JP2007112924A - 高分子架橋剤及びこの架橋剤を用いたリポソーム又は細胞の架橋体 - Google Patents
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Abstract
【課題】コラーゲンやゼラチンなどの生体高分子を化学的に共有結合により架橋した生体
高分子架橋体がタンパク質徐放あるいは細胞の三次元培養担体として使用されている。こ
れらの架橋体によりタンパク製剤の徐放や生体組織の再生が行われているが、共有結合で
調製されるためにタンパク質の変性や細胞へのダメージが強いという欠点がある。
【解決手段】一分子内に疎水性および親水性部をもつ高分子架橋剤を合成し、脂質集合体
である細胞、リポソームあるいは細胞-リポソーム混合体を物理的に架橋する。
【選択図】図４
高分子架橋体がタンパク質徐放あるいは細胞の三次元培養担体として使用されている。こ
れらの架橋体によりタンパク製剤の徐放や生体組織の再生が行われているが、共有結合で
調製されるためにタンパク質の変性や細胞へのダメージが強いという欠点がある。
【解決手段】一分子内に疎水性および親水性部をもつ高分子架橋剤を合成し、脂質集合体
である細胞、リポソームあるいは細胞-リポソーム混合体を物理的に架橋する。
【選択図】図４
Description
本発明は、高分子架橋剤及びこの架橋剤を用いたリポソーム又は細胞の架橋体に関する
。
。
コラーゲンやゼラチンなどの生体高分子を共有結合により化学的に架橋した生体高分子
架橋体がタンパク質徐放担体又は細胞の三次元培養担体として使用されている（例えば、
特許文献１〜４）。骨や軟骨は、細胞外マトリックスを含む組織であるため、生体高分子
架橋体が組織再生には有効である。一方、肝臓や膵臓などの実質臓器は、細胞外マトリッ
クスはほとんど含まれていないため、組織再生が行われていない。また、細胞を集合化さ
せるための技術として、擬似微小重力培養、疎水性と親水性のパターン化表面、U字型マ
ルチプレートなどが報告されている（例えば、非特許文献１〜３）。
架橋体がタンパク質徐放担体又は細胞の三次元培養担体として使用されている（例えば、
特許文献１〜４）。骨や軟骨は、細胞外マトリックスを含む組織であるため、生体高分子
架橋体が組織再生には有効である。一方、肝臓や膵臓などの実質臓器は、細胞外マトリッ
クスはほとんど含まれていないため、組織再生が行われていない。また、細胞を集合化さ
せるための技術として、擬似微小重力培養、疎水性と親水性のパターン化表面、U字型マ
ルチプレートなどが報告されている（例えば、非特許文献１〜３）。
これらの化学的に架橋した生体高分子架橋体によりタンパク製剤の徐放や生体組織の再
生が行われているが、共有結合で調製されるためにタンパク質の変性や細胞へのダメージ
が強いという欠点がある。
生が行われているが、共有結合で調製されるためにタンパク質の変性や細胞へのダメージ
が強いという欠点がある。
本発明は、このような従来の問題を解決しようとするもので、物理的に架橋できる架橋
剤及びこの架橋剤を用いた架橋体を提供することを目的とする。
剤及びこの架橋剤を用いた架橋体を提供することを目的とする。
本発明者は、このような従来の問題点を解決するために、脂質集合体であるリポソーム
又は細胞を物理的に架橋するために用いることができる、一分子内に疎水性、親水性及び
非生分解性部又は生分解性部をもつ高分子架橋剤を見出した。
又は細胞を物理的に架橋するために用いることができる、一分子内に疎水性、親水性及び
非生分解性部又は生分解性部をもつ高分子架橋剤を見出した。
すなわち、本発明は、下記［化１］に示す構造を持つ高分子で、Aが疎水性部、B
が親水性部、Cが非生分解性部又は生分解性部である高分子架橋剤である。
が親水性部、Cが非生分解性部又は生分解性部である高分子架橋剤である。
［化１］
A-B-C-B-A
A-B-C-B-A
また、疎水性部Aとしては、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合された脂質、アルキル基、コレステロール基が挙げられる。
で結合された脂質、アルキル基、コレステロール基が挙げられる。
また、親水性部Bとしては、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合されたポリエチレングリコールが挙げられる。
で結合されたポリエチレングリコールが挙げられる。
