JP2006516280A - 血漿コレステロール及びトリアシルグリセロールレベルを減少するためにスフィンゴ脂質を使用する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、コレステロール及びトリグリセリドを低下させる方法並びに組成物の分野である。特に、本発明は、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させるためにスフィンゴ脂質、より好ましくはフィトスフィゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド及び／又はスフィンゴミエリンの使用、並びに血漿及び／又は血清コレステロール及びトリグリセリドを低下させる剤としてスフィンゴ脂質の使用に関する。本発明はまた、高血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルに病む対象の治療の方法、並びに増加されたスフィンゴ脂質レベルを有する食品及びサプリメントを含む。

Description

本発明は、コレステロールを低下させる及びトリグリセリドを低下させる方法及び組成物の分野である。特に、本発明は、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させるために特定のスフィンゴ脂質、より好ましくはフィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド及び／又はスフィンゴミエリンを使用すること、並びに血漿及び／又は血清コレステロール及びトリグリセリドを低下させる剤としてのスフィンゴ脂質の使用に関する。

心臓血管疾患は多くの相乗作用因子によって引き起こされ、その中で血液中のコレステロール及びトリグリセリド(トリアシルグリセロール)の上昇されたレベルが最も重要であると考えられる。コレステロールは細胞膜の成分の１つである故に、ヒト及び動物細胞のために重要な構築ブロックである。ヒト細胞はコレステロールを合成することができるが、コレステロールはまた、食品起源から取り込まれる。両方の過程は、ヒトでのコレステロール代謝において重要な役割を果たす。

細胞膜の構築ブロックとしてのその必須の機能に加えて、コレステロールはまた、心臓血管疾患(例えば、心臓発作、発作及び抹消血管疾患)の発生に、特に血管壁の硬化の発生(アテローム性動脈硬化症)に関連して、否定的な役割を果たす。血液中のトリグリセリドの上昇されたレベルと特に組み合わされたコレステロールの上昇されたレベルは、心臓血管疾患及びアテローム性動脈硬化症の発生のために最も重要な予測的(危険)因子である。

血液中では、コレステロールは、サイズ及び密度に基づき多くのクラスに区別されうるリポタンパク質内で輸送される。超低密度リポタンパク質(VLDL)、中密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポ蛋白質(LDL)、及び高密度リポタンパク質(HDL)が、最も重要である。

実験的及び臨床的研究は、特に、VLDL、IDL及びLDLによって輸送されたコレステロールの量が心臓血管疾患の発生のための危険因子(プロアテローム発生性(pro-atherogenic)コレステロール)を形成することを示した。HDLは、心臓血管疾患の発生に保護的効果を提供する。

無作為化された予期的臨床研究は、血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルの減少が、心臓血管疾患の発生率に及びこれら疾患の結果としての死亡率に有益な効果を有することを示した。条件は、この減少がVLDL、IDL及び／又はLDLにおけるプロアテローム発生性コレステロールにおける減少の結果であるということである。ヒトにおける心臓血管疾患を治療及び予防するために、プロアテローム発生性コレステロールのレベルを減少し且つ反アテローム発生性HDLの割合を絶対的に又は相対的に増加することが望まれる。

ヒトにおける血管疾患及び冠状動脈性心疾患を予防し且つ治療するために、LDLを低下させ且つHDLの相対的又は絶対的寄与を増加させることが望まれる。

実際には、血漿コレステロールにおける望ましい減少を達成するための幾つかの可能性がある。主な選択肢は：
ａ．コレステロール合成の阻害；
ｂ．コレステロール処分物(cholesterol disposal)(すなわち、その転化生成物、主に胆汁酸)の割合を増加すること；及び
ｃ．腸からのコレステロール及び胆汁酸の取り込み(吸収)を減少すること、である。

コレステロール合成の阻害のために又は高コレステロール血症の治療のために現在適用される薬は、酵素 ヒドロキシメチル-グルタリル-補酵素Ａリダクターゼ(HMG-CoAリダクターゼ)、肝臓のコレステロール合成における律速段階を触媒する酵素をターゲットにする。これらHMG-CoAリダクターゼ阻害剤(すなわち、スタチン(statins))は一般に、酵素の活性をブロックする合成化合物である。例は、シンバスタチン（simvastatin）(「Zocor(商標)」)、プラバスタチン（pravastatin）(「Pravachol(商標)」)及び、アトルバスタチン（atorvastatin）(「Lipitor(商標)」)である。

コレステロール処分物の割合を増加させるために、胆汁酸を吸収する樹脂(例えば、コレスチラミン（cholestyramine)、「Questran（商標）」)が使用されてよい。これら樹脂への胆汁酸の吸収によって、糞便中の胆汁酸の分泌が増加し、そして腸の管腔から血液への胆汁酸の再吸収が減少し、それは身体における胆汁酸の不足をもたらす。この不足は、肝臓による胆汁酸へのコレステロールの増加された転化によって、身体により償われる。このように、コレステロールは、胆汁酸の形態において身体から処分される。

コレステロールが、とりわけ胆汁酸によって、管腔内で可溶の形態(懸濁、溶液、分散)で維持される場合にのみ事実上、腸の管腔からのコレステロールの吸収が可能である故に、腸における胆汁酸濃度の減少はまた、コレステロールの減少された吸収をもたらす。

腸の上皮組織に存在するコレステロール(及び任意的に、他のステロール)のための細胞性輸送システムを阻害することによって、腸の管腔からのコレステロールの(能動的な)吸収を阻害する薬剤は、大部分開発段階にある。それらの薬剤のうちの１つ(Ezetimibe（商標）)は、いくつかの国々において最近利用可能になり、他のものは臨床において実験的にのみ使用される。

薬剤を使用することに加えて、上記３個の目標がまた、他の自然に生じる剤又は自然に生じる生成物から得られる剤を使用することによって達成されうる(Hassel、1998年、Curr. Opin. Lipidol.、第9巻：第7〜10頁を参照)。自然に生じるスタチン含有調製物の例は、所謂、赤米（代謝物質 ロバスタチンを自然に生成するかびを運ぶ米品種）である。この代謝物質は、コレステロール合成を阻害する薬剤 ロバスタチンと類似している。さらに、腸からの胆汁酸及びコレステロールの取り込みを阻害するために、例えば植物において生じるステロール（即ち所謂、植物ステロール）が使用されてよい。このタイプの化合物は、「Benecol（商標）」又は「Becel Pro-actif（商標）」の商品名で、オランダ国で販売されているマーガリン製品において実用的な用途をいま見出す。

