JP2008510745A

JP2008510745A - ビフェニルアミン類の製造方法

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Publication number: JP2008510745A
Application number: JP2007528685A
Authority: JP
Inventors: イエールゲス，ボルフガング; ハインリヒ，イエーンス−デイートマル; ランツイヒ，ラインハルト
Original assignee: バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-13
Publication date: 2008-04-10
Also published as: US20080194835A1; DE102004041531A1; US7750186B2; EP1784383A1; WO2006024388A1; TW200621684A

Abstract

本発明は、置換ビフェニルアミン類の新規な製造方法、並びに新規中間体生成物及びこの製造、並びに殺菌性カルボキサミド類の製造方法に関する。

Description

本発明は、置換ビフェニルアミンの新規な製造方法、新規中間体生成物及びこの製造方法、並びに殺菌活性カルボキサミドの製造方法に関する。

ビフェニル誘導体はフェニルボロン酸とハロゲン化フェニルから鈴木カップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応を使用して調製できることが、既知である（例えば、ＷＯ０１／４２２２３、ＷＯ０２／０６４５６２、ＷＯ０３／０７０７０５、ＲｏｂｅｒｔｓｏｎａｎｄＨａｎｓｅｎ（ｅｄｓ．）ＰＣＢｓ、ＴｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓｏｆＫｅｎｔｕｃｋｙ２００１、５７−６０参照）。

また、ビフェニル誘導体はアリールジンクハロゲニド（ａｒｙｌｚｉｎｃｈａｌｏｇｅｎｉｄｅｓ）をハロゲン化アリールと反応させることによって得ることができることが公知である（Ｂｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、２１、１６５−１６６）。

これらの方法の欠点は、製造コストが高いことである。ボロン酸の製造は、グリニャール反応を必要とし、また遷移金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木反応に従って）は、比較的多量のパラジウム触媒を必要とするか又は（Ｂｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、２１、１６５−１６６）ほぼ当量の亜鉛を必要とする。亜鉛は廃棄物として廃棄しなければならないし及び発癌性物質、ジブロモメタンが亜鉛の活性化に必要である。

際立った欠点は、ボロン酸の自己カップリングを避けることができないことであり（ＲｏｂｅｒｔｓｏｎａｎｄＨａｎｓｅｎ（ｅｄｓ．）ＰＣＢｓ、ＴｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓｏｆＫｅｎｔｕｃｋｙ２００１、５７−６０）、及びポリ塩化ビフェニル類（ＰＣＢ類）が生成され得るという危険があることである（次の反応図参照）。

しかし、本発明の方法では、第二のフェニル環はディールス−アルダー反応によって組み立てられる。

従って、本発明の目的は、同時に高い全収率で及びさらに高い純度でビフェニルアミンを得るための新規な経済的な方法を発明することにあった。

従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ又はＣ_１−Ｃ_４−ハロゲンアルキルを表し、
Ｘ^１はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ｘ^２はフッ素、塩素又は臭素を表す）
のビフェニルアミンの製造方法において、方法Ａにより、
（１）第一工程で、式（ＩＩ）

（式中、
Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシを表し、及び
Ｒ^１は前記で特定された意味を有する）
のアニリドを、式（ＩＩＩ）

の２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させ、
（２）第二工程で、このようにして得られた式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のアルキニルアニリドからアセトンを塩基の存在下で分離し、
（３）第三工程で、このようにして得られた式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のエチニルアニリドを、式（ＶＩ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のチオフェンジオキシドと反応させ、及び
（４）第四工程で、このようにして得られた式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離する
ことを特徴とする前記一般式（Ｉ）のビフェニルアミンの製造方法である。

驚くべきことに、この反応順序を使用することによって、式（Ｉ）のビフェニルアミンは、安価な出発物質からグリニャール反応を使用せずに良好な収率で製造することができる。ブチノールを用いる遷移金属触媒カップリング反応は、鈴木カップリング反応に必要な量よりも少ない極めて少量の触媒を必要とするだけである。

Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−メチルブタ−３−イン−２−オール及び３，４−ジクロロチオフェン−１，１−ジオキシドを出発化合物として使用する場合には、本発明の方法Ａの４つの工程全ては、次の反応工程図で説明することができる：

