JP4954656B2 - 針状体および針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医療、創薬、化粧品等に用いられる微細な針状体に関する。

薬剤を経皮的に投与する方法として、注射針による皮膚真皮層への穿刺、皮膚表面への薬剤／軟膏剤の塗布、貼付型経皮投与製剤の使用が挙げられる。

真皮層には、神経細胞が含まれるので注射針の真皮層への穿刺は疼痛を伴い、また塗布剤や貼付型経皮投与製剤では、経皮投与可能な薬剤は少ないという問題点がある。

経皮投与可能な薬剤が少ない理由は、角質層の不透過性による。角質層は厚さ１０〜３０μｍの層状構造をなし、種々の物質の体内への侵入、及び種々の物質の体内からの漏出を防ぐバリアとなり、そのため薬剤が角質層下へ透過することが困難となっている。

経皮的に薬剤の透過性を向上させるためのデバイスの形態として、痛みを伴わない無痛針としてマイクロニードルの開発が進められている。

例えば、医療用マイクロニードルは体内への薬剤の供給や体内からの血液／体液の採取に用いられることを目的とする、マイクロニードルの内部に形成された貫通口を液体が通過するタイプが提案されている（特許文献１、非特許文献１）。

また、アレイ状に配置した貫通口の無いマイクロニードルのニードルアレイ面に、あらかじめ薬剤を塗布し、ニードルアレイ面を皮膚に押し付けることにより、ニードル表面と皮膚の間を浸透するタイプが提案されている（特許文献２、非特許文献２）。

更に薬剤の浸透性を向上させるためにマイクロニードル表面及び／または、マイクロニードルが形成された基板に溝を形成し、流体経路を設けたタイプが提案されている（特許文献３、特許文献４）。

特許文献等は以下の通り。
特開２００２−３６９８１６号公報 Shyh-Chyi Kuo et al. Tamkang Journal of Science and Engineering, Vol. 7, No. 2, pp. 95-98A(2004), Novel Polymer Microneedle Arrays and PDMS Micromolding Technique 特開２００４−１１４５５２号公報 Jung-Hwan Park et al. Journal of Controlled Release 104(2005) 51-66, Biodegradable polymer microneedles : Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery 特表２００５−５０１６１５号公報 特表２００５−５１４１７９号公報

前述した従来の技術にあっては、次の問題があった。

すなわち、特許文献１や非特許文献１に記載された技術の場合、マイクロニードルの内部に貫通口を形成する必要があるため、マイクロニードルの作製工程が煩雑となってしま
う問題点や薬剤の体内への供給や体内から血液／体液の採取を行うためには、マイクロニードル内部の貫通口径が重要であり、貫通口経を大きくするとマイクロニードルの強度が低下し、貫通口経が小さくなると液体の通過が困難となってしまうため、マイクロニードルの太さと貫通口経の最適な組み合わせが制限され、良好なマイクロニードル形状を得ることが困難であった。

また特許文献２や非特許文献２に記載された技術の場合、薬剤を効率よく皮膚内に浸透させるために、表皮の厚み（５０〜１５０μｍ）を超える２００μｍ程度の長さのニードルを、アレイ状に多数配置して用いられるのが一般的であるが、従来のマイクロニードルの形状、大きさでは、ニードル１本あたりの薬剤の浸透量が足りないため、単にニードルをアレイ状に配置するだけでは、十分な量の薬剤を投与することが出来ない。また、薬剤の浸透量を高めるために、ニードルをそれ以上大きくすると、疼痛を感じてしまうため、無痛針として機能しなくなってしまう。

また特許文献３や特許文献４に記載された技術の場合、マイクロニードルアレイ中の各マイクロニードルの表面に溝を作成する必要があるが、マイクロニードルのサイズが小さいため、正確に全てのマイクロニードルに溝を形成することが困難であった。このため、作製されたマイクロニードルアレイは、薬剤の体内への供給や体内から血液／体液の採取の効率に個体差が生じる問題があった。

本発明は、これらの問題点を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、生体へ薬剤を供給または／及び生体から血液または／及び体液を採取する効率を大幅に向上させながら、表皮への穿刺に十分な強度を有する針状体及び、その簡便な製造方法を提供することにある。

請求項１に記載の本発明は、微細な針状体において、針状体を支持する針状体骨格部と、針状体の少なくとも表面に、多孔質材料からなる薬剤保持部とを備えたことを特徴とする針状体である。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体であって、針状体骨格部が、針状体の先端部に表出していることを特徴とする針状体である。

