JP2008212588A - 針状体、針状体製造方法および薬物輸送デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】穿刺に際して発生する針状体への荷重の偏りを補正することが可能となり、針状体の破損や変形を抑制して、安定した薬剤投与効果が得られる針状体を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明の針状体は補助パターンを備え、該補助パターンの高さは針の高さより高いことを特徴とする。本発明の構成によれば、皮膚に穿刺するとき、針に先立って補助パターンが皮膚に接触するため、補助パターンにより、皮膚に対する針の進入方向を補正することが出来る。よって、皮膚への押し込みの際に針にかかる荷重の偏りを防止することが可能となる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、針状体、および該針状体の製造方法、並びに、該針状体を用いた薬物輸送デバイスに関するものである。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、μｍオーダーの微細な針状体（以下、単に針状体と呼称する）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。

針状体はバリア機能を有する表皮（より具体的には表皮の最外層に形成されている角質層）に穿孔を形成し、その穿孔から通常の経皮吸収では表皮のバリア機能に阻害されて投与不可能な薬剤をも体内に吸収させることが可能となる。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。

この際に用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さ、および先端角、皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、を有していることが望ましく、具体的には、針状体の直径は数μｍから１００μｍ程度、針状体の先端角度は３０°以下、針状体の長さは数十μｍから数百μｍ程度、であることが望ましいとされている。

より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の高さの針状体が必要となる。

また、針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体先端部が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性樹脂が有望視されている（特許文献２参照）。

また、針状体を製造する方法として、フォトリソグラフィー法を活用する方法が知られている（特許文献３参照）。
米国特許第６，１８３，４３４号明細書 特開２００５−２１６７７号公報 特開２００２−２３９０１４号公報

しかしながら、皮膚への穿刺に際して、針状体が破損、または変形する恐れがある。針状体の破損／変形は、針状体の機械強度の低下により発生し、薬剤投与量の低下を引き起こす。

また、特に、角質層を貫通するために、針状体を高アスペクト比（針の幅に対する高さの比）、先端角度を先鋭化などした場合、針状体の機械強度の低下の問題は顕著となる。

また、特に、人体への影響を低減するために針状体に生体適合性樹脂を用いる場合、選択できる材料には制限があり、材料の強度のみで破損／変形を抑制することは困難である。

また、特に、薬剤投与効果を高めるために針状体を複数本の規則的に配列された形（例えば、アレイ状に針を配列）とした場合、針毎に押し込み時の荷重が異なり、この偏りを補正することが出来ないため、針状体の一部または全体が破損し、皮膚の穿刺状況にばらつきが生じ、結果として安定した薬剤投与または薬理効果を得ることが困難である。よって、薬剤投与効果や再現性を向上させることが困難であるという問題が生じる。

また、特に、針状体を専用の装置や器具を用いずに皮膚への押し込みを行う場合、皮膚の穿刺状況にばらつきは多く発生する。手押しにより皮膚へ針状体を押し込む場合、針状体にかかる荷重に偏りが発生し、一部の針状体に荷重が集中する。このため、荷重が集中した箇所の針状体が破損、または変形し、薬剤投与量の低下を招く。また、押し込みを行う皮膚の場所や状態、押し込む力のかけ具合によっても荷重の偏りは大きく異なるため、針状体の破損や変形の度合いも押し込むたびに変わり、結果として薬剤投与効果の再現性の低下につながる。

そこで、本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、穿刺に際して発生する針状体への荷重の偏りを補正することが可能となり、針状体の破損や変形を抑制し、安定した薬剤投与効果が得られる針状体を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、微細な針状体において、皮膚を穿刺する微細な針と、前記微細な針の近傍に補助パターンと、を備え、前記補助パターンの高さは、針の高さよりも高いことを特徴とする針状体である。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体であって、補助パターンは、針の周囲を包囲した補助パターンであることを特徴とする針状体である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１または２のいずれかに記載の針状体であって、微細な針が、複数本規則的に配列されていることを特徴とする針状体である。

請求項４に記載の本発明は、請求項１から３のいずれかに記載の針状体を用いた薬物輸送デバイスである。

請求項５に記載の本発明は、微細な針状体の製造方法において、基板にレジストを塗布する工程と、前記レジストを針および補助パターンに併せてパターニングする工程と、前記レジストを塗布した方向から、基板にエッチングを行う工程とを備えたことを特徴とする針状体製造方法である。

請求項６に記載の本発明は、請求項５に記載の針状体製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うことを特徴とする針状体製造方法である。

本発明の針状体は、補助パターンを備え、該補助パターンの高さは針の高さより高いことを特徴とする。本発明の構成によれば、皮膚に穿刺するとき、針に先立って補助パターンが皮膚に接触するため、補助パターンにより、皮膚に対する針の進入方向を補正することが出来る。よって、皮膚への穿刺の際に、針にかかる荷重の偏りを防止することができ、針状体の破損や変形を抑制し、安定した薬剤投与効果を得ることが出来る。