本発明の方法Ａは、出発化合物を使用しながら実施することが好ましい。出発化合物の示される部分それぞれは、次の意味を有する。好ましい、特に好ましい及び極めて特に好ましい意味は、それぞれの部分が存在する全ての化合物に適用される。

Ｈａｌは、好ましくは塩素を表す。

Ｈａｌはまた、好ましくは臭素を表す。

Ｈａｌはまた、好ましくはヨウ素を表す。

Ｈａｌは、特に好ましくは臭素を表す。

Ｒ^１は、好ましくは水素を表す。

Ｒ^１はまた、好ましくはフッ素を表し、この場合にフッ素は特に好ましくはそれぞれの化合物［例えば式（Ｉ）参照］の３位、４位又は５位に配置され、極めて特に好ましくは３位又は５位に配置され、特別には５位に配置される。

Ｒ^１はまた、好ましくは塩素を表し、この場合に塩素は特に好ましくはそれぞれの化合物の３位又は５位に配置される。

Ｒ^１はまた、好ましくはメチル又はｉｓｏ−プロピルを表し、この場合にメチル又はｉｓｏ−プロピルは特に好ましくはそれぞれの化合物の６位に配置される。

Ｒ^１はまた、好ましくはトリフルオロメチルを表し、この場合のトリフルオロメチルは特に好ましくはそれぞれの化合物の４位又は５位に配置される。

Ｒ^１はまた、好ましくはメトキシ又はメチルチオを表し、この場合のメトキシ又はメチルチオは特に好ましくはそれぞれの化合物の４位、５位又は６位に配置される。

Ｒ^２は、好ましくは水素、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
Ｒ^２は、特に好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを表す。

Ｒ^２は、極めて特に好ましくはメチルを表す。

Ｘ^１は、好ましくはフッ素を表す。

Ｘ^１はまた、好ましくは塩素を表す。

Ｘ^１はまた、好ましくは臭素を表す。

Ｘ^２は、好ましくはフッ素を表す。

Ｘ^２はまた、好ましくは塩素を表す。

Ｘ^２はまた、好ましくは臭素を表す。

好ましくは、本発明の方法Ａは、式（Ｉ−ａ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミンを生じる。このためには、式（ＩＩ−ａ）

（式中、Ｈａｌ及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のアニリドが出発化合物として用いられる。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合に出発化合物として使用されるべき式（ＩＩ）のアニリドは、部分的に公知であるか又は公知の方法に従って得ることができる〔例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３、（１４）、２２３１；Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙ−Ｂａｓ．１９６４、８３、１１４２；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６９、６、２４３参照〕。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合に出発化合物としてさらに使用されるべき式（ＩＩＩ）の２−メチルブタ−３−イン−２−オールは、公知であり、商業的に入手できる。

本発明の方法Ａの第二工程を実施する場合に出発化合物として使用されるべき式（ＩＶ）のアルキニルアニリドは、新規であり、本特許出願の別の主題である。式（ＩＶ）のアルキニルアニリドは、本発明の方法Ａの第一工程から得られる。

本発明の方法Ａの第三工程を実施する場合に出発化合物として使用されるべき式（Ｖ）のエチニルアニリドは、部分的に新規であり（Ｒ^１がフッ素を表す場合）、また本特許出願の主題である。式（Ｖ）のエチニルアニリドは、本発明の方法Ａの第二工程から得られる。

本発明の方法Ａの第三工程を実施する場合に出発化合物として使用されるべき式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドは、公知である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１、２６、３４６−３５１；Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．１９９８、８８、１４３−１５１；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、２４４０−２４４５参照）。

個々の反応工程に関する注釈：
第一工程
ハロゲン化アリールとアセチレンとのカップリングは、原則的に公知である。しかし、この場合には、種々の副反応が生じることができるという理由から、化合物を良好な収率で得ることには問題がある。第一の副反応は、（ＩＶ）のアルキニルアニリドの脱水反応であり、脱水反応の後には（Ｖ）のエチニルアニリドを生成させるためにアセトンを分離することができない（次の反応図参照）。

この理由により、ブチノールがハロゲン化アリールと極めてわずかな収率で反応するだけであることが実際に公知である（例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００４、４５、１６０３−１６０６参照）。

