CN101166550B - 多用途医学植入装置 - Google Patents

Abstract

一种支持或诱导骨生长的医学装置，包括一植入体，植入体上划定有一条或多条便于将所述植入体分成多个预定小件的助拆线。所述植入体可整体使用和植入，也可分成小件，然后将部分或全部小件用于患者的一个或多个植入位置。植入体内的助拆线具有在植入体整体用于植入时提高和调控其柔性的双重功能。本发明还描述了制造、使用所述医学装置的方法，以及包含该装置的成套器械。

Description

多用途医学植入装置

背景技术

本发明一般涉及包含可植入患者的植入材料的医学装置。具体而言，本发明涉及用于支持和促进骨生长的医学装置，该装置包含由骨引导性或骨诱导性材料制成的植入体。

现有技术曾提出许多用于患者的植入材料，其中包括支持或诱导骨生长的材料。例如，有些植入材料包含了矿物材料，例如根据植入部位进行了大小定制的陶瓷体。其它植入材料还包括诸如胶原或其它合成或天然聚合物等有机物质制成的海绵质装置。随着发展，出现了包含有机载体材料(例如纤维状或凝胶状有机载体)和包含在所述有机载体内的颗粒性矿物性组分的植入材料。

虽然已有上述植入材料，但关于开发包含各种植入材料且可以多种方式用于多种用途的医学装置却鲜有记载。而且，本领域也需要有利于制作、包装、操作等类似运作的包含有植入材料的医学装置。本发明正顺应了这一需求。

发明内容

内容之一，本发明提供一种优良的医学植入装置，该植入装置可在手术现场由医生或其它医护人员设置成多种使用模式中的任一种。因此，实施方式之一，本发明提供一种多用途的医学植入装置，它包括生物相容性三维骨引导或骨诱导性植入体，所述植入体含有含矿物质的颗粒，所述颗粒包含在有机载体内，所述植入体具有一上表面、一下表面和连接上下表面的侧壁。植入体内至少有一条助拆线，该助拆线构造成便于第一植入体部分与第二植入体部分的拆开。这样，由此可制造、包装并向医护人员提供成套器械或其它形式的单个植入体，该植入体既可整体应用于植入部位，也可由医护人员分成多个小件，取其中部分或全部用于一个植入部位或多个不同的植入部位。本发明还为医护人员提供方便，使他们能够根据需要弥补的缺损大小或手术现场的其它因素调节植入体的大小，这有助于确保使用合适的植入物体积。例如，这可避免使用不合适的过大或过小植入体，例如，不合适过大植入体，如被硬压入缺损部位，可能导致植入体内骨引导和/或骨诱导材料空间密度或浓度的不当升高，和/或造成对周围软组织或硬组织的过度压迫；过小植入体填入缺损后则不够紧实。

另外，本发明提供一种治疗有骨生长需要的患者的方法，该方法包括：提供医学植入装置，它包括生物相容性三维骨引导或骨诱导性植入体，所述植入体含有含矿物质的颗粒，所述颗粒包含在有机载体内，所述植入体具有一上表面、一下表面和连接上下表面的侧壁。所述植入体内至少有一条助拆线；将整个植入体或至少该植入体的一部分植入患者需要骨生长的部位。

本发明还提供一种治疗患者的成套器械，它包括至少一个上述医学植入装置和将该医学植入装置封闭在无菌条件下的包装。

而且，本发明还提供一种制造医学植入装置的方法，该方法包括：形成生物相容性三维骨引导或骨诱导性植入体，所述植入体含有含矿物质的颗粒，所述颗粒包含在有机载体内，所述植入体具有一上表面、一下表面和连接上下表面的侧壁；和提供一种植入物，所述植入体内至少有一条助拆线，该助拆线被构造成便于第一植入体部分与第二植入体部分的拆开。在所述植入体形成过程中和/或待其形成后可在所述植入体中制造一条或多条助拆线。例如，可形成模塑或铸塑植入体，它们可根据需要包含壁、柱等结构，由这些结构在植入体成形过程中界定所述助拆线。