また、非生分解性部又は生分解性部Cは、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結
合のいずれかで結合された、非生分解性の部Cとしてはアルキル鎖、生分解性の部Cとして
は酵素分解性ペプチド、ポリ又はオリゴエステル、ポリ又はオリゴエーテルの１種又はそ
れ以上の組み合わせが挙げられる。
合のいずれかで結合された、非生分解性の部Cとしてはアルキル鎖、生分解性の部Cとして
は酵素分解性ペプチド、ポリ又はオリゴエステル、ポリ又はオリゴエーテルの１種又はそ
れ以上の組み合わせが挙げられる。
また、酵素分解性ペプチドとしては、コラゲナーゼ分解ペプチドであるGLGPAGG又は、
マトリックスメタロプロテアーゼ分解ペプチドであるPQGIWGQの１種又は２種以上の組み
合わせが挙げられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ分解ペプチドであるPQGIWGQの１種又は２種以上の組み
合わせが挙げられる。
また、ポリ又はオリゴエステルを構成する分子としては、乳酸、グリコール酸、カプロ
ラクトンの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
ラクトンの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
また、ポリ又はオリゴエーテルを構成する分子としては、エチレングリコール、プロピ
レングリコールの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
レングリコールの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
本発明の高分子架橋剤によれば、リポソーム又は細胞を物理的に架橋するので、架橋体
を得ることが可能である。
を得ることが可能である。
本発明は、下記［化１］に示す構造を持つ高分子で、Aが疎水性部、Bが親水性部
、Cが非生分解性部又は生分解性部である高分子架橋剤である。
［化１］
A-B-C-B-A
、Cが非生分解性部又は生分解性部である高分子架橋剤である。
［化１］
A-B-C-B-A
疎水性部Aは、架橋反応時に細胞膜表面の脂質膜と疎水的な相互作用を可能にするため
に、水に不溶な分子、例えば、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合された脂質、アルキル基、コレステロール基であることが好ましい。このように、
細胞膜表面の脂質膜と疎水的な相互作用を可能にすることによって、細胞表面に存在する
タンパク質の構造および活性を壊すことがなく、細胞へのダメージを減らすことができる
。
に、水に不溶な分子、例えば、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合された脂質、アルキル基、コレステロール基であることが好ましい。このように、
細胞膜表面の脂質膜と疎水的な相互作用を可能にすることによって、細胞表面に存在する
タンパク質の構造および活性を壊すことがなく、細胞へのダメージを減らすことができる
。
親水性部Bは、架橋体の細胞に対する生体親和性の観点から、エステル、アミド、チオ
ール、シッフ塩基結合のいずれかで結合されたポリエチレングリコールであることが好ま
しい。ここで親水性とは、架橋剤を水溶液として反応に用いために必要な性質であり、さ
せる際に、水に溶解する平均分子量を持ち、かつ及びポリエチレングリコール以外の親水
性部、例えば、ポリプロピレングリコール鎖単独あるいはポリエチレングリコールとの共
重合鎖などの組成を有することにより水に溶解する性質をいうものである。
ール、シッフ塩基結合のいずれかで結合されたポリエチレングリコールであることが好ま
しい。ここで親水性とは、架橋剤を水溶液として反応に用いために必要な性質であり、さ
せる際に、水に溶解する平均分子量を持ち、かつ及びポリエチレングリコール以外の親水
性部、例えば、ポリプロピレングリコール鎖単独あるいはポリエチレングリコールとの共
重合鎖などの組成を有することにより水に溶解する性質をいうものである。
非生分解性部又は生分解性部Cは、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のい
ずれかで結合されたアルキル鎖又は酵素分解性ペプチド、ポリ又はオリゴエステル、ポリ
