[go: up one dir, main page]

JP2004500346A - 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体 - Google Patents

薬剤活性のあるイソインドリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2004500346A
JP2004500346A JP2001536553A JP2001536553A JP2004500346A JP 2004500346 A JP2004500346 A JP 2004500346A JP 2001536553 A JP2001536553 A JP 2001536553A JP 2001536553 A JP2001536553 A JP 2001536553A JP 2004500346 A JP2004500346 A JP 2004500346A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
ethoxy
methoxyphenyl
hydrogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001536553A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5116201B2 (ja
JP2004500346A5 (ja
Inventor
マン，ホン−ワー
ミュラー，ジョージ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2004500346A publication Critical patent/JP2004500346A/ja
Publication of JP2004500346A5 publication Critical patent/JP2004500346A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5116201B2 publication Critical patent/JP5116201B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

２位をα−（３，４−２置換フェニル）アルキル基でならびに４および／または５位を窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンは、ＴＮＦα及びホスホジエステラーゼの阻害剤であり、ゆえにこれらが介する病気の状態の処置に有効である。具体的な実施態様としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオンがある。

Description

【０００１】
これは、１９９９年１１月１２日付で提出された米国仮出願第６０／１６５，１６８号の優先権を主張する、２０００年６月８日付で提出された米国特許出願第０９／５９０，３４４号の一部継続出願であり、この開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【０００２】
本発明は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のレベルを減少し及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ　４及びＰＤＥ　３を阻害する非ポリペプチドイソインドリン誘導体に、ならびにこれらが介する病気の状態の処置に関するものである。本化合物は、脈管形成を阻害し、癌、炎症、及び自己免疫疾患の処置に有用である。例えば、ＰＤＥ　４を特異的に阻害する化合物は、心臓血管のまたは抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして炎症を処置し、また気道の平滑筋の弛緩を行なうのに有用である。本発明はまた、このような化合物を用いた処置方法及び薬剤組成物に関するものである。
【０００３】
発明の背景
腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α）、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答（ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３０， ６６２−６６４ （１９８７）及びＨｉｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃ． Ｓｈｏｃｋ ３０， ２７９−２９２ （１９９０）］；リウマチ様関節炎、クローン病、ＩＢＤ、悪液質［Ｄｅｚｕｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３３５ （８６９０）， ６６２ （１９９０）］およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）［Ｍｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２（８６６５）， ７１２−７１４ （１９８９）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［Ｆｅｒｒａｉ−Ｂａｌｉｖｉｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｓｕｒｇ． １２４（１２）， １４００−１４０５ （１９８９）］。
【０００４】
ＴＮＦαは、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ５１６−５１８ （１９８６）及びＪｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２４（３）， １４２４−１４２７ （１９８９）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン　ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）およびイン　ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαが関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）等の多くの骨吸収疾患に関係するかもしれないが、疾患との最も強制的な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生及び悪性関連高カルシウム血症（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ）との関連である［Ｃａｌｃｉ． Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ． （ＵＳ） ４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３−１０ （１９９０）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［Ｈｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ７５（４）， １０１１−１０１６ （１９９０）］。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群（ｈｙｐｅｒａｃｕｔｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［Ｇｒａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２０（２４）， １５８６−１５９１ （１９８９）］。
【０００６】
調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、ある型の眼の疾患、及び乾癬等の多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の進行を持続する。例えば、Ｍｏｓｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｂｉｏｔｅｃｈ． ９：６３０−６３４； Ｆｏｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３３：１７５７−１７６３； Ａｕｅｒｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ． ２９：４０１−４１１； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９８５， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｅｄｓ． Ｋｌｅｉｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｈｏｕｓｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １７５−２０３； Ｐａｔｚ， １９８２， Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ． ９４：７１５−７４３； Ｆｏｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２１：７１９−７２５及び Ｆｏｌｋｍａｎ ａｎｄ Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ， １９８７， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：４４２−４４７を参照。加えて、角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要である。例えば、Ｗａｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌ． ８５：７０４−７１０及びＧａｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， Ｓｕｒｖ． Ｏｐｈｔｈａｌ． ２２：２９１−３１２のレビューを参照。
【０００７】
ゆえに、脈管形成は、様々な病気の状態、腫瘍の転移、及び内皮細胞による異常な成長に遭遇する。調節されない脈管形成によってなされる病態は、脈管形成に依存性するまたは脈管形成に関連のある病気として一緒に分けられた。脈管形成プロセスの制御により、これらの症状を緩和できる。
【０００８】
血管の内皮細胞の増殖、移動及び侵入に関連する脈管形成の成分は、一部がポリペプチド成長因子によって調節されることが分かった。適当な成長因子を含む培地に曝された内皮細胞は一部のまたはすべての血管由来の応答を誘発するように誘導できる。インビトロの内皮の成長を促進する活性を有するポリペプチドとしては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、インターロイキン８、肝細胞成長因子、プロリフェリン（ｐｒｏｌｉｆｅｒｉｎ）、血管内皮成長因子及び胎盤成長因子などが挙げられる。Ｆｏｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３３：１７５７−１７６３。
【０００９】
阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバランスにおいて優位を占めるものである。Ｒａｓｔｉｎｅｊａｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｃｅｌｌ ５６：３４５−３５５。血管新生が創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、正常な生理学的な条件下で起こる場合では、脈管形成は、厳しく調節され、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の病的な脈管形成の条件では、これらの調節制御はなされない。
【００１０】
マクロファージ誘導型脈管形成（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ（Ｌｅｉｂｏｖｉｃｈ）ら［Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ６３０−６３２ （１９８７）］は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの（ｉｎ ｖｉｖｏ）毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する。
【００１１】
ＴＮＦαの産生はまた、独立して、癌性症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）と関連があり、特に腫瘍を誘導した［Ｃｈｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， （１９５５） ７２， ３３９−３４３、及びＫｏｃｈ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２２， １６６−２４２ （１９８５）］。ＴＮＦαの産生と関連するかどうかによらず、脈管形成は、充実性腫瘍の形成及び転移に顕著であり、脈管形成因子は横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫及び骨肉腫等の幾つかの充実性腫瘍と関連があることが分かった。脈管形成が重要である腫瘍としては、充実性腫瘍、ならびに聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ性及び化膿性肉芽種等の良性腫瘍が挙げられる。その作用はＴＮＦαの産生に依存せずに、脈管形成の予防はこれらの腫瘍の成長及び腫瘍の存在による動物への損傷を止める。脈管形成は、白血病等の血管から生じる腫瘍（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎ ｔｕｍｏｒ）及び骨髄の様々な急性または慢性の腫瘍疾患と関連していた。このような条件で、白血球の制御されない増殖が起こり、貧血症、損傷血液凝固（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔｔｉｎｇ）、ならびにリンパ節、肝臓及び脾臓の膨脹を一般的に伴う。
【００１２】
脈管形成はまた、腫瘍の転移に関連する。ゆえに、脈管形成の刺激は、腫瘍の血管新生で生じ、これにより腫瘍細胞が血流に入り、体中を循環する。腫瘍細胞が初期の部位に残り、第二の転移部位に落ち着いた後は、脈管形成は新たな腫瘍が成長、拡大できる前に起こらなければならない。
【００１３】
体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸、前立腺、膀胱、膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、脳腫瘍等の中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、ならびに頭及び頚部の癌が挙げられる。
【００１４】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を完全に阻止した［Ｐｉｇｎｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３４４， ２４５−２４７ （１９９０）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １３（３）， ３２９−３３９ （１９８９）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［Ｂａｕｇｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １１５（１）， ３６−４２ （１９９０）］。
【００１５】
ＴＦＮαはまた、再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［Ｖｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ８７， ２６４３−２６４６ （１９９０）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子の凝血促進活性（ｐｒｏ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の向上や抗凝血物質であるプロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０７， １２６９−１２７７ （１９８８）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ）などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈ． １３５（１）， １２１−１３２ （１９８９）］。
【００１６】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎［Ｅｌｌｉｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． １９９５ １７（２）， １４１−１４５］及びクローン病［ｖｏｎ Ｄｕｌｌｅｍｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １９９５ １０９（１）， １２９−１３５］で有効であることが示された。
【００１７】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが知られている［Ｄｕｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６， ５９７４−５９７８ （１９８９）； Ｐｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８７， ７８２−７８５ （１９９０）； Ｍｏｎｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ７９， ２６７０ （１９９０）； Ｃｌｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４２， ４３１−４３８ （１９８９）； Ｐｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， ＡＩＤＳ Ｒｅｓ． Ｈｕｍ． Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ， １９１−１９７ （１９９２）］｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１８】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ５７ （１９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている［Ｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８７， ７８２−７８４ （１９９０）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン　ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（Ｏｓｂｏｒｎ， ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ８６ ２３３６−２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１９】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ（ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ）のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［Ｆｏｌｋｓ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ８６， ２３６５−２３６８ （１９８９）］。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ８６， ２３３６−２３４０ （１９８９）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１（１）， ９９−１０４ （１９８８）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００２０】
核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ）（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）である（Ｌｅｎａｒｄｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １９８９， ５８， ２２７−２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている（Ｄｂａｉｂｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， １７７６２−６６； Ｄｕｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９８９， ８６， ５９７４−７８； Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９１， ３５０， ７０９−１２； Ｂｏｓｗａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ １９９３， ６， ７７８−７８６； Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １９９３， １９３， ２７７−８３； Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ． １９９２， １８９， １７０９−１５； Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏ． Ｉｎｔ． １９９３， ３１（４）， ６９３−７００； Ｓｈａｋｈｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９０， １７１， ３５−４７；及びＳｔａａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９０， ８７， ９９４３−４７）。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような調節や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、癌、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ＥＮＬ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に有用である。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｌｏｏｐ）の影響を受ける。前述したように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００２１】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（Ｌｏｗｅ ａｎｄ Ｃｈｅｎｇ， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １７（９）， ７９９−８０７， １９９２）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルの増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。
【００２２】
ｃＡＭＰの不活性化の初期の細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分解である（Ｂｅａｖｏ ａｎｄ Ｒｅｉｔｓｎｙｄｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．、１１、１５０−１５５、１９９０）。ＰＤＥ群の７種が知られている。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症を引き起こすメディエイタ放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認められる（Ｖｅｒｇｈｅｓｅ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７２（３）、１３１３−１３２０、１９９５）。ゆえに、ＰＤＥ　ＩＶを特異的に阻害する化合物は、心臓血管のまたは抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして炎症の望ましい阻害及び気道の平滑筋の弛緩を発揮するであろう。現在使用されるＰＤＥ　ＩＶ阻害剤は、許容できる治療投与量で選択的な作用がない。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ　ＩＩＩ及びＰＤＥ　ＩＶの阻害に、およびこれが介する病気の状態の処置に有用である。
【００２３】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少、ｃＡＭＰレベルの増加、及びＰＤＥ　ＩＶの阻害は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）や敗血症候群（ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、悪液質、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい（ＥＮＬ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による損傷（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）、および酸素過剰による肺胞の損傷（ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ ａｌｖｅｏｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）が挙げられる。
【００２４】
詳細な説明
本発明は、＊が付される炭素原子がキラルの中心を構成する式Ｉの化合物に関するものである。
【００２５】
【化８】
Figure 2004500346
【００２６】
式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、シアノ、３〜１８炭素原子のシクロアルコキシ、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、またはシクロアルキルが３〜１８炭素原子を有するシクロアルキルメトキシであり、Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏまたは＝ＳＯ２であり、Ｘ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２または＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏから選択される２価の基であり、
ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ３は、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、または１〜６炭素原子のヒドロキシアルキルであり、この際、Ｙは、１〜６炭素原子のアルキル、フェニル若しくはベンジルであり、
Ｚは、−ＮＲ６”Ｒ７”、１〜６炭素原子のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ６”は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、２〜５炭素原子のアルカノイルであり、これらはそれぞれ、無置換であるまたはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される、
Ｒ７”は、水素または１〜４炭素原子のアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒に結合する際には、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であり、この際、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、若しくは−Ｎ＝ＣＨ−である。
【００２７】
または、それぞれが独立して存在する場合には、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はイミダゾリル、ピロリル；オキサジアゾリル、トリアゾリル、または下記式である。
【００２８】
【化９】
Figure 2004500346
【００２９】
ただし、ｚは、０または１であり、
Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、２〜５炭素原子のアルカノイル、若しくは２〜６炭素原子のシクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；２〜５炭素原子のアルコキシアルキルカルボニル；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、置換基が１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイルである、Ｎ−置換カルバモイル；フェニル；ベンジル；若しくはメチルスルホニルであり；および
Ｒ７は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、メチルスルホニル；または２〜５炭素原子のアルコキシアルキルカルボニルである。
【００３０】
好ましくは、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ−ＣＯＺ、または−ＣＮである、及び（ｉｌ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合には、ｚは０でない。
【００３１】
一緒に結合する際には、Ｒ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンである。
【００３２】
加えて、Ｒ４及びＲ５の一方は下記式である。
【００３３】
【化１０】
Figure 2004500346
【００３４】
ただし、Ｒ６、Ｒ７、及びｚは上記と同様の定義であり、Ｒ４及びＲ５の他方は下記式である。
【００３５】
【化１１】
Figure 2004500346
【００３６】
ただし、ｚ’は、０または１であり；Ｒ６’は、Ｒ６と同様の意味を有するが、Ｒ６とは独立して選択され；Ｒ７’は、Ｒ７と同様の意味を有するが、Ｒ７とは独立して選択される。
【００３７】
本発明はまた、プロトン化されうるこれらのイソインドリン誘導体の酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３８】
本化合物は、好ましくは、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体または実質的にキラル的に純粋な異性体、（Ｓ）−または（Ｒ）−として投与されるが、（Ｓ）−異性体及び（Ｒ）−異性体の混合物として投与されてもよい。
【００３９】
本化合物は、数多くの方法により調製できる。多くの場合、以下に制限されないが望ましい基に変換できる官能基等の保護基を用いることが好ましい。例えば、本明細書に記載される反応は、Ｒ４及びＲ５のいずれかまたは双方がニトロ基である中間体を用いて行なわれ、この際、場合によっては、ニトロ基はさらにアミンまたはジアミンに触媒により還元（水素添加）される。同様にして、Ｒ４及びＲ５のいずれかまたは双方がシアノ基である中間体を用いてもよく、さらに最終化合物を還元して相当するアミノメチル化合物を得る。同様にして、Ｒ３によって構成されるカルボニルを、例えば、ピリジニウムクロロクロメート（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｒｎ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）を用いて、第２級アルコールの形態で処理した後、カルボニル化合物に酸化してもよい。
【００４０】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるまたは望ましい基に変換されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７３； Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔｈ． Ｗ． ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１； ”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”， Ｖｏｌ． Ｉ， Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｌｕｂｋｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６５； ”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”， Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．１５／Ｉ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００４１】
ゆえに、アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、またはα位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００４２】
カルボキシル基は保護を必要とするため、分子の望ましい構造を破壊しないのに十分な緩やかな条件下で選択的に除去可能なエステル、特にメチルまたはエチル等の１〜１２炭素原子の低級アルキルエステル及び特にｔ−ブチル等の１−若しくはα位で分岐するもの；および１−または２−位で（ｉ）例えば、メトキシメチル、１−メトキシエチル、及びエトキシメチル等の、低級アルコキシ、（ｉｉ）例えば、メチルチオメチル及び１−エチルチオエチル等の、低級アルキルチオ；（ｉｉｉ）２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、及び２−ヨードエトキシカルボニル等の、ハロゲン；（ｉｖ）例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−メチルなどの、それぞれが無置換であるまたは例えば、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル、メトキシ等の低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ等のハロゲン、ニトロで１−、２−若しくは３−置換されてもよい１または２フェニル基；または（ｖ）フェナシル等の、アロイルで置換されたこのような低級アルキルエステルに変換されてもよい。カルボキシル基はまた、トリメチルシリルエチル等の有機シリル基または例えば、トリ−メチルシリルオキシカルボニル等の、トリ−低級アルキルシリルの形態で保護されてもよい。
【００４３】
本明細書に記載される化合物のうち、すべてではないが、多くは、Ｒ４及びＲ５のいずれかまたは双方がアミノまたは保護アミノ基である化合物を介して進行する。次に、アミノ基は以下のように処理される。Ｒ４および／またはＲ５がアミドである出発材料；例えば、４−アセトアミドフタル酸または２−クロロアセトアミドが使用できる。次に、後者の反応の生成物をアジ化ナトリウムとさらにはトリフェニルホスフィンと反応させて、２−アミノ−Ｎ−置換アセトアミドを得る。
【００４４】
一実施態様においては、無水物またはラクトンをα，３，４−３置換ベンジルアミンと反応させる。
【００４５】
【化１２】
Figure 2004500346
【００４６】
上記において、Ｘ及びＸ’の少なくとも一方は＝Ｃ＝Ｏである。２酸、例えば、Ｒ４及びＲ５で２置換されたフタル酸を用いて、生成水を除去してもよい。この活性化誘導体もまた使用できる。
【００４７】
Ｘが＝ＣＨ２である化合物は、同様の３置換ベンジルアミン及びホルミルまたはブロモメチル安息香酸誘導体から調製できる。
【００４８】
【化１３】
Figure 2004500346
【００４９】
同様にして、Ｒ４、Ｒ５ベンゼンオルトジアルデヒドを、塩化アンモニウム塩の形態で上記α，３，４−３置換ベンジルアミンと反応させてもよい。
【００５０】
前記反応をまた、Ｒ４及びＲ５が複素環を形成する化合物を用いて行なってもよい。例えば、無水フタル酸の代わりにフラノ［３，４−ｈ］キノリン−１，３−ジオンを用いて、相当する２置換ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−１，３−ジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ［３，４−ｈ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）が得られる。
【００５１】
式Ｉにおいて、Ｒ４及びＲ５が双方ともアミノである場合には、化合物をさらに反応させてもよい。例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いることによって、ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール；即ち、Ｒ４及びＲ５が共に−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−である化合物が得られる。相当するヒドロピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾールはジアミン及びトリホスゲンから得られるが、代わりにジアミン及びグリオキサールを用いると、生成物は相当する３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノオキサリン（３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ［３，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）となる。
【００５２】