第二の副反応は、次の反応図に従うインドールの生成である：

この２−ハロゲンアニリドとアセチレン類からの環化反応も、文献から公知である（例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００４、４５、６９３−６９７参照）。

本発明の方法Ａの第一工程は、遷移金属触媒の存在下で、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で実施される。しかし、この他の触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）もまた使用できる。

本発明の方法Ａの第一工程は、好ましくは、ハロゲン化銅と、助触媒としてトリフェニルホスフィンの存在下で実施され、この場合はヨウ化銅が特に好ましい。

本発明の方法Ａの第一工程はまた、原則として銅塩を存在させずに実施することができ、この場合にはパラジウム触媒の量が著しく増量される。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合には、操作は塩基の存在下で、好ましくは第二級アミン又は第三級アミンの存在下で行われる。好ましくはジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンが使用され、特に好ましくはトリエチルアミンが使用される。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合には、希釈剤の使用は必要がない。しかし、炭酸アルカリが塩基として、例えば溶媒としてニトリル類中で使用することができる。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合には、操作は一般的には２０℃から１２０℃の範囲内の温度、好ましくは５０℃から１００℃の範囲内の温度で行われる。

本発明の方法Ａの第一工程を実施する場合には、式（ＩＩ）のアニリド１モル当たり一般的に１モルから１．５モル、好ましくは１モルから１．１モルの式（ＩＩＩ）の２−メチルブタ−３−イン−２−オール並びに０．０１から１モル％の遷移金属触媒及び１から１０モルの塩基が使用される。

驚くべきことに、遷移金属触媒について通常必要な量と異なり、本発明の反応は、極めて少量の触媒を使用する場合でも極めて良好な収率で生じることが見出された。

第二工程
本発明の方法Ａの第二工程は、好ましくは、アセトンよりも高い温度で沸騰する希釈剤中で実施され、従ってアセトンは反応混合物から適当ならば減圧下で連続的に除去することができる。

塩基に関して不活性である全ての溶媒、例えば炭化水素、クロロハイドロカーボン類、エーテル類又はアミド類が考慮される。次のシクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジメトキシメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンを使用することが好ましく、トルエン及びキシレンが特に好ましい。

本発明の方法Ａの第二工程は、塩基の存在下で実施される。塩基として次の塩基：アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム；アルコラート類、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムブチラート；炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが考慮される。

インドール閉環は完全には回避できない。この理由は、このインドール閉環はまた塩基触媒反応でもあるからである（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００３、５９、１５７１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１、２０００、１０４５−１０７５参照）。しかし、これにもかかわらずインドール形成は、反応完結後に急速冷却することによりかなりの程度まで抑制することができる。

本発明の方法Ａの第二工程を実施する場合には、操作は一般的に４０℃から１５０℃の間の温度で行われる。選択される温度はできるだけ低いが、反応が十分に早く生じるのに十分に高い。

本発明の方法Ａの第二工程を実施する場合には、一般的に、式（ＩＶ）のアルキニル１モル当たり０．０５モルから１．０モルの塩基が使用される。

第三工程
本発明の方法Ａの第三工程は、好ましくは溶媒の存在下で高められた温度で生じる。

本発明の方法Ａの第三工程を実施する場合には、溶媒として次の溶媒：炭化水素、クロロハイドロカーボン類、ニトリル類、アルコール類、ケトン類、エーテル類、アミド類、又はエステル類が考慮される。次の溶媒：トルエン、キシレン、メシチレン、デカリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブチロニトリル、バレロニトリル、プロピオニトリル、シクロヘキサノン、エチレングリコールモノエチルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド、酢酸ブチルエステルが具体的に挙げられる。次の溶媒：キシレン、ブチロニトリル又はバレロニトリルを使用することが好ましい。

本発明の方法Ａの第三工程を実施する場合には、操作は一般的に８０℃から２００℃の間の温度で行われる。

式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドの二量化を最小限に抑えるために、式（Ｖ）のエチニルアニリドは溶媒に入れることが好ましく、及び式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドが高められた温度で徐々に加えられる。