本发明的更多实施方式以及特点和优点详见后文。

附图说明

图1是本发明医学植入体一示例的顶视图，其中设置有多条槽线。

图2是图1中医学植入体的立体图。

图3是图1中医学植入体沿3-3线、从箭头方向看的剖面图。

图4是图1中医学植入体沿4-4线、从箭头方向看的剖面图。

图5是本发明另一医学植入体的顶视图。

图6是本发明又一医学植入体的顶视图。

图7是本发明医学植入体的剖面图，展示另一种槽线特征。

具体实施方式

为了便于理解本发明的要点，下面将结合附图所示的实施方式具体描述本发明。然而，需要理解的是，本发明的范围并不因而局限于此，所示装置的改换或改动以及本发明原理的更广泛运用都是本发明相关领域技术人员显而易见的，均应视为本发明内容之列。

如上所述，本发明提供了独特的医学装置，所述装置包括具有一条或多条助拆线的多个植入体。本发明还包括制造和使用上述独特装置的方法，以及含有上述装置的成套器械。

本发明优选实施方式中，所述医学装置采用的植入材料是骨引导或骨诱导材料。用于形成植入体的植入材料可部分或全部为可再吸收的材料。此外，优选柔性或可形变的植入材料，此类材料能够至少在一定程度上契合需要骨生长的患者中的缺损或其它植入部位的形状。而且，在某些实施方式中，植入材料可用作组织向内生长的支架材料。在本发明一些方面，植入材料料在希望骨胳生长的植入部位周围的软组织所赋予的压力下通常柔性而抗压缩。

如上所述，本发明医学装置包括多个具有拆分辅助设置的植入体，因而所述植入体能够沿着预设区域分成多件或完整植入体的多个构成部件。就此而言，所述植入体可具有如下助拆线，例如一槽线或一孔线，比之此线两侧的区域，植入体沿此线较易折断或撕开。也可采用多种助拆结构的组合，例如，同时采用槽线和孔线或其它方式，使得整个植入体可拆分为多个部件。

槽线、孔线和/或其它助拆线的长度沿植入体某一维度延伸至该维度的部分或全部，也可采用沿植入体某一维度延伸至其部分或全部的多条助拆线的组合。特别好的是，一条或多条助拆线只沿植入体部分延伸，由此在植入体上留下没有助拆线的一条或一列(例如一个或多个外围区域)植入材料，这可以加强植入体的整体结构完整性。例如，这有助于确保在制造、包装或使用过程中不发生意外分裂。这还可用于控制一条或多条助拆线对植入体柔性的影响程度。

就助拆线的其它特性而言，在某些实施方式中，助拆线是槽线，该线由植入体的一个面开始，至少深入其厚度的一部分。例如，一槽线可深入植入体厚度至少约10％，通常为植入体厚度的约10-80％。某些形式中，所述槽线深入植入体厚度约20-60％。此外，植入体还可设有从相对位置开始深入植入体厚度的对应槽线，由此在植入体中部留下的植入材料部分将植入体的可分部件连接在一起(见图7和后文)。

助拆线还可以打孔形成，包括许多深入植入材料内的一定间隔的孔或裂隙，此时，未打孔的植入材料位于裂隙线或孔线之间的区域，所述裂隙线或孔线延伸长达部分或整个植入体。其它实施方式中，助拆线可包括厚度与周围区域相同但更脆弱、更易撕裂或断裂的材料，例如密度较低或由物理特性不同于周围区域的材料制成。任一上述助拆设置、其它助拆设置以及它们的组合都可用于本发明医学装置。

本发明植入体可构造为能够分成两个或更多部件，例如2-10件。但可以理解的是，可拆分成更多部件的植入体也在本发明范围之内。而且，植入体拆分所得的多个部件彼此相同或不同；或者，可由助拆设置在整体植入体中形成部分相同部分不同的部件。例如，可拆分部件的体积彼此相同或不同，或者，可拆分部件的形状彼此相同或不同。例如，可拆分部件可呈多边形，例如矩形(正方形及其它矩形)、三角形和梯形，呈圆形，带波纹等。相应的，本发明植入体内的助拆线可以是直线、曲线、折线、波纹线或上述或其它形状的组合，从而获得所需的特性。