式ＩにおけるＲ４及びＲ５の一方のみがアミンである場合には、同様のものを適当な酸ハロゲン化物または無水物と反応させることによって、相当するアミドが得られる。同様の反応をクロロホルメートを用いて行なうことによって、メトキシカルボキサミド誘導体が得られる。
【００５３】
アミドがアミン及びモノクロロ酢酸クロライドから形成される、即ち、クロロアセトアミド誘導体を製造する際には、これの後に、アンモニアまたは第１級若しくは第２級アミンによる処理によって、相当するアミノアセトアミドを得てもよい；例えば、ジメチルアミンによる処理によって、相当するジメチルアミノアセトアミドが製造される。Ｒ４及びＲ５のいずれかまたは双方がアミノである化合物は、還元ホルミル化されることによって、相当するＮ，Ｎ−ジメチルアミノ化合物が形成される。
【００５４】
また、Ｒ４及びＲ５のいずれかまたは双方がアミノである化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって、相当する１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル化合物が得られる。
【００５５】
Ｒ４及びＲ５の一方が複素環基である化合物は多くの方法で調製されうる。イソインドリン４−または５−カルボン酸を、カルボニルジイミダゾールとさらには酸ヒドラジドと反応させることによって、相当する４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリンまたは５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリンが得られる。または、モノアミン及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを反応させることにより、４−または５−ピロリルイソインドリンが得られる。同様にして、４−アミノメチルまたは５−アミノメチル（上記したのと同様にして調製）及びジメトキシテトラヒドロフランを反応させることによって、相当するピロリルメチル化合物が得られる。
【００５６】
第１の好ましいサブグループは、Ｒ４及びＲ５が一緒に−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であり、この際、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物である。対称でない各鎖は２方向のいずれで配置されてもよく、これらはそれぞれ本発明の概念に含まれると考えられる。
【００５７】
第２の好ましいサブグループは、Ｒ４及びＲ５の一方が水素であり、かつＲ４及びＲ５の他方がイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、またはトリアゾリルである式Ｉの化合物である。
【００５８】
第３の好ましいサブグループは、Ｒ４及びＲ５の一方が下記式である式Ｉの化合物である。
【００５９】
【化１４】
Figure 2004500346
【００６０】
ただし、ｚは、０または１であり；Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル、ベンジル、２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、２〜５炭素原子のＮ−アルキルアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基が１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキルであるＮ−置換カルバモイル；２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、２〜５炭素原子のＮ−アルキルアミノアルカノイル、フェニル、ベンジル、若しくはメチルスルホニルであり；およびＲ７は、水素または１〜４炭素原子のアルキルであり、または一緒に結合するＲ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンである。
【００６１】
この第３の好ましいサブグループでは、第１のさらなる好ましいサブグループとしては、Ｒ６が水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニルまたはベンジルである化合物がある。第２のさらなる好ましいサブグループとしては、Ｒ６が２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルであるＮ−置換カルバモイルであり；ならびにＲ７が水素である化合物がある。
【００６２】
第４の好ましいサブグループは、Ｒ４及びＲ５の一方が下記式であり、
【００６３】
【化１５】
Figure 2004500346
【００６４】
Ｒ４及びＲ５の他方が下記式である、式Ｉの化合物である。
【００６５】
【化１６】
Figure 2004500346
【００６６】
ただし、ｚ及びｚ’は、独立して、０または１であり；Ｒ６は上記と同様の意味を有し、Ｒ６’は、Ｒ６と同様の意味を有するが、Ｒ６とは独立して選択され；Ｒ７は上記と同様の意味を有し、ならびにＲ７’は、Ｒ７と同様の意味を有するが、Ｒ７とは独立して選択される。
【００６７】
この第４の好ましいサブグループでは、第１のさらなる好ましいサブグループとしては、Ｒ６及びＲ６’のそれぞれが、相互に独立して、水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル、またはベンジルである化合物がある。第２のさらなる好ましいサブグループとしては、Ｒ６及びＲ６’のそれぞれが、相互に独立して、２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルであるＮ−置換カルバモイルであり；ならびにＲ７及びＲ７’のそれぞれが水素である化合物がある。
【００６８】
第３のさらなる好ましいサブグループとしては、Ｒ６及びＲ６’の一方が２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルであるＮ−置換カルバモイルであり；ならびにＲ６及びＲ６’の他方が水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル、またはベンジルであり；ならびにＲ７及びＲ７’のそれぞれが水素である化合物がある。
【００６９】
上記すべてについてさらなる好ましいサブグループとしては、Ｘ及びＸ’の一方が＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方が＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、または＝ＳＯ２である化合物、ならびにＲ１及びＲ２のそれぞれが、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルメトキシである化合物がある。
【００７０】
本化合物は、キラルの中心を有していてもよく、ゆえに光学異性体として存在してもよい。キラル的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体双方、さらにはこれらの異性体の混合物（以下に制限されないが、ラセミ混合物を含む）、さらには２つのキラル中心が存在するジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。混合物はそのまま使用されてまたはキラル吸収剤（ｃｈｉｒａｌ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ）を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態（ｃｈｉｒａｌ ｆｏｒｍ）で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸（１０−ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸（ａｌｐｈａ−ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸（ｄｉａｃｅｔｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸（ｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）との塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度（ｏｐｔｉｃａｌ ｐｕｒｉｔｙ）を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００７１】
これらの化合物によるＰＤＥ　ＩＩＩ、ＰＩＤＥ　ＩＶ、ＴＮＦα及びＮＦκＢの阻害は、当該分野において既知の方法、例えば、エンザイムイムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、アフィニティーラベル等を用いて簡便にアッセイでき、下記に具体的に示す。
【００７２】
正常なドナーからのＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって得られる。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。
【００７３】
試験化合物をジメチルスルホキシド（シグマケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における試験化合物の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。試験化合物は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈（ｈａｌｆ−ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）で検定する。試験化合物を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０６細胞／ｍＬ）に添加する。
【００７４】
試験化合物の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０６細胞／ｍＬ）を、サルモネラ　ミネソタ　アール５９５（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｒ５９５）（リスト　バイオロジカル　ラブス（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｓ）、キャンベル、シーエー（Ｃａｍｐｂｅｌｌ， ＣＡ）製）由来のＬＰＳ　１ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。
【００７５】
上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα　ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン（ＥＮＤＯＧＥＮ）、ボストン、エムエー（Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）製）によって測定する。
【００７６】
ホスホジエステラーゼは、公知のモデルで測定できる。例えば、Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｍｉｔｃｈｅｌｌの方法を用いて、ヒト前単球細胞系のＵ９３７細胞を、１×１０６細胞／ｍＬまで成長させ、遠心によって集める。１×１０９細胞の細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄した後、後の生成を目的として−７０℃で凍結するまたは冷均質化緩衝液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ　７．１、３ｍＭ　２−メルカプトエタノール、１ｍＭ　塩化マグネシウム、０．１ｍＭ　エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（ＥＧＴＡ）、１μＭ　フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、及び１μｇ／ｍＬロイペプチン）中で即座に溶解する。細胞を、ダウンスホモゲナイザー（Ｄｏｕｎｃｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）で２０ストロークで均質化し、細胞質ゾル画分を含む上清を遠心によって得る。次に、この上清を均質化緩衝液で平衡化したセファクリルＳ−２００カラムにのせる。ホスホジエステラーゼを約０．５ｍＬ／分の速度で均質化緩衝液中に溶出させ、画分についてホスホジエステラーゼ活性＋／−ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）をアッセイする。ホスホジエステラーゼ活性を有する（ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）感受性）画分を貯め、後で使用するために分取する。
【００７７】
ホスホジエステラーゼアッセイは、様々な濃度の試験化合物、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ　７．５、５ｍＭ　塩化マグネシウム、及びその１％は３Ｈ　ｃＡＭＰである１μＭ　ｃＡＭＰを含む全容１００μｌ中で行なわれる。反応を３０℃で３０分間インキュベートし、２分間煮沸によって止める。反応が直線の範囲内であり、全基質の１５％未満を消費するように、これらの実験で使用されるホスホジエステラーゼＩＶを含む抽出物の量を予め測定する。反応終了後、サンプルを４℃に冷却した後、３０℃で１５分間、１０μｌ　１０ｍｇ／ｍＬ　ヘビ毒で処理する。次に、２００μｌの第４級アンモニウムイオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、ＢｉｏＲａｄ）を１５分間添加することによって、基質を除去する。さらに、サンプルを３０００ｒｐｍで５分間遠心して、５０μｌの水相を計測のために採取する。各データポイントを２連で行い、活性をコントロールに対する％として表わす。さらに、化合物のＩＣ５０を３回の独立した実験の最小値の用量反応曲線から測定する。
【００７８】
本化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα、ＮＦκＢ、及びホスホジエステラーゼの望ましくない効果を阻害するのに使用されうる。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド等の他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、または非経口的に投与できる。経口投与形態としては、錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍ）などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００７９】
投与レジメは、特定の効能、患者の年齢、体重及び一般的な体の状態、ならびに所望の応答によって決定されなければならないが、通常、１日１回または複数回投与で必要とされる際に約１〜約１０００ｍｇ／日であろう。通常、初期の処置レジメは、本発明の化合物によって他のＴＮＦαが介する病気の状態に関するＴＮＦα活性を妨げるのに有効であるのが知られているのと同様であってよい。処置された患者は、定期的にＴ細胞の数及びＴ４／Ｔ８比および／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質のレベル等のウイルス血症の測定を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化等のサイトカインが介する病気に関連る問題の進行についてチェックされるであろう。一般的な処置レジメ後に効果が観察されない際には、サイトカイン活性の干渉剤の投与量を、例えば、週に５０％、増加する。
【００８０】
本発明の化合物はまた、例えば、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、他の皮膚の疾患や病気など、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。
【００８１】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態（ｓｔａｔｅ）があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。例としては、ネコの免疫不全ウィルス（ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）、ウマ伝染性貧血ウィルス（ｅｑｕｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎａｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、ヤギ関節炎ウィルス（ｃａｐｒｉｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ビスナウィルス（ｖｉｓｎａ ｖｉｒｕｓ）、及びレトロウィルス（ｍａｅｄｉ ｖｉｒｕｓ）、さらには他のレンチウィルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）が挙げられる。
【００８２】
したがって、本発明は、有効量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物を哺乳動物に投与することによる、ＰＤＥ　ＩＶの阻害方法、ＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）の望ましくないレベルの減少または阻害方法、望ましくない脈管形成の処置方法、癌の処置方法、炎症性疾患の処置方法、自己免疫疾患の処置方法、関節炎の処置方法、リウマチ様関節炎の処置方法、炎症性腸疾患の処置方法、クローン病の処置方法、アフタ性潰瘍の処置方法、悪液質の処置方法、移植片対宿主疾患の処置方法、喘息の処置方法、成人呼吸窮迫症候群の処置方法、及び後天性免疫不全症候群の処置方法などの様々な処置方法を包含するものである。これらの方法は重複していてもよく、また、投与方法、投与量レベル、投与レジメ（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）（１回または複数回投与など）、および同時に投与される治療剤の点で異なっていてもよい。
【００８３】
本発明はまた、（ｉ）１回または複数回の投与レジメで投与されると製薬上有効である、一定量の式Ｉの化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの異性体の混合物と（ｉｉ）これの製薬上許容できる担体とを組み合わせて含む薬剤組成物をも包含するものである。
【００８４】
本薬剤組成物は、単位服用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍ）などの経口投与形態によって代表される。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として配合してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行なうことができる。
【００８５】
薬剤組成物は、本発明の一以上の化合物、ならびに少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末（ｐａｃｋａｇｅｄ ｐｏｗｄｅｒ）の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル（ｍｅｔｈｙｌ− ａｎｄ ｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００８６】
本組成物は、好ましくは単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、即ち、ユニタリー投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット（ｕｎｉｔ）が適当な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００８７】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００８８】
実施例１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン
トルエン（７０ｍＬ）における３，４−ジニトロフタル酸（４．６３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及び２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチ−２−イルアミン［２−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈ−２−ｙｌａｍｉｎｅ］（４．９４ｇ、１８．１ｇ）の混合物を、１５時間、加熱還流した。水をディーン−スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）によって除去した。反応混合物に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム（飽和（ｓａｔ．））、ブライン（各１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して固体を得た。この固体をエタノール（３００ｍＬ）から再結晶化して、オレンジ色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオンを得た（４．３５ｇ、４９％収率）：融点１２２．０〜１２４．０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０７−７．１１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６６， ４１．６６， ４９．５７， ５３．３８， ５５．９８， ６４．６１， １１１．６１， １１２．４２， １２０．６４， １２３．９３， １２６．１８， １２７．８５， １３１．９３， １３６．７４， １３８．１０， １４２．４５， １４８．７７， １５０．１７， １６１．５７， １６３．４７；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ１０Ｓ＋０．１酢酸エチルに関して算出された分析値：Ｃ，４８．７８；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，４８．５０；Ｈ，３．７７；Ｎ，８．０７。（Ｈ　ＮＭＲはサンプルが〜１０％当量の酢酸エチルを含むことを示した）。
【００８９】
実施例２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン
酢酸エチル（２００ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン（４．３５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の混合物を、１６時間、パールボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）中で水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪した。懸濁液をセライト瀘過材料のパッドで瀘過した。セライト瀘過材料をアセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で２時間攪拌した。懸濁液を瀘過して、黄色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオンを得た（２．７９ｇ、７３％収率）：融点、２０５〜２０７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９５−４．０７ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨＨ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ５．９０−６．００ （ｍ， ４Ｈ， ２ＮＨ２）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．８８−６．９２ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６４， ４０．９４， ４６．６５， ５３．５３， ５５．４６， ６３．７９， １０９．３６， １１１．７４， １１２．２９， １１４．４２， １１７．０４， １１９．５５， １３０．６８， １３３．９８， １３４．０６， １４２．３８， １４７．７４， １４８．６３， １６７．１６， １６９．３８；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．６９。実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２９。ＭＳ：４３４（Ｍ＋＋１），４５６（Ｍ＋＋２３Ｎａ）。
【００９０】
実施例３
７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオン
酢酸（５ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を添加した。この溶液を１７時間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中で攪拌した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で再除去して油を得た。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、７：１３：０．５　塩化メチレン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ）によって分離して、白色固体として７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオンを得た（２２０ｍｇ、６９％収率）：融点、１４３〜１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−７．０１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）， １３．４９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６４， ４１．０２， ４７．１７， ５３．２４， ５５．４６， ６３．８１， １１１．７８， １１２．３３， １１６．３４， １１９．６７， １２５．８４， １２９．９８， １４７．６４， １４７．８５， １４８．７９， １６６．６３， １６８．２３；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．７６。ＭＳ：４４４（Ｍ＋＋１），４６６（Ｍ＋＋２３Ｎａ）。
【００９１】
実施例４
７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−２，６，８−トリオン
塩化メチレン（１ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリホスゲン（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、保持した。この混合物に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して固体を得た。次に、この固体をエタノールから再結晶化して、茶色の固体として７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−２，６，８−トリオンを得た（３９０ｍｇ、６２％収率）。融点、２４２〜２４４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９１−６．９２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １１．４７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， １１．８７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６４， ４１．０１， ４７．０７， ５３．１４， ５５．４６， ６３．８３， １１０．４１， １１１．７８， １１２．００， １１２．３７ １１６．７２， １１９．６７， １２２．７９， １２５．７６， １２９．９６， １３６．２９， １４７．８１， １４８．８０， １５５．８６， １６６．１１， １６７．５９；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１．１Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．７７；Ｈ２Ｏ，４．１３。実測値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．７３；Ｎ，８．５３；Ｈ２Ｏ，４．０７。
【００９２】
実施例５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−１，３−ジオン
酢酸（１０ｍＬ）における２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチ−２−イルアミン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、フラノ［３，４−ｈ］キノリン−１，３−ジオン（ｆｕｒａｎｏ［３，４−ｈ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。得られた油を、１８時間、エーテル／ヘキサン／水（３０／５／３０ｍＬ）中で攪拌した。懸濁液を瀘過して、固体を得た。この固体を加熱メタノール中で攪拌した。この懸濁液を瀘過して、オフホワイトの固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−１，３−ジオンを得た（０．８ｇ、７０％収率）：融点、２２３〜２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）； δ １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７９−３．８６ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２−６．８５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１９−７．２２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６１， ４１．３６， ４８．９０， ５４．７３， ５５．８８， ６４．４７， １１．４１， １１２．５７， １１９．５５， １２０．５５， １２３．２０， １２６．８９， １２９．４８， １３２．１９， １３４．４３， １３５．６９， １３６．６８， １４２．７９， １４８．５５， １４９．５９， １５４．３０， １６７．１１， １６７．６２；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，４．８８；Ｎ，６．１６。実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．９５。
【００９３】
実施例６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノオキリン−１，３−ジオン［２−［１−（３−Ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ］−３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ［３，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ］
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン（４３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、７時間、加熱還流した。この懸濁液に、エーテル（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄して、オレンジ色の固体を得た。この固体をエタノール（２０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。懸濁液を瀘過し、エタノールで洗浄することによって、オレンジ色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノオキリン−１，３−ジオンを得た（２００ｍｇ、４４％収率）：融点、１２２．０〜１２４．０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−６．９６ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０３−７．０７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６３， ４１．０５， ４７．４９， ５３．０７， ５５．４７， ６３．８１， １１１．７３， １１２．４１， １１９．８０， １２２．６６， １２６．９３， １２９．４８， １３４．０８， １３７．０６， １３７．２５， １４５．０２， １４７．８７， １４７．９３， １４８．８７， １４８．９６， １６５．３７， １６７．０５；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ＋０．２Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．１５；Ｈ２Ｏ，０．７８。実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．１５；Ｈ２Ｏ，０．４１。
【００９４】
実施例７
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（５７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（２ｍＬ）の混合物を、１５分間、加熱還流した。この混合物に、メタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を室温で添加し、３０分間、保持した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル／ヘキサン（それぞれ１５ｍＬ）中で１時間攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄して、黄色の固体を得た。次に、この固体をエタノール（１０ｍＬ）中で一晩攪拌した。懸濁液を瀘過し、エタノールで洗浄することにより、黄色の固体をしてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（３８０ｍｇ、５７．４％収率）；融点、１５３〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９２−０．９９ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．１１−１．１７ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６１−１．７１ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−６．８８ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７１， １４．６２， １６．１６， ４１．５８， ４８．５９， ５４．６０， ５５．８９， ６４．５０， １１１．４９， １１２．４４， １１４．８３， １１７．９１， １２０．２６， １２４．９９， １２９．２７， １３０．９９， １３６．０２， １３７．７７， １４８．６３， １４９．７６， １６７．４９， １６９．５２， １７２．７９；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．６９。
【００９５】
実施例８
２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びモノクロロ酢酸クロライド（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をエーテル（４０ｍＬ）中で１時間攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過して、エーテルで洗浄することによって、白色固体として２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（２．２８ｇ、９６％収率）；融点、１６６〜１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−６．８８ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６０， ４１．５２， ４２．６７， ４８．７２， ５４．５１， ５５．８８， ６４．４８， １１１．４６， １１２．４４， １１６．３７， １１９．０６， １２０．３８， １２４．７４， １２９．１７， １３１．２２， １３６．０４， １３６．２９， １４８．５８， １４９．７５， １６５．２１， １６７．２５， １６９．０１；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ７Ｓ＋０．１Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．５０；Ｈ２Ｏ，０．３６。実測値：Ｃ，５２．８９；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．５０；Ｈ２Ｏ，０．１７。
【００９６】
実施例９
２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
