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JP2005523920A - フェネタノールアミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)で表される新規化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに治療におけるその使用、特に、呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。

Description

本発明は、フェネタノールアミン誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに医学、特に呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。
特定のフェネタノールアミン化合物が、β2-アドレナリン受容体での選択的刺激作用を有し、従って気管支喘息および関連障害の治療における有用性を有するものとして当業界で公知である。かくして、GB 2 140 800は、現在、そのような医学的症状の治療において臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(サルメテロールキシナフォエート)などのフェネタノールアミン化合物を記載している。
サルメテロールおよび他の市販のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張剤であるが、最大作用期間は12時間であり、従って1日2回の投与がしばしば必要となる。従って、β2-アドレナリン受容体に対して強力かつ選択的な刺激作用を有し、有利な作用プロフィールを有する化合物の臨床的な必要性が存在する。
本発明に従えば、式(I)：
Figure 2005523920
(式中、
mは2〜4の整数であり；
pは1〜4の整数、好ましくは1であり；
ZはOまたはCH2-であり；
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され；
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり；
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
または式中、R1は-XNR6C(O)OR7であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成し、
または式中、R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成し；
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CO2(C1-4アルキル)、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下である)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
式(I)の化合物において、基R1は好ましくは-Z(CH2)p結合に対してパラ位またはメタ位、より好ましくはメタ位に結合される。
基R2およびR3は好ましくは、-Z(CH2)p結合に対してオルト位またはメタ位、より好ましくはオルト位に各々独立に結合される。
ある好ましい実施形態においては、R1は、最も好ましくは-Z(CH2)p結合に対してメタ位に結合された、水素以外の上記で定義した置換基であり、かつR2およびR3は各々水素である。
別の好ましい実施形態においては、R1は水素であり、かつR2およびR3は各々上記で定義された置換基であり、そのうちの少なくとも一方は水素以外であり、かつR2およびR3は-Z(CH2)p結合に対して各々独立にオルト位またはメタ位に結合される。特定の実施形態においては、R2およびR3が各々ハロゲンである場合、それらはオルト位で結合されるのが好ましい。
本発明の特定の実施形態において、R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XSR6、-XSOR6、-XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から好適に選択されるか、
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、もしくは-X-(アリールオキシ)から選択され；
ここでR6、R7、R8、R9およびR10は上記で定義された通りであるが、但し、この例ではR9もR10も-CO2(C1-4アルキル)ではない。
式(I)の化合物において、基R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSOR6、-XSO2R6から好適に選択されるか、
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、好ましくはCO2R8から独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい-X-アリールから選択され、
ここでR6、R7、R8、R9およびR10は上記で定義された通りである。
さらなる実施形態において、基R1は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR6C(O)NR7R8およびNR6SO2R7(式中、R6およびR7は上記で定義された通りであるか、またはより好適には、式中、R6は水素であり、R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、およびアリールから選択され、かつ上記の通り置換されていてもよい)から好適に選択される。
別の実施形態においては、基R1は好ましくはヒドロキシ、-XC(O)NR7R8およびXSO2NR9R10から選択される。最も好ましくは、R1は基-XC(O)NR7R8である。この実施形態においては、Xは好ましくは-(CH2)q-(式中、qは0である)である。
R1が-XNR6C(O)NR7R8である場合、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-、もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成してもよい。
R1が-XNR6C(O)OR7である場合、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-、もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成してもよい。
R1が-XC(O)NR7R8またはXNR6C(O)NR7R8である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成してもよい。
R6およびR7は好適には、CO2H、-NH2およびNH(C1-6アルキル)から独立に選択される1もしくは2個の基により独立に置換されていてもよい水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、およびヘタリールから選択される。
式(I)の化合物において、基R1はR6および／またはR8により置換されており、R6および／またはR8は好適には水素である。
特定の実施形態においては、R9およびR10はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい。
さらなる実施形態においては、R9およびR10は好適には、水素、C1-6アルキル、-CO2(C1-4)アルキルおよびC3-7シクロアルキルから独立に選択される。
式(I)の化合物において、R4およびR5は好ましくは水素およびメチルから独立に選択され、より好ましくはR4およびR5は両方とも水素である。
式(I)の化合物において、R2およびR3は好ましくは各々独立に水素またはハロゲンである。
好ましくは、部分：
Figure 2005523920
は-NHCR4R5CH2-部分に対して「中心」フェニル環のパラ位に結合される。
本明細書で用いる用語「ヘタリール」はチエニル、ピリジル、2,4-ジヒドロキシピリミジニル、2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、もしくはビピリジルなどの、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5-〜10-員のヘテロ芳香環または二環系、好ましくは5-または6-員のヘテロ芳香環を意味する。
本明細書で用いる用語「アリール」は単独でも用語「アリールオキシ」の中においても、フェニル、ナフチル、もしくはビフェニルなどの、単環式または二環式芳香環系を意味する。好ましくは、用語「アリール」はフェニルを意味する。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、そのままでも、「アルコキシ」などの別の基の一部としても、直鎖および分枝鎖の両方を包含する。
本発明は上記の特定の好ましい基の全ての組合せを包含すると理解されるべきである。
式(I)の化合物は、非対称中心、すなわち、基：
Figure 2005523920
の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態で、(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。好ましくは、本発明の化合物は(R)鏡像異性体の形態にある。
同様に、R4およびR5が異なる基である場合、それらが結合している炭素原子は非対称中心であり、本発明は実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態において、この中心での(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。
従って、式(I)の化合物は、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーならびに任意の比率でのその混合物を含む。
本発明の好ましい化合物としては、
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレア;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミド(dicarbonimidic diamide);
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノl]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレア;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリル;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
本発明の特に好ましい化合物としては：
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;および
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
医学における使用に好適な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。しかしながら、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)の他の化合物ならびにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、例えば、体内で変換可能であることにより、式(I)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)の化学的誘導体を意味する。本発明に従えば、生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
本発明に従う好適な塩としては、有機および無機の酸または塩基と共に形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、オキサロ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリン酸(tricarballic)、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、例えば、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物の製薬上許容し得るエステルはC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有してもよい。
上述のように、式(I)の化合物は、以下に記載のヒトβ-アドレナリン受容体を用いてトランスフェクトした細胞系から読み出される機能的遺伝子またはリポーター遺伝子を用いて証明されるように、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。本発明による化合物はまた、迅速な作用開始と長い効果期間とを組み合わせる能力をも有する。さらに、特定の化合物(例えば、上記に示された特に好ましい化合物)は、現存する長時間作用β2-アゴニスト気管支拡張剤と比較して、動物モデルにおいて肺の保持力の改善および経口吸収の低下をもたらす薬物動態特性を示した。そのようなものとして、本発明の化合物は1日1回の投与に好適である。
従って、式(I)の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防および治療において有用である。そのような症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性および呼吸困難性気管支炎、肺気腫)、気道感染および上気道疾患(例えば、季節性およびアレルギー性鼻炎などの鼻炎)などの可逆性気道閉塞に関連する疾患が挙げられる。
治療し得る他の症状としては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)ならびに筋肉消耗性疾患が挙げられる。
従って、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む前記方法を提供する。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のためのそのような方法を提供する。さらなる態様において、本発明は早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のためのそのような方法を提供する。
また、医学的治療における使用、特に、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療における使用のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体も提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。さらなる態様において、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
本発明はまた、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用も提供する。さらなる態様においては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
治療効果を達成するのに必要とされる式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の量は勿論、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療しようとする特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。本発明の化合物を、0.0005 mg〜10 mg、好ましくは0.005 mg〜0.5 mgの用量での吸入により投与することができる。成人のヒトのための用量範囲は、一般的には1日あたり0.0005 mg〜100 mg、好ましくは1日あたり0.01 mg〜1 mgである。
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれを存在させるのが好ましい。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
本明細書においては以後、用語「活性成分」とは式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味するものとする。
前記製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など)、吸入(様々な型の定量圧式エアロゾル、ネブライザーもしくはインサフレーターの手段により作製することができる微粒子の粉末または霧)、直腸および局所(真皮、頬、舌下および眼内など)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存する。前記製剤は、単位投与剤形中で提供することが都合がよく、製薬業界で公知の任意の方法により製造することができる。全ての方法は前記活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、前記製剤を、前記活性成分と液体担体もしくは微細に分割した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形状化することにより製造する。
経口投与に好適な本発明の製剤を、各々所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別々の単位；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体中での溶液または懸濁液；または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として提供することができる。前記活性成分をボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
錠剤は、必要に応じて1種以上の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分と、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤または分散剤とを混合して圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて被覆するか、または切り目を入れてもよく、活性成分のゆっくりした、または制御された放出を提供するように製剤化することができる。
非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にさせる溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増ちょう剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤を、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルなどの単回投与または複数回投与用容器中で提供し、使用直前に、例えば、生理食塩水または注入用水などの滅菌液体担体の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存することができる。即席注入溶液および懸濁液を、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または絶縁体における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または、例えば、薄層化アルミニウムホイルのブリスター中で提供することができる。製剤は、一般的には本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはスターチなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、別の治療上の活性成分と組合せてもよい20μg〜10 mgの式(I)の化合物を含んでもよい。あるいは、本発明の化合物を、賦形剤を用いずに提供することができる。製剤の包装は、単回投与または複数回投与送達に好適なものであってよい。複数回投与送達の場合、製剤を予め定量する(例えば、Diskus、GB2242134もしくはDiskhaler、GB2178965、2129691および2169265を参照)か、または使用時に定量する(例えば、Turbuhaler、EP69715を参照)ことができる。単回投与用デバイスの例はRotahaler(GB 2064336を参照)である。Diskusの吸入デバイスは、その長さに沿って配置された複数の凹部を有する基部シートおよび複数の容器を規定する気密的であるが剥がれるように密封された蓋シートから形成された長いストリップを含み、各容器はその中に、好ましくはラクトースと混合された式(I)の化合物を含む吸入可能製剤を有する。このストリップはロールに巻き取れるように十分に可撓性であるのが好ましい。蓋シートおよび基本シートは、好ましくは互いに密封されていない先導末端部分を有し、該先導末端部分の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構築される。また、基本シートと蓋シートの間の気密シートはその全体の幅に渡って伸びているのが好ましい。蓋シートは、前記基本シートの最初の末端から長軸方向に基本シートから剥がすことができるのが好ましい。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物を、例えば、定量噴霧式吸入器などの加圧した包装から送達される水性溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして、好適な液体推進剤を用いて製剤化することができる。参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第1066073号には、定量吸入器が一般的に示され、記載されている。