本发明装置内助拆线的材料中断宽度或差别特征可显著不同，但一般不超过1cm，例如约0.1mm至1cm。更典型的助拆线宽度是约0.5-5mm。助拆槽线或其它助拆结构可与植入体的某一外表面成垂直或其它角度关系。亦即，助拆槽线、孔线或其它助拆结构相对于其起始面成45-90度角，更典型的是与其起始面成约70-90度角。就此而言，可以理解的是，上述角度是大致而言，随着助拆结构深入植入体厚度延伸，其本身的深入路径可能是波纹或曲折的，因而不一定是直线或平面。总之，凡能使植入体在预定区域拆分开来的助拆线都在本发明范围之内。此外，可用各种合适的手段实现拆分，包括尖锐性破裂或折断、撕裂或介于上述或其它手段之间或它们的组合。

现在看附图，图1-4所示为本发明医学装置的第一种示例。具体而言，所示为医学装置11，它包括植入体12，植入体12包含生物相容性植入材料13。植入体12具有3条槽线14、15和16，它们使得医学装置11可拆分为植入体部件17、18、19和20。植入体12具有上表面21，下表面22和侧壁23、24、25和26。示例装置11中，呈现的是一矩形。这可包括，例如，等边矩形(正方形)，此时，侧壁23-26所示维度相同，或者是非等边矩形，此时，侧壁23和24的所示维度小于侧壁25和26。这样，整个植入体12具有长度L，即侧壁25和26在第一方向上的维度，宽度W，即侧壁23和24在第一方向上的维度，和厚度T，即侧壁23-26在第二方向上的维度，所述第二方向垂直于第一方向。

本发明特定实施方式中，植入体长度L介于约2-20cm，宽度W介于约2-20cm，厚度T介于约1-10cm。更典型的是，长度L介于约5-15cm，宽度W介于约5-15cm，厚度T介于约2-15cm。

至于体积，本发明植入体12的总体积可至少约2立方厘米(cc)，例如介于约2-100cc，更典型的是约10-50cc，但是，更小或更大也可以。类似的，植入体拆分成的部件的体积可介于约1-50cc，更典型的是约5-20cc，但是，广义而言，其它部件体积也可以。

具体看图3和图4，图3所示是箭头所示方向看去图1沿3-3线的剖面图，图4所示为箭头所示方向看去图1沿4-4线的剖面图。如图所示，槽线14、15和16由植入体12的上表面21部分深入厚度T。所示实施方式中，这些槽线的深度d小于植入体12的厚度T。深度d可以是厚度T的各种合适的分数或百分比，但是，深度d一般为厚度T的20-90％，更典型的是约30-80％。本发明的某些形式中，深度d介于厚度T的约40-60％。槽线14、15和16只长达植入体12宽度W的一部分。这样，在植入体12的外围或靠近外围形成外围部分27和28，它们可加强植入体12的整体强度，例如，使得所述整体强度大于槽线14、15和16长达整个植入体维度W的情形。这样，外围部分27和28比有槽线16的部分29厚。可想而知，其它槽线，例如槽线14和15，也具有类似结构和特征。

图5所示是本发明的另一医学植入装置31。装置31具有植入体32，植入体32上具有沿第一方向延伸的第一组槽线33、34和35，沿第二方向延伸并与槽线33、34和35相交的槽线36。如图所示，槽线36与槽线33、34和35近乎垂直相交。这样，植入体32可按两个方向拆分成37-44共计8个小件。可以想见，其它实施方式中，槽线36不必与槽线33、34和35相交。槽线33、34或35都可各自位于槽线36一侧而非与之相交。这样或其它改变对本领域技术人员来说显而易见，亦属本发明内容。