上記剤、薬剤及び化合物の有用性にもかかわらず、特に食品工業での使用のために、及び好ましくはヒトの食品製品のために、コレステロールを低下させる剤の必要性がなお存在する。

血漿コレステロールを低下させることに加えて、血漿トリグリセリドを低下させることがまた、心臓血管疾患についてより低い危険をもたらすだろう。血漿トリグリセリド減少は、トリグリセリド合成のために脂肪組織から肝臓に脂肪酸の輸送を阻害する例えばナイアシンの投与、そして循環内への分泌によって達成されうる。フィブラート、例えばFenofibrate（商標）及びBezofibrate（商標）はまた、血漿トリグリセリドレベルを低下させることを導く。これら薬剤は、脂肪酸の酸化の増大を介して活動し、それによってトリグリセリドの合成を防ぐ。

本発明者は、スフィンゴ脂質が、血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルに対する薬物及び食品化合物の効果を研究するための適切な動物モデルを表すApoE^*3Leidenマウスにおいて血漿のコレステロール及びトリアシルグリセロールの両方を減少することを驚くことにいま見出した(Volger OL, van derBoom H, de Wit ECM, van Duyvenvoorde W, Hornstra G, Plat J, Havekes LM, Mensink RP, Princen HMG、Dietary plant stanol esters reduce VLDL-cholesterol secretion and bile saturation in apoE^*3Leiden transgenic mice、Arterioscler Thromb Vasc Biol、2001年；第21巻：第1046〜1052頁；及びPost SM, de Roos B, Vermeulen M, Afman L, Jong MC, Dahlmans VEH, Havekes LM, Stellaard F, Katan MB, Princen HMG)。カフェストールは、胆汁酸合成の抑制によってアポリポタンパク質E^*3-Leiden形質転換マウスにおける血清コレステロールレベルを増加させる(Arterioscler Thromb Vasc Biol、2000年；第20巻：第1551〜1556頁)。

例えば、スフィンゴ脂質（特に、フィトスフィゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド及び／又はスフィンゴミエリン）の１％までを含む飼料を用いて給餌されたアポリポタンパク質E^*3-Leiden形質転換マウスは、対照マウスと比較して、血漿コレステロールレベルにおいて劇的な減少（60％まで）及び血漿トリグリセリドレベルにおいて同様に劇的な減少（50%まで）を示した。スフィンゴ脂質が全ての真核細胞において見つけられた天然の化合物である故に、これは、脂質に関連する疾患/疾病の傾向を有する又は病む対象においてＴＧ(トリグリセリド)及びコレステロールのレベルを減少するための二重の能力を有する食料及び望ましくない副作用のない臨床的に安全な薬剤の調製のための道を開く。

１つの観点では、本発明は、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬品の製造のために、式（I）

（ここで、
Ｚが、Ｒ_３又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり；
Ａが、サルフェート、サルフォネート、フォスフェート、フォスフォネート又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ_１が、水素、水酸基、アルジトール、アルドース、アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はアミノ酸であり；
Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
Ｑ_１が、第一級アミノ基(−ＮＨ_２)、第二級アミノ基(−ＮＨ−)又はアミド基(−ＮＨ−ＣＯ−)であり；好ましくは第二級アミノ基であり；及び
ｔが、０又は１である）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩の使用をいま提供する。好ましい実施態様では、該スフィンゴ脂質は、式（II）

（ここで、
Ｚが、Ｒ_３又はＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり、及び
Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である）
に従うスフィンゴ脂質であり、さらにより好ましくは、式（III）

（ここで、
Ｚが、Ｒ_３又はＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３、好ましくはＲ_３であり、及びＲ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり、好ましくはＲ_３が、不飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
Ｑ_１が、第一級アミノ基(−ＮＨ_２)、第二級アミノ基(−ＮＨ−)又はアミド基(−ＮＨ−ＣＯ−)、好ましくはアミノ基であり；
Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である；
）に従うスフィンゴ脂質である。

非常に好ましい実施態様では、スフィンゴ脂質が式（II）に従うスフィンゴ脂質であり、本発明に従うスフィンゴ脂質がフィトスフィンゴシン、スフィンガニン又はスフィンゴシンであり、及び他の非常に好ましい実施態様では、スフィンゴ脂質が式（III）に従うスフィンゴ脂質であり、該スフィンゴ脂質がスフィンゴミエリンである。

好ましくは、コレステロール及びトリグリセリドのレベルにおける前記減少は、前記対象の血漿／血清コレステロール及びトリグリセリドのレベルにおける減少を含む。

本発明はまた、食品製品における血漿及び／又は血清コレステロール及びトリグリセリドを低下させる剤として、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又は前駆体若しくは誘導体の使用を提供する。

他の観点では、本発明は、健康な対象の血漿及び／又は血清におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させる方法であって、前記対象に、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩の高められたレベルを有する食物を与えることを含む方法を提供する。

さらに他の観点では、本発明は、血漿コレステロール及びトリグリセリドの高いレベルに病む対象を治療する方法であって、前記方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを含み、前記組成物は、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、及び任意的に１以上の賦形剤を含むところの方法を提供する。

本明細書で使用される場合、語「血漿」は、細胞性成分、例えば赤血球及び白血球細胞が血液から通常遠心分離によって除去された後の血液の水様の、非細胞性部分である。

本明細書で使用される場合、語「血清」は、血液が凝固され、そして該固形物が除去された後に残る血液の水様の、非細胞性部分である。凝固は、血液細胞及び凝固因子を除去する。従って、血清は、凝固因子（例えば、フィブリノーゲン）がさらに除去された以外は基本的に血漿と同じである。血清及び血漿（水様である）は、水溶性（親水性）物質、例えば水溶性ビタミン、炭水化物及びタンパク質を含む。

本明細書で使用される場合、語「スフィンゴ脂質」は、この特定の脂肪様化合物の一般に受け入れられた語を含むが、それは明示的に別記しない限り、本発明の式（I）、（II）及び（III）に従う化合物の群単独若しくは組み合わせでそれらの類似体又は誘導体又は医薬的に許容される塩（すなわち所謂、前駆体化合物）を含む）を指すために特に使用される。

語「高められた量(elevated amount)」（又は「増加された量」）は、自然における若しくはヒトの介在の無い組成物における成分の量よりもより高い該組成物における成分の量に関する。成分の高められた量は、該成分を通常含んでいない組成物への成分の添加によって、すなわち前記化合物による組成物の富化(enrichment)によってもたらされうる。成分の高められた量はまた、前記成分を既に含む組成物への成分の添加によりもたらされうるが、組成物は、該成分が添加される場合、通常生じない成分濃度を有する。また、これは、該成分による該組成物の富化と呼ばれる。

