JP2004504303A - Selective melanin-concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof - Google Patents

Abstract

The present invention is directed to compounds that are selective antagonists of the melanin-concentrating hormone-1 (MCH1) receptor. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention provides a pharmaceutical composition prepared by combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention further provides a method of making a pharmaceutical composition comprising combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also provides a method of improving the contact behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention effective to reduce food consumption by the subject. The present invention further provides a method of treating a eating disorder in a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention effective to reduce food consumption by the subject. In an embodiment of the present invention, the eating disorder is bulimia, hyperphagia, or obesity.

Description

｛式中、Ａは
【化８５】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化８６】

【化８７】

【化８８】

であり、ここで、波線は単結合または二重結合を表し；
Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｖは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_７はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_８は独立に直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｚはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニル（なお、このナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルは１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３までの整数であり；
ｒは０から３までの整数であり；
ｔは２から６までの整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、構造：
【化８９】

｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＳＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＯＲ_３であり；
Ｒ_１は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_２は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；または所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｍは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３であり；
Ｗは
（ａ）所望により ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３の１以上で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
ｍは０から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から６まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、構造：
【化９０】

｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_１は各々独立に−Ｈ；−Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_５は−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＨ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｗは
（ａ）所望により１以上の ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化９１】

｛式中、Ａは
【化９２】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化９３】

【化９４】

であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
ＢはＮまたはＣＹ_４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ_３）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ_５）_２、ＣＲ_５Ｒ_６、ＮＲ_５またはＮＲ_６であり；
ＷはＣＲ_５、ＣＲ_６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ_３）_２またはＮＲ_３であり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；−ＸＣＯＲ_８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物またはその医薬上許容される塩が構造：
【化９５】

｛式中、Ａは
【化９６】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化９７】

【化９８】

【化９９】

であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
ＢはＮまたはＣＹ_４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ_３）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ_５）_２、ＣＲ_５Ｒ_６、ＮＲ_５またはＮＲ_６であり；
ＷはＣＲ_５、ＣＲ_６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ_３）_２またはＮＲ_３であり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；−ＸＣＯＲ_８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する、方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、被験体の鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量の前記式で示される化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなり、化合物が
【化１００】

【化１０１】

からなる群から選択される、方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに被験体の摂食障害を治療する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることで製造された医薬組成物を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わすことを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は構造：
【化１０２】

｛式中、Ａは
【化１０３】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化１０４】

【化１０５】

であり、ここで、波線は単結合または二重結合を表し；
Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｖは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_７はＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_８は独立に直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｚはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニル（なお、このナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルは１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３までの整数であり；
ｒは０から３までの整数であり；
ｔは２から６までの整数である｝
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００２３】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１０６】

を有する。
【００２４】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１０７】

を有する。
【００２５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１０８】

を有する。
【００２６】
本発明のなおもう１つの実施形態では、可変部Ａは
【化１０９】

である。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、化合物は
【化１１０】

【化１１１】

である。
【００２８】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１２】

を有する。
【００２９】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１１３】

を有する。
【００３０】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１４】

を有する。
【００３１】
その他の実施形態では、Ａは
【化１１５】

である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１６】

を有する。
【００３３】
その他の実施形態では、化合物は構造：
【化１１７】

を有する。
【００３４】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１１８】

を有する。
【００３５】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１１９】

を有する。
【００３６】
本発明のもう１つの実施形態では、Ａは
【化１２０】

である。
【００３７】
本発明のその他の実施形態では、化合物は構造：
【化１２１】

を有する。
【００３８】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２２】

を有する。
【００３９】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２３】

を有する。
【００４０】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２４】

を有する。
【００４１】
１つの実施形態では、Ａは
【化１２５】

である。
【００４２】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１２６】

を有する。
【００４３】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２７】

を有する。
【００４４】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１２８】

を有する。
【００４５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１２９】

を有する。
【００４６】
その他の実施形態では、Ａは
【化１３０】

である。
【００４７】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３１】

を有する。
【００４８】
なおもう１つの実施形態では、化合物は（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛ｎ−［４−（３，−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルである。さらなる実施形態では、化合物は（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛ｎ−［４−（３，−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルである。
【００４９】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１３２】

である。
【００５０】
さらなる実施形態では、化合物、またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１３３】

｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＳＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＯＲ_３であり；
Ｒ_１は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_２は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；または所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｍは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３であり；
Ｗは
（ａ）所望により ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３の１以上で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
ｍは０から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から６まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から４まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００５１】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００５２】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３４】

を有する。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｗは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；または（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいフェニルである。
【００５４】
もう１つに実施形態では、化合物は構造：
【化１３５】

を有する。
【００５５】
１つの実施形態では、化合物、またはその医薬上許容される許容される塩は構造：
【化１３６】

｛式中、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_１は各々独立に−Ｈ；−Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_５は−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；アリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＨ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｗは
（ａ）所望により１以上の ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；または
（ｂ）所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００５６】
ある実施形態では本発明の化合物は（＋）鏡像異性体を含んでなる。別の実施携帯では本化合物は（−）鏡像異性体を含んでなる。
【００５７】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１３７】

を有する。
【００５８】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１３８】

を有する。
【００５９】
なおもう１つの実施形態では、Ｗは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；または（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいフェニルである。
【００６０】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１３９】

を有する。
【００６１】
本発明において「アリール」とはフェニルおよびナフチルを含み、「ヘテロアリール」とは酸素、硫黄および窒素などの１以上のヘテロ原子を含んでもよい５および６員の不飽和環を含めて用いる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００６２】
さらに「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素などの１以上のヘテロ原子を含んでもよい縮合二環構造を含めて用いる。このようなヘテロアリールのレートしては、限定されるものではないが、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、および２，１，３−ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００６３】
本発明には本明細書に記載の全ての化合物の医薬上許容される塩および複合体が含まれる。塩としては、限定されるものではないが、本明細書に挙げられる酸および塩基が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびホウ酸が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の有機酸：酢酸、マロン酸、コハク酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、酪酸、およびマンデル酸が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、無機塩基、アンモニアが挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の有機塩基：メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、およびグアニジンが挙げられる。本発明はさらに本明細書に記載の全ての化合物の加水分解物および多型を提供する。
【００６４】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換し得る本発明の化合物の機能的誘導体である。このように、本発明において「投与する」とは、明示された化合物、あるいは明示されていないが患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで明示された化合物へ変換する化合物による種々の症状の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造の常法は例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， １９８５に記載されている。
【００６５】
本発明はさらに本発明の化合物の代謝物を含む。代謝物としては本発明の化合物を生体環境に導入した際に生じる活性種を含む。
【００６６】
本発明はさらに治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。ある実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約８００ｍｇまでの量である。別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまでの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約０．０１ｍｇから約６０ｍｇまでの量である。また別の実施形態では、化合物の量は約１ｍｇから約２０ｍｇまでの量である。さらなる実施形態では、担体は液体であって、組成物は溶液である。別の実施形態では、担体は固体であって、組成物は錠剤である。さらなる実施形態では、担体はゲルであって、組成物は坐剤である。
【００６７】
本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることで製造された医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明は治療上有効量の本発明の化合物と医薬上許容される担体とを組み合わせることを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明の実施において「医薬上許容される担体」とは医薬組成物を処方する際に有用な当業者に公知の生理学的担体である。
【００７０】
ある好ましい実施形態では、医薬担体は液体であってもよく、医薬組成物は溶液の形態である。別の同等に好ましい実施形態では、医薬上許容される担体は固体であり、組成物は散剤または錠剤の形態である。さらなる実施形態では、医薬担体はゲルであり、組成物は坐剤またはクリーム剤の形態である。さらなる実施形態では、化合物は医薬上許容される経皮パッチの一部として処方してもよい。
【００７１】
固体担体は香味剤、滑沢剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として機能する１以上の物質を含んでもよく、またカプセル剤であってもよい。散剤では、担体は微粉有効成分と混合した微粉固体である。錠剤では、有効成分は好適な割合で必要な圧縮性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含む。好適な固体担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００７２】
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシルおよび予圧組成物を製造するには液体担体を用いる。有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などその他の好適な医薬添加剤を含んでもよい。経口および非経口投与に好適な液体担体の例としては水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を一部含む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグルコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびにオイル（例えば、精留ココヤシ油およびアラキス油）が挙げられる。非経口投与では、担体はまたオレイン酸エチルおよびミリスチル酸イソプロピルなどの油性エステルであってよい。非経口投与のための滅菌液体型組成物には滅菌液体担体が有用である。予圧組成物のための液体担体としては、ハロゲン化炭化水素またはその他の医薬上許容される噴射剤であってよい。
【００７３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、くも膜下内、硬膜外、腹腔内、または皮下注射により利用できる。滅菌溶液はまた静脈投与することができる。本化合物は滅菌水、生理食塩水、またはその他の好適な滅菌注射剤を用い、投与時に溶解または懸濁させ得る滅菌固体組成物として製造してもよい。担体は必要かつ不活性な結合剤、沈殿防止剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、保存剤、染料、および被覆剤を含むものとする。
【００７４】
本化合物はその他の溶質または沈殿防止剤（例えば、等張溶液を作製するのに十分な生理食塩水）、胆汁酸塩、アラビアガム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（ソルビトールおよびエチレンオキシドと共重合したその無水物のオレイン酸エステル）などを含む滅菌溶液または懸濁液の形態で経口投与することができる。
【００７５】
本化合物はまた、液体または固体組成物いずれかの形態で経口投与することができる。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル剤、錠剤および散剤などの固体形、ならびに溶液、シロップ、エリキシルおよび懸濁液などの液体形が挙げられる。非経口投与に有効な形態としては、滅菌溶液、エマルションおよび懸濁液が挙げられる。
【００７６】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１４０】

｛式中、Ａは
【化１４１】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化１４２】

【化１４３】

【化１４４】

であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
ＢはＮまたはＣＹ_４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ_３）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ_５）_２、ＣＲ_５Ｒ_６、ＮＲ_５またはＮＲ_６であり；
ＷはＣＲ_５、ＣＲ_６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ_３）_２またはＮＲ_３であり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；−ＸＣＯＲ_８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【００７７】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１４５】

を有する。
【００７８】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１４６】

を有する。
【００７９】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１４７】

を有する。
【００８０】
さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ_５基が、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基；または直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキルである。
【００８１】
もう１つの実施形態では、Ａは
【化１４８】

である。
【００８２】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１４９】

【化１５０】

からなる群から選択される。
【００８３】
その他の実施形態では、化合物は構造：
【化１５１】

を有する。
【００８４】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１５２】

を有する。
【００８５】
さらなる実施形態では、Ａは
【化１５３】

であって、Ｒ_７は所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいフェニル；または直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキルである。
【００８６】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５４】

を有する。
【００８７】
本発明の１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５５】

を有する。
【００８８】
さらにもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５６】

を有する。
【００８９】
さらなる実施形態では、Ａは
【化１５７】

であって、ＺはＯまたはＣＨ_２である。
【００９０】
さらなる実施形態では、化合物は
【化１５８】

からなる群から選択される。
【００９１】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１５９】

を有する。
【００９２】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１６０】

を有する。
【００９３】
もう１つの実施形態では、Ａは
【化１６１】

である。
【００９４】
なおもう１つの実施形態では、化合物は
【化１６２】

である。
【００９５】
さらなる実施形態では、化合物は構造：
【化１６３】

を有する。
【００９６】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６４】

を有する。
【００９７】
なおもう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６５】

を有する。
【００９８】
１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６６】

を有する。
【００９９】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６７】

を有する。
【０１００】
もう１つの実施形態では、化合物は構造：
【化１６８】

を有する。
【０１０１】
本発明はさらに、被験体の体重を減少させる方法であって、被験体の体重を減少させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物またはその医薬上許容される塩は構造：
【化１６９】

｛式中、Ａは
【化１７０】

であり、ここでＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；−ＯＲ_３、−ＯＣＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、もしくは−ＣＯＯＲ_３であるか、または隣接する炭素原子に存在するＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５のいずれか２つがメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｘは各々独立にＳ、ＯまたはＮＲ_３であり；
Ｒ_１は−Ｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_３Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２または−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＶであり；
Ｒ_２は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−モノフルオロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−ポリフルオロアルキル；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＸＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ_３、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮ_３もしくは−ＣＨ_２Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＮＨＣＸＲ_５；−ＯＲ_３であるか、またはＲ_１およびＲ_２はともにラクトン環を形成し；
Ｒ_３は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_４は
【化１７１】

【化１７２】

【化１７３】

であり；
ここで、Ｒは各々独立に−Ｈ；−Ｆ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＯ_２Ｒ_３；−ＯＲ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
ＢはＮまたはＣＹ_４であり；
Ｄは各々独立にＣ（Ｒ_３）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_３、ＣＯまたはＣＳであり；
Ｕは各々独立に、所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ＶはＣ（Ｒ_５）_２、ＣＲ_５Ｒ_６、ＮＲ_５またはＮＲ_６であり；
ＷはＣＲ_５、ＣＲ_６またはＮであり；
ＺはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ_３）_２またはＮＲ_３であり；
Ｒ_５は各々−Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ_３；−ＣＮ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；−ＸＣＯＲ_８；またはアリールもしくはヘテロアリール（なお、このアリールもしくはヘテロアリールは所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよい）；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_６は各々独立に−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；または−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２であり；
Ｒ_７は−Ｈ；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３；−ＸＣＯＲ_８で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
Ｒ_８は−Ｈ；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニル；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_３；−ＣＯＲ_３；−ＣＯ_２Ｒ_３；もしくは−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；所望により１以上のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＯＲ_３；ＣＯ_２Ｒ_３；−ＣＯＮ（Ｒ_３）_２；ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_３）_２；−ＯＲ_３；−ＳＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_３；（ＣＨ_２）_ｑＳＲ_３で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；直鎖もしくは分枝Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキルもしくはカルボキシアミドアルキル；直鎖もしくは分枝Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０から２まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｍは各々独立に０から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｎは各々独立に０から５まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｐは各々独立に１から７まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｑは１から３まで（それぞれを含む）の整数であり；
ｔは２から６まで（それぞれを含む）の整数である｝
を有する。
【０１０２】
さらに本発明は、被験体の鬱病および／または不安症を患う被験体を治療する方法であって、上記式の化合物を被験体の鬱病および／または不安症を治療するのに有効な量で被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供し、ここで化合物は
【化１７４】

