JP2007533611A5 - - Google Patents

Description

免疫沈降およびアフィニティー・マトリックスの研究により、ゲルダナマイシンの主作用機構は、HSP90との結合であることが示された（Whitesellら、1994；SchulteおよびNeckers、1998）。さらに、Ｘ-線結晶学の研究から、ゲルダナマイシンは、ATPとの結合部位で競合し、HSP90の内因性のATPアーゼ（ATPase）活性を阻害することが示された（Prodromouら、1997；Panaretouら、1998）。そして次に、これがクライエント蛋白質をシャペロンする（chaperoning）ことのできる、成熟した多重結合のHSP90複合体の生成を妨げる。その結果、クライエント蛋白質は、ユビキチン・プロテアソーム経路を経る分解の標的にされる。17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）は、クライエント蛋白質を涸渇させるHSP90阻害作用ならびに培養細胞および異種移植モデルでの抗腫瘍活性は保持している（Schulteら、1998；Kellandら、1999）が、肝毒性はゲルダナマイシンよりも有意に弱い（Pageら、1997）。17AAGは、現在、フェーズI臨床試験で評価がなされている。

2-アミノ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（表１の実施例33）

メタノール中の2-アミノ-4-(4-ホルミル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(1当量)の懸濁液に、ピロリジン(5当量)を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を加え、10分間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、黄色の油状物になるまで蒸発した。粗生成物をプレパラティブHPLCで精製した。
LC-MS 保持時間：1.803分、[M+H]⁺ 383

工程２
5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニルアミン

酢酸(300ml)/水(150ml)中のニトロベンゼン(21.5g, 72mmol)懸濁液に、鉄粉(21g, 376mmol)を加え、混合物を油浴温度85℃で〜90分間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を冷却し、水(750ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた抽出液を水酸化ナトリウム水溶液(300ml, 2M)、水(2×500ml)および飽和食塩水(200ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の固体(18.6g, 96%)まで濃縮した。
R_f 0.57 CH₂Cl₂ (SiO₂)

工程４
2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル

窒素雰囲気下、DMF(50ml)中のヨードベンゼン(20.6g, 54mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(14.5g, 57mmol)の溶液に、酢酸カリウム(16g, 163mmol)を加えた。酢酸パラジウム(450mg, 触媒)を加え、混合物を油浴温度90℃で〜18時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200ml)中に採取し、溶液を水(3×200ml)および飽和食塩水(150ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡褐色の粘性物質まで濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(160ml)中に採取し、窒素雰囲気下、2-アミノ-4-クロロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(12.85g, 50mmol)およびリン酸カリウム水溶液(40ml, 2M)を加えた。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (触媒)を加え、混合物を油浴温度100℃で〜3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(400ml)を加えた。混合物を飽和食塩水(100ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の固体まで濃縮した。固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、オフホワイトの固体を得た。真空下に乾燥(40℃)した。10.7g (45%)
R_f 0.13 EtOAc/Hex (1:3) (SiO₂)
LC 保持時間 2.891分 [M+H]⁺ 474.1/476.1 (運転時間 3.75分間)

工程１
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルアミド

アセトニトリル中の2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルアミドの懸濁液に、カリウムtert-ブトキシドを加え、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを加え、懸濁液を〜8時間、還流下に加熱した。得られた懸濁液を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、赤褐色の粘性物質まで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。
LC 保持時間 2.614分 [M+H]⁺ 501/499 (運転時間 3.75分間)

以下の化合物(表７)は、適当なボロン酸またはボロネートエステルに置き換えて、実施例275の方法により作られた。対応するアミドは、エステル(実施例235の工程５)から直接、または加水分解(実施例43の工程１)、次いでアミンカップリング(実施例43の工程２)により合成し、セミ−プレパラティブHPLCで精製した。表７の４番目のカラムは、後記の蛍光偏光分析での活性を示す。
表７

Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK,
Wu C and Roy-Burman P. 2000 "A novel association between the human
heat shock transcription factor I (HSF1 ) and prostate adenocarcinoma,
Am. J. Pathol., 156巻, 857-864頁.
Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P および Clarke PA. 2001
"Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor
17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and
apoptosis", Cancer Res., 61巻, 4003-4009頁.
Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee M-0,
Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the
repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor
nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein
inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., 62(5)巻, 975-982頁.
Hutterら, 1996, Circulation, 94巻, 1408頁.

Claims (39)

1. 式(I)：
   

   

   ［式中、
   R₂は、式(IA):
   -(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q (IA)
   （ここで、
   Ar¹は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
   Alk¹およびAlk²は任意に置換されていてもよい2価のC₁-C₃アルキレンまたはC₂-C₃アルケニレン基であり、
   m、p、rおよびsは独立して0または1であり、
   Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO₂-、-C(=O)O-、-C(=O)NR^A-、-C(=S)NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^AC(=O)-、-NR^ASO₂-または-NR^A-（ここで、R^Aは水素またはC₁-C₆アルキルである）であり、そして
   Qは水素または任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基である）
   の基であり；
   R₃は水素、任意の置換基、または任意に置換されていてもよい(C₁-C₆)アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；そして
   R₄はカルボキシエステル、カルボキシアミドまたはスルホンアミド基である］
   の化合物またはその塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物を含む、インビトロまたはインビボでのHSP90活性阻害用の組成物。
2. 免疫抑制のための、またはウイルス病、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患；嚢胞性線維症；糖尿病性網膜症、血管腫および子宮内膜症のような血管形成関連疾患の治療、または化学療法により誘発される毒性からの正常細胞の保護；または被アポトーシス不全が基礎的要因である疾病の治療；または心臓および脳のHsp70の上昇による低酸素−虚血性傷害からの保護；スクラピー／ＣＪＤ、ハンチントン病またはアルツハイマー病のための、請求項1に記載の組成物。
3. 癌の治療のための、請求項1に記載の組成物。
4. 化合物(I)において、mが1であり、p、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
5. 化合物(I)において、R₂が任意に置換されていていもよいフェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
6. 化合物(I)において、R₂が、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチル-アミノカルボニル、および式-O(CH₂)_nZ¹（ここで、nは1、2または3であり、Z¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC₁-C₆アルコキシ基である）、または式-(Alk³)_mZ¹（ここで、Alk³は2価の直鎖または分枝鎖(C₁-C₃)アルキレンであり、mは0または1であり、Z¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC₁-C₆アルコキシ基である）の置換基から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の組成物。
7. 任意の置換基が、フェニル環の2-および/または4-および/または5-位にある、請求項6に記載の組成物。
8. 化合物(I)において、mが1であり、p、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
9. 化合物(I)において、Ar¹がフェニルまたはピリジル環である、請求項１〜8のいずれか1つに記載の組成物。
10. 化合物(I)において、R₃が水素である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
11. 化合物(I)において、R₄が、式-CONR^B(Alk)_nR^Aのカルボキシアミド基または式-SO₂NR^B(Alk)_nR^Aのスルホンアミド基（ここで、
    Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
    nは0または1であり、
    R^Bは水素またはC₁-C₆アルキルもしくはC₂-C₆アルケニル基であり、
    R^Aはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環であるか、
    またはR^AおよびR^Bはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい）
    である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
12. Alkが任意に置換されていてもよい-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH=CH-または-CH₂CCCH₂-であり、
    R^Bが水素またはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、またはアリルであり、
    R^Aがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであるか、
    またはR^AおよびR^Bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい、
    請求項11に記載の組成物。
13. 化合物(I)において、R₄が式-COOR^C（ここで、R^CはC₁-C₆アルキルもしくはC₂-C₆アルケニル基、または任意に置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されていてもよいアリール(C₁-C₆アルキル)-もしくはヘテロアリール(C₁-C₆アルキル)-基、または任意に置換されていてもよいシクロアルキル基である）のカルボキシエステル基である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
14. 化合物(I)において、R₄が式-COOR^C（ここで、R^Cは任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、アリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）のカルボキシエステル基である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
15. 化合物(I)が、式(II)：
    

    

    ［式中、
    Aは二級アミノ基であり；
    R₁₀はH、Cl、BrまたはCH₃であり；
    R₁₁は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、ビニルまたはアリルであり；
    R₁₂は、(i)式-O(CH₂)_nZ¹（ここで、nは1、2または3であり、Z¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC₁-C₆アルコキシ基である）の基；あるいは(ii)式-(Alk³)_mZ¹（ここで、Alk³は2価の直鎖もしくは分枝鎖(C₁-C₃)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基、またはC₁-C₆アルコキシ基である）の基である］
    を有する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
16. 化合物(II)において、Aが二級のC₁-C₆アルキルアミノ基である、請求項15に記載の組成物。
17. 化合物(II)において、R₁₂が(i)式-O(CH₂)_nZ¹（ここで、nは1、2または3であり、Z¹はジ(C₁-C₃アルキル)アミノまたはC₁-C₃アルコキシである）の基である、請求項15または請求項16に記載の組成物。
18. 式(I)：
    

    

    ［式中、
    R₂は、式(IA):
    -(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q (IA)
    （ここで、
    Ar¹は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
    Alk¹およびAlk²は任意に置換されていてもよい2価のC₁-C₃アルキレンまたはC₂-C₃アルケニレン基であり、
    m、p、rおよびsは独立して0または1であり、
    Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO₂-、-C(=O)O-、-C(=O)NR^A-、-C(=S)NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^AC(=O)-、-NR^ASO₂-または-NR^A-（ここで、R^Aは水素またはC₁-C₆アルキルである）であり、そして
    Qは水素または任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基である）
    の基であり；
    R₃は水素、任意の置換基、または任意に置換されていてもよい(C₁-C₆)アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；そして
    R₄はカルボキシエステル、カルボキシアミドまたはスルホンアミド基である、
    但し、(i)R₃は-NH₂ではなく、(ii)R₄が-COOCH₃であり、かつR₃が水素のときは、R₂は-NH₂、エチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルアミノまたは-N(Ph)(C₂H₅)（ここで、Phはフェニルである）ではなく、そして(iii)R₄が-CONH₂であり、かつR ₃ が水素であるときは、R₂は-NH₂ではない］
    の化合物、またはその塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物。
19. R₃が水素である、請求項18に記載の化合物。
20. mが1であり、p、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
21. R₂が任意に置換されていてもよいフェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルである、請求項20に記載の化合物。
22. R₂が、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチル-アミノカルボニルで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の化合物。
23. 任意の置換基がフェニル環の2-および／または4-および／または5-位にある、請求項22に記載の化合物。
24. mが1であり、p、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
25. mが1であり、p、rおよびsの少なくとも1つが1である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
26. Ar¹が任意に置換されていてもよいフェニル環である、請求項18〜25のいずれか1つに記載の化合物。
27. mが0である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
28. Alk¹が存在するとき、それは任意に置換されていてもよい-CH₂-、-CH₂CH₂-または-CH=CH-であり; Alk²が存在するとき、それは任意に置換されていてもよい-CH₂-、-CH₂CH₂-または-CH=CH-であり; Zが存在するとき、それは-O-または-NH-であり;Qが水素である、請求項25または請求項26に記載の化合物。
29. ZおよびAlk²が存在し、Alk²がジ(C₁-C₃アルキル)アミノまたはC₁-C₃アルコキシで置換されている、請求項28に記載の化合物。
30. R₄が、式-CONR^B(Alk)_nR^Aのカルボキシアミド基または式-SO₂NR^B(Alk)_nR^Aのスルホンアミド基（ここで、
    Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
    nは0または1であり、
    R^Bは水素またはC₁-C₆アルキルもしくはC₂-C₆アルケニル基であり、
    R^Aはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基、例えばヒドロキシおよび／またはクロロ-置換フェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェニル；またはヘテロ環式基、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり、いずれのヘテロ環も置換されていてよい、
    またはR^AおよびR^Bはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい）
    である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
31. Alkが任意に置換されていてもよい-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH=CH-または-CH₂CCCH₂-であり、
    R^Bが水素またはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、またはアリルであり、
    R^Aがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであるか、
    またはR^AおよびR^Bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい、
    請求項30に記載の化合物。
32. R₄がカルボキシアミド基である、請求項30または請求項31に記載の化合物。
33. R₄が式-COOR^C（ここで、R^CはC₁-C₆アルキルもしくはC₂-C₆アルケニル基、または任意に置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されていてもよいアリール(C₁-C₆アルキル)-もしくはヘテロアリール(C₁-C₆アルキル)-基、または任意に置換されていてもよいシクロアルキル基である）のカルボキシエステル基である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
34. R₄が式-COOR^C（ここで、R^Cは任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、アリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）のカルボキシエステル基である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
35. 式(II)：
    

    

    ［式中、
    Aは二級アミノ基であり；
    R₁₀はH、Cl、BrまたはCH₃であり；
    R₁₁は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、ビニル、またはアリルであり；
    R₁₂は、(i)式-O(CH₂)_nZ¹（ここで、nは1、2または3であり、Z¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC₁-C₆アルコキシ基である）の基；あるいは(ii)式-(Alk³)_mZ¹（ここで、Alk³は2価の直鎖もしくは分枝鎖(C₁-C₃)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ¹は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基、またはC₁-C₆アルコキシ基である）の基である］
    を有する、請求項18に記載の化合物。
36. Aが二級C₁-C₆アルキルアミノ基である、請求項35に記載の化合物。
37. R₁₂が(i)式-O(CH₂)_nZ¹（ここで、nは1、2または3であり、Z¹はジ(C₁-C₃アルキル)アミノまたはC₁-C₃アルコキシである）の基である、請求項35または請求項36に記載の化合物。
38. 実施例74以外のいずれかの実施例の対象物である、請求項37に記載の化合物。
39. 請求項18〜38のいずれか1つに記載の化合物を、1以上の医薬的または動物薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、ヒトまたは動物用医薬組成物。