種々の食品におけるスフィンゴ脂質（例えば、フィトスフィゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、スフィンゴミエリン、セラミド、セレブロシド及びリソスフィンゴミエリン）の量における多様性の故に、本発明に従う「高められた量」として示されるだろう量について一般的な値を与えることができない。例えば、ジャガイモ中のスフィンゴミエリンの少量は、「高められた量」と容易に呼ばれるだろう。なぜならば、ジャガイモそれ自身は、スフィンゴミエリンをほとんど含んでいないからである。比較的高い濃度のスフィンゴミエリンを通常含む乳における同じ量は、「高められた量」の呼び方を生じないだろう。

本明細書で使用される場合、語「治療的に有効な量」は、意図される疾病若しくは状態を治療し、改善し若しくは予防するための、又は検出可能な治療的若しくは予防的効果を示すための医薬剤の量をいう。対象のために必要とされる正確な有効な量は、対象のサイズ及び健康、状態の性質及び範囲、並びに投与のために選択された治療又は治療の組み合わせに依存するだろう。従って、正確な有効な量を前もって特定することは有益でない。しかしながら、与えられた状況について有効な量が、ルーチン実験によって決定されうる。

「誘導体」、「類似物(analog)」又は「類似物質(analogue)」は、（生）化学変性（例えば、有機化学的又は酵素的）に付されている式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質として本明細書において定義される。誘導体化は、スフィンゴ脂質への或る化学基の置換を含んでよく、それによって化合物のスフィンゴ脂質特徴を維持する。そのような誘導体化は、従来技術で知られている。誘導体及び類似物質は、天然のスフィンゴ脂質の生物学的活性を維持して、同様の様式で作用するが、該分子に有利点、例えば、より長い半減期、分解に対する耐性、又は増加された活性を提供してよい。フィトスフィゴシンについて非常に適切な誘導体は、例えばTAPSである(以下を参照)。例えば身体中での、誘導体の加水分解後、転化された化合物がそのコレステロール及びトリグリセリドを低下させる効果を発揮するだろう故に、そのような誘導体は、本発明の実施態様において適切に使用されてよい。

「医薬的に許容される塩」は、スフィンゴ脂質の望ましい生物活性が維持され且つ最小の望ましくない毒物学的効果を示すところの塩として本明細書において定義される。そのような塩の制限されない例は、(a)無機酸（例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成された酸添加塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸など）を用いて形成された塩；(b)金属陽イオン（例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなど）を用いて、又はアンモニアから形成された陽イオン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、D-グルコサミン、テトラエチルアンモニウム又はエチレンジアミンを用いて形成された塩基添加塩；又は（C）(a)及び(b)の組み合わせ、例えば亜鉛タンネートなどである。塩形態はより可溶性であり、従ってスフィンゴ脂質の生物学的摂取を高める故に、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質の医薬的に許容される塩、例えばアンモニウム塩又は塩化物塩の使用が好ましい。好ましくは、塩化水素の塩が使用される。医薬的に許容される塩の使用は医薬的調製物に制限されないが、食品又は食品サプリメントにおける使用を含む。

「前駆体」は、類似の、より少ない又はゼロの活性を有し、例えば消化管又は体内の他の消化システムによって活性な化合物に転化されうるところの活性な化合物の誘導体として本明細書において定義される。そのような前駆体は、活性な分子の化学的又は酵素的修飾によって得られうる。

本明細書において使用される場合、「対象」とは、例えばヒト、非ヒト霊長類、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、ネコ、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター、ウマ、サル、ヒツジ、又は他の非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物；及び例えば非哺乳動物の脊椎動物、例えば、鳥（例えば、ニワトリ若しくはアヒル）又は魚を含む非哺乳動物の動物、並びに無脊椎動物を含むがこれらに制限されない。

スフィンゴ脂質は、その幾つかが低濃度で食品中に生じ且つ植物、動物及びヒトの細胞の小さいしかし重要な成分を形成するところの脂質である。幾つかのスフィンゴ脂質がヒト及び動物の身体中に自然に生じる故に、それらは、食品化合物への添加について又は医薬剤として容易に許容されるだろう。

スフィンゴ脂質は一般に、分子の中央基または「バックボーン」として長いスフィンゴイド・ベース（スフィンゴシン、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン又は関連する化合物）から構築され(なかんずく、Karlsson、1970年、Chem. Phys. Lipids、第5巻:第6〜43頁)、それは、アミド結合された長鎖脂肪酸及び頭部基を含む。種々の頭部基(例えば、コリンフォスフェート、グルコース、ガラクトース、多糖)を有する並びに種々の脂肪酸及びスフィンゴイド・ベースを有するスフィンゴ脂質の何百の既知のクラスがある(なかんずく、Merrill & Sweeley、1996年、New Comprehensive Biochemistry：Biochemistry of Lipids, Lipoproteins, and Membranes, (Vance, D. E.& Vance, J. E. 編集、第309〜338頁、Elsevier Science、アムステルダムを参照)。

スフィンゴシン及びスフィンガニのような最も単純なスフィンゴ脂質が、非常に低濃度で食品中に通常生じる。スフィンゴ脂質の最も豊富な出所は、乳製品、卵、肉及び大豆である。我々の食品において最も豊富なスフィンゴ脂質は、スフィンゴミエリン(乳及び卵)並びにセラミド(肉)である。全乳は、主にスフィンゴミエリを含むだけでなく、グルコシルセラミド、ラクトシルセラミド及びガングリオシドをも含む。ジャガイモ、りんご、トマト、ほうれん草、コショウ及び米が特に、低濃度でセレブロシドを含む(例えば、Stryer L., Biochemistry, [W. H. Freeman and Co., ニューヨーク州、米国], 1988年、第287頁、及びRyu J, Kim JS, Kang SS., Cerebrosides from Longan Arillus. Arch Pharm Res. 2003年2月；第26(2)巻：第138〜42頁；Kawatake S, Nakamura K, Inagaki M, Higuchi R. Isolation and structure determination of six glucocerebrosides from the starfish Luidia maculata. Chem Pharm Bull (東京)、2002年8月；第50(8)巻：第1091〜6頁を参照)。