吸入に好適なエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、一般的には、必要に応じて別の治療上の活性成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの好適な推進剤と組合せた式(I)の化合物を含む。二酸化炭素または他の好適な気体を推進剤として用いることもできる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、必要に応じてオレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒などの当業界で公知のさらなる製剤賦形剤を含んでもよい。加圧製剤は一般的には、バルブ(例えば、定量用バルブ)を用いて閉じられ、マウスピースを備えた作動装置中に固定されたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中で保持することができる。
吸入による投与のための薬剤は制御された粒子径を有するのが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒子径は通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、吸入された場合には小さい気道に到達するには一般的には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造する活性成分の粒子を、例えば微粉状化などの従来の手段により径を減少させることができる。所望の画分を、空気分類または篩により分離することができる。この粒子は結晶であるのが好ましい。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子径は本発明内の吸入される薬剤よりも大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には粉砕されたラクトースとして存在し、85％を超えるラクトース粒子が60〜90μmのMNDを有し、15％未満が15μm未満のMNDを有するであろう。
経鼻スプレーは、増ちょう剤、pHを調整するためのバッファー塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または酸化防止剤などの薬剤を添加した水性または非水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗微生物剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。これらを、濾過もしくはオートクレーブ中での加熱により滅菌するか、または非滅菌製品として提供することができる。
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
例えば、頬または舌下などの口中での局所投与のための製剤としては、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントなどの香料基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
好ましい単位投与製剤は、前記の有効量、またはその好適な画分の活性成分を含むものである。
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤のタイプに応じて当業界で従来的な他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは香料を含んでもよいことを理解すべきである。
本発明による化合物および医薬製剤を1種以上の他の治療剤、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特にM1、M2、M1/M2もしくはM3受容体アンタゴニスト)、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤と組合せて用いるか、またはこれを含んでもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の他の治療的に活性な薬剤、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン剤、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤とを含む組合せ物を提供する。好ましいものは、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイド、および／または抗コリン剤、および／またはPDE-4阻害剤とを含む組合せ物である。好ましい組合せ物は1または2種の他の治療剤を含むものである。
当業者にとっては、好適には、他の治療成分を、塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、該治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴(例えば、溶解性)を最適化することができることが明らかであろう。また、好適には、前記治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
好適な抗炎症剤としてはコルチコステロイドおよびNSAIDが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる好適なコルチコステロイドは、経口用および吸入用コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロエートエステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、および6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルが挙げられるが、より好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルである。
好適なNSAIDとしては、クロモグリケートナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。好適な他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール(例えば、キシナフォエートとして)、サルブタモール(例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。
特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、PDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではなく、PDE4阻害剤のみである任意の化合物ならびにPDE4であってよい。一般的には、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用するのが好ましい。本発明の開示のために、低い親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名し、高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の他の形態を「高親和性」結合部位(HPDE4)を命名する。この用語「HPDE4」を、ヒトPDE4を指すのに用いる「hPDE4」と混同してはならない。
IC50比を決定するための方法は参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,998,428号に説明されている。また、前記アッセイの別の記載についてはPCT出願WO 00/51599を参照されたい。
本発明における使用の好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療比を有する化合物、すなわち、酵素が低い親和性でロリプラムに結合する形態にあり、それによって高い親和性でロリプラムに結合する形態の阻害に関連することが明らかである副作用を低減する、cAMP触媒活性を優先的に阻害する化合物である。これを記述する別の方法は、好ましい化合物は高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するであろうということである。
この基準のさらなる改良版(refinement)は、PDE4阻害剤は約0.1以上のIC50比を有し；該比は、基質として1μM[3H]-cAMPを用いて低い親和性でロリプラムに結合する形態のPDE4触媒活性を阻害するIC50値に対する、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の形態への1 nMの[3H]R-ロリプラムの結合と競合するIC50値の比である。
有用なPDE4阻害剤の例は、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン；3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン；シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]；シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]；(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸；および(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸である。
最も好ましいものは、0.5を超えるIC50比を有するPDE4阻害剤、および特に1.0を超える比を有する化合物である。好ましい化合物はシス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり;これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
目的の他の化合物としては、
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Kyowa HakkoからのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)；Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
他の可能性のあるPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤としては、WO01/13953に列挙されたものが挙げられ、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体に対するアンタゴニストとして働く化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は通常は4級アミンである塩として投与される。これらの薬剤、特にその塩形態は、いくつかの市販の起源から容易に入手可能であり、または文献データ、すなわち、アトロピン-CAS-51-55-8もしくはCAS-51-48-1(無水形態)、硫酸アトロピン-CAS-5908-99-6；酸化アトロピン-CAS-4438-22-6もしくはそのHCl塩-CAS-4574-60-1および硝酸メチルアトロピン-CAS-52-88-0、ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素塩-CAS-51-56-9、臭化メチル塩-CAS-80-49-9、ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、臭化水素塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、スコピラミン-CAS-51-34-3、臭化水素塩-CAS-6533-68-2、臭化メチル塩-CAS-155-41-9から製造もしくは調製することができる。
好ましい抗コリン剤としては、Atroventの名で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。また興味深いのは、メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミドまたはValpin 50 (CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilオン, CAS-4310-35-4)、およびヘキソシクリウムメチルサルフェート(Tral, CAS-115-63-9)である。また、塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピペンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、またはメトクトラミン、およびWO01/04118に開示された化合物(この開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
好適な抗ヒスタミン剤(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトへの使用にとって安全であることが知られている任意の1種以上のアンタゴニストが挙げられる。全てはH1-受容体とヒスタミンとの相互作用の可逆的、競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分、ほとんど第1世代のアンタゴニストは、下記式：
Figure 2005523920
により表されるコア構造を有する。
この一般化された構造は、一般的に利用可能な、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの3つの型の抗ヒスタミン剤を表す。さらに、他の第1世代の抗ヒスタミン剤としては、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性である第2世代のアンタゴニストは、それらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持し、ピペラジンまたはピペリジンを有する第3アミン基を模倣するという点で類似した構造活性相関を有する。例示的なアンタゴニストとしては以下のもの：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、エチレンジアミン：ピリルアミンアムレエート、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、ピペラジン：ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセトリジンHCl、ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の製薬上許容し得る塩、
が挙げられる。
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害剤と組み合わせて用いることができるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗ヒスタミン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤およびコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤およびPDE-4阻害剤とを含む組合せを提供する。
上記の組合せを、医薬製剤の形態における使用のために提供することができ、かくして生理学的に許容し得る希釈剤もしくは担体と一緒に上記の組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物を、個別のものを連続的もしくは同時的に、または混合した医薬製剤として投与することができる。公知の治療剤の好適な用量は当業者であれば容易に理解できるであろう。
本発明のさらなる態様に従えば、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を製造するための方法であって、以下に定義する方法(a)、(b)、(c)または(d)の後、任意の順序での以下の工程：
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去；
(ii) 必要に応じた鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の分離；
(iii) 必要に応じた、生成物の対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体への変換、
(iv) 基R1、R2および／またはR3の、別の基R1、R2および／またはR3への必要に応じた変換、
を含む前記方法が提供される。
以下の合成経路の説明において、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)について定義された通りであり、R11、R12、R13およびR14は特に指摘しない限り以下の式(II)について定義される通りである。
1つの一般的な方法(a)においては、式(I)の化合物を、例えば、式(II)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、R11、R12、R13およびR14の少なくとも1つは保護基である)
の保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護により取得することができる。
好適な保護基は、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版(John Wiley & Sons, 1999)に記載されたものなどの任意の従来の保護基であってよい。R11およびR12により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステルなどのエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびテトラヒドロピラニルである。R13により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基が挙げられる。
当業者には明らかであるように、そのような保護基の使用は、別の基の存在下で一方の基の選択的な除去を容易にするために、式(II)の化合物において基の直交的な保護を含んでよく、かくして1個のアミノまたはヒドロキシル官能基の選択的な官能化が可能となる。例えば、-CH(OH)基を、例えば、トリエチルシリルなどのトリアルキルシリル基を用いて、-CH(OR14)として直交的に保護することができる。当業者はまた、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に記載された従来の手段により利用可能な他の直交的保護戦略を理解できるであろう。
式(I)の化合物を得るための脱保護を、従来の技術を用いて行うことができる。かくして、例えば、R11、R12、および／またはR13がアラルキル基である場合、これを金属触媒(例えば、活性炭上のパラジウム)の存在下での水素添加により切断することができる。
R11および／またはR12がテトラヒドロピラニルである場合、これを酸性条件下での加水分解により切断することができる。R13により表されるアシル基を、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去するか、またはトリクロロエトキシカルボニルなどの基を、例えば、亜鉛および酢酸を用いる還元により除去することができる。他の脱保護法はTheodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に見出すことができる。方法(a)の特定の実施形態において、R11およびR12は一緒になって、式(III)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R13、R14、Z、mおよびpは式(II)の化合物について定義された通りであり、R15およびR16は水素、C1-6アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR15およびR16は一緒になって、例えば、5〜7個の炭素原子を含む炭素環を形成する)
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物中の保護基を表す。好ましい態様においては、R15およびR16は共にメチルである。
式(III)の化合物を、例えば、好適な溶媒中の酢酸もしくは塩酸などの希釈した水性の酸を用いる加水分解により、または酸(例えば、トルエンスルホン酸)もしくは塩(ピリジニウムトシラート)もしくはSCX-2などのスルホン酸イオン交換カラムなどの触媒の存在下、通常の温度または上昇した温度で、例えば、エタノールなどのアルコール中での骨格移転により、式(I)の化合物に変換することができる。
保護基R11、R12、R13およびR14(式(III)に図示されたR15およびR16により形成される環化した保護基を含む)を単一の工程で、または連続的に除去することができることが理解されるであろう。保護基を除去する正確な順序は、前記基の性質に部分的には依存するであろうが、これは当業者には容易に理解できるであろう。好ましくは、R15およびR16は一緒になって、式(III)におけるような保護基を形成し、この保護基を、CH(OH)部分上の任意の保護基と一緒に除去した後、R13を除去する。しかしながら、脱保護を、塩基触媒を用いて行う場合、窒素保護基を最初に除去するのが好ましい。
R13が水素である式(II)および(III)の化合物を、式(IV)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、Z、mおよびpは式(II)または(III)の化合物について定義された通りである)
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
式(IV)の化合物の式(II)または(III)の化合物への変換を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、塩基、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムなどの非水性塩基、または水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより行うことができる。
式(IV)の化合物を、式(V)：
Figure 2005523920
(式中、R4、R5、R11、R12、Zおよびmは式(II)の化合物について定義された通りであり、Xは以下に定義される通りである)
の化合物と、式(VI)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、Zおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、Lはハロ基(典型的には、クロロ、ブロモもしくはヨード)もしくは例えば、アルキルスルホン酸(典型的には、トリフルオロメタンスルホン酸)などのスルホン酸エステルなどの脱離基であり、xおよびyは各々1もしくは0であり、xおよびyの和は1である)