アセトン（１０ｍＬ）における２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間、加熱還流した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び水（０．４ｍＬ）を添加した。この溶液をさらに５時間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で一晩攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過し、エーテル及び水で洗浄することによって、黄色固体として２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（２５０ｍｇ、８６％収率）；融点、１１１〜１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １４．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２−６．８５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１２−７．１５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６８， ４１．５１， ４８．６５， ５４．６９， ５５．８８， ６４．４９， １１１．４５， １１２．５０， １１５．８１， １１８．２４， １２０．３７， １２４．９４， １２９．３８， １３１．２９， １３５．９０， １３６．８８， １４８．５５， １４９．６８， １６７．６４， １６８．８３， １７２．４１；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８４。実測値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．３５。
【００９７】
実施例１０
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド　ＨＣｌ
エタノール（９０ｍＬ）における２−アジド−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（０．８０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びホルムアルデヒド（１０ｍＬ、水において３７ｗｔ％）の混合物を、３日間、パールフラスコ中で水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で振盪した。懸濁液をセライトのパッドで瀘過し、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をメタノール（１０ｍＬ）中で攪拌した。懸濁液を瀘過し、メタノールで洗浄して、白色固体を得た。酢酸エチル（２０ｍＬ）におけるこの固体に、エーテルにおける塩化水素（１．５ｍＬ、１Ｎ）を添加して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄することによって、黄色の固体として２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩（２−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−［２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を得た（３００ｍｇ、３５％収率）；融点、１０５〜１０７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ） ４．２５ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−６．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２１−８．２７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６５， ４１．０４， ４３．３６， ４７．２３， ５２．８６， ５５．５１， ５８．０９， ６３．８６， １１１．７９， １１２．３９， １１９．２２， １１９．６８， １２７．７８， １２７．９９， １２９．４２， １３１．７６， １３４．２５， １３４．３４， １３５．９５， １４７．８７， １４８．９２， １６４．６０， １６６．７９；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１．１ＨＣｌ＋０．３Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．６５；Ｃｌ，７．１０。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．３７；Ｃｌ，７．２０。
【００９８】
実施例１１
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（３ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（４０ｍＬ）中で３日間攪拌した。懸濁液を瀘過して、エーテルで洗浄することにより、黄色の固体を得た。次に、この固体をエタノール（１０ｍＬ）から再結晶化することによって、黄色の固体としてＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（２８０ｍｇ、２３％収率）：融点、１３０〜１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．５９， ４１．５７， ４８．６８， ５４．１０， ５５．８９， ６４．５０， １１１．４８， １１２．３８， １１５．１６ （ｑ， ＪＣＦ ＝ ２８６ Ｈｚ）， １１７．１９， １２０．２８， １２０．３１， １２５．０１， １２８．８５， １３１．２６， １３４．６３， １３６．３５， １４８．６３， １４９．８５， １５５．３６ （ｑ， Ｊ２ ＣＦ ＝ ３８ Ｈｚ）， １６６．７８， １６９．１４；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｏ７Ｆ３Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，４．１１；Ｎ，５．４４。実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，４．０７；Ｎ，５．２０。
【００９９】
実施例１２
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−　アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸メチル（２５ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。この混合物に、エタノール（５ｍＬ）を添加した。懸濁液を瀘過し、エタノールで洗浄することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミドを得た（０．４８ｇ、６０％収率）：融点、１７８〜１８０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）； δ １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８３−６．８７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．１３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．９３ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６１， ４１．５２， ４８．６２， ５２．７０， ５４．５８， ５５．８８， ６４．４６， １１１．４０， １１２．３９， １１４．７８， １１７．４２， １２０．２９， １２３．４３， １２９．２７， １３１．２２， １３５．９７， １３７．７４， １４８．５９， １４９．６９， １５３．４２， １６７．３５， １６９．２３；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ８Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．８８。実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．００；Ｎ，５．７３。
【０１００】
実施例１３
４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル（２０ｍＬ）中で攪拌した。懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄することによって、黄色の固体として４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．１ｇ、６５％収率）：融点、１６１〜１６３℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．１１−３．１２ （２ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １４．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８０−６．８３ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１９ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６８， ３４．４９， ４０．４１， ４１．４９， ４８．７８， ５５．４５， ５５．９３， ６４．４７， １１１．４１， １１１．６５， １１６．９９， １１８．９８， １２０．５４， １２９．９９， １３０．５８， １３３．１６， １３４．４９， １４８．４８， １４９．５０， １５２．０６， １５６．６４， １６８．０６， １６８．１９；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．８７。実測値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．６９。
【０１０１】
実施例１４
４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（４−［１−Ａｚａ−２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ］−２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びジメチルアセトアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル／ヘキサン／酢酸エチル（１０／１０／１ｍＬ）中で一晩攪拌した。懸濁液を瀘過することによって、オレンジ色の固体を得た。この固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンにおける１％メタノール）によって分離することによって、黄色の固体として４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１４０ｍｇ、８％収率）：融点、１１１〜１１３℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８０−６．８３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１０−７．１２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６１， １５．５９， ３８．０６， ４１．３６， ４８．５１， ５５．２５， ５５．８６， ６４．４１， １１１．３６， １１２．５６， １１６．２０， １１８．７８， １２０．３６， １２９．９８． １３１．２４， １３２．６７， １３４．３６， １４８．４１， １４９．４２， １５０．８０， １５８．６５， １６７．７８， １６８．２７；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，６．００；Ｎ，８．６２。実測値：Ｃ，５８．８４；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．３６。
【０１０２】
実施例１５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−カルボン酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物に、酢酸ヒドラジド（ａｃｅｔｉｃ ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（４１１ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加して、１６時間、保持した。この混合物を、酢酸エチル（１２５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た（０．８ｇ）。アセトニトリル（２０ｍＬ）におけるこの固体及びホスホリルトリクロライド（２ｍＬ）を、１５時間、加熱還流した。この混合物に、ｐＨが約８になるまで、水（１０ｍＬ）さらには炭酸水素ナトリウム（６０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））を添加した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。この固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０　酢酸エチル／塩化メチレン）によって分離することによって、黄色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（４５０ｍｇ、２８％収率）：融点、９９〜１０１℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １４．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８３−６．８６ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１２−７．１６ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １１．１４， １４．６０， ４１．４９， ４８．９５，５４．５１， ５５．８， ６４．４８， １１１．４３， １１２．４９， １２０．４９， １２１．４９， １２５．９５， １２８．４３， １２９．０９， １３３．１１， １３４．３６， １３５．２６， １４８．５８， １４９．７４， １６１．９４， １６４．９９， １６５．０７， １６６．６９；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓ＋０．６酢酸エチルに関して算出された分析値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，５．２０；Ｎ，７．８０。実測値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．８２；Ｎ，７．９７。
【０１０３】
実施例１６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（１ｍＬ）における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．３３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。この固体をエタノール（２５ｍＬ）中で１時間攪拌した。懸濁液を瀘過し、エタノールで洗浄することによって、茶色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．１２ｇ、１００％収率）：融点、９５〜９７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．３９−６．４１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１２−７．１７ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．６０−７．６５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７４−７．７８ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６０， ４１．４４， ４８．７７， ５４．３２， ５５．８８， ６４．４８， １１０．７４， １１１．４１， １１２．５７， １２０．５２， １２０．９９， １２２．００， １２９．２５， １３０．０９， １３３．７４， １３５．３６， １３８．６２， １４８．５２， １４９．６７， １６５．７７， １６６．８２；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．９８。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．１７；Ｎ，５．８３。
【０１０４】
実施例１７
４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−７−イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（４−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ］−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
４Ｎ塩酸（１ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）における４−シアノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）の混合物を、一晩、５０ｐｓｉの水素下でパールシェーカー（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）装置で水素添加した。得られたスラリーに、水（２ｍＬ）を加えて、生成物を溶かした。次に、反応混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中でスラリー化して、０．５２ｇの未精製物（ｃｒｕｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）を得た。この生成物を加熱エタノール（１５ｍＬ）中で再スラリー化することによって、４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−７−イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た（０．４４ｇ、８０％収率）：融点、２３７〜２３９℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９ （ｓ， ３Ｈ， Ａｒ）， ８．０４−７．８９ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−６．９１ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ５．８３−５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ４．４９−４．４７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．４１−４．３１ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２１−４．１３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．４８， １６６．９３， １４８．９５， １４７．８７， １３５．３９， １３４．７１， １３２．８２， １３１．３２， １２９．５０， １２８．３０， １２３．３４， １１９．８９， １１２．５５， １１１．７９， ６３．８７， ５５．５２， ５３．０７， ４７．４６， ４１．０８， ３６．８４， １４．６６；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ６ＳＣｌに関して算出された分析値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．９７；Ｓ，６．８４；Ｃｌ，７．５６。実測値：Ｃ，５３．４９，Ｈ，５．４７；Ｎ，５．７５；Ｓ，６．６１；Ｃｌ，７．５１。
【０１０５】
実施例１８
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（５ｍＬ）における４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．３４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、加熱還流した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で攪拌した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、９５：５）によって精製することにより、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．２３ｇ、６０％収率）：融点、８０〜８２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．９４−５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４ ａｎｄ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．６３−４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．８０−３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４，１４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６８．０８， １６７．６９， １４９．７２， １４８．６３， １３８．７１， １３４．７４， １３２．６５， １３１．８６， １２９．４４， １２６．９２， １２２．６９， １２１．４６， １２０．４７， １１２．４９， １１１．４４， １０９．１５， ６４．５１， ５５．９５， ５４．６５， ４８．７３， ４８．５７， ４１．５８， １４．６９；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．６４。実測値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，５．５６；Ｎ，５．６３；Ｓ，６．８３。
【０１０６】
実施例１９
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−アミノ−３−（エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（４２ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の混合物を、１００℃で攪拌した。ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボネート（２０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、２５分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した（２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１０に維持した）。混合物をエーテルで洗浄し、水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にした。スラリーを濾過して、水で洗浄することによって、白色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸を得た（２８．３ｇ、１００％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８６−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｂ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．４１ （ｍ， １２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７３．２２， １５５．０２， １４８．１５， １４７．８９， １３４．３１， １１７．９７， １１１．２２， １１１．０７， ７９．１２， ６４．０１， ５５．０９， ５０．７６， ４０．７８， ２８．１１， １４．５５。
【０１０７】
実施例２０
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
カルボニルジイミダゾール（０．９６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した後、５℃に冷却した。塩化メチレン（１０ｍＬ）におけるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（Ｎ，Ｏ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．８６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン（０．８７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で急冷した（ｑｕｅｎｃｈ）。有機層を分離した後、１Ｎクエン酸、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮して、油を得た。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）によって精製することによって、白色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た（１．７６ｇ、７８％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８６−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０７ （ｂ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７５ （ｄｄ， Ｊ＝５．３ ａｎｄ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７１．８１， １５５．１８， １４８．３９， １４８．１９， １３４．８２， １１８．１２， １１１．４１， １１１．１８， ７９．２７， ６４．２６， ６１．１９， ５５．９０， ５１．２５， ３７．８０， ３１．８７， ２８．３３， １４．７３。
【０１０８】
実施例２１
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］カルボキサミド
メチルマグネシウムブロミド（ｍｅｔｈｙｌ ｍａｇｎｅｓｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（３Ｍ、１９．６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を、５〜１２℃でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）における３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（９．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり添加した。添加が終了した後、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を５℃に冷却し、飽和（ｓａｔ．）塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を１Ｎクエン酸、飽和（ｓａｔ．）重炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥した後、濃縮して、油を得た。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体として（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］カルボキサミドを得た（６．４ｇ、８１％）；融点、１１８〜１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８３−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｂ， １Ｈ）， ５．０１−４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．４１ （ｍ， １２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０６．９８， １５５．０７， １４８．６１， １４８．３２， １１８．１５， １１７．４７， １１１．３６， ７９．６５， ６４．３４， ５５．９３， ５０．９９， ４９．４２， ３０．５８， ２８．３１， １４．２５；Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５に関して算出された分析値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，８．０７；Ｎ，４．１５。実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．９７。
【０１０９】
実施例２２
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］カルボキサミド
メタノール（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］カルボキサミド（２．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及び硼水素化ナトリウム（０．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を−１０〜−２０℃で４時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で急冷した後、真空中で濃縮して、油を得た。この油を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、油を得た。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）で精製することによって、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］カルボキサミドの２種のジアステレオマーを得た。
【０１１０】
Ａ；０．９８ｇ（４９％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８３−６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９−４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１１１】
Ｂ；０．８４ｇ（４２％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０６−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．４０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１１２】
実施例２３
４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩［４−Ａｍｉｎｏ−４−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔａｎ−２−ｏｌ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］
塩化メチレン（１０ｍＬ）における（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］カルボキサミド（０．９８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸／ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって、白色固体として４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩を得た（０．６８ｇ、８５％）；１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ １５１．７５， １５０．４８， １３１．９２， １２３．０９， １１５．０５， １１４．５４， ６７．８６， ６６．９８， ５８．５３， ５５．３５， ４４．４１， ２４．４９， １６．６８。
【０１１３】
実施例２４
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間、８０〜９０℃で加熱した。この混合物を油状にまで真空中で濃縮した。この油を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、油状にまで濃縮した。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル　８：２）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（０．５ｇ、６５％）；融点、１３２〜１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７０．３６， １６９．２０， １６７．９６， １４９．０４， １４８．２６， １３７．２９， １３５．７０， １３１．５０， １３１．３５， １２４．６０， １２０．６１， １１７．８５， １１３．１０， １１１．２５， ６６．００， ６４．３９， ５５．８９， ５２．４３， ４０．１９， ２４．９２， ２４．３３， １４．７３；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，６．１５；Ｎ，６．５７。実測値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．４６。
【０１１４】
実施例２５
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
塩化メチレン（３５ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ピリジウムクロロクロメート（ｐｙｒｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）（１．２１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びセライト（０．６ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、セライトを塩化メチレンで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（０．９ｇ、７６％）；融点、１２８〜１２９℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３−５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ ａｎｄ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０ ａｎｄ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．１９ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ ａｎｄ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．１８， １７０．６２， １６９．１７， １６７．１０， １４９．２１， １４８．４０， １３７．３８， １３５．８１， １３１．３４， １３１．２４， １２４．６９， １２０．０２， １１７．９１， １１５．３０， １１２．５７， １１１．３７， ６４．４４， ５５．９３， ４９．９６， ４４．８２， ３０．１４， ２４．９３， １４．７３；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．５０。
【０１１５】
実施例２６
Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
Ｒ−４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（１．５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（１．１１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃で７時間加熱した。この混合物を油状にまで真空中で濃縮した。この油を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．８７ｇ、８０％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８−５．５１ （ｄｄ， Ｊ＝４．２ ａｎｄ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７０．３９， １６９．２１， １６７．９６， １４９．０１， １４８．１７， １３７．３６， １３５．８６， １３１．６１， １３１．１９， １２４．７５， １２０．３５， １１７．９５， １１５．３０， １１２．９０， １１１．１３， ６４．８８， ６４．３９， ５５．８８， ５１．３２， ３９．９２， ２４．９３， ２３．７７， １４．７４。
【０１１６】
実施例２７
Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
塩化メチレン（４０ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（１．４４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びセライト（０．７ｇ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。未精製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た；融点、８１〜８３℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３−５．６７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ ａｎｄ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．１７， １７０．０２， １６９．１４， １６７．８４， １４９．１４， １４８．３５， １３７．３４， １３５．７９， １３１．２９， １３１．２０， １２４．６５， １１９．９７， １１７．８８， １１５．２５， １１２．４８， １１１．２９， ６４．３９， ５５．８９， ４９．９２， ４４．７８， ３０．１３， ２４．９２， １４．７０；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．４５。