又はオリゴエーテルの１種又はそれ以上の組み合わせであることが好ましい。ここで生分
解性とは、酵素的又は非酵素的加水分解のことである。
ずれかで結合されたアルキル鎖又は酵素分解性ペプチド、ポリ又はオリゴエステル、ポリ
又はオリゴエーテルの１種又はそれ以上の組み合わせであることが好ましい。ここで生分
解性とは、酵素的又は非酵素的加水分解のことである。
細胞は、集合化することにより細胞１個と比較して機能性が向上する。細胞を集合化さ
せることにより機能が向上するが、一時的に集合化させ、架橋剤以外の細胞−細胞間の結
合が形成された後には、架橋剤が細胞機能又は増殖に影響を与えないように分解する必要
がある。そのため、細胞の産生する酵素によって分解する部位を架橋剤に組み込むことが
必要になる。
せることにより機能が向上するが、一時的に集合化させ、架橋剤以外の細胞−細胞間の結
合が形成された後には、架橋剤が細胞機能又は増殖に影響を与えないように分解する必要
がある。そのため、細胞の産生する酵素によって分解する部位を架橋剤に組み込むことが
必要になる。
非生分解性部又は生分解性部は、架橋剤の分子鎖長を変化させる、あるいは分子間の相
互作用を強める役割をする。非生分解性部又は生分解性部の長い分子で形成された架橋体
は、細胞あるいはリポソーム間の距離が長くなるため架橋密度が低くなる。非生分解性部
は、分子鎖の延長および分子間相互作用（例えば＋と−のチャージを持つもの）のみを強
めることが可能になる。一方、生分解性部を用いると、分子鎖の延長および分子間相互作
用（例えば＋と−のチャージを持つもの）に加え、酵素分解性ペプチドを持っているため
、細胞を一時的に凝集させ（このときに細胞−細胞間相互作用により架橋剤以外の結合が
形成する）、その後細胞の産生する酵素によって分解することが可能になる。
互作用を強める役割をする。非生分解性部又は生分解性部の長い分子で形成された架橋体
は、細胞あるいはリポソーム間の距離が長くなるため架橋密度が低くなる。非生分解性部
は、分子鎖の延長および分子間相互作用（例えば＋と−のチャージを持つもの）のみを強
めることが可能になる。一方、生分解性部を用いると、分子鎖の延長および分子間相互作
用（例えば＋と−のチャージを持つもの）に加え、酵素分解性ペプチドを持っているため
、細胞を一時的に凝集させ（このときに細胞−細胞間相互作用により架橋剤以外の結合が
形成する）、その後細胞の産生する酵素によって分解することが可能になる。
前記酵素分解性ペプチドは、コラゲナーゼ分解ペプチドであるLGPA又は、マトリックス
メタロプロテアーゼ分解ペプチドであるPQGIWGQの１種又は２種以上の組み合わせである
ことが好ましい。
メタロプロテアーゼ分解ペプチドであるPQGIWGQの１種又は２種以上の組み合わせである
ことが好ましい。
前記ポリ又はオリゴエステルを構成する分子は、乳酸、グリコール酸、カプロラクトン
の１種又は２種以上の組み合わせであることが好ましい。また、前記ポリ又はオリゴエー
テルを構成する分子が、エチレングリコール、プロピレングリコールの１種又は２種以上
の組み合わせであることが好ましい。
の１種又は２種以上の組み合わせであることが好ましい。また、前記ポリ又はオリゴエー
テルを構成する分子が、エチレングリコール、プロピレングリコールの１種又は２種以上
の組み合わせであることが好ましい。
高分子架橋剤は、活性化エステルで活性化する、又は縮合剤を用いて溶媒中反応させ、
疎水性部A、親水性部B、非生分解性部又は生分解性部Cをエステル、アミド、チオール、
シッフ塩基結合のいずれかの結合を形成させることで合成する。リポソーム又は細胞の懸
濁溶液と高分子架橋剤の溶液とを混合することにより架橋が起こり、リポソーム架橋体、
細胞架橋体、又は及びリポソームと細胞から構成される架橋体が得られる。
疎水性部A、親水性部B、非生分解性部又は生分解性部Cをエステル、アミド、チオール、
シッフ塩基結合のいずれかの結合を形成させることで合成する。リポソーム又は細胞の懸
濁溶液と高分子架橋剤の溶液とを混合することにより架橋が起こり、リポソーム架橋体、
細胞架橋体、又は及びリポソームと細胞から構成される架橋体が得られる。
本発明は、前記の高分子架橋剤とリポソーム又は細胞の分散水溶液によって得られるリ
ポソーム架橋体、細胞架橋体、又はリポソームと細胞から構成される架橋体である。ここ