の化合物とを反応させることにより製造することができる。xが1である場合、ZはOであるのが好ましい。
式(V)と式(VI)の反応を、水素化ナトリウムなどの塩基、または例えば、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムなどの無機炭酸塩の存在下で有利に行うことができる。
式(VI)の化合物は市販されており、または当業者には公知の方法により製造することができる。
式(V)の化合物を、式(VII)：
Figure 2005523920
(式中、R11およびR12は式(V)の化合物について定義された通りである)
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、式(VIII)：
Figure 2005523920
(式中、R4、R5、Zおよびmは式(I)の化合物について定義された通りであり、xは0または1であり、L1はハロ基(典型的には、ブロモもしくはヨード)またはスルホン酸アルキル(典型的には、メタンスルホン酸)、スルホン酸アリール(典型的には、トルエンスルホン酸)もしくはスルホン酸ハロアルキル(典型的には、トリフルオロメタンスルホン酸)などのスルホン酸エステルなどの脱離基であり、かつR17はアシル基などのヒドロキシル保護基である)
の化合物とのカップリングにより製造することができる。基R17を、標準的な方法により除去することができる；あるいは、式(V)に対応するR17保護された化合物を、式(VI)との反応において直接用いることができる。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物とのカップリングを、水素化金属、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基、または炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。保護基R17を、例えば、トリメチルシラノール酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いる標準的な方法を用いて除去することができる。当業者であれば、シラノール酸カリウムを用いる場合、1当量のみ、および温和な条件(室温)を用いるのが好ましく、過剰量のこの試薬および高温がオキサゾリジノン環の切断をもたらすことを理解できるであろう。
式(VII)の化合物を、式(IX)：
Figure 2005523920
(式中、R11およびR12は式(VII)の化合物について定義された通りであり、R18はC1-6アルキル、例えば、tert-ブチル、またはアリール、例えば、フェニルである)
の化合物の閉環により製造することができる。閉環を、非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、例えば、水素化ナトリウムなどの水素化金属などの塩基で処理することにより行うことができる。
式(IX)の化合物を、式(X)：
Figure 2005523920
(式中、R11、R12およびR18は式(IX)の化合物について定義された通りである)
の対応するケトンから、任意の好適な方法、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、CBS-オキサザボロリジンなどのキラル触媒の存在下で、ボランで処理することによる還元によって製造することができる。
式(X)の化合物を、式(XI)：
Figure 2005523920
(式中、R11およびR12は式(IV)の化合物について定義された通りであり、Yはハロ、好適にはブロモである)
の対応するハロゲン化物から製造することができる。
式(XI)の化合物の式(X)の化合物への変換を、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、保護されたアミンHN(COOR18)2(式中、R18は式(X)の化合物について定義された通りである)と反応させた後、例えば、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、一方のCOOR18基を選択的に除去することにより行うことができる。
式(XI)の化合物を、保護された基R11OCH2-およびR12O-(式中、R11およびR12は式(XI)の化合物について定義された通りである)を形成することにより、遊離ヒドロキシメチルおよびヒドロキシ置換基を有する対応する化合物(それ自身は、窒素雰囲気中、p-トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、アセトン中の2-メトキシプロペンで処理することにより、または他の標準的な方法により、2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ)-3-ヒドロキシメチル-フェネチル)エタノンから製造することができ、その製造はGB2140800に記載されている)から製造することができる。そのような方法はDE 3513885 (Glaxo)に記載されている。
式(VIII)の化合物を、式(XII)：
Figure 2005523920
(式中、xは0または1であり、R19はアラルキル、典型的にはベンジルなどのヒドロキシル保護基である)から、従来の化学合成により、例えば、ヒドロキシル基を、アセトニトリルなどの溶媒中、テトラアルキルアンモニウムブロミドなどの塩の付加によりそれ自身ブロモに変換することができるメシラートに変換した後、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下での水素添加などの標準的な条件を用いて保護基R19を除去し、次いで、例えば、アシル無水物との反応により、R17を導入することにより製造することができる。
xが0である式(XII)の化合物は当業界で公知であり、または当業者であれば標準的な方法を用いて容易に製造することができる。
xが1である式(XII)の化合物は、好適なアルキル化剤との反応により、xが0である対応する化合物から製造することができる。
R13が水素もしく保護基である式(II)または(III)の化合物を、以下に説明する一般的な方法に従って製造することもできる。
さらなる方法(b)において、式(I)の化合物は、例えば、式(II)および(III)の化合物について上記したような、式(XIII)：
Figure 2005523920
(式中、R11、R12、R13およびR14は各々独立に水素または保護基である)
のアミンを、式(XIV)：
Figure 2005523920
(式中、L1は式(VIII)の化合物について上記で定義された脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化した後、式(II)および(III)の化合物の脱保護について上記したような従来の方法により、存在する任意の保護基を除去することによって取得することができる。反応速度のために、L1はブロモであるか、または例えば、反応混合物へのテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により、L1がメタンスルホン酸である対応する化合物から、in situでブロモに変換するのが好ましい。この方法においては、R13は好ましくは水素である。
式(I)の化合物を、直接(式(XIII)の化合物において、R11、R12、R13およびR14が各々水素である場合)、または単離することができてもできなくてもよい式(II)もしくは(III)の化合物を介して(式(XIII)の化合物において、R11、R12、R13およびR14の少なくとも1つが保護基である場合)、形成させることができる。
式(XIII)および(XIV)の化合物の反応を、必要に応じて、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル中、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
式(XIII)の化合物は当業界で公知であり(例えば、EP-A 0947498)、または、当業者であれば、例えば、上記のような式(XI)の対応するハロゲン化物から容易に製造することができる。式(XI)の化合物の式(XIII)の化合物への変換を、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと反応させて、YがN3である対応する化合物を得ることにより行うことができる。次いで、任意の好適な方法、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールなどのキラル触媒の存在下でのボランを用いた処理により、カルボニル基を対応するアルコールに還元することができる。任意の好適な方法、例えば、パラジウム／活性炭または酸化白金などの触媒の存在下での触媒的水素添加により、アジド基を対応するアミン基に還元することができる。
式(XIV)の化合物は、当業者には明らかであるように、例えば、化合物(XII)の製造および化合物(V)と(VI)との反応において用いられるものと同様の方法を用いて、上記の一般的な方法により製造することができる。
さらなる方法(c)において、式(I)の化合物を、式(XV)：
Figure 2005523920
(式中、R11、R12およびR14は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
の化合物と、式(XVI)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、R13は水素または保護基である)
のアミンとを反応させた後、式(II)の化合物の脱保護について上記されたような従来の方法によって、存在する任意の保護基を除去することにより製造することができる。
この反応を、そのような置換反応のための従来の条件を用いて行うことができる。
式(XV)の化合物を、当業界で公知の方法により製造することができる。
式(XVI)の化合物を、式(XIV)の化合物と、アミンR13NH2との反応により製造することができる。
さらなる方法(d)に従って、R4およびR5のうちの1つがアルキルである式(I)の化合物を、上記で定義された式(XIII)：
Figure 2005523920
の化合物と、
式(XVII)：
Figure 2005523920
(式中、R1、R2、R3、R4、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りである)
の化合物とを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下、例えば、ホウ化水素、典型的にはテトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ホウ化水素などの還元剤の存在下で反応させることにより製造することができる。
式(XVII)の化合物を、式(IV)の化合物の製造について上記のものと同様の方法を用いて上記で定義された式(VI)の化合物と共に、式(XVIII)：
Figure 2005523920
(式中、R4、Zおよびmは式(I)について定義された通りであり、xは0または1である)
の化合物のアルキル化により製造することができる。
xが0である式(XVIII)の化合物は市販されており、または従来の方法により容易に製造することができる。xが1である式(XVIII)の化合物を、好適なアルキル化により、xが0である対応する化合物から製造することができる。
式(I)の化合物の製造における任意の好都合な段階で、置換基R1、R2およびR3の1個以上を、必要に応じて、異なる置換基に変換することができる。便利には、そのような変換を、脱保護段階の前に式(IV)の化合物上で行うことができる。
かくして、例えば、R1がNO2である化合物を、例えば、パラジウムまたはパラジウム触媒の存在下、およびアルコールなどの溶媒中での水素添加により、R1が-NH2である化合物に変換することができる。R1が-NH2である化合物を、好適なイソシアネートとの反応によりR1がXNR6C(O)NR7R8である化合物に変換するか、または過剰のイソシアネートを用いてR1がL-XNR6(CO)N(CO)NR7R8である化合物に変換することができ、同様に、アミドおよびスルホンアミド誘導体を、好適なアシルもしくはスルホニル塩化物または無水物との反応により形成させることができる。あるいは、単純なアミド置換基を、トリメチルシラノール酸カリウムなどの塩基を用いた処理により、対応するニトリルから製造することができる。
R1がSR6、SOR6またはSO2R6である化合物を製造するために、R1がハロ、例えばヨードである化合物を、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリス(ジベンジルイデンアセトン)ジ-パラジウム、N-メチルピロリジノンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好適なメルカプタンR6SHと反応させることができる。この反応から最初に得られるスルフィド生成物を、必要に応じて、酸化してR1が基SOR6である対応する化合物を得ることができる。酸化を、過ヨウ素酸ナトリウムなどの従来の酸化剤を用いて、エタノールなどのアルコールなどの好適な溶媒中で実行することができる。
R1がSOR6である場合、この生成物をジアステレオ異性体の混合物として最初に取得することができる。これらを、例えば、キラルHPLCなどのキラルクロマトグラフィーを用いて、従来の方法により分離することができる。あるいは、スルホキシドを、キラル酸化剤の使用により一方のジアステレオマー形態において選択的に製造することができる。
R1がSO2R6である化合物を、過酸、例えば、メタクロル過安息香酸との反応により、R1がSOR6またはSR6である対応する化合物の酸化によって製造することができる。スルフィド(すなわち、R1がSR6である)を出発物質として用いる場合、過酸を過剰に用いて、完全な酸化を確保すべきである。
R1がフェニルまたは置換フェニルである化合物を製造するために、R1がハロ、例えばヨードである化合物を、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、パラジウム、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒系の存在下、例えば、1,2-ジメトキシエタン、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、好適なアリールホウ素酸またはアリールホウ素酸エステルと反応させることができる。
他の転位は当業者には明らかであり、従来の反応により行うことができる。
上記の経路(a)〜(d)のいずれにおいても、種々の基および部分を分子中に導入する合成工程の正確な順序は変更されてもよいことは理解されるであろう。前記方法のある段階で導入される基または部分がその後の転位および反応により影響されないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の技術の範囲内にあるであろう。
本発明の鏡像異性化合物を、(i)例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分解方法、もしくは好適なジアステレオマーの製造および分離などの手段による、対応するラセミ混合物の成分の分離、または(ii)上記の方法による好適なキラル中間体からの直接合成によって取得することができる。
式(I)の化合物の、対応する塩への必要に応じた変換を、好適な酸または塩基との反応により都合よく行うことができる。式(I)の化合物の、対応する溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体への必要に応じた変換を、当業者には公知の方法により行うことができる。
さらなる態様に従って、本発明は式(I)の化合物の製造のための新規な中間体、例えば、式(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物を提供する。
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を例示により記載する。
合成例
実施例を通して、以下の省略を用いる：
LCMS：液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
RT：保持時間
DCM：ジクロロメタン
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH：メタノール
THF：テトラヒドロフラン
BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
h：時間
min：分。
温度は全て摂氏で示す。
フラッシュシリカゲルはMerck商品番号9385を指す。シリカゲルはMerck商品番号7734を指す。Biotageはフラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で動くKP-Silを含む予めパックされたシリカゲルカートリッジを指す。
固相抽出(SPE)カラムは、通常は減圧下での平行精製において用いられる予めパックされたカートリッジである。これらはVarianから商業的に入手可能である。SCXカートリッジは、固相がポリマー性ベンゼンスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これらを用いてアミンを単離する。
LCMSを、水中の0.1% HCO2Hおよび0.01 M 酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中の0.05% HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出させるSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)上で、以下の溶出勾配：0〜0.7分 0% B、0.7〜4.2分 100% B、4.2〜5.3分 100% B、5.3〜5.5分 0% Bを3 ml/分の流速で用いて行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Fisons VG Platform質量分析装置上で記録した。
分取質量指向性(preparative mass directed)HPLCを、水中の0.1％蟻酸(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.1％蟻酸(溶媒B)で溶出させ、以下の溶出勾配：0.0-1.0分 15％B、1.0-10.0分 55％B、10.0-14.5分 99％B、14.5-14.9分 99％B、14.9-15.0分 15％Bを20 ml/分の流速で用いて、室温にて200-320 nmで検出する10 cm X 2.54 cmのID ABZ+カラム上の伸長されたポンプヘッドを有するWaters 600ポンプ、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996ダイオードアレイおよびGilson 202フラクションコレクターから構成されたWaters FractionLynxシステム上で行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード、オルタネートスキャンを用いて、Micromass ZMD質量分析装置上で記録した。用いたソフトウェアはOpenLynxおよびFractionLynxオプションを備えたMassLynx 3.5であった。
実施例1
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレアアセテート
i) 2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチルメタンスルホネート
DCM (35mL)中の2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エタノール (JP 10152460) (5g)の溶液を、窒素下で0℃に冷却した。これをN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.4mL)およびメタンスルホニルクロリド(1.6mL)で処理し、この温度で1時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、2M HCl、NaHCO3、および塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(6.33g)が得られた。LCMS RT=3.33min。
ii) 1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン
アセトニトリル(35mL)中の2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチルメタンスルホネート (6.33g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド (11.6g)の混合物を窒素下、50℃にて6時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水および塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(5.23g)が得られた。LCMS RT=3.79min。
iii) 2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エタノール
EtOAc (150mL)およびEtOH (50mL)中の1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼンを、室温および大気圧下で8時間、10% Pd/C (530mg)上で水素添加した。触媒をCelite上での濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(3.6g)が得られた。LCMS RT=2.82min。
iv) 2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エチルアセテート
DCM (5mL)中の2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エタノール (900mg)、無水酢酸 (0.5mL)、トリエチルアミン(1.0 mL)、およびDMAP (13mg)の混合物を、室温にて0.5時間攪拌した。反応物を水性NaHCO3中に注ぎ入れることによりクエンチし、有機相を2M HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(1.03 g)が得られた。LCMS RT=3.32min。