請求項３に記載の本発明は、請求項1または２のいずれかに記載の針状体であって、多孔質材料が多孔質シリコンであることを特徴とする針状体である。

請求項４に記載の本発明は、請求項１から３のいずれかに記載の針状体であって、多孔質材料が多孔質ガラスであることを特徴とする針状体である。

請求項５に記載の本発明は、請求項１から４のいずれかに記載の針状体であって、前記針状体が、基材上に、アレイ状の形を成して複数配置されていることを特徴とする針状体。

請求項６に記載の本発明は、請求項５に記載の針状体であって、基材表面に、薬剤保持層を有することを特徴とする針状体である。

請求項７に記載の本発明は、微細な針状体の製造方法において、針状体骨格部を形成する骨格部形成工程と、前記針状体骨格部の少なくとも表面に多孔質の薬剤保持部を形成する多孔質部形成工程とを備えたことを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項８に記載の本発明は、請求項７に記載の針状体の製造方法であって、基材から突出し、アレイ状に配置された針状体骨格部を形成し、多孔質部形成工程のとき、針状体骨格部の少なくとも表面に多孔質の薬剤保持部と、基材表面に多孔質の薬剤保持層と、を併せて形成することを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項９に記載の本発明は、請求項７または８のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、多孔質とする部位を、シリコンを用いて形成し、多孔質部形成工程に、電気化学エッチング法を用いることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項１０に記載の本発明は、請求項７または８のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、多孔質とする部位を、ガラスを用いて形成し、多孔質部形成工程に、熱処理の後に酸処理を行うことを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項１１に記載の本発明は、請求項７から１０のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、骨格部形成工程と、多孔質部形成工程との間に、針状体骨格部の先端部を保護する工程を行うことを特徴とする針状体の製造方法である。

本発明によると、生体に薬剤を供給または／及び生体から血液または／及び体液を採取するための針状体において、針状体の少なくとも一部に薬剤保持部が形成されることで、薬剤を針状体に塗布した際に、針状体の薬剤保持部に十分な量の薬剤を保持できるため、針状体が生体へ薬剤を供給または／及び生体から血液または／及び体液を採取する効率を大幅に向上させることが可能となる。

さらに針状体をアレイ状に配置することにより、その効果をより向上させることも可能である。また本発明の針状体は、生体へ薬剤を供給または／及び生体から血液または／及び体液を採取する効率が高いため、アレイ状に配置したときに、１つ１つの針状体を小さくしたり、要求される薬剤投与量を充足する針状体の本数を削減したりことが可能となるため、無痛針としての効果をより発揮することができる。

以下、本発明の針状体および針状体の製造方法の一例を、図面に基づき詳細に説明する。

図１は、本発明に係る針状体の一例を示すものであり、図１（ａ）は針状体の側面図、図１（ｂ）は針状体の断面図である。

また、本発明はこれに限定することなく例えば図２や図３に示す形態をとることもできる。

また図４は、本発明に係る針状体の一例を示す断面図であり、図５（ａ）〜（ｄ）は、この針状体を製造するための手順を示す工程図である。

図１において符号Ｈは針状体を示す。針状体Ｈは、少なくとも針状体骨格部１と薬剤保持部２からなり、針状体Ｈの大きさは、高さ２０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは３０μｍ以上２５０μｍ以下とし、無痛針としての機能を保持するためには、皮膚における角質層の厚さ以上表皮の厚さ以下とすることが望ましい。

また図４は、基板４上に針状体Ｈをアレイ状に形成したものであり、薬剤保持層５を形成することもできる。

針状体骨格部１としては、Ｎａ₂Ｏ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｌｉ₂Ｏ−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−Ｂ₂Ｏ₃系ガラス、ＰｂＯ−Ｂ₂Ｏ₃系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−ＣａＯ−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｌｉ₂Ｏ−Ｐ₂Ｏ₅−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−Ｂ₂Ｏ₃−Ｐ₂Ｏ₅系ガラス、等の分相性ガラスやシリコンを用いることができ、好ましくは、分相後特定の溶媒に対して、溶解度の点で大きな差があり、片方の相だけが溶出する分相性ガラスであるＮａ₂Ｏ−Ｂ₂Ｏ₃−ＳｉＯ₂系ガラス、Ｎａ₂Ｏ−ＳｉＯ₂系ガラスや電気化学エッチング法等により多孔質化するシリコンを用いることが望ましい。