图6是本发明的另一医学装置51，具有植入体52和单根槽线53，槽线53使植入体52可分为分植入体54和55。

图7是医学装置61的剖面图，该装置与图1-4所示装置11相似，不同之处如下所述。医学装置11只在植入体12的一个表面21上有槽线14、15和16，与之不同，植入体61具有成对的槽线62A和62B，63A和63B以及64A和64B，各对彼此相对，分别从植入装置61相对的表面69和70开始深入。对立面上的槽线从对立面69和70开始相向深入但不相遇。这样，中心或之间的材料将槽线对的两槽线隔开。这就形成了可分为65、66、67和68四个部件的装置61。槽线62A、63A和64A从表面69向内深入深度d¹，槽线62B、63B和64B从表面70向内深入深度d²，d¹+d²小于表面69至70之间的厚度T¹。通常，典型实施方式中，d¹+d²约为表面69至70之间的厚度T¹的20-80％，多为约30-80％，有时约40-60％。就可用于本发明医学装置的植入材料而言，有许多生物相容性，尤其是还可生物重吸收的材料。对本发明支持或促进硬组织例如骨胳生长的医学装置而言，这些材料将很好地使植入体具有骨诱导性和/或骨诱导性。

具有而言，某些优选实施方式中，本发明植入体包括一种第一植入材料，该材料具有有机载体和含矿物质材料。有机载体可取各种合适的形式，并可(例如)成为可再吸收的基质。较好的是，这样的基质包括由胶原或其它生物聚合物和/或合成聚合物形成的多孔性或非多孔性聚合物基质。

许多胶原材料都适合用作本发明的有机载体材料。天然胶原可根据它们的氨基酸序列、含糖量和有无二硫键交联分为多种类型。I型和III型胶原最为常用。I型胶原存在于皮肤、筋腱和骨骼中，III型胶原则主要存在于皮肤。本发明植入材料中的胶原可取自皮肤、骨骼、筋腱、软骨或其它天然或合成来源，并按照已知方法纯化。或者，所述胶原可以是购得的。本发明的植入体组成以包含I型牛胶原为宜。

基质的胶原还可以是头肽(atelopeptide)和/或尾肽(telopeptide)。而且，还可用非纤维性胶原和纤维性胶原。非纤维性胶原即已经溶解且尚未恢复其天然纤维样形式的胶原。

如上所述，在胶原之外，或代替胶原，用于植入体的有机载体还可以包含其它天然或合成聚合物材料。例如，所述有机载体可包含明胶(例如泡沫凝胶)或可再吸收的合成聚合物，例如聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、或它们的共聚物。已知其它天然和合成聚合物也可用于生物相容性可再吸收基质，其它载体材料也可用于本发明。

本发明的某些优选方式中，生物相容性植入材料还包含天然和/或合成的矿物质组分。例如，所述矿物质组分可来自颗粒性矿物质材料，这包括粉末状或较大颗粒状矿物质材料(例如粒状材料)。某些实施方式中，颗粒性矿物质组分的作用在于，待可再吸收基质被吸收后为骨向内生长提供支架。例如，所述矿物质材料包括骨(尤其是皮层质骨)或合成生物陶瓷(如生物相容性磷酸钙陶瓷)。此类陶瓷的例子包括磷酸三钙、羟基磷灰石和二相磷酸钙。这些矿物质组分可购买，或按照已知方法合成。例如，可按照SDGI Holdings，Inc.的国际专利申请WO2004054633(公开日：2004年7月1日，标题“代骨材料”)所述来制备用于本发明的粒状矿物质材料。适用于本发明的市售粒状材料有Mastergraft^TM陶瓷颗粒(么代替揉你侧Sofamor Danek，Inc.，Memphis，Tennessee，USA)，它由二相磷酸钙构成。较好的是，使用时，二相磷酸钙的磷酸三钙与羟基磷灰石之比(重量比)约为50∶50至95∶5，约70∶30至95∶5、约80∶20至90∶10则更好，最好约85∶15。