スフィンゴシン及びスフィンゴシン類似物がヒト及び動物の腫瘍細胞の成長及び転移を阻害することが知られている（例えば、欧州公開特許公報EP 0,381,514を参照）。ラットの食餌へのスフィンゴミエリンの投与が、悪性の、化学的に誘導された結腸癌の発生の機会を有意に減少しうることがまた知られている(Schmeltz, E.等を参照)。

スフィンゴ脂質はまた、大気汚染の不利な影響に対して皮膚及び／又は髪を防止するために、医薬組成物において使用される。

例えばStaphylococcus aureus、Candida albicans及びPropionibacterium acnesのような細菌に対する皮膚の成分としてのスフィンゴシンの抗菌作用が、皮膚病学(Bibel等、1992年、J. Invest. Dermatol.、第98(3)巻：第269〜73頁；Bibel等、1995年、Clin Exp Dermatol、第20(5)巻：第395〜400頁)で知られ、そしてスフィンゴシンを含む局所軟膏の適用がそれに記載されている。

本発明者は、そのようなスフィンゴ脂質が例えば食品サプリメント又は医薬品として対象に投与される場合、スフィンゴ脂質が、前記対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させるために使用されうることを今見出した。

第１の観点における本発明は、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬品の製造のために、一般式：

（ここで、
Ｚが、Ｒ_３又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり；
Ａが、サルフェート、サルフォネート、フォスフェート、フォスフォネート又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ_１が、水素、水酸基、アルジトール、アルドース、アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はアミノ酸であり；
Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
Ｑ_１が、第一級アミノ基(−ＮＨ_２)、第二級アミノ基(−ＮＨ−)又はアミド基(−ＮＨ−ＣＯ−)であり；及び
ｔが、０又は１である）を有するスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を使用することに関する。

Ｒ_１は、アルドースラジカル、例えばアセスルファム、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、フルクトース、フコース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、イソマルトース、ラクトース、リキソース、マルトース、マンノース、メレチトース、プシコース、ラフィノース、ラムノース、リボース、サッカロース、ソルボース、スタキオース、スクロース、タガトース、タロース、トレオース、トレハロース、ツラノース、キシロース及びキシルロース、並びに他のモノ−、ジ−、又はポリサッカライドの残基から選択されうる。

Ｒ_１は、アミノ酸残基、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパルテート、カルニチン、シトルリン、システイン、シスチン、GABA、グルタメート、グルタミン、グルタチオン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン、又はそれらの誘導体若しくは組み合わせの残基から好ましくは選択される。

Ｒ_１は、水素、水酸基若しくは水酸基を含む基(例えば、ヒドロキシアルキル)、アルジトール残基、又はポリオール残基（例えば、アドニトール、アラビトール、ダルシトール、エリスリトール、エチレングリコール、グリセロール、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、プロピレングリコール、リビトール、ソルビトール、トレイトール及びキシリトールの残基）、並びにメタノール、エタノール、エタンジオール、イソプロパノール、n-プロパノール、1,3-プロパンジオール及び他のポリアルコールからなる群からより好ましくは選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ_１は、アルコール（例えば、コリン、エタノールアミン、エタノール、グリセロール、イノシトール、チロシン及びセリン）の残基からなる群から選択され、及びより好ましくはフォスフォグリセリド又はフォスフォグリセリドアルコール（例えば、コリン、セリン、エタノールアミン、グリセロール又はイノシトール）の残基からなる群から選択される。

Ｒ_１は、最も好ましくは水酸基である。

(Ａ)は、式（1）に従うスフィンゴ脂質の塩の形成のために任意の望まれる対イオンも有しうる。

式（I）に従うスフィンゴ脂質におけるＱ_１の形で存在してよいようなアミノ基は、例えば単一の又は複数のメチル化、アルキル化、アシル化若しくはアセチル化によって、又はギ酸アミドへの修飾によって、修飾されることが可能である。

また、式（Ｉ）における遊離の水酸基（特に、Ｒ_３における水酸基）は、当業者に知られている方法で修飾されてよい。

さらに、式（Ｉ）に従うスフィンゴ脂質の全ての可能なあらゆるラセミ化合物及び(ジア)ステレオマーが、本発明において使用されうる。Ｑ_１が、例えば、水素、水酸基、カルボキシル基又はシアノ基によって置換されている式（Ｉ）に従う化合物を使用することが可能である。Ｑ_１が、アミノ基である化合物が好ましい。

Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり、及びＲ_３が、不飽和又は飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である。

本明細書で使用される場合、語「アルキル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_３０の飽和若しくは不飽和の直鎖、分岐した若しくは環状の、第一級、第二級又は第三級の炭化水素（任意的に置換されていてよい）を云い、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル及び2,3-ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル及びドコシル、並びにそれらの異性体を含む。

Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル鎖又は基は、水酸基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、硫酸、スルフェート、スルフォネート、フォスフォネート又はフォスフェート（望まれるなら保護されていない又は保護されているのいずれか）からなる集団から選択される１以上の基で任意的に置換されてよい。これら置換基は、例えばGreene等、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、第2版において当業者に知られている。Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル鎖の好ましい実施態様は、Ｃ_８〜Ｃ_２４アルキル鎖を構成する。

式（I）の化合物は、スフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩である。

さらにより好ましくは、式（I）に従う化合物又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩において、Ｒ_１が水酸基であり、ｔが０であり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキルであり、Ｑ_１−Ｒ_２が一緒になってアミノ基である。それ故に、より好ましくは、本発明の実施態様において使用されるスフィンゴ脂質は、一般式（II）

（ここで、Ｚが、Ｒ_３又はＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり、及びＲ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である）を有するスフィンゴ脂質である。

本発明の最も好ましい実施態様では、フィトスフィゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド及び/又はスフィンゴミエリンが使用される。なぜならば、これら化合物が血漿コレステロール及びトリグリセリドにおける優れた減少を示すからである。

スフィンゴミエリン、フィトスフィゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド及びセレブロシドの他に、また、これら化合物の誘導体が本発明の観点において使用されてよい。例えば、水酸基頭部基の代わりに、コリン、フォスフェート、エタノールアミンフォスフェート、セリンフォスフェート、イノシトールフォスフェート、グリセロールフォスフェート、グルコース又はガラクトース頭部基が、式（I）に従う化合物におけるＲ_１基として使用されてよい。基本的に、上記Ｒ_１の定義内の全ての頭部基が、フィトスフィゴシン、スフィンゴシン及びスフィンガニンの誘導体化のために使用されてよい。誘導体、例えばリソスフィンゴミエリンはまた、本発明の実施態様において使用されてよい。