薬剤保持部２は、針状体骨格部１を材料に応じて多孔質化処理を行うことで形成することができる。

例えば、針状体骨格部１がシリコンからなる場合は、多孔質化処理として電気化学エッチングを行うことにより針状体骨格部１の表面を多孔質化し、表面に薬剤保持部２を有する針状体Ｈを作製することができる。

通常、多孔質材料からなる針状体は、強度が不足し皮膚への穿刺時に微細針構造体が倒壊してしまう問題が生じるが、本発明における針状体は、針状体骨格部１を有するために十分な強度を得ることができ、皮膚への穿刺時における針状体の倒壊問題を改善することができる。また図２や図３に示す、針状体Ｈにおいて針状体骨格部１の先端部を残存させた硬質針先端部３を有することにより、皮膚への穿刺を確実に行うことができる。

また基板４は、前述した針状体骨格部１と同様な材料を使用することができ、針状体骨格部１と基板４は、同じ材料または異なった材料から形成することができ、針状体の作製方法によっては、針状体骨格部１と基板４は同じ材料とすることが望ましい。

基板４上に薬剤保持層５を形成する場合は、基板４を材料に応じて多孔質化処理を行えばよい。また、針状体の作製方法によっては、針状体に形成される薬剤保持部２と基板４上に形成される薬剤保持層５を同時に形成することができる。

次に本発明の針状体の製造方法の一例を詳細に説明する。

まず図５（ａ）に示すように基板４上にマスク６層を形成する。マスク層６は、電子線レジスト、フォトレジスト等の感光性樹脂やＣｒ、Ｎｉ、Ｗ等の金属、シリコン酸化膜、シリコン窒化膜、ＺｒＳｉ、ＭｏＳｉ等の金属化合物を用いることができ、基板４の材料に応じて好適な材料を選ぶことが望ましい。

マスク層６が電子線レジストやフォトレジスト等の感光性樹脂である場合は、リソグラフィ法によりパターニングを行う。またマスク層６が金属や金属化合物である場合は、リソグラフィ法及び／またはウェットエッチング法または／及びドライエッチング法を用いてパターニングを行う。

次に図５（ｂ）に示すようにマスク層６が形成された基板４をドライエッチング法、ウェットエッチング法等の加工処理を行い、基板４上に針状体骨格部１を作成する。

さらに図５（ｃ）に示すようにマスク層６を針状体骨格部１が形成された基板４から除去する。マスク層６が感光性樹脂なら、レジスト剥離液、硫酸水溶液等を用い、マスク層６が金属や金属化合物であれば、フッ酸水溶液、バッファードフッ酸水溶液、硫酸溶液、塩酸溶液、硝酸溶液等を用いることができる。

最後に図５（ｄ）に示すように基板４上に形成された針状体骨格部１の表面に薬剤保持部２を形成する。また、必要に応じて基板４の表面に薬剤保持層５を形成することもできる。

一般的に針状体骨格部１がシリコンからなる場合は、電気化学エッチング処理を行うことで針状体骨格部１の表面が多孔質化し、薬剤保持部２が形成される。

また針状体骨格部１が分相性ガラスからなる場合は、まず加熱処理を行い、分相によるからみ合い構造に変え、酸処理を行うことでＳｉＯ₂に富む相以外が溶出されることにより多孔質化し、薬剤保持部２が形成される。

ここで加熱処理の温度は、５００℃〜１３００℃程度、好ましくは５５０℃〜６５０℃程度に設定するのが望ましい。また加熱処理の時間は、１時間〜８００時間、好ましくは、３０時間〜１００時間程度に設定するのが望ましい。

つまり、５００℃〜６５０℃程度の温度及び／または３０時間〜１００時間程度の加熱時間で多孔質化するために効果的な分相による絡み合い構造を得ることができる。

また酸処理は、硫酸溶液、塩酸溶液、硝酸溶液等を用いることができ、溶液の温度を６０℃以上、好ましくは、１００℃以上に設定することが望ましく、溶液の温度が高いほど、溶出速度が大きく、酸処理中に微細針構造体が割れる危険性を低くすることができる。

また基板４の表面に薬剤保持層５を形成する方法も前述した薬剤保持部２の形成方法を用いることができ、薬剤保持部２と薬剤保持層５を同時に形成することもできる。

また、図２及び図３に示される針状体Ｈ’、Ｈ”における硬質針先端部３を形成する場合は、薬剤保持部２及び／または薬剤保持層５を形成する工程の直前に、針状体骨格部１の先端に保護層を形成する必要がある。保護層は、熱硬化性樹脂や光硬化性樹脂、紫外線硬化性樹脂、電子線硬化性樹脂等を用いることができ、ディップコート法、スプレーコート法等で塗布することができる。また保護層は、微細針構造体骨格部１の先端より微細針構造体１の高さの１／５〜１／２、好ましくは１／５〜２／５程度に形成することが望ましい。

前述した全ての工程もしくは、必要に応じて一部の工程を経て本発明における薬剤保持部２及び／または薬剤保持層５が形成された針状体を製造することができる。

図４及び図５を参考にして本発明における実施例を説明する。まずシリコンからなる基板４にフォトレジストをスピンコート法により厚さ４０μｍで塗布し、フォトリソグラフィ法により直径５０μｍのドットパターンをＸＹ方向に１００×１００個でアレイ配列したマスク層６を形成した。

次に針状体骨格部１を形成する工程として、基板４をＣｌ₂によるドライエッチングを実施し、高さ２５０μｍの針状体骨格部１を形成した。

さらにマスク層６を９６％硫酸と３０％過酸化水素水の体積比が３：１からなる硫酸過水を用いて剥離した後、最後に電気化学エッチングにより微細針構造体骨格部１及び基板４の表面を多孔質化し、薬剤保持部２及び薬剤保持層５を形成することにより本発明における針状体が完成した。

図１（ａ）は、本発明に係る針状体の一例の側面図であり、図１（ｂ）は断面図である。 図２（ａ）は、本発明に係る針状体の一例の側面図であり、図２（ｂ）は、断面図である。 図３は、本発明に係る針状体の一例の側面図または断面図である。 図４は、本発明に係るアレイ状に配置された針状体の一例の断面図である。 図５（ａ）〜（ｄ）は、本発明に係るアレイ状に配置された針状体を製造するための手順を示す工程図である。

符号の説明

１・・・針状体骨格部
２・・・薬剤保持部
３・・・硬質針先端部
４・・・基板
５・・・薬剤保持層
６・・・マスク層
Ｈ・・・針状体
Ｈ’・・・針状体
Ｈ”・・・針状体

Claims (10)

1. 微細な針状体において、
   針状体の先端部に表出した硬質針先端部を有する針状体骨格部と、
   前記硬質針先端部を除く前記針状体骨格部の表面に形成された、多孔質材料からなる薬剤保持部と
   を備えたことを特徴とする針状体。
2. 請求項１に記載の針状体であって、
   多孔質材料が多孔質シリコンであること
   を特徴とする針状体。
3. 請求項１に記載の針状体であって、
   多孔質材料が多孔質ガラスであること
   を特徴とする針状体。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の針状体であって、
   前記針状体が、基材上に、アレイ状の形を成して複数配置されていること
   を特徴とする針状体。
5. 請求項４に記載の針状体であって、
   基材表面に、薬剤保持層を有すること
   を特徴とする針状体。
6. 微細な針状体の製造方法において、
   針状体骨格部を形成する骨格部形成工程と、
   前記針状体骨格部の硬質針先端部に対応して保護層を形成する保護層形成工程と、
   前記保護層に覆われていない前記針状体骨格部の表面に多孔質の薬剤保持部を形成する多孔質部形成工程とを備えたことを特徴とする針状体の製造方法。
7. 請求項６に記載の針状体の製造方法であって、
   前記保護層を前記針状体骨格部の先端から前記針状体骨格部の高さの１／５〜１／２の範囲に形成することを特徴とする針状体の製造方法。
8. 請求項６または７に記載の針状体の製造方法であって、
   基材から突出し、アレイ状に配置された針状体骨格部を形成し、
   多孔質部形成工程のとき、前記保護層に覆われていない前記針状体骨格部の表面に多孔質の薬剤保持部と、前記基材の表面に多孔質の薬剤保持部と、を併せて形成すること
   を特徴とする針状体の製造方法。
9. 請求項６から８のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、
   前記針状体骨格部の多孔質とする部位を、シリコンを用いて形成し、
   多孔質部形成工程に、電気化学エッチング法を用いること
   を特徴とする針状体の製造方法。
10. 請求項６から８のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、
    前記針状体骨格部の多孔質とする部位を、ガラスを用いて形成し、
    多孔質部形成工程に、熱処理の後に酸処理を行うこと
    を特徴とする針状体の製造方法。

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