JP2004531468A5

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Publication number: JP2004531468A5
Application number: JP2002545692A
Authority: JP
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2009-04-02
Anticipated expiration: 2021-11-29

Description

しかし、横紋筋融解、頭痛、関節疼痛、発熱、筋肉疼痛、背疼痛、腹部筋痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、咳反射の刺激、めまいおよび疲労を含む、スタチン治療と関連する多数の深刻な副作用がある。この群の薬物の副作用の中で、最も一般的な２つは、疲労および／または筋肉疼痛（しばしば「筋肉痛」と呼ばれる）である。重症の場合は、これらの症状は、重要な治療の望ましくない休止につながり得る。まれな場合には、重症筋肉消耗（横紋筋融解）が報告された。スタチンでの処置の間の不利な副作用のリスクは、ある種の他の薬物、例えば、シクロスポリン、フィブリン酸および誘導体（例えばゲムフィブロジル）、エルシロマイシン、ナイアシンまたは他の抗真菌剤との同時投与で増加する。スタチン治療を経験する患者によって経験されるものに類似の症状はまた、他の薬物での治療を経験する患者によって経験され得、または疾患状態の結果として経験され得る。

「ウリジン、その生物学的前駆体またはその塩、エステル、互変異性体または類似体」というフレーズによって、ウリジンおよびヒトまたは動物に投与されると、インビボでウリジンに、またはヒトまたは動物系内でウリジンと同等な活性を有する化合物に変換されるすべての化合物を含むことを意図する。ウリジンまたはウリジンと同等な活性を有する化合物へのインビボでの変換は、１個以上の化学変換工程を含み得る。便宜のために、本明細書を通じて、このクラスの化合物を「ウリジン関連化合物」と称する。明確には、ウリジンの生物学的前駆体、これらの生物学的前駆体の塩、エステル、互変異性体または類似体を含む多数のウリジン関連化合物のサブクラスがこのクラス内に存在する。当業者によって十分理解される通り、用語「生物学的前駆体」は、ヒトまたは動物系内で、１または２以上の工程によりウリジンに変換される化合物を定義することを意図する。好ましくは、該変換は１ないし４工程、好ましくは１または２工程である。ウリジンの生物学的前駆体のある例は、ウリジン一リン酸、ウリジン三リン酸、オロチン酸、ジヒドロオロチン酸、トロアセチルウリジン、およびＮ−カルバモイルアスパルテートを含む。そのような化合物の塩と、生物学的に許容可能なカチオン、例えばマグネシウム、ナトリウム、カリウムのイオン、並びに互変異性体、例えばケトエノール互変異性体およびそのような化合物のエステルはまた、本発明に含まれる。特に好ましいオロチン酸の塩は、オロチン酸マグネシウムである。

ウリジン関連化合物の好適な用量は、１日あたり１０ｍｇないし１０ｇ、例えば１日あたり５００ないし５ｇの範囲内であり得る。特に好適な用量は、１日あたり１０００ないし４０００ｍｇの範囲内であり得る。好ましくはウリジンまたはウリジン関連化合物を、１日あたり１回ないし４回投与する。ある例示的投与養生法は、以下の通りである：１日あたり、１ｘ８００ｍｇ、１ｘ１２００ｍｇ、１ｘ１６００ｍｇまたは１ｘ２０００ｍｇまたは１日２回、例えば２ｘ４００ｍｇ、２ｘ６００ｍｇ、２ｘ８００ｍｇまたは２ｘ１０００ｍｇ。投与形態は、任意の好適な大きさ（例えば２００ｍｇ、４００ｍｇまたは１０００ｍｇ）であり得る。本発明の好ましい実施態様では、オロチン酸マグネシウムを、それぞれ８００ｍｇ（これは例えば２ｘ４００ｍｇ錠剤であり得る）の２用量として１日２回投与し、１日あたり１６００ｍｇの総投与を与える。