完全な反応を達成するために、過剰の式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドが用いられる。しかし、また前記の量よりも少ない量を使用することができる。式（Ｖ）のエチニルアニリド１モル当たり通常は０．９ルモルから１．５モル、好ましくは１．０５モルから１．２５モルの式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドが使用される。式（Ｖ）のエチニルアニリド１モル当たり０．５モルから１．５モル、好ましくは０．９モルから１．２５モルの式（ＶＩ）のチオフェンジオキシドを使用することもできる。精製は結晶化によって生じる。

第四工程
窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］の分離は、公知の方法に従って塩基性又は酸性条件で行なうことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｅｄ．３、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９参照）。

本発明の方法Ａの全ての工程は、特に示されない場合には、一般に常圧下で実施される。しかし、加圧又は減圧下で操作することもできる。

式（Ｉ）のビフェニルアミンは、殺菌活性化合物の製造に重要な中間体生成物である。

従って、式（ＶＩＩＩ）

〔式中、
Ｒ^１は水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ又はＣ_１−Ｃ_４−ハロゲンアルキルを表し、
Ｘ^１はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ｘ^２はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ａは下記の部分Ａ１からＡ７：

の一つを表し、
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^４は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表すか、または１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノを表し、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表すか、または１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^８はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表すか、または１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^９はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表すか、または１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^１０は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表すか、または１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表す〕
の殺菌活性カルボキサミド（ＷＯ０３／０７０７０５参照）は、方法Ｂを使用して製造することができ、この場合に、
（１）第一工程で、式（ＩＩ）

（式中、Ｈａｌ、Ｒ^２及びＲ^１は前記で特定された意味を有する）
のアニリドを、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のチオフェンジオキシドと反応させ、
（４）第四工程で、このようにして得られた式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離し、及び
（５）第五工程で、このようにして得られた式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミンを、式（ＩＸ）

（式中、
Ａは前記で特定された意味を有し及び
Ｙはハロゲン又はヒドロキシを表す）
のカルボン酸誘導体と、適当ならば触媒の存在下で、適当ならば縮合剤の存在下で、適当ならば酸結合剤の存在下で及び適当ならば希釈剤の存在下で反応させる。

出発化合物を使用しながら本発明の方法Ｂを実施することが好ましく、この場合には出発化合物の示される部分それぞれは次の意味を有する。好ましい、特に好ましい及び極めて特に好ましい定義が、それぞれの部分が存在する全ての化合物に適用される。

Ｈａｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は、前記の好ましい、特に好ましい及びきわめて特に好ましい定義を有する。

Ａは、好ましくはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５を表す。

Ａは、特に好ましくはＡ１又はＡ２を表す。

Ｒ^３は、好ましくはメチルを表す。

Ｒ^４は、好ましくはヨウ素、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^４は、特に好ましくはメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^５は、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルを表す。

Ｒ^５は、特に好ましくは水素又はフッ素を表す。

Ｒ^６は、好ましくは水素、塩素、メチル、アミノ又はジメチルアミノを表す。

Ｒ^６は、特に好ましくはメチルを表す。

Ｒ^７は、好ましくはメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^８は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^８は、特に好ましくはヨウ素、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^９は、好ましくは臭素又はメチルを表す。

Ｒ^９は、特に好ましくはメチルを表す。

Ｒ^１０は、好ましくはメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｒ^１０は、特に好ましくはメチル又はトリフルオロメチルを表す。

Ｙは、好ましくは塩素又はヒドロキシを表す。

本発明の方法Ｂの第一工程から第四工程は、本発明の方法Ａの第一工程から第四工程に対応し、上記の記載に従って実施される。

本発明の方法Ａの第五工程を実施するための出発化合物として使用されるべき式（ＩＸ）のカルボン酸誘導体は、公知である及び／又は公知の方法に従って製造することができる（ＷＯ０３／０６６６０９、ＷＯ０３／０６６６１０、ＥＰ−Ａ０５４５０９９、ＥＰ−Ａ０５８９３０１、ＥＰ−Ａ０５８９３１３及びＵＳ３，５４７，９１７参照）。

全ての不活性有機溶媒が、本発明の方法Ｂの第五工程を実施するための希釈剤として考慮される。好ましい例は：脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；これらと水又は純水との混合物である。

本発明の方法Ｂの第五工程は、適当ならば適当な酸受容体の存在下で実施される。全ての慣用の無機又は有機塩基がこれ自体考慮される。好ましい例は：アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコラート、酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸アンモニウム、並びに第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。