【０１１７】
実施例２８
Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）におけるＳ−４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（１．５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（１．１１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃で７時間加熱した。この混合物を真空中で油状にまで濃縮した。この油を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。未精製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．８１ｇ、７８％）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５４−９．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７６−８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．０４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）。
【０１１８】
実施例２９
Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
塩化メチレン（５０ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．７９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（１．４３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及びセライト（０．７ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。未精製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．４３ｇ、７９％）；融点、８０〜８２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３−５．６７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ ａｎｄ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．１９ （ｄｄ， Ｊ＝５．３ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．１９， １７０．０４， １６９．１６， １６７．８６， １４９．１６， １４８．３６， １３７．３６， １３５．８０， １３１．３１， １３１．２２， １２４．６７， １１９．９９， １１７．９０， １１５．２７， １１２．４９， １１１．３０， ６４．４１， ５５．９０， ４９．９３， ４４．８０， ３０．１５， ２４．９４， １４．７２；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．６１。
【０１１９】
実施例３０
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）における４−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（０．８５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）で精製することによって、白色固体として４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．７２ｇ、５２％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４−５．４８ （ｄｄ， Ｊ＝４．１ ａｎｄ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）。
【０１２０】
実施例３１
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
塩化メチレン（４０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（０．７９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びセライト（０．６ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９５：５）で精製することによって、白色固体として４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．４９ｇ、７１％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４−５．６７ （ｄｄ， Ｊ＝５．９ ａｎｄ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８−３．８７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３−３．２３ （ｄｄ， Ｊ＝５．６ ａｎｄ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８−（ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ−６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２１】
実施例３２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン
氷酢酸（５ｍＬ）における４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９５：５）で精製することによって、黄色の固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．２７ｇ、６９％）；融点、９３〜９５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７７−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９−６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７−５．７１ （ｄｄ， Ｊ＝５．５ ａｎｄ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５−３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８ ａｎｄ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝５．４ ａｎｄ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．２７， １６７．２７， １６６．１３， １４９．０９， １４８．２５， １３８．３９， １３５．１１， １３３．９９， １３１．３９， １２９．９２， １２２．０６， １２１．２８， １２０．７４， １２０．２９， １１２．６９， １１１．２８， １１０．６６， ６４．３８， ５５．８９， ５０．１６， ４４．６９， ３０．１３， １４．６９；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関して算出された分析値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．４８。実測値：Ｃ，６９．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．３３。
【０１２２】
実施例３３
２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソインドール−４−イル｝アセトアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びモノクロロ酢酸クロライド（０．２９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間、加熱還流した。この混合物を真空中で濃縮することによって、２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソインドール−４−イル｝アセトアミドを得た（１．０７ｇ、１００％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝５．３ ａｎｄ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ ａｎｄ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１２３】
実施例３４
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．０７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン（メタノールにおいて２．０Ｍ、３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　７：３）で精製することによって、白色固体を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）におけるこの固体の溶液に、エーテルにおける塩化水素（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体として２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩を得た（０．５２ｇ、４４％）；融点、１００〜１０２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３−５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝６．０ ａｎｄ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．４２ （ｄｄ， Ｊ＝６．１ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２０５．８１， １６７．３２， １６７．１４， １６４．８４， １４８．４９， １４７．７６， １３５．８５， １３４．２９， １３１．７４， １３１．４８， １２７．７０， １１９．４８， １１９．２７， １１９．０９， １１２．１９， １１１．７６， ６３．７６， ５８．３２， ５５．４８， ４８．９０， ４４．２７， ４３．４７， ２９．８７， １４．６９；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｃｌに関して算出された分析値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，６．００；Ｎ，８．３４；Ｃｌ，７．０３。実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．１４；Ｃｌ，６．６８。
【０１２４】
実施例３５
４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）における４Ｒ−アミノ−４Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（３．５７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。未精製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル　８／２）で精製することによって、黄色の固体として４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（２．３ｇ，４１％）。
【０１２５】
実施例３６
４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
塩化メチレン（１１０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（２．５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）及びセライト（２ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９５：５）で精製することによって、黄色の固体として４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．２３ｇ、５６％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４−５．６８ （ｄｄ， Ｊ＝５．８ ａｎｄ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｂ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８−３．８７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３−３．２３ （ｄｄ， Ｊ＝５．６ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７−（ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．３７， １６９．９８， １６８．５８， １４８．８９， １４８．２２， １４５．１９， １３５．０４， １３２．４８， １３１．９６， １２０．９４， １１９．９８， １１２．６２， １１２．５４， １１２．２０， １１１．０６， ６４．３１， ６０．３６， ５５．８８， ４９．５４， ４５．０８， ３０．１８， １４．７０。
【０１２６】
実施例３７
２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン
氷酢酸（５ｍＬ）における４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９５：５）で精製することによって、黄色の固体として２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．２３ｇ、６０％）；融点、９０〜９２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７３−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９−６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７−５．７１ （ｄｄ， Ｊ＝５．４ ａｎｄ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９４ （ｄｄ， Ｊ＝９．８ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝５．４ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．２８， １６７．２７， １６６．１３， １４９．０８， １４８．２４， １３８．３９， １３５．１１， １３３．９９， １３１．３８， １２９．０３， １２２．０５， １２１．２８， １２０．７５， １２０．２８， １１２．６６， １１１．２６， １１０．６６， ６４．３７， ５５．８９， ５０．１５， ４４．６９， ３０．１４， １４．６９；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関して算出された分析値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．４８。実測値：Ｃ，６９．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．３３。
【０１２７】
実施例３８
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びモノクロロ酢酸クロライド（０．２９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間加熱還流して、未精製の２−クロロ−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得、これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）におけるＮ，Ｎ−ジメチルアミン（メタノールにおいて２．０Ｍ、３．５ｍＬ）と共に室温で１６時間攪拌した。この混合物を真空中で油状にまで濃縮した。この油をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　７５：２５）で精製することによって、白色固体を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）におけるこの固体に、エーテル（４ｍＬ）における１Ｎ塩酸を添加した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体として２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（０．４５ｇ、％）；融点、１１８〜１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６２−５．５６ （ｄｄ， Ｊ＝５．９ ａｎｄ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４１ （ｄｄ， Ｊ＝６．０ ａｎｄ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２０５．８１， １６７．１８， １６７．１２， １６４．３５， １４８．４９， １４７．７６， １３５．８３， １３４．１１， １３１．７８， １３１．４７， １２８．０５， １１９．６４， １１９．４２， １１９．２６， １１２．１７， １１１．７６， ６３．７６， ５７．８８， ５５．４８， ４８．９０， ４４．２５， ４３．２７， ２９．８８， １４．７０；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｃｌ＋０．２７Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．２６；Ｃｌ，６．９７。実測値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，６．０９；Ｎ，８．１４；Ｃｌ，６．９７。
【０１２８】
実施例３９
各々５０ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２９】
【表１】
Figure 2004500346
【０１３０】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（ｆｏｒｃｅ）。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１３１】
実施例４０
各々１００ｍｇの７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンズイミダゾール−６，８−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１３２】
【表２】
Figure 2004500346
【０１３３】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（ｆｏｒｃｅ）。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１３４】
実施例４１
各々７５ｍｇの２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノオキサリン−１，３−ジオン（２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｅｔｈｙｌ］−３−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ［３，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）を含む咀嚼用錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｃｈｅｗｉｎｇ）は以下のようにして調製できる：
【０１３５】
【表３】
Figure 2004500346
【０１３６】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（ｆｏｒｃｅ）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１３７】
実施例４２
各々１０ｍｇの１，Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１３８】
【表４】
Figure 2004500346
【０１３９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１４０】
実施例４３
各々１００ｍｇのＮ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを含むゼラチン乾燥充填カプセル（ｇｅｌａｔｉｎ ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ）は以下のようにして調製できる：
【０１４１】
【表５】
Figure 2004500346
【０１４２】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通してＮ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル（ｓｉｚｅ ０ （ｅｌｏｎｇａｔｅｄ） ｇｅｌａｔｉｎ ｄｒｙ−ｆｉｌｌ ｃａｐｓｕｌｅ）中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１４３】
実施例４４
０．２％注射用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１４４】
【表６】
Figure 2004500346
【０１４５】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−［２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｏｘｏｂｕｔｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）を調製するために、１．０または２．５ｍＬ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１４６】
実施例４５
シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルボニルクロライド（０．８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。メタノール（１０ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、固体を得た。この固体をエーテル（１０ｍＬ）中で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体としてシクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（４００ｍｇ、３８％収率）：融点、１３４〜１３６℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．５７−２．０６ （ｍ， ８Ｈ， Ｃ５Ｈ８）， ２．７６−２．８３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−６．８７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６１， ２５．８１， ３０．１９， ３０．２３， ４１．５７， ４７．１４， ４８．６， ５５４．６２， ５５．８８， ６４．４７， １１１．４２， １１２．４１， １１５．０８， １１７．９２， １２０．２９， １２４．９８， １２９．２８， １３０．９８， １３６．０２， １３７．８９， １４８．５８， １４９．７１， １６７．５３， １６９．４８， １７５．４５；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋０．１Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．４２；Ｈ２Ｏ，０．３５。実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，５．６７；Ｎ，５．４４；Ｈ２Ｏ，０．２４。
【０１４７】
実施例４６
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロピオニルクロライド（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。メタノール（１０ｍＬ）をこの混合物に加えた。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル（１０ｍＬ）中で１日攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することによって、黄色の固体として３−ブロモ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミドを得た（０．８４ｇ、８０％収率）。単離された臭化物の一部（６２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２ｍＬ、メタノールにおいて２Ｍ、４ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄することによって、黄色固体として未精製物を得た。この固体をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミドを得た（１８０ｍｇ、３０％収率）：融点、１６３〜１６５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７８−３．８５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２−６．８５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１０−７．１３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６２， ３４．８５， ４１．４９， ４４．６５， ４８．７４， ５４．３１， ５５．０１， ５５．８８， ６４．４４， １１１．４３， １１２．５２， １１５．９９， １１７．９３， １２０．３９， １２０．０８， １２９．５２， １３１．４２， １３５．５９， １３７．３３， １４８．５５， １４９．６７， １６８．００， １６８．１６， １７１．８６；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．１２。実測値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．９１。
【０１４８】
実施例４７
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド、塩化水素（２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−［２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ， ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
段階１：塩化メチレン（１０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロピオニルブロミド（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（０．１４０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。さらに０．１ｍＬの２−ブロモプロピオニルブロミド（１モル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。この混合物に、ブライン（４ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（飽和（ｓａｔ．）、１０ｍＬ）及び塩化メチレン（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、黄色の油を得た。この油をエーテル（１０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することによって、白色固体として２−ブロモ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミドを得た（５００ｍｇ、７６％収率）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．４９−４．５９ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨＨ， ＣＨ）， ４．０９（ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２−６．８５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．１３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６１， ２２．４２， ４１．５４， ４３．７８， ４８．６７， ５４．４４， ５５．８７， ６４．４５， １１１．３９， １１２．３， １１６．１０， １１６．７９， １２０．３５， １２４．７６， １２９．１４， １３１．１３， １３６．０２， １３６．８２， １４８．５５， １４９．７０， １６７．２８， １６８．４２， １６９．１１。
【０１４９】
段階２：アセトニトリル（５ｍＬ）における２−ブロモ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でメタノールにおけるジメチルアミン（１．５ｍＬ、２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。酢酸エチル（２０ｍＬ）における油の溶液に、エーテルにおける塩化水素（１．５ｍＬ、１Ｎ　塩化水素、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄することによって、白色固体として２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド、塩化水素を得た（２９０ｍｇ、５８％収率）：融点、１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．５６ （ｂｒｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８３ （ｂｒｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９１−６．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ＜ Ａｒ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．４ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．４２， １４．６７， ４１．０７， ４１．４７， ４７．３１， ５２．９８， ５５．５１， ５２．７４， ６３．８４， １１１．７５， １１２．３１， １１９．７０， １２０．１６， １２８．９２， １２９．４７， １３１．８０， １３４．０５， １３５．８７， １４７．８７， １４８．９１， １６６．６６， １６６．８６， １６７．６５， １６８．５３；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１．１ＨＣｌ＋０．６Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．３９，Ｃｌ，６．８６，Ｈ２Ｏ，１．９０。実測値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．１０；Ｃｌ，６．９０；Ｈ２Ｏ，１．４７。
【０１５０】
実施例４８
Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１．３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩化水素（Ｎ−［２−［（１Ｒ）−１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］−２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
アセトニトリル（１５ｍＬ）におけるＮ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−クロロアセトアミド（０．７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（２．４ｍＬ、２Ｎ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエタノール（５ｍＬ）中で攪拌した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄することにより、白色固体を得た。酢酸エチル（５ｍＬ）におけるこの固体の溶液に、エーテルにおける塩化水素（１．５ｍＬ、１Ｎ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することによって、黄色の固体としてＮ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１．３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩化水素を得た（４８０ｍｇ、６３％収率）；融点、１９２〜１９４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２５ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−６．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２１−８．２７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６５， ４１．０４， ４３．３６， ４７．２３， ５２．８６， ５５．５１， ５８．０９， ６３．８６， １１１．７９， １１２．３９， １１９．２２， １１９．６８， １２７．７８， １２７．９９， １２９．４２， １３１．７６， １３４．２５， １３４．３４， １３５．９５， １４７．８７， １４８．９２， １６４．６０， １６６．７９；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１ＨＣｌに関して算出された分析値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．６０；Ｎ，７．７８；Ｃｌ，６．５６。実測値：Ｃ，５３．５２；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６１；Ｃｌ，６．４４。
【０１５１】
実施例４９
Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩化水素（Ｎ−［２−［（１Ｓ）−１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］−２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
アセトニトリル（１７ｍＬ）におけるＮ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−クロロアセトアミド（１．７９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（６．１ｍＬ、２Ｎ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエタノール（１０ｍＬ）中で攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄して、白色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３　酢酸エチル：塩化メチレン）で精製することによって、白色固体を得た（９００ｍｇ、５０％収率）。酢酸エチル（１０ｍＬ）におけるこの固体に、エーテルにおける塩化水素（２．６ｍＬ、１Ｎ）を添加した。５分後、エーテル（１０ｍＬ）をこの溶液を加えて、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することによって、黄色の固体としてＮ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩化水素を得た（８３０ｍｇ、８６％収率）；融点、２０２〜２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２５ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−６．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２１−８．２７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．６５， ４１．０４， ４３．３６， ４７．２３， ５２．８６， ５５．５１， ５８．０９， ６３．８６， １１１．７９， １１２．３９， １１９．２２， １１９．６８， １２７．７８， １２７．９９， １２９．４２， １３１．７６， １３４．２５， １３４．３４， １３５．９５， １４７．８７， １４８．９２， １６４．６０， １６６．７９；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１ＨＣｌ＋０．６Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．７１；Ｎ，７．６３；Ｃｌ，６．４４；Ｈ２Ｏ，１．９６。実測値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，５．６３；Ｎ，７．４６；Ｃｌ，６．４３；Ｈ２Ｏ，２．１６。