v) ジ(tert-ブチル) 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボナート
炭酸セシウム(70.4g)を、アセトニトリル(600ml)中の2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)の攪拌した懸濁液に窒素下で加えた。21℃にて24時間、激しく攪拌した後、混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、約400mlに濃縮した。白色の結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥したところ、表題の化合物(24.4g)が得られた。δ(CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s)および1.48 (18H, s)。母液をさらに濃縮したところ、さらなる生成物(13.8g)が得られた。シリカゲル上で母液をクロマトグラフィーにかけ、好適な溶出液を蒸発させ、ジエチルエーテルで磨砕することにより、第3の生成物(7.1g)が得られた。
vi) tert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート
トリフルオロ酢酸(92ml)を、ジクロロメタン(3.6リットル)中のジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボナート(352.55g)の攪拌した溶液に21℃にて加え、反応物を1.5時間攪拌した。水性NaOH溶液(1.75リットル)を加え、10分後、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、油になるまで蒸発させた。これを高圧下で一晩保存した後、ヘキサン:エーテル(3:1)で磨砕したところ、粗生成物(226.61g)が得られた。ジエチルエーテルからの再結晶によりこれを精製したところ、表題の化合物(122.78g)が得られた。蒸発およびヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるBiotage上のクロマトグラフィーにより、母液からさらなる生成物(61.5g)が得られた。LCMS RT = 3.37min。
vii) tert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート
THF (28ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を、トルエン(56 ml)中の(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの1M溶液に窒素下で0℃にてゆっくりと加えた。THF(1.3リットル)中のtert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)の溶液を、5℃以下の温度を保ちながらゆっくり加えた後、THF (252ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を50分間かけて加えた。1時間後、2M HCl (170ml)を冷却しながら加え、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲル(800g)上のクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン：酢酸エチル(4:1ついで3:1)で溶出したところ、表題の化合物(93.3g)、LCMS RT = 3.31minが得られた。
viii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (600ml)中のtert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、内部温度が窒素下で0℃に保たれるように、DMF (160ml)中の水素化ナトリウム(60%油性懸濁液、11.9 g)の攪拌した懸濁液に冷却しながら滴下した。混合物を21℃にて2時間攪拌した。混合物を0℃に再冷却し、2M HCl (134ml)を加えた。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。溶液を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、表題の化合物(63.55g)、LCMS RT = 2.66minが得られた。
ix) 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルアセテート
DMF (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (651mg)を窒素下で水素化ナトリウム (84mg)で処理し、1時間攪拌した。DMF (5mL)中の2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エチルアセテート (500mg)の溶液を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン-EtOAc (2:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(355mg)が得られた。LCMS RT=3.26min。
x) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
THF (100mL)中の2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルアセテート (3.7g)を、KOSiMe3 (1.39g)で処理し、室温にて3時間攪拌した。次いで、この溶液をリン酸バッファー(pH 6.5)および水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(3.31g)が得られた。LCMS RT=2.91min。
xi) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1g)を、窒素下で水素化ナトリウム(167mg)で処理し、15分間攪拌した。これに3-ニトロベンジルブロミド(721mg)を加え、反応混合物を20時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (500:1)、次いでCH2Cl2-MeOH (250:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(1.22g)が得られた。LCMS RT=3.57min。
xii) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
EtOAc (20mL)およびEtOH (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1.22g)を室温かつ大気圧下で3時間、PtO2 (122mg)上で水素添加した。次いで、Celite上での濾過により触媒を除去し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(994mg)が得られた。LCMS RT=3.23min。
xiii) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ジカルボンイミド酸ジアミド
THF (1mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (100mg)および酢酸(0.1mL)の混合物を、水中のシアン酸ナトリウム(25mg)の懸濁液で処理し、室温にて4時間攪拌した。この溶液をEtOAc中に希釈し、NaHCO3、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、それぞれ72：28の比のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ジカルボンイミド酸ジアミドの混合物が得られた。LCMS RT=3.15minおよび3.27min。
xiv) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ウレアおよびN-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ジカルボンイミド酸ジアミド
THF (2mL)中のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ジカルボンイミド酸ジアミド (135mg)の混合物をKOSiMe3 (123mg)で処理し、得られた溶液を窒素下で75℃にて1.5時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC により精製したところ、N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ウレア (12mg)、LCMS RT=2.47minおよびN-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ジカルボンイミド酸ジアミド (6mg)、LCMS RT=2.58minが得られた。
xv) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレアアセテート
酢酸(1.5mL)および水(0.5mL)中のN-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ウレア (12mg)を75℃にて0.5時間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸したところ、表題の化合物(13mg)が得られた。LCMS RT=2.18min。ES+ve 496 (MH)+。
実施例2
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.30min。ES+ve 539 (MH)+。
実施例3
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62min。
ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
THF (1mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (125mg)をKOSiMe3で処理し、得られた溶液を75℃にて2時間加熱した。次いで、この溶液をMeOH中に希釈し、SCX-2カートリッジ(10g)を通過させた後、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH (98:1:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3、次いでMeOH (95:4:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3 で溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物の遊離塩基が得られた。これを、酢酸を用いて酢酸塩に変換したところ、表題の化合物(38mg)が得られた。LCMS RT=2.56min。ES+ve 456 (MH)+。
実施例4
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.69min。
ii) 2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62min。ES+ve 452 (MH)+。
実施例5
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.73min。
ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.66min。ES+ve 472/474 (MH)+。
実施例6
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.90min。
ii) 4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.75min。ES+ve 564 (MH)+。
実施例7
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)アセトアミド
DCM (2mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (100mg)、無水酢酸(21μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)の混合物を、窒素下で20時間、室温にて攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、2M HCl、NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(136mg)が得られた。LCMS RT=3.24min。
ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]アセトアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57min。
iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.20min。ES+ve 495 (MH)+。
実施例8
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ニコチンアミド
DCM (2mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (100mg)、塩酸ニコチノイルクロリド(38mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)の混合物を、窒素下で20時間、室温にて攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、2M HCl、NaHCO3 および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(136mg)が得られた。LCMS RT=3.32min。
ii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミドアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.34min。ES+ve 558 (MH)+。
実施例9
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-2-フラミド
実施例8のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.44min。
ii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミドアセテート
THF (2mL)中のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-2-フラミド (34mg)をKOSiMe3 (18mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて4時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をHPLCにより精製した後、酢酸(1mL)および水(0.33mL)に溶解し、75℃にて20分間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸したところ、表題の化合物(3.4mg)が得られた。LCMS RT=2.45min。ES+ve 547 (MH)+。
実施例10
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
THF (3mL)中の3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル (125mg)をKOSiMe3 (152mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて4時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH (196:3:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3、次いでCH2Cl2: MeOH: 2M NH3/MeOH (96:3:1)で溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物(42mg)が得られた。LCMS RT=2.40min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.12min。ES+ve 481 (MH)+。
実施例11
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリルアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
実施例10のii)に記載の方法を用いて製造したが、反応物を75℃にて2時間だけ加熱した。LCMS RT=2.67min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリルアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.47min。ES+ve 463 (MH)+。
実施例12
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
ピリジン(10mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例1のxii)) (117mg)の溶液を20℃にて90分間、メタンスルホニルクロリド(39mg)と共に攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3およびDCMの間に分配した。有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去したところ、表題の化合物(138mg)が得られた。LCMS RT=3.30 min。
ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.59 min。
iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.37 min、ES+ve = 531 (MH)+。
実施例13
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-(2-{2-[2- ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (10mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例1のviii) (503mg)の溶液を、窒素下で20分間、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物) (97mg)で処理した。DMF (5 mL)中の1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン (676mg)の溶液を加え、反応物をさらに2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc-石油エーテル (2:3)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(585mg)が得られた。LCMS RT = 3.66 min。
ii) (1R)-2-[(2{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1の(xiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.77 min。
iii) 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)アセテート
実施例1の(xv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.47 min、ES+ve = 438 (MH)+。
実施例14
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレアアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
DCM (10ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (95mg)の窒素下で攪拌した混合物をイソシアン酸フェニル (0.04ml)で処理し、混合物を20℃にて4時間攪拌した。イソプロパノール(10ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (5g)により精製した。EtOAc-シクロヘキサン (3:2)で溶出したところ、表題の化合物(104mg)が得られた。LCMS RT = 3.53min。
ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニルウレア
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.75min。
iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレアアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.75min、ES+ve 572 (MH)+。
実施例15
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホンネート
DCM (20ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (450mg)の溶液を窒素下で0℃にてジイソプロピルエチルアミン (0.23ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.09ml)で処理し、混合物を0℃にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を5分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(528mg)が得られた。LCMS RT = 3.15min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (5ml)中の(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)メタノールの溶液を窒素下で水素化ナトリウム(18mg、油中の60%)で処理し、混合物を20℃にて15分間攪拌した。2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート (150mg)を加え、混合物を20℃にて20時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(20ml, pH6.5)を加え、混合物をEtOAc (30ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し(2 x 20ml)、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル 40o-60o (1:1)で溶出したところ、表題の化合物(90mg)が得られた。LCMS RT = 4.07min。
iii) 4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.26min、ES+ve 454 (MH)+。
実施例16
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アセトン
DMF (50ml)中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド(13.6g)の溶液を、DMF (150ml)中の4-ヒドロキシフェニルアセトン(12.5g)およびイミダゾール(9.0g)の攪拌した溶液にN2下、20℃にて滴下しながら加えた。0.67時間後、さらにtert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.7g)を加え、反応物を0.75時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oおよび水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-Et2O (9:1)で溶出するBiotage (90g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(17.5g)、ES+ve 282 (M+NH4)+が得られた。
ii) (1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
テトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ボロヒドリド(0.94g)を、CH2Cl2 (10ml)中の(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (0.49g)および1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アセトン (0.57g)の攪拌した溶液に加えた。酢酸 (0.2ml)を加え、反応物を20℃にて18時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMeOH (150:8:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.84g)、ES+ve 472 (MH)+が得られた。
iii) (5R)-3-[(1R)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび(5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.62g)を、THF (8ml) 中の(1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (0.83g)の溶液に加えた。混合物を20℃にて18時間攪拌し、Et2Oおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (5:1次いで3:1)で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、(5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.32g)、LCMS RT = 4.17 minおよび(5R)-3-[(1R)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.36g)、LCMS RT = 4.15 minが得られた。
iv) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
THF (1M, 0.65ml)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを、THF (3ml)中の(5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.294g)の攪拌した溶液に加えた。20℃にて0.5時間攪拌した後、混合物をEtOAc (30ml)とH2O (30ml)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (3:1)で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.23g)、ES+ve 384 (MH)+が得られた。
v) (5R)-3-((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ベンジル2-ブロモエチルエーテル (0.164ml)を、DMF (3ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.27g)および炭酸セシウム (0.48g)の攪拌した混合物に加えた。反応混合物を20℃にて18時間攪拌した後、Et2O (30ml)と水(30ml)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-Et2O (1:1)で溶出するBiotage (8g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.31g)、ES+ve 535 (M+NH4)+が得られた。
vi) (1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 492 (MH)+。
vii) 4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.52 min ES+ve 452 (MH)+。
実施例17
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例16のvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 535 (M+NH4)+。
ii) (1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 492 (MH)+。
iii) 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.52 min ES+ve 452 (MH)+。
実施例18
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
i) 3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド
3-(アミノスルホニル)安息香酸 (2.18g)を、ボラン-THF複合体(32.5ml)を15分間かけて滴下添加しながら、氷水冷却しながら、窒素下で攪拌した。22℃にて2時間後、さらにボラン-THF複合体(16ml)を加えた。さらに2時間後、混合物を氷水で冷却し、メタノール (40ml)を滴下添加した。15分後、2M塩酸(90ml)を加え、混合物を21℃にて一晩放置した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。この溶液をシリカゲル(200g)のカラムに載せ、カラムを酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の10%メタノールを用いて走らせたところ、表題の化合物(1.595g)、LCMS RT=0.83minが得られた。
ii) 3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(60%油懸濁液、0.315g)を、DMF (20ml)中で攪拌しながら、20℃にて窒素下で3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド (0.67g)に加えた。15分後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.27ml)を加え、攪拌を1.5時間継続した。pH 6.4 リン酸バッファーおよび酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、油になるまで蒸発させた。ジクロロメタン中のこの油を40-60石油エーテル中の10%酢酸エチルで設定したシリカゲル(75g)のカラム上に載せた。カラムを、これを用いて、次いで40-60石油エーテル中の20%、30%および50%酢酸エチルを用いて走らせたところ、表題の化合物(0.74g)、LCMS RT=4.00minが得られた。
iii) 3-(ブロモメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (0.735g)を、窒素下でジクロロメタン (32ml)中で氷水冷却しながら攪拌し、続いて、四臭化炭素(0.962g)およびトリフェニルホスフィン(0.646g)を加えた。5分後、冷却バスを除去し、混合物を21℃にて4時間攪拌した。混合物をSPEシリカカートリッジ(10g)上に注ぎ入れた。カートリッジをジクロロメタンで溶出したところ、表題の化合物 (0.21g) LCMS RT=4.31minが得られた。
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.38min。
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50min。
vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (0.015g)を、酢酸(1.5ml)および水(0.75ml)中で、75℃にて6時間加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、メタノールを用いて2回再蒸発させたところ、粗生成物(0.012g)が得られた。これをシリカゲルプレート(20 X 20cm)上での調製的相クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニア溶液、25:8:1中で2回展開した。ジクロロメタン中のメタノールを用いて必要なバンドを溶出した後、溶出液を乾燥するまで蒸発させ、続いてメタノール中の酢酸、次いでメタノールで再蒸発させたところ、表題の化合物(0.0037g)、LCMS RT=2.19minが得られた。ES+ve 517 (MH)+。
実施例19
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
i) 3-(ヒドロキシメチル)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(60%油懸濁液、0.177g)を、DMF (15ml)中で攪拌しながら、窒素下で21℃にて3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド (0.77g)に加えた。10分後、ヨウ化イソプロピル(0.45ml)を加えた後、1時間後、さらに0.3 ml加えた。さらに2時間後、さらにヨウ化イソプロピル(0.2ml)を加えた。3日後、さらに水素化ナトリウム油懸濁液(0.08g)を加えた。別の日に、この溶液を、2M塩酸で酸性化した水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、油になるまで蒸発させた。この油を、シリカゲル(60g)のカラム上に載せ、続いて、カラムを40-60石油エーテル中の30%、50%および70%酢酸エチルで溶出したところ、表題の化合物(0.527g) LCMS RT=2.22minが得られた。
ii) 3-(ヒドロキシメチル)-N-イソプロピル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例18のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.75min。
iii) 3-(ブロモメチル)-N-イソプロピル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例18のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.91min。
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソプロピル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.07min。
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-イソプロピル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.26min。
vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44min、ES+ve 559 (MH)+。
実施例20
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸アセテート
i) メチル 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾエート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.66min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)安息香酸
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.70min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸アセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.32min。ES+ve 482 (MH)+。
実施例21
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.70min。
ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.49min、ES+ve 456 (MH)+。
実施例22
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.79min。
ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
THF (4ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (160mg)をKOSiMe3 (179mg)で処理し、得られた溶液を75℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を、MeOHを用いてクエンチし、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をMeOH中に希釈し、EtOH、次いでEtOH中の10%水性NH3で溶出するSCX-2カートリッジ(10g)上で精製した。次いで、アンモニア画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸(3ml)および水(1ml)中に溶解し、75℃にて20分間加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、MeOHを用いて共沸したところ、表題の化合物(115mg)が得られた。LCMS RT=2.49min、ES+ve 506 (MH)+。
実施例23
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメートおよびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメート
i) N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)スルファミド
DCM (1ml)中のクロロスルホニルイソシアネート (34mg)の溶液を、氷中で冷却した後、tert-ブタノール (0.023ml)を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.13ml)およびDCM (3ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (138mg)の溶液を加えた時、混合物を2時間攪拌した。次いで、得られた溶液を室温まで温め、一晩放置した。次いで、溶液をDCM中に希釈し、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (1:1)、次いでEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物(74mg)が得られた。LCMS RT=3.57min。
ii) N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]スルファミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.79min。
iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメートおよびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメート
酢酸(1.5ml)および水(0.5ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]スルファミド (15mg)を75℃にて0.5時間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHを用いて共沸させた。残渣をHPLCにより精製したところ、表題の化合物N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドアセテート(1.5mg)、LCMS RT=2.21min、ES+ve 532 (MH)+およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドアセテート(0.9mg)、LCMS RT=2.51min、ES+ve 630 (MH)+が得られた。
実施例24
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
N-メチルピロリジノン (3ml)およびEt3N (0.5ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン{実施例 6 i)} (400mg)の溶液に、ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf) (84mg)およびトリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム (0) [Pd2(dba)3] (34mg)を加えた。次いで、溶液を15分間、窒素と共にフラッシュした後、シクロペンチルメルカプタン (136mg)を加え、60℃にて4時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水性NaHCO3溶液中に注ぎ入れ、EtOAcを用いて抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (500:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(276mg)が得られた。LCMS RT=4.08min。
ii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
EtOH (15ml)および水(5ml)中の(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (276mg)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(391mg)で処理し、窒素下で3時間、室温にて攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、水中に注ぎ入れ、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(278mg)が得られた。LCMS RT=3.42min。
iii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
CH2Cl2 (2ml)中の(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (56mg)の溶液を窒素雰囲気下、氷浴バス中で冷却した。この溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(30mg)を加え、得られた溶液を室温まで温め、2時間攪拌した。次いで、この溶液を亜硫酸ナトリウムで洗浄して、過剰な過酸化物および水を除去した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(70mg)が得られた。LCMS RT=3.70min。
iv) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.91min。