以下、本発明の針状体について説明を行う。
本発明の針状体は、
皮膚を穿刺する微細な針と、
前記微細な針の近傍に補助パターンと、を備え、
前記補助パターンの高さは、針の高さよりも高いこと
を特徴とする。

本発明の針状体は、薬剤投与用の針（図１・１０１）の周辺に、押し込み時の針状体にかかる荷重の偏りを防止するための補助パターン（図１・１０２）を形成することにより、押し込み時の針状体にかかる荷重を均一に分散させることが可能となる。これにより、穿刺時にかかる荷重の偏りを補正することが可能となり、針状体の破損を抑制し、安定した薬剤投与効果を得ることが可能となる。

このとき、補助パターンの形状は、皮膚への押し込みの際に針状体にかかる荷重の偏りを防止することが必要であるため、針状体が皮膚へ接触する前に皮膚に対する針状体の進入方向を補正する必要があり、具体的には針状体以上の高さを有していることが必要となる。

また、補助パターンは、針の周囲を包囲した補助パターンであることが好ましい。このとき、補助パターンは薬液をせき止める囲いとして作用し、塗布した薬液が針状体の外へ流出することを抑制することが出来る。このため、補助パターンを薬剤定量用の容器として利用することが出来る。

また、補助パターンの配置は、針状体のパターン部の周囲の周辺部の一部、または最外周部の針状体の形状をより強度の高い形状であっても良い。
例えば、柱状構造（図２・１０４）（図２・１０５）や球面構造（図２・１０６）としても良い。この場合、針の周囲を包囲する場合に比べ、穿刺時に皮膚へ接触する補助パターンの面積を減少させることが可能であり、押し込み圧力の分散を低減でき、針状体の穿刺能力を低減することなく、押し込み圧力の偏りを補正することが可能となる。

針状体を構成する材料は特に制限されないが、生体適合性材料である医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン、糖質等を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成出来る。生体適合性材料を用いれば、微細な針状体が折れて、体内に取り残された場合も、無害であるという効果を奏する。

補助パターンの構成材料についても、針状体と同様、材料に制限されるものではなく、また、作製方法によっては針状体と異なる材料を用いることも可能である。

針状体の製造方法としては、薬剤投与用針状体と荷重均一化のための補助パターンを形成可能な製造方法であれば良い。
例えば、レーザーを用いて基板に針状体パターン及び補助パターンを形成するための加工孔を形成した後に、転写成型により凹凸反転させた針状体パターンと補助パターンを一括成型する方法や、
シリコンウェハ上にレジストを塗布し、レジスト解像限界以下のパターン密度を調整することにより露光量を制御するフォトマスク（例えば、グレーマスク）を用いて、針状体形状形成用レジストパターンと補助パターン形成用のレジストパターンを形成し、そのレジストパターンをもとにドライエッチングを用いてシリコンウェハを加工することにより形成する方法等が挙げられる。

特に、レジストパターンを形成し、エッチングを行う製造方法が、本発明の針状体の製造方法として好ましい。レジストパターンを形成する工程において、針および補助パターンの配置を一括して決定することが出来るため、精度良く針、および補助パターンを配置し、針状体を製造することが出来る。

また、作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行っても良い。

このとき、転写加工成形としては、公知の転写加工成形法を適宜選択して用いて良い。例えば、Ｎｉ電鋳法、型取り用樹脂等を用いる方法などにより、複製版を作り、複製版を用いたインプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法などを行っても良い。

機械的強度が高く、多面付けされた複製版を作ることにより、同一の複製版で多量かつ大画面に、針状体を製造することが出来るため、生産コストを低くし、生産性を高めることが出来る。
また、材料の加工特性によらず、形状を転写することが出来るため、一般的な樹脂を構成材料とした針状体を製造することが出来る。また、特に、生体適合樹脂で構成された針状体を形成することが出来る。生体適合性樹脂としては、例えば、医療用シリコン樹脂、マルトース、ポリ乳酸、デキストランなどを用いても良い。

以下、本発明の針状体の製造方法について、具体的に一例を挙げながら説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体の製造方法は下記実施例に限定されず、各工程において公知の資料から類推できる他の製造方法をも含むものとする。

＜実施例１＞
まず、シリコンウェハ（図３・２０１）を用意した。このとき、シリコンウェハの厚みは５２５μｍで直径は４インチであり、半導体製造プロセスで一般的に用いられるものである。

次に、シリコンウェハ上にポジ型フォトレジスト（商品名：ＬＡ−９００）を塗布した。（図３・２０２）このとき、レジストの膜厚を測定したところ２０μｍであった。

次に、このレジストをフォトリソグラフィー法により針状体及び保護パターン作製用のレジストパターンを形成した。
このとき、用いたフォトマスクはＬＡ−９００の解像限界よりも小さいパターン、具体的には直径０．５μｍの正方形を任意の密度に配列させたフォトマスクマスク（グレーマスク）を用いて露光量の調整を行った。

また、このときの針状体作製用レジストパターンの形状は直径１００μｍ、高さ２０μｍの半球形状（図３・２０３）であった。針状体形成用レジストパターンの配置はピッチ（隣り合うレジストの中心間の距離）が２００μｍで縦横共に５本ずつとした。