【化１７５】

からなる群から選択される。
【０１０４】
本発明はさらに、被験体の摂食挙動を改善する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、被験体の摂食障害を治療する方法であって、被験体による食物消費を低下させるのに有効な量の本発明の化合物を被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の実施形態では、摂食障害は多食症、肥満症または神経性食欲昂進症である。さらなる実施形態では、被験体は脊椎動物、哺乳類、ヒトまたはイヌである。なおもう１つの実施形態では、化合物は食物と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明において「治療上有効量」とは、その化合物が有効である疾患を患う被験体に投与した際にその疾患の軽減、緩和または抑制をもたらす化合物量である。
【０１０７】
当業者ならば、適当な生物学的アッセイを用いて上記で挙げられた疾患を治療のための請求化合物の治療効力が測定されることが容易に分かるであろう。
【０１０８】
投与する至適用量は当業者ならば決定でき、用いる特定の化合物、その製剤の強度、投与様式、および病状の進行により異なる。被験体の齢、体重、性、食餌および投与期間をはじめ、治療される特定の被験体によるさらなる因子により、用量を調節することが必要となる。
【０１０９】
本発明はさらに、当技術分野において理解されているような医薬である必要はない組成物を提供する。かかる組成物はＭＣＨ１受容体を阻害するのに有効な量の本発明の化合物と好適な担体を含んでなる。
【０１１０】
なおさらに本発明は、ＭＣＨ１受容体を促進および／または阻害する方法であって、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで受容体と、受容体を促進および／または阻害するのに有効な量の本発明の化合物とを接触させることを含んでなる。
【０１１１】
本発明は以下の実施例からよりよく理解されよう。しかしながら当業者ならば、論じられている特定の方法および結果は、特許請求の範囲でさらに記載される本発明の単に例示であることが容易に理解できよう。
【０１１２】
【実施例】
Ｉ．例の合成法
一般法：全ての反応（ただし、パラレル合成反応アレイによる反応は除く）はアルゴン雰囲気下で実施し、試薬はそのまま、または適当な溶媒中でシリンジおよびカニューレによって反応容器に移した。パラレル合成反応アレイはＪ−ＫＥＭ加熱シェーカー（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を用いてバイアル中（不活性雰囲気は用いない）で実施した。無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙより購入し、一般に認められている方法で使用した。特許（１〜３７）に記載の実施例はＡＣＤ／Ｎａｍｅプログラム（バージョン２．５１、Ａａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ． Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名した。特に断りのない限り、溶媒としてＣＤＣｌ_３、また内部標準としてテトラメチルシランを用い、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを３００および７５ＭＨｚ（ＱＥ Ｐｌｕｓ）で記録した。ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；Ｐ＝ペンテット；セクステット；セプテット；ｂｒ＝ブロード；Ｍ＝マルチプレット。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．で実施した。特に断りのない限り、質量スペクトルは低分解エレクトロスプレー法（ＥＳＭＳ）を用いて得、ＭＨ＋を報告した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２５ｍｍ、ＥＭ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｔｅｃｈ．）でプレコートしたガラスプレートで行った。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルＧＦ（２ｍｍ、Ａｎａｌｔｅｃｈ）でプレコートしたガラスシートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。融点（ｍｐ）はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置上のオープンキャピラリーチューブで測定し、補正はしていない。
【０１１３】
ジヒドロピリミジン中間体の合成方法
５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４，−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メトキシアセト酢酸メチル（５０．０ｇ、０．３４２モル）、３，４−ジフルオロベンズ−アルデヒド（５１．４ｇ、０．３６２モル）および尿素（３１．６ｇ、０．５２７モル）の攪拌混合物に、室温で、酸化銅（Ｉ）（５．０６ｇ、０．０３５モル）および酢酸（２．０５ｍＬ）を順に加えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（５６．０ｍＬ、０．４４２モル）を滴下した。混合物を攪拌し、８時間還流したところ、ＴＬＣ（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は反応の完了を示した。反応混合物を冷却し、氷および重炭酸ナトリウム（１００ｇ）の混合物に注ぎ、得られた混合物をセライトで濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層をさらなるジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１／１；次いで酢酸エチル）により精製し、淡黄色の泡沫として生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートすると白色の粉末となった（１０３ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ ｄ ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．００ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０１１４】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：ラセミ中間体５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンをキラルＨＰＬＣ ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ　＃３６９−７０３−３０６０４；ｌａｍｂｄａ ２５４ｎｍ；ヘキサン／エタノール ９０／１０；インジェクション当たり８５ｍｇ；所望の鏡像異性体の保持時間：１６．９４分、最初の鏡像異性体溶出ピーク］、により分離し、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（ラセミ化合物から所望の鏡像異性体を４０〜４２重量％単離）を得た；［α］_Ｄ ＝ ＋８３．８ （ｃ＝０．５、クロロホルム）。（−）−異性体もキラルクロマトグラフィーカラムから後に溶出した画分として単離した。
【０１１５】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：アルゴン雰囲気下、−７８℃にて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（１．９８ｇ、６．３４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ミリモル）を２〜３分にわたり加え、混合物を１０分間攪拌した。この溶液を−７８℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．４７ｇ、２２．２ミリモル）の攪拌溶液にカニューレにより６分にわたり加えた。攪拌を１０分間継続し、混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル、４／１〜３．５／１）により精製した。黄色のシロップとして生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートすると白色の粉末となった（２．４０ｇ、７９％）：^１Ｈ ＮＭＲ ｄ ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５−４．８０ （ｑ， Ｊ＝１６．５ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）。
【０１１６】
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジル：プロピオニル酢酸ベンジル（３６．３ｇ、１７６ミリモル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７６ミリモル）、ピペリジン（０．８６ｍＬ、９．０ミリモル）および酢酸（０．４９ｍＬ、９．０ミリモル）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を除去しながら５時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色のシロップ（６０．２ｇ）を得た。この生成物をさらなる精製を行わずにに次の工程に用いた。
【０１１７】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン：ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の３［（３，４−ジ−フルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジル（１６．０ｇ、４８．０ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素 （１６．７ｇ、９７．０ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１６．３ｇ、１３０ミリモル）の懸濁液を７０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで水（４×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、無色のオイルとして標題化合物を得た（１０．６ｇ、５８％）。ＮＭＲ分析はこれがアミン／イミン互変体の混合物であることを示し、そのまま次の工程で用いた。
【０１１８】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７．００ｇ、５７．３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．５ｇ、５７．１ミリモル）を粉末として加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、無色の粘稠なオイルとして５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンを得た（１２．６ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ｄ １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， ２．８１−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ＡＢｑ， Ａ＝５．０８， Ｂ＝５．２０， Ｊ＝１２．３ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３ − ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）。
【０１１９】
５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［１−フェニル］エチル｝）−カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１２．６ｇ、２２．９ミリモル）の攪拌混合物に、室温で、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（３．５３ｍＬ、２７．１ミリモル）の溶液を加えた。攪拌を１２時間継続し、溶媒を真空下で除去した。黄色の残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られたジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル、９／１〜４／１）で分離した。溶出する第１の主生成物は（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（１−フェニル）−エチル｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色のオイル；Ｒｆ＝０．３１ （石油エーテル／エーテル、４／１）；収量：３．８ｇ（３１％）；［α］_Ｄ＝＋２６７．０５ （ｃ＝０．７６、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ ｄ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ＡＢｑ， Ａ＝５．００， Ｂ＝−５．１９， Ｊ＝１２．６ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．３６ （ｍ， １３Ｈ）。溶出する第２の主生成物は（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（２−フェニル）エチル｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色のオイル；Ｒｆ＝０．２２ （石油エーテル／エーテル、４／１）；収量：３．２０ｇ（２６％）；［α］_Ｄ＝−１４６．８９ （ｃ＝０．３８、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ δ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ＡＢｑ， Ａ＝５．０２， Ｂ＝５．１９， Ｊ＝１２．６ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ − ７．３４ （ｍ， １３Ｈ）。
【０１２０】
（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）ピリミジン：トルエン（１０ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンゾ−イルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−（２−フェニル）エチル｝カルボキシ−アミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１．００ｇ、１．８３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．１２０ｍＬ、０．８１０ミリモル）を加え、得られた溶液を還流温度で５時間加熱し、次いで室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）により精製して（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを得た（０．５６０ｇ、７７％）。
【０１２１】
（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル−イル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６．９９ｇ、５７．３ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．６ｇ、５７．３ミリモル）を室温加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、粘稠な無色のオイルとして（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンを得た（１９．３ｇ、７６％）。
【０１２２】
５−メチルベンゾフロキサン：４−メチル−２−ニトロアニリン（１００ｇ、０．６５０モル）を飽和水酸化ナトリウムメタノール溶液（１．５０Ｌ）に懸濁した。この懸濁液を冷却（５℃）し、赤色が消失するまで次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた綿毛状の黄色の沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶化させて淡黄色の固体として５−メチルベンゾフロキサン（８８．２ｇ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ｄ ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９０ − ７．４０ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）。
【０１２３】
５−メチルベンゾフラザン：還流しているＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の５−メチルベンゾフロキサン（８８．２ｇ、０．５９０モル）にＰ（ＯＥｔ）_３（１５０ｍＬ）を滴下した。還流温度での加熱を１時間継続した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）とともに振盪し、０〜５℃で一晩放置した。得られた褐色の固体を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の針状晶として５−メチルベンゾフラザン（７０．０ｇ、８７％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．１ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）。
【０１２４】
５−ジブロモメチルベンゾフラザン：四塩化炭素（１．５Ｌ）中の５−メチルベンゾフラザン（７０．０ｇ、０．５２０モル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（３２５ｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．５０ｇ）の無水溶液を攪拌しながら還流温度で３０時間加熱した。反応混合物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１５０）に付し、白色の固体として標題化合物１２２ｇ（８０％）を得た： ^１Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）。
【０１２５】
５−ホルミルベンゾフラザ：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のジブロモメチルベンゾフラザン（１２２ｇ、４１８ミリモル）の還流混合物に水２Ｌ中のＡｇＮＯ_３（１６３ｇ）を加えた。還流温度での加熱を２時間継続した。混合物を冷却し、沈殿したＡｇＢｒをセライトによる濾過で除去し、溶媒を濃縮した。得られた溶液をトルエン（１０×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１２５）に付し、白色の固体として標題のアルデヒド（４８．２ｇ、７８％）を得た： ^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２６】
２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル：ベンゼン（３０ｍＬ）中の５−ホルミルベンゾフラザン（０．６０ｇ、４．１ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．５２ｇ、４．５ミリモル）、ピペリジン（０．０１９ｇ、０．２３ミリモル）、および酢酸（０．０１４ｇ、０．２３ミリモル）の混合物を還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製した。所望の生成物をオイル（０．９８ｇ、９８％）として得、これをさらなる精製をおこなわずに次の工程に用いた。
【０１２７】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸（１．０２ｇ、４．１０ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（１．０６ｇ、６．２０ミリモル）、およびＮａＨＣＯ_３（１．３０ｇ、１６．４ミリモル）の混合物を攪拌し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜１／５）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（０．５２０ｇ、４３％）：^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３８ ａｎｄ ２．４２ （２ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ ａｎｄ ３．６６ （２ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ ａｎｄ ３．８２ （２ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ ａｎｄ ５．６８ （２ｓ， １Ｈ）， ６．３１ ａｎｄ ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１２８】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、０〜５℃にて、６−（ベンゾフラン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（０．４８５ｇ、１．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２００ｇ、１．６４ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３０７ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させて残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（０．６６５ｇ、８９％）；融点１８０〜１８３℃；^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）。
【０１２９】
（＋）および（−）−６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジン：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（８００ｍｇ、１．７１ミリモル）および（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン（２６９ｍｇ、２．２２ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２０〜３／２０）により精製し、２つのジアステレオマーを分離した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジンの異性体を無色のオイルとして得た。第１の異性体（３６７ｍｇ、４７．７％）：［α］_Ｄ＝ ＋２７８ （ｃ＝０．５０， ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．２−７．９ （ｍ， ８Ｈ）。第２の異性体（２０５ ｍｇ， ２６．６％） ：［α］_Ｄ＝−８１ （ｃ＝０．４３， ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．００ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．２ − ７．９ （ｍ， ８Ｈ）。
【０１３０】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：トルエン（５０ｍＬ）中の６−（ベンゾフラ−ザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボン−イル−１−［Ｎ−（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）］−４−メチルピリミジンの第１の異性体（９６０ｍｇ、２．１４ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１０７ｍｇ、０．７０５ミリモル）の溶液を１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、トルエンを真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジンを無色のオイルとして得た（６３５ｍｇ、９８．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ − ７．８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１３１】
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、０〜５℃の６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（０．４８５ｇ、１．６０ミリモル）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．２００ｇ、１．６０ミリモル）の溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３０７ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。添加後、混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（０．６６５ｇ、８９％）：融点１８０〜１８３℃；^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝ ９．３ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝ ９．３ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）；［α］_Ｄ＝ ＋２６６ （ｃ＝２．７０， ＣＨＣｌ_３）。
【０１３２】
２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル：ベンゼン（１５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１４．２ｇ、０．１００モル）、アセト酢酸メチル（１２．２ｇ、０．１０５モル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ミリモル）および酢酸（０．３０ｇ、５ミリモル）の混合物を攪拌し、還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを蒸発させて残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、黄色のオイルとして所望の生成物を得（９．８０ｇ、４１％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０１３３】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）−メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（８．８０ｇ、３６．３ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（９．４０ｇ、５４６ミリモル）、およびＮａＨＣＯ_３（１２．３ｇ、１４６モル）の混合物を攪拌しながら７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジェントとしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／７）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（３．８２ｇ、３５％）。
【０１３４】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８２ｇ、９．０４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、０〜５℃にて、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（２．８２ｇ、９．４６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．５２ミリモル）の溶液に加え、次いで混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜３／２０）により精製し、白色の結晶として所望の生成物を得た（３．７２ｇ、８５％）：融点１７２〜１７４℃。
【０１３５】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボン−イル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（１０．０ｇ）の攪拌溶液に、室温で、６Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）を加えた。攪拌を３時間継続した。溶媒を蒸発させて残渣を真空乾燥し、白色の粉末として所望の生成物を得た（９．７０ｇ、１００％）：融点１８５〜１８６℃。
【０１３６】
（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）−カルボニル］ピリミジン （４．１０ｇ、９．１０ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。ＴＨＦを真空除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粘稠なオイルとして（＋）−６−（３，４−ジ−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（３．８ｇ、８．５ミリモル）を得た。このオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−プロピルアミンヒドロブロミド（２．３３ｇ、１０．８ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１．８１ｇ、２１．５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを得た（３．２８ｇ、８３％）：^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４ Ｆ_２Ｂｒの理論値：Ｃ， ４５．７６；Ｈ， ４．０７；Ｎ， ９．４２。測定値：Ｃ， ４５．７０；Ｈ， ３．９９；Ｎ， ９．１６。
【０１３７】
３−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン：ベンゼン（１５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２０ｇ、２６．２ミリモル）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ミリモル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５．００ミリモル）の攪拌混合物を還流温度（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋのトラップを装備）で８時間加熱した。ベンゼンを蒸発させ、黄色い油状の残渣、２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオンをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０１３８】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン（２６．２ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素（３．２２ｇ、３９．３ミリモル）、およびＮａＨＣＯ_３（６．６ｇ、７８．６ミリモル）の混合物を攪拌し、９５〜１００℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、固体残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合した濾液から溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９〜１／４）により精製し、オイルとして所望の生成物を得た（２．８０ｇ、３６％）。
【０１３９】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８９ｇ、９．３８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、０〜５℃の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン（２．８０ｇ、９．３８ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を室温まで温めた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ−メタン／ＥｔＯＡｃ、１／９〜３／２０）により精製し、白色の粉末として所望の生成物を得た（４．００ｇ、９２％）。
【０１４０】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（４．００ｇ、８．６３ミリモル）の攪拌溶液に、０〜５℃にて６Ｎ塩酸水（４ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を真空乾燥した。純粋な単一の成分として生成物を得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に用いた（３．８８ｇ、１００％）。
【０１４１】
ピペリジン中間体の合成法
（ビニルトリフラート、ボロン酸またはトリブチル錫試薬のＰｄカップリングに関する一般法の参考：Ｗｕｓｔｏｎ， Ｗｉｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， ９９３参照）
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（９６．２ｍＬ、４４．２ミリモル）の溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１７．６ｍＬ、４４．２ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ミリモル）を反応混合物へ滴下し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴｆ_２ＮＰｈ（１５．０ｇ、４２．０ミリモル）を反応混合物に滴下し、混合物を０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）に再び溶解し、アルミナプラグに通し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）で洗浄した。合した抽出物を濃縮し、少量のＴｆ_２ ＮＰｈが混入した所望の生成物１６．５ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈ_Ｚ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈ_Ｚ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ ｓ， ９Ｈ）。
【０１４２】
４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ミリモル）、３−アセト−アミドフェニルボロン酸（３０ミリモル）およびテトラキス−トリフェイルホスフィンパラジウム（０）（１．１５ｇ）の混合物とジメトキシエタン（４０ｍＬ）を還流温度で一晩加熱した。冷却した反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した（３回）。合した有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．４１ （ｂｒ δ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．２５ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ５．９９ （ｂ ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｍ，２Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈ_Ｚ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈ_Ｚ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ，）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４３】
Ｎ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミド：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２５ミリモル）にジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮し、塩酸塩として所望の生成物を得た（２．１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４１ − ７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈ_Ｚ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１４４】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジクロロメタン中の塩基存在下で３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミドおよびＢＯＣ_２Ｏから製造した： ^１Ｈ ＮＭＲ δ ５．０７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ）， ３．１２ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｂｒ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈ_Ｚ）， １．９２ （ｐ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４５】
Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのＮ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの反応
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］アセトアミドヒドロクロリド（８．２４ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび炭酸カリウム（３３ミリモル）の溶液を還流温度で一晩加熱した。固体を濾過によって除去し、溶液を真空濃縮し、生成物をクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（１１０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．１６ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｂ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂ， ２Ｈ）， ３．３０ − １．８０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４６】
ＢＯＣの脱保護：
Ｎ１−｛３−［１−（３−アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニル｝プロペル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１〜３日間攪拌し、ｐＨ＞６になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、有機層を分離し、真空乾燥して所望の生成物を得た（４５ｍｇ）： ^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．２５ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ７．１５ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈ_Ｚ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈ_Ｚ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｐ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈ_Ｚ）。
【０１４７】
４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温で一晩水素化した（バルーン法）。反応混合物をセライト５４５パッドに通し、セライトパッドをエタノールで洗浄した。合したエタノール抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（６６０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈ_Ｚ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４８】
Ｎ１−［３−（４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−［３−（アセチルアミノ）−フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ）にジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮して所望の生成物を得た（５５０ｍｇ）：融点１０２〜１０４℃；^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０２ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈ_Ｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈ_Ｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１４９】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］ピペリジノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ１−［３−（４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド（５５０ｍｇ、０．２１０ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、０．２３０ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１０ｇ、０．８９０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ）およびＫＩの結晶数個の溶液を還流温度で２日間加熱した。沈殿した塩を濾去し、真空濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た（３４０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈ_Ｚ）， ５．５３ （ｂ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂ， ６Ｈ）， ２．８０ − １．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５０】
Ｎ１−｛３−［１−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジル］フェニル｝アセトアミド：乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［３−（アセチル−アミノ）フェニル］ピペリジノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。１０％ＫＯＨ水溶液をｐＨ＞６になるまで反応混合物に加え、次いでジクロロメタンを真空下で除去した。水層を凍結させ、凍結乾燥させ、得られた固体をメタノールで抽出した。メタノールを除去してオイルとして所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．５６ − ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１６ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈ_Ｚ）， ６．９５ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．７３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈ_Ｚ）， ２．５０ − １．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５１】
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−７．２６ （Ｍ， ５Ｈ）， ６．９１−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３− ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．４３． （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５２】
１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４１−７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝６．Ｏ， ８．１Ｈｚ）， ６．８７−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２−５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ）， ２．６９−２．６６ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ２．３５−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５３】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０〜１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１５４】
１−ベンジル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）―１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．５０−７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５５】
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン：ｍｐ １９７−１９９ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ＝２５．５ Ｈｚ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ），６．９４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５６】
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．２０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５７】
Ｎ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジノ］プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｂ， １Ｈ）， ４．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．１， ６．０ Ｈｚ）， ３．４０−２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５８】
３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジノ］−１−プロパンアミン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−１．４０ （ｍ， ９Ｈ）。
【０１５９】
１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−６．８０（ｍ， ８Ｈ）， ３．９４ 及び ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ 及び ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０−１．９０ （ｍ， ８Ｈ）。
【０１６０】
１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．４０−６．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニルピペリジン：ｍｐ ２５４−２５８ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）．Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯＦＣ１ ＋ ０．１４ ＣＨ_２Ｃ１_２：Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．７６； Ｎ， ５．４４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．９２；Ｎ， ５．２８。
【０１６２】
Ｎ−３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ６．９０−６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｂ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．２０−１．６０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６３】
３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジノ］−１−プロパンアミン：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．００−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．４３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．０５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４， １１．７ Ｈｚ）， １．９０−１．２０ （ｍ， １０Ｈ）．
４−（１−ナフチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲδ ８．００−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ７．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ５．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４ 又は ３．２９ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５２ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６４】
４−（１−ナフチル）ピペリジン：ＨＣ１塩； ｍｐ ３３０−３３２ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．６６−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１８ＮＯＣ１ ＋ ０．２０ ＣＨ_２Ｃｌ_２： Ｃ， ６８．９６； Ｈ， ７．００； Ｎ， ５．２９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６８．６４； Ｈ， ７．０４； Ｎ， ５．２４。
【０１６５】
Ｎ−３−［４−（１−ナフチル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ７．５Ｈｚ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ６．９ Ｈｚ）， ７．６０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３１（ｂｒ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．４０−３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．２４ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ３．０， １１．４ Ｈｚ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６６】
４−（３−メチル−２−ピリジル）−４−ピペリジノール：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ４．５ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝．８， ７．５ Ｈｚ）， ３．０７ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝２．７， １２．３ Ｈｚ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝４．８， １２．３ Ｈｚ）， １．３９ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）。
【０１６７】
４−（３−メチル−２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ３．３ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， ７．５ Ｈｚ）， ５．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−３−［４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペリジノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．２， ４．８ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ７．５ Ｈｚ）， ７．２０ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝４．５， ７．５ Ｈｚ）， ６．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ２．８０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｐ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．５４ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ）。
【０１６９】
４−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：^１Ｈ ＮＭＲδ ７．２３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ８．１ Ｈｚ）， ６．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２０−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７０】
１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール：メチルリチウム（Ｅｔ_２Ｏ中で１．４Ｍ、５４．０ｍＬ）を、アルゴン下−７８℃において、無水エーテル中の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液（５．００ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で１．５時間撹拌を続けた。エーテル（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、２相に分離させた。水溶液をＥｔ_２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付し（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）、無色のオイルとして所望の生成物４．８１ｇ（８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０， ３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ δ ３０．４４， ３９．３７， ５０．３９， ６３．８０， ６８．５０， １２７．５６， １２８．８０， １２９．８０， １３９．１７。
【０１７１】
１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン：１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オール（４．８１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温にてベンゼン（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３懸濁液（１５．６２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで冷却し、氷水（氷１００ｇ、水５０ｍＬ）に注意深く注いだ。０℃にて６Ｎの水性ＮａＯＨを加えて水相のｐＨを１１〜１２に調整した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ＝１９：１〜９：１、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、褐色のオイルとして所望の生成物（３．２３ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ δ ３６．８２， ３７．６５， ５０．９５， ５４．９３， ６４．０８， １２６．１９， １２６．５１， １２７．５９， １２８．８３， １２８．９５， １２９．０５， １２９．８９， １３９．２４。
【０１７２】
４−メチル−４−フェニルピペリジン：調製したばかりのギ酸（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）溶液（４．４重量％、７０ｍＬ）を１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン（３．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に１０％のカーボン担持パラジウム（２．００ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過して除き、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。合した濾液及び洗浄液を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させた。１Ｎの水性ＮａＯＨを添加することにより水相ｐＨを１１に調整した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。オイル状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ中、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／２Ｎ　ＮＨ_３＝１００／４／０〜１００／２０／１０）、１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン（１．２０ｇ）及び４−メチル−４−フェニルピペリジン１．１０ｇ（５１％、使用した出発物質に対して８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ δ ３７．２２， ３８．５４， ４３．４４， ４７．７４， １２６．３１， １２７．４３， １２９．０１， １４９．７３。
【０１７３】
３−アミノプロピル−４−メチル−４−フェニルピペリジン：４−メチル−４−フェニルピペリジン（１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピルアミンヒドロブロミド（１．８７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を還流下において３６時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（５０ｍＬ）を加え、１Ｎの水性ＮａＯＨを添加することによりｐＨを１１〜１２に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５０ｍＬ＋３×１００ｍＬ）。合した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ中、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／２Ｎ　ＮＨ_３＝１００／２０／１０）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（２４１ｍｇ、１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ δ ３０．２８， ３６．７８， ３７．６４， ４１．５１， ５０．９６， ５７．５１， １２６．１６， １２６．４０， １２８．９１， １４９．２０。
【０１７４】
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミンの調製
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド：４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（１０ｇ）のメタノール（２００ｍｇ）溶液に、１０％の木炭担持パラジウム（０．５ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉにて３時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発させ、白色粉末として生成物（１０．０ｇ）が残った。この生成物は精製することなく次の段階において使用した。生成物は、^１Ｈ　ＮＭＲ及びＴＬＣ分析を基にして純粋であるように見えた。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．９５−２．０３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−３．０７ （ｂｒ ｑ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ６．９６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０１７５】
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン：ｍｐ ℃； １Ｈ ＮＭＲ δ １．５１−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＦ ＋ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４についての分析；計算値： Ｃ， ５８．７０； Ｈ， ５．８３； Ｎ， ４．１８． 実測値： Ｃ， ５８．７２； Ｈ， ５．８４； Ｎ， ３．９８。
【０１７６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルフタルイミド：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（５．０８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルフタルイミド（６．２２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｇ）の混合物を９５〜１００℃にて１２時間撹拌した。減圧下において約８０％の溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を酢酸エチル溶液から蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ（１００％酢酸エチルに対してヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、粗生成物（７．５０ｇ、８８％）を得た。この粗生成物をイソプロパノールから結晶化させることにより、白色結晶固体（４．５０ｇ、第１収穫物）を得た。この物質を次の段階において使用した。母液を濃縮し、冷却することにより、第２の収穫物である所望の生成物（１．０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４３−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４−２．９９ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０−７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７７】
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン：ヒドラジン（４ｍＬ）を３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルフタルイミド（４．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下において８時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、生成した白色固体を濾過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した。溶媒を濾液から蒸発させ、残渣を真空下において４時間乾燥させた。粗生成物をクロロホルム５０ｍＬ中に溶解させ、１時間撹拌し、濾過した。白色固体を追加したクロロホルム（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、溶媒を合わせた濾液から蒸発させ、オイルとして粗生成物を残した。オイルをカラムクロマトグラフィーにかけ（メタノール中、ジクロロメタン／メタノール／２Ｍアンモニア＝１０／３／１）、所望の生成物（２．７０ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．６０−１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．８５ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ３．０３−３．０７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ６．９３−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７８】
４−（４−メチル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン：
吸湿性；^１Ｈ ＮＭＲ δ １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）。
【０１７９】
ピペリジン側鎖中間体
４−｛［トリフルオロメチル］スルホニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃においてｎ−ブチルリチウム（１７．６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン溶液（９６．２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）に加え、２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）・ケミカル・カンパニー、４０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中におけるＴｆ_２ＮＰｈ（４２．０ｍｍｏｌ、１５。０ｇ）を反応混合物に滴下し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（９：１）中に再溶解させ、アルミナプラグを通過させ、このアルミナプラグはヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（９：１）で洗浄した。合した抽出物を濃縮し、出発物質Ｔｆ_２ＮＰｈがいくらか混在している所望の生成物１６．５ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｍ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８０】
４−［３−（アミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ジメトキシエタン（５ｍＬ）中における２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（４．２ｍＬ）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルホウ酸ヘミサルフェート（０．３９３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１９１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下において（トリフェニルホスフィン酸化物の形成を抑制するために好ましくは初期段階において混合物のガス抜きをする。）、還流温度にて３時間加熱した。冷却した反応混合物の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合した有機抽出物を減圧下において乾燥し濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付し（シリカ、ＢＯＣ基が加水分解するのを抑制するために加えられたイソプロピルアミン１％を含むヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝６：１：１）、収率８１％で所望の生成物を０．３３０ｇ得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２， ８．０ Ｈｚ）， ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４０ Ｈｚ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．５２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２７５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２についての分析；計算値： Ｃ， ７０．０４； Ｈ， ８．０８； Ｎ， １０．２１； 実測値： Ｃ， ６９．７８； Ｈ， ７．８０； Ｎ， ９．９２。
【０１８１】
４−［３−（アミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２００ｍＬのエタノール中、３．１０ｇの４−［３−（アミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、バルーン法（ｂａｌｌｏｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて２日間室温にて水素化した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。合したエタノール抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付し（ＢＯＣ基が加水分解するのを抑制するために加えられたイソプロピルアミン１％を含むジクロロメタン：メタノール＝９５：５）、２．６３ｇの所望の生成物を得た（８４％）。
【０１８２】
４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＣｌ_３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．６１−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２４９．１ （Ｍ ＋ Ｈ − Ｃ_４Ｈ_８）^＋ 。
【０１８３】
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン：
１００ｍｌの１，４−ジオキサン中、５．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、０℃においてＨＣｌガスを１０分間気泡状に導入した。反応混合物を室温にし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの見ずに溶解させ、ペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し（シリカ、１％イソプロアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、２．８５ｇの所望の生成物を得た（収率８７．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．３５−６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．５４−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８４】
３−（４−（３−ニトロフェニル）３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２５０ｍＬの１，４−ジオキサン中、２．８０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン、３．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１１．６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３、１４．６ｍＬ（８４．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び０．７８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムの混合物を還流温度において１４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、４．３５ｇの所望の生成物を得た（収率８５．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９， ８．０ Ｈｚ）， ７．７０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ２．６４−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。
【０１８５】
３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）−１−プロパンアミン：
１００ｍＬの１，４−ジオキサン中、４．３５（１２．０ｍｍｏｌ）の３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、０℃においてＨＣｌガスを気泡状に１０分間導入した。反応混合物を室温にし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、次いでペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、３．０５ｇの所望の生成物を得た（収率９７．０％）。
【０１８６】
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ２．６４−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋； Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２ （０．０６　ＣＨＣｌ_３）についての分析； 計算値： Ｃ， ６２．９０； Ｈ， ７．１６； Ｎ， １５．６５； 実測値： Ｃ， ６３．２０； Ｈ， ７．１６； Ｎ， １５．６５。
【０１８７】
（４Ｓ）−３−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジンイル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３．４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：
２００ｍＬのジクロロメタン中、３．０２ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）（６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸５−メチル、１．５０ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）の３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンイル）−１−プロパンアミン、７．９４ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３及び１００ｍＬのメタノールの混合物をアルゴン下、室温において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濾過し、濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、５％の水性ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを用いて３回洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下において濃縮した。残渣を、０．５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む無水エタノール１００ｍＬに溶解させ、次いで反応混合物を水素バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下において２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５濾過剤のカラムを通過させ、エタノールで洗浄し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５）、１．６５ｇの所望の生成物を得た（収率５２．０％）。
【０１８８】
４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１００ｍＬのジクロロメタン中、４．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の４−（３−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５．６０ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、１．９０ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）の塩化イソブチリルを徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノール：イソプロピルアミン＝５０：４６：３：１）、２．９０ｇの所望の生成物を得た（収率５２．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ）， ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３４５．５ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋． Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３＋０．１７５ ＣＨＣｌ_３についての分析； 計算値： Ｃ， ６６．３３； Ｈ， ７．７７； Ｎ， ７．６７； 実測値： Ｃ， ６６．２０； Ｈ， ７．４１； Ｎ， ７．８８。
【０１８９】
４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１００ｍＬのエタノール中、２．９０ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）の４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０．８０ｇの１０％収率のＰｄ／Ｃの混合物を水素バルーン下において２４時間撹拌した。反応混合物を濾過剤セライト５４５のカラムを通過させ、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９．５：０．５）、２．４０ｇの所望の生成物を得た（収率８４．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４９−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ３４５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋； Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３＋０．３Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ６８．２７； Ｈ， ８．７７； Ｎ， ７．９６； 実測値： Ｃ， ６８．２５； Ｈ， ８．５４； Ｎ， ７．８４。
【０１９０】
２−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド：
１００ｍＬの１，４−ジオキサン中、２．２０（６．５０ｍｍｏｌ）の４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌された溶液に、ＨＣｌガスを０℃において１０分間気泡状に導入した。反応混合物を室温とし、更に１時間ＨＣｌガスを気泡状に導入し続けた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、次いでペレット状のＫＯＨを添加して中和した。水溶液を８０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下において濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（シリカ、１％イソプロピルアミンを含み、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、０．７００ｇの所望の生成物を得た（収率４６．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．２３−３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ２４７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋；
Ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ： Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ＋ＨＣｌ＋０．１５ ＣＨＣｌ_３についての分析； 計算値： Ｃ， ６０．５１； Ｈ， ７．７６； Ｎ， ９．３２； 実測値： Ｃ， ６０．５７； Ｈ， ７．８３； Ｎ， ８．８８。
【０１９１】
３−（４−ピペリジニル）アニリン：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．６２−６．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ）， ２．７５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７ １２．３ Ｈｚ）， ２．５６ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６， １２．３ Ｈｚ）， １．８１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）， １．６５ （ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０， １２．３ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： １７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。
【０１９２】
４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
コンデンサーが備え付けられた２５ｍＬ　ＲＢフラスコに、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｍＬの２Ｍ溶液）、塩化リチウム（０．３８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１７３ｇ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に３回アルゴンを流し、次いで反応混合物を３時間１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで有機層を分離した。水層を２０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出し、合体した有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィに付して精製し（１％ＮＨ_３を含み、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、黄色のオイルとして生成物を得た（０．５５ｇ、５９．９％）。化合物は室温において安定ではなく、実用的な範囲で迅速に使用され得る。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１９３】
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ＨＣｌガスと、室温におけるジオキサン（５．０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、２−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミドの調製と同様の手順で調製した。反応混合物を減圧下において濃縮し、粗生成物（６９．８ｍｇ）を得た。該粗生成物は更に精製することなく次の反応において使用した。
【０１９４】
ジヒドロピリジンイミド中間体
３−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン：　ベンゼン（１５０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置において８時間、撹拌しながら還流温度にて加熱した。ベンゼンを蒸発させ、黄色油状の残渣を更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１９５】
１−［２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］エタノン：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、３−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオン（２６．２ｍｍｏｌ）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（３．２２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の混合物を９５〜１００℃において６時間、撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、次いで固体濾過ケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合体した濾過物から蒸発させ、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９〜１／４）、オイルとして所望の生成物を得た（２．８０ｇ、３６％）。
【０１９６】
５−アセチル−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル：
クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１．８９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を０〜５℃において、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中、１−［２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］エタノン（２．８０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を室温にした。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝１／９〜３／２０）、白色粉末として所望の生成物を得た（４．００ｇ、９２％）。
【０１９７】
５−アセチル−４−メチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル：
６Ｎの水性ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を０〜５℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−アセチル−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−４−ニトロフェニル（４．００ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に加え、次いで該混合物を室温にした。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を減圧下において乾燥させた。純粋単一化合物として生成物が得られ（３．８８ｇ、１００％）、更に精製することなく次の工程において使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．１５−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ４５０．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋； Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６についての分析： 実測値： Ｃ， ５３．４６； Ｈ， ３．１４； Ｎ， ９．３５． 計算値： Ｃ， ５３．２６； Ｈ， ３．２１； Ｎ， ９．３５。
【０１９８】
２−プロピオニル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペン酸ベンジル：
ベンジル酢酸プロピオニル（３６．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．８６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン・スターク装置を用いて５時間、水を除去しながら還流温度において加熱した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄色のシロップ状物質（６０．２ｇ）を得た。得られた生成物は更なる精製を行うことなく次の工程において使用した。
【０１９９】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中、２−プロピオニル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピン酸ベンジル（１６．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素−Ｏ−メチルイソ尿素（１６．６５ｇ、９７．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１６．３ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃において２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで１００ｍＬの水で４回洗浄し、２００ｍＬのブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜３０％）、無色のオイルとして６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジルを得た（１０．６ｇ、収率５８％）。生成物は^１Ｈ　ＮＭＲ分光法により分析した後、直ちに次の工程において使用した。分析結果により、該生成物はアミン／イミン互変異性体であることが示された。
【０２００】
１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸−５−ベンジル：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（２７．５ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（９．２ｍＬ）のよく撹拌された溶液に、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１４．４９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで１０％の水性ＫＯＨ溶液１５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離し、ＮａＳＯ_４を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下において除去し、残渣を更に精製することなく次の工程において使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３−７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０１】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンカルボン酸−５−ベンジル（１２．６ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの溶液（３．５３ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１２時間続け、溶媒を減圧下において除去した。黄色残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、３０ｍＬの１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下において除去した。得られたジアステレオマーの混合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：エーテル＝９：１〜４：１）に付して分離した。溶離された第１の主生成物（＋）−６−（３．４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−Ｆｅｗにるエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：無色オイル、Ｒｆ ＝ ０．３１（石油エーテル：石油エーテル ＝ ４：１）； ｗｔ ＝ ３．８ ｇ （収率６０％）； ［α］_Ｄ ＝ ＋２６７．０５ （ｃ ＝ ０．７６， ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．３６ （ｍ， １３Ｈ）。
【０２０２】
溶離された第２の主生成物（−）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル；
無色オイル、Ｒｆ ＝ ０．２２（石油エーテル：石油エーテル ＝ ４：１）； ｗｔ ＝ ３．２ ｇ （収率５１．２％）； ［α］_Ｄ ＝ −１４６．８９ （ｃ ＝ ０．３８， ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−７．３４ （ｍ， １３Ｈ）。
【０２０３】
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：
ＣＨ_２Ｃｌ_２中、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（１７．１ｍｍｏｌ、９．３５ｇ）の撹拌された溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデス−７−エン（１７．１ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）を加え、室温において１６時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）に付して精製した。５．２７ｇの（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジルを得た（収率７７％）。
【０２０４】
（＋）−１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸−５−ベンジル：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル（６．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ）のよく撹拌された溶液に、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（３．４１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いでこれを１００ｍＬの１０％水性ＫＯＨ溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下において除去した。残渣である（＋）−１−（４−ニトロフェニル）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−メトキシ−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボンサン−５−ベンジルは更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２０５】
ａ．２−（４−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素塩酸塩
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、チオ尿素（７．６ｇ、０．１ｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液に、０℃において４−メトキシベンジルクロリド（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を１０分間で加え、反応混合物を室温にした。２時間後、反応混合物を６５℃まで加熱し、この温度で５時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し乾燥した（２２．５ｇ、収率９６％）。
【０２０６】
ｍ．ｐ． １６１−１６３ ℃。
【０２０７】
ｂ．２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル
２−プロパノール（４００ｍＬ）中、４−ニトロベンズアルデヒド（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（１２．７７３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ピペリジン（０．４１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．２８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４８時間撹拌した。生成した白色固体である２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチルを濾過し、５０ｍＬの２−プロパノールで２回洗浄し、乾燥した（２１．８ｇ、収率９３％）。
【０２０８】
ｃ．１．６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン　ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（８．９６ｇ、０．０４ｍｏｌ）、２−（４−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素塩酸塩（９．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（３．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７０〜７５℃において４．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、４００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合体したＥｔＯＡｃ抽出物を６０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶離剤としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）に付して精製した。オイルとして所望の生成物を得た。該生成物はＥｔＯＡｃを用い摩砕剤において黄色固体になり（１１．４ｇ、収率６６．７％）、^１Ｈ　ＮＭＲにより互変異性体の混合物であることが示された。ｍ．ｐ． １３８−１３９ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ ａｎｄ ５．７８ （ｓ ａｎｄ ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８， ４．２０ （ＡＢ ｑ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ ２Ｈ）， ４．２１ ａｎｄ ６．４０ （ｓ ａｎｄ ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （２ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （２ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （２ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７ （２ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての分析： 計算値： Ｃ， ５９．００； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ９．８３． 実測値： Ｃ， ５９．０２； Ｈ， ４．９３； Ｎ， ９．７７。
【０２０９】
ｄ．１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン
１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（４．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３．６９ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）のよく撹拌された混合物に、０〜５℃においてクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応混合物を室温にした。１０時間後、反応混合物のＴＬＣ分析により、少量の出発物質ピリミジンの存在が示されたため、追加のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６５ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加え、更に４時間撹拌を続けた。２層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサンから再結晶させ、白色結晶として生成物を得た（５．５０ｇ、収率８８．４％）。ｍ．ｐ． １５６−１５７ ℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ６ ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６， ４．３６ （ＡＢｑ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ−８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_９Ｓについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．７５； Ｈ， ４．０８； Ｎ， ９．４５． 実測値： Ｃ， ５６．４９； Ｈ， ４．２８； Ｎ， ９．２５。
【０２１０】
ａ．６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジン
１．５ｍＬのクロロホルム中、６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジン（０．３１０ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）のよく撹拌された溶液に０℃において、１．５ｍＬのクロロホルム中、臭素（０．３１０ｍｍｏｌ、０．０２０ｍＬ）の溶液を加え、該溶液を１．５時間で室温にした。溶媒を減圧下において除去し、残渣を再度ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下において溶媒を除去し、黄色の泡沫物質として０．１５ｇの６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニル−オキソ）カルボニル］ピリミジンを得た（収率８８％）。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１１】
ｃ．４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジオキソ−６−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル
６−（３，４−ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシ−カルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（０．２７ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を油浴中で３時間加熱した（浴温度１３０℃）。このようにして得られた褐色がかった黄色の残渣をＣＨＣｌ_３で洗浄し、オフホワイトの固体として４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニルを得た。該生成物は更なる精製をすることなく次の工程において使用した（そのままの重量０．１１ｇ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ_６） δ ８．３８−７．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）； Ｃ_１９Ｈ_１１Ｎ_５０_８＋２．３Ｈ_２０についての分析； 計算値： Ｃ， ４７．８５； Ｈ， ３．２８； Ｎ， １４．６３． 実測値： Ｃ， ４７．７３； Ｈ， ２．５１； Ｎ， １４．７７。
【０２１２】
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）４−（ブロモメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５−（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート
５ｍＬのクロロホルム中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（１．５ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）のよく撹拌された溶液に、３ｍＬのクロロホルム中、臭素（１．５ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）の溶液を０℃において加え、該溶液を１．５時間で室温にした。溶剤を減圧下において除去し、残渣を再度ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下において溶媒を除去し、黄色の泡沫物質として所望の生成物を得た。該生成物は精製することなく次の工程において使用した。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６７ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１３】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）４−（ブロモメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５−（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート（１．５ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）を油浴中で３時間加熱した（浴温度１３０℃）。このようにして得られた褐色の残渣をＣＨＣｌ_３で洗浄し、淡褐色の固体として所望の生成物を得た．該生成物は更なる精製を行うことなく継ぎの肯定において使用した（そのままの重量０．５１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１４】
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，５−ジオキソヘキサヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボン酸４−ニトロフェニル：^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ １１．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８１−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ＡＢｑ， ２Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ： ４４０．１ （Ｍ ＋Ｈ）^＋ ； Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ _９＋１．５Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５１．２９； Ｈ， ３．８７； Ｎ， ８．９７． 実測値： Ｃ， ５１．３８； Ｈ， ２．８５； Ｎ， ８．７３。
【０２１５】
５−メチル１−（４−ニトロフェニル）（６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシレート：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ４４８．１（Ｍ ＋Ｈ）^＋ ； Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７についての分析； 計算値： Ｃ， ５３．７０； Ｈ， ３．３８； Ｎ， ９．３９． 実測値： Ｃ， ５３．３５； Ｈ， ３．３６； Ｎ， ９．２７。
【０２１６】
ベンジル
シクロヘキシルカルバミン酸４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝：
塩化オキサリル（１．１当量）を、トルエン中４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（１当量、メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２〜６時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をアセトンに溶解させ、得られた混合物を１０〜１５℃の温度を維持するような速度でアジ化ナトリウム水溶液（１．２当量）に滴下して加えた。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合体した抽出物を乾燥し減圧下において濃縮した。残渣をアセトンに溶解させ、温めたベンゼン（６０℃）に徐々に加えた。反応が完了した後、ベンジルアルコールを反応混合物に加え、２日間拡販し、所望の生成物を分離した（典型的には、Ｇ． Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ Ｂｅｒ． １９０９， ４２， ３３５６； 及びＡｌｌｅｎ， Ｃ．Ｆ．Ｈ．； Ｂｅｌｌ， Ａ． Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． ３ 巻 （１９９５） ８４６ 参照）。
【０２１７】
１０％Ｐｄ／Ｃを含むＭｅＯＨ中、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル溶液を一晩５０ｐｓｉにて水素化した。反応混合物をセライト５４５で濾過し、セライト５４５をメタノールで洗浄した。合体したメタノール抽出物を減圧下において濃縮し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル　４−アミノシクロヘキシルメチルカルバメート（９５％）を得た．
９Ｈ−９−フルオレニルメチルＮ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバメート：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７ ． ３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５． ０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， １．３０−１．００ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２１８】
Ｎ１−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−１−ナフタミド：
ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［４−（１−ナフトイル−アミノ）シクロヘキシル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ）溶液に加え、一晩撹拌し、減圧下において濃縮し、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．２， ８．７ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．７， ９．７ Ｈｚ）， ７．６０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．０２ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．４１−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２１９】
Ｎ−（４−［（１−ナフチルカルボニル）アミノ］−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−ナフトエ酸（１．００ｍｍｏｌ、０．１７２ｇ）、ＤＭＡＰ（２．００ｍｍｏｌ、０．２５０ｇ）及びＥＣＤ（０．３８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温において０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ）シクロヘキシル）メチル−カルバミン酸アミン（１．０９ｍｍｏｌ、０．２５０ｇ）を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、フラッシュクロマトグラフィに付して精製し、白色固体として所望の生成物を得た（０．１６０ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ９．１． Ｈｚ）， ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．０５ （ＡＢｑ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．４０−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２０】
４−アセチル−１−（３−アミノプロピル）−４−フェニルピペリジン：
４−アセチル−４−フェニルピペリジン（７、１．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロピルアミン臭化水素（１．６４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中における溶液を還流しながら１２時間撹拌した。ジオキサンを除去した後、水（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ水性ＮａＯＨを添加してｐＨを１１〜１２に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬ＋３×５０ｍＬ）。合体した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／４０／２０）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（７８０ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８− ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ δ ２６．２８， ３１．１１， ３３．４３， ４１．４７， ５１．６２， ５５．３１， ５７．１９， ７７．３２， ７７．７４， ７８．１７， １２６．９５， １２７．６９， １２９．４４， １４２．２５， ２１０．１５。
【０２２１】
ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジンの調製については、Ｗ． Ｅ． Ｐａｒｈａｍ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７６） ４１， ２２６８ 参照。
【０２２２】
Ｔｅｒｔ−ブトキシ｛［３−（ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メタノール：
ジオキサン（２０ｍＬ）中、Ｎ−４−ベンゾ−４´，５´［Ｈ］フランピペリジン（０．５６６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．７７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９０４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を絡むクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８５６ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （１．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２３】
３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミン：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブトキシ｛［３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピル］−アミノ｝メタノール（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に加え、溶液を１時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、０．３４０ｇの３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミンを得た。該生成物は更なる精製をすることなく次の工程において使用した。
【０２２４】
アミン側鎖とｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体との反応手順
一般手順
３−（４−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル）プロピルアミン等のアミン側鎖、及び５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン等のｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体、及びジイソプロピルエチルアミン等の１〜２当量の塩基の等モル溶液を一晩室温において撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィに付して精製し、所望の生成物を得た。２−メトキシ中間体の場合において、オキソ誘導体への変換は、ジオキサン中、ＨＣｌを用いた２−メトキシ生成物の処置により成される。
【０２２５】
２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４´−ピペリジン］プロピルアミン（０．０３１９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−エチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−ピリミジン（０．０５２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温にて２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した後、更に１時間反応混合物を撹拌した。水性１０％ＫＯＨ溶液で中和した後、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンに３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて中和し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（０．０４０ｇ）。
【０２２６】
エーテル（５ｍＬ）中の１Ｎ　ＨＣｌをジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基に加え、減圧下において濃縮した。粗生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（０．０４２ｇ、９９％）。ｍｐ １７８−１８２ ℃； Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｃ１_２ ＋ ０．６ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８７； Ｈ，５．７３， Ｎ ９．３１． 実測値： Ｃ， ５８．１１； Ｈ ５．９０； Ｎ ８．９５。
【０２２７】
１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを用いたピペリジンとピペラジンの反応の一般手順
アミン（０．１５ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジ−ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）溶液に加え，次いでＮａＨＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）。次いで、生成物を２ｍＬのクロロホルム、アセトンまたはＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌを室温において加えた。溶媒を減圧下において除去し、ＨＣｌ塩として所望の化合物を得た。
【０２２８】
例１
（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ＥＳＭＳ， ６１２．２５ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８７ ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ｌ）１）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２９】
例２
３−［（３−４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニルプロピル）アミノ］カルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシ−メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．００ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ＡＢｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−１．９０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｐ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ， ６１２．２５ （Ｍ＋１）。
【０２３０】
例３
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−Ｏ−アセチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン：
４−アセチル−１−（３−アミノプロピル）−４−フェニルピペリジン（１９０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中、５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（２８１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を１２時間室温において撹拌した。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を濃縮して小体積化し、ジクロロメタンと水（各々１００ｍＬ）に分配した。Ｎａ_２ＣＯ_３を添加して混合物のｐＨを８に調整し、層を分離し、水層を３０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、生成物をクロマトグラフィに付し、所望の生成物を得た。エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌをＣＨ_２Ｃｌ_２中の生成物の溶液に加えることにより、ＨＣｌ塩を調製した。沈澱した塩を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下において乾燥し、塩酸塩として（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−Ｏ−アセチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン（１７０ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_４Ｆ_２Ｏ_７ ＋ ＨＣｌ ＋ ０．６ ＣＨ_２Ｃｌ_２ ； ｍｐ ８２ − ８４ ℃。
【０２３１】
例４
例４の生成物におけるベンジルエステル前駆体：
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４´，５´（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル：^１Ｈ ＮＭＰ δ ７．６０−７．００ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．２０−１．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８６ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， １．１９ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
【０２３２】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４´，５´（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０−６．９５（ｍ， ７Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０−４．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）．， ２．５５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）．， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．３０（ｍ， ４Ｈ） １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）； Ｃ_９９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｆ_２ ＋ ＨＣ１ ＋ １．５ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．３６； Ｈ， ５．８７； Ｎ， ８．０６． 実測値： Ｃ， ５６．７２； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ７．６１。
【０２３３】
例５
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフト酢酸メチルエステル：
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のα−テトラロン（５．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＬＤＡ（２Ｍ、１８．８ｍＬ）を用いて−７８℃において処理した。溶液を−７８℃において１時間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（１５．７ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）に溶解させ、水及び飽和ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を真空蒸留した。無色のオイルとしての生成物（７．２１ｇ、９６．５％）を１８０℃／１ｍｍ　Ｈｇにて収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍｈｚ） δ １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１０−８．１０ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＩ 質量スペクトル Ｍ＋ ａｔ ｍ／ｚ ２１８。
【０２３４】
１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフト酢酸メチルエステル（６．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ_４（２．８２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を５時間還流温度にて加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固体Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏを添加してクエンチした。混合物を室温にて４時間撹拌した。固体を濾過して除去し、減圧下において濾液を濃縮し、黄色のオイルを得た（５．３３ｇ、９８．３％）。
【０２３５】
^１Ｈ ＮＭＲにより異性体混合物が形成されていることが示された。
【０２３６】
ＥＩ質量スペクトル （Ｍ＋１）＋ ａｔ ｍ／ｚ １９２．
混合物は更に精製することなく直ちに次の反応において使用した。
【０２３７】
２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中、１−ヒドロキシル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の異性体混合物の溶液をＭｎＯ_２（２０．４ｇ、０．２３４ｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、濾過して固体を除去した。減圧下において濾液を濃縮し、褐色のオイルを得た．該生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して更に精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９５）、黄色のオイルを得た（２．００ｇ、６７．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．５７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−８．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＣＩ 質量スペクトル （Ｍ＋１）＋ ａｔ ｍ／ｚ １９１。
【０２３８】
２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソナフタレン：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中、２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてＰＢｒ３（９４８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温において７２時間撹拌し、次いで１００ｇの氷に注いだ。有機層を分離し、水性１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。濾過及び溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）、黄色のオイルを得た（１．１８ｇ、４４．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−８．１０（ｍ， ４Ｈ）； ＥｌＭＳ Ｍ＋ ｍ／ｚ ２２３， Ｍ／Ｍ＋２＝１：１。
【０２３９】
２−［２−（４−ベンズアミノ−１−ピペリジル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−ナフタレン：
アセトン（２００ｍＬ）中、２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソナフタレン（１．１８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、４−ベンズアミドピペリジン（９５２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４８時間拡販した。固体を濾過して除去した。濾液を減圧下において濃縮することにより得られた黄色の固体をクロマトグラフィに付して精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９５）。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶させ、白色粉末を得た（２６８ｍｇ、１５．３％）。ｍｐ １５８ − １５９ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−８．１０ （ｍ， ９Ｈ）； ＣＩ ＭＳ （Ｍ＋１） ＋ｍ／ｚ ３７７； Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２についての分析； 計算値： Ｃ， ７６．５５； Ｈ． ７．５１； Ｎ， ７．４４． 実測値： Ｃ， ７６．２８； Ｈ， ７．４６； Ｎ， ７．３７。
【０２４０】
例６
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−３−［（１−［４−（ジブチルアミノ）−ベンジル］−４−ピペリジルメチル）アミノ］カルボニル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝０．６， ９．６ Ｈｚ）， ７．７０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ｈ）， ３．２４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−１．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｐ， ４Ｈ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， １．３５ （ｓｅｘｔｅｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ０．９４ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）。
【０２４１】
例７
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（Ｎ´−エチル）−Ｎ−ベンズイミダゾリル−ピペリジン−１イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．６１ （ｂ， １Ｈ）， ７．６０−６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｑ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ＡＢｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｍ ， ２Ｈ， ４．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）。
【０２４２】
例８
６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン：
ＭｅＯＨ中、６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジンを０℃において６ＮのＨＣｌで処理した。溶液を室温において２時間撹拌し、減圧下においてＭｅＯＨを除去した。６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン塩酸塩を白色の粉末として得た。ｍｐ １３４ − １３７ ℃。
【０２４３】
例９
４−（３−メトキシ）−フェニル　ピペリジン：
ＨＣＩ 塩； ｍｐ １５０−１５４ ℃；^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０４ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ｂｒ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ），９．４１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）； Ｃ_１２Ｈ_１８ＮＯＣ１ ＋ ０．３０ ＣＨ_２Ｃｌ_２についての分析； 計算値： Ｃ， ５８．３４； Ｈ， ７．４０； Ｎ， ５．５３． 実測値： Ｃ， ５８．３０； Ｈ， ７．７１； Ｎ， ５．３５。
【０２４４】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−Ｎ−［４−（３−メトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル］−プロピル−カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ ８０−８４ ℃； ［α］_Ｄ ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７４−１．８４（ｍ， ６Ｈ）， １．９９−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３（ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）； Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６Ｆ_２，Ｃ１についての分析； 計算値： Ｃ， ５７ ． ８； Ｈ， ６． ０； Ｎ， ９．０． 実測値： Ｃ， ５７．６１； Ｈ， ６．５７； Ｎ， ６．９７。
【０２４５】
例１０
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３−アセトアミド）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １３５−１３８ °Ｃ； ［α］_Ｄ ＝ ＋１０５．５， （ｃ ＝ ０．１１， ＭｅＯＨ）； ＥＳＭＳ， ６１４．２５ （Ｍ＋１）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４２ ．（ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＭＳ， Ｍ＋１ ６１４．２５。
【０２４６】
例１０の化合物は、例２の化合物の水素化によっても調製し得る（Ｈ_２バルーン法、メタノール、Ｐｄ／Ｃ、一晩）。後のルート（スキーム１１）に類似した合成法をトリチュレートされた類似体の調製に用いた。これはＭＣＨ薬理学的アッセイにおける放射リガンドとして使用した。
【０２４７】
例１１
３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル：
アクリロニトリル（３．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、４−フェニルピペリジン（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温において１．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、３．８０ｇの所望の生成物を得た（褐色のオイル、９９％）。
【０２４８】
３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン：
ＴＨＦ中のＢＨ_３溶液（１．０Ｍ、８３．０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を、アルゴン下室温において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら加えた。混合物を還流温度において４．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。６Ｎの水性ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を加え、５０〜７０℃において２時間撹拌を続けた。６Ｎの水性ＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合体した有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、エーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、エーテル（２５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。水（６０ｍＬ）を生成した白色固体に加え、１ＮのＮａＯＨをｐＨが１０〜１１に達するまで加え、次いで水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合体した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得た（４．５０ｇ、８７％）。
【０２４９】
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−ピリミジン：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、ｍｐ ＝ ４３ − ４５ ℃）の溶液を０℃において６Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。溶液を室温において２時間撹拌し、減圧下においてＭｅＯＨを除去した。６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン塩酸塩を白色の粉末として得た。ｍｐ １３３ − １３６ ℃。
【０２５０】
例１２
３−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン：
ベンゼン（１５０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度（ディーン・スタークのトラップを装備）において撹拌しながら８時間撹拌した。ベンゼンを蒸発させ、黄色の油状残渣、２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）−メチレン｝−２，４−ペンタンジオンを更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２５１】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、２−｛（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン（２６．２ｍｍｏｌ）、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（３．２２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６．６０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の混合物を６時間撹拌しながら９５〜１００℃に加熱した。混合物を濾過し、固体残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合体した濾液から蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９／１〜４／１）、オイルとして所望の生成物を得た。
【０２５２】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８８６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン（２．８０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に０〜５℃において加え、次いで混合物を温めて室温とした。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜２０／３）、白色の粉末として所望の生成物を得た（４．０ｇ、９２％）。
【０２５３】
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
６Ｎの水性ＨＣｌ（４ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（４．０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）に０〜５℃において撹拌しながら加え、ついで混合物を温めて室温にした。２時間後、溶媒を蒸発させ、生成物を減圧下において乾燥し、純粋な単一成分として所望の生成物を得た（３．８８ｇ、１００％）。該生成物は更に生成することなく次の工程において使用した。
【０２５４】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−アセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ δ ７．２０−６．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−１．６０ （ｍ， ８Ｈ）。
【０２５５】
例１３
Ｎ１−［４−（［４−（ジブチルアミノ）ベンジル］アミノメチル）シクロヘキシル］−１−ナフト−アミド：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．２６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ７．２ Ｈｚ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８，１ Ｈｚ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）， ２．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ２．１０， ＡＢｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｐ， ４Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ 平均）， １．３４ （ｓｅｐｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）， １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ 平均）。
【０２５６】
例１４
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（１−ナフチル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １６８−１７２ ℃； ［α］_Ｄ ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．４５ （ｍ ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２５７】
例１５
４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニル　ピペリジン：ｍｐ ２５４−２５８ ℃； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯＦＣｌ ＋ ０．１４ ＣＨ_２Ｃｌ_２についての分析； 計算値： Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．７６； Ｎ， ５．４４． 実測値： Ｃ， ５６．６０； Ｈ， ６．９２； Ｎ， ５．２８。
【０２５８】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ）フェニルピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：^１Ｈ ＮＭＲ δ ８．９３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３０−６．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．０７ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０， ８．４ Ｈｚ）， ２．００−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２５９】
例１６
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ １３２−１３５ ℃； ［α］_Ｄ＝ ＋９４．７， （ｃ ＝ ０．２５， ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４７ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６０】
例１７
１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、２，４´−ジピリジル（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピル−アミンヒドロブロミド（３５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を１０時間９０〜９５℃において加熱した。室温に冷却した後、無水エステル（５００ｍＬ）を混合物に加え、得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド（６０ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．３５−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６−４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７−８．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_３Ｂｒ ＋ ＨＢｒ ＋ ０．５ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ４０．６５； Ｈ， ４．７２； Ｎ， １０．９４． 実測値： Ｃ， ４０．８３； Ｈ， ４．３７； Ｎ， １１．０５。
【０２６１】
３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン：
ＮａＢＨ_４（２ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、１−（３−アミノプロピル）−４−［２−ピリジル］ピリジニウムブロミドヒドロブロミド（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃において２時間にわたり加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、水性５０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で処理した。エーテル層を分離し、水層をエーテルを添加して抽出した（２×５０ｍＬ）。合体したエーテル抽出物を炭酸カリウムを用いて乾燥し、溶媒を除去し、オイルとして３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン（３．４８ｇ）を得た。粗生成物は更に精製することなく次の工程において直ちに使用した。
【０２６２】
３−アミノプロピル−４−（２−ピリジル）ピペリジン：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３−（３´，６´−ジヒドロ−２´−Ｈ−［２，４´］ビピリジニル−１´−イル）−プロピルアミン（そのままの質量３．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（１，０ｇ）の懸濁液を１２０ｐｓｉで水素化し、その後反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／２ＭのＮＨ_３（ＭｅＯＨ中）＝９０／８／４〜９０／４０／４０）。（なお、大過剰のシリカゲルを用いた場合には、生成物の回収がかなり遅延し得る。）淡黄色のオイルとして生成物を得た（３．２１ｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤ_３ＯＤ） １．５０−１．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０２−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄｔ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６３】
パートＩＩ
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジヒドロクロリド
５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：
酸化銅（Ｉ）（５．０６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）及び酢酸（２．０５ｍＬ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−メトキシアセト酢酸メチル（５０．０ｇ、０．３５１ｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５１．４ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、及び尿素（３１．６ｇ、０．５２７ｍｏｌ）の溶液に室温において連続的に撹拌しながら加え、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（５６．０ｍＬ、０．４５６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流温度にて８時間撹拌した結果、反応が完了していることがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により示された。反応混合物を冷却し、氷及び重炭酸ナトリウム（１００ｇ）の混合物に注ぎ、得られた混合物をセライトを用いて濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層を更なるジクロロメタンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合体した有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、次いで酢酸エチル）、淡黄色の泡沫物質として所望の生成物を得た。該泡沫物質をヘキサンで摩砕し、白色の粉末を得た（１０３．３ｇ、９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．４７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．００−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， ＮＨ）。
【０２６４】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン：
ラセミ中間体５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンをキラルＨＰＬＣ［キラルセル　ＯＤ ２０ Ｘ ２５０ ＭＭ ♯３６９−７０３−３０６０４； ラムダ ２５４ ＮＭ； ヘキサン／エタノール＝９０／１０； インジェクション当たり８５ ＭＧ； 所望のエナンチオマーの保持時間： １６．９４ 分， 溶離する第１エナンチオマーピーク］により溶解させ、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンを得た（ラセミ化合物から所望のエナンチオマーの分離　４０〜４２ｗｔ％）。
【０２６５】
［α］_Ｄ＝ ＋ ８３．８ （ｃ＝０．５， クロロホルム）。
【０２６６】
（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン：
ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下−７８℃において、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（１．９８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に２〜３分かけて加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた溶液をカニューレを介してＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（４．４７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に−７８℃において６分間かけて加えた。混合物を更に１０分間撹拌し、該混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した（２×５０ｍＬ）。合体した抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３．５／１）、黄色のシロップとして生成物を得、これをヘキサンで粉砕して白色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５−４．８０ （ｑ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２６７】
（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジヒドロクロリド：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニロキシ）カルボニル］ピリミジン（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピル−４−（２−ピリジル）ピペリジン（１．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を氷冷した１ＮのＮａＯＨで洗浄し（４×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下において蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／２Ｍアンモニア（ＭｅＯＨ中）＝９８０／１０／１０〜９４０／３０／３０）、泡沫物質として所望の生成物である純粋なフラクション（２．４５ｇ、８８％）と、わずかに不純物を含むフラクション（０．３０ｇ、１０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．６０−２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４３ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−３．０６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５０−８．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）。
【０２６８】
エタノール中１ＮのＨＣｌを用い、エーテル中遊離塩基の溶液の処理によりＨＣｌ塩を調製した。減圧下において白色粉末を乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ δ ２．０５−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｔ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．９６ （ｂｒ ｔ， １Ｈ， ＮＨ）， １２．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ｍ．ｐ． １８８−１９１ ^０Ｃ； ［α］_Ｄ ＝ ＋１４１．１３ （ｃ ＝ ０．２６５， ＭｅＯＨ）； Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_２Ｃｌ ＋ ０．６ Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ５２．３６； Ｈ， ５．８４； Ｎ， １０．９０． 実測値： Ｃ， ５２．２４； Ｈ， ５．９６； Ｎ， １０．８０．（なお、本生成物についてのＮＭＲ分析によっては水の存在は示されなかった。しかし、研究室が行った成分分析によると、この試料は大気から水を吸収することにより取り扱っている間に重量を増すことがわかり、留意される。）
例１８
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（イソベンゾフラン）ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジンヒドロクロリド
４−（３，４−ベンゾフラン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
１−（３−アミノプロピル）−４−スピロ［イソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］（０．０２８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（ベンゾフラザン）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０４７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、更に１時間撹拌した。反応混合物を水性１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（４１．０ｍｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７６−１．８１ （ｍ， ７Ｈ）， １．９４−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６９】
エーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基（０．０４１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に加え、溶液を減圧下において濃縮した。生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体として塩酸塩を得た（４２．０ｍｇ、９６％）。ｍｐ １８０−１８２ ℃； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_６Ｃｌ ＋ ０．５ ｍｏｌｅｓ Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５７．４７； Ｈ， ５．６５； Ｎ， １３．８７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５７．４２； Ｈ， ５．７１； Ｎ， １３．７０。
【０２７０】
例１９
２−（３，４−ジフルオロフェニル）４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボン酸｛３−［４−フェニル−４−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）］−プロピル｝−アミド：
Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５ＣｌＦ_３ ＋ ＨＣｌ ＋ １．５ Ｈ_２Ｏについての分析： 計算値： Ｃ， ５５．２６； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ８．５９． 実測値： Ｃ， ５５．２９； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ８．３９。
【０２７１】
例２０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
例２０の化合物のエーテルピペリジン前駆体の調製についてはＷ． Ｅ． Ｐａｒｈａｍ 等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７６） ４１， ２２６８ 参照のこと。
【０２７２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ウトキシカルボニル）−３−ブロモ−プロピルアミン（０．７７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９０４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中のアミン（０．５６６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を２４時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８５６ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６３−２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７３】
３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し濃縮し、所望のアミン（０．３４０ｇ、９８％）を得た。該生成物は更に生成することなく次の工程において使用した。
【０２７４】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛［３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．０３１９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０５２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。１０％水性ＫＯＨ溶液で中和した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物を得た（０．０４０ｇ、６４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ δ １．７３−１．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．９３−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２７５】
エーテル（５ｍＬ）中、１ＮのＨＣｌ溶液をジクロロメタン（４ｍＬ）中の遊離塩基（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を減圧下において濃縮した。生成物をエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体としてジヒドロクロリドを得た（０．０４２ｇ、９９％）。 ｍｐ １７８−１８２ ℃；
Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｃｌ_２ ＋ ０．６ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８７； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ９．３１． 実測値： Ｃ， ５８．１１； Ｈ， ５．９０； Ｎ， ８．９５。
【０２７６】
例２１
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ジヒドロインデン）−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジン
例２１の化合物であるインダンピペリジン前駆体の調製についてはＭ． Ｓ． Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５， ２０３３ 参照のこと。
【０２７７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］）プロピルアミン（１．１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中のアミン（０．７９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら加え、得られた溶液を２４時間還流温度で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た（０．８８６ｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）。
【０２７８】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−スピロ［イソベンゾ−フラン−１（３Ｈ）．４′−ピペリジン］）プロピルアミン（０．１８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、プロピルアミンを得た（０．１５６ｇ、１００％）。該生成物は更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２７９】
（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）−カルボニルピリミジン（０．０５９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に、１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（０．０６２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌｗｍＬを加えた後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を水性１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化した後（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物０．０７０ｇを得た（１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８０】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（０．０７０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ５ｍＬを加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩０．０８８ｇ（１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８１】
例２２
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４′，５′（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボキシアミド塩酸塩：
ＤＭＡＰ　ＥＣＤ（０．２５０ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ベンゾ−４′，５′（Ｈ）フラン）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（０．１００ｍｍｏｌ、０．０５５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３３０ｍＬ）の撹拌された混合物に加えた。得られた混合物を室温において１時間撹拌し、ＮＨ３でクエンチした。反応混合物を室温において一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィに付し、所望の生成物を得た。エーテル中のＨＣｌをジクロロメタン中の生成物に添加することによりＨＣｌ塩を調製し、次いで溶媒を蒸発させた。
【０２８２】
Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４Ｆ_２ ＋ ＨＣｌ ＋ ０．７ ＣＨＣｌ_３ についての分析値； 計算値： Ｃ， ５２．９６； Ｈ， ５．２９； Ｎ， ９．４０． 実測値： Ｃ， ５２．８１； Ｈ， ５．６９； Ｎ， ８．９７。
【０２８３】
例２３
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２−オキソスピロ−ナフタレン−１（２Ｈ））−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ベンゾフラザン）−４−メチルピリミジン塩酸塩
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、スピロ［ピペリジン−４，１′−テトラリン］の撹拌された溶液に、スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン（Ｋ． Ｈａｓｈｉｇａｋｉ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （１９８４） ３２， ３５６８）（０．５８７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．６１５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７１４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロロホルム４０ｍＬ及び水５ｍＬに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４−２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４５−２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１９−３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈ）。
【０２８４】
工程Ｂ
１−（３−アミノプロピル）スピロ［イソクロマン−３，４′ピペリジン］−１−オン：
ジクロロメタン５ｍＬ中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［イソクロマン３，４′−ピペリジン］−１−オン（０．１４４ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍＬのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物０．１１０ｇ（１００％）を得た。該生成物は次の工程等において使用した。
【０２８５】
（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ベンゾフラザン）−１，６−ジクロロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）−カルボニルピリミジン（４０．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）にスピロ［イソクロマン−３，４′ピペリジン］−１−オン（４４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ２ｍＬを添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして所望の生成物５０．０ｍｇ（１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．６７−２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８６】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（５０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌを５ｍＬ加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として生成物３０．０ｍｇ（８６％）を得た。ｍ．ｐ． １６５−１６７ ℃；
Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_６Ｃｌ ＋ １．５ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５７．８１； Ｈ， ５．９５． 分析値： Ｃ， ５７．７５； Ｈ， ５．９１。
【０２８７】
例２４
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２−オキソスピロ−ナフタレン−１（２Ｈ））−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−５−メトキシ−カルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−ピリミジン
（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（ニトロフェノキシ）カルボニル−ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）に、スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン（４４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ２ｍＬを添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル４５．０ｍｇ（９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．９４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０５−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６−２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２８８】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（４５．０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）にエーテル中１ＮのＨＣｌを５ｍＬ加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として（±）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−｛（スピロ［イソクロマン−３，４′−ピペリジン］−１−オン）プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩０．０５０ｇ（１００％）を得た。
ｍ．ｐ． １５０−１５２ ℃；
Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_４ＯＣｌ ＋ ２ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ５６．４９； Ｈ， ５．９６． 実測値： Ｃ， ５６．４０； Ｈ， ５．９５。
【０２８９】
例２５
５−［（Ｚ）−１−（１−エチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−クノリニル）−メチリデン］−２−チオキソ−１，３−チアゾラン−４−オン
例２６
１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン
例２７
４−［（４−イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−２−イルフェニル）イミノ］メチル−５−メチル−１，３−ベンゼンジオール。
【０２９０】
例２８
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジン
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジンの調製
１−［３−（４−クロロベンゾイル）］プロピル−４−ベンズアミドピペリジン：
アセトン５０ｍＬ中、３−（４−クロロベンゾール）臭化プロピル（６４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、４−ベンズアミドピペリジン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流温度で加熱した。冷却した反応混合物を濾過して固体を除去し、減圧下において濃縮し、黄色固体を得、これをクロマトグラフィに付して精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９５）。生成物（３２０ｍｇ、３３．９％）を白色粉末として単離した。
【０２９１】
^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｄｑ， Ｊ１＝１．０ Ｈｚ， Ｊ２＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ． Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｎ−Ｈ）， ７．４０−８．００ （ｍ， ９Ｈ）。生成物をＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶させた。ｍ．ｐ． ２４３−２４４ ℃； Ａｎａｌ． Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_２ ＋ ＨＣｌ ＋ Ｈ_２Ｏについての分析； 計算値： Ｃ， ６０．１５； Ｈ， ６．３７； Ｎ， ６．３７． 実測値： Ｃ， ６０．１８； Ｈ， ６．３４； Ｎ， ６．２９。
【０２９２】
例２９
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−（４−クロロフェニル）−１−ブタノン
例３０
Ｎ−メチル−８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリ−アザスピロ−［４，５］デカン−４−オン
例３１
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（２−ニトロフェニル）スルホン
例３２
（１）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（ジヒドロインデン）−１−イル］プロピル｝−カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロ）−４−メチル−ピリミジン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（Ｍ． Ｓ． Ｃｈａｍｂｅｒｓ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２） ３５， ２０３３）（０．７９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（１．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流温度において２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム４０ｍＬ及び水５ｍＬに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィに付して精製し（酢酸エチル／メタノール＝４．５／０．５）、無色のオイルとして所望の生成物０．８８６ｇ（６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）。
【０２９３】
１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］：
ジクロロメタン５ｍＬ中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（０．１８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、溶液を室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタン２５ｍＬに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物０．１５６ｇ（１００％）を得た。該生成物は次の工程等において使用した。
【０２９４】
（±）−４−（３，４−ジフルオロ）−６−メチル−２−オキソ−３−｛スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：
乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の（±）−４−（３，４−ジフルオロ）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（５０．０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に、１−（３−アミノプロピル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン］（５３．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において２４時間撹拌した。６ＮのＨＣｌを２ｍＬ添加した後、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を１０％水性ＫＯＨで塩基性化し（ｐＨ＝９）、ジクロロメタンに抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィに付して精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４．５／０．５）、シロップとして生成物を６０．０ｍｇ（１００％）得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２９５】
ジクロロメタン４ｍＬ中の遊離塩基（０．０６０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ　５ｍＬを加え、溶液を減圧下において濃縮した。エーテルから再結晶させることにより、白色固体として生成物０．０７０ｇ（１００％）を得た。ｍ．ｐ． １５０−１５３ ℃； Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｃｌについての分析； 計算値： Ｃ， ５４．８６； Ｈ， ５．５３； Ｎ， ８．５４． 実測値： Ｃ， ５４．９６； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ８．２７。
【０２９６】
例３３
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（３，４，５−トリフルオロ）−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：ｍｐ ℃； ［α］_Ｄ ＝ ＋１２３．０， （ｃ ＝ ０．１５， ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７０−１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２９７】
例３４
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン
（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン：
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモニトロベンゼン（０．６００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．５００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫ_２ＣＯ_３（１５．０ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）を加え、得られた溶液を１０時間還流加熱した。懸濁液を冷却した後、ガラス濾過器で濾過し、溶媒を減圧下において除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１）、橙色のオイルとして（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジンを得た（０．５３ｇ、８０％）。
【０２９８】
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン：
無水アセトン（２０ｍＬ）中、（＋）−１−（３−ブロモ−プロピルカルバモイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．１７０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状のＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１０時間還流温度で加熱した。ＴＬＣ分析により生成物の新しい斑点が示され（Ｒｆ＝０．３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３／０．５）、ほとんどは出発物質であった。懸濁液を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製した（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）。（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（Ｓ）−メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジンを黄色のオイルとして得た（０．０３０ｇ、収率１０％）。ジクロロメタン中の生成物の溶液にエーテル中のＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩を調製し、次いで溶媒を蒸発させた。 ｍｐ １５０−１５３ ℃； ［α］_Ｄ ＝ ５８．３， （ｃ ＝ ０．３， ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ）ｄ １．０４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４６ （ｄｔ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_６Ｆ_２Ｏ_６ ＋ ０．２０ ＣＨ_２Ｃｌ_２ についての分析； 計算値： Ｃ， ５２．９２； Ｈ， ５．２６； Ｎ， １３．１３． 分析値： Ｃ， ５２．８４； Ｈ， ５．６８； Ｎ， １２．９４。
【０２９９】
例３５
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−（２′−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル｝プロピル）−カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン：
アミンとして４−（２′−メチル−フェニル）ピペラジンを使用した。^１Ｈ ＮＭＲ δ １．７５−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。生成物をエーテル中に溶解させ、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌを加えた。エーテルを蒸発させ、ジヒドロクロリド塩を得た。 ｍｐ ６６−７１ ℃， Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_５Ｆ_２Ｏ_４ Ｃｌ_２ ＋ １．７５ アセトン についての分析； 計算値： Ｃ， ５５．７３； Ｈ， ６．４０； Ｎ， ９．７８． 実測値： Ｃ， ５６．１６； Ｈ， ６．２９； Ｎ， １０．０６。
【０３００】
例３６
（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）プロピル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン：吸湿性；^１Ｈ ＮＭＲ δ １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７−７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_５Ｆ_２Ｃｌ ＋ ＣＨ_２Ｃｌ_２についての分析； 計算値： Ｃ， ５３．８０； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ８．１０． 実測値： Ｃ， ５３．７９； Ｈ， ６．０３； Ｎ， ７．８３。
【０３０１】
例３７
５−（５−ブチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン：
ピリミジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステルとアミンの反応の一般手順：
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の飽和ピリミジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステル（０．２９ｍｍｏｌ）及び飽和４−フェニル−１−（３−プロピルアミノピペリジン（０．３０ｍｍｏｌ）溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をカラムクロマトグラフィに付して精製した。
【０３０２】
例３８
（４Ｓ）−３−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．６３−６．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．１１−１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ５７２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。
【０３０３】
例３９
生成物は、例４０に記載の方法に従い得られる。
【０３０４】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１５．６ｍｇ（収率６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．３０−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ６４４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。
【０３０５】
例４０
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル
２０ｍＬバイアルに、（４Ｓ）−４−［（｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル（０．０３５ｍｍｏｌ）、酸塩化物またはスルホニル塩化物（１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間添加し、この時点でＴＬＣ分析は反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮して体積を減らし、分取用ＴＬＣ（シリカ，２０００ミクロン，９５：５＝ジクロロメタン：メタノール，１％のイソプロピルアミンを添加）により精製して５．６ｍｇの（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルを得た：２４．６％収率；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．４９−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．７８−１．６５（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０６】
例４１
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３０７】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−３−｛［（３−｛４−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル｝−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：９．９ｍｇ（４５％収率）δ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．７３−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０８】
例４２
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３０９】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１０．４ｍｇ（４５％収率）δ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６５６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１０】
例４３
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３１１】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−｛４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１６．４ｍｇ（７３％収率）δ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６４２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１２】
例４４
生成物を、（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛［３−（４−｛３−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチルについて記載された方法に従って得た。
【０３１３】
（４Ｓ）−３−｛［（３−（４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル｝−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１４．７ｍｇ（６５．５％収率）δ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，６Ｈ），３．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８−１．５６（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６４２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１４】
例４５
（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド
方法：
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸：Ｈ_２Ｏ−ＴＨＦ（２：１，３００ｍＬ）中の、１モル当量の（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル（１０．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム（２当量，１．５３ｇ，６４．０ｍｏｌ）の撹拌した混合物を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ３〜４（ｐＨ紙）にまで酸性にした（１Ｎ ＨＣｌ）。沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の生成物を９０％収率で得た。
【０３１５】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：ジクロロメタン中の、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（１．２当量）、ＥＤＣ（１．５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０当量）の溶液を室温で１５分撹拌し、続いてこの反応混合物に３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−プロパンアミン（１．０当量）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィにかけ、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドを得た。
【０３１６】
（４Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：エタノール中の、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド、１０％ Ｐｄ／Ｃの混合物を２日間水素化した（バルーン法）。反応混合物をセライト５４５を介して濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮し、所望の生成物を得た。
【０３１７】
（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：２０ｍＬバイアル中に、２．０ｍＬのジクロロメタン中の（４Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド（０．０４０ｍｍｏｌ）、酸塩化物（１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）を室温で添加した。２４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカ，２０００ミクロン，９５：５＝ジクロロメタン：メタノール，１％のイソプロピルアミンを添加）により精製し、９．２ｍｇ（４５％収率）の所望の生成物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３０ ａｎｄ ３．２４（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．４６−３．１２（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ ｂｙ ｔｈｒｅｅ ｓ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．０４−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ． Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，７．４Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１８】
例４６
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３１９】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−Ｎ−［３−｛４−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：５．６ｍｇ（２４．６％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４０．０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，４Ｈ），２．８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．１４−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２０】
例４７
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２１】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１１．１ｍｇ（４６％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９４ ａｎｄ ３．８７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．４２−３．１２（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，２Ｈ），３．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２７−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．１９ ａｎｄ １．０１（ｔｗｏ ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２２】
例４８
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２３】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［（２−メチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：６．７ｍｇ（２８％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２４】
例４９
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２５】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛３−［３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジニル）プロピル］−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１．１ｍｇ（４．４％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６−６．９１（ｍ，７Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７−１．２６（ｍ，１７Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６１２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２６】
例５０
生成物を、（４Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミドについて記載された方法に従って得た。
【０３２７】
（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−｛４−［３−（イソブチリルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシアミド：１２．７ｍｇ（５４％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ，２Ｈ），３．０８−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２８】
例５１
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３２９】
５−アセチル−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−メチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキシアミド：１４．５ｍｇ（４６％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７−６．７５（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．５９（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４＋０．１ＣＨＣｌ_３に対する分析：計算値Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．７２。実測値Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．７３。
【０３３０】
例５２
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３１】
３−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸ベンジル：１４．８ｍｇ（４１％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７−６．６２（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ＡＢｑ，２Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：６７４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３２】
例５３
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３３】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル）プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボキシアミド：８．７５ｍｇ（２８％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１−６．７（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３４】
例５４
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３５】
１−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１０．１ｍｇ（２６％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ． ７２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３６】
例５５
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３７】
Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−５−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−カルボキシアミド：７．７ｍｇ（１２％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９７−６．８３（ｍ，７Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．４３−２．０２（ｍ，１７Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３８】
例５６
合成方法は、（４Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミドの合成について記載された方法と同様である。
【０３３９】
（４Ｓ）−３−｛［（３−｛４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸メチル：１６．６ｍｇ（５２％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２５−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．６１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：５８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ＋０．２５ＣＨＣｌ_３に対する分析：計算値Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．４２。実測値Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．４８。
【０３４０】
ペプチド合成：
略号：Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルオキシカルボニル−；Ｔｒｉｔｙｌ：トリフェニルメチル−；ｔＢｕ−：第三級ブチルエステル；ＯｔＢｕ−：第三級ブチルエーテル；Ｎｇ：Ｎ−グアニジニル；Ｎｉｎ：Ｎ−インドール；ＭＢＨＡ：メチルベンジルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＩＥＡ：ジイソプリピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｉｐｙｌｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ）；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
小スケールペプチド合成は手によるか、溶媒および試薬を除去するためアルゴン圧下での焼結ガラスカラムを用いるか、あるいはＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｋ ３９６−９０００自動ペプチドシンセサイザー（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｋ， Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ， ＫＹ）を用いて実施した。大スケールペプチド合成はＣＳ Ｂｉｏ ５３６ （ＣＳ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ， ＣＡ）にて行った。Ｆｍｏｃ−アラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−システイン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アスパラギン酸（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グルタミン酸（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グリシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ヒスチジン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−イソロイシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−リジン（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ロイシン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−メチオニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アスパラギン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−プロリン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−グルタミン（Ｔｒｉｔｙｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−アルギニン（Ｎｇ−２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−セリン（ＯｔＢｕ−ＯＨ）、Ｆｍｏｃ−トレオニン（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−バリン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−トリプトファン（ＮｉｎＢｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−チロシン（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルアラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ノルロイシン、およびＦｍｏｃ−Ｏ−ベンジル−ホスホチロシンを保護アミノ酸として用いた。対応するＤ−アミノ酸はいずれも同じ側鎖保護基を有していた（ただし、Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニンを除き、これはＮｇ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル保護基を有していた）。
【０３４１】
Ｃ末端アミドを持つペプチドはＲｉｎｋアミド−ＭＢＨＡ樹脂を用いて固相で合成した。Ｒｉｎｋアミド−ＭＢＨＡ樹脂のＦｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）およびＤＭＦ／ＮＭＰ（３回）で洗浄した後、適当なＦｍｏｃ保護したアミノ酸（４当量）と活性化剤としてのＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（４当量）および塩基としてのＤＩＥＡ（８当量）とを２時間カップリングさせた。手動合成では、ニンヒドリン試験を用いてアミノ酸が完全にカップリングしているかどうかを試験した。Ｆｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）およびＤＭＦ／ＮＭＰ（３回）で洗浄した後、次のＦｍｏｃ保護したアミノ酸（４当量）を活性化剤としてのＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（４当量）および塩基としてのＤＩＥＡ（８当量）とを２時間カップリングさせた。このカップリングおよびＦｍｏｃ基の脱保護のプロセスを、樹脂上に所望のペプチドが構築されるまで繰り返した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基はＤＭＦ中３０％のピペリジンでそれぞれ５分および３０分間処理することで除去した。ＤＭＦ（３回）、メタノール（２回）で洗浄した後、樹脂を２時間真空乾燥した。樹脂上のペプチドの切断および側鎖保護基の除去はＴＦＡ：エタンジチオール：チオアニソール：ｍ−クレゾール：水：トリイソプロピルシラン：フェノール、７８／５／３／３／３／５／３（樹脂１００ｍｇ当たり５ｍＬ）で２．５〜３時間処理することで達成した。ペプチドを含有する切断カクテルを丸底フラスコへ濾過し、揮発性の液体を３０〜４０℃で回転蒸発により除去した。ペプチドを無水エーテルで沈殿させ、真空濾過により多孔質焼結ガラス漏斗上で回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【０３４２】
Ｃ末端酸を有するペプチドは塩酸２−クロロトリチル樹脂を用いて合成した。ジクロロメタン（必要であれば最少量のＤＭＦを加えて溶解を助けた）中に、上記の適当なＦｍｏｃ保護したアミノ酸０．６〜２当量を溶解することにより最初のアミノ酸を樹脂に結合させた。これにＤＩＥＡ（Ｆｍｏｃ保護したアミノ酸に対して４当量）を加え、この溶液を樹脂に加え、３０〜１２０分振盪した。溶媒および過剰な試薬を排出し、ジクロロメタン／メタノール／ＤＩＥＡ（１７／２／１）（３回）、ジクロロメタン（３回）、ＤＭＦ（２回）、ジクロロメタン（２回）で洗浄し、真空乾燥した。Ｆｍｏｃ基の除去および適当なＦｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングのプロセスを上記のように、樹脂上で所望の完全に保護されたペプチドが構築されるまで繰り返した。最後のＦｍｏｃ基の除去、ならびにペプチドの切断および脱保護法はＣ末端アミドを有するペプチドに関して上記されたものと同様とした。
【０３４３】
ペプチドの精製は、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）グラジェントによる逆相Ｃ−１８カラム（２５×２５０ｍｍ）（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ ｏｒ Ｖｙｄａｃ）を用いる、分取高性能カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成した。一般グラジェントは４０分間にわたって水中１０〜９０％のアセトニトリルとした。ＨＰＬＣ軌跡の各ピークに相当する画分を回収し、凍結乾燥し、エレクトロスプレー質量分析法により分析した。次ぎに、必要であれば所望のペプチドに相当する正確な質量スペクトルデータを有する画分をアミノ酸分析によりさらに分析した。精製したペプチドは全て、２．５×２５０ｍｍの分析カラムを用いること以外は上記と同様の条件で分析ＨＰＬＣにより均一性に関して試験し、全般的に＞９５％純度を有することが分かった。
【０３４４】
【参照文献１】