で、架橋とは、前記の高分子架橋剤の疎水性部とリポソーム又は細胞の脂質膜との疎水的
な相互作用による物理的な架橋である。すなわち、本明細書において、物理的な架橋は、
細胞表面に存在する脂質の疎水性部位に対するアンカリングを意味している。図４の模式
図に示すように、リポソーム又は細胞膜を構成する脂質の疎水性部分（１）に対して、高
分子架橋剤の疎水性部分（２）が疎水的な相互作用によりアンカリングする。
ポソーム架橋体、細胞架橋体、又はリポソームと細胞から構成される架橋体である。ここ
で、架橋とは、前記の高分子架橋剤の疎水性部とリポソーム又は細胞の脂質膜との疎水的
な相互作用による物理的な架橋である。すなわち、本明細書において、物理的な架橋は、
細胞表面に存在する脂質の疎水性部位に対するアンカリングを意味している。図４の模式
図に示すように、リポソーム又は細胞膜を構成する脂質の疎水性部分（１）に対して、高
分子架橋剤の疎水性部分（２）が疎水的な相互作用によりアンカリングする。
また、前記リポソームはレシチンの１種又は２種以上の組み合わせであることが挙げら
れる。また、前記細胞は間葉系幹細胞、肝細胞、膵細胞、膵β細胞、軟骨細胞、骨芽細胞
、血管内皮細胞、ES細胞の１種又は２種以上の組み合わせであることが挙げられる。
れる。また、前記細胞は間葉系幹細胞、肝細胞、膵細胞、膵β細胞、軟骨細胞、骨芽細胞
、血管内皮細胞、ES細胞の１種又は２種以上の組み合わせであることが挙げられる。
末端に疎水性部としてオレイル基を持ち、親水性部としてポリエチレングリコール（分
子量8000）を持つ分子と非生分解性部のエチレンジアミンの両末端をジメチルホルムアミ
ド溶媒中、室温で反応させ、アミド結合を形成させることにより、一分子内に疎水性部、
親水性部及び非生分解性部をもつ高分子架橋剤（ethylene-80）を合成した。
子量8000）を持つ分子と非生分解性部のエチレンジアミンの両末端をジメチルホルムアミ
ド溶媒中、室温で反応させ、アミド結合を形成させることにより、一分子内に疎水性部、
親水性部及び非生分解性部をもつ高分子架橋剤（ethylene-80）を合成した。
さらに、培養容器としてU底96ウェルプレート（住友ベークライト製）を用い、膵細胞C
ell line（RIN）（100000 cells/well、培地0.1 mL、血清10%）に高分子架橋剤（2.5 mg/
mL水溶液、0.1 mL）を添加することにより細胞架橋体を調製した。
ell line（RIN）（100000 cells/well、培地0.1 mL、血清10%）に高分子架橋剤（2.5 mg/
mL水溶液、0.1 mL）を添加することにより細胞架橋体を調製した。
図１には、膵細胞Cell lineであるRINに高分子架橋剤（ethylene-80）を添加した３日
後の様子を示している。図１（Ａ）に示すとおり、無添加の場合では、細胞架橋体は形成
されなかったが、図１（Ｂ）に示すとおり、高分子架橋剤を添加することにより、細胞架
橋体の形成による細胞の凝集が認められた。
後の様子を示している。図１（Ａ）に示すとおり、無添加の場合では、細胞架橋体は形成
されなかったが、図１（Ｂ）に示すとおり、高分子架橋剤を添加することにより、細胞架
橋体の形成による細胞の凝集が認められた。
Fmoc固相法により、コラゲナーゼ分解ペプチドであるGLGPAGGKを合成した。その後、末
端に疎水性部としてオレイル基を持ち、親水性部としてポリエチレングリコール（分子量
8000）を持つ分子と分解性ペプチドの両末端をジメチルホルムアミド溶媒中、室温で反応
させ、アミド結合を形成させることにより、一分子内に疎水性部、親水性部及び生分解性
部をもつ高分子架橋剤（Col-80）を合成した。
端に疎水性部としてオレイル基を持ち、親水性部としてポリエチレングリコール（分子量
8000）を持つ分子と分解性ペプチドの両末端をジメチルホルムアミド溶媒中、室温で反応
させ、アミド結合を形成させることにより、一分子内に疎水性部、親水性部及び生分解性
部をもつ高分子架橋剤（Col-80）を合成した。
さらに、代表的な脂質として、卵レシチン又は肝細胞Cell line（HepG2）を用いて、高
分子架橋剤により脂質架橋体、細胞架橋体を調製した。すなわち、緩衝液に溶解させた卵
レシチンを超音波処理して得られた卵レシチンリポソーム懸濁液（50% w/w、0.25 mL）と
高分子架橋剤（40-60 mg/mL、0.25 mL）とを混合することにより脂質架橋体を得た。また
、肝細胞Cell line（HepG2）懸濁液（1x105cells/mL）に高分子架橋剤（0.1-10mg/mL水溶
液）を添加することにより細胞架橋体を得た。
分子架橋剤により脂質架橋体、細胞架橋体を調製した。すなわち、緩衝液に溶解させた卵
レシチンを超音波処理して得られた卵レシチンリポソーム懸濁液（50% w/w、0.25 mL）と
高分子架橋剤（40-60 mg/mL、0.25 mL）とを混合することにより脂質架橋体を得た。また
、肝細胞Cell line（HepG2）懸濁液（1x105cells/mL）に高分子架橋剤（0.1-10mg/mL水溶
液）を添加することにより細胞架橋体を得た。
図２には、約1000ナノメートルの粒子径を持つ卵レシチン（リポソーム）にCol-80を添
加したときの粘度を示している。Col-80添加量が増加するにつれ、粘度が上昇した。この
ことは、リポソーム架橋体が形成されたことを意味している。さらに、そこに、コラゲナ
ーゼを添加し６０ｍｇ／ｍＬにすることにより粘度低下が認められることより、リポソー
ム架橋体がペプチド部分の分解により崩壊した（白丸）。
加したときの粘度を示している。Col-80添加量が増加するにつれ、粘度が上昇した。この
ことは、リポソーム架橋体が形成されたことを意味している。さらに、そこに、コラゲナ
ーゼを添加し６０ｍｇ／ｍＬにすることにより粘度低下が認められることより、リポソー
ム架橋体がペプチド部分の分解により崩壊した（白丸）。
図３には、肝細胞Cell lineであるHepG2に高分子架橋剤（Col-80）を添加した時の様子
を示している。図３（Ａ）に示すとおり、無添加の場合では、細胞架橋体は形成されなか
ったが、図３（Ｂ）に示すとおり、添加することにより細胞架橋体の形成が認められた。
を示している。図３（Ａ）に示すとおり、無添加の場合では、細胞架橋体は形成されなか
ったが、図３（Ｂ）に示すとおり、添加することにより細胞架橋体の形成が認められた。
本発明により得られた架橋剤は、細胞やリポソーム及びこれらの２種を物理的に架橋す
ることが可能であり、得られる架橋体は、タンパク製剤の徐放や生体組織を修復するため
のスフェロイドの調製に有用である。
ることが可能であり、得られる架橋体は、タンパク製剤の徐放や生体組織を修復するため
のスフェロイドの調製に有用である。
Claims (7)
- 下記［化１］に示す構造を持つ高分子で、Aが疎水性部、Bが親水性部、Cが非生分解性部
又は生分解性部である高分子架橋剤。
［化１］
A-B-C-B-A - 請求項１記載の疎水性部Aが、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合された脂質、アルキル基、コレステロール基であることを特徴とする請求項１記載
の高分子架橋剤。 - 請求項１記載の親水性部Bが、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基結合のいずれか
で結合されたポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１記載の高分子架橋
剤。 - 請求項１記載の非分解性部又は分解性部Cが、エステル、アミド、チオール、シッフ塩基
結合のいずれかで結合されたアルキル鎖又は酵素分解性ペプチド、ポリ又はオリゴエステ
ル、ポリ又はオリゴエーテルの１種又はそれ以上の組み合わせであることを特徴とする請
求項１記載の高分子架橋剤。 - 請求項１〜４記載のいずれかの高分子架橋剤とリポソーム又は細胞分散水溶液によって得
られる細胞架橋体、リポソーム架橋体及びリポソームと細胞から構成される複合架橋体。 - リポソームが、レシチンの１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項
５記載のリポソーム架橋体又はリポソームと細胞から構成される複合架橋体。 - 細胞が、間葉系幹細胞、肝細胞、膵細胞、膵β細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、血管内皮細胞
、ES細胞の１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項５記載の細胞架
橋体及びリポソームと細胞から構成される複合架橋体。
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