用来形成本发明植入体的植入材料可包含一定量的矿物质来提供能在患者体内留存足够长时间的支架，所述时间足够需要骨生长的空隙内形成类骨质。通常，所述时间约为6-8周，也可能视具体情形更久或更短。植入体组合物内矿物质的含量也可取决于是否存在骨形态发生蛋白(BMP)或其它成骨物质以及BMP或其它成骨物质在组合物中的含量和活性。通常，成骨蛋白的含量和/或活性越高，为骨生长提供长久支架所需的矿物质含量越高。

本发明某些方式中，植入材料内颗粒性矿物质与有机载体的重量比至少约为4∶1，较典型的是约10∶1。在高度矿化的植入体中，矿物质颗粒至少占植入材料重量的约95％。例如，高效第一植入材料含约97-99wt％矿物质颗粒和约1-3wt％胶原或其它有机载体(最好是基质形成性)材料。而且，某些实施方式中，矿物质组分的平均粒径至少约为0.5mm，约0.5-5mm更好，最好约1-3mm。

本发明植入体也可采用其它生物相容性材料，生物重吸收性的更好。适用的材料宜具有骨引导性或骨诱导性。例如，软化骨基质(DBM)可单独或与矿物质或其它有机载体材料(见上文)一同用作骨生长的植入材料。

本发明的植入体可含有由所述植入材料携带(例如包含在植入材料之上和/或之内)的成骨蛋白。例如，如上所述，成骨蛋白可以是BMP。可采用重组人BMP，它们可购得，也可根据例如以下现有技术制备：美国专利5,187,076(Wozney等)，美国专利5,366,875(Wozney等)，美国专利4,877,864(Wang等)，美国专利5,108,932(Wang等)，美国专利5,116,738(Wang等)，美国专利5,013,649(Wang等)，美国专利5,106,748(Wozney等)，PCT申请WO93/00432(Wozney等)，WO94/2693(Celeste等)，WO94/26892(Celeste等)。成骨蛋白可从组织来源(例如骨)分离得到。从骨中分离BMP的方法可参考例如美国专利4,294,753(Urist等)和PNAS371，1984(Urist等)。

某些实施方式中，成骨蛋白包含一对多肽，各自的氨基酸序列与某参比骨形态发生蛋白的氨基酸序列有一定的关联。较好的是，用于本发明的成骨肽具有的氨基酸序列与以下蛋白的序列具有一定的关联：成骨性人BMP-2(SEQ ID NO：2，另见国家生物技术信息中心(NCBI)登录号P12643)，成骨性人BMP-4(SEQ IDNO：4，另见国家生物技术信息中心(NCBI)登录号P12644)，成骨性人BMP-6(SEQID NO：6，另见国家生物技术信息中心(NCBI)登录号P22004)，或成骨性人BMP-7(SEQ ID NO：7，另见国家生物技术信息中心(NCBI)登录号P18075)。然而，任何一个本发明所述或其它天然或生物合成序列都可作为参比序列。具有成骨活性的二聚蛋白质内的多肽可具有对应于某参比序列或功能与之相当的序列。

功能相当的序列包括参比序列内半胱氨酸残基的多种功能相当的排列，这包括氨基酸残基的插入或缺失，这些插入和缺失改变了半胱氨酸的线性分布，但不破坏它们在所述二聚形态发生蛋白折叠结构内的相互关系，包括形成形态发生活性所需的链间或链内二硫键的能力。功能相当的序列还包括这样的序列，其中，一个或多个氨基酸与参比序列内的对应残基(例如人BMP-2的C端半胱氨酸区域(本文中又称“保守性半胱氨酸骨架”))不同，但是这种不同不破坏骨形态发生活性。可以采用参比序列内对应氨基酸残基的保守性取代。保守性取代参比序列内对应氨基酸的氨基酸残基是物理特性或功能上与对应残基近似的那些，例如大小、形状、电荷、化学特征(包括形成共价键或氢键的能力)等近似的那些。常用保守性取代是符合Dayhoff等(1978)就可接受点突变所述标准的那些(5 Atlas ofProtein Sequence and Structure，Suppl.3，ch.22(pp.354-352)，Natl.Biomed.Res.Found.，Washington，D.C.20007)。