【化１７６】

【化１７７】

【化１７８】

【化１７９】

【化１８０】

【化１８１】

【化１８２】

【化１８３】

【化１８４】

【化１８５】

【化１８６】

【化１８７】

【化１８８】

【化１８９】

ＩＩ．一般構造の合成法
第Ｉ項に記載の例はＭＣＨ１アンタゴニストの合成に用いられる方法を単に例示したものである。これらの例を合成するのに用いた合成法に基づく一般法を用いてさらなる誘導体が得られる。
【０３４５】
さらなる誘導体を形成するには、この一般合成法にアミノ、アミド、カルボン酸、および水酸基などの置換基の保護および脱保護の方法論を組み込む必要があるかもしれない。かかる基の保護および脱保護法は当技術分野で十分公知であり、例えばＧｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． （１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ ^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊｏｕｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出せる。
【０３４６】
ＩＩＩ．経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態としては、本明細書に記載の化合物の１つ１００ｍｇを十分細粉したラクトースと配合して総量５８０ないし５９０ｍｇとしてサイズＯの硬カプセルに充填する。
【０３４７】
ＩＶ．クローン化 ＭＣＨ１ 、 ＮＰＹ 、ガラニンおよび ５−ＨＴ２Ｃ 受容体における化合物の薬理評価
本発明の化合物の薬理特性を、下記のプロトコールを用いてクローン化ヒトＭＣＨ１、ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ５、ＧＡＬＡ１、ＧＡＬＡ２およびＧＡＬＡ３、ならびにラット５−ＨＴ２Ｃ受容体の１以上で評価した。
【０３４８】
宿主細胞
異種発現したタンパク質を研究するには多様な宿主細胞を使用できる。これらの細胞としては、限定されるものではないが、Ｃｏｓ−７、ＣＨＯ、ＬＭ（ｔｋ−）、ＨＥＫ２９３などの類別された哺乳類系統；Ｓｆ９、Ｓｆ２１などの昆虫細胞系統；アフリカツメガエルなどの両生類その他が挙げられる。
【０３４９】
ＣＯＳ−７細胞は３７℃、５％ＣＯ_２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤を含むＤＭＥＭ（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地）中で増殖させる。保存プレートのＣＯＳ−７細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：６に分割する。
【０３５０】
ヒト胎児腎２９３細胞は３７℃、５％ＣＯ_２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤 （１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン） を含むＤＭＥＭ中で増殖させる。保存プレートの２９３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：６に分割する。
【０３５１】
マウス繊維芽ＬＭ（ｔｋ−）細胞は３７℃、５％ＣＯ_２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤を含むＤＭＥＭ（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地）中で増殖させる。保存プレートのＬＭ（ｔｋ−）細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１０に分割する。
【０３５２】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は３７℃、５％ＣＯ_２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤（１０％ウシ血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含むＨＡＭのＦ−１２培地中で増殖させる。保存プレートのＣＨＯ細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：８に分割する。
【０３５３】
マウス胎児繊維芽細胞ＮＩＨ−３Ｔ３細胞は３７℃、５％ＣＯ_２下、１５０ｍｍプレートにて、添加剤（１０％ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させる。保存プレートのＮＩＨ−３Ｔ３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１５に分割する。
【０３５４】
Ｓｆ９およびＳ１２細胞は２７℃、ＣＯ_２不在下、１５０ｍｍ組織培養ディッシュにて、１０％ウシ胎児血清を添加したＴＭＮ−ＦＨ培地中で単層増殖させる。保存プレートのＮＩＨ−３Ｔ３細胞をトリプシンで処理し、３〜４日ごとに１：１５に分割する。Ｈｉｇｈ ｆｉｖｅ昆虫細胞は２７℃、ＣＯ_２不在下、１５０ｍｍ組織培養ディッシュにて、Ｌ−グルタミンを添加したＥｘ−Ｃｅｌｌ　４００^ＴＭ培地中で増殖させる。
【０３５５】
いくつかの場合で、接着性単層として増殖する細胞系統は細胞収量を高めるために懸濁培養へ移行し、通常の受容体スクリーニング計画のための大量バッチの均一なアッセイ材料とすることができる。
【０３５６】
一時的発現
検討するタンパク質をコードするＤＮＡは、限定されるものではないが、リン酸カルシウムによる法、ＤＥＡＥ−デキストランによる法、リポソームによる法、ウイルスによる方法、エレクトロポレーションによる方法、およびマイクロインジェクション送達法をはじめとするいくつかの方法により、種々の哺乳類、昆虫、両生類その他の細胞系統で一時的に発現させることができる。これらの方法は各々ＤＮＡ、細胞系統および次ぎに用いるアッセイのタイプによる類別された実験パラメーターを至適化する必要があろう。
【０３５７】
ＬＭ（ｔｋ−）細胞に適用されるリン酸カルシウムの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションの約２４時間前に接着性細胞を回収し、１００ｍｍ組織培養ディッシュに１〜２×１０^５細胞／ｃｍ_２の密度で再び入れ、３７℃、５％ＣＯ_２下で一晩インキュベートする。５ｍｌプラスチック試験管にＣａＣｌ_２とＤＮＡの混合物（２５０ｍＭ ＣａＣｌ_２中にＤＮＡ２０μｇ）２５０μｇを加え、２×ＨＢＳ（２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＬ ＫＣｌ、１．５ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１２ｍＭデキストロース、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）２５０μｌをゆっくり加えて穏やかに混合する。この混合物を室温で２０分間インキュベートしてＤＮＡ沈殿を形成させる。次ぎに細胞を完全培地で洗浄し、各プレートに培地１０ｍｌを加えた後、ＤＮＡ沈殿を添加する。次ぎにこの細胞を３７℃、５％ＣＯ_２下で２４ないし４８時間インキュベートする。
【０３５８】
Ｃｏｓ−７細胞に適用されるＤＥＡＥ−デキストラン法の典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に７０〜８０％密集のフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。要するに、受容体ＤＮＡ８μｇと必要とされるさらなるＤＮＡ（例えば、Ｇ_αタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）８μｇを完全ＤＭＥＭおよびＤＥＡＥ−デキストラン混合物（ＰＢＳ中に１０ｍｇ／ｍｌ）９ｍｌを加える。Ｔ２２５フラスコに入れたＣｏｓ−７細胞（密集に達していない）をＰＢＳで１回洗浄し、各フラスコにＤＮＡ混合物を加える。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２下で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、各フラスコに８０μＭのクロロキンを含む完全ＤＭＥＭ３６ｍｌを加え、さらに３時間インキュベートする。次ぎに培地を吸引するが、１０％ＤＭＳＯを含有する完全培地２４ｍｌを正確に２分間で吸引する。次ぎに細胞をＰＢＳで２回洗浄し、各フラスコに完全ＤＭＥＭ３０ｍｌを加える。その後細胞を一晩インキュベートする。翌日、トリプシン処理を施して細胞を回収し、行うアッセイのタイプにもよるが必要に応じて再播種する。
【０３５９】
ＣＨＯ細胞に適用されるリポソームによるトランスフェクションの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に７０〜８０％密集のフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。総量１０μｇのＤＮＡ（種々の割合の受容体ＤＮＡおよび必要とされるさらなるＤＮＡ （例えば、Ｇ_αタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）を含んでもよい）を用い、７５ｃｍ_２フラスコ各々の細胞をトランスフェクトする。リポソームによるトランスフェクションは製造業者の推奨に従って行う（ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ， ＧｉｂｃｏＢＲＬ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）。トランスフェクション２４時間後にトランスフェクト細胞を回収し、用いるアッセイの必要に応じて使用または細播種する。
【０３６０】
Ｃｏｓ−７細胞に適用されるエレクトロポレーションの典型的なプロトコールは以下の通りである。トランスフェクションに用いる細胞をトランスフェクション時に密集したフラスコとなるようにトランスフェクション２４時間前に分割する。トリプシン処理を施して細胞を回収し、それらの増殖培地に再懸濁させ、計数する。ＤＭＥＭ３００μｌ中に４×１０^６細胞を懸濁させ、エレクトロポレーションキュベットに入れる。受容体ＤＮＡ８μｇと必要とされるさらなるＤＮＡ（例えば、Ｇ_αタンパク質発現ベクター、リポーター構築物、抗生物質耐性マーカー、ｍｏｃｋベクターなど）８μｇを細胞懸濁液に加え、このキュベットをＢｉｏＲａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒに置き、電気パルスをかける（Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒの設定：電圧０．２５ｋＶ、電気容量９５０μＦ）。パルスをかけた後、各キュベットに完全ＤＭＥＭ８００μｌを加え、その懸濁液を滅菌試験管に移す。各試験管に完全培地を加えて最終細胞密度を１×１０^５細胞／１００μｌとする。次ぎに、行うアッセイのタイプにもよるが必要に応じて細胞を平板培養する。
【０３６１】
昆虫Ｓｆ５細胞のバキュロウイルス感染に関して、異種タンパク質のウイルスによる発現のために典型的なプロトコールは以下の通りである。本明細書に開示された受容体をコードするＤＮＡのコード領域をｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩの既存の制限部位またはこのポリペプチドのコード領域の５’および３’配列中に操作を施した部位へサブクローニングする。バキュロウイルスを生じさせるには、ウイルスＤＮＡ０．５μｇ（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）およびポリペプチドをコードするＤＮＡ構築物３μｇを、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（“Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ： Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ”）に概説されているように、リン酸カルシウム共沈殿法によりＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ昆虫Ｓｆ９細胞２×１０^６へ同時トランスフェクトすればよい。次ぎに細胞を２７℃で５日間インキュベートする。同時トランスフェクションプレートの上清を遠心分離により回収し、組換えウイルスプラークを精製する。細胞にウイルスを感染させる方法、ウイルス原液の調製方法、およびウイルス原液の力価を求める方法はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎのマニュアルに記載されている通りである。一般の同様の原理がレトロウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルスなどの二本鎖ＤＮＡウイルスなどによる哺乳類細胞発現にも適用される。
【０３６２】
安定発現
異種ＤＮＡは宿主細胞へ安定的に組み込んで、細胞に外来タンパク質を恒常的に発現させることもできる。細胞へのＤＮＡを送達する方法は、標的とされる宿主細胞に薬剤耐性を付与する補助的な遺伝子を同時にトランスフェクトすることが必要なこと以外、一時的発現について上記したものと同様である。次ぎに生じる薬剤耐性を利用して、異種ＤＮＡを取り込んだ細胞を選択および維持することができる。限定されるものではないが、ネオマイシン、カナマイシン、およびハイグロマイシンをはじめとする耐性遺伝子の類別が利用できる。受容体研究の目的では、異種受容体タンパク質の安定発現を、必ずしも限定されるものではないが、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＬＭ（ｔｋ−）などをはじめとする哺乳類細胞で行う。
【０３６３】
細胞膜の調製
結合アッセイのためには、トランスフェクト細胞のペレットを氷冷バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に懸濁させ、７秒間音波処理を施すことでホモジナイズする。この細胞溶解液を４℃にて２００×ｇで５分間遠心分離する。次ぎに上清を４℃にて４０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。得られたペレットをホモジナイズバッファーで１回洗浄し、結合バッファーに懸濁させる（放射性リガンド結合の方法を参照）。タンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｒａｄｆｏｒｄ （１９７６）の方法により測定する。通常、結合アッセイはすぐに行うが、膜バッチを調製して、使用するまで液体窒素中で凍結保存することもできる。
【０３６４】
放射性リガンド結合アッセイ
ＭＣＨ１受容体の放射性リガンド結合アッセイは、プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１（ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７）を用いて行った。プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１はヒトＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡと機能し得る形で連結され、それを発現させる、哺乳類細胞中でのＤＮＡ発現に必要な調節エレメントを含んでなる。プラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１は、特許手続き上の微生物寄託に関する国際承認のブタペスト条約の規定の下、１９９８年９月１７日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）， １２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２， Ｕ．Ｓ．Ａ．に寄託し、ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７を得た。
【０３６５】
ヒト胎児腎２９３細胞（Ａ２９３細胞）はリン酸カルシウム法を用いてＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡで安定的にトランスフェクトし。上記のように細胞膜を調製した。ヒトＭＣＨ１受容体でトランスフェクトしたＡ２９３細胞由来の膜を用いた結合実験は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１６ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ １，１０フェナントロリンおよび０．２％ＢＳＡを含有するインキュベーションバッファーを用い、０．０８ｎＭ［^３Ｈ］化合物１０（Ａｍｅｒｓｈａｍにより注文標識）で行った。結合は２５℃で９０分間行った。ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで急速真空濾過によりインキュベーションを終了させ、洗浄バッファーとして５０ｎＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４を用い、５％ＲＥＩに予備浸漬した。全ての実験で、非特異的結合は１０μＭ化合物１０を用いて定めた。
【０３６６】
ヒトＮＰＹ１、ＮＰＹ５、ＧＡＬＲ１、ＧＡＬＲ２およびＧＡＬＲ３、ならびにラット５−ＨＴ２Ｃ受容体のｃＤＮＡを得、それらの受容体を異種系で発現させ、さらに結合親和性を求めるアッセイを行う方法は以下の刊行物および上記に記載されている：ヒトＮＰＹ１（Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２）、ヒトＮＰＹ５（米国特許第５，６０２，０２４号、その開示は引用することによりそのまま本願の一部とする）、ヒトＧａｌ１（Ｈａｂｅｒｔ−Ｏｒｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４）、ヒトＧａｌ２（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９９７）、ヒトＧａｌ３（Ｓｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９９８）およびラット５−ＨＴ２Ｃ（Ｊｕｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８）。
【０３６７】
機能アッセイ
機能アッセイを用いて、細胞を内在性哺乳類受容体の有無に関してスクリーニングしてもよい（以下に詳細に記載）。内在性受容体が存在しない、または低レベルした存在しない細胞は以下の機能アッセイに用いるため内在性受容体でトランスフェクトすればよい。
【０３６８】
受容体の活性化をスクリーニングするには広範なアッセイが利用できる。これらは例えばホスファチジルイノシトール、ｃＡＭＰ、Ｃａ^＋＋、およびＫ^＋の従来の測定から、これらの同じ第２のメッセンジャーを測定するものであるが、処理量を高め、より包括的で、より感受性がよいように改良または適合させた系；例えば代謝変化、分化、および細胞分裂／増殖などの受容体の活性化に起因するより包括的な細胞の現象を調べる細胞に基づくプラットフォーム法；例えば心血管作用、鎮痛作用、食欲促進作用、不安緩解作用、および鎮静作用をはじめとする受容体の活性化に関与すると考えられる複雑な生理学的変化または挙動変化をモニターする高レベル生体アッセイにまで及ぶ。
【０３６９】
機能アッセイ：
細胞内カルシウム動態化アッセイ
ＭＣＨ１受容体に関する細胞内カルシウム動態化アッセイはプラスミドｐＥＸＪ．ＨＲ−ＴＬ２３１（ＡＴＣＣ受託番号２０３１９７）を用いて行った。上記のようにＤＥＡＥ−デキストラン法を用いて、ＣＯＳ−７細胞を、ＭＣＨ１受容体をコードするＤＮＡで一時的にトランスフェクトした。細胞内の遊離カルシウム濃度を、カルシウム感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３を用いた蛍光画像により測定した。ヒトＭＣＨ１受容体を発現するＣＯＳ−７細胞を滅菌９６ウェルプレートに播種し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシッドおよび０．１％ＢＳＡを含有するハンクのバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、３．８μＭ Ｆｌｕｏ−３を含有する同バッファーを３７℃で１時間加えた。ＨＢＳＳで洗浄してＦｌｕｏ−３溶液を除去した後、細胞を１０分間平衡化した。次ぎに、細胞をＭＣＨとともに、またはＭＣＨを伴わずにインキュベートし、蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光を測定する。
【０３７０】
材料
細胞培養培地および添加剤はＳｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ（Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）から入手した。細胞培養プレート（１５０ｍｍおよび９６ウェルマイクロタイタープレート）はＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）から入手した。Ｓｆ９、Ｓｆ２１およびＨｉｇｈ ｆｉｖｅ昆虫細胞、並びにバキュロウイルストランスファープラスミド、ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ^ＴＭはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）から購入した。１０％ウシ胎児血清を添加したＴＭＮ−ＦＨ昆虫培地、およびバキュロウイルスＤＮＡ、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ^ＴＭはＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ．）から入手した。Ｌ−グルタミンを含むＥｘ−Ｃｅｌｌ ４００^ＴＭ培地はＪＲＨ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレートはＣｏ−ｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）から入手した。市販のＭＣＨおよび関連のペプチド類似体はＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）またはＰｅｎｉｎｓｕｌａ（Ｂｅｌｍｏｎｔ， ＣＡ）のいずれかから入手した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＲｅａｇｅｎｔはＢｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）から入手した。ウシ血清アルブミン（ウルトラ・ファット・フリー， Ａ−７５１１）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ． ＭＯ）から入手した。他の材料は全て試薬級のものであった。
【０３７１】
機能アッセイの結果
例１〜３７の化合物はクローン化ヒトＭＣＨ１受容体を用いてアッセイした。好ましい化合物は選択的ＭＣＨ１アンタゴニストであることが分かった。結果を表１にまとめて示す。
【０３７２】
【表１】

放射性リガンド結合アッセイの結果
例１〜３７の化合物をクローン化ヒトＭＣＨ１、ＮＰＹ１、ＮＰＹ５、ＧＡＬＲ１、ＧＡＬＲ２およびＧＡＬＲ３、ならびにラット５−ＨＴ２受容体を用いてアッセイした。いくつかの化合物の結合親和性を表２および３に示す。
【０３７３】
例３８〜５６の化合物はクローン化ラットＭＣＨ１受容体を用いてアッセイした。これらの化合物の結合親和性（Ｋｉ）を表４に示す。
【０３７４】
【表２】