【０１５２】
実施例５０
４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、塩化水素（４−［３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｔｌｐｙｒｒｏｌｙｌ］−２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ， ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
塩化メチレン（１０ｍＬ）における１−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝ピロル−３−カルバルアルデヒド（１−［２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｅ−３−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．８４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（２．６ｍＬ、２Ｎ、５．２ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を０℃に冷却した。この混合物に、メタノール（１０ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、懸濁液を硫酸マグネシウムのパッドで濾過した。硫酸マグネシウムパッドを塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩化アンモニウム（水溶液）（飽和（ｓａｔ．）、５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和（ｓａｔ．）、５０ｍＬ）で洗浄した。溶剤を真空中で再除去し、油を得た。この油を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び塩化水素（１００ｍＬ、１Ｎ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ塩化水素で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した後、塩化メチレンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた塩化メチレン層を濃縮して、固体を得た。この固体をイソプロパノール（１５ｍＬ）中でスラリー化した。懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄した後、乾燥することによって、白色固体として４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、塩化水素を得た（３７０ｍｇ、３９％収率）；融点、１５８〜１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０４−４．１２ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２， ＣＨ２）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ），５．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １１ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．５０−６．５２ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０８−７．１４ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６３−７．６７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７５−７．８３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， １２．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＣｌＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６３， ４１．３７， ４１．４２， ４１．５８， ４８．６７， ５３．８６， ５４．１６， ５５．８７， ６４．４８， １１１．３９， １１２．２０， １１２．４５， １１２．５８， １２０．４２， １２１．５９， １２１．９５， １２３．１０， １２４．９５， １２８．９７， １３０．２４， １３３．６８， １３５．７２， １３７．３７， １４８．５３， １４９．７２， １６５．５１， １６６．６９；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ＋１ＨＣｌ＋０．８Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．２９；Ｃｌ，６．１５；Ｈ２Ｏ，２．５０。実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．０８；Ｃｌ，６．０５；Ｈ２Ｏ，２．６３。
【０１５３】
実施例５１
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（３ｍＬ）の攪拌混合物を４５分間、加熱還流した。冷却した混合物に、メタノール（１０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエタノール（１０ｍＬ）中で２時間攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄することによって、白色固体としてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（１．３ｇ、８６％収率）；融点、１４０〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９２−０．９９ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．１１−１．１７ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６１−１．７１ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−６．８８ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７１， １４．６２， １６．１６， ４１．５８， ４８．５９， ５４．６０， ５５．８９， ６４．５０， １１１．４９， １１２．４４， １１４．８３， １１７．９１， １２０．２６， １２４．９９， １２９．２７， １３０．９９， １３６．０２， １３７．７７， １４８．６３， １４９．７６， １６７．４９， １６９．５２， １７２．７９；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５６。
【０１５４】
実施例５２
２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（９ｍＬ）における２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を２時間加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４　酢酸エチル：塩化メチレン）で精製することによって、黄色の固体として２−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．６４ｇ、６２％収率）：融点、１１６〜１１８℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４， １４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４， １１ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．１０ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１５−７．１７ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．５９−７．６４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７３−７．７７ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４１．４４， ４８．７３， ５４．２６， ５５．８３， ５５．８９， １１０．７５， １１１．１２， １２０．５５， １２０．９９， １２１．０７，１２８．９９， １２９．３１， １３０．１１， １３３．７１， １３５．３７， １３８．６１， １４９．１６， １４９．３７， １６５．７７， １６６．８２；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，４．８８；Ｎ，６．１６。実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，５．０１；Ｎ，５．８８。
【０１５５】
実施例５３
Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド　塩化水素（Ｎ−［２−［１−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］−２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
アセトニトリル（２０ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−クロロアセトアミド（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（４．５ｍＬ、２Ｎ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエタノール（５ｍＬ）中で攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄することにより、黄色の固体を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）におけるこの固体の攪拌溶液に、エーテルにおける塩化水素（３．０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。５分後、エーテル（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄することによって、黄色の固体としてＮ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド　塩化水素を得た（１．０７ｇ、７４％収率）；融点、１７８〜１８０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６９ （ｂｒｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．８８ （ｂｒｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９２−６．９７ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．３７−８．４０ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４１．０６， ４４．１８， ４７．３１， ５２．９５， ５５．５５， ５５．５９， ５９．８５， １１１．２６， １１１．６５， １１９．１６， １１９．６９， １２７．００， １２９．４９， １２１．６４， １３４．９９， １３６．０９， １４８．７１， １４８．７６， １６６．９２， １６７．３４；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｓ＋１．２５ＨＣｌ＋０．４Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．７５；Ｃｌ，８．１７；Ｈ２Ｏ，１．３３。実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．３７；Ｃｌ，８．２８；Ｈ２Ｏ，１．６８。
【０１５６】
実施例５４
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．３ｍＬ）の攪拌混合物を２５分間、加熱還流した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間保持した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエーテル（２０ｍＬ）中で３０分間攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することにより、白色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンにおける１０％酢酸エチル）で精製することによって、白色固体としてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（３３０ｍｇ、４２％収率）；融点、１３０〜１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９２−０．９８ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．０９−１．１４ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．６１−１．６４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．１４ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．７５， １６．１３， ４１．５４， ４８．４３， ５４．３６， ５５．８１， ５５．９４， １１０．９８， １１１．１１， １１４．７８， １１７．８８， １２０．２７， １２４．９３， １２９．３０， １３０．９４， １３６．００， １３７．６８， １４９．１９， １４９．３５， １６７．４５， １６９．４８， １７２．７９；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．１２；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，５８．１０；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．７８。
【０１５７】
実施例５５
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
７−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（１ｍＬ）の攪拌混合物を７分間加熱還流した。冷却した混合物に、メタノール（３ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。この懸濁液に、エタノール（５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄することによって、オフホワイトの固体としてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（１．０ｇ、８６％収率）；融点、１１５〜１１７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６−０．９３ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．０７−１．１４ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６３−１．７３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−７．０２ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２４， １４．６１， １６．１０， ４１．４３， ４７．８１， ５１．５５， ５５．７５， ５５．８８， ６４．５６， １１１．４６， １１２．０９， １１６．６９， １１６．９９， １１７．７６， １１９．１７， １２９．２７， １３３．５４， １３８．０６， １４１．２２， １４８．８４， １４９．６７， １６９．９６， １７２．５９；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ＋０．９Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．７３；Ｈ２Ｏ，３．３２。実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．９９；Ｎ，５．５３；Ｈ２Ｏ，３．１５。
【０１５８】
実施例５６
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド　塩化水素（２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−［２−［１−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｖｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−３−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
アセトニトリル（２５ｍＬ）における７−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（３．６ｍＬ、２Ｎ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をエタノール（１０ｍＬ）から再結晶化して、白色固体を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）におけるこの固体の攪拌溶液に、エーテルにおける塩化水素（２．５ｍＬ、１Ｎ）を添加した。５分後、エーテル（１０ｍＬ）を添加して、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄することによって、黄色の固体として２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド　塩化水素を得た（７８０ｍｇ、７４％収率）；融点、１４５〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｂｒｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９２−４．０５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨＨ， ＣＨ２）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．３１−４．４１ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２， ＣＨＨ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９１−６．９８ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．７２， ４０．９９， ４３．４０， ４６．２０， ４８．８１， ５３．６９， ５５．３２， ５８．１１， ６３．９３， １１１．９８， １１２．１６， １１８．１９， １１８．５８， １１９．１６， １１９．７６， １３０．０１， １３３．０１， １３５．２９， １４２．５５， １４８．０７， １４８．８８， １６３．８８， １６７．４５；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ＋１．１ＨＣｌ＋１．５Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．５５；Ｃｌ，７．００；Ｈ２Ｏ，４．８５。実測値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．３９；Ｃｌ，６．８７；Ｈ２Ｏ，３．３４。
【０１５９】
実施例５７
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における７−アミノ−２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（０．４６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１５分間加熱還流した。この混合物に、メタノール（４ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１０分間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶化することによって、白色固体としてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（１．４ｇ、７１％収率）；融点、１７２〜１７４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６−０．９３ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．０７−１．１４ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６３−１．７３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−７．０２ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２４， １４．６１， １６．１０， ４１．４３， ４７．８１， ５１．５５， ５５．７５， ５５．８８， ６４．５６， １１１．４６， １１２．０９， １１６．６９， １１６．９９， １１７．７６， １１９．１７， １２９．２７， １３３．５４， １３８．０６， １４１．２２， １４８．８４， １４９．６７， １６９．９６， １７２．５９；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．１２。
【０１６０】
実施例５８
シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における７−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１５分間加熱還流した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をエタノール（１０ｍＬ）から再結晶化することによって、オフホワイトの固体としてシクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを得た（０．６１ｇ、５６％収率）；融点、１７３〜１７５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８６−０．９３ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．０７−１．１４ （ｍ， ２Ｈ， ２ＣＨＨ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６３−１．７３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８４−７．０２ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２４， １４．６１， １６．１０， ４１．４３， ４７．８１， ５１．５５， ５５．７５， ５５．８８， ６４．５６， １１１．４６， １１２．０９， １１６．６９， １１６．９９， １１７．７６， １１９．１７， １２９．２７， １３３．５４， １３８．０６， １４１．２２， １４８．８４， １４９．６７， １６９．９６， １７２．５９；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．６９。
【０１６１】
実施例５９
（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）における（３Ｒ）−３−（７−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を２時間加熱還流した。この混合物に、５０％炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和（ｓａｔ．）、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．５：１　酢酸エチル：塩化メチレン）で精製することによって、白色固体として（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（０．２５ｇ、５７％収率）；融点、８８〜９０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ￣ １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８１−６．８４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．９２−７．０１ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ￣ １４．６５， ２４．８４， ３５．４７， ３６．１６， ３７．３１， ４８．７１， ５３．５４， ５５．８５， ６４．４４， １１１．３５， １１２．４４， １１６．８３， １１７．４０， １１７．９７， １１９．１０， １３１．７２， １３２．８４， １３７．６５， １４１．５３， １４８．４６， １４９．０６， １６８．９８， １６９．４１， １６９．５７；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋０．７Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．２９；Ｈ２Ｏ，２．７９。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．６４；Ｎ，９．１４；Ｈ２Ｏ，２．７０。
【０１６２】
実施例６０
（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）における（３Ｒ）−３−（７−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間加熱還流した。この混合物に、５０％炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和（ｓａｔ．）、２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１　酢酸エチル：塩化メチレン）で精製することによって、白色固体として（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（０．３５ｇ、６７％収率）；融点、９２〜９４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ￣ ０．８２−０．８９ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．０５−１．１１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．６４−１．７０ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．９３−６．９９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０４， １４．６４， １６．０３， ３５．４６， ３６．１９， ３７．３１， ４８．７２， ５３．５６， ５５．８５， ６４．４６， １１１．４１， １１２．５２， １１６．５６， １１７．４１， １１７．８２， １１９．１３， １３１．７９， １３２．８４， １３７．８４， １４１．５４， １４８．４８， １４９．０４， １６９．５０， １６９．５８， １７２．５１；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋０．５Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，６．８０；Ｎ，８．８５；Ｈ２Ｏ，１．９０。実測値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．７２；Ｈ２Ｏ，１．９４。
【０１６３】
実施例６１
３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド　塩化水素（３−［４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ］−３−（３−ｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
段階１：テトラヒドロフラン（７ｍＬ）における３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３６７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（１．３ｍＬ、２Ｎ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。次に、水（６０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）を混合物に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン／塩化水素１Ｎ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去することによって、黄色の固体として３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得（１．１ｇ、１００収率）、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１６４】
段階２：アセトニトリル（１５ｍＬ）における３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（３．３ｍＬ、２Ｎ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩保持した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（６４０ｍｇ、５７％収率）。酢酸エチル（４ｍＬ）における３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドの攪拌溶液に、エーテルにおける塩化水素（２ｍＬ、１Ｎ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって、白色固体として３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド　塩化水素を得た（５８０ｍｇ、８４％収率）：融点、９２〜９４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．９０−６．９１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ， ＨＣｌ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．７２， ２６．３７， ３４．４１， ３４．８１， ３６．５９， ４３．３４， ５０．４３， ５５．５２， ５８．０２， ６３．７８， １１．７９， １１２．３８， １１９．５２， １２７．７９， １３１．８８， １３１．９４， １３４．１９， １３５．７９， １４７．７６， １４８．４７， １６４．５２， １６７．２５， １６７．４０， １６９．１６；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６＋ＨＣｌ＋０．４８Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．３４；Ｃｌ，６．５５；Ｈ２Ｏ，１．６０。実測値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，６．２８；Ｎ，１０．２８，Ｃｌ，６．８１；Ｈ２Ｏ，１．６１。
【０１６５】
実施例６２
（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
アセトニトリル（１５ｍＬ）における（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（０．７９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（２．５ｍＬ、２Ｎ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をエーテル／ヘキサン（それぞれ１０ｍＬ）中で一晩スラリー化して、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、固体をヘキサンで洗浄することによって、白色固体として（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（６２２ｍｇ、７７％収率）；融点、１１６〜１１８℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．４３ （ｂｒｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １５．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝　９．１， １５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝　７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝　１７ Ｈｚ， １ｈ， ＣＨＨ）， ５．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝　８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．９１−７．０２ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １１．３８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６５， ３５．４１， ３６．３４， ３７．４１， ４５．９２， ４８．２７， ５３．０３， ５５．８５， ６４．０６， ６４．３８， １１１．２６， １１２．６６， １１７．０５， １１７．７６， １１８．８２， １１９．１０， １３１．７９， １３２．５９， １３７．００， １４１．７６， １４８．４４， １４８．９４， １６８．９０， １６９．６６， １７０．０３；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５に関して算出された分析値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．６１。実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，６．９６；Ｎ，１１．５３。
【０１６６】
実施例６３
（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド　塩化水素
アセトニトリル（１５０ｍＬ）における（３Ｒ）−３−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（８．１０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（２７ｍＬ、２Ｎ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、油を得た。この油を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ、飽和（ｓａｔ．））、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンにおける１．５％酢酸エチル）で精製することによって、白色固体として（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（６．３ｇ、７６％収率）。酢酸エチル（４０ｍＬ）におけるこの固体に、エーテルにおける塩化水素（２０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。この懸濁液を濾過して、エーテルで洗浄することによって、黄色の固体として（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド　塩化水素を得た（６．４ｇ、７２％収率）；融点、１２２〜１２４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝　７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．８６−６．９３ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ， ＣｌＨ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．７２， ３４．４１， ３４．８１， ３６．５９， ４３．２１， ５０．４３， ５５．５３， ５７．７７， ６３．７８， １１１．７９， １１２．３８， １１９．３２， １１９．４５， １１９．５８， １２７．９７， １３１．９０， １３１．９５， １３４．１２， １３５．７７， １４７．７６， １４８．４７， １６４．２８， １６７．２４， １６７．３３， １６９．１５；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６＋ＨＣｌ＋１．１Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ５６．４９；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０．１３；Ｃｌ，６．４１；Ｈ２Ｏ，３．５８，。実測値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，６．６１；Ｎ，９．９５；Ｈ２Ｏ，３．５１。