本発明の観点において式（I）及び／又は式（II）及び／又は式（III）に従うスフィンゴ脂質の組み合わせを使用することがまた可能である。

原則的に、式（I）及び／又は式（II）及び／又は式（III）に従うスフィンゴ脂質の全ての可能な起源が、本発明の観点及び実施態様における使用のために適切である。例えば、適切なスフィンゴ脂質（例えば、フィトスフィゴシン）は、植物（例えば、トウモロコシ）(Wright等、Arch. Biochem. Biophys.、第415(2)巻、第184〜192頁及びその中の文献)から、動物(皮膚繊維芽細胞)から、又は微生物（例えば、酵母）(例えば、Pichia ciferii)から得られてよい。スフィンゴ脂質は、これら有機体から単離されてよく、又は低純度の形態で（すなわち豊化された画分として）、若しくは微生物（例えば、酵母）の場合、完全な有機体又はそれらの画分を採取することによって使用されうる。さらに、スフィンゴ脂質は、他の適切な起源、例えば乳、卵、大豆、酵母、細菌、藻類、植物、肉、脳などから単離されてよく、又は本発明に従う医薬組成物若しくは食品添加物において使用するために、化学的又は酵素的に調製されてよい。

本発明に従う食品又は食品サプリメントにおける適用について、スフィンゴ脂質が、食品等級出所から好ましくは得られる。適切な食品等級出所の例は、例えば、ベーカリー酵母、醸造用酵母及び卵、並びに或るタイプの細菌、(線維状)真菌、海綿動物及び藻類であるが、GRASとして一般に認識されている細菌、酵母及び真菌のそれら種に排他的でない。スフィンゴ脂質の細菌起源は、例えば米国特許明細書US 6,204,006号で知られている。

スフィンゴ脂質は、当業者に知られている方法によって、例えば（有機）溶媒を用いた抽出、クロマトグラフ的分離、沈殿、結晶化及び／又は酵素的若しくは化学的加水分解によって上記起源から得られてよい。乳からのスフィンゴ脂質強化された（特に、スフィンゴミエリン強化された）画分の生産は、例えば国際公開公報第W0 94/18289号で知られている。スフィンゴ脂質はまた、米国特許明細書US 5,677,472号で知られているような種々の動物生産物、例えば乳生成物、卵生成物及び血液生成物の脂肪濃縮物から得られてよい。

スフィンゴ脂質及びスフィンゴ脂質誘導体の調製のための方法は、なかんずく欧州公開特許公報EP 0 940 409号、国際公開公報WO 98/03529号、国際公開公報WO 99/50433号及び米国特許明細書US 6,204,006号で知られており、且つ当業者は、これら及び他の方法によって誘導体を調製できるだろう。スフィンゴシンを得るための様々な経路が、D. Shapiro、"Chemistry of Sphingolipids"、Hermann、パリ(1969年)によって記載されている。或るフィトスフィンゴ脂質誘導体を生産するための方法は当業者において知られ、例えば、微生物起源(すなわち、Pichia ciferrii)からのテトラアセチルフィトスフィンゴシン(TAPS)を誘導し、そしてこのTAPSを、フィトスフィンゴシンを生じるために加水分解に付すことが、米国特許明細書US 6,204,006号及び米国特許明細書US 5,618,706号で知られている。

式（I）に従うスフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩はまた、例えば米国特許明細書US 5,232,837号及び5,110,987号で知られているような既知の方法によって、又はこれら方法の標準の変更によって合成されてよい。

スフィンゴ脂質（それは、食品に又は医薬組成物にある）の投与に関連する既知の問題は、それらが代謝されうることである。これは特に、消化管におけるスフィンゴ脂質の適用に関連する。式（I）に従う、より好ましくは式（II）若しくは式（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの誘導体若しくは医薬的に許容される塩を単独で又は組み合わせで、所謂前駆体化合物（該化合物は或る置換基を含み、その結果として該化合物はもはや代謝されない又は減少された割合でのみ代謝されうる）として投与することによって、この問題は解決されうる。これら前駆体は、消化管の上部（例えば、口、胃）での加水分解に耐性であることが好ましく、そして例えば、スフィンゴ脂質が特に消化管の下部（例えば、盲腸、結腸）においてその作用を有すべき場合、消化管の下部において比較的容易に開裂される。該化合物が、消化管、例えば血清又は肝臓から吸収された場合、活性が生じることがまた可能である。結果として、該化合物の量は、スフィンゴ脂質がその作用を有するそれらの位置で上昇される。例えば、スフィンゴ脂質が遊離されるように、適切な酵素によってインビボ(in vivo)で開裂されうる又は活性化されうるスフィンゴ脂質前駆体が使用されてよく、これは対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少しうる。スフィンゴ脂質前駆体は、国際公開公報WO 99/41266号に記載されている。

インシチュー(in situ)酵素的又は化学的転化によって（すなわち体内で）、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質の前駆体を、本発明の実施態様において使用されうる式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質に変更することは可能である。それ故に、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質のそのような前駆体はまた、本発明に従う使用のために適している。条件は、前駆体が、例えば酵素的転化によって、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質に、体内において（例えば、好ましくは腸において）転化されることであり、その場合、インシチュー(in situ)活性がある。それ故に、例えばスフィンゴミエリンとともに、スフィンゴミエリンをリソスフィンゴミエリンに転化しうる酵素 スフィンゴミエリンデアシラーゼを投与することが可能である。他の可能性は、スフィンゴミエリンをセラミドに転化するためにスフィンゴミエリナーゼを使用することである。すると、セラミドは、セラミダーゼによってスフィンゴイド基本構造及び脂肪酸に分解されうる。酵素の他の例は、例えばSueyoshi等、1997年、J Lipid Res、第38巻：第1923〜7頁において見つけらうる。しかしながら、好ましくは、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質は前駆体として使用されるのではなくて、食品若しくは食品サプリメント又は医薬調製物において「活性な」形態で使用される。

式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩は、予防的又は治療的理由のために、治療を必要とする対象に提供されてよい。式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩は、食品若しくは食品サプリメントの形態で、又は医薬調製物の形態で治療を必要とする対象に提供されてよく、全てのそのような投与形態は、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下することができる。特に、前記対象の血漿及び／又は血清におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルが低下される。

それ故に、本発明はまた、（健康な）対象の血漿及び／又は血清中のコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させる方法であって、前記対象に、式（I）に従う、より好ましくは式（II）に従う、さらにより好ましくは式（III）に従うスフィンゴ脂質、最も好ましくはフィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド若しくはスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩の高められたレベルを有する食品を提供することを含む方法に関する。そのような食品は、本明細書で記載されるように食品又は食品サプリメントの使用を含み、そして以下の本明細書で記載された食品及び／又は食品サプリメントが、従来技術として知られているように栄養補給食品の形である。