保守性取代通常包括用特征近似的氨基酸取代另一氨基酸，例如，以下组内的取代：缬氨酸，甘氨酸；甘氨酸，丙氨酸；缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸；天冬氨酸，谷氨酸；天冬酰胺，谷氨酰胺；丝氨酸，苏氨酸；赖氨酸，精氨酸；以及苯丙氨酸，酪氨酸。“保守性取代”还包括用含取代基的氨基酸取代不含取代基的亲本氨基酸，条件是：取代多肽激发的抗体与非取代多肽可发生交叉免疫反应

如上所述，对本发明而言特别有用的序列包括包含以下序列的那些：BMP-2或BMP-4的序列(见WO88/00205，美国专利5,013,649和WO91/18098)，BMP-6的序列(见WO90/11366，PCT/US90/01630)和BMP-7(又称OP1)的序列(见美国专利5,011,691)，以及与它们功能相当的序列。

揭示这些序列以及它们的化学和物理特性的文献包括：BMP-2和BMP-4：WO88/00205，Wozney等(1988)，科学242：1528-1534)；BMP-7(OP-1)：美国专利5,011,691，美国专利5,266,683，Ozhaynak等(1990)，EMBO J.9：2085-2093；BMP-6：Celeste等(1991)，PNAS 87：9843-9847。也可采用重组人BMP-2(rhBMP-2)，重组BMP-4(rhBMP-4)，重组人BMP-6，重组人BMP-7(rhBMP-7)或其异源二聚物，可能特别有利。

其它实施方式中，有用的蛋白包括具有生物活性的生物合成构建物，这包括新的生物合成的形态发生蛋白和用两种或多种已知形态发生素的序列设计的嵌合蛋白。

某些实施方式中，用于本发明的骨形态发生蛋白包括氨基酸序列与选自上述天然蛋白的参比骨形态发生蛋白具有至少70％(80％更好)序列同源性或“相似度”的那些。较好的是，所述参比蛋白是人BMP-2，人BMP-4，人BMP-6或人BMP-7，参比序列为这些蛋白的成骨活性形式的C端半胱氨酸区域。可以用Needleman等所述的方法(1970，J.Mol.Biol.48：443-453)，借助于计算机程序例如Align(DNAstar，Inc.)，将推测其功能与某参比形态发生多肽相当的多肽与该参比多肽进行对照排列。忽略候选序列中的内部空当和氨基酸插入以便计算特定的关联性，这种关联性通常以候选序列与参比序列之间的氨基酸序列同源性或相同性程度表示。本发明而言，“氨基酸序列同源性”包括氨基酸序列相同度和相似度。同源序列具有相同和/或相似的氨基酸残基，相似的氨基酸残基即相对于对齐的参比氨基酸中对应氨基酸残基的保守性取代或“许可的点突变”。这样，与参比序列具有70％氨基酸同源性的候选多肽序列即：对齐的残基中70％与参比序列中对应残基相同或者是其保守性取代。在本发明优选实施方式中，参比序列是BMP-2。因此，可用于本发明的骨形态发生蛋白包括优选参比序列的等位基因突变体、种系发生对应变体和其它突变体，这些突变体可以是天然的或生物合成的(例如突变蛋白)，还包括骨形态发生蛋白大家族中的新成员，包括前文所述的那些。某些特别优选的形态发生多肽与优选的人BMP-2参比序列具有至少60％氨基酸相同性，具有至少80％相同性更好。