また、このときの保護パターン形成用レジストパターンの形状は一辺の長さが１５０μｍ、高さ２０μｍの四角柱形状（図３・２０４）であり、針状体形成用レジストパターンエリアの対角線上４箇所に配置した。補助パターンの中心が近接する針状体形成用パターン中心から３００μｍの距離に位置するように配置した。

次に、保護パターン形成用レジストパターンおよび針状体作製用レジストパターンをエッチングマスクとして、誘導結合プラズマ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ：以下、ＩＣＰと記述）を用いたプラズマエッチングにより、シリコンウェハを加工した。エッチングガスにはフルォロカーボン系ガスと酸素ガスの混合ガスを用いた。

このとき、エッチングにより、針状体パターンを形成するための半球状のレジストパターンの直径はエッチングの進行とともに縮小し（図３・２０５）、シリコンウェハが２５０μｍ加工された段階で、完全に消滅した。これにより根本幅１００μｍ、高さ２５０μｍの針状体（図３・２０７）が形成された。一方、補助パターン作製用のレジストパターンについても、ＩＣＰエッチングにより縮小し（図３・２０６）、シリコンの加工が終了した段階でレジストパターンは完全に消滅したが、レジスト形状が四角柱であるため、ＩＣＰエッチングにより形成された補助パターンの形状も、一辺が１５０μｍ、高さ２５０μｍの四角柱（図３・２０８）となっていた。

以上の作製工程を経て本発明にかかる針状体を完成させた。

本実施例の利点として、シリコンのＩＣＰエッチングの条件、例えばフルォロカーボン系ガス及び酸素ガスの混合比や、ＩＣＰ出力、エッチングバイアス、基板冷却温度等を変えることにより針状体形状、例えば、高さや針状体の側壁角度を調整することができ、また、針状体と補助パターンを一括で形成することが可能である。

＜実施例２＞
実施例１で製造された針状体を母型とし、転写加工成形を行った。

まず、実施例１で製造された針状体を母型とし、電解メッキ法によりニッケル複製版を作製した。このとき、シード層としては蒸着により作製したニッケル層３０ｎｍを用い、電解メッキ時のメッキ液にはスルファミン酸ニッケル溶液を用いた。また、メッキ浴のｐＨは４．７、メッキ浴槽温度５０℃とし、膜厚４００μｍまでニッケルを成膜した。

次に、ニッケルの成膜後、母型として使用したシリコン及びレジストを９０℃、２５ｗｔ％濃度の水酸化カリウム水溶液により溶解除去し、シリコン原版の凹凸反転パターンを有するニッケル複製版（図３・２０９）を完成させた。

次に、１７０℃の加熱により軟化させたポリ乳酸に上記のニッケル複製版を用いて熱プレス成型した。このとき、ニッケル複製版のポリ乳酸への押し込み圧力は１５ＭＰａ、保持時間は１分とし、保持時間経過後にポリ乳酸及びニッケル複製版を室温まで冷却したのちに、ニッケル複製版を剥離し、生体適合性樹脂であるポリ乳酸で構成された本発明の針状体（図３・２１０）を製造することが出来た。

本発明の針状体は、医薬、創薬、化粧品などの薬物を輸送するデバイスに用いる微細な針として、利用することが期待できる。

本発明の針状体の一例を示す概略図である。 本発明の針状体の一例を示す概略図である。 本発明の針状体を製造する方法の一例を示す工程図である。

符号の説明

１０１……針状体
１０２……本発明にかかる補助パターン
１０３……基板
１０４、１０５、１０６……本発明にかかる補助パターン形状及び配置の一例
２０１……シリコンウェハ
２０２……レジスト層
２０３……針状体形成用レジストパターン
２０４……補助パターン形成用レジストパターン
２０５……エッチングにより縮小した針状体形成用レジストパターン
２０６……エッチングにより縮小した補助パターン形成用レジストパターン
２０７……針状体
２０８……補助パターン
２０９……シリコン原版より作製したＮｉ複製版
２１０……Ｎｉ複製版をもとに一括成型した本発明にかかる針状体

Claims (6)

1. 微細な針状体において、
   皮膚を穿刺する微細な針と、
   前記微細な針の近傍に補助パターンと、を備え、
   前記補助パターンの高さは、針の高さよりも高いこと
   を特徴とする針状体。
2. 請求項１に記載の針状体であって、
   補助パターンは、針の周囲を包囲した補助パターンであること
   を特徴とする針状体。
3. 請求項１または２のいずれかに記載の針状体であって、
   微細な針が、複数本規則的に配列されていること
   を特徴とする針状体。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の針状体を用いた薬物輸送デバイス。
5. 微細な針状体の製造方法において、
   基板にレジストを塗布する工程と、
   前記レジストを針および補助パターンに併せてパターニングする工程と、
   前記レジストを塗布した方向から、基板にエッチングを行う工程と
   を備えたことを特徴とする針状体製造方法。
6. 請求項５に記載の針状体製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うこと
   を特徴とする針状体製造方法。