現在の見識によれば、3〜6 mMのコレステロール血清含量、及び2 mM未満のトリグリセリドの含量は、健康な人対象にとって正常である。増加されたレベルそれ自身は疾病を生じないが、より高いレベルが危険因子であると一般に認められている。実施例では、増加されたレベルが、本発明に従う食品によって、50〜60％だけ減少されうることが示される。そのような減少は、コレステロール及び／又はトリグリセリドの高められたレベルを、増加された健康リスクを招かないレベルにもたらすために十分だろう。

式（I）に従う、より好ましくは式（II）に従う、さらにより好ましくは式（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩は、食品又は食品サプリメントにおいて使用されてよい。食品サプリメントは、通常の食品摂取に加えて消費されることができ、且つ通常の食品に含まれていない又は小量のみ含まれていてそしてその十分な又は増加された消費が望まれるところの元素又は成分を含む組成物として定義される。食品の組成は、必ずしも食品サプリメントのそれと大きく異ならない。

本明細書において記載された食品又は食品サプリメントは、普通に又はヒトの介在なしに前記食品又は食品サプリメントにおいて生じる若しくは見つけられるだろう含量よりもより高い式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質の含量を含む。式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質のこの増加された含量は、前記高い量で前記スフィンゴ脂質を普通に含まない食品組成物への前記スフィンゴ脂質の特別の添加を通じて（すなわち、前記スフィンゴ脂質による食品の強化によって）生じてよい。代替的に、遺伝的エンジニアリングが、前記スフィンゴ脂質が高められた含量で前記微生物において生成されるような方法で、例えば、食品の生成のために使用される植物又は酵母若しくは他の微生物におけるそのようなスフィンゴ脂質の生産のための生合成経路をエンジニアリングすることによって、高められた含量で前記スフィンゴ脂質を含む食品を生成するために使用されてよい。

スフィンゴ脂質、例えばフィトスフィゴシン、スフィンゴシン、（リソ）スフィンゴミエリン又はスフィンガニンの含量は様々な食品の間でかなり異なりうる故に、高められた含量であると言われている含量又は富化された食品の一般的な値はない。一般に、比較的高い含量のスフィンゴミエリンを通常含む乳は、例えばスフィンゴミエリンを含んでない又はほんの微量含むジャガイモよりもより高い絶対的な濃度で高められた含量を含むといわれる。

上記されたスフィンゴ脂質強化食品又は食品サプリメントは、式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質の0.01〜99.9重量％を適切に含んでよい。好ましい実施態様では、そのような食品又は食品サプリメントは、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質又はそれらの誘導体、前駆体若しくは許容される塩の0.05〜50重量％、好ましくは0.05〜10重量％、より好ましくは0.05〜5重量％を含む。

ヒト又は動物消費に適している式（I）、（II）又は（III）に従うスフィンゴ脂質の高められた含量を含む食品又は食品サプリメントを作るために、栄養価、テクスチャ、味又は匂いが、前記食品又はサプリメントに様々な化合物を添加することによって改善されてよい。当業者は、本発明に従う食品又は食品サプリメントにおいて使用されてよいタンパク質、炭水化物及び脂肪の種々の起源、並びに可能な甘味料、ビタミン、ミネラル、電解質、着色剤、着臭剤、香料、香辛料、増量剤、乳化剤、安定剤、保存薬、酸化防止剤、食物繊維及びその栄養価、味又はテクスチャを改善するために添加されてよい食品のための他の成分に十分に気付く。そのような成分の選択は、配合、設計及び嗜好の問題である。添加されうるそのような成分及び物質の含量は当業者に知られており、該選択は例えば、子供及び大人並びに動物のために推奨された毎日の許容投与量(RDA(recommended daily allowance) dosages)によって案内されてよい。

食品又は食品サプリメントの摂取のための割合はサイズにおいて異なってよく、且つ推奨された投与量に対応する値に制限されない。語「食品サプリメント」は、本明細書において、特定の重量又は投与量に制限されるように意図されない。

上記されるような食品又は食品サプリメントの組成物は、原則として、ヒト又は動物による消費に適した任意の形態で摂取してよい。１つの実施態様では、該組成物が、水性液（例えば、水、コーヒー、茶、乳、ヨーグルト、ブイヨン(stock)又は果汁中及びアルコール飲料）中に懸濁され、分散され、乳化され又は溶解されうる乾燥粉末の形態である。この目的のために、該粉末は、単位投与量形態で提供されてよい。

代替の実施態様では、乾燥粉末の形態における組成物が、錠剤化される。その目的のために、本発明に従う食品サプリメントのための組成物は、増量剤（例えば、微結晶性セルロース(MCC)及びマンニトール）結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸）、又は他の賦形剤を非常に適切に備えられてよい。

上記されるような食品又は食品サプリメントの組成物はまた、該固体が、水性液中に懸濁され、分散され、又は乳化されているところの液状調製物の形態で提供されてよい。そのような組成物は、食品中に直接的に混合されてよく又は例えば、押し出され、そして粒又は他の形状に処理されてよい。

代替の実施態様では、食品又は食品サプリメントは、固体、半固体又は液状食品、例えば、バー(bar)、クッキー又はサンドイッチ、スプレッド、ソース、バター、マーガリン、乳製品などの形状を採用してよい。好ましくは、本発明に従うコレステロール及びトリグリセリドを低下させるスフィンゴ脂質が、例えばバター若しくはマーガリン、カスタード、ヨーグルト、チーズ、スプレッド、飲料又はプディング、或いは他のデザートのような乳製品において適用される。スフィンゴ脂質はまた、揚げるために又はベーキングするために使用されるバター又は脂肪において使用されうる。なぜならば、それらは比較的安定であり、そして高温によって分解されないだろうからである。この特徴はまた、パスツリゼーション又は殺菌処理を受ける食品又は食品サプリメントにおいてスフィンゴ脂質の使用を可能にする。ダイエット製品はまた、本発明に従う食品又は食品サプリメントの好ましい実施態様を構成する。

本発明に従う食品が動物飼料として使用される場合、該飼料は、例えば、粉末、粒、ワッフル、ポリッジ、ブロック、パルプ(pulp)、ペースト、フレーク、コック(cook)、懸濁物又はシロップの形態で調製されてよい。