本発明の方法Ｂの第五工程は、適当ならば適当な縮合剤の存在下で行われる。これらの種類のアミド化反応に慣用される全ての縮合剤が考慮される。例として、酸ハロゲン化物形成剤、例えばホスゲン、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン又は塩化チオニル；酸無水物形成剤、例えばクロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸メチルエステル、クロロギ酸イソプロピルエステル、クロロギ酸イソブチルエステル又はメタンスルホニルクロリド；カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は他の慣用の縮合剤、例えば五酸化リン、ポリリン酸、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。

本発明の方法Ｂの第五工程は、適当ならば触媒の存在下で実施される。例として、次の４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又はジメチルホルムアミドが挙げられる。

本発明の方法Ｂの第五工程を実施する場合には、反応温度は広い範囲の中で変化させることができる。一般には、操作は０℃から１５０℃の温度で、好ましくは０℃から８０℃の温度で行われる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための本発明の方法Ｂの第五工程を実施するために、式（ＩＸ）のカルボン酸誘導体１モル当たり、一般的には０．８から１５モル、好ましくは０．８から８モルの式（Ｉ）のビフェニルアミンが使用される。

ビフェニルアミンを製造するための本発明の方法及び殺菌活性カルボキサミドを製造するための本発明の方法を、前記の説明を例証する以下の実施例で説明する。しかし、実施例は、限定的な方法として解釈されるべきではない。

調製実施例

工程１：Ｎ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アセトアミド

トリフェニルホスフィン０．３２ｇ（１．２ミリモル、純度９９％）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド０．０８５ｇ（０．１２ミリモル、純度９９％）及びヨウ化銅（Ｉ）０．１４ｇ（０．７２ミリモル、純度９８％）を、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド５６．８ｇ（０．２４モル、純度９８％）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール３０．９ｇ（０．２６４モル、純度９８％）及びトリエチルアミン１２１．４ｇ（１．２モル）の混合物に加え、得られた混合物を８５℃で攪拌しながら６時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを真空中で蒸留し、トルエン約１７０ｍｌを加え、同量の水を加え、及びこれらの相を約７０℃で分離した。

室温まで冷却した後に、所望のＮ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１イル）フェニル］アセトアミド３４．４ｇが、純度９７％を有する白色固体物質としてトルエン相から結晶化する（収率：理論収量の９１％）。
凝固点：１２０℃

工程２：Ｎ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセトアミド

３０％メタノールナトリウムメチラート溶液３．２ｇ（０．０１８モル）を、Ｎ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］アセトアミド２１．７ｇ（０．０９モル、純度９７．７％）と乾燥トルエン１８０ｍｌとの懸濁液に加えた。得られた混合物を還流下で加熱し、約６０ｍｌの蒸留液を１時間にわたって除去した。反応を行いながら、反応混合物の熱負荷をできるだけ低く保ち（急速加熱、反応が完結した後の急速冷却）、望まれていないインドール形成を抑制した。得られた混合物をトルエンで希釈し、３回水洗し、乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。

これにより、Ｎ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセトアミドの明るいベージュ色の結晶１５．２ｇ（収率：理論収量の７６．２％）が得られ、これをキシレンから再結晶した。
融点：１０３℃

工程３：Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド

３，４−ジクロロチオフェン−１，１−ジオキシド６．７ｇ（０．０３６モル）を乾燥トルエン５０ｍｌに溶解した溶液を、乾燥キシレン３０ｍｌに溶解したＮ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセトアミド５．３ｇ（０．０３モル）に、１３０℃で攪拌しながら４時間にわたって滴加した。同時に、トルエンを、１３０℃の内部温度を維持する様な方法で蒸留した。混合物を１３０℃で２時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸留した。粗収量は１０．４ｇに達した。

キシレンから再結晶した後に、この反応によりＮ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド６．５ｇ（収率：理論収量の７２．７％）が得られた。
融点：１３８°−１４０℃