【表３】

【表４】

【０３７５】
【参照文献２】

[0001]
Background of the Invention
Throughout this application, various publications are listed in parentheses by author and year. Full citations for these references are provided at the end of the specification, after the sequence listing and in the claims. The disclosures of these publications are hereby incorporated by reference in their entirety to more fully describe the state of the art to which this invention pertains.
[0002]
Melanin-concentrating hormone (MCH) is a cyclic peptide that was first isolated from the pituitary gland of salmonid fish (Teleostei) (Kawauchi et al., 1983). In fish, these 17 amino acid peptides cause melanin accumulation in melanocytes and inhibit the release of ACTH, which acts as a functional antagonist of α-MSH. Mammalian MCH (19 amino acids) is highly conserved among rats, mice, and humans and shows 100% amino acid homology, but its physiological role is less clear. MCH has been reported to be involved in a variety of processes, including feeding, water balance, energy metabolism, alertness / attention, memory and cognitive functions, and mental disorders (for review, see Baker, 1991; Baker). Nahon, 1994; Knige et al., 1996). Its role in feeding or regulating body weight is due to the overexpression of MCH in the hypothalamus of pb / ob mice compared to ob / + mice, and that in fasting obese and normal mice, fasting further increases MCH mRNA. Supported by a recent publication Nature demonstrating increasing (Qu et al., 1996). MCH also stimulated normal rat feeding when injected into the lateral ventricle (Rossi et al., 1997). MCH has also been reported to functionally inhibit the behavioral effects of α-MSH (Miller et al., 1993; Gonzalez et al., 1996; Sanchez et al., 1997), and stress is POMC mRNA. It has been shown to enhance levels but reduce MCH precursor prepro-MCH (ppMCH) mRNA levels (Presse et al., 1991). Thus, MCH may act as an integrated neuropeptide involved in the regulation of stress responses and feeding and reproductive activities (Baker, 1991; Knige et al., 1996).
[0003]
Although it is believed that the biological effects of MCH are mediated by specific receptors, the binding site of MCH is not well described. Tritiated ligand ([³H] -MCH) has been reported to show specific binding to the brain membrane, but cannot be used for saturation analysis and therefore has an affinity of B_maxCould not be measured (Drozdz and Eberle, 1995). Radioiodination of the thirteenth tyrosine resulted in a ligand with dramatically lower biological activity (see Drozdz and Eberla, 1995). In contrast, radioiodination of the MCH analog [Phe^Thirteen, Tyr¹⁹-MCH has been successful (Drozdz et al., 1995), and this ligand retains biological activity, and various cells including mouse melanoma (B16-FJ, G4F, and G4F-7), PC12 and COS cells. It showed specific binding to the line. In G4F-7 cells, K_pIs 0.118 nM, B_maxWas １1100 sites / cell. Importantly, this binding was not inhibited by α-MSH, but was slightly inhibited by rat ANF (Ki was 116 nM versus 12 nM of native MCH) (Drozdz et al., 1995). More recently, specific MCH binding has been reported in transformed keratinocytes (Burgaud et al., 1997) and melanoma cells (Drozdz et al., 1998), where photocrosslinking studies show that this receptor uses a GPCR-based system. Has been suggested to be a membrane protein with an apparent molecular weight of 45 to 50 kilodaltons, comparable to the molecular weight range of the receptor. Radioautoradiographic studies of MCH receptor localization using this ligand have not yet been reported.
[0004]
The localization and biological activity of the MCH peptide suggests that modulation of MCH receptor activity may be useful in some therapeutic applications. The role of MCH in feeding is a prime feature of its potential clinical use. MCH is expressed in the lateral hypothalamus, a region of the brain involved in regulating thirst and hunger (Grillon et al., 1997), and recently, orexins A and B, potential edible enhancers, are associated with lateral hypothalamus. Showed a position very similar to that of MCH (Sakurai et al., 1998). MCH mRNA levels in this brain region increased in rats after 24 hours of fasting (Herve and Fellman, 1997), and after insulin injection, the presence of MCH immunoreactive perinucleolus and fibers and a marked increase in staining intensity indicated that MCH mRNA levels increased. This was consistent with a significant increase (Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994). Consistent with the ability of MCH to stimulate feeding in rats (Rossi et al., 1997), MCH mRNA levels are up-regulated in the hypothalamus of obese ob / ob mice (Qu et al., 1996) and leptin Are observed in the hypothalamus of rats treated with, and their food intake and weight gain are also reduced (Sahu, 1998). MCH appears to act as a functional antagonist of the melanocortin system in food intake and its effects on hormone secretion into the HPA (hypothalamic pituitary / adrenal axis) (Ludwig et al., 1998). Together, these data suggest a role for endogenous MCH in regulating energy balance and stress response and provide a rationale for the development of specific compounds acting on MCH receptors for use in treating obesity and stress-related diseases .
[0005]
In any of the species studied so far, the vast majority of neurons in the MCH cell population are located in the lateral hypothalamus and abdominal thalamus, where they reside and may be some part of the so-called “extrapyramidal” motor circuit. It occupies a rather fixed position in the area. These include substantially the striatal-pallidal centrifugal pathway, including the thalamus and cerebral cortex, the hypothalamus, and the interconnections with the subthalamic nucleus, substantia nigra and the midbrain (Bittencourt et al. , 1992). At those locations, the MCH cell population may provide a bridge or mechanism to develop hypothalamic visceral activity with appropriate and regulated motor vitality. It would be of some clinical value to consider the involvement of this MCH system in movement disorders known to involve extrapyramidal circuits, such as Parkinson's disease and semi-Tinton's chorea.
[0006]
In human gene linkage studies, the prototypical hMCH locus on chromosome 12 (12q23-24) and the mutant hMCH locus on chromosome 5 (5q12-13) were localized (Pedeutour et al., 1994). The 12q23-24 locus is consistent with the locus at which type II autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA2) has been mapped (Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992). The disease includes neurodegenerative diseases including olive bridge cerebellar atrophy. Furthermore, a gene for Darje's disease has been mapped to the 12q23-24 locus (Craddock et al., 1993). Darje's disease is characterized in some families by abnormal keratinocyte type I adhesion and psychosis. In terms of functional and neuroanatomical patterns of the MCH nervous system in rat and human brain, the MCH gene may be a suitable candidate for SCA2 or Darje's disease. Interestingly, diseases with high social impact have been mapped to this locus. In fact, genes responsible for chronic or acute forms of spinal muscular atrophy have been assigned to chromosome 5q12-13 using gene linkage analysis (Melki et al., 1990; Westblock et al., 1992). Further independent system results support the assignment of a major schizophrenia locus to chromosome 5q11.2-13.3 (Sherrington et al., 1988; Bassett et al., 1988; Gilliam et al. , 1989). The above studies suggest that MCH plays a role in neurodegenerative diseases and emotional disorders.
[0007]
Further therapeutic applications of MCH-related compounds are suggested by the effects of MCH found in other biological systems. For example, MCH is thought to regulate reproductive function in male and female rats. MCH transcripts and MCH peptides were found in adult rat testis germ cells, suggesting that MCH is involved in hepatocyte regeneration and / or early spermatocyte differentiation (Hervieu). at al., 1996). Injection of MCH directly into the medial optic zone (MPOA) or ventromedial nucleus (VMN) stimulated reproductive activity in female rats (Gonzalez, et al., 1996). In ovariectomized rats activated with estradiol, MCH stimulated release of luteinizing hormone (LH), whereas anti-MCH antiserum inhibited LH release (Gonzalez et al., 1997). An uncertain zone containing a large population of MCH cell bodies has previously been identified as a regulatory site for preovulatory LH waves (MacKenzie et al., 1984). MCH has been reported to affect the release of pituitary hormones, including ACTH and oxytocin. MCH analogs may also be useful in treating epilepsy. In the PTZ seizure model, injection of MCH prior to seizure induction prevented seizure activity in both rats and guinea pigs, suggesting that MCH-containing neurons are involved in PTZ-induced seizures implicated in neural circuits. (Knige and Wagner, 1997). MCH has also been shown to affect behavioral correlations of cognitive functions. Treatment with MCH promoted the elimination of passive repellent responses in rats (McBride et al., 1994), which raises the possibility that MCH receptor antagonists are effective in preserving and / or persisting memory. I have. The potential role of MCH in the regulation or cognition of pain is supported by the dense innervation of periaqueductal gray matter (PAG) by MCH-positive fibers. Finally, MCH may be involved in regulating water intake. ICV infusion of MCH in conscious sheep resulted in altered diuresis, increased sodium excretion, and increased potassium excretion in response to increasing plasma volume (Parkes, 1996). Taken together with anatomical data reporting the presence of MCH in the water-regulating region of the brain, these results suggest that MCH is a key peptide involved in the central control of mammalian water homeostasis. ing.
[0008]
As used herein, the term "antagonist" refers to a compound that binds to a receptor in the presence of an agonist to reduce its activity. In the case of a G protein-coupled receptor, activation can be measured using any suitable second messenger system that binds the receptor in the cell or tissue in which the receptor is expressed. Examples of some specific (but not limiting) well-known second signaling systems include adenylate cyclase, mobilization of intracellular calcium, activation of ion channels, granulate cyclase, and There is hydrolysis of inositol phospholipids. In contrast, "agonist" refers to a compound that binds to a receptor and enhances its activity as compared to the activity of the receptor in the absence of the agonist.
[0009]
In certain embodiments of the present invention, it selectively binds to the cloned human melanin-concentrating hormone-1 (MCH1) receptor relative to other cloned G protein-coupled receptors and is measured in an in vitro assay. Disclosed herein is the synthesis of novel compounds that inhibit the activity of the cloned receptor. The in vitro receptor binding and activation assays described below were performed using various cell lines transfected and expressing each with a single cloned receptor.
[0010]
In addition, the compounds of the present invention may also be used for eating disorders (obesity, binge eating, and anorexia nervosa), sexual / reproductive disorders, depression, anxiety, depression / anxiety, epileptic seizures, hypertension, It can also be used to treat abnormal conditions such as stroke, congestive heart failure, sleep disorders, or any condition for which an MCH1 receptor antagonist is effective. Further, the compounds of the present invention can be used to reduce the weight of a subject.
[0011]
Summary of the Invention
The invention has the structure:
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Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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Wherein the wavy line represents a single bond or a double bond;
R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
V is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with; or linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₇Is H; F; Cl; Br; I; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₈Is independently a linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
Z is naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] furanyl, or benzo [b] thiophenyl (note that naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] Furanyl or benzo [b] thiophenyl is one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3;
r is an integer from 0 to 3;
t is an integer from 2 to 6
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0012]
The present invention also provides a structure:
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Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -SR₃; -CO₂R₃Or -OR₃And;
R₁Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;-(CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CON (R₃)₂And;
R₂Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃Or -CON (R₃)₂Or optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
M is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
X is (CH₂)_n, O, S or NR₃And;
W is
(A) COR if desired₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃C optionally substituted with one or more of₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; or C₃-C₇Cycloalkyl; or
(B) optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl;
m is an integer from 0 to 4 (inclusive);
n is an integer from 0 to 6 (inclusive);
p is an integer from 1 to 4 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive).
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0013]
The present invention also provides a structure:
Embedded image

Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
R₁Are each independently -H; -F; Cl; Br; I; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
W is
(A) one or more CORs, if desired₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃C optionally substituted with₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; or C₃-C₇Cycloalkyl; or
(B) optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is an integer from 0 to 2 (inclusive);
p is an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0014]
The invention further provides a method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound effective to reduce food consumption by the subject, the method comprising: A pharmaceutically acceptable salt has the structure:
Embedded image

Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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And;
Here, R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
B is N or CY₄And;
D is each independently C (R₃)₂, O, S, NR₃, CO or CS;
U is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is C (R₅)₂, CR₅R₆, NR₅Or NR₆And;
W is CR₅, CR₆Or N;
Z is S, O, C (R₃)₂Or NR₃And;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂; -XCOR₈Or an aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₇Is -H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₈Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Providing a method comprising:
[0015]
The present invention further provides a method of reducing the weight of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound effective to reduce the weight of the subject, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The salt that has the structure:
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Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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And;
Here, R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
B is N or CY₄And;
D is each independently C (R₃)₂, O, S, NR₃, CO or CS;
U is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is C (R₅)₂, CR₅R₆, NR₅Or NR₆And;
W is CR₅, CR₆Or N;
Z is S, O, C (R₃)₂Or NR₃And;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂; -XCOR₈Or an aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₇Is -H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₈Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Providing a method comprising:
[0016]
The present invention also provides a method of treating a subject suffering from depression and / or anxiety in a subject, the method comprising treating the subject with depression and / or anxiety in an effective amount of a compound represented by the above formula. And administering to the subject.
[0017]
The present invention also relates to a method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound effective to reduce food consumption by the subject, wherein the compound comprises
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A method selected from the group consisting of:
[0018]
The invention further provides a method of treating a eating disorder in a subject, comprising administering to the subject a compound of the invention effective to reduce food consumption by the subject.
[0019]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0020]
The present invention further provides pharmaceutical compositions prepared by combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention further provides a method of preparing a pharmaceutical composition comprising combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The invention has the structure:
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Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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Wherein the wavy line represents a single bond or a double bond;
R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
V is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with; or linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₇Is H; F; Cl; Br; I; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₈Is independently a linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
Z is naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] furanyl, or benzo [b] thiophenyl (note that naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] Furanyl or benzo [b] thiophenyl is one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3;
r is an integer from 0 to 3;
t is an integer from 2 to 6
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0022]
In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise the (+) enantiomer. In another embodiment, the compound comprises the (-) enantiomer.
[0023]
In one embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0024]
In another embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0025]
In a further embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0026]
In yet another embodiment of the present invention, the variable part A is
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It is.
[0027]
In one embodiment of the invention, the compound is
Embedded image

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It is.
[0028]
In another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0029]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0030]
In one embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0031]
In other embodiments, A is
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It is.
[0032]
In one embodiment of the invention, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0033]
In other embodiments, the compound has the structure:
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Having.
[0034]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0035]
In one embodiment of the invention, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0036]
In another embodiment of the present invention, A is
Embedded image

It is.
[0037]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0038]
In one embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0039]
In another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0040]
In yet another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0041]
In one embodiment, A is
Embedded image

It is.
[0042]
In a further embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0043]
In another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0044]
In yet another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0045]
In a further embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0046]
In other embodiments, A is
Embedded image

It is.
[0047]
In one embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0048]
In yet another embodiment, the compound is (+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {n- [4- (3, -acetamido) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxy. Amido-4-methoxymethyl-6- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester. In a further embodiment, the compound is (-)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {n- [4- (3, -acetamido) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxamide-4. -Methoxymethyl-6- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester.
[0049]
In a further embodiment, the compound is
Embedded image

It is.
[0050]
In a further embodiment, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has the structure:
Embedded image

Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -SR₃; -CO₂R₃Or -OR₃And;
R₁Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;-(CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CON (R₃)₂And;
R₂Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃Or -CON (R₃)₂Or optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
M is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
X is (CH₂)_n, O, S or NR₃And;
W is
(A) COR if desired₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃C optionally substituted with one or more of₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; or C₃-C₇Cycloalkyl; or
(B) optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl;
m is an integer from 0 to 4 (inclusive);
n is an integer from 0 to 6 (inclusive);
p is an integer from 1 to 4 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive).
Having.
[0051]
In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise the (+) enantiomer. In another embodiment, the compound comprises the (-) enantiomer.
[0052]
In one embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0053]
In a further embodiment, W is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃Or (CH₂)_qSR₃Is phenyl optionally substituted with
[0054]
In another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0055]
In one embodiment, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has the structure:
Embedded image

Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
R₁Are each independently -H; -F; Cl; Br; I; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃; -CON (R₃)₂Aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR)₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
W is
(A) one or more CORs, if desired₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃C optionally substituted with₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; or C₃-C₇Cycloalkyl; or
(B) optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is an integer from 0 to 2 (inclusive);
p is an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Having.
[0056]
In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise the (+) enantiomer. In another embodiment, the compound comprises the (-) enantiomer.
[0057]
In a further embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0058]
In a further embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0059]
In yet another embodiment, W is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃Or (CH₂)_qSR₃Is phenyl optionally substituted with
[0060]
In yet another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0061]
In the present invention, "aryl" includes phenyl and naphthyl, and "heteroaryl" includes a 5- and 6-membered unsaturated ring which may contain one or more hetero atoms such as oxygen, sulfur and nitrogen. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl. No.
[0062]
Further, "heteroaryl" is used to include a fused bicyclic structure which may contain one or more heteroatoms such as oxygen, sulfur and nitrogen. Such heteroaryl rates include, but are not limited to, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, imidazo [2, 1-b] thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolizinyl, and 2,1,3-benzothiazolyl.
[0063]
The present invention includes pharmaceutically acceptable salts and complexes of all compounds described herein. Salts include, but are not limited to, the acids and bases mentioned herein. Salts include, but are not limited to, the following inorganic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and boric acid. Salts include, but are not limited to, the following organic acids: acetic, malonic, succinic, formic, tartaric, maleic, citric, methanesulfonic, benzoic, glycolic, butyric, and mandelic acids Is mentioned. Salts include, but are not limited to, inorganic bases and ammonia. Salts include, but are not limited to, the following organic bases: methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylenediamine, hydroxyethylamine, morpholine, piperazine, and guanidine. The present invention further provides hydrolysates and polymorphs of all the compounds described herein.
[0064]
The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound. Thus, "administering" in the present invention encompasses treatment of various conditions with a specified compound, or a compound that is not specified but converts to a compound specified in vivo after administration to a patient. . Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, H .; Bundgaard, 1985.
[0065]
The present invention further includes metabolites of the compounds of the present invention. The metabolite includes an active species generated when the compound of the present invention is introduced into a living environment.
[0066]
The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the amount of the compound is from about 0.01 mg to about 800 mg. In another embodiment, the amount of the compound is an amount from about 0.01 mg to about 500 mg. In another embodiment, the amount of the compound is from about 0.01 mg to about 250 mg. In yet another embodiment, the amount of the compound is from about 0.01 mg to about 60 mg. In another embodiment, the amount of the compound is from about 1 mg to about 20 mg. In a further embodiment, the carrier is a liquid and the composition is a solution. In another embodiment, the carrier is a solid and the composition is a tablet. In a further embodiment, the carrier is a gel and the composition is a suppository.
[0067]
The present invention provides a pharmaceutical composition prepared by combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0068]
The present invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition comprising combining a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0069]
In the practice of the present invention, a "pharmaceutically acceptable carrier" is a physiological carrier known to those skilled in the art that is useful in formulating a pharmaceutical composition.
[0070]
In certain preferred embodiments, the pharmaceutical carrier may be a liquid, and the pharmaceutical composition is in the form of a solution. In another equally preferred embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is a solid and the composition is in powder or tablet form. In a further embodiment, the pharmaceutical carrier is a gel and the composition is in the form of a suppository or cream. In a further embodiment, the compounds may be formulated as part of a pharmaceutically acceptable transdermal patch.
[0071]
Solid carriers may include one or more substances that function as flavoring agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, bulking agents, lubricants, compression aids, binders, or tablet disintegrants, and capsules. It may be. In powders, the carrier is a finely divided solid which is in a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary compression properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, sodium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, polyvinylpyrrolidone, low melting waxes and ion exchange resins.
[0072]
Liquid carriers are used in preparing solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and precompressed compositions. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent, a mixture of both, or a pharmaceutically acceptable oil or fat. Liquid carriers include other suitable medicaments such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavors, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity modifiers, stabilizers or osmotic pressure regulators It may contain additives. Examples of liquid carriers suitable for oral and parenteral administration include water (including the above-mentioned additives, for example, cellulose derivatives, preferably a part of sodium carboxymethylcellulose solution), alcohols (monohydric alcohol and polyhydric alcohol, For example, glycols) and their derivatives, and oils such as rectified coconut and arachis oils. For parenteral administration, the carrier may also be an oily ester such as ethyl oleate and isopropyl myristate. Sterile liquid carriers are useful in sterile liquid form compositions for parenteral administration. The liquid carrier for the preload composition can be a halogenated hydrocarbon or other pharmaceutically acceptable propellant.
[0073]
Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be utilized by, for example, intramuscular, intrathecal, epidural, intraperitoneal, or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. The compounds may be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved or suspended at the time of administration using sterile water, saline or other suitable sterile injectable solution. The carrier should include necessary and inert binders, suspending agents, lubricants, flavoring agents, sweetening agents, preservatives, dyes, and coatings.
[0074]
The compound may be used in combination with other solutes or suspending agents (eg, sufficient saline to make an isotonic solution), bile salts, gum arabic, gelatin, sorbitan monooleate, polysorbate 80 (combined with sorbitol and ethylene oxide). It can be administered orally in the form of a sterile solution or suspension containing, for example, the polymerized anhydrous oleate.
[0075]
The compounds can also be administered orally in the form of either liquid or solid compositions. Compositions suitable for oral administration include solid forms such as pills, capsules, tablets and powders, and liquid forms such as solutions, syrups, elixirs and suspensions. Forms effective for parenteral administration include sterile solutions, emulsions and suspensions.
[0076]
The present invention also provides a method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound effective to reduce food consumption by the subject, Wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure:
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Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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And;
Here, R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
B is N or CY₄And;
D is each independently C (R₃)₂, O, S, NR₃, CO or CS;
U is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is C (R₅)₂, CR₅R₆, NR₅Or NR₆And;
W is CR₅, CR₆Or N;
Z is S, O, C (R₃)₂Or NR₃And;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂; -XCOR₈Or an aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₇Is -H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₈Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Having.
[0077]
In one embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0078]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0079]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0080]
In a further embodiment, at least one R₅The group is optionally one or more of F; Cl; Br; I; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -XCOR₈An aryl or heteroaryl group optionally substituted with: or a linear or branched C₁-C₇Alkyl.
[0081]
In another embodiment, A is
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It is.
[0082]
In a further embodiment, the compound is
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Selected from the group consisting of:
[0083]
In other embodiments, the compound has the structure:
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Having.
[0084]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0085]
In a further embodiment, A is
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And R₇Is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈Optionally substituted phenyl; or linear or branched C₁-C₇Alkyl.
[0086]
In one embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0087]
In one embodiment of the invention, the compound has the structure:
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Having.
[0088]
In yet another embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0089]
In a further embodiment, A is
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Wherein Z is O or CH₂It is.
[0090]
In a further embodiment, the compound is
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Selected from the group consisting of:
[0091]
In one embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0092]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0093]
In another embodiment, A is
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It is.
[0094]
In yet another embodiment, the compound is
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It is.
[0095]
In a further embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0096]
In another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0097]
In yet another embodiment, the compound has the structure:
Embedded image