本発明によって処置可能な副作用によって特徴付けられる治療薬物の群の１例は、スタチンであり、著明な数例は、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンおよびフラバスタチンである。上記の通り、スタチン治療と関連する一般的な副作用は、横紋筋融解、頭痛、関節疼痛、発熱、筋肉疼痛、背痛、腹部筋痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、反射性咳の刺激、めまいおよび疲労を含む。筋肉疼痛および／または疼痛または本発明方法によって処置可能な他の症状が副作用であり得る、治療的薬物の他の例は、ＡＺＴ、高コレステロール血症治療薬物（スタチン以外の、例えば胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミンおよびコレスチポルまたはその他、例えばナイアシン、プロブコールまたはスタチン以外のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、高脂血症治療薬物、コルチコステロイドおよび癌化学治療薬物である。本発明の方法によって治療可能な副作用を生じ得る薬物の他の具体例は、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニソロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルダラビン、ミトザントロン、エピルビシン、タモキシフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、シスプラチンおよびエトポシドまたはそれらの塩、類似体または誘導体である。こうして式（Ｉ）の化合物、特にＱ１０は、好ましくはウリジン関連化合物と組み合わせて、薬物、例えばスタチンまたはその他を使用して、例えばＡＩＤＳ、高コレステロール血症、高脂血症、痴呆症または癌、例えば前立腺、皮膚、肺、乳、結腸、膀胱、子宮および腎臓癌を処置する場合の有用な補助的処置であり得る。

組成物は簡便には、単位用量形態で提供し得、そして製薬学の当業界周知方法によって製造し得る。そのような方法は、１種以上の補助成分を含む担体と活性成分の混合をもたらす工程を含む。一般には、組成物を、均一にかつ密接に、活性成分と、液体担体または微粉砕固体担体または両方を混合し、それから必要により製品に成形する。

本発明の化合物および組成物を、経口投与のために提供し得（他の形態、たとえば非経腸、経腸、経膣、および経皮も、適当な状況下でまた企図され得るが）そして別個の単位、例えばカプセル、粉末または顆粒のサシェットまたはそれぞれが活性成分の予め決定された量を含む錠剤；粉末または顆粒として；水性または非水性液体の溶液または懸濁液として；油；ペースト；または水中油液体乳化液または油中水液体乳化液として提示し得る。錠剤を、所望により１または２以上の補助成分と、圧縮または成形によって作成し得る。圧縮された錠剤は、好適な機械で、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を、所望により結合剤（例えば不活性希釈剤、保存料崩壊剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルプロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形された錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって、成形することにより製造し得る。錠剤を、所望により被覆または割線を付し、そして例えば種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するように製剤化し、望まれる放出プロファイルを提供し得る。錠剤を所望により腸溶カプセルと共に提供し、消化管の胃以外の部分での放出を提供し得る。化合物をまた、ハードまたはソフトゼラチンカプセルの形態で提供し得る。

実施例
実施例１
白人男性の約５４歳の患者は、長年、脚にはじまり他の骨格筋に徐々に広がる原因不明の筋肉疼痛に罹患していた。症状の最悪時に、患者はその腕を頭より上に持ち上げることができず、そして車を運転できなかった。歩行はまた困難であった。

患者は、抗炎症性薬物および鎮痛薬を処方され、これらは、顕著な軽減は提供しなかった。患者は、最終的に多数のウイルス感染症：サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびＡ型肝炎に罹患していると診断された。

患者は、１日あたり１５０ｍｇの補酵素Ｑ１０の養生法を開始した。数日内に、患者は筋肉疼痛が顕著に鎮まり、そして一般的な健康感が改善されたことを報告した。改善は、患者がＱ１０を摂取している限り、永続的であるとして報告された。あるとき、患者はＱ１０服用を停止し、そして筋肉疼痛が再帰した。患者がＱ１０処置を再開始したとき、疼痛は短期間で軽減した。

実施例２
白人女性の約４４歳の患者は、長年、慢性疲労症候群に罹患していた。状態は彼女が職業の教職を遂行できなかったほど十分重症であり、そして毎日の仕事は全般に、一般的な意味の疲労および筋肉疼痛を有しつつ実施された。筋肉疼痛は全般に、５００ｍｇのパラセタモルおよび８ｍｇのリン酸コデインを含む店頭販売（すなわち非処方）鎮痛剤を１日あたり２−４錠剤で制御された。

表１は、患者の１日あたり２ｘ１０ｍｇのＱ１０（それぞれ朝食および夕食時に５０ｍｇ服用）の投与養生法の間の自己評価レベルの一般的な健康感、毎日の仕事を実施する能力および筋肉疼痛の（または比較的不存在の）レベルの要約を提供する。レベルは患者によって０−１０のスケールで評価され、０は重症の無力または疼痛を示し、そして１０は、疼痛または疲労の完全な不存在／優れた動作を示す。

図１は、３０日の期間にわたり１−１０のスケールの、患者にとって自己評価疼痛（の不存在）のレベルを示す。ここで０は重症疼痛であり、１０は疼痛の不存在（健康）に関連する。第１日に、患者は１日あたり１００ｍｇのＱ１０を、第１０日まで服用開始し、その時点で１日あたり２００ｍｇまで用量を増加した。

実施例３
パイロット臨床試験−補酵素Ｑ１０の、スタチン誘導性疲労および筋肉疼痛に罹患する患者への投与
表２は、高コレステロール血症の処置のためスタチン治療を経験し、かつ種々のレベル筋肉疼痛および疲労に罹患していると報告していた、４人の患者（＃１−＃４と番号を付す）についてのデータを概説する。この試験は継続中であるが、以下の結果は、第−１週（ＷＫ（−１））から第＋４週（ＷＫ（＋４））までのこれら４人の患者の試験を追う。

患者は、第−１、０、＋１、＋２および＋４週に病院に連絡するかまたは来院した。病院では最初の週（ＷＫ（−１））に、患者のスタチン投薬の詳細が記録され、そして１日用量を記録した。患者はまた、Pain Rating Index(PRI)およびPresent Pain Intensity(PPI)のためのMcGill疼痛問診表(Melzack, R., 1975 “The McGill Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods”. Pain 1:277-299, この開示を引用によりその全体をここに含める)スケールを使用して疼痛をスコアー化した。２つのスコアーを含む、PRI指数では、スコアーが上がる程、疼痛のレベルが上がることを示す。PPI指数において疼痛存在は、０ないし５のスコアーをあたえ、ここで０は疼痛なしおよび５は耐え難い疼痛を示す。患者はまたＷＫ（−１）に疲労について、Fatigue Impact Scale(Fisk, J. D. et al., 1994,“Mesuring the functional impact of fatigue: Initial Validation of the Fatigue Impact Scale”, Clinical Infectious Disease, 18(Suppl 1): S79-83, 引用によりその全体の開示をここに含める）を使用してスコアー化した。ＰＲＩ、ＰＰＩおよびＦＩＳスコアーを決定するための問診は、その後第＋１、＋２および＋４週に実施した。第＋１週および＋２週に、患者に電話で連絡し、そして病院に自己評価問診表を郵送するよう要求した。

ＷＫ（０）およびＷＫ（＋４）に、血液サンプルを患者から採取し、個体のＱ１０（Ｑ１０）（μｇ／ｍｌ）のベースラインレベル（患者コンプライアンスを監視するため）、クレアチンキナーゼ濃度（ＣＫ）（単位／Ｌ）（筋肉傷害の血液測定として）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）（単位／Ｌ）（肝臓傷害の測定のため）、並びに血清脂質レベルを決定した。患者＃１ないし＃４において、Ｑ１０の投与は、血清コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールまたはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのレベルについてスタチン治療に有意には影響しなかった。

ＷＫ（０）に開始し、試験中継続して、患者は、３００ｍｇの１日用量の補酵素Ｑ１０（Ｑ１０）を服用することを求められ、それは３ｘ５０ｍｇのソフトゲルカプセル（商業的にR. P. Schereから入手可能）として、朝晩に、投与された。

上記パラメータの結果は表２に示すとおりである。ＰＲＩおよびＦＩＳスコアーのほんのわずかな減少が、いくらかの患者について記されたが、これらの減少は、あまり顕著ではなかった。患者疼痛および疲労指標は、長期処置によって減少し得ることが可能である。

実施例４
パイロット臨床試験−補酵素Ｑ１０およびオロチン酸マグネシウムの、スタチン誘導性疲労および筋肉疼痛に罹患する患者への投与
表３は、高コレステロール血症の処置のためのスタチン治療を経験し、かつ、種々のレベルの筋肉疼痛および疲労に罹患していると報告していた４人の患者（＃ｉ−＃ｉｖと番号を付す）についてのデータを概説する。この試験は、継続中であるが、以下の結果は第−１週（ＷＫ（−１））ないし第＋４週（ＷＫ（＋４））のこれら４人の患者に関する試験を追う。

患者は、第−１、０、＋１、＋２および＋４週に病院に連絡するかまたは来院した。病院での最初の週に（ＷＫ（−１））、患者のスタチン投薬の詳細を記録し、そして１日用量を記録した。患者はまた、Pain Rating Index（ＰＲＩ）およびPresent Pain Intensity（ＰＰＩ）のためのMcGill Pain Questionnarire(Melzack, R., 1975''The McGill Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods''. Pain 1:277-299, 引用によりその開示を全体としてここに含める)スケールを使用して、疼痛についてスコアー化した。２つのスコアーを含むＰＰＩ指数では、スコアーが上がる程、疼痛のレベルが上がることを示す。ＰＰＩ指数では疼痛存在は、０ないし５のスコアーを与え、ここで０は疼痛なし、そして５は耐え難い疼痛を示す。患者はまた、ＷＫ（−１）に疲労について、Fatigue Impact Scale(Fisk, J.D. et al., 1994“Measuring the functional impact of fatigue：Initial Validation of the Fatigue Impact Scale”, Clinical Infections Disease, 18(Suppl 1):S79-83, 引用によりその開示を全体としてここに含める）を使用してスコアー化した。ＰＲＩ、ＰＰＩおよびＦＩＳスコアーを決定するための問診は、その後第＋１、＋２および＋４週に実施した。第＋１および＋２週に、患者に電話で連絡し、そして病院に自己評価問診表を郵送するよう要求した。

ＷＫ（０）に、患者は、３００ｍｇの補酵素Ｑ１０（実施例３に記載の通り）および朝晩２×４００ｍｇ錠として投与される１６００ｍｇのオロチン酸マグネシウムの１日用量を服用することを開始した。

血液サンプルを、ＷＫ（０）およびＷＫ（＋４）に採取し、個体のＱ１０（Ｑ１０）（μｇ／ｍｌ）レベルを決定し、これによって患者のコンプライアンスを監視した。実施例３と同様、ＷＫ（０）およびＷＫ（＋４）に取得された血液サンプルをまた使用し、クレアチンキナーゼ濃度（ＣＫ）（単位／Ｌ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）（単位／Ｌ）、並びに血清脂質レベルを決定した。患者＃ｉ−＃ｉｖにおいて、実施された共投与は、血清コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールまたはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのレベルについては有意にはスタチン治療に影響しなかった。

表３に示される結果からみることができるように、ＰＲＩおよびＰＰＩ疼痛スコアーおよびＦＩＳ疲労スコアーの有意な改善が、組み合わせ治療を経験する事実上すべての患者において記録され、これは、Ｑ１０およびオロチン酸マグネシウムの組み合わせ投与に起因する、疼痛および疲労の処置における相乗的活性を実証するように思われる。

患者＃ｉおよび＃ｉｉは、異常に高い血清ＡＬＴを、ＷＫ（０）に示し（４２単位／Ｌ）、肝臓傷害を示す。４週間の組み合わせたＱ１０およびオロチン酸マグネシウム処置後、ＡＬＴレベルは正常範囲以内に低下した（それぞれ３１、３２単位／Ｌ）。これらの結果は組み合わせ治療の肝臓傷害への有益な影響を強調する。

Claims

ヒトにおけるスタチン治療の１以上の副作用の処置に使用するための組成物であって、有効量のウリジン、ヒトの生体内で１、２、３または４工程でウリジンに変換するその生物学的前駆体またはそれらの塩、エステルもしくは互変異性体および有効量の補酵素Ｑ１０を含む、組成物。
当該副作用が、横紋筋融解、頭痛、関節疼痛、発熱、筋肉疼痛、背疼痛、腹部筋痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、咳反射の刺激、めまいおよび疲労の１以上である、請求項１の組成物。
当該副作用が筋肉疼痛である、請求項１の組成物。
該ウリジン前駆体が、オロチン酸またはその塩、エステルもしくは互変異性体である、請求項１の組成物。
ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項１の組成物。
少なくとも１個のスタチンをさらに含む、請求項２に記載の組成物。
少なくとも１個のスタチンがアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンおよびフルバスタチンから選択される、請求項６に記載の組成物。
スタチン治療の１以上の副作用の処置に使用するための組成物であって、有効量のオロチン酸マグネシウムおよび有効量の補酵素Ｑ１０を、所望により薬学的に許容される添加剤の１以上と共に含む組成物。
当該副作用が、横紋筋融解、頭痛、関節疼痛、発熱、筋肉疼痛、背疼痛、腹部筋痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、咳反射の刺激、めまいおよび疲労の１以上である、請求項８の組成物。
当該副作用が筋肉疼痛である、請求項８の組成物。
スタチン治療の１以上の副作用の処置のための医薬の製造における、ウリジン、ヒトの体内でインビボで１、２、３または４工程でウリジンに変換するその生物学的前駆体またはそれらの塩、エステルもしくは互変異性体および補酵素Ｑ１０の使用。
当該副作用が、横紋筋融解、頭痛、関節疼痛、発熱、筋肉疼痛、背疼痛、腹部筋痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、咳反射の刺激、めまいおよび疲労の１以上である、請求項１１の使用。
当該副作用が筋肉疼痛である、請求項１１の使用。
該ウリジン前駆体が、オロチン酸またはその塩、エステルまたは互変異性体である、請求項１１の使用。
ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである請求項１１の使用。