別法：
３，４−ジクロロチオフェン−１，１−ジオキシド７．３ｇ（０．０３９６モル）を乾燥ｎ−ブチロニトリル３０ｍｌに溶解した溶液を、乾燥ｎ−ブチロニトリル３０ｍｌに溶解したＮ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセトアミド５．８ｇ（０．０３３モル）を還流下で攪拌しながら８時間にわたって滴加した。次いで、この混合物を還流下で６時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸留した。粗収量は合計１２．７ｇとなった。

キシレンから再結晶した後に、この反応によりＮ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド７．６ｇ（収率：理論収量の７７．５％）が得られた。
融点：１３８°−１４０℃

工程４：３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン

約４５％水酸化カリウム水溶液０．０８モルを、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド６．３ｇ（０．０２モル、純度：９５％）と２−メトキシエタノール１２ｍｌとの懸濁液に加えた。これを１００℃に加熱し、４時間攪拌し、冷却し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物を氷水と混合し、トルエンを用いて数回抽出した。

乾燥し、トルエンを蒸留した後に、これにより３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン４．８ｇ（収率：理論収量の９２％）が褐色固体物質として得られた。
融点：５８℃

工程１：Ｎ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド

トリフェニルホスフィン０．１２ｇ（０．４５ミリモル、純度９９％）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド０．０３２ｇ（０．０４５ミリモル、純度９９％）及びヨウ化銅（Ｉ）０．０５２ｇ（０．２７ミリモル、純度９８％）を、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド２５．０ｇ（０．０９モル、純度９９％）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール１１．６ｇ（０．１３５モル、純度９８％）及びトリエチルアミン４５．５ｇ（０．４５モル）の混合物に加え、得られた混合物を８５℃で攪拌しながら６時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを真空中で蒸留し、残留物をトルエン約７０ｍｌに溶解し、それぞれ水３０ｍｌを用いて３回洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物を酢酸エチルエステルに溶解し、シリカゲルを用いて濾過した。

ロータリーエバポレーターで化合物を濃縮した後に、この反応によりＮ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド８２．８％からなる赤色油状物１２．８ｇが得られた。

工程２：Ｎ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド

３０％メタノールナトリウムメチラート溶液０．５４ｇ（０．００３モル）を、Ｎ−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド５．０ｇ（０．０１５モル、純度８２．８％）を乾燥トルエン３０ｍｌに溶解した溶液に加えた。混合物を還流下で加熱し、約１０ｍｌの蒸留液を１時間にわたって除去した。反応を行いながら、反応混合物の熱負荷をできるだけ低く保った（急速加熱、反応が完結した後の急速冷却）、望まれていないインドール形成を抑制した。得られた混合物をトルエン１５ｍｌで希釈し、それぞれ水２０ｍｌを用いて２回洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で蒸留した。

この反応により、Ｎ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド７７．３％からなる赤色油状物３．３ｇ（収率：理論収量の７７．５％）が得られた。

工程３：Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド

３，４−ジクロロチオフェン−１，１−ジオキシド２．０ｇ（０．０１１モル）を乾燥２−メトキシエタノール１５ｍｌに溶解した溶液を、Ｎ−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド２．６ｇ（０．００９モル）を乾燥２−メトキシエタノール１５ｍｌに溶解した溶液（濃度７７．３％）に、還流下で攪拌しながら４時間にわたって滴加した。次いで、混合物を沸点で３時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸留した。

カラムクロマトグラフィーで精製した後に、この反応により、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド２．３ｇ（収率：理論収量の７４．２％）が得られた。
融点：１３０°−１３１℃

約４５％の水酸化カリウム水溶液０．０２４モルを、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド２．１ｇ（０．００６モル）と２−メトキシエタノール４ｍｌとの懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌し、冷却し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物を氷水と混合し、トルエンを用いて数回抽出した。

乾燥し、トルエンを蒸留した後に、この反応により３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン１．４ｇ（収率：理論収量の９１％）が褐色固体物質として得られた。
融点：５８℃

３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン０．３３３ｇ（１．３ミリモル）及び３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド０．３０４ｇ（１．５６ミリモル）をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３６ｍｌ（２．６ミリモル）と混合した。この反応溶液を６０℃で１６時間攪拌した。これを分析のために濃縮し、及びシクロヘキサン／酢酸エチルエステルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ分離した。

この反応により、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド０．３９ｇ（理論収量の７２％）及びｌｏｇＰ（ｐＨ２．３）＝３．３３が得られた。