Having.
[0098]
In one embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0099]
In another embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0100]
In another embodiment, the compound has the structure:
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Having.
[0101]
The present invention further provides a method of reducing the weight of a subject, the method comprising administering to the subject an amount of a compound effective to reduce the weight of the subject, wherein the compound comprises Or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure:
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Ａwhere A is
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Where Y₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; -NO₂; -N₃; -CN; -OR₃, -OCOR₃, -COR₃, -CON (R₃)₂Or -COOR₃Or Y at an adjacent carbon atom₁, Y₂, Y₃, Y₄And Y₅Any two of which can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR₃And;
R₁Is -H; -NO₂-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₃R₃; -CON (R₃)₂Or -CO₂(CH₂)_nV;
R₂Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Monofluoroalkyl or C₃-C₁₀Cycloalkyl-C₁-C₁₀-Polyfluoroalkyl; -CN; -CH₂XR₃, -CH₂X (CH₂)_pNHR₃,-(CH₂)_nNHR₃, -CH₂X (CH₂)_pN (R₃)₂, -CH₂X (CH₂)_pN₃Or -CH₂X (CH₂)_pNHCXR₅; -OR₃Or R₁And R₂Together form a lactone ring;
R₃Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₄Is
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And;
Here, R is each independently -H; -F; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; -N (R₃)₂; -NO₂; -CN; -CO₂R₃; -OR₃Or -CON (R₃)₂And;
B is N or CY₄And;
D is each independently C (R₃)₂, O, S, NR₃, CO or CS;
U is each independently optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR.₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
V is C (R₅)₂, CR₅R₆, NR₅Or NR₆And;
W is CR₅, CR₆Or N;
Z is S, O, C (R₃)₂Or NR₃And;
R₅Is -H; -NO₂; -N₃-CN; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂; -XCOR₈Or an aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈May be substituted); linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₆Are each independently -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂And;
R₇Is -H; optionally one or more F; Cl; Br; I; COR₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃; -XCOR₈Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R₈Is -H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl or alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl; -N (R₃)₂; -OR₃;-( CH₂)_pOR₃; -COR₃; -CO₂R₃Or -CON (R₃)₂Optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR;₃; CO₂R₃; -CON (R₃)₂; CN; -NO₂; -N (R₃)₂; -OR₃; -SR₃; (CH₂)_qOR₃; (CH₂)_qSR₃Aryl or heteroaryl optionally substituted with: linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C₂-C₇Alkenyl, C₂-C₇Alkynyl; C₃-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6 (inclusive).
Having.
[0102]
Further, the invention is a method of treating a subject suffering from depression and / or anxiety in a subject, comprising administering a compound of the above formula in an amount effective to treat depression and / or anxiety in the subject. A method comprising administering to the body.
[0103]
The present invention also provides a method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound effective to reduce food consumption by the subject, Where the compound is
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Selected from the group consisting of:
[0104]
The present invention further provides a method of improving the eating behavior of a subject, the method comprising administering to the subject an amount of a compound of the present invention effective to reduce food consumption by the subject. provide.
[0105]
The present invention also provides a method of treating a eating disorder in a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound of the present invention effective to reduce food consumption by the subject. provide. In an embodiment of the present invention, the eating disorder is bulimia, obesity or hyperphagia. In a further embodiment, the subject is a vertebrate, mammal, human or dog. In yet another embodiment, the compound is administered in combination with food.
[0106]
In the present invention, a “therapeutically effective amount” is an amount of a compound that, when administered to a subject suffering from a disease for which the compound is effective, results in reduction, alleviation or suppression of the disease.
[0107]
One skilled in the art will readily recognize that the therapeutic efficacy of the claimed compounds for treating the above-listed diseases using appropriate biological assays will be determined.
[0108]
Optimal dosages to be administered can be determined by those skilled in the art and will depend on the particular compound employed, the strength of the formulation, the mode of administration, and the progress of the condition. Additional factors depending on the particular subject being treated, including subject age, weight, sex, diet and duration of administration, require adjustment of dosage.
[0109]
The present invention further provides compositions that do not need to be a medicament as understood in the art. Such compositions comprise an effective amount of a compound of the invention to inhibit the MCH1 receptor and a suitable carrier.
[0110]
Still further, the invention is a method of promoting and / or inhibiting a MCH1 receptor, for example, a method comprising administering the receptor in vitro or in vivo in an amount effective to promote and / or inhibit the receptor. Contacting with a compound.
[0111]
The invention will be better understood from the following examples. However, one of ordinary skill in the art can readily appreciate that the specific methods and results discussed are merely illustrative of the invention as further described in the claims.
[0112]
【Example】
I.Example synthesis method
General method: All reactions (except reactions using a parallel synthesis reaction array) were performed under an argon atmosphere, and the reagents were transferred to the reaction vessel as they were or by a syringe and cannula in an appropriate solvent. The parallel synthesis reaction array was performed in a vial (without using an inert atmosphere) using a J-KEM heating shaker (Saint Louis, MO). Anhydrous solvents were purchased from Aldrich Chemical Company and used by generally accepted methods. The examples described in Patents (1-37) were named using the ACD / Name program (version 2.51, Adv. Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada). Unless otherwise noted, CDCl was used as the solvent.₃, And using tetramethylsilane as an internal standard,¹H and^ThirteenC NMR spectra were recorded at 300 and 75 MHz (QE Plus). s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; P = pentet; sextet; septet; br = broad; M = multiplet. Elemental analysis was performed by Robertson Microlit Laboratories, Inc. It was carried out in. Unless otherwise noted, mass spectra were obtained using low resolution electrospray (ESMS) and reported MH +. Thin layer chromatography (TLC) was performed on glass plates precoated with silica gel 60 F254 (0.25 mm, EM Separations Tech.). Preparative thin layer chromatography was performed on glass sheets precoated with silica gel GF (2 mm, Analtech). Flash column chromatography was performed on Merck silica gel 60 (230-400 mesh). Melting points (mp) were measured in an open capillary tube on a Mel-Temp apparatus and are uncorrected.
[0113]
Synthetic method of dihydropyrimidine intermediate
5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4, -difluorophenyl) -pyrimidine: methyl 4-methoxyacetoacetate in THF (300 mL) (50.0 g, 0.342 mol), a stirred mixture of 3,4-difluorobenz-aldehyde (51.4 g, 0.362 mol) and urea (31.6 g, 0.527 mol) at room temperature After copper (I) (5.06 g, 0.035 mol) and acetic acid (2.05 mL) were added in that order, boron trifluoride diethyl etherate (56.0 mL, 0.442 mol) was added dropwise. The mixture was stirred and refluxed for 8 hours, at which time TLC (1/1 EtOAc / hexane) analysis indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice and sodium bicarbonate (100 g) and the resulting mixture was filtered through celite. The celite pad was washed with dichloromethane (400 mL). The organic layer was separated from the filtrate and the aqueous layer was extracted with more dichloromethane (3 × 300 mL). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated. The crude product was purified by flash column (ethyl acetate / hexane, 1/1; then ethyl acetate) to give the product as a pale yellow foam, which was triturated with hexane to a white powder (103 g, 97 %).¹1 H NMR d 3.48 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H, NH) , 7.00-7.20 (m, 3H), 7.72 (brs, 1H, NH).
[0114]
(+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine: racemic intermediate 5-methoxycarbonyl-4 -Methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine was subjected to chiral HPLC [Chiralcel OD 20 × 250 mm # 369-703-30604; lambda 254 nm; hexane / Ethanol 90/10; 85 mg per injection; retention time of desired enantiomer: 16.94 min, first enantiomeric elution peak], (+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl -1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluoro Rophenyl) -pyrimidine (40-42% by weight of the desired enantiomer isolated from the racemate);_D = + 83.8 (c = 0.5, chloroform). The (-)-isomer was also isolated as a fraction that eluted later from the chiral chromatography column.
[0115]
(+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl Pyrimidine: (+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (20 ml) in anhydrous THF (20 mL) at -78 ° C under an argon atmosphere. To a solution of 3,4-difluorophenyl) -pyrimidine (1.98 g, 6.34 mmol) was added a solution of lithium hexamethyldisilazide in THF (1 M, 18.0 mL, 18.0 mmol) for 2-3. Minutes and the mixture was stirred for 10 minutes. This solution was added to a stirred solution of 4-nitrophenyl chloroformate (4.47 g, 22.2 mmol) in THF (20 mL) at -78 ° C via cannula over 6 minutes. Stirring was continued for 10 minutes, the mixture was poured onto ice (50 g) and extracted with chloroform (2 × 50 mL). The combined extracts were dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (hexane / ethyl acetate, 4/1 to 3.5 / 1 as eluent). The product was obtained as a yellow syrup, which was triturated with hexane to give a white powder (2.40 g, 79%):¹H NMR d 3.52 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.65-4.80 (q, J = 16.5 H_Z, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.36 (d, J = 9H)_Z, 2H), 8.27 (d, J = 9H_Z, 2H).
[0116]
Benzyl 3-[(3,4-difluorophenyl) methylene] -4-oxopentanoate: benzyl propionyl acetate (36.3 g, 176 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyde (25.0 g, 176 mmol), piperidine ( A solution of 0.86 mL, 9.0 mmol) and acetic acid (0.49 mL, 9.0 mmol) was refluxed for 5 hours while removing water using a Dean-Stark apparatus. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc. The reaction mixture was washed with water (100 mL) and then with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na.₂SO₄And dried. Evaporation of the solvent gave a pale yellow syrup (60.2 g). This product was used in the next step without further purification.
[0117]
5- (Benzyloxycarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6- (3,4-di-fluorophenyl) pyrimidine: 3 [(3,4-diphenyl) in DMF (190 mL) -Fluorophenyl) methylene] -4-oxopentanoate (16.0 g, 48.0 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (16.7 g, 97.0 mmol) and NaHCO₃(16.3 g, 130 mmol) was stirred at 70 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was diluted with EtOAc (300 mL), then washed with water (4 × 100 mL), brine (200 mL),₂SO₄And dried. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/7) to give the title compound as a colorless oil (10.6 g, 58%). NMR analysis indicated that this was a mixture of the amine / imine tautomer and was used as such in the next step.
[0118]
5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-di-fluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine: CH₂Cl₂5- (benzyloxycarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6- (3,4-di-fluorophenyl) pyrimidine (17.0 g, 44.0 mmol) in (200 mL). To a stirred solution of and 4-dimethylaminopyridine (7.00 g, 57.3 mmol) at room temperature was added 4-nitrophenyl chloroformate (11.5 g, 57.1 mmol) as a powder. The reaction mixture was stirred for 12 hours, then the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/7) and 5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy- as a colorless viscous oil. 6- (3,4-Di-fluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine was obtained (12.6 g, 50%).¹H NMR d 1.24 (t, J = 7.2 H_Z, 3H), 2.81-2.98 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.14 (ABq, A = 5.08, B = 5.20, J = 12.3H)_Z, 2H), 6.28 (s, 3H), 7.03-7.29 (m, 8H), 7.35 (d, J = 9.2H)._Z, 2H), 8.26 (d, J = 9.2 H_Z, 2H).
[0119]
5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-1- {N- [1-phenyl] ethyl})-carboxamido-2-methoxy-6- (3,4-difluorophenyl) pyrimidine : 5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) in THF (150 mL) To a stirred mixture of [carbonyl] pyrimidine (12.6 g, 22.9 mmol) at room temperature was added a solution of R-(+)-α-methylbenzylamine (3.53 mL, 27.1 mmol). Stirring was continued for 12 hours and the solvent was removed under vacuum. Dissolve the yellow residue in chloroform (200 mL) and add 10% K₂CO₃Washed with solution (2 × 30 mL). Organic layer₂SO₄, Filtered and the solvent was removed under vacuum. The resulting diastereomeric mixture was separated by column chromatography (petroleum ether / ether, 9/1 to 4/1). The first major product to elute is (+)-5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-1- {N- (1-phenyl) -ethyl} carboxamido-2-methoxy -6- (3,4-difluorophenyl) pyrimidine. Colorless oil; Rf = 0.31 (petroleum ether / ether, 4/1); yield: 3.8 g (31%); [α]_D= + 267.05 (c = 0.76, CHCl₃);¹H NMR d 1.22 (t, J = 7.5 H_Z, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 H_Z, 3H), 2.88 (q, J = 6.0 H)_Z, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (m, 1H), 5.09 (ABq, A = 5.00, B = -5.19, J = 12.6H_Z, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.99-7.36 (m, 13H). The second major product eluted is (-)-5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-1- {N- (2-phenyl) ethyl} carboxamido-2-methoxy- 6- (3,4-difluorophenyl) pyrimidine. Colorless oil; Rf = 0.22 (petroleum ether / ether, 4/1); yield: 3.20 g (26%); [α]_D= -146.89 (c = 0.38, CHCl₃);¹H NMR δ 1.22 (t, J = 7.2 H_Z, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 H_Z, 3H), 2.88 (q, J = 6.0 H)_Z, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 5.11 (ABq, A = 5.02, B = 5.19, J = 12.6H_Z, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.91-7.34 (m, 13H).
[0120]
(+)-5- (benzyloxycarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6- (3,4-di-fluorophenyl) pyrimidine: (+)-in toluene (10 mL) 5- (benzo-yloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-1- {N- (2-phenyl) ethyl} carboxy-amido-2-methoxy-6- (3,4-difluorophenyl) To a stirred solution of pyrimidine (1.00 g, 1.83 mmol) at room temperature was added 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undec-7-ene (0.120 mL, 0.810 mmol), The resulting solution was heated at reflux for 5 hours and then stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column (EtOAc / hexane, 1/3) to give (+)-5- (benzyloxycarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-ethyl-6 (3,4-Difluorophenyl) pyrimidine was obtained (0.560 g, 77%).
[0121]
(+)-5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-di-fluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl ] Pyrimidine: CH₂Cl₂(+)-5- (Benzyloxycarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6- (3,4-difluorophenyl-yl) pyrimidine (17.0 g, 44) in (200 mL). 0.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (6.99 g, 57.3 mmol) at room temperature was added 4-nitrophenyl chloroformate (11.6 g, 57.3 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 12 hours, then the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/7) and (+)-5- (benzyloxycarbonyl) -4-ethyl-1,6-dihydro- as a viscous colorless oil. There was obtained 2-methoxy-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (19.3 g, 76%).
[0122]
5-Methylbenzofuroxan: 4-methyl-2-nitroaniline (100 g, 0.650 mol) was suspended in a saturated sodium hydroxide methanol solution (1.50 L). The suspension was cooled (5 ° C.) and an aqueous sodium hypochlorite solution was added until the red color disappeared. The resulting fluffy yellow precipitate was filtered, washed with cold water and recrystallized from ethanol to give 5-methylbenzofuroxan (88.2 g, 89% yield) as a pale yellow solid.¹1 H NMR d 2.39 (s, 3H), 6.90-7.40 (brm, 3H).
[0123]
5-Methylbenzofurazan: P (OEt) in 5-methylbenzofuroxane (88.2 g, 0.590 mol) in refluxing EtOH (75 mL)₃(150 mL) was added dropwise. Heating at reflux temperature was continued for 1 hour. The solvent was removed under vacuum and the residue was shaken with water (200 mL) and left at 0-5 C overnight. The resulting brown solid was filtered and washed with water. The crude product was purified by flash chromatography to give 5-methylbenzofurazan (70.0 g, 87%) as white needles.¹H NMR δ 2.41 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 9.3, 1.1 H_Z, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 H)_Z, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 H)_Z, 1H).
[0124]
5-Dibromomethylbenzofurazan: 5-methylbenzofurazan (70.0 g, 0.520 mol), N-bromosuccinamide (325 g), and benzoyl peroxide in carbon tetrachloride (1.5 L) (0.50 g) was heated at reflux for 30 hours with stirring. The reaction mixture was washed with water (2 × 500 mL), dried (Na₂SO₄), The solvent was removed under vacuum. The residue was chromatographed (EtOAc / hexane, 1/150) to give 122 g (80%) of the title compound as a white solid: ¹1 H NMR d 6.69 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 H_Z, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 H_Z, 1H).
[0125]
5-Formylbenzofuraza: A refluxing mixture of dibromomethylbenzofurazan (122 g, 418 mmol) in EtOH (1 L) was mixed with AgNO in 2 L of water.₃(163 g) was added. Heating at reflux temperature was continued for 2 hours. The mixture was cooled, the precipitated AgBr was removed by filtration through celite and the solvent was concentrated. The resulting solution was extracted with toluene (10 × 100 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under vacuum. The residue was chromatographed (EtOAc / hexane, 1/125) to give the title aldehyde (48.2 g, 78%) as a white solid: ¹1 H NMR δ 7.92 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
[0126]
Methyl 2-{(benzofuran-5-yl) methylene} -3-oxobutyrate: 5-formylbenzofurazan (0.60 g, 4.1 mmol) in benzene (30 mL), methyl acetoacetate (0.52 g, A mixture of 4.5 mmol), piperidine (0.019 g, 0.23 mmol), and acetic acid (0.014 g, 0.23 mmol) was heated at reflux temperature (equipped with a Dean-Stark trap) for 8 hours. The benzene was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (80 mL) and washed with brine (50 mL), saturated aqueous potassium bisulfate (50 mL), and saturated aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/20). The desired product was obtained as an oil (0.98 g, 98%) which was used in the next step without further purification.
[0127]
6- (Benzofuran-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine: methyl 2-{(benzofuran-5-yl) methylene}-in DMF (15 mL). 3-oxobutyric acid (1.02 g, 4.10 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (1.06 g, 6.20 mmol), and NaHCO₃(1.30 g, 16.4 mmol) was stirred and heated at 70 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled, diluted with EtOAc (50 mL), washed with water (5 × 50 mL), brine (50 mL) and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / Hexane, 1/9 to 1/5) to give the desired product as an oil (0.520 g, 43%):¹1 H NMR δ 2.38 and 2.42 (2s, 3H), 3.60 and 3.66 (2s, 3H), 3.74 and 3.82 (2s, 3H), 5.53 and 5.68 ( 2s, 1H), 6.31 and 6.32 (brs, 1H), 7.0-7.8 (m, 3H).
[0128]
6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine: CH₂Cl₂(20 mL) at 0-5 ° C at 6- (benzofuran-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine (0.485 g, 1.6 mmol) ) And 4-dimethylaminopyridine (0.200 g, 1.64 mmol) were added 4-nitrophenyl chloroformate (0.307 g, 1.52 mmol). The mixture was then warmed to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/20) to give the desired product as white crystals (0.665 g, 89%). Melting point 180-183 ° C;¹1 H NMR δ 2.54 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3) H_Z, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 H)_Z, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 H_Z, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 H)_Z, 2H).
[0129]
(+) And (-)-6- (benzofuran-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-1- [N- (S) -1- (1-phenylethyl) ] -4-Methylpyrimidine: 6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenoxy) in THF (50 mL) ) A solution of carbonylpyrimidine (800 mg, 1.71 mmol) and (S)-(-)-a-methylbenzylamine (269 mg, 2.22 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. The THF was removed under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc (100 mL) and 10% K₂CO₃Aqueous solution (3 × 50 mL), washed with brine (50 mL) and dried (Na₂SO₄). After removing the solvent, the residue was purified by chromatography (EtOAc / hexane, 1 / 20-3 / 20) to separate the two diastereomers. Isomerism of 6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-1- [N- (S) -1- (1-phenylethyl)]-4-methylpyrimidine The body was obtained as a colorless oil. First isomer (367 mg, 47.7%): [α]_{D =} +278 (c = 0.50, CHCl₃);¹H NMR δ 1.54 (d, J = 6.9 H_Z, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (quintet, J = 6.9H)_Z, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.6 H_Z, 1H), 7.2-7.9 (m, 8H). Second isomer (205 mg, 26.6%): [α]_D= -81 (c = 0.43, CHCl₃);¹H NMR δ 1.52 (d, J = 6.6 H_Z, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.00 (quintet, J = 6.6H)_Z, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.5 H_Z, 1H), 7.2-7.9 (m, 8H).
[0130]
6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine: 6- (benzofurazan-5-yl) -1,5 in toluene (50 mL). First isomer of 6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarboxy-yl-1- [N- (S) -1- (1-phenylethyl)]-4-methylpyrimidine (960 mg, 2.14 Mmol) and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (107 mg, 0.705 mmol) were stirred at 100 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the toluene was removed under vacuum and the residue was purified by chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/7). 6- (Benzofuran-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine was obtained as a colorless oil (635 mg, 98.3%).¹H NMR δ 2.38 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.32 (brs, 1H), 7 0.0-7.8 (m, 3H).
[0131]
6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine: CH₂Cl₂6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine (0.485 g, 1.60 mmol) in (20 mL) at 0-5 <0> C and To a solution of 4-dimethylamino-pyridine (0.200 g, 1.60 mmol) was added 4-nitrophenyl chloroformate (0.307 g, 1.52 mmol). After the addition, the mixture was warmed to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/20) to give the desired product as white crystals (0.665 g, 89%) ): 180-183 ° C;¹1 H NMR δ 2.54 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3) H_Z, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 H_Z, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 H_Z, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 H)_Z, 2H); [α]_D= + 266 (c = 2.70, CHCl₃).
[0132]
Methyl 2-{(3,4-difluorophenyl) methylene} -3-oxobutyrate: 3,4-difluorobenzaldehyde (14.2 g, 0.100 mol) in benzene (150 mL), methyl acetoacetate (12.2 g) , 0.105 mol), piperidine (0.430 g, 5 mmol) and acetic acid (0.30 g, 5 mmol) were stirred and heated at reflux (equipped with a Dean-Stark trap) for 8 hours. The benzene was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL). The resulting solution was washed with brine (50 mL), saturated aqueous potassium bisulfate (50 mL), and saturated aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EtOAc / Hexane, 1/9 to 3/20) to give the desired product as a yellow oil (9.80 g, 41%), which was purified without further purification. Used in the step.
[0133]
6- (3,4-difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine: 2-{(3,4-difluorophenyl) -methylene in DMF (30 mL) Methyl｝ -3-oxobutyrate (8.80 g, 36.3 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (9.40 g, 546 mmol), and NaHCO 3₃(12.3 g, 146 mol) was heated at 70 ° C. with stirring for 16 hours. The mixture was cooled, diluted with EtOAc (300 mL), washed with water (5 × 300 mL), brine (300 mL) and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/7 as elution gradient) to give the desired product as an oil (3.82 g, 35%) .
[0134]
6- (3,4-difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine: 4-nitrophenylchlorophore Mate (1.82 g, 9.04 mmol) in CH₂Cl₂6- (3,4-difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methylpyrimidine (2.82 g, 9.46) in (20 mL) at 0-5 ° C. Mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.16 g, 9.52 mmol), then the mixture was allowed to warm to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 3/20) to give the desired product as white crystals (3.72 g, 85%). : Melting point 172-174 ° C.
[0135]
6- (3,4-difluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxycarboxy-yl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine: THF (200 mL Of 6- (3,4-difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine (10.0 g) To the solution at room temperature was added 6N aqueous hydrochloric acid (10 mL). Stirring was continued for 3 hours. The solvent was evaporated and the residue was dried in vacuo to give the desired product as a white powder (9.70 g, 100%): mp 185-186 ° C.
[0136]
(+)-1- (3-Bromo-propylcarbamoyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: THF (+)-6- (3,4-Difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy)-in (20 mL). To a stirred solution of [carbonyl] pyrimidine (4.10 g, 9.10 mmol) at room temperature was added 10% aqueous HCl (5 mL) and the resulting solution was stirred overnight. The THF was removed in vacuo and the resulting residue was extracted with EtOAc (3 × 20 mL), washed with brine (10 mL) and then Na₂SO₄And dried. The solvent was removed under vacuum and (+)-6- (3,4-di-fluorophenyl) -1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1 as a viscous oil. -[(4-Nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (3.8 g, 8.5 mmol) was obtained. This oil was dissolved in THF (20 mL) and 3-bromo-propylamine hydrobromide (2.33 g, 10.8 mmol) and NaHCO₃(1.81 g, 21.5 mmol) were added. The resulting suspension was stirred overnight at room temperature. The THF was removed under vacuum and the resulting residue was dissolved in water (10 mL) and then extracted with EtOAc (3 × 20 mL). Combine the EtOAc extracts and add Na₂SO₄And filtered to remove the solvent, and (+)-1- (3-bromo-propylcarbamoyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-1,6- Obtained dihydro-pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (3.28 g, 83%):¹1 H NMR δ 2.05-2.15 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.69 (S, 1H), 7.08-7.27 (m, 3H), 7.57 (brs, 1H), 8.84 (brt, 1H). C₁₇H₁₈N₃O₄ F₂Theory for Br: C, 45.76; H, 4.07; N, 9.42. Found: C, 45.70; H, 3.99; N, 9.16.
[0137]
3-{(3,4,5-trifluorophenyl) methylene} -2,4-pentanedione: 3,4,5-trifluorobenzaldehyde (4.20 g, 26.2 mmol) in benzene (150 mL); A stirred mixture of 2,4-pentanedione (2.62 g, 26.2 mmol), piperidine (0.430 g, 5.00 mmol) was heated at reflux temperature (equipped with a Dean-Stark trap) for 8 hours. The benzene was evaporated and the yellow oily residue, 2-{(3,4,5-trifluorophenyl) methylene} -2,4-pentanedione, was used in the next step without further purification.
[0138]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methylpyrimidine: 2-{(3,4,5-triphenyl) in EtOH (400 mL). Fluorophenyl) methylene {-2,4-pentanedione (26.2 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (3.22 g, 39.3 mmol), and NaHCO₃(6.6 g, 78.6 mmol) was stirred and heated at 95-100 <0> C for 6 hours. The mixture was filtered and the solid residue was washed with ethanol (100 mL). The solvent was evaporated from the combined filtrates and the crude product was purified by flash column chromatography (EtOAc / hexane, 1/9 to 1/4) to give the desired product as an oil (2.80 g, 36%) ).
[0139]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine: 4-nitrophenyl Chloroformate (1.89 g, 9.38 mmol) was added to CH₂Cl₂6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methylpyrimidine (2.80 g, 9.38) at 0-5 ° C in (20 mL). Mmol) and pyridine (10 mL) and the resulting mixture was warmed to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (dichloro-methane / EtOAc, 1/9 to 3/20) to give the desired product as a white powder (4.00 g, 92). %).
[0140]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-acetyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine: 6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] in THF (100 mL). To a stirred solution of pyrimidine (4.00 g, 8.63 mmol) at 0-5 ° C. was added 6N aqueous hydrochloric acid (4 mL) and the mixture was warmed to room temperature. After 2 hours, the solvent was evaporated and the product was dried under vacuum. The product was obtained as a pure single component, which was used in the next step without further purification (3.88 g, 100%).
[0141]
Synthetic method of piperidine intermediate
(Refer to General Method for Pd Coupling of Vinyl Triflate, Boronic Acid or Tributyltin Reagent: Wuston, Wise Synthesis (1991), 993)
Tert-Butyl 4-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -1,2,3,6-tetra-hydro-1-pyridinecarboxylate: diisopropylamine (96.2 mL, 44.2 mmol in 40 mL of dry THF N) at 0 ° C. was added n-butyllithium (17.6 mL, 44.2 mmol, 2.5 M in hexane) and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to −78 ° C. and tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (40.0 mmol) in THF (40 mL) was added dropwise to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. Tf in THF (40 mL)₂NPh (15.0 g, 42.0 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and the mixture was stirred at 0 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo, redissolved in hexane / EtOAc (9/1), passed through an alumina plug and washed with hexane / EtOAc (9/1). The combined extracts are concentrated and a small amount of Tf₂ 16.5 g of the desired product contaminated with NPh were obtained.¹H NMR δ 5.77 (s, 1H), 4.05 (dm, 2H, J = 3.0 H_Z), 3.63 (t, 2H, J = 5.7 H)_Z), 2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0142]
Tert-Butyl 4- [3- (acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate: saturated Na₂CO₃Aqueous solution (25 mL), tert-butyl 4-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate (20 mmol), 3-aceto-amidophenylboronic acid (30 mmol) and a mixture of tetrakis-triphenylphosphine palladium (0) (1.15 g) and dimethoxyethane (40 mL) were heated at reflux overnight. The organic layer of the cooled reaction mixture was separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (3 times). The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed to give the desired product.¹H NMR δ 8.11 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H) 7.41 (brδ, 1H, J = 7.8H_Z), 7.25 (appr. T, 1H, J = 7.8H)_Z), 7.08 (br d, 1H, J = 7.8 H)_Z), 5.99 (bs, 1H), 4.03 (br m, 2H, J = 2.7 H)_Z), 3.59 (t, 2H, J = 5.7 H)_Z), 2.46 (m, 2H,), 2.16 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
[0143]
N1- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl) phenyl] acetamide: 4- [3- (acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-dichloromethane (30 mL). To a solution of tert-butyl tetrahydro-1-pyridinecarboquinate (8.25 mmol) was added a 4M solution of HCl in dioxane (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated in vacuo to give the desired product as the hydrochloride salt (2.1 g).¹H NMR δ 7.41-7.00 (m, 4H), 6.10 (br, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J = 5.7H)_Z), 2.44 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
[0144]
N-tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate: 3-bromopropylamine hydrobromide and BOC in the presence of a base in dichloromethane₂Made from O: ¹H NMR δ 5.07 (br, 1H), 3.31 (t, 2H, J = 6.6 H_Z), 3.12 (apprrent br q, 2H, J = 6.0 H)_Z), 1.92 (p, 2H, J = 6.6H)_Z), 1.30 (s, 9H).
[0145]
Reaction of N1- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl) phenyl] acetamide with tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate
Tert-Butyl N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl} propyl) carbamate: N1- [in dry dioxane (30 mL) 3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl) phenyl] acetamidohydrochloride (8.24 mmol), tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate and potassium carbonate (33 mmol) The solution was heated at reflux overnight. The solids were removed by filtration, the solution was concentrated in vacuo and the product was chromatographed to give the desired product (110 mg).¹H NMR δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.8H_Z), 7.16 (appr.t, 1H, J = 7.8H)_Z), 7.10 (d, 1H, J = 7.8H)_Z), 6.02 (s, 1H), 5.23 (b, 1H), 3.40 (b, 2H), 3.30-1.80 (m, 10H), 2.18 (s, 3H). , 1.45 (s, 9H).
[0146]
Deprotection of BOC:
N1- {3- [1- (3-Aminopropyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl] phenyl} acetamide: N- (3- {4- [3- (Acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl {propel) tert-butylcarbamate with TFA: CH₂Cl₂Of a 1: 1 solution (5 mL) was added. The resulting solution is stirred for 1-3 days at room temperature and saturated NaHCO 3 until pH> 6.₃Was added and the organic layer was separated and dried in vacuo to give the desired product (45 mg): ¹H NMR δ 7.68 (br, 1H), 7.35 (dm, 1H, J = 7.8H_Z), 7.25 (appr. T, 1H, J = 7.8H)_Z), 7.15 (dm, 1H, J = 7.8H)_Z), 6.12 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 7.3H)_Z), 2.78 (t, 2H, J = 5.5H)_Z), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (p, 2H, J = 7.3H)_Z).
[0147]
Tert-Butyl 4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinecarboxylate: 4- [3- (acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetra-hydro in EtOH (10 mL). A mixture of tert-butyl-1-pyridinecarboxylate (710 mg) and 5% Pd / C (100 mg) was hydrogenated at room temperature overnight (balloon method). The reaction mixture was passed through a pad of Celite 545 and the pad of Celite was washed with ethanol. The combined ethanol extracts were concentrated and chromatographed to give the desired product (660 mg).¹H NMR δ 7.80 (s, 1H), 7.41-7.20 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 7.5H)_Z), 4.21 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (M, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0148]
N1- [3- (4-Piperidyl) phenyl] acetamide: tert-butyl 4- [3- (acetylamino) -phenyl] -1-piperidinecarboxylate (660 mg) in dry dichloromethane (15 mL) with dioxane (4N, HCl solution (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated in vacuo to give the desired product (550mg): mp 102-104 ° C;¹H NMR δ 2.02 (d, J = 13.2 H_Z, 2H), 2.11-2.45 (m, 5H), 2.67-2.77 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.51 (d, J = 10.5 H_Z, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 H_Z, 1H), 7.20-7.46 (m, 3H), 7.60 (s, 1H).
[0149]
Tert-Butyl N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] piperidino} propyl) carbamate: N1- [3- (4-piperidyl) phenyl] acetamide in dioxane (20 mL) (550 mg, 0 .210 mmol), tert-butyl N- (3-bromopropyl) -carbamate (550 mg, 0.230 mmol), K₂CO₃(1.10 g, 0.890 mmol), a solution of diisopropylethylamine (1.50 mL) and several crystals of KI were heated at reflux for 2 days. The precipitated salt was filtered off, concentrated in vacuo, and the crude product was chromatographed to give the desired product (340mg).¹H NMR δ 8.15 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 7.8H_Z), 6.94 (d, 1H, J = 7.8H)_Z), 5.53 (b, 1H), 3.23 (b, 6H), 2.80-1.60 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). .
[0150]
N1- {3- [1- (3-aminopropyl) -4-piperidyl] phenyl} acetamide: N- (3- {4- [3- (acetyl-amino) phenyl] piperidino} in dry dichloromethane (10 mL). TFA (1.0 mL) was added to a solution of tert-butyl propyl) carbamate (340 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A 10% aqueous KOH solution was added to the reaction mixture until pH> 6, then the dichloromethane was removed under vacuum. The aqueous layer was frozen, lyophilized, and the resulting solid was extracted with methanol. Removal of methanol gave the desired product (120 mg) as an oil.¹1 H NMR δ 8.56-8.46 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.23-7.16 (appr. T, 1H, J = 7.5H)_Z), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.77-2.73 (t, 2H, J = 6.6H)._Z), 2.50-1.60 (m, 10H), 2.13 (s, 3H).
[0151]
1-benzyl-4-hydroxy-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine:¹1 H NMR δ 7.40-7.26 (M, 5H), 6.91-6.76 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H), 2.58-2.43. (M, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H).
[0152]
1-benzyl-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine:¹1 H NMR δ 7.41-7.26 (m, 5H), 7.05 (dd, 1 H, J = 6.0, 8.1 Hz), 6.87-6.80 (m, 2H), 5 .52-5.50 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.13 (q, 2H, J = 3.3 Hz), 2.69-2.66 (t, 2H) , J = 5.1 Hz), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
[0153]
4- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine:¹H NMR δ 7.17 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.81-2.73 (m , 2H), 2.66 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 4H).
[0154]
1-benzyl-4- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine:¹1 H NMR δ 7.50-7.20 (m, 7H), 5.67 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.19 (apparel q, 2H, J = 2.7 Hz) , 2.75 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.34 (m, 2H).
[0155]
4- (3,4,5-trifluorophenyl) piperidine: mp 197-199 ° C;¹H NMR δ 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 25.5 Hz, J = 12.9 Hz, 2H), 3.06-3.23 ( m, 3H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H).
[0156]
4- (3,4,5-trifluorophenyl) piperidine:¹H NMR δ 7.20-6.80 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H) ).
[0157]
Tert-Butyl N-3- [4- (3,4,5-trifluorophenyl) piperidino] propyl-carbamate:¹1 H NMR δ 6.91 (m, 2H), 5.62 (b, 1H), 4.31 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.39 ( dt, 2H, J = 2.1, 6.0 Hz), 3.40-2.70 (m, 7H), 2.46 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.10-1 .60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
[0158]
3- [4- (3,4,5-trifluorophenyl) piperidino] -1-propanamine:¹1 H NMR δ 6.93 (m, 2H), 4.30 (b, 1H), 3.36 (b, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2. 43 (m, 2H), 2.20-1.40 (m, 9H).
[0159]
1-benzyl-4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4-piperidinol:¹1 H NMR δ 7.40-6.80 (m, 8H), 3.94 and 3.85 (s, 3H), 3.61 and 3.58 (s, 2H), 2.80-1.90 ( m, 8H).
[0160]
1-benzyl-4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine:¹1 H NMR δ 7.40-6.70 (m, 8H), 5.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.17 (m, 2H) ), 2.68 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.54 (m, 2H).
[0161]
4- (5-fluoro-2-methoxy) phenylpiperidine: mp 254-258 ° C;¹1 H NMR δ 1.53-1.68 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 2.1 Hz, J = 11.7) Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 1.8 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.10-3.22 (m , 2H), 3.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.72-6.93 (m, 3H). Anal. Calcd. For C₁₂H₁₇NOFC1 + 0.14 CH₂C1₂: C, 56.60; H, 6.76; N, 5.44.
Found: C, 56.60; H, 6.92; N, 5.28.
[0162]
Tert-Butyl N-3- [4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) piperidino] propylcarbamate:¹1 H NMR δ 6.90-6.70 (m, 3H), 5.76 (b, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.40-2.90 (M, 4H), 2.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.20-1.60 (m, 9H), 1.45 (s, 9H).
[0163]
3- [4- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) piperidino] -1-propanamine:¹1 H NMR δ 7.00-6.80 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.43 (dd, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05 (dt, 2H, J = 2.4, 11.7 Hz), 1.90-1.20 (M, 10H).
Tert-Butyl 4- (1-naphthyl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate:¹H NMR δ 8.00-7.80 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz, 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.76 (br, 1H), 4.14 (m, 2H), 4 or 3.29 (t , 2H, J = 5.7 Hz), 2.52 (br m, 2H), 1.53 (s, 9H).
[0164]
4- (1-naphthyl) piperidine: HCl salt; mp 330-332 ° C;¹1 H NMR δ 1.66-1.70 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.72-2.84 ( m, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (D, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H). Anal. Calcd. For C_FifteenH₁₈NOC1 + 0.20 CH₂Cl₂: C, 68.96; H, 7.00; N, 5.29. Found: C, 68.64; H, 7.04; N, 5.24.
[0165]
Tert-Butyl N-3- [4- (1-naphthyl) piperidino] propylcarbamate:¹1 H NMR δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 2. 4, 6.9 Hz), 7.60-7.30 (m, 4H), 6.31 (br, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.26 (t, 1H, J = 5) .4 Hz), 3.40-3.00 (m, 6H), 2.54 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.24 (dt, 2H, J = 3.0, 11) .4 Hz), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
[0166]
4- (3-methyl-2-pyridyl) -4-piperidinol:¹H NMR δ 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 4.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1H) , J = 0.8, 7.5 Hz), 3.07 (dt, 2H, J = 2.7, 12.3 Hz), 2.89 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). , 2.22 (dt, 2H, J = 4.8, 12.3 Hz), 1.39 (dm, 2H, J = 12.3 Hz).
[0167]
Tert-Butyl 4- (3-methyl-2-pyridyl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridine-carboxylate:¹H NMR δ 8.16 (dd, 1H, J = 1.2, 3.3 Hz), 7.51 (dm, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 4) .8, 7.5 Hz), 5.73 (br, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.40 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H).
[0168]
Tert-Butyl N-3- [4- (3-methyl-2-pyridyl) piperidino] propylcarbamate:¹1 H NMR δ 8.37 (dd, 1H, J = 4.2, 4.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.20 (dd, 1) H, J = 4.5, 7.5 Hz), 6.73 (br, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2. 80-2.40 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.82 (p, 2H, J = 6.3 Hz), 1.54 (d, 2H, J = 12. 0 Hz).
[0169]
Tert-Butyl 4- (3-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate:¹H NMR δ 7.23 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.02 (br, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H) , 3.62 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.51 (br, 2H), 1.49 (s, 9H).
[0170]
1-benzyl-4-methyl-piperidin-4-ol: methyllithium (Et₂1.4M in O, 54.0 mL) was added to a solution of 1-benzyl-4-piperidone in anhydrous ether (5.00 mL, 27.0 mmol) at -78 ° C under argon. Stirring was continued at -78 ° C for 1.5 hours. Ether (200 mL) and water (40 mL) were added and the two phases were separated. Etch aqueous solution₂Extracted with O (3 × 50 mL). The combined organic solution was dried using magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed (EtOAc then EtOAc: MeOH 9: 1) to give 4.81 g (87%) of the desired product as a colorless oil.¹1 H NMR δ 1.21 (s, 3H), 1.56 (dt, J = 13, 3 Hz, 2H), 1.65 (td, J = 10, 4 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 10,3 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.29 (m, 4H);^ThirteenC NMR 隆 30.44, 39.37, 50.39, 63.80, 68.50, 127.56, 128.80, 129.80, 139.17.
[0171]
1-Benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine: 1-benzyl-4-methylpiperidin-4-ol (4.81 g, 23.4 mmol) was added to AlCl in benzene (100 mL) at room temperature under argon at room temperature.₃Added to suspension (15.62 g, 117 mmol). The mixture was stirred at reflux for 24 hours, then cooled and carefully poured into ice water (100 g of ice, 50 mL of water). At 0 ° C., 6N aqueous NaOH was added to adjust the pH of the aqueous phase to 11-12. The combined organic solution was dried using magnesium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed (hexane: Et.₂O = 19: 1 to 9: 1, then hexane: EtOAc = 3: 1) to give the desired product (3.23 g, 52%) as a brown oil.¹2 H NMR δ 1.25 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 50 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 4H);^ThirteenC NMR δ 36.82, 37.65, 50.95, 54.93, 64.08, 126.19, 126.51, 127.59, 128.83, 128.95, 129.005, 129.89 , 139.24.
[0172]
4-Methyl-4-phenylpiperidine: A freshly prepared solution of formic acid (methanolic acid) (4.4% by weight, 70 mL) was added to 1-benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine (3.23 g, 12.2 mmol). ). To the resulting solution was added 10% palladium on carbon (2.00 g). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solid was filtered off and MeOH (30 mL), H₂O (15 mL), CH₂Cl₂(30 mL) and MeOH (15 mL). The combined filtrate and washings are concentrated and the residue is₂Cl₂(50 mL) and H₂Dissolved in O (10 mL). The aqueous phase pH was adjusted to 11 by adding 1N aqueous NaOH. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily residue is purified by flash chromatography (CHCl in MeOH₃/ MeOH / 2N @ NH₃= 100/4/0 to 100/20/10), 1-benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine (1.20 g) and 1.10 g of 4-methyl-4-phenylpiperidine (51%, starting used) 82%).¹H NMR δ 1.24 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 7. 19 (m, 1H), 7.32 (m, 4H);^ThirteenC NMR [delta] 37.22, 38.54, 43.44, 47.74, 126.31, 127.43, 129.01, 149.73.
[0173]
3-Aminopropyl-4-methyl-4-phenylpiperidine: 4-methyl-4-phenylpiperidine (1.00 g, 5.70 mmol), 3-bromo-propylamine hydrobromide (1.87 g, 9.55 mmol) and A solution of potassium carbonate (1.97 g, 14.2 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred under reflux for 36 hours. After removing the solvent, water (50 mL) was added and the pH was adjusted to 11-12 by adding 1N aqueous NaOH. Mixture CH₂Cl₂(150 mL + 3 × 100 mL). The combined organic solution was dried using magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by flash chromatography (CHCl in MeOH₃/ MeOH / 2N @ NH₃= 100/20/10) to give the desired product as a colorless oil (241 mg, 18%).¹H NMR δ 1.18 (s, 3H), 1.61 (p, J = 7 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.02 (brs, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.30 (m, 4H);^ThirteenC NMR [delta] 30.28, 36.78, 37.64, 41.51, 50.96, 57.51, 126.16, 126.40, 128.91, 149.20.
[0174]
Preparation of 3- [4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl] propylamine
4- (4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride: 10% palladium on charcoal in a solution of 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (10 g) in methanol (200 mg) (0.5 g) was added and the mixture was hydrogenated at 50 psi for 3 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated, leaving the product (10.0 g) as a white powder. This product was used in the next step without purification. The product is¹Appeared to be pure based on 1 H NMR and TLC analysis.¹1 H NMR δ 1.95-2.03 (br d, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.91-3.07 (Br q, 2H), 3.60-3.64 (br d, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 9.60 (Br s, 1H), 9.71 (br s, 1H).
[0175]
4- (4-fluorophenyl) piperidine: mp ° C; 1H NMR δ 1.51-1.66 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53-2 .64 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H). C₁₁H₁₄NF + C₄H₄O₄For C; 58.70; H, 5.83; N, 4.18. Found: C, 58.72; H, 5.84; N, 3.98.
[0176]
3- [4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl] propylphthalimide in DMF (100 mL): 4- (4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (5.08 g, 23.2 mmol), 3-bromo A mixture of propylphthalimide (6.22 g, 23.2 mmol) and potassium carbonate (15 g) was stirred at 95-100 <0> C for 12 hours. About 80% of the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (200 mL), washed with brine (3 × 100 mL) and dried (Na₂SO₄). The solvent was evaporated from the ethyl acetate solution and the residue was subjected to column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1 to 100% ethyl acetate) to give a crude product (7.50 g, 88%). The crude product was crystallized from isopropanol to give a white crystalline solid (4.50 g, first crop). This material was used in the next step. The mother liquor was concentrated and cooled to give a second crop, the desired product (1.0 g).¹1 H NMR δ 1.43-1.52 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.33-2.46 ( m, 3H), 2.94-2.99 (br d, 2H), 3.78 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.70- 7.74 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H).
[0177]
3- [4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl] propylamine: Hydrazine (4 mL) was added to 3- [4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl] propylphthalimide (4.50 g, 12 .3 mmol) in methanol (200 mL) and the mixture was stirred under reflux for 8 hours. The solution was cooled to room temperature and the resulting white solid was filtered and washed with 20 mL of methanol. The solvent was evaporated from the filtrate and the residue was dried under vacuum for 4 hours. The crude product was dissolved in 50 mL of chloroform, stirred for 1 hour, and filtered. The white solid was washed with additional chloroform (20 mL) and evaporated from the combined filtrates, leaving the crude product as an oil. The oil was subjected to column chromatography (dichloromethane / methanol / 2M ammonia in methanol = 10/3/1) to give the desired product (2.70 g, 93%).¹1 H NMR δ 1.60-1.83 (m, 6H), 1.96-2.07 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 3H), 2.70-2.85 ( (brt, 2H), 3.03-3.07 (brd, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H).
[0178]
4- (4-methyl-4- (3,5-dimethylphenyl) piperidine:
Hygroscopic;¹1 H NMR δ 1.20 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.50 -2.56 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (s , 2H).
[0179]
Piperidine side chain intermediate
Tert-Butyl 4-{[trifluoromethyl] sulfonyl} -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate:
At 0 ° C., n-butyllithium (17.6 mL, 44.2 mmol, 2.5 M in hexane) was added to a diisopropylamine solution (96.2 mL, 44.2 mmol) in 40 mL of dry THF and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to -78 C and 4-oxo-l-piperidinecarboxylate (Aldrich Chemical Company, 40.0 mmol) in THF (40 mL) was added dropwise to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. . Tf in THF (40 mL)₂NPh (42.0 mmol, 15.0 g) was added dropwise to the reaction mixture and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, redissolved in hexanes: EtOAc (9: 1), passed through an alumina plug, which was washed with hexanes: EtOAc (9: 1). The combined extracts are concentrated and the starting material Tf₂16.5 g of the desired product, somewhat contaminated with NPh, were obtained.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 5.77 (s, 1H), 4.05 (dm, 2H, J = 3.0 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.45 (m, 2H) ), 1.47 (s, 9H).
[0180]
Tert-Butyl 4- [3- (amino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinecarboxylate:
2M aqueous Na in dimethoxyethane (5 mL)₂CO₃Solution (4.2 mL), tert-butyl 4-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridine-carboxylate (0.500 g, 1.51 mmol), Of 3-aminophenyl borate hemisulphate (0.393 g, 2.11 mmol), lithium chloride (0.191 g, 4.50 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.080 g, 0.075 mmol) The mixture was heated at reflux for 3 hours under an inert atmosphere (preferably degassing the mixture at an early stage to suppress the formation of triphenylphosphine oxide). The organic layer of the cooled reaction mixture was separated and the aqueous layer was washed three times with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried under reduced pressure and concentrated. The crude product is chromatographed (silica, hexane: EtOAc: dichloromethane = 6: 1: 1 containing 1% isopropylamine added to prevent hydrolysis of BOC groups), yield 81%. Gave 0.330 g of the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.12 (t, 1H, J = 7.60 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.01 (m, 1H), 4.10-4.01 (d, 2H, J = 2.40 Hz), 3 .61 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESMS m / e: 275.2 (M + H)⁺. C₁₆H₂₄N₂O₂For C; 70.04; H, 8.08; N, 10.21; Found: C, 69.78; H, 7.80; N, 9.92.
[0181]
Tert-Butyl 4- [3- (amino) phenyl] -1-piperidinecarboxylate
A mixture of 3.10 g tert-butyl 4- [3- (amino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylate and 1.0 g 10% Pd / C in 200 mL ethanol. Was hydrogenated at room temperature for 2 days using a balloon method. The reaction mixture was filtered and washed with ethanol. The combined ethanol extracts are concentrated under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica (dichloromethane: methanol = 95% with 1% of isopropylamine added to prevent hydrolysis of the BOC group: 5) 2.63 g of the desired product was obtained (84%).
[0182]
Tert-Butyl 4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate
¹H NMR (400 MHz, CHCl₃) Δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51 (t, 1H) , J = 8.0 Hz), 6.20 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.61 -2.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); ESMS m / e: 249.1 (M + H-C₄H₈)⁺ .
[0183]
1,2,3,6-tetrahydro-4- (3-nitrophenyl) pyridine:
A stirred solution of 5.00 g (16.0 mmol) of tert-butyl 1,2,3,6-tetrahydro-4- (3-nitrophenyl) pyridine-1-carboxylate in 100 ml of 1,4-dioxane. Then, HCl gas was bubbled at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature and HCl gas continued to be bubbled in for an additional hour. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in the neat 50 mL and neutralized by adding pelleted KOH. The aqueous solution was extracted three times with 80 mL of dichloromethane, and the combined organic extracts were dried (MgSO 4).₄), Filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, 1% isoproamine, dichloromethane: methanol = 9: 1) to give 2.85 g of the desired product (87.5% yield).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 (t, 1H) , J = 8.0 Hz), 6.35-6.25 (m, 1H), 3.58 (appr.q, 2H, J = 3.0 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 5) .6 Hz), 2.54-2.46 (m, 2H).
[0184]
Tert-Butyl 3- (4- (3-nitrophenyl) 3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) propylcarbamate:
In 250 mL of 1,4-dioxane, 2.80 g (14.0 mmol) of 1,2,3,6-tetrahydro-4- (3-nitrophenyl) pyridine, 3.60 g (15.0 mmol) of N- ( Tert-Butyl 3-bromopropyl) carbamate, 11.6 g (84.0 mmol) of K₂CO₃A mixture of 14.6 mL (84.0 mmol) of diisopropylethylamine and 0.78 g (2.00 mmol) of tetrabutylammonium was heated at reflux for 14 hours. The reaction mixture is filtered, the filtrate is dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure, then the residue is purified by column chromatography (silica, containing 1% isopropylamine, dichloromethane: methanol = 9: 1), 4.35 g Of the desired product (85.7% yield).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.24 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 1.9, 8.0 Hz), 7.70 (appr. D, 1H, J = 8) 2.0 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.23 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.75 (t, 2H) , J = 5.6 Hz), 2.64-2.54 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); ESMS m / e: 362 .2 (M + H)⁺.
[0185]
3- (4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) -1-propanamine:
4.35 (12.0 mmol) of tert-butyl 3- (4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) propylcarbamate in 100 mL of 1,4-dioxane. HCl gas was bubbled into the stirred solution at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature and HCl gas continued to be bubbled in for an additional hour. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 mL of water, and then neutralized by adding pelleted KOH. The aqueous solution was extracted three times with 80 mL of dichloromethane, and the combined organic extracts were dried (MgSO 4).₄), Filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, containing 1% isopropylamine, dichloromethane: methanol = 9: 1) to give 3.05 g of the desired product (yield 97.0%).
[0186]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.24 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 1. 8, 8.2 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.24 (m, 1H), 3.21 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 2 .84 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.64-2.54 (m, 4H), 1.76 (m, 2H); ESMS m / e: 262.2 (M + H)⁺C₁₄H₁₉N₃O₂ (0.06 CHCl₃Calculated: C, 62.90; H, 7.16; N, 15.65; Found: C, 63.20; H, 7.16; N, 15.65.
[0187]
(4S) -3-[({3- [4- (3-aminophenyl) -1-piperidinyl] propyl} amino) carbonyl] -4- (3.4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) Methyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate:
3.02 g (6.33 mmol) of 1- (4-nitrophenyl) (6S) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxymethyl) -2-oxo-3,6 in 200 mL of dichloromethane. -Dihydro-1,5 (2H) -pyrimidinedicarboxylate 5-methyl, 1.50 g (5.80 mmol) of 3- (4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl ) -1-Propanamine, 7.94 g (75.5 mmol) of K₂CO₃And 100 mL of methanol was stirred at room temperature under argon for 1 hour. The reaction mixture was filtered under reduced pressure and concentrated. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed three times with 15 mL of 5% aqueous NaOH solution, and the organic layer was dried (MgSO 4).₄) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of absolute ethanol containing 0.50 g of 10% Pd / C, and the reaction mixture was stirred under a hydrogen balloon for 24 hours. The reaction mixture was passed through a column of Celite 545 filter agent, washed with ethanol, and the filtrate was dried (MgSO 4).₄) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, containing 1% isopropylamine, dichloromethane: methanol = 9.5: 0.5) to give 1.65 g of the desired product (52.0% yield).
[0188]
Tert-Butyl 4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate:
4.00 g (16.0 mmol) of tert-butyl 4- (3-aminophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate and 5.60 mL (32.0 mmol) in 100 mL of dichloromethane. To the solution of diisopropylethylamine was slowly added 1.90 mL (19.0 mmol) of isobutyryl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water, dried (MgSO₄) And then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, hexane: dichloromethane: methanol: isopropylamine = 50: 46: 3: 1) to give 2.90 g of the desired product (52.0% yield). .¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H) , J = 7.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (appr.t, 2H, J = 4.9 Hz), 2.51 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.25 (d, 6H, J = 7.4 Hz); ESMS m / e: 345.5 (M + H)⁺. C₂₀H₂₈N₂O₃+0.175 CHCl₃Calculated: C, 66.33; H, 7.77; N, 7.67; Found: C, 66.20; H, 7.41; N, 7.88.
[0189]
Tert-Butyl 4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-piperidinecarboxylate:
2.100 g (8.40 mmol) of tert-butyl 4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -3,6-dihydro-1 (2H) pyridinecarboxylate and 0.80 g of 10 in 100 mL of ethanol. The% yield mixture of Pd / C was stirred under a hydrogen balloon for 24 hours. The reaction mixture was passed through a column of filter agent Celite 545 and the filtrate was dried (MgSO 4).₄) And then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, containing 1% isopropylamine, dichloromethane: methanol = 9.5: 0.5) to give 2.40 g of the desired product (yield 84.0). %).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.20 -4.10 (m, 2H), 2.86-2.45 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (d , 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m / e: 345.2 (M + H).⁺C₂₀H₃₀N₂O₃+ 0.3H₂Analysis for O: Calcd: C, 68.27; H, 8.77; N, 7.96; Found: C, 68.25; H, 8.54; N, 7.84.
[0190]
2-Methyl-N- [3- (4-piperidinyl) phenyl] propanamide:
HCl gas was added to a stirred solution of 2.20 (6.50 mmol) of tert-butyl 4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-piperidinecarboxylate in 100 mL of 1,4-dioxane. It was bubbled at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature and HCl gas was continued to be bubbled in for another hour. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 mL of water, and then neutralized by adding pelleted KOH. The aqueous solution was extracted three times with 80 mL of dichloromethane, and the combined organic extracts were dried (MgSO 4).₄), Filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica, containing 1% isopropylamine, dichloromethane: methanol = 9: 1) to give 0.700 g of the desired product (46.0% yield).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H) , J = 7.8 Hz), 3.23-3.14 (m, 5H), 2.82-2.57 (m, 4H), 1.20 (d, 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m / e: 247.2 (M + H)⁺;
The hydrochloride salt was used for the combination analysis: C_FifteenH₂₂N₂O + HCl + 0.15 CHCl₃For C; 60.51; H, 7.76; N, 9.32; Found: C, 60.57; H, 7.83; N, 8.88.
[0191]
3- (4-piperidinyl) aniline:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.01 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.62-6.54 (m, 3H), 3.16 (brd, 2H, J = 10.3 Hz), 2. 75 (dt, 2H, J = 2.7 12.3 Hz), 2.56 (tt, 1H, J = 3.6, 12.3 Hz), 1.81 (brd, 2H, J = 12. 3 Hz), 1.65 (dq, 2H, J = 4.0, 12.3 Hz); ESMS m / e: 177.2 (M + H)⁺.
[0192]
Tert-Butyl 4- (4-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate:
In a 25 mL RB flask equipped with a condenser, tert-butyl 4-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate (0.71 g), sodium carbonate ( 0.430 mL of a 2M solution), lithium chloride (0.382 g), tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) (0.173 g) and ethylene glycol dimethyl ether (10 mL) were added. The reaction mixture was flushed with argon three times, then the reaction mixture was heated to 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with methylene chloride (30 mL) and water (30 mL), and then the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted three times with 20 mL of methylene chloride and the combined organic extracts were washed with saturated NH4Cl (20 mL) and brine (20 mL),₄And concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography (1% NH₃And hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give the product as a yellow oil (0.55 g, 59.9%). The compounds are not stable at room temperature and can be used rapidly within a practical range.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.20 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.24 (m, 1H), 4.13 (m, 2H) ), 3.67 (appr. T, 2H, J = 5.5 Hz), 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
[0193]
4- (4-nitrophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine:
4- (4-Nitrophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine is obtained by adding HCl gas and 4- (4-nitrophenyl) -3,6-dihydro- in dioxane (5.0 mL) at room temperature. Prepared following a procedure similar to the preparation of 2-methyl-N- [3- (4-piperidinyl) phenyl] propanamide using tert-butyl 1 (2H) -pyridinecarboxylate. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (69.8 mg). The crude product was used in the next reaction without further purification.
[0194]
Dihydropyridine imide intermediate
3- (3,4,5-trifluorobenzylidene) -2,4-pentanedione: 3,4,5-trifluorobenzaldehyde (4.20 g, 26.2 mmol) in 2,4-benzene (150 mL), 2,4- A mixture of pentanedione (2.62 g, 26.2 mmol), piperidine (0.430 g, 5.00 mmol) was heated at reflux with stirring in a Dean-stark apparatus for 8 hours. The benzene was evaporated and the yellow oily residue was used in the next step without further purification.
[0195]
1- [2-methoxy-4-methyl-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-5-pyrimidinyl] ethanone:
3- (3,4,5-trifluorobenzylidene) -2,4-pentanedione (26.2 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (3.22 g, 39.3 mmol), and NaHCO3 in EtOH (400 mL) (6.6 g, 78.6 mmol) was heated with stirring at 95-100 <0> C for 6 hours. The mixture was filtered then the solid filter cake was washed with ethanol (100 mL). The solvent was evaporated from the combined filtrates and the crude product was purified by flash column chromatography (EtOAc / hexane = 1/9 to 1/4) to give the desired product as an oil (2. 80 g, 36%).
[0196]
5-Acetyl-2-methoxy-4-methyl-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1 (6H) -pyrimidinecarboxylic acid-4-nitrophenyl:
4-Nitrophenyl chloroformate (1.89 g, 9.38 mmol) was added to CH at 0-5 ° C.₂Cl₂1- [2-Methoxy-4-methyl-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-5-pyrimidinyl] ethanone (2.80 g, 9.38 mmol) in (200 mL). And a solution of pyridine (10 mL) and the resulting mixture was brought to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (dichloromethane / EtOAc = 1 / 9-3 / 20) to give the desired product as a white powder (4.00 g, 92%). ).
[0197]
4-nitrophenyl 5-acetyl-4-methyl-2-oxo-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinecarboxylate:
6N aqueous HCl solution (4 mL) at 0-5 ° C. in THF (100 mL) in 5-acetyl-2-methoxy-4-methyl-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1 (6H). To a well stirred solution of 4-nitrophenyl-pyrimidinecarboxylate (4.00 g, 8.63 mmol), then the mixture was allowed to come to room temperature. After 2 hours, the solvent was evaporated and the product was dried under reduced pressure. The product was obtained as a pure single compound (3.88 g, 100%) and used in the next step without further purification.¹1 H NMR (DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.15 -7.07 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ESMS m / e: 450.2 (M + H)⁺C₂₀H₁₄F₃N₃O₆Analysis for: Found: C, 53.46; H, 3.14; N, 9.35. Calculated: C, 53.26; H, 3.21; N, 9.35.
[0198]
Benzyl 2-propionyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) -2-propenoate:
A solution of propionyl benzylacetate (36.3 g, 176 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyde (25.0 g, 176 mmol), piperidine (0.86 mL, 9.0 mmol) and acetic acid (0.49 mL, 9.0 mmol) was prepared. Heat at reflux with water removal for 5 hours using a Dean-Stark apparatus. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc. The organic layer is washed with water (100 mL), then with brine (100 mL), then anhydrous Na₂SO₄And dried. Evaporation of the solvent gave a pale yellow syrup (60.2 g). The obtained product was used in the next step without further purification.
[0199]
Benzyl 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate:
In DMF (190 mL), benzyl 2-propionyl-3- (3,4,5-trifluorophenyl) -2-propinate (16.0 g, 48.0 mmol), hydrogen sulfate-O-methylisourea (16.65 g) , 97.02 mmol), NaHCO₃(16.3 g, 130.2 mmol) was stirred at 70 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, the filtrate was diluted with EtOAc (300 mL), then washed four times with 100 mL of water, washed with 200 mL of brine, and washed with NaSO₄And dried. After removal of the solvent, the residue was purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / hexane = 10% to 30%) and 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2 as a colorless oil. Benzyl-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate was obtained (10.6 g, 58% yield). The product is¹After analysis by 1 H NMR spectroscopy, it was used immediately in the next step. Analysis showed that the product was an amine / imine tautomer.
[0200]
5-Benzyl 1- (4-nitrophenyl) 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,5 (6H) -pyrimidinedicarboxylate:
CH₂Cl₂In (300 mL), benzyl 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate (27.5 g, 68.75 mmol) and pyridine (9. (2 mL) to a well stirred solution of 4-nitrophenyl chloroformate (14.49 g, 82.5 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 hours and then washed twice with 150 mL of a 10% aqueous KOH solution. Separate the organic layer and add NaSO₄Dry using. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was used in the next step without further purification.¹H NMR (CDCl₃) Δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81-2.98 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.14 (ABq, 2H), 6 .28 (s, 3H), 7.03-7.29 (m, 8H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
[0201]
Benzyl 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1-({[(1R) -1-phenylethyl] amino} carbonyl) -1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate :
5-Benzyl 1- (4-nitrophenyl) 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,5 (6H) -pyrimidinecarboxylate (12.11) in THF (150 mL). To a stirred mixture of 6 g, 22.86 mmol) was added a solution of R-(+)-α-methylbenzylamine (3.53 mL, 27.44 mmol). Stirring was continued for 12 hours and the solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the yellow residue in chloroform (200 mL) and add 30 mL of 10% K₂CO₃Washed twice with the solution. Organic layer₂SO₄Dry with, filter and remove the solvent under reduced pressure. The resulting mixture of diastereomers was separated by column chromatography using silica gel (petroleum ether: ether = 9: 1 to 4: 1). Eluted first major product (+)-6- (3.4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1-({[ethyl] amino by [(1R) -1-Few]} Carbonyl) -1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate: colorless oil, Rf = 0.31 (petroleum ether: petroleum ether = 4: 1); wt = 3.8 g (60% yield); α]_D = + 267.05 (c = 0.76, CHCl₃);¹H NMR (CDCl₃) Δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (m, 1H), 5.09 (ABq, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.99-7.36 (m, 13H).
[0202]
Eluted second main product (-)-6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1-({[(1R) -1-phenylethyl] amino} carbonyl) Benzyl-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate;
Colorless oil, Rf = 0.22 (petroleum ether: petroleum ether = 4: 1); wt = 3.2 g (51.2% yield); [α]_D = -146.89 (c = 0.38, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) Δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 5.11 (ABq, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.91-7.34 (m, 13H).
[0203]
Benzyl (+)-6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate:
CH₂Cl₂Medium, (+)-6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1-({[(1R) -1-phenylethyl] amino} carbonyl) -1,6-dihydro- To a stirred solution of benzyl 5-pyrimidinecarboxylate (17.1 mmol, 9.35 g) was added 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undes-7-ene (17.1 mmol, 2.56 mL). In addition, stirring was continued at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EtOAc / hexane = 3: 1 as eluent). 5.27 g of benzyl (+)-6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate was obtained (77% yield).
[0204]
5-benzyl-5- (4-nitrophenyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,5 (6H) -pyrimidinedicarboxylate:
CH₂Cl₂(150 mL) in benzyl (+)-6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate (6.4 g, 16.0 mmol) and To a well stirred solution of pyridine (1.5 mL) was added 4-nitrophenyl chloroformate (3.41 g, 19.2 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 hours, then it was washed twice with 100 mL of 10% aqueous KOH solution. The organic layer is separated and Na₂SO₄And dried. The solvent was removed under reduced pressure. The residue (+)-1- (4-nitrophenyl) 6- (3,4-difluorophenyl) -4-ethyl-2-methoxy-1,5 (6H) -pyrimidinedicarboxysan-5-benzyl further Used in the next step without purification.
[0205]
a. 2- (4-methoxybenzyl) -2-thiopsoid urea hydrochloride
To a well stirred suspension of thiourea (7.6 g, 0.1 mol) in THF (50 mL) at 0 ° C. was added 4-methoxybenzyl chloride (16 g, 0.1 mol) for 10 minutes and the reaction mixture was added. To room temperature. After 2 hours, the reaction mixture was heated to 65 ° C. and kept at this temperature for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with diethyl ether (200 mL). The precipitate formed was filtered and dried (22.5 g, 96% yield).
[0206]
m. p. 161-163 ° C.
[0207]
b. Methyl 2-{(4-nitrophenyl) methylene} -3-oxobutyrate
In 2-propanol (400 mL), 4-nitrobenzaldehyde (15.1 g, 0.1 mol), methyl acetoacetate (12.773 g, 0.11 mol), piperidine (0.41 g, 4.80 mmol), and acetic acid (0. .288 g, 4.8 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting white solid, methyl 2-{(4-nitrophenyl) methylene} -3-oxobutyrate, was filtered, washed twice with 50 mL of 2-propanol, and dried (21.8 g, 93% yield). .
[0208]
c. 1.6-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-[{(4-methoxyphenyl) methyl} thio] -4-methyl-6- (4-nitrophenyl) pyrimidine {2-{(4 Methyl-nitrophenyl) methylene} -3-oxobutyrate (8.96 g, 0.04 mol), 2- (4-methoxybenzyl) -2-thiopsoid urea hydrochloride (9.28 g, 0.04 mol), and NaOAc ( (3.28 g, 0.04 mol) was stirred and heated at 70-75 ° C. for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water (300 mL) and extracted twice with 400 mL of EtOAc. The combined EtOAc extracts were combined with 60 mL of 10% NaHCO₃, Twice with 100 mL of brine and then dried (MgSO 4).₄). The solvent was evaporated and the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel (30% EtOAc in hexane as gradient eluent). The desired product was obtained as an oil. The product became a yellow solid in a triturant with EtOAc (11.4 g, 66.7% yield),¹1 H NMR indicated a mixture of tautomers. m. p. 138-139 ° C; ¹H NMR (CDCl₃) Δ 2.15 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.05 and 5.78 (s and d, J = 3 Hz, 1H), 4 0.08, 4.20 (AB q, J = 12.5 Hz 2H), 4.21 and 6.40 (s and d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (2 d, J = 8. 5 Hz, 2H), 7.08 (2 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (2 d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.7 (2 d, J = 8 .8 Hz, 2H); C₂₁H₂₁N₃O₅Analysis for S: Calculated: C, 59.00; H, 4.95; N, 9.83. Found: C, 59.02; H, 4.93; N, 9.77.
[0209]
d. 1,6-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-[{(4-methoxyfel) methyl} thio] -4-methyl-6- (4-nitrophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl ] Pyrimidine
1,6-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-[{(4-methoxyphenyl) methyl} thio] -4-methyl-6- (4-nitrophenyl) pyrimidine (4.50 g, 10.5 mmol), NaHCO₃(3.69 g, 0.044 mol), CH₂Cl₂(200 mL), and to a well-stirred mixture of water (50 mL) at 0-5 ° C., 4-nitrophenyl chloroformate (2.40 g, 12.0 mmol) was added over 5 minutes and the reaction mixture was allowed to reach room temperature. . After 10 h, TLC analysis of the reaction mixture indicated the presence of a small amount of the starting pyrimidine, so additional 4-nitrophenyl chloroformate (0.65 g, 0.0032 mol) was added and stirring continued for another 4 h . The two layers are separated and CH₂Cl₂The layer is washed with 50 mL of saturated aqueous NaHCO₃Wash with solution 3 times, dry (MgSO 4)₄), The solvent was evaporated. CH residue₂Cl₂And hexane to give the product as white crystals (5.50 g, 88.4% yield). m. p. 156-157 ° C;¹H-NMR (CDCl₃) 6 2.53 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06, 4.36 (ABq, J = 13.5 Hz, 2H), 6 .30 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J-8. 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz) , 2H); C₂₈H₂₄N₄O₉Analysis for S; Calculated: C, 56.75; H, 4.08; N, 9.45. Found: C, 56.49; H, 4.28; N, 9.25.
[0210]
a. 6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxycarbonyl-4-bromomethyl-1-[(4-nitrophenyl-oxo) carbonyl] pyrimidine
6- (Benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyl-oxo) carbonyl] pyrimidine in 1.5 mL of chloroform. To a well stirred solution of (0.310 mmol, 0.140 g) at 0 ° C. was added a solution of bromine (0.310 mmol, 0.020 mL) in 1.5 mL of chloroform, and the solution was added in 1.5 hours. Brought to room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is again₃(10 mL) and washed with brine. The organic layer is separated and Na₂SO₄, Filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give 0.15 g of 6- (benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxycarbonyl as a yellow foam. 4-Bromomethyl-1-[(4-nitrophenyl-oxo) carbonyl] pyrimidine was obtained (88% yield). The crude product was used in the next step without purification.¹H NMR (CDCl₃) Δ 3.79 (s, 3H), 4.72 (ABq, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.51 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 2H) ).
[0211]
c. 4- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -2,5-dioxo-6-1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-D] pyrimidine-3 (4H) -Carboxylic acid 4-nitrophenyl
6- (3,4-benzofurazan-5-yl) -1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxy-carbonyl-4-bromomethyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (0. (27 mmol, 0.15 g) was heated in an oil bath for 3 hours (bath temperature 130 ° C.). The brownish-yellow residue thus obtained is purified by CHCl₃And washed as an off-white solid with 4- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -2,5-dioxo-1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-d ] Pyrimidine-3 (4H) -carboxylic acid 4-nitrophenyl was obtained. The product was used in the next step without further purification (0.11 g as is, 93% yield).¹H NMR (DMSOd₆) Δ 8.38-7.56 (m, 7H), 6.33 (s, 1H), 5.02 (s, 2H); C₁₉H₁₁N₅0₈+ 2.3H₂Analysis for 0; Calculated: C, 47.85; H, 3.28; N, 14.63. Found: C, 47.73; H, 2.51; N, 14.77.
[0212]
5-methyl 1- (4-nitrophenyl) 4- (bromomethyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-3,6-dihydro-1,5- (2H) -pyrimidinedicarboxylate
6- (3,4-Difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (1 To a well-stirred solution of 0.5 mmol, 0.65 g) was added a solution of bromine (1.5 mmol, 0.09 mL) in 3 mL of chloroform at 0 ° C., and the solution was allowed to come to room temperature over 1.5 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is again₃(20 mL) and washed with brine. The organic layer is separated and Na₂SO₄Dry with, filter and remove the solvent under reduced pressure to give the desired product as a yellow foam. The product was used in the next step without purification.¹H NMR δ 3.75 (s, 3H), 4.67 (ABq, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[0213]
4-nitrophenyl 4- (3,4-difluorophenyl) -2,5-dioxo-1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-D] pyrimidine-3 (4H) -carboxylate
5-methyl 1- (4-nitrophenyl) 4- (bromomethyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-3,6-dihydro-1,5- (2H) -pyrimidinedicarboxylate (1.5 mmol, 0.81 g) was heated in an oil bath for 3 hours (bath temperature 130 ° C.). The brown residue thus obtained is separated from CHCl₃Washed to afford the desired product as a light brown solid. The product was used without further purification at the positive end (0.51 g as is).¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.94 (br s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H), 8.35 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
[0214]
4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,5-dioxohexahydrofuro [3,4-D] pyrimidine-3 (4H) -carboxylic acid 4-nitrophenyl:¹1 H NMR (DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.81 -6.65 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.85 (ABq, 2H); ESMS m / e: 440.1 (M + H).⁺ C₂₀H_FifteenN₃O ₉+ 1.5H₂Analysis for O; Calculated: C, 51.29; H, 3.87; N, 8.97. Found: C, 51.38; H, 2.85; N, 8.73.
[0215]
5-methyl 1- (4-nitrophenyl) (6S) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-1,5 (2H) -pyrimidinedicarboxy rate:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.29 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.25-7.11 (m, 3H), 6.37. (S, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ESMS m / e: 448.1 (M + H).⁺ C₂₀H_FifteenF₂N₃O₇For C; 53.70; H, 3.38; N, 9.39. Found: C, 53.35; H, 3.36; N, 9.27.
[0216]
Benzyl
4-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl cyclohexylcarbamate}:
Oxalyl chloride (1.1 equiv) was added dropwise to a mixture of 4-[[(tert-butoxycarbonyl) -amino] methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (1 equiv, Maybridge) in toluene. The mixture was stirred at room temperature for 2 to 6 hours, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone, and the resulting mixture was treated with aqueous sodium azide (1 After the reaction was completed, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the combined extracts were dried and concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone and warm benzene ( After the reaction was completed, benzyl alcohol was added to the reaction mixture and expanded for 2 days to separate the desired product (typically . Schroeter Ber 1909, 42, 3356;.... And Allen, C.F.H .; Bell, A. Org Syn Coll 3 Volume (1995) 846).
[0217]
A benzyl solution of 4-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexylcarbamate in MeOH containing 10% Pd / C was hydrogenated at 50 psi overnight. The reaction mixture was filtered through Celite 545, and Celite 545 was washed with methanol. The combined methanol extracts were concentrated under reduced pressure to give trans-tert-butyl @ 4-aminocyclohexylmethylcarbamate (95%).
9H-9-Fluorenylmethyl N- [4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbamate N- [4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbamate:¹6 H NMR δ 8.02 (br, 1H), 7. 33 (m, 5H), 5. 07 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.40 (br m, 1H), 2.80 (br m, 2H), 1.94 (ABq, 4H), 1.68 (br) , 1H), 1.30-1.00 (m, 5H).
[0218]
N1- [4- (aminomethyl) cyclohexyl] -1-naphthamide:
HCl in dioxane (10 mL, 4N) is added to a solution of tert-butyl [4- (1-naphthoyl-amino) cyclohexyl] methylcarbamate (0.350 g) in dichloromethane (20 mL), stirred overnight and reduced pressure To afford the desired product.¹1 H NMR δ 8.24 (dd, 1H, J = 1.2, 8.7 Hz), 7.85 (dt, 2H, J = 2.7, 9.7 Hz), 7.60-7.30 (M, 4H), 5.98 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.53 (d, 2H, J = 6.0) Hz), 2.02 (ABq, 4H), 1.41-1.90 (m, 4H).
[0219]
N- (4-[(1-Naphthylcarbonyl) amino] -cyclohexylmethyl) -tert-butyl carbamate:
A mixture of 1-naphthoic acid (1.00 mmol, 0.172 g), DMAP (2.00 mmol, 0.250 g) and ECD (0.383 g, 2.00 mmol) in dry dichloromethane (20 mL) was added at room temperature for 0.5 min. Stir for hours, followed by the addition of tert-butyl (4-amino) cyclohexyl) methyl-carbamate (1.09 mmol, 0.250 g). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and purified by flash chromatography to give the desired product as a white solid (0.160 g).¹H NMR δ 8.29 (dd, 1H, J = 1.8, 9.1. Hz), 7.89 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 5.85 ( brd, 1H, J = 6.3 Hz), 4.65 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.02 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 2.05 (ABq, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.10 (m, 4H).
[0220]
4-acetyl-1- (3-aminopropyl) -4-phenylpiperidine:
4-acetyl-4-phenylpiperidine (7, 1.53 g, 7.50 mmol), 3-bromo-propylamine hydrogen bromide (1.64 g, 7.50 mmol) and potassium carbonate (1.24 g, 9.00 mmol) In 1,4-dioxane (50 mL) was stirred at reflux for 12 hours. After removing the dioxane, water (50 mL) was added and the pH was adjusted to 11-12 by adding 1N aqueous NaOH. Mixture CH₂Cl₂(100 mL + 3 × 50 mL). The combined organic solution was dried using magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH / Et3N = 100/40/20) to give the desired product as a colorless oil (780 mg, 40%).¹H NMR δ 1.56 (p, J = 7 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (brt, J = 12 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.41 (brd, J = 12 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7 Hz, 4H), 7.18-7.30 (M, 5H);^ThirteenC NMR δ 26.28, 31.11, 33.43, 41.47, 51.62, 55.31, 57.19, 77.32, 77.74, 78.17, 126.95, 127.69 , 129.44, 142.25, 210.15.
[0221]
For the preparation of benzo-4 ', 5' [H] furanpiperidine, see W.S. E. FIG. Parham et al. Org. Chem. (1976) 41, 2268.
[0222]
Tert-butoxy {[3- (benzo-4 ', 5' [H] furanpiperidin-1-yl) propyl] amino} methanol:
To a stirred solution of N-4-benzo-4 ', 5' [H] furanpiperidine (0.566 g, 3.27 mmol) in dioxane (20 mL) was added N- (tert-butoxycarbonyl) -3-bromo. Propylamine (0.772 g, 3.27 mmol) and potassium carbonate (0.904 g, 6.54 mmol) were added and the solution was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and partitioned between chloroform (40mL) and water (5mL). The organic layer was dried using sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by entangled chromatography (ethyl acetate / methanol = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a colorless oil (0.856 g, 79%).¹1 H NMR (1.45 (s, 9H), 1.63-2.04 (m, 6H), 2.33-2.52 (m, 4H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz) , 2H), 3.2 (brs, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.6 (brs, 1H), 7.13-7.28 (m, 4H).
[0223]
3- (4-methyl-4-phenyl-1-piperidinyl) propylamine:
Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to tert-butoxy {[3- (4-methyl-4-phenyl-1-piperidinyl) propyl] -amino} methanol (0.500 g, 1.51 mmol) in dichloromethane (5 mL). The solution was stirred for 1 hour at room temperature. The solution was concentrated, neutralized with a 10% KOH solution, and extracted with dichloromethane (25mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 0.340 g of 3- (4-methyl-4-phenyl-1-piperidinyl) propylamine. The product was used in the next step without further purification.
[0224]
Reaction procedure of amine side chain with p-nitrophenyl carbamate intermediate
General procedure
Amine side chains such as 3- (4-methyl-4-phenyl-1-piperidinyl) propylamine and 5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- An equimolar solution of a p-nitrophenyl carbamate intermediate such as (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine and an equimolar solution of 1-2 equivalents of a base such as diisopropylethylamine overnight. Stir at room temperature. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography to give the desired product. In the case of the 2-methoxy intermediate, conversion to the oxo derivative is made by treatment of the 2-methoxy product with HCl in dioxane.
[0225]
2-oxo-3- {spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] propylamine (0.0319 g, 0.123 mmol) was treated with (±) -6- (3,4-) in dry dichloromethane (10 mL). Difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-ethyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonyl-pyrimidine (0.052 g, 0.112 mmol) and the solution was allowed to reach room temperature. And stirred for 24 hours. After addition of 6N HCl (2 mL), the reaction mixture was stirred for another hour. After neutralization with an aqueous 10% KOH solution, the reaction mixture was extracted three times into 10 mL of dichloromethane. The organic layer was neutralized with sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a syrup (0.040 g).
[0226]
1N HCl in ether (5 mL) was added to the free base in dichloromethane (4 mL) and concentrated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from ether to give the desired compound as a pale yellow solid (0.042 g, 99%). mp 178-182 ° C; C₂₉H₃₄F₂N₄O₅C1₂ + 0.6H₂Analysis for O; Calculated: C, 57.87; H, 5.73, N 9.31. Found: C, 58.11; H, 5.90; N, 8.95.
[0227]
Piperidine using 1- (3-bromo-propylcarbamoyl) -6- (3,4-difluoro-phenyl) -4-methyl-2-oxo-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester General procedure for piperazine reaction
The amine (0.15 mmol) was treated with 1- (3-bromo-propylcarbamoyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-1,6-di-in anhydrous acetone (10 mL). Hydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (43.0 mg, 0.100 mmol) solution was added, followed by NaHCO3 (41 mg, 0.3 mmol) and KI (16 mg, 0.1 mmol). The resulting suspension was heated at reflux for 10 hours and then cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography (EtOAc, then EtOAc / MeOH = 9/1). The product was then dissolved in 2 mL of chloroform, acetone or EtOAc and Et 2₂HCl in O (1M, 0.5 mL) was added at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure to give the desired compound as HCl salt.
[0228]
Example 1
(-)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (3-acetamido) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6- (3 , 4-Difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: ESMS, 612.25 (M + 1);¹1 H NMR δ 1.76-1.87 m, 6H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16 −7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1) 1), 7.94 (s, 1H), 8.98 ( t, J = 5.4 Hz, 1H).
[0229]
Example 2
3-[(3-4- [3- (acetylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylpropyl) amino] carbonyl-4- (3,4-difluorophenyl)- Methyl 6- (methoxy-methyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate:¹H NMR δ 8.90 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.00 (m, 8H), 6.68 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.38 (ABm, 2H), 3.16 ( m, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.56 (m, 4H), 2.35-1.90 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (p, 2H, J = 7.2 Hz); ESMS, 612.25 (M + 1).
[0230]
Example 3
(1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [3- (4-O-acetyl) -4-phenylpiperidin-1-yl] propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-4 -Methoxymethyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxopyrimidine:
4-Acetyl-1- (3-aminopropyl) -4-phenylpiperidine (190 mg, 0.687 mmol) in dry dichloromethane (3 mL) and THF (4 mL) in 5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2. To a stirred solution of 2,3,6-tetra-hydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (281 mg, 0.573 mmol) added. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with 6N aqueous HCl. The reaction mixture was concentrated to a small volume and partitioned between dichloromethane and water (100 mL each). Na₂CO₃Was added to adjust the pH of the mixture to 8, the layers were separated and the aqueous layer was extracted three times with 30 mL of dichloromethane. The combined organic extracts were dried (Na₂SO₄), The product was chromatographed to give the desired product. 1N HCl in ether is CH₂Cl₂The HCl salt was prepared by adding to the solution of the product in. The precipitated salt is filtered, washed with ether, dried under reduced pressure and (1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [3- (4-O-acetyl) as the hydrochloride salt. 4-phenylpiperidin-1-yl] propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxopyrimidine (170 mg, 47%) was obtained. C₃₁H₃₆N₄F₂O₇ + HCl + 0.6 CH₂Cl₂ Mp 82-84 ° C.
[0231]
Example 4
Benzyl ester precursor in the product of Example 4:
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (benzo-4 ', 5' (H) furan) piperidin-1-yl] propyl} -carboxamido-4-ethyl -6- (3,4-Difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine-5-carboxylic acid phenylmethyl ester:¹H NMP δ 7.60-7.00 (m, 12H), 6.85 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.10 (ABq, 2H), 5.67 (s, 2H) ), 4.03 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.40 (appearent q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.20-1.60 (m, 12H), 2.86 (q, 2H, J = 2.5 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[0232]
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (benzo-4 ', 5' (H) furan) piperidin-1-yl] propyl} -carboxamido-4-ethyl -6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride:¹H NMR δ 8.95 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.40-6.95 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (s , 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.10-2.80 (m, 4H). , 2.55-2.20 (m, 1H). , 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H) 1.20 (t, 3H, J = 7.6 Hz); C₉₉H₃₂N₄O₅F₂ + HC1 + 1.5H₂Analysis for O; Calculated: C, 56.36; H, 5.87; N, 8.06. Found: C, 56.72; H, 6.11; N, 7.61.
[0233]
Example 5
1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthoacetic acid methyl ester:
Under argon, α-tetralone (5.00 g, 34.2 mmol) in dry THF (300 mL) was treated with LDA in THF (2M, 18.8 mL) at −78 ° C. The solution was stirred at -78 C for 1 hour. Then methyl bromoacetate (15.7 g, 0.103 mol) was added to the solution and the mixture was stirred overnight and warmed to room temperature. The solvent is evaporated and the residue is CHCl₃(300 mL), washed with water and saturated brine, then Na₂SO₄And dried. After filtration and removal of the solvent, the residue was distilled under vacuum. The product as a colorless oil (7.21 g, 96.5%) was collected at 180 ° C./1 mm @ Hg.¹1 H NMR (400 Mhz) δ 1.98 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.73 (S, 3H), 7.10-8.10 (m, 4H); EI mass spectrum M + at m / z 218.
[0234]
1-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene:
A solution of 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-naphthoacetic acid methyl ester (6.15 g, 28.2 mmol) in THF (150 mL) was treated with LiAlH.₄(2.82 g, 70.5 mmol) and then the reaction mixture was heated at reflux for 5 hours. The suspension was cooled to 0 ° C. and solid Na₂SO₄・ 10H₂O was added to quench. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (5.33 g, 98.3%).
[0235]
¹1 H NMR indicated that an isomer mixture had formed.
[0236]
EI mass spectrum (M + 1) + at m / z 192.
The mixture was used immediately in the next reaction without further purification.
[0237]
2- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-naphthalene:
CH₂Cl₂A solution of a mixture of isomers of 1-hydroxyl-2- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (3.00 g, 15.6 mmol) in MnO (100 mL) was prepared.₂(20.4 g, 0.234 mol). The suspension was stirred at room temperature for 16 hours and filtered to remove solids. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil. The product was further purified by flash chromatography (MeOH / CHCl₃= 5/95) to give a yellow oil (2.00 g, 67.4%).¹1 H NMR δ 1.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.57 (br, 1H), 2.70 (m, 2H), 3. 20 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.00-8.20 (m, 4H); CI mass spectrum (M + 1) + at m / z 191.
[0238]
2- (2-bromoethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-oxonaphthalene:
CH₂Cl₂A solution of 2- (2-hydroxyethyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-l-oxo-naphthalene (2.00 g, 10.5 mmol) in (100 mL) at 0 <0> C with PBr3 (948 mg, 3.0 g). (50 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 72 hours, then poured onto 100 g of ice. Separate the organic layer and add aqueous 10% K₂CO₃Solution, H₂O, saturated NaCl,₂SO₄And dried. After filtration and removal of the solvent, the residue was purified by chromatography (EtOAc / hexane = 1/10) to give a yellow oil (1.18 g, 44.4%).¹1 H NMR δ 1.49 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 64 (m, 2H), 7.10-8.10 (m, 4H); ElMS M + m / z 223, M / M + 2 = 1: 1.
[0239]
2- [2- (4-Benzamino-1-piperidyl) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-naphthalene:
2- (2-bromoethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-oxonaphthalene (1.18 g, 4.66 mmol), 4-benzamide piperidine (952 mg, 4.66 mmol) in acetone (200 mL) and K₂CO₃(1.29 g, 9.32 mmol) was expanded at room temperature for 48 hours. The solid was removed by filtration. The yellow solid obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by chromatography (MeOH / CHCl₃= 5/95). The product was recrystallized from an EtOAc / hexane mixture to give a white powder (268 mg, 15.3%). mp 158-159 ° C;¹1 H NMR δ 1.53 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 50 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-8.10 (m , 9H); CI MS (M + 1) + m / z 377;₂₄H₂₈N₂O₂Analysis for: C, 76.55; 7.51, N, 7.44. Found: C, 76.28; H, 7.46; N, 7.37.
[0240]
Example 6
4- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -3-[(1- [4- (dibutylamino) -benzyl] -4-piperidylmethyl) amino] carbonyl-6-methyl-2 -Methyl oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate:¹1 H NMR δ 7.72 (dd, 1H, J = 0.6, 9.6 Hz), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz) ), 6.59 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2h), 3.24 (t) , 4H, J = 7.8 Hz), 2.80 (m, 2H), 2.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.90− 1.00 (m, 5H), 1.54 (p, 4H, J = 7.8 Hz), 1.35 (sextet, 4H, J = 7.8 Hz), 0.94 (t, 6H, J = 7.8 Hz).
[0241]
Example 7
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (N'-ethyl) -N-benzimidazolyl-piperidin-1yl] propyl} carboxamido-4-methyl-6 (3,4-difluorophenyl) -2-oxopyrimidine hydrochloride:¹H NMR δ 8.95 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.61 (b, 1H), 7.60-6.95 (m, 7H), 6.69 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.94 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.42 (ABm, 4H), 3.30 (m, 2H) , 4.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2). Hz).
[0242]
Example 8
6- (benzofurazan-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo-1- {N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) ) Propyl]} carboxamide-pyrimidine:
6- (Benzofuran-5-yl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- {N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) in MeOH. [Propyl]} carboxamidopyrimidine was treated with 6N HCl at 0 ° C. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and the MeOH was removed under reduced pressure. 6- (benzofurazan-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo-1- {N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) )] Propyl]} carboxamide-pyrimidine hydrochloride was obtained as a white powder. mp 134-137 ° C.
[0243]
Example 9
4- (3-methoxy) -phenyl} piperidine:
HCI salt; mp 150-154 ° C;¹1 H NMR δ 2.04 (s, br, 2H), 2.25 (s, br, 2H), 2.80 (s, br, 1H), 3.09 (s, br, 2H), 3.66 (S, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.79 (s, br, 3H), 7.23 (s, 1H), 9.41 (s, br, 1H); C₁₂H₁₈NOC1 + 0.30 CH₂Cl₂For C; 58.34; H, 7.40; N, 5.53. Found: C, 58.30; H, 7.71; N, 5.35.
[0244]
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1-N- [4- (3-methoxy) -phenyl] piperidin-1-yl] -propyl-carboxamido-4-methoxymethyl-6- (3 , 4-Difluorophenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: mp 80-84 ° C; [α]_D = + 94.7, (c = 0.25, MeOH);¹H NMR δ 1.74-1.84 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 3H), 3.03 (d, J = 3. 11.1 Hz, 2H), 3.24-3.43 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4. 72 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.72-6.84 (m, 3H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.27 ( m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H); C₃₀H₃₇N₄O₆F₂, C1; Calculated: C, 57. 8; H, 6; 0; N, 9.0. Found: C, 57.61; H, 6.57; N, 6.97.
[0245]
Example 10
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (3-acetamido) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6- (3 , 4-Difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: mp 135-138 ° C; [α]_D = +105.5, (c = 0.11, MeOH); ESMS, 614.25 (M + 1);¹1 H NMR δ 1.76-1.87 (m, 6H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz) , 3H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.30-3.42. (M, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H); ESMS, M + 1 614.25.
[0246]
The compound of Example 10 can also be prepared by hydrogenation of the compound of Example 2 (H₂Balloon method, methanol, Pd / C, overnight). A synthetic method similar to the later route (Scheme 11) was used to prepare the triturated analog. It was used as a radioligand in the MCH pharmacological assay.
[0247]
Example 11
3- (4-phenylpiperidin-1-yl) propionitrile:
Acrylonitrile (3.1 mL, 44 mmol, 2.5 eq) was added to a solution of 4-phenylpiperidine (3.00 g, 18.0 mmol) in EtOH (40 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The volatiles were removed to give 3.80 g of the desired product (brown oil, 99%).
[0248]
3- (4-phenylpiperidin-1-yl) propylamine:
BH in THF₃The solution (1.0 M, 83.0 mL, 83.0 mmol, 3.5 eq) was added to 3- (4-phenylpiperidin-1-yl) -propionitrile (5 mL) in anhydrous THF (20 mL) at room temperature under argon. .10 g, 24.0 mmol) solution with stirring. The mixture was heated at reflux for 4.5 hours and then cooled to room temperature. 6N aqueous HCl (130 mL) was added and stirring was continued at 50-70 ° C. for 2 hours. The mixture was basified to pH 9 by addition of 6N aqueous NaOH, EtOAc (100 mL) and CH₂Cl₂(3 × 100 mL). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated. CH residue₂Cl₂(20 mL) and treated with HCl in ether (1.0 M, 50 mL). The solvent was removed, ether (250 mL) was added, the mixture was filtered, and the filter cake was washed with ether. Water (60 mL) was added to the resulting white solid, 1N NaOH was added until the pH reached 10-11, then the aqueous layer was washed with CH.sub.2.₂Cl₂(3 × 50 mL). The combined extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated to give the desired product (4.50 g, 87%).
[0249]
6- (3,4-difluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo-1- {N- [3- (4-phenylpiperidine-1- Yl) propyl]｝ carboxamide-pyrimidine:
6- (3,4-Difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- {N- [3- (4-phenyl-piperidine) in MeOH (5 mL). -1-yl) propyl]} Carboxamidopyrimidine (100 mg, 0.185 mmol, mp = 43-45 ° C.) was treated at 0 ° C. with 6N aqueous HCl (1.5 mL). The solution was stirred at room temperature for 2 hours and the MeOH was removed under reduced pressure. 6- (3,4-difluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxycarbonyl-4-methyl-2-oxo-1- {N- [3- (4-phenylpiperidine-1- Yl) propyl]} carboxamidopyrimidine hydrochloride was obtained as a white powder. mp 133-136 ° C.
[0250]
Example 12
3-{(3,4,5-trifluorophenyl) methylene} -2,4-pentanedione:
Of 3,4,5-trifluorobenzaldehyde (4.2 g, 26.2 mmol), 2,4-pentanedione (2.62 g, 26.2 mmol) and piperidine (0.430 g, 5 mmol) in benzene (150 mL). The mixture was stirred at reflux temperature (equipped with Dean-Stark trap) for 8 hours with stirring. The benzene was evaporated and the yellow oily residue, 2-{(3,4,5-trifluorophenyl) -methylene} -2,4-pentanedione, was used in the next step without further purification.
[0251]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methylpyrimidine:
2-{(3,4,5-trifluoro-phenyl) methylene} -2,4-pentanedione (26.2 mmol), O-methylisourea hydrogen sulfate (3.22 g, 39.3 mmol) in EtOH (400 mL) ) And NaHCO3 (6.60 g, 78.6 mmol) was heated to 95-100 <0> C with stirring for 6 hours. The mixture was filtered and the solid residue was washed with ethanol (100 mL). The solvent was evaporated from the combined filtrates and the crude product was purified by flash column chromatography (EtOAc / hexane = 9/1 to 4/1) to give the desired product as an oil.
[0252]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine:
Add 4-nitrophenyl chloroformate (1.886 g, 9.38 mmol) to CH₂Cl₂6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methylpyrimidine (2.80 g, 9.38 mmol) and pyridine (10 mL) in (200 mL). )) At 0-5 <0> C, then the mixture was warmed to room temperature. After 12 hours, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography (CH₂Cl₂/ EtOAc = 9/1 to 20/3) to give the desired product as a white powder (4.0 g, 92%).
[0253]
6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-acetyl-4-methyl-1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine:
6N aqueous HCl (4 mL) in THF (100 mL) in 6- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methyl-1-[( 4-Nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (4.0 g, 8.63 mmol) was added at 0-5 ° C. with stirring, then the mixture was warmed to room temperature. After 2 hours, the solvent was evaporated and the product was dried under reduced pressure to give the desired product as a pure single component (3.88 g, 100%). The product was used in the next step without further formation.
[0254]
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (4-fluorophenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} carboxamido-5-acetyl-2-oxo-6 -(3,4,5-trifluorophenyl) -4-methylpyrimidine hydrochloride:¹1 H NMR δ 7.20-6.86 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.43 -3.35 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50-1.60 (m , 8H).
[0255]
Example 13
N1- [4-([4- (dibutylamino) benzyl] aminomethyl) cyclohexyl] -1-naphtho-amide:¹H NMR δ 8.26 (dd, 1H, J = 2.1, 7.2 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (appr.t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 8) , 1 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.21 (t, 4H, J = 7.6 Hz average), 2 0.53 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.10, ABm, 4H), 1.55 (p, 4H, J = 7.7 Hz average), 1.34 (sept, 4H, J = 7.6 Hz average), 1.17 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J = 7.6 Hz average).
[0256]
Example 14
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (1-naphthyl) -piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6- (3,4 -Difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: mp 168-172 ° C; [α]_D = + 94.7, (c = 0.25, MeOH);¹H NMR δ 1.75-1.84 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.28-3.45 (m3H), 3.48 (s, 3H), 3.71 (s , 3H), 4.68 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7. 42-7.54 (m, 4H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 11.1). 1 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
[0257]
Example 15
4- (5-fluoro-2-methoxy) phenyl} piperidine: mp 254-258 ° C; ¹1 H NMR δ 1.53-1.68 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 2.1 Hz, J = 11.7) Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 1.8 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.10-3.22 (m , 2H), 3.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.72-6.93 (m, 3H).
C₁₂H₁₇NOFCl + 0.14 CH₂Cl₂For C; 56.60; H, 6.76; N, 5.44. Found: C, 56.60; H, 6.92; N, 5.28.
[0258]
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (5-fluoro-2-methoxy) phenylpiperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6 (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:¹H NMR δ 8.93 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.76 (br, 1H), 7.30-6.69 (m, 7H), 4.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2 .42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.07 (dt, 2H, J = 3.0, 8.4 Hz), 2.00-1.60 (m, 6H).
[0259]
Example 16
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4-hydroxy-4- (2-pyridyl) -piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6 (3,4-difluorophenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: mp 132-135 ° C; [α]_D= + 94.7, (c = 0.25, MeOH);¹1 H NMR δ 1.47 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.43-2.63 (m, 9H), 2.87 (d , J = 10.2 Hz, 2H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.69 (s, 2H). , 6.69 (s, 1H), 7.04-7.21 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 0.6 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 ( s, br, 1H), 8.36 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
[0260]
Example 17
1- (3-aminopropyl) -4- [2-pyridyl] pyridinium bromide hydrobromide:
A solution of 2,4′-dipyridyl (25.0 g, 160 mmol) and 3-bromopropyl-amine hydrobromide (35.0 g, 160 mmol) in DMF (60 mL) was heated at 90-95 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, anhydrous ester (500 mL) was added to the mixture and the resulting white solid was filtered, Et₂Washed with O and dried to give 1- (3-aminopropyl) -4- [2-pyridyl] pyridinium bromide hydrobromide (60 g, 100%).¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 2.35-2.44 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 4.76-4.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 4) .8 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 1H), 8.77-8.81 (m, 3H), 9.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
C_ThirteenH₁₆N₃Br + HBr + 0.5H₂Analysis for O; Calculated: C, 40.65; H, 4.72; N, 10.94. Found: C, 40.83; H, 4.37; N, 11.05.
[0261]
3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl) -propylamine:
NaBH₄(2 g, 53 mmol) was added to a solution of 1- (3-aminopropyl) -4- [2-pyridyl] pyridinium bromide hydrobromide (6 g, 16 mmol) in MeOH (150 mL) at 0-5 ° C. over 2 hours. . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then the solvent was evaporated. The residue was suspended in ether (200 mL) and treated with an aqueous 50% NaOH solution (100 mL). The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted by adding ether (2 × 50 mL). The combined ether extracts were dried using potassium carbonate, the solvent was removed and 3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl) was used as an oil. -Propylamine (3.48 g) was obtained. The crude product was used immediately in the next step without further purification.
[0262]
3-Aminopropyl-4- (2-pyridyl) piperidine:
3- (3 ', 6'-Dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl) -propylamine in MeOH (40 mL) (mass as it is 3.48 g, 15.9 mmol) And a suspension of Pearlman's catalyst (1,0 g) was hydrogenated at 120 psi, after which the reaction mixture was filtered through a pad of celite to remove the solvent. The residue was purified by column chromatography using silica gel (30 g) (CH₂Cl₂/ Methanol / 2M NH₃(In MeOH) = 90/8/4-90/40/40). (Note that if a large excess of silica gel was used, product recovery could be significantly delayed.) The product was obtained as a pale yellow oil (3.21 g, 91%).¹H NMR δ (CD₃OD) 1.50-1.99 (m, 10H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.37-2.75 (m, 3H), 3.02-3.06 (br m, 2H), 7.05-7.09 (m, 4H), 7.16 (dt, J = 0.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 0) .9 Hz, J = 4.2 Hz, 1H).
[0263]
Part II
(+)-6- (3,4-difluorophenyl) -1- {N- [4- (2-pyridyl) piperidin-1-yl] -propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl- 2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine dihydrochloride
5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine:
Copper (I) oxide (5.06 g, 0.035 mol) and acetic acid (2.05 mL) were added to THF (300 mL) in methyl 4-methoxyacetoacetate (50.0 g, 0.351 mol), 3,4-difluoro. A solution of benzaldehyde (51.4 g, 0.351 mmol) and urea (31.6 g, 0.527 mol) was added with continuous stirring at room temperature, then boron trifluoride diethyl etherate (56.0 mL, 0.5 mL). 456 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at reflux for 8 hours, indicating that the reaction was complete by TLC (EtOAc / hexane = 1/1). The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice and sodium bicarbonate (100 g), and the resulting mixture was filtered using Celite. The celite pad was washed with dichloromethane (400 mL). The organic layer was separated from the filtrate and the aqueous layer was extracted with more dichloromethane (3 × 300 mL). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated. The crude product was purified by flash chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1, then ethyl acetate) to give the desired product as a pale yellow foam. The foam was triturated with hexane to give a white powder (103.3 g, 94%).¹H NMR δ 3.476 (s, 3H), 3.651 (s, 3H), 4.653 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H, NH) , 7.00-7.20 (m, 3H), 7.72 (brs, 1H, NH).
[0264]
(+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine:
The racemic intermediate 5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine was subjected to chiral HPLC [chiral cell {OD 20 X 250 MM}]. 369-703-30604; Lambda 254 NM; Hexane / Ethanol = 90/10; 85 MG per injection; Retention time of desired enantiomer: 16.94 min, first enantiomer peak eluting] and (+)- 5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine was obtained (separation of the desired enantiomer from the racemate {40- 42 wt%).
[0265]
[Α]_D= + 83.8 (c = 0.5, chloroform).
[0266]
(+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4-nitrophenyloxy) carbonyl Pyrimidine:
Lithium hexamethyldisilazide (1M, 18.0 mL, 18.0 mmol) in THF was added to (+)-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl in anhydrous THF (20 mL) at -78 ° C under an argon atmosphere. -1,2,3,6-Tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -pyrimidine (1.98 g, 6.34 mmol) is added over 2-3 minutes and the mixture is stirred for 10 minutes did. The resulting solution was added via cannula to a stirred solution of 4-nitrophenyl chloroformate (4.47 g, 22.2 mmol) in THF (20 mL) at -78 C over 6 minutes. The mixture was stirred for a further 10 minutes, the mixture was poured onto ice (50 g) and extracted with chloroform (2 × 50 mL). The combined extracts were dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 4 / 1-3.5 / 1) to give the product as a yellow syrup, which was triturated with hexane to give a white powder.¹H NMR δ 3.52 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.65-4.80 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 2H).
[0267]
(+)-6- (3,4-difluorophenyl) -1- {N- [4- (2-pyridyl) piperidin-1-yl] -propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl- 2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine dihydrochloride:
(+)-5-Methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -1-[(4 A solution of -nitrophenyloxy) carbonyl] pyrimidine (2.38 g, 5 mmol) and 3-aminopropyl-4- (2-pyridyl) piperidine (1.21 g, 5.5 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated and the residue was redissolved in ethyl acetate (100 mL). The resulting solution was washed with ice-cold 1N NaOH (4 × 50 mL), washed with brine (2 × 50 mL) and dried over potassium carbonate. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (dichloromethane / MeOH / 2M ammonia in MeOH = 980/10 / 10-940 / 30/30), giving the desired product as a foam A pure fraction (2.45 g, 88%) and a slightly impure fraction (0.30 g, 10%) were obtained.¹1 H NMR δ 1.60-2.00 (m, 6H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.38-2.43 (brt, 2H), 2.65-2.80 (M, 1H), 3.05-3.06 (br d, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.704 (s, 3H) , 4.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 5H), 7.58-7.63 (dt, 1H), 7.70 (s) , 1H, NH), 8.50-8.52 (dd, 1H), 8.88 (brt, 1H).
[0268]
The HCl salt was prepared by treatment of a solution of the free base in ether using 1N HCl in ethanol. The white powder was dried under reduced pressure.¹1 H NMR δ 2.05-2.20 (m, 4H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.35-3.47 ( m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.05 (brt, 1H), 4.67 ( s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.79 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.43 (dt , 1H), 8.96 (brt, 1H, NH), 12.4 (brs, 1H). m. p. 188-191⁰C; [α]_D = +141.13 (c = 0.265, MeOH); C₂₈H₃₄N₅O₅F₂Cl + 0.6H₂Analysis for O: Calculated: C, 52.36; H, 5.84; N, 10.90. Found: C, 52.24; H, 5.96; N, 10.80. (Note that NMR analysis of the product did not indicate the presence of water. However, component analysis performed by the lab indicated that the sample weighed while handling by absorbing water from the atmosphere. And is noted.)
Example 18
(1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (isobenzofuran) piperidin-1-yl] -propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-2-oxo-6- ( 3,4-benzofurazan) -4-methylpyrimidine hydrochloride
4- (3,4-benzofuran) -6-methyl-2-oxo-3-{[3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine] propyl) -1,2,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:
1- (3-Aminopropyl) -4-spiro [iso-benzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] (0.028 g, 0.110 mmol) in dry dichloromethane (10 mL) was added to (±) -6- (Benzofurazan) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine (0.047 g, 0.100 mmol) and the solution was added at room temperature for 24 hours. Stirred for hours. 6N aqueous HCl (2 mL) was added to the reaction mixture and stirred for another hour. The reaction mixture was basified with an aqueous 10% KOH solution (pH = 9) and extracted into dichloromethane (3 × 10 mL). The organic layer was dried using sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a syrup (41.0 mg, 73%).¹1 H NMR δ 1.76-1.81 (m, 7H), 1.94-2.04 (m, 6H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7. 07-7.27 (m, 4H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
[0269]
HCl in ether (1N, 5 mL) was added to the free base (0.041 g, 0.073 mmol) in dichloromethane (4 mL) and the solution was concentrated under reduced pressure. The product was recrystallized from ether to give the hydrochloride salt as a pale yellow solid (42.0 mg, 96%). mp 180-182 ° C; Anal. Calcd. for C₂₉H₃₄N₆O₆Cl + 0.5 moles H₂O: C, 57.47; H, 5.65; N, 13.87. Found: C, 57.42; H, 5.71; N, 13.70.
[0270]
Example 19
2- (3,4-difluorophenyl) 4,5-dihydroimidazole-1-carboxylic acid {3- [4-phenyl-4- (4-bromo-5-methylthiophen-2-yl)]-propyl}- Amide:
C₃₀H₃₀N₄O₅ClF₃ + HCl + 1.5H₂Analysis for O: Calculated: C, 55.26; H, 6.03; N, 8.59. Found: C, 55.29; H, 5.95; N, 8.39.
[0271]
Example 20
4- (3,4-difluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-3-{[3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine] propyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
For the preparation of the ether piperidine precursor of the compound of Example 20, see W.S. E. FIG. Parham et al. Org. Chem. (1976) 41, 2268.
[0272]
1-tert-butoxycarbonyl-3- (4-spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine]) propylamine:
N- (tert-Utoxycarbonyl) -3-bromo-propylamine (0.772 g, 3.27 mmol) and potassium carbonate (0.904 g, 6.54 mmol) were added to an amine (0.566 g, (3.27 mmol) was added with stirring and the reaction mixture was heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and partitioned between chloroform (40mL) and water (5mL). The organic layer was dried using sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a colorless oil (0.856 g, 79%).¹H NMR δ 1.45 (s, 9H), 1.63-2.04 (m, 6H), 2.33-2.52 (m, 4H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz) , 2H), 3.2 (brs, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.6 (brs, 1H), 7.13-7.28 (m, 4H).
[0273]
3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine]) propylamine:
Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to 1-tert-butoxycarbonyl 3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine]) propylamine (0.500 g, 1 .1) in dichloromethane (5 mL). 51 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, neutralized with a 10% KOH solution and extracted into dichloromethane (25mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired amine (0.340 g, 98%). The product was used in the next step without further formation.
[0274]
4- (3,4-difluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-3-{[3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine] propyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:
3- (4-Spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine]) propylamine (0.0319 g, 0.123 mmol) was added to dry dichloromethane (10 mL) in (±) -6- (3 , 4-difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine (0.052 g, 0.112 mmol) and the solution was added. Stirred at room temperature for 24 hours. 6N aqueous HCl (2 mL) was added and the reaction mixture was stirred for another hour. After neutralization with a 10% aqueous KOH solution, the reaction mixture was extracted with dichloromethane (3 × 10 mL). The organic layer was dried using sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a syrup (0.040 g, 64%).¹H-NMR [delta] 1.73-1.78 (m, 7H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 6H), 2.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7 .04-7.26 (m, 7H), 8.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
[0275]
A solution of 1 N HCl in ether (5 mL) was added to the free base (0.040 g, 0.072 mmol) in dichloromethane (4 mL) and the solution was concentrated under reduced pressure. The product was recrystallized from ether to give dihydrochloride as a pale yellow solid (0.042 g, 99%). mp 178-182 ° C;
C₂₉H₃₄F₂N₄O₅Cl₂ + 0.6H₂Analysis for O; Calculated: C, 57.87; H, 5.73; N, 9.31. Found: C, 58.11; H, 5.90; N, 8.95.
[0276]
Example 21
1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (dihydroindene-1-yl) propyl} carboxamido-5-methoxycarbonyl-2-oxo-6- (3,4-benzofurazan) -4-methylpyrimidine
For the preparation of the indanpiperidine precursor, the compound of Example 21, see M.D. S. Chambers J. et al. Med. Chem. (1992) 35, 2033.
[0277]
N- (tert-butoxycarbonyl) 3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H), 4'-piperidine]) propylamine (1.10 g, 4.64 mmol) and potassium carbonate (1.17 g, 8 .44 mmol) was added with stirring to a solution of the amine (0.790 g, 4.22 mmol) in dioxane (20 mL) and the resulting solution was heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and partitioned between chloroform (40mL) and water (5mL). The organic layer was dried using sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a colorless oil (0.886 g, 61%).¹1 H NMR δ 1.46 (s, 9H), 1.55 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88-2. 47 (m, 6H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 5.6) Hz, 2H), 5.85 (brs, 1H), 7.18 (s, 4H).
[0278]
Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to 1-tert-butoxycarbonyl-3- (4-spiro [isobenzo-furan-1 (3H) .4'-piperidine]) propylamine (0.180 g, 0 mL) in dichloromethane (5 mL). .52 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated, neutralized with a 10% KOH solution and extracted into dichloromethane (25mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give propylamine (0.156 g, 100%). The product was used in the next step without further purification.
[0279]
(±) -4- (3,4-benzofurazan) -6-methyl-2-oxo-3- {spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] propyl} -1,2,3,4-tetrahydro Pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride:
(±) -4- (3,4-benzofurazan) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) -carbonyl in dry dichloromethane (10 mL) To pyrimidine (0.059 g, 0.126 mmol) was added 1- (3-aminopropyl) spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] (0.062 g, 0.252 mmol) and the solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours. Stirred for hours. After addition of 6 mL of 6N HCl, the reaction mixture was stirred for an additional hour. The reaction mixture was basified with an aqueous 10% KOH solution (pH = 9) and then extracted with dichloromethane (3 × 10 mL). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give 0.070 g of the desired product as a syrup (100%).¹1 H NMR δ 1.51 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76-2.08 (m, 4H), 2.12 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2. 45 (s, 5H), 2.86-2.91 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.83 (s, 1H) , 7.02 (br s, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
[0280]
To the free base (0.070 g, 0.125 mmol) in 4 mL of dichloromethane was added 5 mL of 1N HCl in ether and the solution was concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ether gave (±) -4- (3,4-benzofurazan) -6-methyl-2-oxo-3- {spiro [1H-indane-1,4′-piperidine] propyl as a white solid. ８８-1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride 0.088 g (100%) was obtained.¹1 H NMR δ 1.51 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76-2.08 (m, 4H), 2.12 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2. 45 (s, 5H), 2.86-2.91 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.83 (s, 1H) , 7.02 (br s, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
[0281]
Example 22
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (benzo-4 ', 5' (H) furan) piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-ethyl- 6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine-5-carboxamide hydrochloride:
DMAP @ ECD (0.250 mmol, 0.050 g) in dry dichloromethane (10 mL) was added to (+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (benzo-4 ', 5' ( H) Furan) piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-ethyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride (0.100 mmol, 0.055 g) ) And N-methylmorpholine (0.330 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and quenched with NH3. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated and chromatographed to give the desired product. The HCl salt was prepared by adding HCl in ether to the product in dichloromethane, and then the solvent was evaporated.
[0282]
C₂₉H₃₃N₅O₄F₂ + HCl + 0.7 CHCl₃ Calculated: C, 52.96; H, 5.29; N, 9.40. Found: C, 52.81; H, 5.69; N, 8.97.
[0283]
Example 23
(1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (3,4-dihydro-2-oxospiro-naphthalene-1 (2H))-piperidin-1-yl] propyl} carboxy Amido-5-methoxycarbonyl-2-oxo-6- (3,4-benzofurazan) -4-methylpyrimidine hydrochloride
1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one:
To a stirred solution of spiro [piperidine-4,1'-tetralin] in dioxane (20 mL) was added spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one (K. Hashigaki et al., Chem. Pharm. To a stirred solution of Bull. (1984) 32,3568) (0.587 g, 2.58 mmol) was added N- (tert-butoxycarbonyl) -3-bromopropylamine (0.615 g, 2.84 mmol) and carbonic acid. Potassium (0.714 g, 5.17 mmol) was added and the solution was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated and partitioned between chloroform (40 mL) and water (5 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 4.5 / 0.5) to give the desired product as a colorless oil.¹1 H NMR δ 1.45 (s, 9H), 1.64-2.18 (m, 7H), 2.45-2.84 (m, 6H), 3.19-3.95 (m, 4H) , 6.01 (brs, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.7H).
[0284]
Step B
1- (3-Aminopropyl) spiro [isochroman-3,4'piperidin] -1-one:
To 1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) spiro [isochroman 3,4'-piperidin] -1-one (0.144 g, 0.375 mmol) in 5 mL of dichloromethane, add 1 mL of trifluoroacetic acid, and add a solution. Was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated, neutralized with a 10% KOH solution and extracted into 25 mL of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 0.110 g (100%) of the product. The product was used in the next step and the like.
[0285]
(±) -4- (3,4-benzofurazan) -6-methyl-2-oxo-3-{(spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one) propyl} -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:
(±) -4- (3,4-benzofurazan) -1,6-dichloro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) -carbonylpyrimidine (10 mL) in 10 mL of dry dichloromethane Spiro [isochroman-3,4'piperidin] -1-one (44.0 mg, 0.173 mmol) was added to 40.0 mg (0.0865 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. After addition of 2 mL of 6N HCl, the reaction mixture was stirred for another hour. The reaction mixture was basified with 10% aqueous KOH solution (pH = 9) and extracted into dichloromethane (3 × 10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give 50.0 mg (100%) of the desired product as a syrup.¹H NMR δ 1.67-2.13 (m, 8H), 2.45 (m, 5H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72-2.75 (m , 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.82 (s, 1H). , 6.87 (s, 1H), 7.13-7.44 (m, 3H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4). Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
[0286]
To the free base (50.0 mg, 0.084 mmol) in 4 mL of dichloromethane was added 5 mL of 1N HCl in ether and the solution was concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ether gave 30.0 mg (86%) of the product as a white solid. m. p. 165-167 ° C;
C₃₁H₃₆N₆O₆Cl + 1.5H₂Analysis for O; Calculated: C, 57.81; H, 5.95. Anal, Anal .: C, 57.75; H, 5.91.
[0287]
Example 24
(1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (3,4-dihydro-2-oxospiro-naphthalene-1 (2H))-piperidin-1-yl] propyl} carboxy Amido-5-methoxy-carbonyl-2-oxo-6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-pyrimidine
(±) -4- (3,4-Difluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-3-{(spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one) propyl} -1,2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:
(±) -4- (3,4-Difluorophenyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (nitrophenoxy) carbonyl-pyrimidine (40) in 10 mL of dry dichloromethane Spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one (44.0 mg, 0.173 mmol) was added to the solution, and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. After addition of 2 mL of 6N HCl, the reaction mixture was stirred for another hour. The reaction mixture was basified with 10% aqueous KOH solution (pH = 9) and extracted into dichloromethane (3 × 10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) and (±) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methyl-2-oxo as syrup 45.0 mg (90%) of -3-{(spiro [isochroman-3,4'-piperidin] -1-one) propyl} -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester was obtained. Was.¹1 H NMR δ 1.75-1.94 (m, 9H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.36-2.41 (m, 5H), 2.70 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 6.69 ( s, 1H), 7.04-7.45 (m, 8H), 8.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
[0288]
To the free base (45.0 g, 0.077 mmol) in 4 mL of dichloromethane was added 5 mL of 1N HCl in ether and the solution was concentrated under reduced pressure. By recrystallizing from ether, (±) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methyl-2-oxo-3-{(spiro [isochroman-3,4'-piperidine]- 1-one) propyl} -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (0.050 g, 100%) was obtained.
m. p. 150-152 ° C;
C₃₁H₃₈F₂N₄OCl + 2H₂Analysis for O; Calculated: C, 56.49; H, 5.96. Found: C, 56.40; H, 5.95.
[0289]
Example 25
5-[(Z) -1- (1-ethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-6-quinolinyl) -methylidene] -2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one
Example 26
1- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine
Example 27
4-[(4-imidazo [1,2-A] pyridin-2-ylphenyl) imino] methyl-5-methyl-1,3-benzenediol.
[0290]
Example 28
1- [3- (4-chlorobenzoyl)] propyl-4-benzamidopiperidine
Preparation of 1- [3- (4-chlorobenzoyl)] propyl-4-benzamidopiperidine
1- [3- (4-Chlorobenzoyl)] propyl-4-benzamidopiperidine:
3- (4-chlorobenzol) propylbromide (640 mg, 2.45 mmol), 4-benzamidepiperidine (500 mg, 2.45 mmol) and K in 50 mL of acetone₂CO₃(1.01 g, 7.34 mmol) was heated at reflux for 48 hours. The cooled reaction mixture was filtered to remove solids and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid, which was purified by chromatography (MeOH / CHCl₃= 5/95). The product (320 mg, 33.9%) was isolated as a white powder.
[0291]
¹1 H NMR δ 1.46 (dq, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.97 (t.J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H) ), 5.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 7.40-8.00 (m, 9H). The product is converted to the HCl salt and MeOH / Et₂Recrystallized from O. m. p. 243-244 ° C; Anal. C₂₂H₂₅ClN₂O₂ + HCl + H₂Analysis for O; Calculated: C, 60.15; H, 6.37; N, 6.37. Found: C, 60.18; H, 6.34; N, 6.29.
[0292]
Example 29
4- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] -1- (4-chlorophenyl) -1-butanone
Example 30
N-methyl-8- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl] -1-phenyl-1,3,8-tri-azaspiro- [4,5] decane-4-one
Example 31
1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl (2-nitrophenyl) sulfone
Example 32
(1) -1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (dihydroindene) -1-yl] propyl} -carboxamido-5-methoxycarbonyl-2-oxo-6- (3 , 4-Difluoro) -4-methyl-pyrimidine
1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) spiro [1H-indane-1,4'-piperidine]:
Spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] (MS Chambers et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2033) (0.790 g, 4.22 mmol) in dioxane (20 mL). To the stirred solution, N- (tert-butoxy-carbonyl) -3-bromopropylamine (1.1 g, 4.64 mmol) and potassium carbonate (1.17 g, 8.44 mmol) were added, and the resulting solution was added. Heated at reflux temperature for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and partitioned between chloroform (40 mL) and water (5 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 4.5 / 0.5) to yield 0.886 g (61%) of the desired product as a colorless oil.¹1 H NMR δ 1.46 (s, 9H), 1.55 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88-2. 47 (m, 6H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 5.6) Hz, 2H), 5.85 (brs, 1H), 7.18 (s, 4H).
[0293]
1- (3-Aminopropyl) spiro [1H-indane-1,4'-piperidine]:
To 1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) spiro [1H-indane-1,4′-piperidine] (0.180 g, 0.52 mmol) in 5 mL of dichloromethane, 1 mL of trifluoroacetic acid was added, and the solution was cooled to room temperature. For 1 hour. The solution was concentrated, neutralized with a 10% KOH solution, and extracted into 25 mL of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 0.156 g (100%) of the product. The product was used in the next step and the like.
[0294]
(±) -4- (3,4-Difluoro) -6-methyl-2-oxo-3- {spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] propyl} -1,2,3,4-tetrahydro Pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester:
(±) -4- (3,4-Difluoro) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-4-methyl-1- (4-nitrophenoxy) carbonylpyrimidine (50 mL) in 10 mL of dry dichloromethane 1.0 g, 0.108 mmol), 1- (3-aminopropyl) spiro [1H-indane-1,4'-piperidine] (53.0 mg, 0.216 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. . After addition of 2 mL of 6N HCl, the reaction mixture was stirred for another hour. The reaction mixture was basified with 10% aqueous KOH (pH = 9) and extracted into dichloromethane (3 × 10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH = 4.5 / 0.5) to give 60.0 mg (100%) of the product as a syrup.¹1 H NMR δ 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70-2.07 (m, 8H), 2.12 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2. 42 (s, 4H), 2.86-2.91 (m, 3H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.71 (s, 1H) , 6.81 (br s, 1H), 7.04-7.19 (m, 7H), 8.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
[0295]
To the free base (0.060 g, 0.108 mmol) in 4 mL of dichloromethane was added 5 mL of 1N HCl in ether and the solution was concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ether gave 0.070 g (100%) of the product as a white solid. m. p. 150-153 ° C; C₃₀H₃₆F₂N₄O₆Analysis for Cl; Calculated: C, 54.86; H, 5.53; N, 8.54. Found: C, 54.96; H, 5.57; N, 8.27.
[0296]
Example 33
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [4- (3,4,5-trifluoro) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl -6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester: mp C; [Α]_D = +123.0, (c = 0.15, MeOH);¹1 H NMR δ 1.70-1.82 (m, 6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74-2 .87 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.71 ( s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7 .15-7.22 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
[0297]
Example 34
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [2- (S) -methyl] -4- (2-nitrophenyl) -piperazin-1-yl} propyl) -carboxamide-4 -Methyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine
(S)-(+)-3-methyl-1- (2-nitrophenyl) -piperazine:
To a solution of 2-bromonitrobenzene (0.600 g, 3.00 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) was added (S)-(+)-2-methylpiperazine (0.500 g, 0.500 mmol) and powdered K₂CO₃(15.0 mmol, 1.50 g) was added and the resulting solution was heated at reflux for 10 hours. After cooling the suspension, it was filtered on a glass filter and the solvent was removed under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (hexane / EtOAc = 1/1, then EtOAc / MeOH = 4/1) and (S)-(+)-3-methyl-1-methyl as an orange oil. (2-Nitrophenyl) -piperazine was obtained (0.53 g, 80%).
[0298]
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [2- (S) -methyl] -4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl} propyl) -carboxamido-4- Methyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine:
(+)-1- (3-Bromo-propylcarbamoyl) -6- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-1,6-dihydro-pyrimidine-5 in anhydrous acetone (20 mL). -A solution of carboxylic acid methyl ester (0.200 g, 0.500 mmol) and (S)-(+)-3-methyl-1- (2-nitrophenyl) -piperazine (0.170 g, 0.750 mmol) Powdered K2CO3 (0.34 g, 3.5 mmol) and KI (0.07 g, 0.5 mmol) were added and the resulting suspension was heated at reflux for 10 hours. TLC analysis showed new spots of product (Rf = 0.3, EtOAc / MeOH = 3 / 0.5), mostly starting material. The suspension was cooled, filtered, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (EtOAc / MeOH = 5/1). (+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- [2- (S) -methyl] -4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl} -propyl) -carboxamide- 4-Methyl-6- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-pyrimidine was obtained as a yellow oil (0.030 g, 10% yield). The HCl salt was prepared by adding HCl in ether to a solution of the product in dichloromethane, then the solvent was evaporated. mp 150-153 ° C; [Α]_D = 58.3, (c = 0.3, MeOH);¹H NMR (CD₃OD) d 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.42 (s , 3H), 2.55-2.92 (m, 5H), 3.00-3.10 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). ), 6.71 (s, 1H), 7.01-7.32 (m, 6H), 7.46 (dt, J = 0.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (Dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 3.9 Hz, 1H). C₂₈H₃₃N₆F₂O₆ +0.20 CH₂Cl₂ For C; 52.92; H, 5.26; N, 13.13. Analytical values: C, 52.84; H, 5.68; N, 12.94.
[0299]
Example 35
1,2,3,6-tetrahydro-1- {N- (2'-methyl-phenyl) piperazin-1-yl} propyl) -carboxamido-4-methyl-6- (3,4-difluorophenyl)- 2-oxo-pyrimidine:
4- (2'-methyl-phenyl) piperazine was used as the amine.¹1 H NMR δ 1.75-1.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.58 -2.62 (m, 4H), 2.91-2.97 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.71 (s , 1H), 6.97-7.26 (m, 8H), 8.81 (t, J = 3.9 Hz, 1H). The product was dissolved in ether and 1N HCl in ether was added. The ether was evaporated to give the dihydrochloride salt. mp 66-71 ° C, C₂₈H₃₅N₅F₂O₄ Cl₂ +1.75 Analysis for acetone; Calculated: C, 55.73; H, 6.40; N, 9.78. Found: C, 56.16; H, 6.29; N, 10.06.
[0300]
Example 36
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-2-oxo-1- {N- [3- (4-methyl-4-phenyl-piperidin-1-yl) ) Propyl] -6- (3,4-difluorophenyl) pyrimidine: hygroscopic;¹1 H NMR δ 1.14 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz) , 2H), 2.30-2.42 (m, 4H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4. 60 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.97-7.29 (m, 8H), 7.63 (brs, 1H), 8.78 (t, J = 5.7) Hz, 1H). C₃₀H₃₇N₄O₅F₂Cl + CH₂Cl₂Calculated: C, 53.80; H, 5.68; N, 8.10. Found: C, 53.79; H, 6.03; N, 7.83.
[0301]
Example 37
5- (5-butyl-2-thienyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4,7 (1H, 3H, 8H) -trione:
General procedure for the reaction of pyrimidine-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl ester with an amine:
A solution of saturated pyrimidine-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl ester (0.29 mmol) and saturated 4-phenyl-1- (3-propylaminopiperidine (0.30 mmol) in 10 mL of anhydrous THF was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography.
[0302]
Example 38
(4S) -3-[({3- [4- (3-aminophenyl) -1-piperidinyl] propyl} amino) carbonyl] -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Methyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.80 (s, 1H), 7.22-7.02 (m, 2H), 6.95 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.63-6.44 (m, 4H), 4.56 (ABq, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.96 (br, s, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.81-1.64 (m, 4H); ESMS m / e: 572.3 (M + H)⁺.
[0303]
Example 39
The product is obtained according to the method described in Example 40.
[0304]
(4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(methoxyacetyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) propyl] amino} carbonyl) -6 -(Methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylic acid methyl ester: 15.6 mg (69% yield).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 9.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30-7. 0.05 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.08 (br, s, 2H) ), 2.49 (brs, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (brs, 1H), 1.97-1.75 (m, 4H); ESMS m / e: 644 .3 (M + H)⁺.
[0305]
Example 40
(4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) propyl] amino {Carbonyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylic acid methyl ester
In a 20 mL vial, add (4S) -4-[({3- [4- (3-aminophenyl) -1-piperidinyl] propyl} amino) carbonyl] -4- (3,4-difluorophenyl) -6- ( Methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate (0.035 mmol), acid chloride or sulfonyl chloride (1.5 eq), N, N-diisopropylethylamine (5 eq), and dichloromethane (2 mL) were added at room temperature. The reaction mixture was added at room temperature for 24 hours, at which point TLC analysis indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated to reduce volume and purified by preparative TLC (silica, 2000 microns, 95: 5 = dichloromethane: methanol, 1% isopropylamine added) to give 5.6 mg of (4S) -4-. (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) propyl] amino} carbonyl) -6 Methyl (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate was obtained: 24.6% yield;¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.02 (m, 5H), 6.88 (d, 1H, J = 8. 3Hz), 6.55 (s, 1H), 4.56 (ABq, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (t, 4H, J = 9) 2.0 Hz), 2.99 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.08 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 1.78 -1.65 (m, 14H); ESMS m / e: 670.4 (M + H).⁺.
[0306]
Example 41
The product was treated with (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl). )) Propyl] amino} carbonyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate.
[0307]
(4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-3-{[(3- {4- [3- (propionylamino) phenyl} -1-piperidinyl} Propyl) amino] carbonyl} -1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylic acid methyl ester: 9.9 mg (45% yield) δ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16-7.02 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J = 7) .6 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.56 (ABq, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.95 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.34 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.28 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.01 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 1.73-1.64 (m, 8H); ESMS m / e: 628.4 (M + H).⁺.
[0308]
Example 42
The product was treated with (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl). )) Propyl] amino} carbonyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate.
[0309]
(4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -3-({[3- (4- {3-[(3-methylbutanoyl) amino] phenyl} -1-] Methyl piperidinyl) propyl] amino {carbonyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate: 10.4 mg (45% yield) δ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.16-7.03 (m, 5H), 6.88 (d, 1H, J = 7) .4 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.56 (ABq, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (t, 4H, J = 6.7 Hz), 2.98 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.13 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 6H), 0.91 (d, 6H, J = 5.8 Hz); ESMS m / e: 656.4 (M + H)⁺.
[0310]
Example 43
The product was treated with (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl). )) Propyl] amino} carbonyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate.
[0311]
(4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-{[(3- {4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) amino] carbonyl} -6 Methyl (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate: 16.4 mg (73% yield) δ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.16-7.01 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J = 7. 3Hz), 6.54 (s, 1H), 4.56 (ABq, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J = 6) .8 Hz), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.03 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.43 (t , 2H, J = 8.0 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 9.4 Hz), 1.8-1.65 (m, 5H), 1.09 (d, 6H, J = 6. 3Hz); ESMS m / e: 642.4 (M + H)⁺.
[0312]
Example 44
The product was treated with (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -3-({[3- (4- {3-[(3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl). )) Propyl] amino} carbonyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate.
[0313]
(4S) -3-{[(3- (4- [3- (butyrylamino) phenyl} -1-piperidinyl} propyl) amino] carbonyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl ) Methyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate: 14.7 mg (65.5% yield) [delta]¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17-6.99 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H) , 4.56 (ABq, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 6H), 3.0 (brs, 2H). , 2.51-2.36 (m, 3H), 2.25 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.10 (brs, 2H), 1.8-1.56 (m, 6H ), 0.90 (t, 3H, J = 5.0 Hz); ESMS m / e: 642.4 (M + H).⁺.
[0314]
Example 45
(4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide
Method:
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylic acid: H₂One molar equivalent of (4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4 in O-THF (2: 1,300 mL). A stirred mixture of methyl-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate (10.0 g, 32.0 mmol) and lithium hydroxide (2 equivalents, 1.53 g, 64.0 mol) was heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, dissolved in water, washed with ethyl acetate, and acidified (1N HCl) to pH 3-4 (pH paper). The precipitated product was collected, washed with water and dried under reduced pressure to give the desired product in 90% yield.
[0315]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -N- [3- (4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) Propyl] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: (4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2 in dichloromethane A solution of -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylic acid (1.2 eq), EDC (1.5 eq), N-methylmorpholine (2.0 eq) was added at room temperature for 15 minutes. After stirring, 3- (4- (3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) -1-propanamine (1.0 eq) was added to the reaction mixture. The resulting solution was stirred for 18 hours, concentrated, and chromatographed on silica to give (4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -N- [3- (4- ( 3-nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) propyl] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0316]
(4R) -N- {3- [4- (3-aminophenyl) -1-piperidinyl] propyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: (4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -N- [3- (4- (3 -Nitrophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridinyl) propyl] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide, a mixture of 10% Pd / C in 2 parts. Hydrogenated for one day (balloon method). The reaction mixture was filtered through Celite 545, washed with ethanol and concentrated to give the desired product.
[0317]
(4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: (4R) -N- {3- [4- (3-aminophenyl) -1-piperidinyl in 2.0 mL of dichloromethane in a 20 mL vial. ] Propyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide (0.040 mmol), acid chloride (1.5 eq) and N, N-diisopropylethylamine (5.0 eq) were added at room temperature. After 24 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative TLC (silica, 2000 microns, 95: 5 = dichloromethane: methanol, 1% isopropylamine added) to 9.2 mg (45% yield). %) Of the desired product:¹1 H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.02 (m, 5H), 6.91 (d, 1H, J = 8Hz), 5.29 (s, 1H), 4.24 (ABq, 2H), 3.30 and 3.24 (twos, 3H), 3.46-3.12 (m, partially hidden by threes) , 4H), 2.74 (brs, 4H), 2.25 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.04-1.69 (m, 7H), 1.63 (sextet, 2H. J = 7.4 Hz), 0.91 (t, 3H, 7.4 Hz); ESMS m / e: 584.4 (M + H)⁺.
[0318]
Example 46
The product was treated with (4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Obtained according to the method described for 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0319]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -2-oxo-N- [3- {4- [3- (propionylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: 5.6 mg (24.6% yield);¹1 H NMR (40.0 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.3-7.03 (m, 4H), 7.17 (Br s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.45 (s, 1H), 4.33 (ABq, 2H), 3.41 (s, 3H), 3 37-3.23 (m, partially hidden, 4H), 2.8 (brs, 4H), 2.39 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 2.14-1.78 (m, 7H), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz); ESMS m / e: 570.4 (M + H)⁺.
[0320]
Example 47
The product was treated with (4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Obtained according to the method described for 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0321]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -N- [3- (4- {3-[(3-methylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) Propyl] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: 11.1 mg (46% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.01 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.45 (brs, 1H) , 4.32 (ABq, 2H), 3.94 and 3.87 (twos, 3H), 3.42-3.12 (m, partially hidden, 2H), 3.1 (brs, 2H), 3.0 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.27-1.73 (m, 8H), 1.19 and 1.01 (two d, 6H, J = 6.6 Hz); ESMS m / e: 598.4 (M + H)⁺.
[0322]
Example 48
The product was treated with (4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Obtained according to the method described for 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0323]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl) -N- [3- (4- {3-[(2-methylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) Propyl] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: 6.7 mg (28% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.17 (brs, 1H), 7 .01 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.45 (s, 1H), 4.33 (ABq, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.84 (brs, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.14 1.78 (m, 9H), 1.7 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.20 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 6.6 Hz); ESMS m / e: 598.4 (M + H)⁺.
[0324]
Example 49
The product was treated with (4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Obtained according to the method described for 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0325]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -N- [3- (4- {3- [3,3-dimethylbutanoyl) amino] phenyl} -1-piperidinyl) propyl] -6- ( (Methoxymethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: 1.1 mg (4.4% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.6-6.91 (m, 7H), 5.43 (s, 1H), 4.31 (ABq, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 -1.26 (m, 17H), 1.09 (s, 9H); ESMS m / e: 612.4 (M + H).⁺.
[0326]
Example 50
The product was treated with (4R) -N- (3- {4- [3- (butyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -6- (methoxymethyl)- Obtained according to the method described for 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide.
[0327]
(4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -N- (3- {4- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -6- (methoxymethyl) -2 -Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxamide: 12.7 mg (54% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31-7.07 (m, 4H), 7.01 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.39 (s, 1H), 4.34 (ABq, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.33-3.19 (m, partially hidden, 2H) ), 3.08-2.72 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.14-1.82 (m, 8H), 1.19 (d, 6H). , J = 6.9 Hz); ESMS m / e: 584.4 (M + H)⁺.
[0328]
Example 51
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0329]
5-acetyl-N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-methyl-2-oxo-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinecarboxamide: 14.5 mg (46% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 9.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 7.8 Hz) ), 7.07-6.75 (m, 5H), 3.59-3.37 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.08 (brs, 2H). , 2.57-2.39 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19-1.59 (m, 9H); ESMS m / e: 586.3 (M + H)⁺C₃₀H₃₄F₃N₅O₄+0.1 CHCl₃Analysis for: C, 60.50; H, 5.75; N, 11.72. Found C, 60.59; H, 5.40; N, 11.73.
[0330]
Example 52
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0331]
3-{[(3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) amino] carbonyl} -4- (2,4-difluorophenyl) -6-ethyl-2-oxo- Benzyl 1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate: 14.8 mg (41% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 9.05 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 8H), 7.18 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.7-6.62 (m, 3H), 5.09 (q, 2H, J = 17.8 Hz), 3.48-3.24 (m, 2H), 3.04 (ABq, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-1.88 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1. 19 (t, 3H, J = 7.5 Hz); ESMS m / e: 674.4 (M + H)⁺.
[0332]
Example 53
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0333]
N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl) propyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,5-dioxo-1,2,5 , 7-Tetrahydrofuro [3,4-D] pyrimidine-3 (4H) -carboxamide: 8.75 mg (28% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 9.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.99 (d, 1H) , J = 7.7 Hz), 6.91-6.7 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.9 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3. 61-3.5 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.08 (brs, 2H), 2.56-2.40 (m, 3H), 2.18 ( s, 3H), 2.16-1.85 (m, 4H), 1.78-1.6 (m, 5H); ESMS m / e: 576.3 (M + H).⁺.
[0334]
Example 54
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0335]
1-{[(3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) amino] carbonyl} -2-[(4-methoxybenzyl) sulfanyl] -4-methyl-6- ( Methyl 4-nitrophenyl) -1,6-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate: 10.1 mg (26% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.02 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.53 (brs, 1H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.14 (d, 2H, J = 8) 5.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.2 (s, 1H), 4.23 (ABq, 2H) ), 3.78 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.04 ( m, 2H), 2.61-2.43 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15-1.64 (m, 8H); ESMS m / e. 729.3 (M + H)⁺.
[0336]
Example 55
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0337]
N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -2,5-dioxo- 1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-D] pyrimidine-3 (4H) -carboxamide: 7.7 mg (12% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 7.97-6.83 (m, 7H), 6.49 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.43-2.02 (m, 17H), 1.82 (s) , 3H); ESMS m / e: 574.3 (M + H).⁺.
[0338]
Example 56
The synthesis method is (4S) -N- (3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-1, Similar to the method described for the synthesis of 3-oxazolidine-3-carboxamide.
[0339]
(4S) -3-{[(3- {4- [3- (acetylamino) phenyl] -1-piperidinyl} propyl) amino] carbonyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methyl- Methyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinecarboxylate: 16.6 mg (52% yield);¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 9.55 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-6.98 (m, 4H) ), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57-3.34 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.42 (s, 3H) ), 2.20 (s, 3H), 2.18-1.61 (m, 9H); ESMS m / e: 584.3 (M + H).⁺C₃₀H₃₅F₂N₅O + 0.25CHCl₃Analysis for: C, 59.23; H, 5.79; N, 11.42. Found C, 59.61; H, 5.31; N, 11.48.
[0340]
Peptide synthesis:
Abbreviations: Fmoc: 9-fluorenyloxycarbonyl-; Trityl: triphenylmethyl-; tBu-: tertiary butyl ester; OtBu-: tertiary butyl ether; Ng: N-guanidinyl; Nin: N-indole; MBHA : N, N-dimethylformamide; NMP: N-methylpyrrolidinone; DIEA: diisopropylethylamine; TFA: trifluoroacetic acid
Small-scale peptide synthesis was performed manually, using a sintered glass column under argon pressure to remove solvents and reagents, or using an Advanced ChemTech 396-9000 automated peptide synthesizer (Advanced ChemTeck, Louisville, KY). . Large scale peptide synthesis was performed on CS Bio 536 (CS Bio Inc., San Carlos, CA). Fmoc-alanine-OH, Fmoc-cysteine (Trityl) -OH, Fmoc-aspartic acid (tBu) -OH, Fmoc-glutamic acid (tBu) -OH, Fmoc-phenylalanine-OH, Fmoc-glycine-OH, Fmoc-histidine ( Trityl) -OH, Fmoc-isoleucine-OH, Fmoc-lysine (Boc) -OH, Fmoc-leucine-OH, Fmoc-methionine-OH, Fmoc-asparagine (Trityl) -OH, Fmoc-proline-OH, Fmoc-glutamine (Trityl) -OH, Fmoc-arginine (Ng-2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl) -OH, Fmoc-serine (OtBu-OH), Fmoc-threonine (OtBu)- H, Fmoc-valine-OH, Fmoc-tryptophan (NinBoc) -OH, Fmoc-tyrosine (OtBu) -OH, Fmoc-cyclohexylalanine-OH, Fmoc-norleucine, and Fmoc-O-benzyl-phosphotyrosine as protective amino acids Was. All corresponding D-amino acids had the same side chain protecting group (except for Fmoc-D-alanine, which was Ng-2,2,5,7,8-pentamethyl-chroman-6-sulfonyl). Had a protecting group).
[0341]
The peptide having a C-terminal amide was synthesized in a solid phase using Rink amide-MBHA resin. The Fmoc group of the Rink amide-MBHA resin was removed by treatment with 30% piperidine in DMF for 5 and 30 minutes, respectively. After washing with DMF (3 times), methanol (2 times) and DMF / NMP (3 times), an appropriate Fmoc-protected amino acid (4 equivalents) and HBTU or HATU (4 equivalents) as an activator and as a base Of DIEA (8 equivalents) was coupled for 2 hours. In the manual synthesis, the ninhydrin test was used to test whether the amino acids were completely coupled. The Fmoc group was removed by treatment with 30% piperidine in DMF for 5 and 30 minutes, respectively. After washing with DMF (3 times), methanol (2 times) and DMF / NMP (3 times), the next Fmoc-protected amino acid (4 equivalents) was used as an activator, HBTU or HATU (4 equivalents) and as base. Of DIEA (8 equivalents) was coupled for 2 hours. This process of coupling and deprotection of the Fmoc group was repeated until the desired peptide was built on the resin. The N-terminal Fmoc group was removed by treatment with 30% piperidine in DMF for 5 and 30 minutes, respectively. After washing with DMF (3 times) and methanol (2 times), the resin was dried under vacuum for 2 hours. Cleavage of the peptide on the resin and removal of the side chain protecting group were carried out using TFA: ethanedithiol: thioanisole: m-cresol: water: triisopropylsilane: phenol, 78/5/3/3/3/3/5/3 (100 mg of resin) Per 5 mL) for 2.5 to 3 hours. The cleavage cocktail containing the peptide was filtered into a round bottom flask and the volatile liquid was removed by rotary evaporation at 30-40 ° C. The peptide was precipitated with anhydrous ether, collected on a porous sintered glass funnel by vacuum filtration, washed with ether and dried in vacuo.
[0342]
The peptide having a C-terminal acid was synthesized using 2-chlorotrityl hydrochloride resin. The first amino acid was bound to the resin by dissolving 0.6-2 equivalents of the appropriate Fmoc-protected amino acid described above in dichloromethane (minimum DMF was added if necessary to aid dissolution). To this was added DIEA (4 equivalents to Fmoc protected amino acid), the solution was added to the resin and shaken for 30-120 minutes. The solvent and excess reagent were drained, washed with dichloromethane / methanol / DIEA (17/2/1) (3 times), dichloromethane (3 times), DMF (2 times), dichloromethane (2 times), and dried in vacuo . The process of removing the Fmoc group and coupling the appropriate Fmoc protected amino acid was repeated as described above until the desired fully protected peptide was built on the resin. Removal of the last Fmoc group, and cleavage and deprotection of the peptide were similar to those described above for the peptide with a C-terminal amide.
[0343]
Purification of the peptide was performed using a reverse-phase C-18 column (25 × 250 mm) (Primesphere or Vydac) with a gradient of acetonitrile (0.1% TFA) in water (0.1% TFA). Achieved by chromatography (HPLC). The general gradient was 10-90% acetonitrile in water over 40 minutes. Fractions corresponding to each peak in the HPLC trace were collected, lyophilized and analyzed by electrospray mass spectrometry. Next, if necessary, the fractions having accurate mass spectral data corresponding to the desired peptide were further analyzed by amino acid analysis. All purified peptides were tested for homogeneity by analytical HPLC under the same conditions as above except using a 2.5 x 250 mm analytical column and were found to have overall> 95% purity.
[0344]
[Reference 1]

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II.General structure synthesis method
The examples described in Section I are merely illustrative of the methods used for the synthesis of MCH1 antagonists. Further derivatives are obtained using general methods based on the synthetic methods used to synthesize these examples.
[0345]
To form further derivatives, this general synthetic method may need to incorporate methodology for protection and deprotection of substituents such as amino, amide, carboxylic acid, and hydroxyl groups. Methods for protecting and deprotecting such groups are well known in the art, and are described, for example, in Green, T .; W. and Wuts, P.M. G. FIG. M. (1991)Protection Groups in Organic Synthesis, 2 ^nd Edition It can be found in John Wiley & Sons, New York.
[0346]
III.Oral composition
In a specific embodiment of an oral composition of a compound of the present invention, 100 mg of one of the compounds described herein is combined with well-ground lactose and filled into size O hard capsules in a total amount of 580-590 mg. .
[0347]
IV.Cloning MCH1 , NPY , Galanin and 5-HT2C Pharmacological evaluation of compounds at the receptor
The pharmacological properties of the compounds of the present invention were evaluated on one or more of the cloned human MCH1, NPY1, NPY2, NPY5, GALA1, GALA2 and GALA3, and rat 5-HT2C receptor using the following protocol.
[0348]
Host cells
A variety of host cells can be used to study heterologously expressed proteins. These cells include, but are not limited to, categorized mammalian lines such as Cos-7, CHO, LM (tk-), HEK293; insect cell lines such as Sf9 and Sf21; amphibians such as Xenopus and the like. Is mentioned.
[0349]
COS-7 cells at 37 ° C, 5% CO₂Grow in a 150 mm plate in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% bovine serum, 4 mM glutamine, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin) with additives. COS-7 cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1: 6 every 3-4 days.
[0350]
Human fetal kidney 293 cells are at 37 ° C, 5% CO₂Grow in a 150 mm plate in DMEM containing additives (10% bovine serum, 4 mM glutamine, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin). The 293 cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1: 6 every 3-4 days.
[0351]
Mouse fibroblast LM (tk-) cells are at 37 ° C, 5% CO₂Grow in a 150 mm plate in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% bovine serum, 4 mM glutamine, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin) with additives. The LM (tk-) cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1:10 every 3-4 days.
[0352]
Chinese hamster ovary (CHO) cells at 37 ° C, 5% CO₂Grow in HAM F-12 medium with additives (10% bovine serum, 4 mM L-glutamine, and 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin) in a 150 mm plate below. The CHO cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1: 8 every 3-4 days.
[0353]
Mouse fetal fibroblast NIH-3T3 cells were treated at 37 ° C., 5% CO₂Grow in a 150 mm plate below in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) containing additives (10% bovine serum, 4 mM glutamine, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin). NIH-3T3 cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1:15 every 3-4 days.
[0354]
Sf9 and S12 cells at 27 ° C., CO₂Monolayers are grown in TMN-FH medium supplemented with 10% fetal calf serum in a 150 mm tissue culture dish in the absence. NIH-3T3 cells in the storage plate are treated with trypsin and split 1:15 every 3-4 days. High five insect cells are at 27 ° C., CO₂Ex-Cell # 400 supplemented with L-glutamine in a 150 mm tissue culture dish in the absence^TMGrow in medium.
[0355]
In some cases, cell lines growing as adherent monolayers can be transferred to suspension culture to increase cell yield, resulting in large batches of uniform assay material for routine receptor screening programs. .
[0356]
Temporary expression
DNAs encoding the proteins to be studied include, but are not limited to, calcium phosphate, DEAE-dextran, liposome, viral, electroporation, and microinjection delivery methods. Several methods allow for transient expression in a variety of mammalian, insect, amphibian, and other cell lines. Each of these methods will need to optimize the experimental parameters categorized by DNA, cell line, and then the type of assay used.
[0357]
A typical protocol for calcium phosphate applied to LM (tk-) cells is as follows. Approximately 24 hours prior to transfection, adherent cells were collected and placed in a 100 mm tissue culture dish at 1-2 × 10 5⁵Cells / cm₂At 37 ° C, 5% CO₂Incubate under overnight. CaCl in 5 ml plastic test tube₂And DNA mixture (250 mM CaCl₂And 250 μg of DNA, and 2 × HBS (250 mM NaCl, 10 mL KCl, 1.5 mM NaCl)₂HPO₄, 12 mM dextrose, 50 mM HEPES) and mix gently. The mixture is incubated at room temperature for 20 minutes to form a DNA precipitate. The cells are then washed with complete medium, 10 ml of medium is added to each plate, and the DNA precipitate is added. The cells are then placed at 37 ° C, 5% CO₂Incubate under 24-48 hours.
[0358]
A typical protocol for the DEAE-dextran method applied to Cos-7 cells is as follows. The cells to be used for transfection are split 24 hours before transfection so that a 70-80% confluent flask is obtained at the time of transfection. In short, 8 μg of the receptor DNA and the additional DNA required (eg, G_αAdd 8 μg of protein expression vector, reporter construct, antibiotic resistance marker, mock vector, etc. to 9 ml of complete DMEM and DEAE-dextran mixture (10 mg / ml in PBS). Wash Cos-7 cells (not confluent) in T225 flasks once with PBS and add the DNA mixture to each flask. Cells at 37 ° C, 5% CO₂Incubate under for 30 minutes. After incubation, 36 ml of complete DMEM containing 80 μM chloroquine is added to each flask and incubated for a further 3 hours. The medium is then aspirated, but exactly 24 ml of complete medium containing 10% DMSO are aspirated in exactly 2 minutes. The cells are then washed twice with PBS and 30 ml of complete DMEM is added to each flask. The cells are then incubated overnight. The next day, cells are harvested by trypsinization and reseeded as needed, depending on the type of assay being performed.
[0359]
A typical protocol for transfection with liposomes applied to CHO cells is as follows. The cells to be used for transfection are split 24 hours before transfection so that a 70-80% confluent flask is obtained at the time of transfection. A total of 10 μg DNA (various proportions of receptor DNA and additional DNA required (eg, G_αProtein expression vectors, reporter constructs, antibiotic resistance markers, mock vectors, etc.).₂Transfect each cell in the flask. Transfection with liposomes is performed according to the manufacturer's recommendations (LipofectAMINE, GibcoBRL, Bethesda, MD). Transfected cells are harvested 24 hours after transfection and used or seeded as needed for the assay used.
[0360]
A typical protocol for electroporation applied to Cos-7 cells is as follows. The cells to be used for transfection are split 24 hours before transfection so as to form a compact flask at the time of transfection. Cells are harvested by trypsinization, resuspended in their growth medium and counted. 4 × 10 in 300 μl of DMEM⁶Suspend cells and place in electroporation cuvette. 8 μg of receptor DNA and additional DNA required (eg, G_α8 μg of protein expression vector, reporter construct, antibiotic resistance marker, mock vector, etc.) is added to the cell suspension, the cuvette is placed on a BioRad Gene Pulser, and an electric pulse is applied (Gene Pulser setting: voltage 0.25 kV, electric 950 μF). After pulsing, add 800 μl of complete DMEM to each cuvette and transfer the suspension to a sterile tube. Complete medium was added to each tube to a final cell density of 1 × 10⁵Cell / 100 μl. The cells are then plated as needed, depending on the type of assay being performed.
[0361]
For baculovirus infection of insect Sf5 cells, a typical protocol for viral expression of a heterologous protein is as follows. The coding region of the DNA encoding the receptors disclosed herein is subcloned into an existing restriction site in pBlueBacIII or a site engineered into the 5 'and 3' sequences of the coding region of this polypeptide. To generate a baculovirus, 0.5 μg of viral DNA (BaculoGold) and 3 μg of the DNA construct encoding the polypeptide are added to Pharmingen (“Baculovirus Expression Vector System: Procedures and Methods as Common to Calcium Phosphate as Commonly Described in Calcium Phosphates”). By precipitation methodSpodoptera frugiperdaInsect Sf9 cells 2 × 10⁶Can be transfected simultaneously. The cells are then incubated at 27 ° C. for 5 days. The co-transfection plate supernatant is collected by centrifugation and the recombinant virus plaque is purified. The method of infecting the cells with the virus, the method of preparing the virus stock solution, and the method of determining the titer of the virus stock solution are as described in the manual of Pharmingen. The same general principles apply to mammalian cell expression by retroviruses, Semliki Forest fever virus, and double-stranded DNA viruses such as adenovirus, herpes virus and vaccinia virus.
[0362]
Stable expression
Heterologous DNA can be stably integrated into host cells to allow cells to constantly express foreign proteins. Methods for delivering DNA to cells are similar to those described above for transient expression, except that co-transfections of ancillary genes that confer drug resistance on the targeted host cells are required. Utilizing the subsequent drug resistance, cells that have taken up the heterologous DNA can be selected and maintained. Classification of resistance genes including, but not limited to, neomycin, kanamycin, and hygromycin is available. For the purpose of receptor studies, stable expression of heterologous receptor proteins is performed in mammalian cells, including but not limited to CHO, HEK293, LM (tk-), and the like.
[0363]
Preparation of cell membrane
For the binding assay, the transfected cell pellet is suspended in ice-cold buffer (20 mM Tris.HCl, 5 mM EDTA, pH 7.4) and homogenized by sonication for 7 seconds. The cell lysate is centrifuged at 200 xg for 5 minutes at 4 ° C. The supernatant is then centrifuged at 40,000 × g for 20 minutes at 4 ° C. The pellet obtained is washed once with a homogenizing buffer and suspended in a binding buffer (see the method of radioligand binding). The protein concentration is measured by the method of Bradford (1976) using bovine serum albumin as a standard substance. Usually, binding assays are performed immediately, but membrane batches can be prepared and stored frozen in liquid nitrogen until use.
[0364]
Radioligand binding assay
The radioligand binding assay for the MCH1 receptor is described in plasmid pEXJ. This was performed using HR-TL231 (ATCC accession number 203197). Plasmid pEXJ. HR-TL231 is operably linked to DNA encoding the human MCH1 receptor and comprises the regulatory elements required for DNA expression in mammalian cells to express it. Plasmid pEXJ. HR-TL 231 was approved on September 17, 1998 by the American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, U.S.A., under the provisions of the Internationally Approved Budapest Treaty on Patent Deposits for Microbial Deposits. S. A. And obtained ATCC accession number 203197.
[0365]
Human embryonic kidney 293 cells (A293 cells) were stably transfected with DNA encoding the MCH1 receptor using the calcium phosphate method. Cell membranes were prepared as described above. Binding experiments using membranes from A293 cells transfected with the human MCH1 receptor were performed at 50 mM Tris pH 7.4, 10 mM MgCl2.₂Using an incubation buffer containing 0.16 mM PMSF, 1 mM 1,10 phenanthroline and 0.2% BSA, 0.08 nM [³H] Compound 10 (custom-labeled by Amersham). Binding was performed at 25 ° C. for 90 minutes. Incubation was terminated by rapid vacuum filtration on a GF / C glass fiber filter and presoaked in 5% REI using 50 nM Tris pH 7.4 as a wash buffer. In all experiments, non-specific binding was determined using 10 μM compound 10.
[0366]
Methods for obtaining cDNAs of human NPY1, NPY5, GALR1, GALR2, and GALR3, and rat 5-HT2C receptor, expressing those receptors in a heterologous system, and performing an assay for binding affinity are described in the following publications and Described above: human NPY1 (Larhammar et al., 1992), human NPY5 (US Pat. No. 5,602,024, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety), human Gal1 ( Habert-Ortoli et al., 1994), human Gal2 (Smith et al., 1997), human Gal3 (Smeth et al., 1998) and rat 5-HT2C (Julius et al., 1988).
[0367]
Functional assays
Cells may be screened for the presence of endogenous mammalian receptors using functional assays (described in detail below). Cells that are absent or have low levels of endogenous receptor may be transfected with endogenous receptor for use in the following functional assays.
[0368]
A wide variety of assays are available to screen for receptor activation. These include, for example, phosphatidylinositol, cAMP, Ca⁺⁺, And K⁺Systems that measure these same second messengers from conventional measurements of, but with increased throughput, more comprehensive and more sensitive or improved; eg, metabolic changes, differentiation, And cell-based platform methods for examining more comprehensive cellular phenomena due to receptor activation such as cell division / proliferation; including cardiovascular, analgesic, appetite-stimulating, anxiolytic, and sedative effects It extends to other high-level biological assays that monitor complex physiological or behavioral changes thought to be involved in receptor activation, including:
[0369]
Functional assays:
Intracellular calcium mobilization assay
An intracellular calcium mobilization assay for the MCH1 receptor is described in plasmid pEXJ. This was performed using HR-TL231 (ATCC accession number 203197). COS-7 cells were transiently transfected with DNA encoding the MCH1 receptor using the DEAE-dextran method as described above. The intracellular free calcium concentration was measured by a fluorescent image using a calcium-sensitive fluorescent dye Fluo-3. 2. COS-7 cells expressing the human MCH1 receptor are seeded in sterile 96-well plates, washed with Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) containing 20 mM HEPES, 2.5 mM probenecid and 0.1% BSA, and The same buffer containing 8 μM Fluo-3 was added at 37 ° C. for 1 hour. After washing with HBSS to remove the Fluo-3 solution, the cells were equilibrated for 10 minutes. The cells are then incubated with or without MCH and the fluorescence is measured using a fluorescent image plate reader (FLIPR, Molecular Devices).
[0370]
material
Cell culture media and additives were obtained from Specialty Media (Lavallette, NJ). Cell culture plates (150 mm and 96-well microtiter plates) were obtained from Corning (Corning, NY). Sf9, Sf21 and High five insect cells, and baculovirus transfer plasmid, pBlueBacIII^TMWas purchased from Invitrogen (San Diego, CA). TMN-FH insect medium supplemented with 10% fetal calf serum, and baculovirus DNA, BaculoGold^TMWas obtained from Pharmingen (San Diego, CA.). Ex-Cell 400 containing L-glutamine^TMThe medium was purchased from JR H Scientific. Polypropylene 96-well microtiter plates were obtained from Co-star (Cambridge, MA). Commercially available MCH and related peptide analogs were obtained from either Bachem California (Torrance, CA) or Peninsula (Belmont, CA). Bio-Rad Reagent was obtained from Bio-Rad (Hercules, CA). Bovine serum albumin (Ultra Fat Free, A-7511) was obtained from Sigma (St. Louis. MO). All other materials were reagent grade.
[0371]
Functional assay results
The compounds of Examples 1-37 were assayed using the cloned human MCH1 receptor. Preferred compounds have been found to be selective MCH1 antagonists. The results are summarized in Table 1.
[0372]
[Table 1]

Radioligand binding assay results
The compounds of Examples 1-37 were assayed using cloned human MCH1, NPY1, NPY5, GALR1, GALR2 and GALR3, and rat 5-HT2 receptor. The binding affinities of some compounds are shown in Tables 2 and 3.
[0373]
The compounds of Examples 38-56 were assayed using the cloned rat MCH1 receptor. Table 4 shows the binding affinities (Ki) of these compounds.
[0374]
[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[0375]
[Reference 2]

Claims (90)

Construction:

Ａwhere A is

Wherein Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ and Y ₅ are each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; branch _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; _-NO 2; -N ₃ -CN; -OR ₃ , -OCOR ₃ , -COR ₃ , -CON (R ₃ ) ₂ , or -COOR ₃ , or Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y present at an adjacent carbon atom; Any two of ₄ and Y ₅ can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR ₃ ;
R ₁ is _-H; -NO 2; -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{C 3} - C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 3 R 3; - CON _{(R 3)} is ₂ or _{-CO 2 (CH 2) n V} ;
R ₂ is -H; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl;} C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _alkyl, C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - monofluoroalkyl or _C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _{polyfluoroalkyl; -CN; -CH 2 XR 3,} -CH 2 X (CH 2) p NHR 3, - (CH 2) n NHR 3, - _{CH 2 X (CH 2) p} N (R 3) 2, -CH 2 X (CH 2) p N ₃ or —CH ₂ X (CH ₂ ) _p NHCXR ₅ ; —OR ₃ , or R ₁ and R ₂ together form a lactone ring;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₄ is

Wherein the wavy line represents a single bond or a double bond;
R is each independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; -N (R ₃ ) ₂ ; -NO ₂ ; -CN; -CO ₂ R ₃ ; -OR ₃ ; or -CON (R ₃ ) ₂ ;
V each independently, optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3 aryl or heteroaryl optionally substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
R ₅ each _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ ; -CON (R ₃ ) ₂ ; aryl or heteroaryl (wherein, the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R ₃ ; -CON (R _{3) 2; CN; -NO 2} ; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH 2) q OR 3; (CH 2) q Optionally substituted with R _3); a linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl alkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₆ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoro cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3 _{; (CH 2) q oR 3} ; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted by; or a linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, model Fluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoro cycloalkyl Or cycloalkenyl;
R ₇ is _{H; F; Cl; Br;} I; -NO 2; -N 3; -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR ₃ ; -CO ₂ R ₃ ; or -CON (R ₃ ) ₂ ;
R ₈ is independently linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocyclo Alkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
Z is naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] furanyl, or benzo [b] thiophenyl (note that naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzo [b] furanyl or benzo [b] thiophenyl one or more _{F,; Cl; Br; I} ; COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR ₃ ; -SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR ₃ ; (CH ₂ ) _q may be substituted with SR ₃ ); linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoro Alkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; straight or branched C ₂ -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl alkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3;
r is an integer from 0 to 3;
t is an integer from 2 to 6
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A (+) enantiomer of the compound of claim 1. A (−) enantiomer of the compound of claim 1. Construction:

The compound of claim 1, having the formula: Construction:

The compound of claim 4, having the formula: Construction:

The compound according to claim 5, having the formula: A is

The compound of claim 6, which is

The compound of claim 7, which is Construction:

The compound of claim 1, having the formula: Construction:

10. The compound of claim 9, having the formula: Construction:

11. The compound of claim 10, having the formula: A is

The compound according to claim 11, which is Construction:

13. The compound according to claim 12, having the formula: Construction:

The compound of claim 1, having the formula: Construction:

15. The compound according to claim 14, having the formula: Construction:

16. The compound of claim 15, having the formula: A is

17. The compound of claim 16, which is Construction:

18. The compound of claim 17, having the formula: Construction:

The compound of claim 1, having the formula: Construction:

20. The compound of claim 19, having the formula: Construction:

21. The compound of claim 20, having the formula: A is

22. The compound of claim 21, which is Construction:

23. The compound of claim 22, having the formula: Construction:

The compound of claim 1, having the formula: Construction:

25. The compound according to claim 24, having the formula: Construction:

26. The compound of claim 25, having the formula: A is

27. The compound of claim 26, which is Construction:

28. The compound of claim 27 having the formula: (+)-1,2,3,6-tetrahydro-1- {n- [4- (3, -acetamido) -phenyl-piperidin-1-yl] propyl} carboxamido-4-methoxymethyl-6- ( The compound according to claim 1, which is 3,4-difluoro-phenyl) -2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester. Construction:

The compound of claim 4, having the formula: Construction:

31. The compound of claim 30, having the formula: Construction:

32. The compound of claim 31, having the formula: Construction:

A compound having the formula: Construction:

Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; be or _{-OR 3; N (R 3)} 2; -NO 2; -CN; -SR 3; -CO 2 R 3;
R ₁ is each independently -H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl _{;-( CH 2) p oR 3;} -COR 3; -CO 3 R 3; -CON (R 3) 2; or -CON _{(R 3) 2} And;
R ₂ are each _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₃ R _3; or -CON _{(R 3) 2;} or optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; - N (R ₃ ) ₂ ; -OR ₃ ; -SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR ₃ ; (CH ₂ ) _q aryl or heteroaryl optionally substituted with SR ₃ ; Chain or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl; C ₃ -C ₇ Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
M is optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; - SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR ₃ ; (CH ₂ ) _q aryl or heteroaryl optionally substituted with SR ₃ ; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl alkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl;
X is (CH ₂ ) _n , O, S or NR ₃ ;
W COR is optionally _{(a) 3; CO 2 R} 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH 2) q OR ₃ ; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl optionally substituted with one or more of (CH ₂ ) _q SR ₃ ; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C ₇ alkynyl; or _C 3 -C ₇ cycloalkyl; or (b) optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3 _{) 2; -OR 3; -SR 3} ; (CH 2) q OR 3; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} be C 3 -C ₇ cycloalkyl;
m is an integer from 0 to 4 (inclusive);
n is an integer from 0 to 6 (inclusive);
p is an integer from 1 to 4 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive).
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A (+) enantiomer of the compound of claim 34. A (-) enantiomer of the compound of claim 34. Construction:

35. The compound of claim 34, having the formula: W is one or more optionally _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; - _{SR 3; (CH 2) q} oR 3; or _{(CH 2)} q SR ₃ phenyl optionally substituted with a compound according to claim 37. Construction:

39. The compound of claim 38, having the formula: Construction:

Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{N (R 3) 2; -NO} 2; -CN; -CO 2 R 3; -OR 3; or -CON _{(R 3) 2;}
R ₁ is each independently -H; -F; Cl; Br; I; -NO ₂ ; -N ₃ ; -CN; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; chain or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2 _{) p oR 3; -COR 3;} -CO 3 R 3; -CON (R 3) 2; aryl or heteroaryl (Note that the aryl or heteroaryl is one or more optionally F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R ₃ ; -CON (R ₃ ) ₂ ; CN; -NO ₂ ; -N (R ₃ ) ₂ ; -OR ₃ ; -SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR _{3; (CH 2)} may be substituted with q SR _3); a linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or Branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₅ is _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or alkynyl ; _C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 2 R ₃ ; -CON (R ₃ ) ₂ ; aryl or heteroaryl (wherein, the aryl or heteroaryl is one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R ₃ ; -CON (R ₃ ) ₂ ; CN; -NO ₂ ; -N (R ₃ ) ₂ ; -OR ₃ ; -SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR ₃ ; (CH ₂ ) _q SR ₃ ; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl or carboxamidoalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl alkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl;
V is H; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3 —SR ₃ ; (CH ₂ ) _q OR ₃ ; aryl or heteroaryl optionally substituted with (CH ₂ ) _q SR ₃ ; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoro alkyl, aminoalkyl or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl alkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl ;
W is (a) optionally one or more _{COR 3; CO 2 R 3;} -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH _{2) q oR 3; (CH} 2) optionally substituted with q SR _{3 C 3} -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl; linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C ₇ alkynyl; or _C 3 -C ₇ cycloalkyl; or (b) optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3 _{) 2; -OR 3; -SR 3} ; (CH 2) q OR 3; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} be C 3 -C ₇ cycloalkyl;
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is an integer from 0 to 2 (inclusive);
p is an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6, inclusive.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A (+) enantiomer of the compound of claim 40. A (-) enantiomer of the compound of claim 40. Construction:

41. The compound of claim 40, having the formula: Construction:

44. The compound of claim 43, having the formula: W is one or more optionally _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; - _{SR 3; (CH 2) q} oR 3; (CH 2) q SR 3 phenyl optionally substituted; or linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl group, a compound according to claim 43 . Construction:

46. The compound of claim 45, having the formula: A method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound effective to reduce food consumption by the subject, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Has the structure:

Ａwhere A is

Wherein Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ and Y ₅ are each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; branch _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; _-NO 2; -N ₃ -CN; -OR ₃ , -OCOR ₃ , -COR ₃ , -CON (R ₃ ) ₂ , or -COOR ₃ , or Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y present at an adjacent carbon atom; Any two of ₄ and Y ₅ can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR ₃ ;
R ₁ is _-H; -NO 2; -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{C 3} - C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 3 R 3; - CON _{(R 3)} is ₂ or _{-CO 2 (CH 2) n V} ;
R ₂ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl;} C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _alkyl, C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - monofluoroalkyl or _C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _{polyfluoroalkyl; -CN; -CH 2 XR 3,} -CH 2 X (CH 2) p NHR 3, - (CH 2) n NHR _{3, -CH 2 X (CH 2} ) p N (R 3) 2, -CH 2 X _{(CH 2)} p _{N 3} or _{-CH 2 X (CH 2) p} NHCXR 5; or a -OR _3, or _{R 1} and _{R 2} together form a lactone ring;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₄ is

And;
Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{(R 3) 2; -NO 2} ; -CN; -CO 2 R 3; -OR 3; or -CON _{(R 3) 2;}
B is N or CY ₄ ;
D is each independently C (R ₃ ) ₂ , O, S, NR ₃ , CO or CS;
U are each independently, optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3 aryl or heteroaryl optionally substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
V is C (R ₅ ) ₂ , CR ₅ R ₆ , NR ₅ or NR ₆ ;
W is CR ₅ , CR ₆ or N;
Z is S, O, C (R ₃ ) ₂ or NR ₃ ;
R ₅ each _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ or -CON (R ₃ ) ₂ ; -XCOR ₈ ; or aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R _{3 ; -CON (R 3) 2;} CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH 2) _{OR 3; (CH 2) q} SR 3; which may be substituted with -XCOR _8); linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or partial A branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₆ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ ; or -CON (R ₃ ) ₂ ;
R ₇ is -H; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3; aryl which may be substituted with -XCOR ₈ or heteroaryl; linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; a linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
R ₈ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoro cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 2 R 3; or -CON _{(R 3) 2} ; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR _{3; (CH 2) q oR} 3; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, Bruno fluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoro cyclo Alkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6, inclusive.
A method comprising: The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

49. The method of claim 48, comprising: The compound has the structure:

50. The method of claim 49, comprising: At least one _{R 5} groups are, optionally, one or more _{F; Cl; Br; I;} -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -XCOR optionally substituted with ₈ aryl or heteroaryl aryl group; or linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, the method of claim 50. A is

52. The method of claim 51, wherein Compound

53. The method of claim 52, wherein the method is selected from the group consisting of: The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

55. The method of claim 54, comprising: A is

Wherein R ₇ is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R ₃ ; -CON (R ₃ ) ₂ ; CN; -NO ₂ ; -N (R ₃ ) ₂ ; is or linear or branched _C 1 -C _{7 alkyl; -OR 3; -SR 3; (} CH 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3; phenyl optionally substituted with -XCOR ₈ 56. The method of claim 55. The compound has the structure:

57. The method of claim 56, comprising: The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

59. The method of claim 58, comprising: A is

A is, Z is O or CH _2, The method of claim 59. The compound has the structure:

61. The method of claim 60, wherein the method is selected from the group consisting of: The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

63. The method of claim 62, comprising: A is

64. The method of claim 63, wherein Compound

65. The method of claim 64, wherein The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

67. The method of claim 66, comprising: The compound has the structure:

68. The method of claim 67, comprising: The compound has the structure:

48. The method of claim 47, comprising: The compound has the structure:

70. The method of claim 69, comprising: The compound has the structure:

71. The method of claim 70, comprising: A method of reducing the weight of a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound effective to reduce the weight of the subject, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure:

Ａwhere A is

Wherein Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ and Y ₅ are each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; branch _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; _-NO 2; -N ₃ -CN; -OR ₃ , -OCOR ₃ , -COR ₃ , -CON (R ₃ ) ₂ , or -COOR ₃ , or Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y present at an adjacent carbon atom; Any two of ₄ and Y ₅ can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR ₃ ;
R ₁ is _-H; -NO 2; -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{C 3} - C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 3 R 3; - CON _{(R 3)} is ₂ or _{-CO 2 (CH 2) n V} ;
R ₂ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl;} C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _alkyl, C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - monofluoroalkyl or _C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _{polyfluoroalkyl; -CN; -CH 2 XR 3,} -CH 2 X (CH 2) p NHR 3, - (CH 2) n NHR _{3, -CH 2 X (CH 2} ) p N (R 3) 2, -CH 2 X _{(CH 2)} p _{N 3} or _{-CH 2 X (CH 2) p} NHCXR 5; or a -OR _3, or _{R 1} and _{R 2} together form a lactone ring;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₄ is

And;
Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{(R 3) 2; -NO 2} ; -CN; -CO 2 R 3; -OR 3; or -CON _{(R 3) 2;}
B is N or CY ₄ ;
D is each independently C (R ₃ ) ₂ , O, S, NR ₃ , CO or CS;
U are each independently, optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3 aryl or heteroaryl optionally substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
V is C (R ₅ ) ₂ , CR ₅ R ₆ , NR ₅ or NR ₆ ;
W is CR ₅ , CR ₆ or N;
Z is S, O, C (R ₃ ) ₂ or NR ₃ ;
R ₅ each _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ or -CON (R ₃ ) ₂ ; -XCOR ₈ ; or aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R _{3 ; -CON (R 3) 2;} CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH 2) _{OR 3; (CH 2) q} SR 3; which may be substituted with -XCOR _8); linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or partial A branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₆ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ ; or -CON (R ₃ ) ₂ ;
R ₇ is -H; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3; aryl which may be substituted with -XCOR ₈ or heteroaryl; linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; a linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
R ₈ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoro cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 2 R 3; or -CON _{(R 3) 2} ; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR _{3; (CH 2) q oR} 3; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, Bruno fluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoro cyclo Alkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6, inclusive.
A method comprising: A method of treating a subject suffering from depression and / or anxiety in a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound effective to treat depression and / or anxiety in the subject. Wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure:

Ａwhere A is

Wherein Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y ₄ and Y ₅ are each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; branch _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl; -F, -Cl, -Br or -I; _-NO 2; -N ₃ -CN; -OR ₃ , -OCOR ₃ , -COR ₃ , -CON (R ₃ ) ₂ , or -COOR ₃ , or Y ₁ , Y ₂ , Y ₃ , Y present at an adjacent carbon atom; Any two of ₄ and Y ₅ can form a methylenedioxy group;
X is each independently S, O or NR ₃ ;
R ₁ is _-H; -NO 2; -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{C 3} - C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 3 R 3; - CON _{(R 3)} is ₂ or _{-CO 2 (CH 2) n V} ;
R ₂ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl;} C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _alkyl, C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - monofluoroalkyl or _C 3 _{-C 10} cycloalkyl _-C 1 _{-C 10} - _{polyfluoroalkyl; -CN; -CH 2 XR 3,} -CH 2 X (CH 2) p NHR 3, - (CH 2) n NHR _{3, -CH 2 X (CH 2} ) p N (R 3) 2, -CH 2 X _{(CH 2)} p _{N 3} or _{-CH 2 X (CH 2) p} NHCXR 5; or a -OR _3, or _{R 1} and _{R 2} together form a lactone ring;
R ₃ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl , Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₄ is

And;
Wherein R is independently -H; -F; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; _{(R 3) 2; -NO 2} ; -CN; -CO 2 R 3; -OR 3; or -CON _{(R 3) 2;}
B is N or CY ₄ ;
D is each independently C (R ₃ ) ₂ , O, S, NR ₃ , CO or CS;
U are each independently, optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3 aryl or heteroaryl optionally substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
V is C (R ₅ ) ₂ , CR ₅ R ₆ , NR ₅ or NR ₆ ;
W is CR ₅ , CR ₆ or N;
Z is S, O, C (R ₃ ) ₂ or NR ₃ ;
R ₅ each _{-H; -NO 2; -N 3;} -CN; a straight-chain or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; straight chained or branched _C 2 -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ or -CON (R ₃ ) ₂ ; -XCOR ₈ ; or aryl or heteroaryl (wherein the aryl or heteroaryl is optionally one or more of F; Cl; Br; I; COR ₃ ; CO ₂ R _{3 ; -CON (R 3) 2;} CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR 3; (CH 2) _{OR 3; (CH 2) q} SR 3; which may be substituted with -XCOR _8); linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; linear or partial A branched C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or cycloalkenyl;
R ₆ is each independently —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or _alkynyl; C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO ₂ R ₃ ; or -CON (R ₃ ) ₂ ;
R ₇ is -H; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; - _{oR 3; -SR 3; (CH} 2) q oR 3; (CH 2) q SR 3; aryl which may be substituted with -XCOR ₈ or heteroaryl; linear or branched _C 1 -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or aminoalkyl; a linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or cycloalkenyl And;
R ₈ is —H; linear or branched C ₁ -C ₇ alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C ₂ -C ₇ alkenyl or alkynyl; C ₃ -C ₇ cycloalkyl, monofluoro cycloalkyl, polyfluoroalkyl cycloalkyl or _{cycloalkenyl; -N (R 3) 2;} -OR 3 ;-( CH 2) p oR 3; -COR 3; -CO 2 R 3; or -CON _{(R 3) 2} ; optionally one or more _{F; Cl; Br; I;} COR 3; CO 2 R 3; -CON (R 3) 2; CN; -NO 2; -N (R 3) 2; -OR 3; -SR _{3; (CH 2) q oR} 3; (CH 2) q SR 3 which may be aryl or heteroaryl substituted with; straight or branched _C 1 -C ₇ alkyl, Bruno fluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or carboxamide alkyl; linear or branched _C 2 -C _{7 alkenyl,} C 2 -C _{7 alkynyl;} C 3 -C ₇ cycloalkyl, monofluoroalkyl cycloalkyl, polyfluoro cyclo Alkyl or cycloalkenyl;
b is 1 or 2;
d is an integer from 0 to 2 (inclusive);
m is each independently an integer from 0 to 3 (inclusive);
n is each independently an integer from 0 to 5 (inclusive);
p is each independently an integer from 1 to 7 (inclusive);
q is an integer from 1 to 3 (inclusive);
t is an integer from 2 to 6, inclusive.
A method comprising: A method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound that is effective to reduce food consumption by the subject, wherein the compound comprises

A method selected from the group consisting of: 39. A method of improving the eating behavior of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound of claim 34 or 38 effective to reduce food consumption by the subject. . 39. A method of treating a eating disorder in a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound according to claim 1, 34 or 38 effective to reduce food consumption by the subject. ,Method. 77. The method of claim 76, wherein the eating disorder is bulimia, obesity or hyperphagia. 39. A method of reducing the weight of a subject, comprising administering to the subject an amount of the compound of claim 34 or 38 effective to reduce the weight of the subject. 39. A method of treating a subject suffering from depression and / or anxiety, wherein the compound is administered to the subject in an amount effective to treat depression and / or anxiety in the subject. A method comprising: 77. The method of claim 47, 74, 75 or 76, wherein the subject is a vertebrate, mammal, human or dog. 77. The method of claim 47, 74, 75 or 76, wherein the compound is administered in combination with a food. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 34 or 38, and a pharmaceutically acceptable carrier. 83. The pharmaceutical composition according to claim 82, wherein the amount of the compound is from about 0.01 mg to about 500 mg. 84. The pharmaceutical composition according to claim 83, wherein the amount of the compound is about 0.1 mg to about 60 mg. 85. The pharmaceutical composition according to claim 84, wherein the amount of the compound is about 1 mg to about 20 mg. 83. The pharmaceutical composition according to claim 82, wherein the carrier is a liquid and the composition is a solution. 83. The pharmaceutical composition according to claim 82, wherein the carrier is a solid and the composition is a tablet. 83. The pharmaceutical composition according to claim 82, wherein the carrier is a gel and the composition is a suppository. A pharmaceutical composition prepared by combining a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 34 or 38 with a pharmaceutically acceptable carrier. 39. A method of making a pharmaceutical composition comprising combining a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 34 or 38 with a pharmaceutically acceptable carrier.