix zur kontrollierten Zuführung von morphogenetischen Knochenproteinen und andere induktive Faktoren des Knochenwachstums einbezogen sind. In die Träger sind bevorzugt eine zweiphasige Calciumphosphat (BCP)-Keramik mit Hydroxylapatit und Tricalciumphosphat einbezogen. Die Keramiken lassen sich nach Methoden herstellen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und können vorzugsweise die Anwendung eines Porenbildners zur Erzeugung einer porösen Keramik einschließen. Besonders bevorzugt ist zweiphasiger Hydroxylapatit/Tricalciumphosphat (HA/TCP). In einer der speziellen Ausführungsformen lassen sich die Biokeramiken entsprechend den Materialien herstellen, die kommerziell bei der Sofamor Danek Group, B. P. 4-62180 Rang-du-Fliers, Frankreich sowie Bioland, 132 Route d'Espagne, 31100 Toulouse, Frankreich, verfügbar sind.
Sowohl Hydroxylapatit (HA) als auch Tricalciumphosphat (TCP) sind als Knochenmasse-Ersatzstoffe allein verwendet worden. Hydroxylapatit wirkt als ein Gerüst für die neue Knochenbildung, unterliegt jedoch nur einer geringen oder keiner Resorption. Darüber hinaus ist HA in der Regel strahlenundurchlässig, so dass es für Chirurgen schwierig ist, den Fortgang der Knochenneubildung unter Anwendung von Röntgenstrahlen einzuschätzen. Andererseits hat sich bei Tricalciumphosphat gezeigt, dass es schneller resorbiert wird als der Geschwindigkeit der Knochenneubildung entspricht. Als vorteilhaft ist entdeckt worden, dass zweiphasige Keramikwerkstoff für günstige Abbaugeschwindigkeiten trotz der Probleme in Verbindung mit der Verwendung von HA oder TCP allein sorgen.
Die Träger der vorliegenden Erfindung weisen zwischen 2% und 40 Vol.% Hydroxylapatit und 98% und 60 Vol.% Tricalciumphosphat auf und bevorzugt zwischen 5% und 20% HA und 95% und 80 Vol.% TCP. Das am Meisten bevorzugte Verhältnis beträgt 20 Vol.% HA und 80 Vol.% TCP. Obgleich es zu einer Knochenbildung kommt, wenn der Träger ausschließlich aus Tricalciumphosphat besteht, ist das Knochenvolumen im Vergleich zu einem Hydroxylapatit/Tricalciumphosphat-Träger deutlich geringer. Es ist festgestellt worden, dass das Vorhandensein von langsamer abbauenden Hydroxylapatit in den Träger erforderlich ist, um für eine bessere Raumerhaltung für die Knochenbildung zu sorgen, als bei einem Träger, der aus Tricalciumphosphat allein zusammengesetzt ist. Obgleich der Hydroxylapatit langsamer abbaut als das Tricalciumphosphat, wodurch ein Gerüst für fortgesetzte Knochenneubildung bereitgestellt wird, beeinträchtigt ein zu hoher prozentualer Anteil an Hydroxylapatit die Möglichkeit, den Fortgang der Fusion zu überwachen. Daher stellt ein Verbundstoff von HA/TCP ein gutes temporäres Gerüst bereit, wobei ein optimales Verhältnis von HA zu TCP eine leichtere radiografische Einschätzung der Knochenneubildung ermöglicht.