v) 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62min、ES+ve 570 (MH)+。
実施例25
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 24 ii)}を用いて、実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.73min。
ii) 4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.37min。
実施例26
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (4-イソプロポキシフェニル)メタノール
DMF (10ml)中の4-ヒドロキシベンジルアルコール(1g)を、窒素下で0℃にて、水素化ナトリウム(355mg)で一部づつ処理した。得られた溶液を0.5時間攪拌した後、臭化イソプロピル (0.99g)を加え、この溶液をさらに18時間攪拌した。次いで、リン酸バッファー(pH=6.5)を加え、この溶液をEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を40 -60℃石油エーテル-EtOAc (4:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(931mg)が得られた。LCMS RT=2.51min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (2ml)中の(4-イソプロポキシフェニル)メタノール (93mg)の溶液を窒素下で水素化ナトリウム(27mg)で処理し、0.5時間攪拌した。これに2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート (357mg) {実施例15 i)}を加え、得られた溶液を窒素下で18時間攪拌した。次いで、この溶液をEtOAc中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (2:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(156mg)が得られた。LCMS RT=3.76min。
iii) 4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例22のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.56min、ES+ve 496 (MH)+。
実施例27
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]mエトキシ}フェニル)メタノール
実施例26のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例26のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.09min。
iii) 4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
THF (5ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]mエトキシ}ベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (287mg)をKOSiMe3 (570mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて3時間加熱した。次いで、反応物をMeOH中でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を10% MeOH-CH2Cl2、次いでMeOH-CH2Cl2中の10% 2M NH3で溶出するクロマトグラフィー(SCX-2、2本の10g カートリッジ)により精製した。次いで、残渣をAcOH (3ml)および水(1ml)に溶解し、75℃にて2時間加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸させた。残渣をHPLCにより精製したところ、表題の化合物の蟻酸塩が得られた。これを酢酸に溶解することにより酢酸塩に変換し、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(14mg)が得られた。LCMS RT=2.34min ES+ve 454 (MH)+。
実施例28
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミドアセテート
i) 2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノール
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、145mg)を、THF (15ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール (502mg)の溶液に一部づつ加え、混合物を20℃にて30分間攪拌した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(547mg)を加え、混合物を75分間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (10g)により精製した。DCM-シクロヘキサン (1:3)、次いで、DCM、次いでEtOAcで溶出したところ、表題の化合物(658mg)が得られた。LCMS RT = 3.62min。
ii) 2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル メタンスルホネート
DCM (15ml)中の2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノール (653mg)およびジイソプロピルエチルアミン (1.8ml)の溶液を窒素下で0℃にて、メタンスルホニルクロリド(0.44ml)で処理し、混合物を0℃にて6時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を15分間攪拌した。水(20ml)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(904mg)が得られた。LCMS RT = 3.85min。
iii) [4-(2-ブロモエチル)フェノキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン
アセトニトリル(35ml)中の2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチルメタンスルホネート(1.064g)の溶液をテトラブチルアンモニウムブロミド(2.346g)で50℃にて2.5時間処理した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解し、得られた溶液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(991mg)が得られた。LCMS RT = 4.22min。
iv) (1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
DMF (20ml)中の[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン (479mg)の溶液を窒素下で(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (678mg)で処理し、混合物を20℃にて9.5時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (10g)により精製した。DCM、次いで、DCM-EtOH-0.880アンモニア溶液(300:8:1)、次いで(150:8:1)で溶出したところ、表題の化合物(991mg)が得られた。LCMS RT = 3.13min。
v) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
THF (100ml)中の(1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (4.803g)の溶液を、窒素下で1,1'カルボニルジイミダゾール (1.702g)で処理し、混合物を20℃にて21.5時間攪拌した。水(125ml)を加え、混合物を10分間攪拌した後、Et2Oで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF (60ml)に溶解し、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0M, 15.95ml)で処理した。混合物を20℃にて100分間攪拌し、水(30ml)を加え、混合物をEt2Oで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをBiotageカートリッジ(90g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル (2:3)を用いて溶出したところ、表題の化合物(2.82g)が得られた。LCMS RT = 3.01 min ES +ve 370 (MH)+。
vi) 3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
DMF (50ml)中のエチレングリコール(7.5g)の溶液を、窒素下、0℃にて水素化ナトリウム(1.35g)で一部づつ処理し、0.5時間攪拌した。次いで、3-シアノベンジルブロミド (4.74g)を加え、溶液を室温まで温め、4時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮してDMFを除去した。残渣をEtOAc中に取り、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (1:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 2x90g)により精製したところ、表題の化合物(2.62g)が得られた。LCMS RT=2.07min。
vii) メチル3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾエート
MeOH (20ml)中の3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (1g)の溶液を、0℃にて濃H2SO4 (10ml)で処理した。次いで、溶液を室温まで温めた後、10時間還流した。水性炭酸ナトリウムを加えて冷却した溶液を中和した後、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (3:2)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(650mg)が得られた。LCMS RT=2.33min。
viii) メチル 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾエート
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン{実施例 28 v)} (300mg)、メチル3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾエート (340mg)およびトリフェニルホスフィン(642mg)をDCM (10ml)中に溶解し、15分間攪拌した。これに1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(612mg)を加え、溶液を16時間攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (250:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(450mg)が得られた。LCMS RT=3.62min。
ix) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}安息香酸
実施例1のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.45min。
x) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソプロピルベンズアミド
DMF (2ml)中の3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}安息香酸(90mg)およびイソプロピルアミン(9.7mg)の溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.057ml)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU) (62 mg)で処理した。次いで、これを8時間攪拌した後、EtOAc中に希釈し、2M HCl、NaHCO3 (aq)および塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(112mg)が得られた。LCMS RT=3.36min。
xi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-イソプロピルベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.60min。
xii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.34min ES+ve 523 (MH)+。
実施例29
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) N-シクロヘキシル-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.65min。
ii) N-シクロヘキシル-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min。
iii) N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57min ES+ve 563 (MH)+。
実施例30
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.00g)およびDCM (20ml)の混合物を窒素下で0℃にてシクロヘキシルアミン(3.63ml)で処理し、混合物を0℃にて0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を1M 硫酸水素カリウム溶液(50ml)で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(2.28g)が得られた。LCMS RT = 3.16min。
ii) N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
THF (100ml)中の3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸(2.25g)の溶液を窒素下で0℃にて1M ボラン-THF溶液 (23.82ml)で滴下処理した。混合物を0℃にて0.5時間攪拌した後、20℃にて72時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH (20ml)を滴下しながら加えた。混合物を15分間攪拌した後、2N 塩酸(50ml)を加え、混合物を20℃まで温めた。大量の有機溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣の水相をEtOAc (2x40ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアルミナ(10g, 活性化、中性、Brockmann 1)上のSPEにより精製した。MeOH-ジクロロメタン (1:20)で溶出したところ、表題の化合物(1.944g)が得られた。LCMS RT = 2.95min。
iii) N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
DMF (30ml)中のN-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド (1.744g)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、311mg)で処理し、混合物を20℃にて0.5時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.15ml)を加え、混合物を20℃にてさらに2時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 50ml)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル (3:7)で溶出したところ、表題の化合物(1.917g)が得られた。LCMS RT = 3.83min。
iv) N-シクロヘキシル-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
DMF (5ml)中のN-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (207mg)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、24mg)で処理し、混合物を20℃にて15分間攪拌した。DMF (3ml)中の2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート [実施例15 i)] (170mg)の溶液を加え、混合物を20℃にて18時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 15ml)および水(15ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。減圧下で溶媒を蒸発させたところ、残渣が得られ、これをシリカゲル上での「Flashmaster」クロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-シクロヘキサン (2:3)で溶出したところ、表題の化合物(125mg)が得られた。LCMS RT = 4.35min。
v) N-シクロヘキシル-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.52min。
vi) N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.66 min; ES +ve 599 (MH)+。
実施例31
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-[(メチルアミノ)スルホニル]安息香酸
実施例30のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.14min。
ii) 3-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例30のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 1.86min。
iii) 3-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例30のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.50min。
iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-メチル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例30のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.98min。
v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-メチル-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.21min。
vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミドアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.29min、ES +ve 531 (MH)+。
実施例32
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) [3-(イソプロピルチオ)フェニル]メタノール
3-ヨードベンジルアルコール(1.40g)を、N-メチルピロリドン(20ml)およびトリエチルアミン(10ml)中のトリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0.08g)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.09g)と共に、21℃にて10分間、窒素を散布しながら攪拌した。i-プロピルメルカプタン(0.83ml)を加え、混合物を60℃にて2時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配し、水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、揮発性物質をスチームバス上で蒸留除去した。残渣を、ジエチルエーテル-石油エーテル(40-60℃)(1:9、次いで1:4)中のシリカゲル(50g)上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物(0.973g)が得られた。LCMS RT=2.93min。
ii) 1-(ブロモメチル)-3-(イソプロピルチオ)ベンゼン