ヒトへの投与のために、本発明の食品物質は、食品又は食品サプリメントの形態で非常に適切に調製されてよい。

本発明はさらに、本発明に従う食品又は食品サプリメントの調製のための方法であって、食品又は食品サプリメントを、式（I）及び／又は（II）及び／又は（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩に富むようにすることを含む方法に関する。

１つの実施態様では、本発明は、スフィンゴ脂質で強化された食品又は食品サプリメントの調製のための方法であって、食品又は食品サプリメントにおける式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を、好ましくは0.01〜99.9重量％の量に、より好ましくは0.05〜50重量％の量に、さらにより好ましくは0.05〜10重量％の量に、そして最も好ましくは0.05〜5重量％の量に処理することを含む方法を提供する。本発明に従い食品中に処理されたスフィンゴ脂質の含量は、スフィンゴ脂質のタイプ及びその使用に依存し、そして当業者は、本開示の文脈においてこの量を決定することができる。

本発明に従う食品を調製するための方法において、食品が最初に別途に調製されて、次にスフィンゴ脂質と一緒にされて、前記スフィンゴ脂質が該食品に取り込まれている本発明に従う食品を提供してよい。該食品は、慣用の方法、例えば混合、ベーキング、油で揚げる、クッキング、蒸気処理又は精洗(poaching)によって別途に調製されてよく、そして必要であれば、スフィンゴ脂質と組み合わせる前に、冷却されてよい。他の適切な実施態様によると、スフィンゴ脂質は食品の調製中に、食品中の成分として入れられる。

本発明はまた、血漿コレステロール及びトリグリセリドの高いレベルに病む対象を治療する方法であって、前記方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを含み、前記組成物は、式（I）に従う、より好ましくは式（II）に従う、さらにより好ましくは式（III）に従うスフィンゴ脂質、最も好ましくはフィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セレブロシド、セラミド又はスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、及び任意的に１以上の賦形剤を含む方法に関する。

本明細書において記載されている医薬組成物、食品又は食品サプリメントのコレステロール及びトリグリセリドを低下させる効果を達成するための投与量は、当業者によって容易に決定されうる。本発明の目的のために、有効量は、それが投与される個体において乾燥食品重量の約0.05〜5％（成人について１日量がスフィンゴ脂質の約0.01〜10グラムの間であることを意味する）であろう。

好ましくは、上記されている医薬組成物は、経口適用のために意図される。経口適用のための組成物は通常、不活性希釈剤又可食性担体を含むだろう。該組成物は、例えばゼラチンカプセル中に包装されてよく又は錠剤の形態で錠剤化されてよい。経口の治療の適用について、活性化合物は賦形剤を用いて投与されてよく、及び例えば、粉末、におい粉(sachets)、錠剤、ピル、香錠(pastilles)又はカプセルの形態において使用されてよい。医薬的に許容される結合剤及び／又はアジュバントはまた、医薬的組成物の構成物として含まれてよい。

粉末、におい粉、錠剤、ピル、香錠、カプセルなどは、次の成分又は類似の趣旨の化合物のそれぞれを含んでよい：増量剤、例えば微結晶性セルロース(MCC)又はマンニトール；結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース；任意成分(desintegrant)、例えばアルギナート又はとうもろこしデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えばスクロースすなわちショ糖；又は芳香物質、例えばペパーミント又はサリチル酸メチル。

投薬がカプセルの形態である場合、該カプセルは上記された要素とは別に、液状担体（例えば、油）を含んでよい。投薬形態はさらに、糖、シェラック又は他の剤のコーティングを備えられてよい。医薬組成物の該成分は、それらがスフィンゴ脂質の望ましい作用を減少しないように好ましくは選択される。

式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの医薬的に許容される塩はまた、例えばエリキシル剤、懸濁物、シロップ、ワッフル又はチューインガムの形態で投与されてよい。

上記されたような医薬組成物では、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩が、0.01〜99.9重量％、好ましくは0.01〜10重量％、そしてより好ましくは0.05〜1重量％の量で使用される。

本発明に従う医薬組成物は、対象のコレステロール及びトリグリセリド両方のレベル、好ましくは対象の血漿レベルを減少するために意図される。

本発明はさらに、対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬組成物の調製のための方法であって、医薬組成物において医薬的に許容される担体とともに、活性物質として、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を処理すること又は入れることを含む方法に関する。

医薬組成物の調製は、式（I）、（II）若しくは（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩とともに、別途の成分、例えば増量剤、結合剤、滑沢剤、及び任意的に他の賦形剤を全て混合し、そして得られた該混合物を医薬調製物に処理することによって非常に適切に生じうる。

本発明は、下記の、制限されない実施例によっていま示されるだろう。

「西洋型(Western-type)」食餌を給餌された形質転換APOE^*3Leidenマウスにおけるスフィンゴ脂質の影響
この実験では、アポタンパク質E3の所謂Leiden変異のためのヒト遺伝子が導入遺伝子によって入れられたマウス(APOE^*3Leiden形質転換マウス)が使用された。この導入遺伝子の変更の故に、これら所謂APOE^*3Leidenマウスは、人間化されたリポタンパク質プロファイルを有し、そしてリポタンパク質代謝に対する化合物の影響を研究するために非常に適している(Van Vlijmen等、1996年、J C1in Invest.、第97巻：第1184〜1192頁；Van Vlijmen等、1998年、Arzneimittelforschung、1998年；第48巻：第396〜402頁)。

研究設計は、以下の通りであった：雌マウスは、0.25％(重量/重量)のコレステロールを含む「西洋型」食餌(Nishina等、1990年、J Lipid Res.、第31巻:第859〜869頁)を5週間給餌された。特に、該食餌は、主な成分として、15 %(全て、重量/重量)のココアバター、0.25 %のコレステロール、1 %のトウモロコシ油、40.5 %のショ糖、20%の酸カゼイン、10 %のコーンスターチ及び5.95 %のセルロースを含んだ。この食餌は、それらの血漿コレステロールレベルを約15 mmol/Lに増加した。続いて、該マウスは、各６匹のマウスのグループに、それらの血漿コレステロールレベルに基づいて任意抽出された。これらグループは同じ食餌を与えられたが、しかし加えて、
グループ１ 添加無し
グループ２ 0.1％(重量／重量)フィトスフィンゴシン
グループ３ 0.1％(重量／重量)スフィンゴシン
グループ４ 0.1％(重量／重量)スフィンガニン
グループ５ 0.1％(重量／重量)セレブロシド
グループ６ 0.1％(重量／重量)セラミドＩＶ
グループ７ 0.1％(重量／重量)スフィンゴミエリン
を含む。

フィトスフィンゴシン、セラミドＩＶ及びセレブロシド（＝グルコシルセラミド）が、Cosmoferm BV(デルフト、オランダ国)から入手された。卵からのスフィンゴミエリンが、Larodan Fine Chemicals AB(ストックホルム、スウェーデン)から入手され、及びスフィンゴシン及びスフィンガニンが、Avanti Polar Lipids Inc,(アラバスター、アラバマ州、米国)から入手された。実験中、体重及び食餌摂取量が監視された。食餌の変更後、３週間時点で、血液が、血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルを決定するために採取された。また、血漿リポタンパク質パターンが、fplcにより、プールされたサンプルにおいてグループ毎に決定された。次に、添加物の濃度が0.2%に変更され、そして給餌が別の３週間続けられた。この食餌の変更後、３週間時点で、血液が、血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルを決定するために再び採取され、そして血漿リポタンパク質パターンが、fplcにより、プールされたサンプルにおいてグループ毎に決定された。その後、食餌の添加物が、0.4 %（重量／重量）に変更され、そして給餌及び血液サンプリングの同じサイクルが実行された。

グループ２〜７では、血漿コレステロール及びトリグリセリドの両方が、図１〜６並びに表１及び２に詳細に示されているように減少された。

fplcによるグループ２〜７のマウスからの血漿中のリポタンパク質分布パターンの分析は、コレステロール及びトリグリセリドにおける減少がVLDL及びIDL/LDL画分における減少によるものであり、そしてHDL画分における減少によらないことを示した(図７及び８を参照)。

血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALAT)活性が全てのグループにおいて減少され、肝機能が影響されなかったことを示す（表３）。

別の実験では、６匹のAPOE^*3Leidenマウスのグループが、1.0 %（重量／重量）のフィトスフィンゴシンを含む上記された西洋型食餌を給餌された。処置期間の最後で、血漿コレステロールが、対照群に比べて58％まで減少され(p=0.007)、及び血漿トリグリセリドが64%まで減少された(p=0.01)。fplc分析により、コレステロール及びトリグリセリドの減少は完全に、VLDL及びIDL/LDL画分における減少に拠ったことが決定された。

試験された６種のスフィンゴ脂質の食餌における存在の結果として、マウスの体重、一日当たりの食餌摂取量、又はマウスの肝臓の重量における有意差は見つけられなかった。

血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するフィトスフィゴシンの濃度を増加することの影響を示す。 血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するスフィンゴシンの濃度を増加することの影響を示す。 血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するスフィンガニンの濃度を増加することの影響を示す。 血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するセレブロシドの濃度を増加することの影響を示す。 血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するセラミドの濃度を増加することの影響を示す。 血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度（対照グループにおける濃度の％として表現された）に対するスフィンゴミエリンの濃度を増加することの影響を示す。 fplc（AKTAシステム）による分離後に決定された場合の、グループ１（対照グループ）における及びグループ７（スフィンゴミエリンが0.4 %で投与された）におけるリポタンパク質画分に亘るコレステロールの分布のパターンを示す。 fplc（AKTAシステム）による分離後に決定された場合の、グループ１（対照グループ）における及びグループ７（スフィンゴミエリンが0.4 %で投与された）におけるリポタンパク質画分に亘るトリグリセリドの分布のパターンを示す。

Claims (12)

1. 対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬品の製造のために、一般式（I）
   

   

   （ここで、
   Ｚが、Ｒ_３又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり；
   Ａが、サルフェート、サルフォネート、フォスフェート、フォスフォネート又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
   Ｒ_１が、水素、水酸基、アルジトール、アルドース、アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はアミノ酸であり；
   Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
   Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
   Ｑ_１が、第一級アミノ基(−ＮＨ_２)、第二級アミノ基(−ＮＨ−)又はアミド基(−ＮＨ−ＣＯ−)であり；及び
   ｔが、０又は１である）を有するスフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を使用する方法。
2. 対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬品の製造のために、一般式（II）
   

   

   （ここで、
   Ｚが、Ｒ_３又はＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３であり、及び
   Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である）に従うスフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を使用する方法。
3. 対象におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを減少するための医薬品の製造のために、一般式（III）
   

   

   （ここで、
   Ｚが、Ｒ_３又はＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_３、好ましくはＲ_３であり；
   Ｑ_１が、第一級アミノ基(−ＮＨ_２)、第二級アミノ基(−ＮＨ−)又はアミド基(−ＮＨ−ＣＯ−)、好ましくはアミド基であり；
   Ｒ_２が、水素、又は不飽和若しくは飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖であり；
   Ｒ_３が、不飽和又は飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖、好ましくは不飽和（Ｃ_１〜Ｃ_３０）アルキル鎖である）に従うスフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を使用する方法。
4. 食品において、血漿及び／又は血清コレステロール及びトリグリセリドを低下させる剤として、請求項１に定義された式（I）若しくは請求項２に定義された式（II）若しくは請求項３に定義された式（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩を使用する方法。
5. 前記スフィンゴ脂質が、フィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、スフィンガニン、セラミド、セレブロシド及び／又はスフィンゴミエリンである、請求項２に記載の方法。
6. 前記スフィンゴ脂質がスフィンゴミエリンである、請求項３に記載の方法。
7. 健康な対象の血漿及び／又は血清におけるコレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させる方法であって、前記対象に、請求項１〜６のいずれか一項に定義されたスフィンゴ脂質又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩の高められたレベルを有する食物を与えることを含む方法。
8. 高血漿コレステロール及びトリグリセリドのレベルに病む対象を治療する方法であって、前記方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを含み、前記組成物は、請求項１に定義された式（I）若しくは請求項２に定義された式（II）若しくは請求項３に定義された式（III）に従うスフィンゴ脂質、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、及び任意的に１以上の賦形剤を含む、方法。
9. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のスフィンゴ脂質の高められた量を含む、食品。
10. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のスフィンゴ脂質の高められた量を含む、食品サプリメント。
11. スフィンゴ脂質が、0.01〜99.9重量％の量で、より好ましくは0.05〜50重量％の量で、さらにより好ましくは0.05〜10重量％の量で、そして最も好ましくは0.05〜5重量％の量で存在する、請求項９に記載の食品又は請求項１０に記載の食品サプリメント。
12. 前記食品又は食品サプリメントが乳製品である、請求項９若しくは１１に記載の食品、又は請求項１０若しくは１１に記載の食品サプリメント。

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