【０１６７】
実施例６４
３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．２９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、及びカルボニルジイミダゾール（４８１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（１．７ｍＬ、２Ｎ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間攪拌した。水（７０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去して、茶色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５　酢酸エチル：塩化メチレン＋０．１％ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の固体として３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た（７５０ｍｇ、５５％収率）：融点、１０５〜１０７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ， ２ＣＨ３）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ， ＣＨＨ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝　７ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， ２Ｈ， Ａｒ），６．７７−６．８１ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１−７．１５ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．５２−７．５６ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６３−７．７１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）；　１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４．６５， ３４．７１， ３５．３４， ３７．０２， ５１．５２， ５５．８３， ６４．３２， １１０．４８， １１１．２２， １１２．７６， １２０．２４， １２０．６６， １２１．３５， １２２．０２， １２９．７５， １３２．００， １３４．０６， １３４．９４， １３８．２３， １４８．１５， １４８．９３， １６６．１９， １６７．３４， １６９．５８；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋０．１５Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６７．３０；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．８５。実測値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．９２。
【０１６８】
実施例６５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
希釈Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ、ｐＨ＝２）における４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、グリオキサール（４０％、０．４６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、０．２６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃に加熱した。塩化アンモニウム（０．１７ｇ）を混合物に添加し、混合物を８０〜９０℃に２時間保持した。この混合物を１５℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９７：３）で精製することによって、白色固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．５ｇ、３２％）。酢酸エチル（５ｍＬ）におけるこの固体の溶液に、エーテルにおける塩化水素（２ｍＬ、１Ｎ）を添加した。得られた懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た（０．２６ｇ）：融点、１２６〜１２８℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝　７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝　 １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３−５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．５， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１−４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．７， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．５７， １６６．９７， １４８．９４， １４７．８６， １３６．２１， １３５．４１， １３４．２１， １３３．４６， １３１．７６， １２９．３７， １２７．８８， １２３．５９， １２２．２０， １２０．５６， １１９．８６， １１２．４３， １１１．７２， ６３．８２， ５５．５１， ５２．９８， ４７．５３， ４７．０３， ４１．１２， １４．６７；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ＋０．５３Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．９３；Ｓ，６．０６；Ｃｌ，６．６９。実測値：Ｃ，５４．５８；Ｈ，５．１１；Ｎ，７．６６；Ｓ，６．２３；Ｃｌ，６．７１。
【０１６９】
実施例６６
Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド
４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．９２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０ｍＬ）の攪拌混合物を４０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。過剰の無水酢酸を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩化水素（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　７５：２５）で精製することによって、白色固体としてＮ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミドを得た（０．５６ｇ、５５％）：融点、８４〜８６℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７４−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２−５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．５， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝　６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９−４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．５， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝　６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７０．１５， １６８．５８， １６７．７７， １４９．６４， １４８．５４， １３８．０５， １３５．３８， １３４．３９， １３２．０７， １２９．３２， １２８．２１， １２２．７３， １２０．４０， １１２．４１， １１１．３７， ６４．４５， ５５．８８， ５４．６１， ４８．６５， ４１．５５， ３９．４２， ２３．０８， １４．６２；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓに関して算出された分析値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．６５；Ｓ，６．６６。
【０１７０】
実施例６７
２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド
トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（ｌ．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。透明な溶液を５℃まで氷浴で冷却した。モノクロロ酢酸クロライド（０．３０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を温度を５〜９℃に保持して添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌した後、２時間室温まで加温した。この混合物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　７：３）で精製することによって、２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミドを得た（１．０ｇ、９２％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．８４−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝　８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４−５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．６， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝　６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１−４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝　７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝　７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７１】
実施例６８
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド塩酸塩
ジメチルアミン／メタノール（２．０Ｍ、２．９５ｍＬ）を、テトラヒドロフランにおける２−クロロ−Ｎ−（｛２−［ｌ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。塩化メチレン溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９７．５：２．５）で精製することによって、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミドを得た（０．６ｇ、５９％）。酢酸エチル（１０ｍＬ）における上記アミンの攪拌溶液に、エーテル（４ｍＬ）における１Ｎ塩化水素を添加した。得られた懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄することによって、白色固体として２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド塩酸塩を得た（０．５５ｇ）：融点１０３〜１０５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２−５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝　５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．３， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９−４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ０， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ６Ｈ０， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．６０， １６７．２０， １６４．７９， １４８．８８， １４７．８５， １３７．８４， １３４．６９， １３３．３６， １３１．５１， １２９．５９， １２７．０９， １２２．１４， １１９．７９， １１２．４１， １１１．７６， ６３．８４， ５７．１７， ５５．４９， ５２．９８， ４７．２９， ４３．１３， ４１．０９， ３７．８２， １４．６７；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ７ＳＣｌ＋０．５６Ｈ２Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．４５，Ｓ，５．６８；Ｃｌ，６．２８。実測値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．３７；Ｓ，５．６４；Ｃｌ，６．５２。
【０１７２】
実施例６９
４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
メタンスルホニルクロライド（０．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６０ｍＬ）における４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．５５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物を２４時間攪拌した。次に、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール：テトラヒドロフラン（２：１）中でスラリー化して、瀘過により単離した後、白色固体として４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．５３ｇ、７０％）：融点、２７７〜２７９℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５−７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７８−５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝　７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６６．１１， １６５．３５， １４８．９６， １４７．８８， １３８．６３， １３６．０５， １３２．６０， １２９．６４， １２９．３１， １２９．２７， １２５．２６， １１９．８９， １１２．３３， １１１．７６， ６３．７３， ５５．４６， ５３．３８， ４７．９２， ４３．５０， ４３．４４， ４１．１５， １４．６１；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ１０Ｓ３に関して算出された分析値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．５６；Ｎ，４．８７；Ｓ，１６．７４。実測値：Ｃ，４５．９０；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．７５；Ｓ，１６．５５。
【０１７３】
実施例７０
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）における４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２Ｎ　ＮａＯＨ（１．５９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を６Ｎ塩化水素（０．６ｍＬ）で中和した後、濃縮した。残渣を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、得られた固体をエタノール（５０ｍＬ）中でスラリー化して、瀘過による単離後には、白色固体として２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．６ｇ、８６％）：融点、１９１〜１９３℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝　６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０−５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．５， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９−４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．５， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ０， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．４３， １６６．７１， １４８．９２， １４７．８７， １３６．２６， １３５．７３， １３１．９１， １２９．４０， １２５．０１， １１９．７９， １１８．３９， １１７．５９， １１２．４１， １１１．７６， ６３．８３， ５５．４８， ５３．００， ４７．３５， ４１．０６， ４０．６３， １４．６４；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ８Ｓ３＋０．０５ジダルホンアミド（ｄｉｄｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）に関して算出された分析値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．６０；Ｓ，１３．１２。実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，４．８１；Ｎ，５．６０；Ｓ，１３．１２。
【０１７４】
実施例７１
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）における５−アミノ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタン−３−オール塩酸塩（１．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（０．８２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を８０〜９０℃で６時間加熱した。次に、この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　８：２）で精製することによって、Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．３５ｇ、７７％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝　８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝　７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１−５．５５ （Ｊ ＝　３．９， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｂ， １Ｈ）， １．６２−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ ＝　７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７０．３９， １６９．２３， １６８．１１， １４８．９４， １４８．１４， １３７．３２， １３５．８３， １３１．８１， １３１．１９， １２４．７２， １２０．３０， １１７．９４， １１５．３１， １１２．８７， １１１．０９， ７０．０１， ６４．３６， ５５．８６， ５１．２９， ３７．９２， ３０．４６， ２４．９２， １４．７３， ９．９０。
【０１７５】
実施例７２
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
塩化メチレン（３５ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．３５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（１．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びセライト（０．６ｇ）の混合物を５時間攪拌した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．０８ｇ、８１％）：融点、１３７〜１３９℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝　８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝　７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝　８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６−５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．２， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．１， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６−３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．２， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｑ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０８．０３， １７０．０２， １６９．１５， １６７．８６， １４９．１２， １４８．３３， １３７．３４， １３５．７６， １３１．３９， １３１．２２， １２４．６４， １２０．００， １１７．８７， １１５．２９， １１２．５０， １１１．２７， ６４．３８， ５５．８９， ４９．９４， ４３．５１， ３６．１０， ２４．９２， １４．７１， ７．５２；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．３８。
【０１７６】
実施例７３
２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）における（４Ｒ）−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール塩酸塩（ｌ．１４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、３−（ピロリルメチル）フタル酸無水物（０．９４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を８０〜９０℃で１７時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．２７ｇ、６８％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝　７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝　７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝　８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３−６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１−５．５５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝　７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝　６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １６８．８６， １６８．３５， １４８．９４， １４８．１１， １３８．３５， １３４．５１， １３２．４３， １３２．０１， １３１．７７， １２７．０４， １２２．３７， １２１．４４， １２０．５５， １１３．００， １１１．０９， １０９．１１， ６４．９８， ６４．３５， ５５．８７， ５１．４３， ４８．５２， ４０．０３， ２３．６８， １４．７３。
【０１７７】
実施例７４
２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
塩化メチレン（３５ｍＬ）における２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（１．２１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、及びセライト（０．６ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル　６：４）で精製することによって、白色固体として２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．８３ｇ、６６％）：融点、１４３〜１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝　７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝　７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝　８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８−５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２−３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．４， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝　６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．３１， １６８．５３， １６７．８３， １４９．１１， １４８．３３， １３８．３１， １３４．４３， １３２．３７， １３２．０４， １３１．５５， １２７．０５， １２２．３４， １２１．４６， １２０．１４， １１２．５９， １１１．２９， １０９．０８， ６４．３９， ５５．９１， ５０．０１， ４８．５３， ４４．８８， ３０．１７， １４．７２；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に関して算出された分析値：Ｃ，６９．９４；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，６．０１；Ｎ，６．０８。
【０１７８】
実施例７５
Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）における４−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール　塩酸塩（１．２０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフタル酸無水物（０．７８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を８０〜９０℃で７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ　８：２）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．３ｇ、７３％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝　８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝　７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝　８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７−５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝　４．２， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−１．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝　６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７０．３８， １６９．２１， １６８．０６， １４９．７０， １４７．５０， １３７．３３， １３５．８４， １３１．５４， １３１．２０， １２４．７１， １２０．２８， １１７．９３， １１５．３１． １１５．０７， １１１．５５， ８０．４５， ６４．８９， ５５．９７， ５１．３５， ３９．９２， ３２．７３， ２４．９１， ２４．０４， ２３．７６， ２１．０２。
【０１７９】
実施例７６
Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド　塩化メチレン（３５ｍＬ）におけるＮ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド（１．２８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ピリジニウムクロロクロメート（１．１８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びセライト（０．６ｇ）の混合物を室温で５時間攪拌した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体としてＮ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミドを得た（１．０９ｇ、８５％）：融点、１４５〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝　８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝　７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝　７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝　８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３−５．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．１， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝　１０．０， １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．１， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７−１．６１ （ｍ， ８Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．２２， １７０．０３， １６９．１５， １６７．８２， １４９．８３， １４７．７０， １３７．３３， １３５．７７， １３１．２３， １２４．６３， １１９．８８， １１７．８７， １１５．２８， １１４．５７， １１１．７２， ８０．４６， ５５．９９， ４９．９４， ４４．８２， ３２．７５， ３０．１４， ２４．９２， ２４．０５；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に関して算出された分析値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．０３。実測値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．８９。
【０１８０】
実施例７７
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）における２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（０．４１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ）の混合物を１時間還流した。この混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル　６：４）で精製することによって、白色固体として２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオンを得た（０．４１ｇ、９１％）：融点、１４２〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７２−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝　８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７−５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝　９．９， １８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝　５．４， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．６０ （ｍ， ８Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２０５．３１， １６７．２１， １６６．１４， １４９．７５， １４７．６１， １３８．３５， １３５．０９， １３３．９８， １３１．３４， １２９．９１， １２６．０４， １２１．３１， １２０．７４， １２０．２０， １１４．７２， １１１．６８， １１０．６１， ８０．３８， ５５．９７， ５０．１８， ４４．７２， ３２．７４， ３０．１２， ２４．０３；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に関して算出された分析値：Ｃ，７１．１７；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．０９；Ｎ，５．８０。
【０１８１】
実施例７８
２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン
塩化メチレン（４０ｍＬ）における２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を５℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド（１．２７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を５〜８℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル　９：１）で精製することによって、白色固体として２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．１８ｇ、８１％）：融点、１９４〜１９６℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６５ （ｔ， Ｊ ＝　６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５３−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２０５．７９， １６６．５８， １６５．７８， １４８．６４， １４８．３２， １３８．４８， １３５．８６， １３２．６８， １３１．５０， １２９．８５， １２９．１５， １２５．０６， １１９．３５， １１１．５８， １１０．９１， ５５．４９， ５５．３９， ４９．２７， ４４．５２， ４３．５３， ４３．４９， ２９．９２；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｓ２に関して算出された分析値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，４．６１；Ｎ，５．３４，Ｓ，１２．２３。実測値：Ｃ，５０．４３，Ｈ，４．７７；Ｎ，５．１６；Ｓ，１２．２２。