Beispielsweise sind Träger ausgewertet worden, die 60% Hydroxylapatit und 40% Tricalciumphosphat enthalten, jedoch waren die resultierenden Fusionen schwer zu bewerten, da diese Kombination über lange Zeitdauer für Röntgenstrahlung als strahlenundurchlässig auftritt. Um die vorgenannten Faktoren in Rechnung zu stellen, sind die optimalen prozentualen Anteile von Hydroxylapatit und Tricalciumphosphat der vorliegenden Erfindung sorgfältig bemessen worden. Andere Vorteile, dass man einen geringeren prozentualen Anteil an Hydroxylapatit in dem Träger hat, schließen eine wesentlich verringerte Fertigungszeit der Keramik unter Anwendung von Standardmethoden der Ausfällung ein, die unter basischen pH-Bedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise ist eine um das Dreifache höhere Reaktionszeit erforderlich, um eine zweiphasige Keramik zu erzeugen, die 60% Hydroxylapatit und 40 Gew.% Tricalciumphosphat im Vergleich zu einer Keramik aufweist, die 18% Hydroxylapatit und 82 Gew.% Tricalciumphosphat enthält.
Das Verhältnis von Calcium/Phosphor der Keramik-Werkstoffe beträgt bevorzugt zwischen 1,50 und 1,60 und beträgt am Meisten bevorzugt 1,51. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen außerdem eine pharmazeutisch wirksame Menge eines für das Knochenwachstum induktiven Faktors ein, wie beispielsweise weitgehend reines morphogenetisches Knochenprotein, das im Inneren der Keramik dispergiert ist. Ebenfalls sind zahlreiche für das Knochenwachstum induktive Faktoren einbezogen, wie beispielsweise extrahierte Rinderproteine, proteinfreie Faktoren und DNA-Faktoren. Auf Grund der Wirksamkeit des Trägers lassen sich besonders vorteilhaft geringe Mengen des für das Knochenwachstum induktiven Faktors sehr effizient nutzen. Die Zusammensetzung hat ein Gewichtsverhältnis von Faktor zu Keramik von nicht mehr als 1:200. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Faktor zu Keramik zwischen 1:200 und 1:2000. In einer speziellen Ausführungsform, in der es sich bei dem Faktor um ein rekombinantes morphogenetisches Human-Knochenprotein handelt, beträgt das Gewichtsverhältnis 1:1250.
Die bevorzugten osteoinduktiven Faktoren sind die rekombinanten morphogenetischen Human-Knochenproteine (rhBMP's), da sie als unbegrenzte Quelle verfügbar sind und keine Infektionskrankheiten überragen. Am Meisten bevorzugt ist das morphogenetische Knochenprotein ein rhBMP-2, rhBMP-7 oder es sind Heterodimere davon. Jedoch gilt, jedes beliebige morphogenetische Knochenprotein als einbezogen und einschließlich morphogenetische Knochenproteine, die bezeichnet werden als BMP-1 bis BMP-13. Die BMP's sind verfügbar bei Genetics Institute, Inc., Cambridge, Massachusetts und können auch von einem Fachmann auf dem Gebiet hergestellt werden, wie beschrieben wurde in: US-P-5 187 076 von Wozney et al.; 5 366 875 von Wozney et al.; 4 877 864 von Wang et al.; 5 108 922 von Wang et al.; 5 116 738 von Wang et al.; 5 013 649 von Wang et al.; 5 106 748 von Wozney et al. und den PCT-Patent-Nr. WO93/00432 von Wozney et al.; WO94/26893 von Celeste et al. und WO94/26892 von Celeste et al. Unabhängig davon, ob sie wie vorstehend erhalten werden oder aus Knochen isoliert werden, gelten alle osteoinduktiven Faktoren als einbezogen. Methoden zum Isolieren von morphogenetischem Knochenprotein aus Knochen wurden beschrieben in der US-P-4 294 753 von Urist und Urist et al., 81 PNAS 371, 1984.