[3-(イソプロピルチオ)フェニル]メタノール (0.365g)を、21℃にて2時間、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化リン(0.19ml)で処理した。溶液を水および炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を戻し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、表題の化合物(0.226g)が得られた。LCMS RT=3.64min。
iii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.89min。
iv) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例24のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.29min。
v) (1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エタノール
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.07g)を、THF (5ml)中のトリメチルシラノール酸カリウム(0.14g)と共に、還流下で2.5時間攪拌した。冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、10g Bond Elutシリカカートリッジ上に注ぎ入れ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニア溶液(100:8:1、次いで50:8:1)で連続的に溶出したところ、表題の化合物(0.031g)が得られた。LCMS RT=2.61min。
vi) 4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.26min ES+ve 528 (MH)+。
実施例33
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例24のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.43min。
ii) (1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エタノール
実施例32のv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.63min。
iii) 4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.33min ES+ve 545 (MH)+。
実施例34
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノールアセテート
i) 1-(2-ブロモエチル)-4-(4-フェニルブトキシ)ベンゼン
DCM (7ml)中の2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エタノール (120mg)および四臭化炭素(250mg)の溶液を、窒素下でトリフェニルホスフィン (175mg)で処理し、混合物を20℃にて18時間攪拌し、次いで、この混合物をSPEカートリッジ(5g)にアプライした。DCMで溶出したところ、油が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。Et2O-石油エーテル (1:20)で溶出したところ、表題の化合物(1.917g)が得られた。LCMS RT = 4.06min。
ii)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (82mg)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中ｎ60%分散物、16mg)で処理し、混合物を20℃にて10分間攪拌した。DMF (1ml)中の1-(2-ブロモエチル)-4-(4-フェニルブトキシ)ベンゼン (110mg)の溶液を加え、混合物を20℃にて2時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 10ml)および水(20ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (5g)により部分的に精製した。DCM、次いでEtOAC-シクロヘキサン (1:1)で溶出したところ、物質が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。EtOAc-石油エーテル (3:2)で溶出したところ、表題の化合物(75g)が得られた。LCMS RT = 3.92min。
iii)(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エタノール
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.99min。
iv)2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノールアセテート
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT =2.84 min、ES+ve 436 (MH)+。
実施例35
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニルアセテート
アセトニトリル (100mL)中の3-ヨードフェニル酢酸 (5.6g) (J. Org. Chem. 1983, 48, 1542-4)の溶液を、(Ph3P)2PdCl2 (673mg)およびCuI (368mg)で処理し、室温にて攪拌した。3-ブチン-1-オール(1.78g)を加え、反応混合物をさらに20時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからDCMへの勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.54 min。
ii) 3-(4-ヒドロキシブチル)フェニルアセテート
3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニル酢酸 (4.47g)の溶液を酢酸エチル(100mL)およびエタノール(100mL)中の炭素上の5% Pd上で20時間に渡って水素添加した。反応混合物を窒素下でセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからEtOAcへの勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.64 min。
iii) 3-(4-ブロモブチル)フェニルアセテート
DCM (10mL)中の3-(4-ヒドロキシブチル)フェニル酢酸 (416mg)の溶液を四臭化炭素(1.16g)およびトリフェニルホスフィン (791mg)で処理し、室温にて15分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE, DCM-ぺトロール 1:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.58 min。
iv) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)ブチル]フェニルアセテート
乾燥DMF (0.4mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例28のv) (37mg)の溶液を炭酸セシウム(65 mg)および3-(4-ブロモブチル)フェニル酢酸 (0.2mmol)で、DMF (0.5mL)中の溶液として処理した。さらにDMFを加え(1mL)、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、genevac中、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム中に懸濁し、濾過して無機塩を除去した。濾液を予めコンディショニングしたNH2プロピルカートリッジ(1g)の頂上に加えた。カートリッジをクロロホルムおよびメタノールで洗浄し、表題の化合物を2M NH3-MeOHで溶出した。LCMS RT= 3.86 min。
v) 4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.81 min; ES+ve m/z 451 (MH)+。
実施例36
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) [4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン
乾燥DMF中の4-(3-ブロモフェニル)ブタン-1-オール(5g) (WO 0266422 A1)の溶液をイミダゾール (1.8g)およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド (7.2g)で処理し、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を水とEtOAcの間に分配した。有機相を2M HCl、水、飽和NH4Cl(aq)、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとシクロヘキサン-EtOAc (5:1)の間の勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 4.82 min。
ii) tert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン
実施例24のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.94 min。
iii) tert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン
実施例24のiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.45 min。
iv) 4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブタン-1-オール
乾燥THF (10ml)中のtert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン (690mg)の溶液をTHF (1M; 3ml)中のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの溶液で処理し、得られた反応混合物を室温にて5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとEtOAcの間の勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.64 min。
v) 1-(4-ブロモブチル)-3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンゼン
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.48 min。
vi) (5R)-3-[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.81 min。
vii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.74 min、ES+ve m/z 552 (MH)+。
実施例37
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタ-3-イン-1-オール
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.06 min。
ii) 4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタン-1-オール
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.22 min。
iii) 2-(4-ブロモブチル)-1,3-ジクロロベンゼン
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.17 min。
iv) (5R)-3-(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.26 min。
v) 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.00 min、ES+ve m/z 504 (MH)+。
実施例38
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.17 min。
ii) 3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.14 min。
iii) 4-[3-(アミノスルホニル)フェニル]ブチル メタンスルホネート
乾燥THF (10ml)中の3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド (458mg)の溶液をトリエチルアミン (0.307ml)で処理し、得られた溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.17ml)を滴下しながら加えた。混合物を室温まで温め、さらに15分間攪拌した。反応混合物を1M HClaqとEtOAcの間に分配した。水相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.67 min。
iv) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.56 min。
v) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.21 min、ES+ve m/z 515 (MH)+。
実施例39
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i) 3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アニリン
乾燥DMF (30ml)中の4-(3-アミノフェニル)ブタン-1-オール [Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61:47615] (3.66g)の溶液をイミダゾール (1.66g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.5g)で処理した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NH4Cl(aq)と酢酸エチルの間に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Biotage、石油エーテル-EtOAc 9:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.89 min。
ii) N-[3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア
乾燥DCM (50ml)中の3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アニリン(5.16g)の溶液を、乾燥DCM (6ml)中のトリクロロアセチルイソシアネート (2.36ml)の溶液で滴下しながら10分間かけて処理した。反応混合物を室温にて10分間攪拌した後、2M NaOH (50ml)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間、室温にて16時間攪拌した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(biotage、EtOAc-ぺトロール 2:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.78 min。
iii) N-[3-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]ウレア
THF (50ml)中のN-[3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア (5.67g)の溶液をTFA (13.56ml)で処理し、室温にて1時間攪拌した。さらにTFA (5ml)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと一緒に蒸発させた後、メタノール中に懸濁し、還流下で20時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE, DCM-MeOH 9:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.14 min。
iv) 4-{3-[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル}ブチルメタンスルホネート
実施例38のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.65 min。
v) N-{3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)ブチル]フェニル}ウレア
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.56 min。
vi) N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.23 min、ES+ve m/z 494 (MH)+。
実施例40
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸アセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)安息香酸
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.48 min。
ii) 3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.48 min。
iii) ベンジル 3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾエート
乾燥DMF (10ml)中の3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸(100mg)の溶液をジイソプロピルエチルアミン (0.134ml)および臭化ベンジル(106mg)で処理し、反応混合物を65時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機相を飽和NH4Cl(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからシクロヘキサン-EtOAc 1:1への勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.38 min。
iv) ベンジル 3-(4-ブロモブチル)ベンゾエート
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.01 min。
v) ベンジル 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)ブチル]ベンゾエート
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.10 min。
vi) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ベンゾエート
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.89 min。
vii) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸アセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.58 min; ES+ve m/z 479 (MH)+。
実施例41
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリルアセテート
i) 3-(4-ブロモブチル)ベンゾニトリル
3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾニトリルから、実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した[Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61:47615]。LCMS RT= 3.50 min。
ii) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)ブチル]ベンゾニトリル
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.74 min。
iii) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ベンゾニトリル
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.86 min。
iv) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリルアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.64 min; ES+ve m/z 461 (MH)+。
実施例42
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミドアセテート
i) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ベンズアミド
実施例10のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.63 min。
ii) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.34 min; ES+ve m/z 479 (MH)+。
実施例43
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-biフェニル-3-カルボン酸アセテート
i) メチル3'-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-1,1'-ビフェニル-3-カルボキシレート
ジメトキシエタン (10mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 6 i)} (150mg)、3-(mエトキシカルボニル)フェニルホウ素酸 (47mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6mg)および2N炭酸ナトリウム(7mL)の混合物を85℃にて1時間加熱した。次いで、溶液をEtOAc中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (200:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(128mg)が得られた。LCMS RT=3.99 min。
ii) 3'-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.92min。
iii) 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸アセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min、ES+ve 558 (MH)+。
実施例44
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) N-ブチル-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
ii) N-ブチル-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.65min。
iii) N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.41min、ES+ve 537 (MH)+。
実施例45
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-ペンチルベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.55min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-ペンチルベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.76min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.51 min、ES+ve 551 (MH)+。
実施例46
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソブチルlベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-イソブチルベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.72min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.38min、ES+ve 537 (MH)+。
実施例47
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソペンチルベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.52 min。
ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N-イソペンチルベンズアミド
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min。
iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.52 min、ES+ve 551 (MH)+。
実施例48
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド
i) 2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホネート
ジクロロメタン(100ml)中の3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (実施例28のvi) (6.00g)およびジイソプロピルエチルアミン (11.8ml)の溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド (3.14ml)を滴下しながら加え、混合物を2時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(8.5g)が得られた。LCMS RT= 2.58 min。
ii) 3-[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
アセトニトリル (250ml)中の2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホン酸 (6.83g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(17.2g)の混合物を50℃にて18時間加熱した。さらにテトラブチルアンモニウムブロミド (5.00g)を加え、混合物を50℃にて7時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (5.51g)が得られた。LCMS RT= 3.05 min。
iii) 3-({2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (30ml)中の3-[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (5.00g)、2-(4-ヒドロキシフェニル)エタノール (3.45g)、および炭酸カリウム (5.76g)の混合物を60℃にて66時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと2N HClの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を2N NaOH、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとシクロヘキサン中の80% EtOAcとの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(5.05g)が得られた。LCMS RT= 2.96 min。
iv) 2-(4-{2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチルメタンスルホネート
0℃のジクロロメタン (50ml)中の3-({2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル (5.04g)およびジイソプロピルエチルアミン (5.94ml)の溶液に、メタンスルホニルクロリド (1.58ml)を滴下しながら加え、混合物を2時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (6.02g)が得られた。LCMS RT= 3.22 min。
v) 3-({2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
アセトニトリル (150ml)中の2-(4-{2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチルメタンスルホン酸 (6.02g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド (15.5g)の混合物を50℃にて18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (5.48g)が得られた。LCMS RT= 3.60 min。
vi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (150mL)中の(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (4.42g)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン (6.89ml)および3-({2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル) (5.48g)で処理した。反応混合物を50℃にて17時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタンとジクロロメタン中の6%メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(4.6g)が得られた。LCMS RT= 2.67 min。
vii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド
A solution of テトラヒドロフラン(70ml)中の3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル (4.6g)の溶液を、トリメチルシラノール酸カリウム (9.32g)で処理し、70℃にて71時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタンとジクロロメタン中の10% メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(1.01g)が得られた。LCMS RT= 2.42 min。
viii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミドをメタノールに溶解し、SCX-2カートリッジにアプライした。メタノール中の1%アンモニアを用いて溶出し、減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタン中の10%メタノールとジクロロメタン中の16%メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(0.57g)が得られた。LCMS RT= 2.11min ES+ve m/z 481 (MH)+。
実施例49
i) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド塩酸塩
イソ-プロパノール (0.45ml)中の3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド (25mg)の溶液に、塩酸(12M, 5.1μl)を加えた。0℃〜40℃の間で加熱-冷却サイクルをアプライし、混合物を90時間攪拌した。沈殿物を濾過したところ、表題の化合物(20mg)が得られた。Mp 151 - 153℃; 1H NMR δ (CD3OD, 400 MHz) 7.88 (1H, br s), 7.78 (1H, br d, J 8 Hz), 7.55 (1H, d, J 8 Hz), 7.43 (1H, t, J 8 Hz), 7.34 (1H, br d, J 2 Hz), 7.22-7.13 (3H, m), 6.92 (2H, br d, J 8 Hz), 6.77 (1H, d, J 8 Hz), 4.65 (4H, d, J 7 Hz), 4.16-4.11 (2H, br t, J 4 Hz), 3.87-3.81 (2H, br t, J 4 Hz), 3.27-3.20 (2H, br t, J 8 Hz), 2.98-2.90 (2H, m)。
生物学的活性
前記化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体で、実施例1〜47の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
他のβアドレナリン受容体サブタイプでの効力を、ヒトβ1アドレナリン受容体またはヒトβ3アドレナリン受容体のいずれかでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて測定した。アゴニスト活性を、細胞内サイクリックAMPの変化を測定することにより評価した。
本明細書および特許請求の範囲が部分を形成する本出願を、任意のその次の出願に関して優先権のための基礎として用いることができる。そのようなその次の出願の特許請求の範囲を、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せに向けることができる。これらは生成物、組成物、方法、または使用クレームの形態を取ってもよく、また実施例により、かつ限定なしに、以下の特許請求の範囲を含んでもよい。

Claims (10)

  1. 式(I)：
    Figure 2005523920
     (式中、
    mは2〜4の整数であり；
    pは1〜4の整数、好ましくは1であり；
    ZはOまたはCH2-であり；
    R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、XNR6C(O)OR7から選択されるか、
    またはR1は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され；
    Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
    qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり；
    R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
    または式中、R1は-XNR6C(O)OR7であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成し、
    または式中、R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成し；
    R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
    またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
    R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CO2(C1-4アルキル)、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
    かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
    R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；並びに
    R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下である)
    で表される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. R1が水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XSR6、-XSOR6、-XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
    またはR1が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、または-X-(アリールオキシ)から選択され；ここでR6、R7、R8は請求項１で定義された通りであり、R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)およびアリール(C1-6アルキル)から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し；
    かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい、式(I)の化合物。
  3. 基R1がヒドロキシ、-XC(O)NR7R8、および-XSO2NR9R10から選択され、最も好ましくは、R1は基-XC(O)NR7R8である、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
  4. 前記化合物が、
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレア;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミド;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミド;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
    エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
    4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノl]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレア;
    4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド；
    N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
    4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミド;
    N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
    N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
    4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリル;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
    3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸;
    N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
    またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
  5. 前記化合物が3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
    またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
  6. 選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む、前記方法。
  7. 医学的治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
  9. 選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
  10. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
    (a) 例えば、式(II)：
    Figure 2005523920
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に水素もしくは保護基であるが、但し、R11、R12、R13およびR14の少なくとも1つは保護基である)
    で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程；または
    (b) 式(XIII)：
    Figure 2005523920
     (式中、R11、R12、R13およびR14は各々独立に水素または保護基である)
    で表されるアミンを、式(XIV)：
    Figure 2005523920
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
    で表される化合物を用いてアルキル化する工程；
    (c) 式(XV)：
    Figure 2005523920
     (式中、R11、R12およびR14は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
    で表される化合物と、式(XVI)：
    Figure 2005523920
     で表されるアミンとを反応させる工程；
    (d) 式(XIII)：
    Figure 2005523920
     (式中、R11、R12、R13およびR14は各々独立に水素または保護基であるが、但しR11、R12、R13およびR14の少なくとも1つは保護基である)
    で表される化合物と、式(XVII)：
    Figure 2005523920
     (式中、R1、R2、R3、R4、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りである)
    で表される化合物とを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程、または
    (e) 置換基R1、R2またはR3を、それぞれ異なる意味のR1、R2またはR3を有する置換基に変換する工程、
    を行った後、以下の工程：
    (i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程；
    (ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程；
    (iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
    を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
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