Claims

一般式（Ｉ）のビフェニルアミンの製造方法であって、

（式中、
Ｒ^１は水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ又はＣ_１−Ｃ_４−ハロゲンアルキルを表し、
Ｘ^１はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ｘ^２はフッ素、塩素又は臭素を表す）
方法Ａで、
（１）第一工程で、式（ＩＩ）

（式中、
Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシを表し、及び
Ｒ^１は前記で特定された意味を有する）
のアニリドを、式（ＩＩＩ）

の２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させ、
（２）第二工程で、このようにして得られた式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のアルキニルアニリドからアセトンを塩基の存在下で分離し、
（３）第三工程で、このようにして得られた式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のエチニルアニリドを、式（ＶＩ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のチオフェンジオキシドと反応させ、及び
（４）第四工程で、このようにして得られた式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離する
ことを特徴とする、方法。
Ｈａｌが塩素、臭素又はヨウ素を表し、
Ｒ^１が水素、フッ素、塩素、メチル、ｉｓｏ−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ又はメチルチオを表し、
Ｒ^２が水素、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを表し、
Ｘ^１がフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ｘ^２がフッ素、塩素又は臭素を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ−ａ）

（式中、Ｈａｌ及びＲ^２は請求項１又は２で特定された意味を有する）
のアニリドを出発化合物として使用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
一般式（Ｉ）のビフェニルアミンの製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１で特定された意味を有する）
式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離することを特徴とする、方法。
一般式（Ｉ）のビフェニルアミンの製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１で特定された意味を有する）
式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のエチニルアニリドを、式（ＶＩ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のチオフェンジオキシドと反応させ、
及び、このようにして得られた式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離することを特徴とする、方法。
式（ＶＩＩＩ）のカルボキサミドの製造方法であって、

〔式中、
Ｒ^１は水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ又はＣ_１−Ｃ_４−ハロゲンアルキルを表し、
Ｘ^１はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ｘ^２はフッ素、塩素又は臭素を表し、
Ａは下記の部分Ａ１からＡ７：

の一つを表し、
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^４は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたは１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^５は水素、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノを表し、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたは１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^８はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたは１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^９はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたは１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表し、
Ｒ^１０は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたは１から７個のフッ素、塩素及び／又は臭素原子を有するＣ_１−Ｃ_３−ハロゲンアルキルを表す〕
方法Ｂで、
（１）第一工程で、式（ＩＩ）

（式中、Ｈａｌ、Ｒ^２及びＲ^１は前記で特定された意味を有する）
のアニリドを、式（ＩＩＩ）

の２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させ、
（２）第二工程で、このようにして得られた式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のアルキニルアニリドからアセトンを塩基の存在下で分離し、
（３）第三工程で、このようにして得られた式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で特定された意味を有する）
のエチニルアニリドを、式（ＶＩ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のチオフェンジオキシドと反応させ、
（４）第四工程で、このようにして得られた式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミドから窒素上の保護基［−Ｃ（＝０）Ｒ^２］を酸性又は塩基性条件下で分離し、及び
（５）第五工程で、このようにして得られた式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^２は前記で特定された意味を有する）
のビフェニルアミンを、式（ＩＸ）

（式中、
Ａは前記で特定された意味を有し及び
Ｙはハロゲン又はヒドロキシを表す）
のカルボン酸誘導体と、適当ならば触媒の存在下で、適当ならば縮合剤の存在下で、適当ならば酸結合剤の存在下で及び適当ならば希釈剤の存在下で反応させる
ことを特徴とする、方法。
式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のアルキニルアニリド。
請求項７に記載の式（ＩＶ）のアルキニルアニリドの製造方法であって、
式（ＩＩ）

（式中、Ｈａｌ、Ｒ^２及びＲ^１は請求項１で特定された意味を有する）
のアニリドを、式（ＩＩＩ）

の２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させることを特徴とする、方法。
式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１はフッ素を表し及びＲ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のエチニルアニリド。
請求項８に記載の式（Ｖ）のエチニルアニリドの製造方法であって、
式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１はフッ素を表し及びＲ^２は請求項１で特定された意味を有する）
のアルキニルアニリドからアセトンを塩基の存在下で分離することを特徴とする、方法。