另一些实施方式中，有用的成骨活性蛋白具有这样的多肽链：它们的氨基酸序列包含由某核酸编码的序列，该核酸在低严谨、中度严谨和/或高严谨条件下与编码参比骨形态发生蛋白序列的DNA或RNA杂交，所述参比骨形态发生蛋白序列例如以下蛋白中保守的C末端半胱氨酸×7区域：BMP-2(SEQ ID NO：1，NCBI登录号No.NM001200)，BMP-4(SEQ ID NO：3，NCBI登录号No.NM001202，NM130850，NM130851)，BMP-6(SEQ ID NO：5，另见NCBI登录号NM001818)或BMP-7(SEQ ID NO：，另见NCBI登录号001719)等。就本发明而言，高严谨杂交条件，根据现有技术的定义，指在40％甲酰胺、5X SSPE、5X Denhardt′s溶液和0.1％SDS中37℃杂交过夜，在50℃用0.1X SSPE、0.1％SDS洗涤。市售标准分子克隆试验商品提供了确定的标准严谨性条件。可参考例如《分子克隆手册》，第2版，Sambrook，Fritsch和Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)，《DNA克隆》第I和第II卷(D.N.Glover等，1985)，《寡核苷酸合成》(M.J.Gait，1984)，核酸杂交(B.D.Hames&S.J.Higgins，1984)和《分子克隆实践指导》(B.Perbal，1984)。

用于本发明的蛋白质一般为包含一对可折叠多肽的二聚体蛋白。这样的形态发生蛋白在还原态是无活性的，但被氧化为均二聚体或与本发明其它分子氧化为异二聚体时是有活性的。因此，形态发生活性蛋白质内的一对折叠的形态发生多肽可各自选自前文所述的各种多肽。

用于本发明的骨形态发生蛋白包括包含各种前文所述多肽链的蛋白质，并包括这些蛋白质的等位突变和种系发生变异体，以及它们的突变体，和各种截短或融合构建物，所述多肽链或分离自天然来源，或由重组DNA或其它合成技术制得。据信，缺失和插入突变体也是有活性的，这包括那些可能改变了保守性C末端半胱氨酸区但未在功能上扰乱这些半胱氨酸在折叠结构中相互关系的突变体。因此，此类活性形式被认为是本文具体所述结构的等效物。所述蛋白质包括：糖基化方式改变形式、N末端改变形式、具有同源氨基酸序列段的蛋白质家族和天然或生物合成蛋白质的活性截短或突变形式，它们由重组DNA在宿主细胞内表达产生。

本发明采用的骨形态发生蛋白可由完整或截短的cDNA或由合成DNA在原核或真核宿主细胞内表达，然后纯化、剪切、重新折叠和二聚化成为具有形态发生活性的组合物。候选宿主细胞包括但不限于：原核细胞，例如大肠杆菌；真核细胞，例如酵母或CHO、COS或SXC等哺乳动物细胞。本领域技术人员可以看出，也可采用其它宿主细胞以利用其优点。有关可用于本发明的骨形态发生蛋白，包括其制造、使用和成骨活性测试，在许多文献中有详细描述，例如本发明所引用和参考的那些。可用于本发明的成骨蛋白还包括以下文献中所述的那些：美国专利申请09/045331，申请日为1998年3月20日，公开于2001年8月23日，公开号为US20010016646A1。

这样，鉴于本文所述和本领域现有技术，遗传工程领域技术人员能够从多种不同生物的cNDA或基因组文库分离得到编码所需氨基酸序列的基因，或者用寡核苷酸构建DNA，然后在多种宿主细胞中表达这些DNA从而在哺乳动物中大量生产能够激发软骨内骨形态发生的活性蛋白质。

可用各种合适的技术来制造本发明的植入体。某些实施方式中，本发明植入体是用合适的可塑性植入材料模塑而成的。例如，为了制造一种形式的植入材料，可按照已知方法制备胶原或其它聚合物的浆料，可通过冷却来提高浆料的粘度以帮助颗粒状矿物质组分的悬溶。将矿物质颗粒分散到所述浆料中并温和混合。待矿物质颗粒在浆料中分散均匀后，将浆料倒入盘或其它形式容器中形成单个或多个各自具有一条或多条助拆线的植入体，然后冷冻干燥。形成助拆线的方法可以是例如在模具内设置立壁以形成附图所示的槽线。其它实施例中，可在模具中设置立柱来形成孔线。然后，将植入材料片从冷冻干燥设备中取出，如果需要，可用交联剂(例如戊二醛)对其进行处理。较好的是，形成的有机载体：矿物质复合材料具有三维形状稳定性，同时又具有柔性、多孔性，并表现出较强的抗压性，例如，在受到植入部位与骨接触的周围软组织通常所施加的力时基本上无压缩形变。

具体实施方式中，本发明植入体可构造为用于脊柱融合术，例如脊索后外侧脊柱融合术或椎体间脊柱融合术。例如，在脊索后外侧脊柱融合术中，可将植入体或其可分构成部件剪裁为适当的大小以插入患者相邻横突(例如腰椎横突)之间，占据其间的空隙。还可将植入体构造为能够插入相邻锥体间的椎体间隙中，可以是植入体单独插入，也可以是与承重装置(例如脊柱架或脊柱间隔物)组合后插入。

如上所述，本发明医学装置的植入体有多种使用方式。模式之一，可将具有助拆线的植入体作为一个整体用于植入。某些实施方式中，助拆线可起到提高柔性材料制成的植入体的柔性的作用。这能使整个植入体更好的与植入部位契合。其它模式中，可沿着助拆线将植入体手工分成多个小件。可以各种用力方式一次或分多次将植入体拆分成预定的多个小件，所述用力方式例如折断、扭断、拉断、敲断或其它方法。

可拆分的植入体直到临用于植入之前都是一个整体，这为医生或其他护理人员提供了方便。然后，医护人员可将植入体拆分开来，将所得小件中的部分或全部用于一个植入位置或用于多个不同的植入位置。使用方式之一，例如，医护人员可根据看到的缺损部位或融合植入部位，根据需要将植入体分成适当大小的小件。或者，医护人员可根据有关将所述装置用于特定过程(例如融合术)的说明来拆分植入体。例如，在双侧脊柱融合术(例如脊索后外侧横突脊柱融合)中，可将一个可拆分为大小基本相等的两个小件的植入体进行如是拆分，然后将两个小件分别用于双侧融合术的各一侧。

根据本发明的某些内容，助拆线的优点在于提高了在手术过程中在无菌现场将植入体拆分为既定体积的准确性。由此产生的优点是能够按照已知的、有调的浓度将骨诱导性生长因子组合物或其它治疗性物质加入植入材料。而且，就此而言，本发明植入体上的助拆线可起到润湿引导线的作用，可在将植入体拆分前或拆分后令植入体整体或其部分均匀润湿。

本发明还提供包括处于无菌包装内的本发明医学植入装置的医学成套器械。所述包装可以是各种合适的形式，包括袋、瓶、盘、注射器等等。所述医学成套器械还可包含一个或多个其它组件，例如成骨蛋白或其它活性成分，水溶液(例如盐溶液)，针头，注射器，盘，关于获取和/或递送植入材料的手术说明，以及关于将成套器械中本发明植入体用于骨生长等用途的说明书。

以上对本发明进行了详细描述，但是，以上描述是说明性的而非限定性的，可以看出，以上所述仅为部分实施方式，而本发明还意在保护符合本发明原理的其它改变和修改。此外，本文提及的各文献均各自有如全文引用一般完整地纳入本发明作为参考。

Claims (9)

1.一种医学植入装置，包括：

生物相容性、三维的骨引导性或骨诱导性植入体，所述植入体含有结合在有机载体内的矿物质颗粒，所述植入体具有上表面、下表面和连接上下表面的侧壁；和

划定在所述植入体内的至少一条助拆线，所述助拆线的构造为便于将植入体的第一部分与植入体的第二部分分开；

其中，所述有机载体包含含有合成或天然聚合物的多孔性基质，所述矿物质选自骨和合成生物陶瓷。

2.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述有机载体含有胶原。

3.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述矿物质包含双相磷酸钙。

4.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述助拆线包括槽线。

5.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，包括划定在所述植入体内的多条助拆线，所述助拆线构造为便于将所述植入体分成2-10个小件。

6.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述至少一条助拆线只延伸跨越所述植入体宽度的一部分。

7.如权利要求6所述的医学植入装置，其特征在于，具有多条仅延伸跨越所述植入体宽度一部分的助拆线。

8.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述植入体是骨引导性的。

9.如权利要求1所述的医学植入装置，其特征在于，所述植入体是骨诱导性的。

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