Claims (37)

  1. （ａ）下記式：
    Figure 2004500346
    ただし、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、シアノ、３〜１８炭素原子のシクロアルコキシ、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、またはシクロアルキルが３〜１８炭素原子を有するシクロアルキルメトキシであり；
    Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏまたは＝ＳＯ２であり、Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２または＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏから選択される２価の基であり；
    Ｒ３は、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、または１〜６炭素原子のヒドロキシアルキルであり、この際、Ｙは、１〜６炭素原子のアルキル、フェニル若しくはベンジルであり；
    Ｚは、−ＮＲ６”Ｒ７”、１〜６炭素原子のアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ６”は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル、ベンジル、または２〜５炭素原子のアルカノイルであり、この際、それぞれは、無置換であるまたはハロゲン、アミノ、若しくは１〜４炭素原子のアルキルアミノで置換される；
    Ｒ７”は、水素または１〜４炭素原子のアルキルであり；
    ｎは、１、２、または３の値を有し；
    （ｉ）Ｒ４及びＲ５は、一緒に結合する際には、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であり、この際、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、若しくは−Ｎ＝ＣＨ−である、または、
    （ｉｉ）それぞれが独立して存在する場合には、
    （１）Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はイミダゾリル、ピロリル；オキサジアゾリル、トリアゾリル、または下記式であり、
    Figure 2004500346
    ただし、ｚは、０または１であり、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ−ＣＯＺ、または−ＣＮである、及び（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合には、ｚは０でない；Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、２〜５炭素原子のアルカノイル、または２〜６炭素原子のシクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；２〜５炭素原子のアルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、置換基が１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイルである、Ｎ−置換カルバモイル；フェニル；ベンジル；またはメチルスルホニルであり；および
    Ｒ７は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、メチルスルホニル；または２〜５炭素原子のアルコキシアルキルカルボニルであり；
    一緒に結合するＲ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンであり；または
    （２）Ｒ４及びＲ５の一方は下記式であり、
    Figure 2004500346
    ただし、Ｒ６、Ｒ７、及びｚは上記と同様の定義であり；および
    Ｒ４及びＲ５の他方は下記式であり、
    Figure 2004500346
    ただし、ｚ’は、０または１であり：
    Ｒ６’は、Ｒ６と同様の意味を有するが、Ｒ６とは独立して選択され；
    Ｒ７’は、Ｒ７と同様の意味を有するが、Ｒ７とは独立して選択され；および
    ＊が付される炭素原子は、キラルの中心を構成する；
    を有するイソインドリン；ならびに
    （ｂ）プロトン化されやすい該イソインドリン誘導体の酸付加塩
    からなる群より選択される化合物。
  2. Ｒ４及びＲ５は一緒に−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であり、この際、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ及びＸ’は双方とも＝Ｃ＝Ｏである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＳＯ２である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルメトキシである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、かつＲ４及びＲ５の他方はイミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ及びＸ’は双方とも＝Ｃ＝Ｏである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＣＨ２である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＳＯ２である、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルメトキシである、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｒ４及びＲ５の一方は下記式である、
    Figure 2004500346
    ただし、ｚは、０または１であり、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ−ＣＯＺ、または−ＣＮである、及び（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合には、ｚは０でない；Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、置換基が１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイルである、Ｎ−置換カルバモイル；フェニル；ベンジル；またはメチルスルホニルであり；および
    Ｒ７は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、若しくはメチルスルホニルであり；または
    一緒に結合するＲ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｘ及びＸ’は双方とも＝Ｃ＝Ｏである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＣＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＳＯ２である、請求項１２に記載の化合物。
  16. Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルメトキシである、請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、または２〜５炭素原子のアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、置換基が１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイルである、Ｎ−置換カルバモイル；フェニル；ベンジル；またはメチルスルホニルであり；および
    Ｒ７は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、またはメチルスルホニルである、請求項１２に記載の化合物。
  18. Ｒ６は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル；ベンジル；若しくはメチルスルホニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ６は、無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、２〜５炭素原子のアルカノイル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、Ｎ−置換カルバモイルであり；および
    Ｒ７は、水素である、請求項１７に記載の化合物。
  20. 一緒に結合するＲ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンである、請求項１２に記載の化合物。
  21. Ｒ４及びＲ５の一方は下記式であり、
    Figure 2004500346
    ただし、ｚは、０または１であり、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ−ＣＯＺ、または−ＣＮである、及び（ｉｌ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合には、ｚは０でない；Ｒ６は、Ｒ７とは独立して存在する際には、水素；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；それぞれが無置換であるまたはハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される、置換基が１〜４炭素原子のアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル、若しくは２〜５炭素原子のアルカノイルである、Ｎ−置換カルバモイル；フェニル；ベンジル；若しくはメチルスルホニルであり；およびＲ７は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、若しくはメチルスルホニルであり；または
    一緒に結合するＲ６及びＲ７は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、各アルキル基が１〜４炭素原子を有するアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換される１または２炭素原子のアルキリデンであり；ならびに
    Ｒ４及びＲ５の他方は下記式である、
    Figure 2004500346
    ただし、ｚ’は、０または１であり、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ−ＣＯＺ、または−ＣＮである、及び（ｉｌ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合には、ｚは０でない；
    Ｒ６’は、Ｒ６と同様の意味を有するが、Ｒ６とは独立して選択され；
    Ｒ７’は、Ｒ７と同様の意味を有するが、Ｒ７とは独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｘ及びＸ’は双方とも＝Ｃ＝Ｏである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＣＨ２である、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｘ及びＸ’の一方は＝Ｃ＝Ｏであり、かつＸ及びＸ’の他方は＝ＳＯ２である、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルメトキシである、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ６及びＲ６’のそれぞれは、相互に独立して、水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル；ベンジル；若しくはメチルスルホニルであり、Ｒ７及びＲ７’のそれぞれは、相互に独立して、水素である、請求項２１に記載の化合物。
  27. Ｒ６及びＲ６’のそれぞれは、相互に独立して、２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、２〜５炭素原子のアルキルアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、Ｎ−置換カルバモイルであり；ならびに
    Ｒ７及びＲ７’のそれぞれは、水素である、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｒ６及びＲ６’の一方は、２〜５炭素原子のアルカノイル、２〜５炭素原子のハロアルカノイル、２〜５炭素原子のアミノアルカノイル、ベンゾイル、２〜５炭素原子のアルコキシカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、カルバモイル、及び置換基がメチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、Ｎ−置換カルバモイルであり；および
    Ｒ６及びＲ６’の他方は、水素、１〜４炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のハロアルキル、３〜１８炭素原子のシクロアルキル；フェニル、ベンジル、若しくはメチルスルホニルであり；ならびにＲ７及びＲ７’のそれぞれは、水素である、請求項２１に記載の化合物。
  29. 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体または実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体である、請求項１に記載の化合物。
  30. （Ｓ）−異性体及び（Ｒ）−異性体の混合物である、請求項１に記載の化合物。
  31. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物におけるＰＤＥ　ＩＶの阻害方法。
  32. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法。
  33. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくないレベルの減少または阻害方法。
  34. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群からなる群より選択される病気の処置方法。
  35. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における癌の処置方法。
  36. 有効量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における望ましくない脈管形成の処置方法。
  37. （ｉ）１回または複数回の投与レジメで投与されると製薬上有効である、一定量の請求項１に記載の化合物の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体または該異性体の混合物および（ｉｉ）これの製薬上許容できる担体を含む薬剤組成物。
JP2001536553A 1999-11-12 2000-11-09 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体 Expired - Fee Related JP5116201B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16516899P 1999-11-12 1999-11-12
US60/165,168 1999-11-12
US59034400A 2000-06-08 2000-06-08
US09/590,344 2000-06-08
US09/708,199 US6667316B1 (en) 1999-11-12 2000-11-08 Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US09/708,199 2000-11-08
PCT/US2000/030770 WO2001034606A1 (en) 1999-11-12 2000-11-09 Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004500346A true JP2004500346A (ja) 2004-01-08
JP2004500346A5 JP2004500346A5 (ja) 2005-01-06
JP5116201B2 JP5116201B2 (ja) 2013-01-09