Der für das Knochenwachstum induktive Faktor kann in jeder geeigneten Weise in die Poren der Keramik gebracht werden. Der osteogene Faktor und bevorzugt BMP kann in gefriergetrockneter Form bereitgestellt und in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Collagengel oder in irgendeiner anderen geeigneten flüssigen oder einem Gel-Träger zur ursprünglichen Konzentration wieder verdünnt werden. Es kommt jedes geeignete Medium oder jeder geeignete Träger in Frage, der zur Zuführung der Proteine in die Poren des Implantats in der Lage ist. Vorzugsweise wird das Medium durch eine Pufferlösung ergänzt, wie dies auf dem Fachgebiet bekannt ist. Die Keramik kann in einer den Faktor enthaltenden Lösung getränkt sein. Alternativ kann die Zusammensetzung in die Poren der Keramik eingespritzt werden. In anderen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung auf die Keramik aufgetropft. In einer der speziellen Ausführungsformen der Erfindung wird rhBMP-2 in einem flüssigen Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung oder Collagengel suspendiert oder diesen zugemischt. Die Flüssigkeit wird sodann in die Poren eingetropft oder die Keramik in einer geeigneten Menge der Flüssigkeit in dem jeweiligen Fall für eine Zeitdauer getränkt, die ausreichend ist, das Implantat gründlich zu durchtränken.
Die BCP-Keramiken der vorliegenden Erfindung sind hervorragende Träger für osteoinduktive Faktoren, wie beispielsweise für morphogenetische Knochenproteine. Hydroxylapatit, das der Mineralphase eines kortikalen Knochens sehr ähnlich ist, ist ein einen osteogenen Faktor bindendes Mittel, welches die Geschwindigkeit der Zuführung von Proteinen zu der Fusionsstelle kontrolliert und im Inneren des Trägers osteoinduktive Faktoren enthält. Die poröse Struktur ermöglicht Mesenchymzellen in den Träger hinein migrieren können. Diese Zellen werden sodann zu knochenbildenden Zellen umgewandelt oder zu Osteoblasten und scheiden schließlich im Inneren des Trägers neue Knochenmasse ab. Die Calciumphosphat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung binden morphogenetische Knochenproteine und hindern das BMP daran, vorzeitig von der Vorrichtung abgeleitet zu werden, bevor eine Fusion erfolgen kann. Die Zurückhaltung der BMP durch die Keramik ermöglicht dem Protein, eine rasche Knochenbildung zu vollenden und schließlich auch die Fusion über den Bandscheibenzwischenraum.
Die BCP-Anteile führen in der vorliegenden Erfindung zu einem schnelleren und größeren Volumen an Knochenneubildung, womit eine geringere Dosierung von osteoinduktivem Faktor ermöglicht wird. In der vorliegenden Erfindung wird die Entdeckung benutzt, dass HA und PCP über unterschiedliche Bindungseigenschaften verfügen. Die vorliegende Erfindung gewährt daher BCP-Anteile, die das Bindungspotenzial ausgewogen mit der Abbaufähigkeit und der Festigkeit optimieren. Die optimierten Anteile haben schnellere und bessere Fusionen zum Ergebnis. Dieses stellt eine Verbesserung gegenüber Trägem bekannter Ausführung dar, die Proteine nicht effektiv binden, wie beispielsweise BMP. In einigen Fällen haben TCP-Keramiken das Protein zu rasch freigesetzt und haben keine verzögerte Dosierung des Proteins gewährt. Dieses ist auch deshalb von Nachteil, weil dem Protein ermöglicht wird, die Fusionsstelle zu verlassen, da das Trägergerüst verloren gegangen ist. Die Träger der vorliegenden Erfindung schützen jedoch das Protein davor, verstoffwechselt zu werden. Damit wird eine therapeutische Menge an Protein an der Fusionsstelle aufrechterhalten.
Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls Keramiken mit vorteilhaften Porositätsmerkmalen in einem solchen Fall, wo die Keramik zu einem Block oder einem profilierten Körper geformt ist. Eine maximale Porosität für das Einwachsen von Knochenmasse bietet eine Porosität zwischen etwa 60% und 80% und bevorzugt etwa 70%, während gleichzeitig der mechanische Zusammenhalt der Keramik aufrechterhalten bleibt. Die Keramiken der vorliegenden Erfindung haben eine miteinander in Verbindung stehende Porosität, die für eine hervorragende Benetzungsfähigkeit und eine Oberfläche zum Binden von Protein sowie für eine optimale Matrixstruktur für das Einwachsen von Knochenmasse sorgt. Die Porengröße ist in der vorliegenden Erfindung ebenfalls optimiert worden. Die Keramiken der vorliegenden Erfindung haben bevorzugt eine Porengröße zwischen etwa 200 bis etwa 600 Mikrometer. Diese Porengröße ist für das Einwachsen von Knochenmasse optimal, ohne dass dieses auf Kosten des strukturellen Zusammenhalts geht.
Ein anderer bedeutender Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die BCP-Keramiken dem Keramikkörper eine eingrenzende Matrix zum Einschließen von neuem Knochenwachstum bieten. Dieses kann bei Anwendungen von Bedeutung sein, wo es um Gebiete geht, wie beispielsweise die Wirbelsäule, wo lebenswichtige Neural- und Gefäßgewebe exponiert und verletzbar sind. Die Invasion von BMP und anderen osteoinduktiven Faktoren in und um diese Gewebe kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen.
Nach einem der Aspekte der Erfindung ist die Knochenmasse-Ersatzstoffzusammensetzung ausgeformt, um in den Patienten eingeführt zu werden. In einigen Anwendung wird die Zusammensetzung in Form eine porösen Blockes oder Körpers bereitgestellt, der für die Einführung in einen Knochenfehler oder -hohlraum bemessen und geformt ist. In anderen Anwendungen wird die Zusammensetzung in granulärer Form bereitgestellt. Diese granuläre Zusammensetzung kann beispielsweise verwendet werden, um einen Hohlraum zu füllen, kann im Inneren des intravertebralen Zwischenraums eingebracht werden oder kann zwischen dem transversen Intervall zwischen angrenzenden Wirbeln angeordnet werden.
In einer der speziellen Anwendungen gelten Wirbel-Implantate entsprechend der Darstellung in den 1 bis 5 ebenfalls als mit einbezogen. Bezug nehmend nun auf 1 wird ein Wirbelimplantat 10 bereitgestellt, in das ein Körper 11 mit einer Wand 12 einer Größe für den Eingriff in den Innenraum S zwischen angrenzenden Wirbeln V einschließt, um den Zwischenraum S aufrecht zu erhalten. Das Implantat schließt eine eingrenzende Matrix 13 zum Einschließen von neuem Knochenwachstum in das Implantat 10 ein. Die einschließende Matrix 13 schließt Poren 14 zur Aufnahme des osteoinduktiven Faktors ein. Die Wand 12 hat eine Höhe, h, die der Höhe, H, des Zwischenraums, S, entspricht. In einer der Ausführungsformen ist die Höhe h der Wand 12 geringfügig größer als die Höhe H des intervertebralen Zwischenraums S. Die Wand 12 befindet sich angrenzend und zwischen einer oberen eingreifenden Fläche 15 und einer unteren eingreifenden Fläche 16, die für den Eingriff der angrenzenden Wirbel V entsprechend der Darstellung in 2 konfiguriert sind.
Die in der vorliegenden Erfindung in Frage kommenden Körper können jeder beliebige, geeignet bemessene und geformte Körper sein, der aus einer Biokeramik und vorzugsweise einer BCP-Keramik zusammengesetzt ist. Die Keramiken lassen sich mühelos zu nahezu jeder beliebigen Gestalt formen Beispielsweise kann der Körper 21 des Wirbelimplantats 20 entsprechend der Darstellung in 3 nierenförmig sein. Die Form ist deshalb von Vorteil, weil sie sich der Form einer vertebralen Endplatte annähert. Alternativ kann ein Wirbelimplantat 30 vorgesehen werden, welches einen in der Regel rechteckigen Körper 31 entsprechend der Darstellung in 4 aufweist. Einer der Vorteile der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass eine bilaterale Anbringung von Wirbelimplantaten entsprechend der Darstellung in 5 möglich ist.
In der vorliegenden Erfindung gelten Wirbel-Implantate als mit einbezogen, die in das Innere eines Bandscheibenzwischenraums entsprechend der Darstellung in den 2 und 5 implantiert werden können, aber auch Wirbel-Implantate für posterolaterale Fusionen entsprechend der Darstellung in 6. Das in 4 gezeigte Wirbelimplantat eignet sich besonders für diese Anwendung. Bezug nehmend auf 6, überspannt das Wirbelimplantat 30 die transversen Prozesse P angrenzender Wirbel V und berührt diese. Das Implantat 30 bewahrt einen Zwischenraum oder eine Tasche P oberhalb und quer zu den transversen Prozessen für eine Knochenneubildung.
Die Zusammensetzung der Keramik hängt von der Anwendung ab. Wirbel-Implantate erfordern eine erhöhte Festigkeit, um die zyklischen Lasten der Wirbelsäule bis zum Eintreten der Fusion aufzunehmen. Die Festigkeit dieser Implantate lässt sich durch Erhöhung des Gehaltes an Hydroxylapatit der Keramik erhöhen oder indem das Implantat mit Metall-Vorrichtungen ergänzt wird, wie beispielsweise mit Käfigen. Bei Anwendungen für die posterolaterale Fusion, die nicht die gleichen Festigkeitsanforderungen hat, kann die Keramik einen erhöhten Gehalt an Tricalciumphosphat haben. Es ist ein Verhältnis von Ca/P und HA/TCP identifiziert worden, mit denen alle die Anforderungen an einen Träger für BMP in Anwendungen einer lastfreien, tragenden Fusion ausbalanciert sind, wie beispielsweise bei posterolateralen Fusionen oder zur Verwendung mit einem Käfig oder einer Metall-Fixierung bei lasttragenden Fusionen. In einigen Fällen kann der TCP-Gehalt näherungsweise 100% betragen.
Selbst in lastfreien, tragenden Anwendungen ist die Festigkeit der Keramik ein wichtiger Gesichtspunkt. Die Keramik muss von dem Chirurgen gehandhabt werden und muss einer Kompression durch darüberliegende Muskeln widerstehen, um einen Zwischenraum für die Knochenbildung aufrecht zu erhalten. Für diese Aufgabe ist ein minimaler Gehalt an HA und vorzugsweise etwa 5% erforderlich.
Die Wirbel-Implantate der vorliegenden Erfindung bedürfen vorteilhaft nicht unbedingt irgendeiner inneren Fixierung. Die Implantate werden von den kompressiven Kräften der umgebenden Muskeln gehalten. Eine temporäre externe Immobilisierung und Stützung der instrumentierten und angrenzenden vertebralen Höhen mit einem zirkulären Halsverband, einem Lenden-Stützkorsett o.dgl., werden in der Regel empfohlen, bis eine ausreichende Fusion erzielt ist.

Claims

Osteoinduktive Zusammensetzung, aufweisend: einen zweiphasigen, keramischen Calciumphosphat-Träger, einschließend zwischen 2% und 40 Vol.% Hydroxylapatit und 98% und 60 Vol.% Tricalciumphosphat, sowie eine therapeutisch wirksame Menge eines für das Knochenwachstum induktiven Faktors, der im Inneren des Trägers zur kontrollierten Erzeugung von neuem Knochen im Inneren des Trägers verteilt ist, wobei die Zusammensetzung ein Verhältnis von Faktor zu Keramik von nicht mehr als 1:200 hat.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin in den keramischen Träger zwischen 2% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und zwischen 80% und 98 Vol.% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin in den keramischen Träger zwischen 5% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und 80% und 95 Vol.% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin in den keramischen Trägen zwischen 5% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und 80% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der keramische Träger ein Calcium/Phosphor-Verhältnis zwischen 1,50 und 1,60 hat.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der keramische Träger ein Calcium/Phosphor-Verhältnis von etwa 1,51 hat.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der das Knochenwachstum induzierende Faktor ein morphogenetisches Knochenprotein ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das morphogenetische Knochenprotein ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12 und BMP-13.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das morphogenetische Knochenprotein ein Heterodimer aus mindestens zwei BMP's ist, die ausgewählt sind aus dieser Gruppe.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Heterodimer ein BMP-2- und BMP-7-Heterodimer ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das morphogenetische Knochenprotein ein rekombinantes Human-BMP ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das morphogenetische Knochenprotein ein biovines, extrahiertes BMP ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ein Verhältnis von Faktor zu Keramik zwischen 1:200 und 1:2.000 hat.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die Zusammensetzung ein Verhältnis von Faktor zu Keramik von etwa 1:1.250 hat.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der keramische Träger ein Körper mit einer Porosität zwischen 60% und 80% ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Porosität etwa 70% beträgt.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der keramische Träger ein Körper mit einer Porengröße von 200 Mikrometer bis 600 Milometer ist.
Osteoinduktive Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der keramische Träger in granulärer Form vorliegt.
Knochenmasse-Implantat, aufweisend: einen porösen Keramikkörper, abgrenzend eine einschließende Matrix zum Einschließen des neuen Knochenwachstums im Inneren des Körpers; sowie eine therapeutisch wirksame Menge eines das Knochenwachstum induzierenden Faktors, der im Inneren der Matrix eingeschlossen ist, und zwar mit einem Gewichtsverhältnis von das Knochenwachstum induzierendem Faktor zu Keramik von nicht mehr als etwa 1:200.
Knochenmasse-Implantat nach Anspruch 19, worin der poröse Keramikkörper und die therapeutisch wirksame Menge von Knochenwachstum induzierendem Faktor die osteoinduktive Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche aufweist.
Wirbelimplantat, aufweisend: einen Körper mit einer Außenwandung einer Höhe, die ausreichend ist zum Eingriff in einen Raum zwischen angrenzenden Wirbeln, um den Raum aufrecht zu erhalten; wobei der Körper eine höherliegende, knochen-eingreifende Seite hat und eine tieferliegende, knochen-eingreifende Seite hat; eine einschließende Matrix zwischen diesen Seiten, zum Einschließen des neuen Knochenwachstums in der Matrix, wobei die einschließende Matrix Poren hat und die osteoinduktive Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 einschließt.
Wirbelimplantat nach Anspruch 21, wobei das Implantat einen nierenförmigen Querschnitt hat, um sich der Form der vertebralen Endplatten anzupassen.
Wirbelimplantat nach Anspruch 21, wobei der Körper eine rechteckige Form hat.
Träger zur kontrollierten Zuführung eines das Knochenwachstum induzierenden Faktors, aufweisend eine poröse, zweiphasige keramische Calciumphosphat-Keramik mit zwischen 2% und 40% Hydroxylapatit und 98% und 60% Tricalciumphosphat, wobei die Keramik ein Calcium/Phosphor-Verhältnis zwischen 1,50 und 1,60 hat.
Träger nach Anspruch 24, wobei die Keramik ein Calcium/Phosphor-Verhältnis von 1,51 hat.
Träger nach Anspruch 24, wobei die Keramik in Form eines Körpers mit einer Porosität zwischen 60% und 80% vorliegt.
Träger nach Anspruch 26, worin die Porosität etwa 70% beträgt.
Träger nach Anspruch 24, worin die Keramik eine Porengröße von 200 Mikrometer bis 600 Mikrometer hat.
Träger nach Anspruch 24, worin in die Keramik zwischen 2% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und 80% und 98 Vol.% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Träger nach Anspruch 29, wobei in die Keramik zwischen 5% und 20 Vol.% Hydroxylapatit und 80% und 95 Vol.% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Träger nach Anspruch 30, wobei in die Keramik etwa 20 Vol.% Hydroxylapatit und etwa 80 Vol.% Tricalciumphosphat einbezogen sind.
Wirbelimplantat nach Anspruch 21 umfassend auch einen Wirbelgehäuse.