Family

ID=27389110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001536553A Expired - Fee Related JP5116201B2 (ja) 1999-11-12 2000-11-09 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6667316B1 (ja)
EP (4) EP2263669B1 (ja)
JP (1) JP5116201B2 (ja)
CN (1) CN1325497C (ja)
AT (4) ATE506058T1 (ja)
AU (2) AU782409B2 (ja)
CA (1) CA2392081C (ja)
CY (2) CY1107610T1 (ja)
DE (1) DE60034139T2 (ja)
DK (2) DK2263669T3 (ja)
ES (4) ES2363933T3 (ja)
FI (1) FI119931B (ja)
HK (1) HK1049158A1 (ja)
MX (1) MXPA02004793A (ja)
NO (2) NO323633B1 (ja)
NZ (1) NZ519459A (ja)
PT (2) PT2263669E (ja)
SI (1) SI1228071T1 (ja)
WO (1) WO2001034606A1 (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
JP2008508299A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 セルジーン・コーポレーション イソインドリン化合物及びその製造法及び使用法
JP2009522289A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 セルジーン・コーポレーション アミノイソインドリン化合物を使用した皮膚狼瘡治療方法
JP2012526731A (ja) * 2009-05-14 2012-11-01 天津和美生物技術有限公司 チオフェン誘導体
JP2012530706A (ja) * 2009-06-18 2012-12-06 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＤＥ４およびＴＮＦ−α阻害剤としての重水素化イソインドリン−１，３−ジオン誘導体
JP2013507389A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 セルジーン コーポレイション ２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を調製する方法
JP2013515073A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 セルジーン コーポレイション （メチルスルホニル）エチルベンゼンイソインドリン誘導体及びその治療的使用
JP2014505054A (ja) * 2011-01-10 2014-02-27 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの経口剤形
JP2014511393A (ja) * 2011-03-07 2014-05-15 セルジーン コーポレイション イソインドリン化合物を用いた疾患の治療方法
JP2015013893A (ja) * 2002-03-20 2015-01-22 セルジーン コーポレイション （＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、その使用方法及び組成物

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
CA2444704C (en) * 2001-04-23 2012-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of phthalimide mimics as anti-angiogenic agents
AU2002323063B2 (en) * 2001-08-06 2007-11-08 Entremed, Inc. Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
WO2003097040A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
CN1713905A (zh) 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
JP2006509743A (ja) * 2002-10-31 2006-03-23 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法およびそれを含む組成物
NZ540384A (en) * 2002-11-06 2008-06-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006508131A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物
KR20050086715A (ko) * 2002-11-18 2005-08-30 셀진 코포레이션 (-)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드를 포함하는 조성물 및 그의 사용방법
BR0316259A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
CN1802353A (zh) 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
BRPI0408113A (pt) * 2003-03-06 2006-03-01 Celgene Corp métodos para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso central, para controlar um distúrbio do sistema nervoso central e para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um ingrediente ativo secundário em um paciente que sofre de um distúrbio do sistema nervoso central, e, composição farmacêutica
MXPA05009535A (es) * 2003-03-12 2005-11-16 Celgene Corp Compuestos de acido n - alquil - hidroxamico - isoindolilo y sus usos farmaceuticos.
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
EP1605896B1 (en) 2003-03-12 2013-09-18 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
US8088737B2 (en) 2003-04-04 2012-01-03 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to Her-2 cleavage
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
BRPI0510166A (pt) * 2004-04-23 2007-10-02 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
AU2004319814A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2004319815A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
BRPI0514857A (pt) 2004-09-03 2008-05-06 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibir a angiogênese, para inibir ou reduzir a polimerização da tubulina ou a estabilidade da tubulina em uma célula, para inibir a atividade de pde4 em uma célula, para inibir atividade do fator-alfa de necrose de tumor (tnf-alfa) em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, para tratar ou melhorar cáncer, para inibir a proliferação de célula cancerosa, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral, para marcar, bloquear ou destruir o endotélio de vasos tumor, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral e inibir a angiogênese em um tumor e para tratar ou melhorar um distúrbio do sistema nervoso central
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CA2585423A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
AU2005316593A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Celgene Corporation Compositions comprising PDE4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation
JP2011515469A (ja) * 2008-03-24 2011-05-19 セルジーン コーポレイション シクロプロピル−ｎ−｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを使用した乾癬又は乾癬性関節炎の治療
CA2738314C (en) * 2008-09-23 2017-01-10 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
US8563580B2 (en) * 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
UA103791C2 (uk) 2009-02-10 2013-11-25 Селджин Корпорейшн Композиція, що включає модулятор pde4, і спосіб її застосування для лікування, профілактики або супроводу туберкульозу
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
KR101913868B1 (ko) 2010-06-15 2018-12-28 셀진 코포레이션 건선의 치료를 위한 바이오마커
WO2012096884A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
WO2013025897A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
CN105142615A (zh) * 2011-09-14 2015-12-09 细胞基因公司 环丙烷羧酸{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基}-酰胺的制剂细胞基因公司公司设立的州：特拉华州
US8981117B2 (en) 2012-09-14 2015-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
BR112017019850A2 (pt) * 2015-03-19 2018-06-05 Cipla Ltd ?processo melhorado para a preparação de apremilast?
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
HU231259B1 (hu) 2016-02-04 2022-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Eljárás pomalidomide elõállítására
AU2017317123B9 (en) * 2016-08-22 2021-11-25 Medshine Discovery Inc. PDE4 inhibitor
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
WO2019142124A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for treatment of vitiligo
US11767295B2 (en) 2018-04-17 2023-09-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindole derivative
CN110746376B (zh) * 2018-07-22 2024-04-30 上海星叶医药科技有限公司 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
CN110003084B (zh) * 2019-03-15 2022-08-02 华南师范大学 一种同时具有力致发光和聚集诱导发光特性的有机圆偏振发光材料及其制备方法与应用
CN111170925B (zh) * 2020-01-09 2023-01-17 常州大学 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法
IL303611A (en) * 2020-12-14 2023-08-01 Biotheryx Inc Pde4 degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
JP7605536B2 (ja) * 2021-03-15 2024-12-24 深▲せん▼福沃薬業有限公司 エストロゲン受容体モジュレーター
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
CN116354857B (zh) * 2023-03-01 2025-01-21 中国人民解放军海军军医大学 一种β-氨基砜及其衍生物的制备方法
WO2025103426A1 (zh) * 2023-11-14 2025-05-22 赣州和美药业股份有限公司 白塞综合征的治疗
WO2025103430A1 (zh) * 2023-11-14 2025-05-22 天津合美医药科技有限公司 干燥综合征的预防或治疗

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997008143A1 (en) * 1995-08-29 1997-03-06 Celgene Corporation Inhibitors of tumor necrosis factor alpha
WO1997023457A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-03 Celgene Corporation Imides as pde iii, pde iv and tnf inhibitors
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
WO1998005635A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO1998024763A2 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors
WO1999006041A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Celgene Corporation SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
SE434638B (sv) 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6225351B1 (en) 1995-07-26 2001-05-01 Pfizer Inc. N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
CN1263731C (zh) 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997008143A1 (en) * 1995-08-29 1997-03-06 Celgene Corporation Inhibitors of tumor necrosis factor alpha
WO1997023457A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-03 Celgene Corporation Imides as pde iii, pde iv and tnf inhibitors
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
WO1998005635A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO1998024763A2 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors
WO1999006041A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Celgene Corporation SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011007498; ＭＵＬＬＥＲ，Ｇ．Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ　ｐｒｏｄｕｃｅ　ａｎａｌｏｇｓ　ｗｉｔｈ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏ' Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ．３９，　Ｎｏ．１７, 1996, ｐ．３２３８-３２４０ *
JPN6011007500; Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ　編，　長瀬博　監訳: 最新　創薬化学　上巻 , 1998, ｐ．２４３, 株式会社　テクノミック *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015013893A (ja) * 2002-03-20 2015-01-22 セルジーン コーポレイション （＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、その使用方法及び組成物
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
JP2008508299A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 セルジーン・コーポレーション イソインドリン化合物及びその製造法及び使用法
JP2009522289A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 セルジーン・コーポレーション アミノイソインドリン化合物を使用した皮膚狼瘡治療方法
JP2012526731A (ja) * 2009-05-14 2012-11-01 天津和美生物技術有限公司 チオフェン誘導体
JP2012530706A (ja) * 2009-06-18 2012-12-06 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＤＥ４およびＴＮＦ−α阻害剤としての重水素化イソインドリン−１，３−ジオン誘導体
JP2016014035A (ja) * 2009-06-18 2016-01-28 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＤＥ４およびＴＮＦ−α阻害剤としての重水素化イソインドリン−１，３−ジオン誘導体
JP2013507389A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 セルジーン コーポレイション ２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を調製する方法
JP2013515073A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 セルジーン コーポレイション （メチルスルホニル）エチルベンゼンイソインドリン誘導体及びその治療的使用
JP2014505054A (ja) * 2011-01-10 2014-02-27 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの経口剤形
JP2014511393A (ja) * 2011-03-07 2014-05-15 セルジーン コーポレイション イソインドリン化合物を用いた疾患の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1228071T3 (da) 2007-08-06
ES2282147T3 (es) 2007-10-16
AU782409B2 (en) 2005-07-28
DK2263669T3 (da) 2012-04-23
US6667316B1 (en) 2003-12-23
EP1228071A4 (en) 2002-12-04
ES2381174T3 (es) 2012-05-23
NO20022223L (no) 2002-07-08
PT1228071E (pt) 2007-05-31
FI20020892L (fi) 2002-06-20
SI1228071T1 (sl) 2007-08-31
DE60034139T2 (de) 2007-12-06
HK1049158A1 (zh) 2003-05-02
EP1698334B1 (en) 2011-04-20
EP2263669B1 (en) 2012-02-08
HK1053467A1 (en) 2003-10-24
CN1325497C (zh) 2007-07-11
EP2255801A1 (en) 2010-12-01
CY1112707T1 (el) 2016-02-10
EP1228071A1 (en) 2002-08-07
CA2392081A1 (en) 2001-05-17
ES2380574T3 (es) 2012-05-16
ATE544452T1 (de) 2012-02-15
AU2005202964A1 (en) 2005-08-11
JP5116201B2 (ja) 2013-01-09
NO336210B1 (no) 2015-06-15
WO2001034606A1 (en) 2001-05-17
ATE506058T1 (de) 2011-05-15
PT2263669E (pt) 2012-04-23
MXPA02004793A (es) 2003-10-14
CY1107610T1 (el) 2013-03-13
AU2005202964B2 (en) 2007-11-22
CA2392081C (en) 2010-01-05
EP1698334A1 (en) 2006-09-06
NO323633B1 (no) 2007-06-18
ES2363933T3 (es) 2011-08-19
DE60034139D1 (de) 2007-05-10
NO20022223D0 (no) 2002-05-08
EP2255801B1 (en) 2012-02-08
NZ519459A (en) 2003-11-28
AU1478001A (en) 2001-06-06
CN1420889A (zh) 2003-05-28
EP2263669A1 (en) 2010-12-22
FI20020892A0 (fi) 2002-05-10
ATE357913T1 (de) 2007-04-15
EP1228071B8 (en) 2012-02-29
ATE544451T1 (de) 2012-02-15
EP1228071B1 (en) 2007-03-28
NO20071490L (no) 2002-07-08
FI119931B (fi) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5116201B2 (ja) 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体
USRE45685E1 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
FI121708B (fi) Substituoidut 1,3,4-oksadiatsolit
JP2004520442A (ja) 薬剤活性のあるイソインドリン誘導体
KR100590449B1 (ko) 제약학적으로 활성인 이소인돌린 유도체
CN101074210A (zh) 具有药物活性的二氢异吲哚衍生物
HK1095274A1 (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
HK1095274B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
HK1053467B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ539071A (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071009

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20080821

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110222

AA92 Notification that decision to refuse application was cancelled

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971092

Effective date: 20110315

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110329

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110628

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110826

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120327

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120627

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120704

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120808

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121002

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121016

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151026

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees