CN101074210A

CN101074210A - 具有药物活性的二氢异吲哚衍生物

Info

Publication number: CN101074210A
Application number: CNA200710104109XA
Authority: CN
Inventors: 文汉华; 乔治·马勒
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2007-11-21
Also published as: TW200502219A; TWI276628B; DE60045878D1; TWI261592B

Abstract

本发明公开了在2－位被α－(3，4－二取代的苯基)烷基取代、在4－和/或5－位被含氮基团取代的二氢异吲哚－1－酮和二氢异吲哚－1，3－二酮，它们是TNFα和磷酸二酯酶抑制剂，因此可用于治疗TNFα和磷酸二酯酶介导的疾病。有代表性的实例为2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4，5－二氨基二氢异吲哚－1，3－二酮。

Description

具有药物活性的二氢异吲哚衍生物

本申请是美国专利申请(申请号为09/590,344、申请日为2000年6月8日)的部分继续(continuation-in-part)，前一专利申请要求保护美国临时专利申请(申请号为60/165,168、申请日为1999年11月12日)的利益，其公开内容全部引入作为参考。

本发明涉及非多肽二氢异吲哚衍生物，它能够降低α-肿瘤坏死因子(TNFα)的浓度和抑制磷酸二酯酶(PDEs)，尤其是PDE 4和PDE 3；并涉及它们介导的疾病的治疗。该化合物能够抑制血管生成，可用于治疗癌症、炎症和自身免疫疾病。例如，选择性抑制PDE 4的化合物可用于治疗炎症，引起气管平滑肌松弛并带来最小的不良副作用，如心血管作用和抗血小板作用。本发明还涉及利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。

发明背景

肿瘤坏死因子α，或TNFα，是细胞因子，它主要由单核吞噬细胞释放，以应答多种免疫刺激抑因子(immunostimulators)。将其对哺乳动物或人给药时，它会引起炎症、发热、心血管作用、出血、凝结以及类似于急性感染和休克期间所见到的急性相应答。因此，过多的或异常的TNFα生成，牵连到诸多疾病，这包括内毒素性休克和/或中毒休克性综合征{Tracey等人，Nature 330，662-664(1987)以及Hinshaw等人，Circ.Shock，30，279-292(1990)}、类风湿关节炎、克罗恩氏病、IBD、恶病质{Dezube等人，Lancet，335(8690)，662(1990)}和成人呼吸窘迫综合征(Adult Respiratory Distress Syndrome)，已经从急性呼吸道病(ARDS)患者的肺部抽出物监测出，其TNFα浓度超过12,000pg/mL{Millar等人，Lancet 2(8665)，712-714(1989)}。重组TNFα的全身性输注也会导致ARDS患者中所常见的的变化{Ferrai-Baliviera等人，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)}。

TNFα涉及骨吸收疾病，包括关节炎。当被激活时，白细胞会产生骨-再吸收，有数据表明，这是一种TNFα引起的活性{Bertolini等人，Nature，319，516-518(1986)及Johnson等人，Endocrinology，124(3)，1424-1427(1989)}。TNFα还显示出刺激骨吸收作用，以及在体外和体内，通过刺激成骨细胞的形成和激活，同时抑制成骨细胞的功能来抑制骨形成。尽管TNFα似乎涉及包括关节炎在内的许多骨吸收疾病，但是，与疾病最令人信服的关联是由肿瘤或宿主组织产生的TNFα和恶性肿瘤引起的高钙血症之间的关系{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。在移植物抗宿主反应中，血清TNFα的浓度增加已被认为，在急性的同种异体骨髓移植之后，会关系到严重的并发症{HoIIer等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}.

脑性疟疾是一种致命的、超急性的、神经病学上的综合征，它与高血液浓度的TNFα有关，而且是疟疾患者中最为严重的并发症。对于急性发作的疟疾病人，血清TNFα浓度与疾病的严重程度和预后直接相关{Grau等人.，N.Engl.J.Med.，320(24)，1586-1591(1989)}.

异常的血管生成是许多肿瘤或非肿瘤疾病的病理学和发展状态，包括实体瘤的生长和转移、关节炎、一些眼病和牛皮癣。例如参见Moses等人，1991，Biotech.，9：630-634；Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，333：1757-1763；Auerbach等人，1985，J Microvasc.Res.，29：401-411；Folkman，1985，Advances in Cancer Research，Klein和Weinhouse编辑，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.，94：715-743；Folkman等人，1983，Science，221：719-725；以及Folkman和Klagsbrun，1987，Science，235：442-447。此外，角膜、晶状体和小梁网状组织保持无血管状态，对于视力以及细胞生理学是至关重要的，例如参见以下综述，Waitman等人，1978，Am.J.Ophthal.，85：704-710和Gartner等人，1978，Surv.Ophthal.，22：291-312.

因此，血管生成导致各种不同的疾病、肿瘤转移和内皮细胞的异常生长。由异常血管生成引起的各种病理状态，组合在一起就成为血管生成性疾病或血管生成相关性疾病。控制血管生成过程可以减缓这些疾病。

现已发现，涉及血管内皮细胞增生、迁移和入侵的血管生成组分部分地受多肽生长因子的调节。内皮细胞暴露于含有适当生长因子的介质时，可以引起部分或整体的血管生成应答。在体外对内皮生长具有促进活性的多肽包括酸性或碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子α和β、血小板衍生内皮细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、白介素-8、肝细胞生长因子、增殖蛋白、血管内皮生长因子和胎盘生长因子，Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，333：1757-1763。

在血管生成的内源性刺激质和抑制剂之间所建立的自然平衡中，抑制性作用占主导地位。Rastinejad等人，1989，Cell 56：345-355。在以下情况下，新血管的生成发生在正常的生理条件下，如创伤的愈合、器官的再生、胚胎的发育和雌性生殖过程，血管生成是严格控制的，并且在空间上和时间上予以限制。在病理学状态下，例如实体瘤的特定情况下的血管生成，这些控制作用失败。

巨噬细胞诱导的血管生成已知是TNFα介导的。Leibovich等人(Nature，329，630-632(1987)指出，在体内，TNFα诱导大鼠角膜内的毛细血管形成，并且在很低的剂量下，促生小鸡的绒毛尿囊膜；并指出TNFα是诱导炎症、创伤修复和肿瘤生长的候选原因。

TNFα的生成还独立地和恶性肿瘤相关，尤其是诱导性肿瘤{Ching等人，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，和Koch，Progress in MedicinalChemistry，22，166-242(1985)}。无论涉及或不涉及TNFα的生成，血管生成在实体瘤形成、迁移过程中是很明显的，现已发现血管生成因子和几种实体瘤相关，如横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成起重要作用的肿瘤包括实体瘤和良性肿瘤如听神经瘤、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎和脓性风湿性肉芽肿。不管它对TNFα生成的作用如何，防止血管生成可以中断这些肿瘤的生长，以及由于肿瘤存在对动物所引起的损害。血管生成与血液生成性肿瘤相关，如白血病、各种急性和慢性骨髓肿瘤疾病。在这些情况下，血液中白细胞会发生无限制增生，通常伴随着贫血、血液凝固受损，以及淋巴结、肝和脾的肿大。

血管生成还涉及肿瘤迁移，因此，在肿瘤的血管生成过程中，会发生血管生成兴奋作用，使得肿瘤细胞进入血流中并在体内循环。肿瘤细胞离开原始部位后，停留在第二部位，即迁移部位，血管生成必须在先发生，然后新肿瘤才能生长和增大。

身体所有的各种细胞可能转化成良性的或恶性的肿瘤细胞，最常发生的肿瘤部位是肺，其次是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常见的肿瘤类型包括白血病，中枢神经系统癌症包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌，以及头部和颈部癌症。

在慢性肺炎疾病区，TNFα也发生作用。硅石颗粒的沉积会导致矽肺病、纤维化引起的进行性呼吸衰竭。在小鼠体内，TNFα抗体能完全阻断硅石诱导的肺纤维化{Pignet等人，Nature，344：245-247(1990)}。高浓度的TNFα的生成(在血清中和在分离的巨噬细胞中)已经在动物模型中证明了硅石和石棉诱导纤维化{Bissonnette等人，Inflammation，13(3)，329-339(1989)}。业已发现，和正常供体的巨噬细胞相比较，来自肺肉状瘤病患者的牙槽巨噬细胞本能地释放大量的TNFα{Baughman等人，J.Lab.Clin.Med.，115(1)，36-42(1990)}。

TNFα还涉及再灌注后的炎症应答，称为再灌注损伤，是失血后组织损伤的主要原因{Vedder等人，PNAS，87，2643-2646(1990)}。TNFα还会改变内皮细胞的性能并具有各种不同的促凝血活性，例如，引起组织因子中促凝血活性的增加，抑制抗凝血蛋白C路径，以及降低凝血调节蛋白的正常表达{Sherry等人，J.Cell Biol.，107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎活性，而且由于它的早期生成(在炎症的初始阶段)，使其在几种重大疾病中成为组织损伤的可能的介体，这些疾病包括但不限于心肌的梗塞、中风和循环性休克。特别重要的是TNFα-诱导粘着分子的表达，如分子间粘着分子(ICAM)或内皮细胞上的内皮白细胞粘着分子(ELAM){Munro等人，Am.J.Path.，135(1)，121-132(1989)}。

现已证明，用单克隆抗-TNFα抗体阻断TNFα，对于类风湿关节炎(Elliot等人，Int J.Pharmac.，199517(2)，141-145}和克罗恩氏病{VonDullemen等人，Gastroenterology，1995109(1)，129-135}是有益的.

此外，现已知道TNFα是一种有力的逆转录酶病毒复制激活剂，包括HIV-1的激活.{Duh等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-5978(1989)；Poll等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-785(1990)；Monto等人.，Blood，79，2670(1990)；Clouse等人，J.Immunol.，142，431-438(1989)；Poll等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}.AIDS是由于人免疫缺陷病毒(HlV)对T淋巴细胞感染造成的。至少有三种HIV类型或病毒株已被确定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T-细胞介导的免疫性被削弱，而被感染的个体出现严重的机会性感染和/或异常赘生物。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞的活化。其他病毒，如HIV-1、HIV-2是在T细胞活化后感染T淋巴细胞的，并且这些病毒蛋白的表达和/或复制也是通过这种T细胞的活化来介导或维持的。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必须持续保持活化状态，以允许HIV基因的表达和/或HIV复制。细胞因子，具体地如TNFα，通过其维持T淋巴细胞活化的作用，参与由活化T细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制。因此，对于HIV感染的个体，通过防止或抑制细胞因子，特别是TNFα的生成，来干扰细胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的T淋巴细胞的持续活化。

单核细胞、巨噬细胞及相关细胞，如枯氏(kupifer)细胞和神经胶质细胞，同样参与HIV的持续感染，这些细胞，如T细胞，是病毒复制的靶目标，并且病毒复制的水平依赖于这些细胞的活化状态{Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances inImmunology，57(1989)}。在单核细胞和/或巨噬细胞中，细胞因子，如TNFα对HIV复制显示出活化作用{Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，防止或抑制细胞因子的生成或活化，有助于限制HIV对T细胞的进击。另外的研究已经确认TNFα是HIV体外活化的共同因子，并通过发现于细胞质中的核调节蛋白，提供了清楚的活化机制(Osbom，等人，PNAS，86 2336-2340)。该证据提示，减少TNFα合成对于HIV感染可能具有抗病毒作用，通过减少转录，从而减少病毒的生成。

潜伏在T细胞和巨噬细胞系(macrophage lines)的AIDS病毒复制，可以被TNFα所诱导{Folks等人，PNAS，86，2365-2368(1989)}。病毒诱导活性的分子机制，是根据TNFα对发现于细胞质中的基因调节蛋白(NFκB)的活化能力而提出的，这种蛋白通过结合病毒调节基因序列(LTR)，来促进病毒的复制{Osborn等人，PNAS 86，2336-2340(1989)}。提出AIDS的TNFα与恶病质相关，根据是患者的血清TNFα升高和外周血液单核细胞中高浓度TNFα的自发生成{Wright等人，J.Immunol.，141(1)，99-104(1988)}。由于上述类似的原因，TNFα也参与其他病毒如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹族病毒感染，并起到各种不同的作用。

核因子κB(NFκB)是一种多效性的转录激活因子(Lenardo，等人，Cell，1989，58，227-29).NFκB作为转录因子涉及各种疾病和炎症，并且认为它可调节细胞因子，包括但不限于TNFα的浓度；它还是一种HIV转录活化剂(Dbaibo，等人，J.Biol，Chem.，1993，17762-66；Duh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，5974-78；Bachelerie等人，Nature，1991，350，709-12；Boswas等人，J.Acquired Immune Deficiency Syndrome1993，6，778-786；Suzuki等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1993，193，277-83；Suzuki等人，Biochem.And Biophys Res.Comm.，1992，189，1709-15；Suzuki等人，Biochem.Mol.Bio.Int.，1993，31(4)，693-700；Shakhov等人，Proc，Natl.Acad.Sci.USA，1990，171，35-47；以及Staal等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1990，87，9943-47).因此，抑制NFκB的结合，可以调节细胞因子基因的转录，并通过这种调节和其他机制，能用以抑制多种疾病。本文所述的化合物可以抑制NFκB在细胞核中的作用，因此可用于治疗各种疾病，包括但不限于类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎病、癌症、脓毒性休克、败血症、内毒性休克、移植物抗宿主疾病、消瘦、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(erythrematosis)、麻风病ENL、HIV、AIDS和AIDS机会性感染。TNFα和NFκB浓度通过相互反馈回路而彼此影响，如上所述，本发明的化合物影响TNFα和NFκB两者的浓度。

许多细胞功能是受3′，5′-环腺苷酸(cAMP)浓度的调节，这些细胞功能可以引起炎症疾病包括哮喘、发炎，及其他疾病(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。现已证明，对于炎性白细胞，cAMP的升高能够抑制其活化和随后释放炎性介体，包括TNFα和NFκB的释放。cAMP浓度升高还引起气管平滑肌的松弛。

cAMP失活的主要细胞机理是，被称为环状核苷磷酸二酯(PDE)的一族同工酶引起的cAMP裂解(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。PDE族有7种已知成员，例如，经证实，抑制IV型PDE对于抑制炎症介体的释放和松弛气管平滑肌两者均有显著效果(Verghese，等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，对PDE IV有特别抑制作用的化合物，会显示出令人满意的抑制炎症作用和气管平滑肌松弛作用，而带来最小的不良副作用，如对心血管的作用和抗血小板作用。目前使用的PDEIV抑制剂，在可接受的治疗剂量内缺乏选择性作用。本发明的化合物可用于抑制磷酸二酯酶，特别是PDE III和PDE IV，并用于治疗它们所介导的疾病。

因此，降低TNFα浓度、增加cAMP浓度和抑制PDE IV，对治疗许多炎症、感染、免疫疾病或恶性疾病能提供有价值的治疗方案。这些疾病包括但不限于脓毒性休克、败血症、内毒性休克、血液动力性休克和败血病综合症，局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心衰、纤维化疾病、恶病质、排异反应、癌症、自身免疫疾病、AIDS机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、麻风病ENL、放射性损伤和高氧性牙槽损伤(hyperoxic alveolar injury)。

发明详述

本发明涉及式I化合物，其中标有*的碳原子构成手性中心：

在式I中，R¹和R²，彼此独立地是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷基氧基、3-18个碳原子的环烷基，或环烷基部分具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO₂，而X和X′中的另一个选自＝C＝O、＝CH₂、＝SO₂或＝CH₂C＝O的二价基团；

n的值为1、2或3；

R³是-SO₂-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中

Y是1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基，

Z是-NR^6″R^7″、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基，

R^6″是氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基或1-4个碳原子烷基氨基所取代，和

R^7″是氢或1-4个碳原子的烷基；

R⁴和R⁵连在一起时为-NH-CH₂-R⁸-、-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。

另外，彼此独立时，R⁴和R⁵之一是氢，而R⁴和R⁵中的另一个是咪唑基、吡咯基、二唑基、三唑基或下式基团：

其中：

z是0或1；

R⁶，与R⁷相互独立时，是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷甲酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且该取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及

R⁷是氢、1-4个碳原子的烷基、甲磺酰基或2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；

优选地，当(i)R³是-SO₂-Y-COZ或-CN，以及(ii)R⁴或R⁵是氢时，z不是0。

R⁶和R⁷连在一起时，可以是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。

此外，R⁴和R⁵之一是下式基团：

其中R⁶、R⁷和z如上所定义，而R⁴和R⁵中的另一个是下式基团：

其中z′是0或1；R^6′具有R⁶的相同含义，但独立选自于R⁶；R^7′具有R⁷的相同含义，但独立选自于R⁷。

本申请还涉及易于质子化的上述二氢异吲哚衍生物的酸加成盐，这些盐衍生于有机酸和无机酸，包括但不限于，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸(丙烯三甲酸)、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸等等。

上述化合物优选以基本是手性纯异构体、(S)-或(R)-异构体形式给药，但也可以(S)-异构体和(R)-异构体混合物的形式给药。

上述混合物可以通过多种方法制备，通常，采用保护基是有益的，它们包括但不限于，那些可以转化为所需基团的功能基。例如，本文所描述的反应可以通过中间体来完成，其中R⁴和R⁵中的一个或两个为硝基，然后，根据具体情况，将硝基催化还原(氢化)为胺和二胺化合物。类似地，可以采用R⁴和R⁵中的一个或两个为氰基的中间体，最终化合物可以被还原，生成相应的氨甲基化合物。同样地，包括在R³定义中的羰基可以先制成仲醇的形式，然后，例如采用氯铬酸吡啶盐(pyridinium chlorochromate)将其氧化为羰基化合物。

本发明采用的保护基所表示的基团，通常不出现在最终治疗化合物中，而是在合成的某一步骤故意引入的，从而将基团保护起来，否则，被保护的基团在化学操作过程中会发生改变，在合成的后续步骤，这些保护基被除去或转化成所需基因，因此，含有这些保护基的化合物是至关重要的化学中间体(尽管某些衍生物也显示出生物活性)。相应地，保护基的确切结构并不关键。用于形成和除去这些保护基的许多反应，在很多经典著作中均有描述，例如《有机化学中的保护基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNew York，1973)；Greene，Th.W.《有机合成中的保护基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，1981)；《肽》(″ThePeptides″，Vol.I，Schrder和Lubke，Academic Press，London and NewYork，1965)；《有机化学方法》(″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)，其公开内容在此引作参考。

氨基可以采用酰基保护为酰胺，在温和条件下，该酰基可以选择性地除掉，尤其是甲酰基、在羰基的1-或α位有分支的低级烷酰基，特别是叔烷酰基如新戊酰基，或羰基α位被取代的低级烷酰基如三氟乙酰基。

如果羧基需要保护，可以将其转化为酯，它在足够温和而不破坏所需分子结构的条件下，可以选择性地除去，尤其是1-12个碳原子的烷基酯，如甲基或乙基酯，特别是在1-或α位有分支的情况，如叔丁酯；以及在1-或2-位被以下基团取代的低级烷基酯：(i)低级烷氧基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基和乙氧基甲基；(ii)低级烷硫基，如甲硫基甲基和1-乙硫基乙基；(iii)卤素，如2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基和2-碘代乙氧羰基；(iv)一个或两个苯基，各个苯基是未取代的或被以下基团一、二或三取代：例如，低级烷基如叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，羟基，卤素如氯，硝基；例如，苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-甲基；或(v)芳酰基，如苯甲酰基甲基。羧基就可以以有机甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基乙基或三低级烷基甲硅烷基的形式进行保护，例如形成三甲基甲硅烷氧基羰基。

本文所述的许多化合物，但不是所有化合物，都通过一些R⁴和R⁵中的一个或两个为氨基或被保护的氨基的化合物进行反应，然后该氨基再进一步处理，如下文所述。可以采用R⁴和/或R⁵是酰胺的起始物，如4-乙酰氨基邻苯二甲酸或2-氯代乙酰胺，然后，可以将后一反应的产物与叠氮化钠反应，随后与三苯基膦反应，得到2-氨基-N-取代的乙酰胺。

在一个实施方案中，让酸酐或内酯与α，3，4-三取代的苄胺反应：

在上文中，X和X′至少一个是＝C＝O。也可以采用二酸，例如，R⁴，R⁵二取代的邻苯二甲酸，并除去所生成的水；也可以采用经活化的衍生物。

X为＝CH₂的化合物可以从相同的三取代苄胺和甲酰基或溴代甲基苯甲酸酯衍生物制备：

类似地，R⁴，R⁵邻苯二甲醛可以与上述α，3，4-三取代苄胺的氯化铵盐形式反应。

上述反应也可以与R⁴和R⁵形成杂环的的化合物进行，例如，采用呋喃并[3，4-h]喹啉-1，3二酮代替邻苯二甲酸酐，得到相应的2-取代吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3二酮。

如果式I中的R⁴和R⁵均为氨基，化合物可以进一步反应，例如，采用二甲基甲酰胺缩二甲醇，得到吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑，即R⁴和R⁵一起是-N＝CH-NH-。相应的氢化吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑可以由二胺和三光气获得；如果采用二胺和乙二醛作为替代，产物为相应的3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉。

在式I中的R⁴和R⁵只有一个是胺的情况下，同样可以用适当的酰卤或酸酐进行反应，生成相应的酰胺。用氯代甲酸酯进行相同的反应，可以得到甲氧基碳酰胺衍生物。

如果酰胺是从胺和氯代乙酰氯形成的，即生成氯代乙酰胺衍生物，则可以随后与氨、伯胺或仲胺进行作用，生成相应的氨基乙酰胺，例如，用二甲胺处理可生成相应的二甲氨基乙酰胺。R⁴和R⁵之一或两者为氨基的化合物，也可以进行还原性的甲酰化作用，形成相应的N，N-二甲基氨基化合物。

R⁴和R⁵之一或两者为氨基的化合物，可以和二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，生成相应的1-氮杂-2-(二甲氨基)乙烯基化合物。

R⁴和R⁵之一是杂环基的化合物，可以按照许多途径制备。可以将二氢异吲哚4-或5-甲酸与羰基二咪唑反应，然后与乙酰肼反应，生成相应的4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)二氢异吲哚或5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)二氢异吲哚。另外，使一胺和2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，生成4-或5-吡咯基二氢异吲哚。类似地，使4-氨甲基或5-氨甲基(制备如上)和二甲氧基四氢呋喃反应，生成相应的吡咯基甲基化合物。

式I化合物的第一个优选亚组中，R⁴和R⁵一起是-NH-CH₂-R⁸-、-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。应当理解的是，各个不对称链可以排列为两种取向，均在本发明的范围之内。

式I化合物的第二个优选亚组中，R⁴和R⁵之一是氢，而R⁴和R⁵的另一个是咪唑基、二唑基、吡咯基或三唑基。

式I化合物的第三个优选亚组是R⁴和R⁵之一是下式基团的那些化合物：

其中z是0或1；

与R⁷相互独立时，R⁶是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基、2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的N-烷基氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基和N-取代的氨基甲酰基，其中所述取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基；2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的N-烷基氨基烷酰基、苯基、苄基，或甲磺酰基；以及R⁷是氢、1-4个碳原子的烷基；或者R⁶和R⁷连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。

在第三个优选亚组中，第一个更优选组的化合物是其中R⁶是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基；第二个更优选组的化合物，其中R⁶是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R⁷是氢。

式I化合物的第四个优选亚组中，R⁴和R⁵之一是下式基团：

而R⁴和R⁵中的另一个是下式基团：

其中z和z′各自独立地是0或1；R⁶具有如上所给出的含义，R^6′具有R⁶的相同含义，但独立选自于R⁶；R⁷具有如上所给出的含义，R^7′具有R⁷的相同含义，但独立选自于R⁷。

在第四个优选亚组中，第一个更优选组的化合物，其中R⁶和R^6′彼此独立地是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基；第二个更优选组的化合物，其中R⁶和R^6′彼此独立地是是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R⁷和R^7′均为氢。

第三个更优选组的化合物，其中R⁶和R^6′之一是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基；R⁶和R^6′中的另一个是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基。而R⁷和R^7′均为氢。

对于上述所有的化合物，另一个优选组是，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝C＝O、＝CH₂或＝SO₂；以及其中R¹和R²彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。

所述化合物具有手性中心，因此，可以以光学异构体形式存在。两种手性纯的(R)-和(S)-异构体，以及这些异构体的混合物(包括但不限于外消旋混合物)，以及具有两个手性中心时的非对映异构体均属于本发明的范围之内。混合物可以使用其本身，或者人为地拆分为它们的单一异构体，如采用手性吸附剂经色谱分离。另外，单一异构体可以直接制备成手性形式，或可以从混合物进行化学分离，先与手性酸或具有手性的以下酸的单一旋光对映体形成盐：10-樟脑磺酸、樟脑酸、溴代樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，然后，释放出一种或两种被拆分的碱，任选重复这一过程，从而获得一种或两种单一异构体，基本不含另一种异构体，即光学纯度＞95％的形式。

这些化合物对PDE III、PDE IV、TNFα和NFκB抑制作用，可以采用已知方法方便地进行测定，例如，酶免疫测定法、放射免疫测定法、免疫电泳法、亲和标记法等。其中下述方法是常见的。

通过Ficoll-Hypaque高强度离心分离获得正常供体的PBMC，在补充有10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的RPMI中进行细胞培养。

将测试化合物溶解于二甲亚砜(Sigma Chemical)，再用补充的RPMI作进一步稀释。在含有或不含有药物的PBMC的悬浮液中，二甲亚砜的最终浓度为0.25wt％。从50mg/mL开始，对测试化合物进行半对数稀释(half-log dilutions)测定。在加入LPS前一小时，将测试化合物加入到96孔板中的PBMC(10⁶celIs/mL)。

含有或不含测试化合物的PBMC(10⁶cells/mL)，使用1mg/mL的获自明尼苏打R595沙门氏菌[Salmonella minnesota R595(里斯特生物实验室List Biological Labs，Campbell，CA)]的LPS处理，进行刺激。然后将细胞在37℃温育18-20小时，收取上层清液，并马上测定TNFα浓度，或在测定前将其冷冻在-70℃保存(不超过4天)。

按照制造商的指示方法，用人TNFαELISA试剂盒(ENDOGEN，Boston，MA)测定上层清液的TNFα浓度。

磷酸二酯酶可以按照常规模型进行测定，例如，采用Hill和Mitchell方法，将人的前单核细胞系的U937细胞培养至1×10⁶细胞/mL，并通过离心分离收集。将1×10⁹的细胞团用磷酸盐缓冲生理盐水中漂洗，然后在-70℃冷冻以进行后续净化，或者立即溶解于冷的匀化缓冲液中(20mM Tris-HCl、pH 7.1、3mM 2-巯基乙醇、1mM氯化镁、0.1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1μM苯甲磺酰氟(PMSF)和1μg/mL亮抑酶肽)。在Dounce匀化器中，将细胞打浆20次，进行匀化，离心分离获得含有细胞质成分的上层清液；然后将上层清液装入用匀化缓冲液平衡过的Sephacryl S-200柱，用匀化缓冲液以大约0.5mL/min的速度，将磷酸二酯酶洗脱，并测定洗脱馏分的磷酸二酯酶活性-/+rolipram，将具有磷酸二酯酶活性的馏分(rolipram敏感)合并、等分备用。

磷酸二酯酶的测定在总体积为100μl的溶液中进行，其中含有不同浓度的测试化合物、50mM Tris-HCl、pH 7.5、5mM氯化镁和1μMcAMP，其中的1％是3H cAMP。反应在30℃孵育30分钟，煮沸2分钟终止反应。用于这些试验的含有提取物的磷酸二酯酶IV的用量是预定的，以使反应在线性范围内进行，并且消耗的底物小于总量的15％。反应终止后，将样品冷却至4℃，然后在30℃用10μl 10mg/mL蛇毒处理15分钟。加入200μI季铵离子交换树脂(AG1-X8，BioRad)15分钟，除去未用的底物。然后将样品在3000rpm转速旋转5分钟，取出50μl水相进行计数。每个数据点均进行重复测定，活性表示为对照样的百分比。然后，从三次独立试验的最小值所给出的剂量应答曲线，确定化合物的IC₅₀。

上述化合物可以在专业资格人员的指导下进行使用，抑制TNFα、NFκB和磷酸二酯酶的不良作用。对于需要治疗的哺乳动物，化合物可以口服给药、直肠给药或非肠道给药，可以单独给药，也可以和其他的治疗剂如抗生素、类固醇等等联合给药。口服剂量形式包括片剂、胶囊剂、糖衣丸和和类似的压制成形的药物形式。含有20-100毫克/毫升的等渗生理盐水溶液，可用于非肠道给药，包括肌肉、腱鞘、静脉、动脉内给药途径；直肠给药可以采用由常规载体(如可可脂)制成的栓剂。

服用剂量安排必须根据患者具体的适应症、年龄、体重和总的身体状况，以及所要达到的反应效果来仔细确定，但是一般的服用剂量为大约1-1000mg/天，根据需要，每天单次给药或多次给药。一般情况下，使用本发明化合物治疗TNFα介导的其他疾病，最初治疗方式可以仿效已知的、影响TNFα活性的方法。被治疗的个体应当正式检查T细胞数量和T4/T8比例，和/或病毒血症的测量，如逆转录酶或病毒蛋白的浓度，和/或细胞因子介导的疾病的进程，相关问题如恶病质或肌肉退化。如果按照正常的治疗方式，没有观察到效果，则加大细胞因子活性干扰剂的给药量，例如每周百分之五十。

本发明化合物也可以局部治疗或预防由于生成过量TNFα介导的或使其恶化的局部疾病，例如，病毒感染，如疱疹病毒引起的疾病或病毒性结膜炎、牛皮癣、其他皮肤疾病等等。

除了人以外，对于需要预防或抑制TNFα生成的的哺乳动物，上述化合物也可以用于兽医治疗。对于动物，要预防或治疗的TNFα介导的疾病，包括如上所述的疾病，但特别是指病毒感染，例子包括猫科动物免疫缺陷病毒、马感染贫血病毒(equine infectious anaemia virus)/山羊关节炎病毒、visna病毒和maedi病毒，以及其他慢病毒属。

因此，本发明包括各种治疗方法，包括抑制PDE IV的方法、降低或抑制不良TNFα浓度的方法、降低或抑制不良的基质金属蛋白酶浓度的方法、治疗不良血管生成的方法、治疗癌症的方法、治疗炎性疾病的方法、治疗自身免疫疾病的方法、治疗关节炎的方法、治疗类风湿关节炎的方法、治疗炎性肠病的方法、治疗Crohn′s疾病的方法、治疗口疮溃疡的方法、治疗恶病质的方法、治疗移植物抗宿主的方法、治疗哮喘的方法、治疗成人呼吸窘迫综合症的方法，治疗获得性免疫缺陷综合症的方法，对哺乳动物给药以有效量的式I化合物的基本上是手性纯的(R)-或(S)-异构体，或这些异构体的混合物。虽然这些方法可以同时进行，但它们可以有所不同，依赖于给药方法、剂量水平、服用方式(单次或多次剂量)以及并行给药的治疗剂。

本发明还包括药物组合物，其中：(i)一定量的基本上是手性纯的式I化合物的(R)-或(S)-异构体或者这些异构体的混合物，根据单次或多次服用的不同给药方式，这一量在药学上是有效的；它与(ii)可药用的载体结合。

药物组合物可以表现为口服剂量形式，包括片剂、胶囊、糖丸和类似的压制成形的药物形式，每单位剂量含有1-100mg的药。含有20-100mg/mL的混合物可以制成非肠道给药形式，包括肌肉、腱鞘、静脉、动脉途径给药；直肠给药可以采用由常规载体(如可可脂)制成的栓剂。

药物组合物包括一种或多种本发明化合物，并结合至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂，在制备组合物时，通常将活性成分与赋形剂混和，或者用赋形剂稀释，或者封装在载体内，成为胶囊或药囊形式。赋形剂作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作赋形剂、载体或活性成分的的介质。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。适当的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素，制剂还可以包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂如羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯，甜味剂或矫味剂。

组合物优选制成单位剂量形式，即适合作为单一剂量的物理分散单位，或单一剂量的预先核定的分散单位，它们以单次服用或多次服用的方式对受治疗的人或其他哺乳动物给药；每个单位含有经过计算的、预定量的活性物质，结合适当的药用赋形剂，达到所需要的治疗效果。按照本领域熟知的方法制成组合物，在对患者给药后，可以产生快速的、持续的或延迟释放活性成分的效果。

以下实施例是用来进一步表述本发明的特征，而不能理解为对其范围的限定，其范围仅仅由后面的权利要求所定义。

实施例1

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基二氢异吲哚-1，3-二酮

将3，4-二硝基邻苯二甲酸(4.63g，18.1mmol)和2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-甲磺酰基乙-2-基胺(4.94g，18.1g)在甲苯(70mL)中的混合物加热回流15小时，用Dean-Stark榻分水器除去水，往反应混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，有机层用水、碳酸氢钠(饱和)、盐水(各100mL)进行提取，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体。该固体从乙醇中(300mL)重结晶得到橙色固体状2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(4.35g，49％产率)：mp，122.0-124.0℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.93(s，3H，CH₃)，3.65(dd，J＝3.9，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.56(dd，J＝11.4，14.1Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝3.9，11.1Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.07-7.11(m，2H，Ar)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.66，41.66，49.57，53.38，55.98，64.61，111.61，112.42，120.64，123.93，126.18，127.85，131.93，136.74，138.10，142.45，148.77，150.17，161.57，163.47；元素分析C₂₀H₁₉N₃O₁₀S+0.1乙酸乙酯，计算值：C，48.78；H，3.97；N，8.37。实验值：C，48.50；H，3.77；N，8.07。(HNMR表明样品含有～10％当量的乙酸乙酯)。

实施例2

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮

在氢气氛(50-60psi)下，于帕尔烧瓶中将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基二氢异吲哚-1，3-二酮(4.35g，8.81mmol)和Pd/C(800mg)在乙酸乙酯(200mL)中的混合物振荡16小时，悬浮液经硅藻土过滤材料塞进行过滤，硅藻土过滤材料用丙酮(200mL)洗涤，真空除去溶剂得到固体，该固体在乙酸乙酯(10mL)中搅拌2小时，过滤悬浮液得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(2.79g，73％产率)：mp，205～207℃；¹HNMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.99(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，3.95-4.07(m，3H，CHH)，4.37(dd，J＝10.4，14.0Hz，1H，CHH)，5.67(dd，J＝3.9，10.2Hz，1H，NCH)，5.90-6.00(m，4H，2NH₂)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，6.88-6.92(m，3H，Ar)，7.06(s，1H，Ar)；¹³CNMR(CDCl₃)δ14.64，40.94，46.65，53.53，55.46，63.79，109.36，111.74，112.29，114.42，117.04，119.55，130.68，133.98，134.06，142.38，147.74，148.63，167.16，169.38；元素分析C₂₀H₂₃N₃O₆S，计算值：C，55.42；H，5.35；N，9.69。实验值：C，55.71；H，5.30；N，9.29.MS：434(M⁺+1)，456(M⁺+23Na)。

实施例3

7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮

向2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(310mg，0.72mmol)的乙酸溶液(5mL)中，加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(3mL)。将溶液加热回流17小时，真空除去溶剂，得到油状物，将该油状物于碳酸氢钠(50mL，饱和)和乙酸乙酯(100mL)中搅拌，分出有机层，用盐水(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到油状物，用色谱法将其分离(硅胶，7∶13∶0.5二氯甲烷∶乙酸乙酯∶MeOH)得到白色固体状7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮(220mg，69％产率)：mp，143-145℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，3.02(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.15(dd，J＝4.3，14.3Hz，1H，CHH)，4.40(dd，J＝10.5，14.3Hz，1H，CHH)，5.81(dd，J＝4.3，10.4Hz，1H，NCH)，6.92-7.01(m，2H，Ar)，7.12(s，1H，Ar)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.62(s，1H，CH)，13.49(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.64，41.02，47.17，53.24，55.46，63.81，111.78，112.33，116.34，119.67，125.84，129.98，147.64，147.85，148.79，166.63，168.23；元素分析C₂₁H₂₁N₃O₆S，计算值：C，54.23；H，5.07；N，9.03。实验值：C，54.13；H，4.65；N，8.76；MS：444(M⁺+1)，466(M⁺+23Na)。

实施例4

7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢化-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮

室温下，向2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(600mg，1.38mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三光气(0.43g，1.4mmol)，并保持30分钟。向混合物中加入碳酸氢钠(50mL，饱和)和乙酸乙酯(80mL)，有机层用盐水(50mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，该固体用乙醇重结晶，得到棕色固体状的7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢化-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮(390mg，62％产率).mp，242-244℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，3.01(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.11(dd，J＝4.3，14.3Hz，1H，CHH)，4.37(dd，J＝10.7，14.3Hz，IH，CHH)，5.76(dd，J＝4.1，10.3Hz，1H，NCH)，6.91-6.92(m，2H，Ar)，7.08(s，I H，Ar)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，11.47(s，1H，NH)，11.87(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.64，41.01，47.07，53.14，55.46，63.83，110.41，111.78，112.00，112.37，116.72，119.67，122.79，125.76，129.96，136.29，147.81，148.80，155.86，166.11，167.59；元素分析C₂₁H₂₁N₃O₇S+1.1H₂O，计算值：C，52.63；H，4.88；N，8.77；H₂O，4.13。实验值：C，52.48；H，4.73；N，8.53；H₂O，4.07。

实施例5

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3-二酮

将2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)乙-2-基胺(0.69g，2.5mmol)、呋喃并[3，4-h]喹啉-1，3-二酮(0.50g，2.5mmol)和乙酸钠(0.25g，3.1mmol)在乙酸(10mL)中的混合物加热回流18小时，真空除去溶剂得到油状物，所得油状物于乙醚/己烷/水(30/5/30mL)中搅拌18小时，过滤悬浮液得到固体，该固体在热的甲醇中搅拌，悬浮液过滤得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3-二酮，灰白色固体(0.8g，70％产率)：mp，223-225℃；¹H NMR(CDCl₃)；δ1.47(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.89(s，3H，CH₃)，3.79-3.86(m，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.63(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H，CHH)，5.98(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.19-7.22(m，2H，Ar)，7.57(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H，Ar)，7.95(t，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.27(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H，Ar)，9.24(dd，J＝1.7，4.2Hz，IH，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，41.36，48.90，54.73，55.88，64.47，11.41，112.57，119.55，120.55，123.20，126.89，129.48，132.19，134.43，135.69，136.68，142.79，148.55，149.59，154.30，167.11，167.62；元素分析C₂₃H₂₂N₂O₆S，计算值：C，60.78；H，4.88；N，6.16。实验值：C，60.57；H，4.79；N，5.95。

实施例6

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮

向2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(433mg，1.0mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入乙二醛(0.15mL，1.3mmol)，将溶液加热回流7小时，向悬浮液中加入乙醚(10mL)，过滤该悬浮液并用乙醚洗涤，得到橙色固体，该固体于乙醇(20mL)中搅拌18小时，过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到橙色固体状2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮(200mg，44％产率)：mp，122.0-124.0℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，3.03(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.20(dd，J＝4.5，14.4Hz，1H，CHH)，4.39(dd，J＝10.5，14.1Hz，1H，CHH)，5.87(dd，J＝4.5，10.2Hz，1H，NCH)，6.92-6.96(m，1H，Ar)，7.03-7.07(m，1H，Ar)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.14(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，9.22(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.63，41.05，47.49，53.07，55.47，63.81，111.73，112，41，119.80，122.66，126.93，129.48，134.08，137.06，137.25，145.02，147.87，147.93，148.87，148.96，165.37，167.05；元素分析C₂₂H₂₁N₃O₆S+0.2H₂O，计算值：C，57.56；H，4.70；N，9.15；H₂O，0.78。实验值：C，57.34；H，4.70；N，9.15；H₂O，0.41。

实施例7

环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(570mg，1.4mmol)和环丙烷碳酰氯(2mL)的混合物加热回流15分钟，室温下，向混合物中加入甲醇(20mL)和水(5mL)，并保持30分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物于乙醚/环己烷(各15mL)中搅拌1小时，得到悬浮液，将悬浮液过滤得到黄色固体，该固体于乙醇(10mL)中搅拌过夜，过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到黄色固体状的环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(380mg，57.4％产率)；mp，153-155℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.92-0.99(m，2H，2CHH)，1.11-1.17(m，2H，2CHH)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.61-1.71(m，1H，CH)，2.88(s，3H，CH₃)，3.75(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.57(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H，CHH)，5.89(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H，NCH)，6.84-6.88(m，1H，Ar)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H，Ar)，8.76(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，9.69(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ8.71，14.62，16.16，41.58，48.59，54.60，55.89，64.50，111.49，112.44，114.83，117.91，120.26，124.99，129.27，130.99，136.02，137.77，148.63，149.76，167.49，169.52，172.79；元素分析C₂₄H₂₆N₂O₇S，计算值：C，59.25；H，5.39；N，5.76。实验值：C，59.06；H，5.30；N，5.69。

实施例8

2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(2.0g，4.8mmol)和氯代乙酰氯(2mL，25mmol)混合物加热回流30分钟，真空除去溶剂得到固体，该固体于乙醚(40mL)中搅拌1小时，得到悬浮液，将悬浮液过滤并用乙醚洗涤，得到白色固体状的2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(2.28g，96％产率)；mp，166-168℃；¹HNMR(CDCl₃)δ1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.88(s，3H，CH₃)，3.75(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.24(s，2H，CH₂)，4.57(dd，J＝10.5，14.3Hz，1H，CHH)，5.89(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H，NCH)，6.84-6.88(m，1H，Ar)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.77(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，10.53(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.60，41.52，42.67，48.72，54.51，55.88，64.48，111.46，112.44，116.37，119.06，120.38，124.74，129.17，131.22，136.04，136.29，148.58，149.75，165.21，167.25，169.01；元素分析C₂₂H₂₃N₂O₇ClS+0.1H₂O：C，53.19；H，4.71；N，5.50；H₂O，0.36。实验值：C，52.89；H，4.52；N，5.50；H₂O，0.17。

实施例9

2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(0.30g，0.61mmol)和叠氮化钠(90mg，1.38mmol)于丙酮(10mL)中的混合物加热回流8小时。向该溶液中加入三苯基膦(0.30g，1.1mmol)和水(0.4mL)，溶液加热回流5个多小时，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物于乙醚(10mL)和水(10mL)中搅拌过夜，得到悬浮液，将悬浮液用乙醚和水洗涤，得到黄色固体状2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(250mg，86％产率)；mp，111-112℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.74(brs，2H，NH₂)，2.86(s，3H，CH₃)，3.57(s，2H，CH₂)，3.77(dd，J＝4.6，14.5Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.56(dd，J＝10.2，14.2Hz，1H，CHH)，5.89(dd，J＝4.6，10.2Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.12-7.15(m，2H，Ar)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，11.21(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.68，41.51，48.65，54.69，55.88，64.49，111.45，112.50，115.81，118.24，120.37，124.94，129.38，131.29，135.90，136.88，148.55，149.68，167.64，168.83，172.41；元素分析C₂₂H₂₅N₃O₇S，计算值：C，55.57；H，5.30；N，8.84。实验值：C，55.46；H，5.33；N，8.35。

实施例10

2-N，N-二甲氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺HCl

将2-叠氮基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(0.80g，1.59mmol)、Pd/C(0.2g)和甲醛(10mL，37％wt水溶液)于乙醇(90mL)中的混合物，在氢气气氛下(50-60psi)于帕尔烧瓶中振荡3天，用硅藻土过滤器过滤悬浮液，并用丙酮(50mL)洗涤，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物于甲醇(10mL)中搅拌，过滤悬浮液并用甲醇洗涤得到白色固体，向该固体的乙酸乙酯(20mL)混合物中加入氯化氢的乙醚溶液(1.5mL，1N)，得到悬浮液，将悬浮液过滤并用乙醚洗涤，得到黄色固体状的2-N，N-二甲氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(300mg，35％产率)；mp，105-107℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.87(s，6H，2CH₃)，3.03(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.16(dd，J＝4.2，14.3Hz，1H，CHH)4.25(brs，2H，CH₂)，4.34(dd，J＝10.8，14.4Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝4.2，10.4Hz，1H，NCH)，6.92-6.99(m，2H，Ar)，7.08(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.88(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21-8.27(m，1H，Ar)，10.29(s，1H，HCl)，10.64(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.65，41.04，43.36，47.23，52.86，55.51，58.09，63.86，111.79，112.39，119.22，119.68，127.78，127.99，129.42，131.76，134.25，134.34，135.95，147.87，148.92，164.60，166.79；元素分析C₂₄H₂₉N₃O₇S+1.1HCl+0.3H₂O，计算值：C，52.50；H，5.64；N，7.65；Cl，7.10。实验值：C，52.16；H，5.75；N，7.37；Cl，7.20。

实施例11

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(1.0g，2.4mmol)和三氟乙酸酐(3mL)混合物加热回流30分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物于乙醚(5mL)和环己烷(40mL)中搅拌3天，将悬浮液过滤并用乙醚洗涤，得到黄色固体，该固体从乙醇(10mL)中重结晶，得到黄色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(280mg，23％产率)：mp，130-132℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.92(s，3H，CH₃)，3.70(dd，J＝4.2，14.3Hz，1H，CHH)，3.87(s，3H，CH₃)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.59(dd，J＝10.9，14.3Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝4.2，10.9Hz，1H，NCH)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.70(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，10.39(s，1H，NH)；¹³CNMR(CDCl₃)δ14.59，41.57，48.68，54.10，55.89，64.50，111.48，112.38，115.16(q，J_CF＝286Hz)，117.19，120.28，120.31，125.01，128.85，131.26，134.63，136.35，148.63，149.85，155.36(q，J² _CF＝38Hz)，166.78，169.14；元素分析C₂₂H₂₁N₂O₇F₃S，计算值：C，51.36；H，4.11；N，5.44。实验值：C，51.20；H，4.07；N，5.20。

实施例12

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-甲氧基甲酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.70g，1.7mmol)和氯代甲酸甲酯(25mL)混合物加热回流30分钟，，向混合物中加入乙醇(5mL)，过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-甲氧基甲酰胺(0.48g，60％产率)：mp，178-180℃；¹H NMR(CDCl₃)；61.48(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，2.86(s，3H，CH₃)，3.76(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，3.86(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.55(dd，J＝10.3，14.4Hz，1H，CHH)，5.87(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H，NCH)，6.83-6.87(m，1H，Ar)，7.09-7.13(m，2H，Ar)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H，Ar)，7.66(t，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.50(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.93(brs，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，41.52，48.62，52.70，54.58，55.88，64.46，111.40，112.39，114.78，117.42，120.29，123.43，129.27，131.22，135.97，137.74，148.59，149.69，153.42，167.35，169.23；元素分析C₂₂H₂₄N₂O₈S，计算值：C，55.45；H，5.08；N，5.88。实验值：C，55.32；H，5.00；N，5.73。

实施例13

4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(1.5g，3.6mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(4mL)的混合物加热回流30分钟，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物于乙醚(20mL)中搅拌，过滤悬浮液并用乙醚洗涤得到黄色固体状的4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(1.1g，65％产率)：mp，161-163℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.79(s，3H，CH₃)，3.11-3.12(2s，6H，2CH₃)，3.82(dd，J＝5.2，14.5Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.49(dd，J＝9.5，14.6Hz，1H，CHH)，5.86(dd，J＝5.2，9A Hz，1H，NCH)，6.80-6.83(m，1H，Ar)，7.11-7.19(m，3H，Ar)，7.39-7.52(m，2H，Ar)，7.72(s，1H，CH)；¹³CNMR(CDCl₃)δ14.68，34.49，40.41，41.49，48.78，55.45，55.93，64.47，111.41，111.65，116.99，118.98，120.54，129.99，130.58，133.16，134.49，148.48，149.50，152.06，156.64，168.06，168.19；元素分析C₂₃H₂₇N₃O₆S，计算值：C，58.34；H，5.75；N，8.87。实验值：C，58.17；H，5.71；N，8.69。

实施例14

4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(1.5g，3.6mmol)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(4mL)混合物加热回流30分钟，真空除去溶剂，得到油状物，将该油状物于乙醚/己烷/乙酸乙酯(10/10/1mL)中搅拌过夜，过滤悬浮液得到橙色固体，该固体经色谱分离(硅胶，1％甲醇的二氯乙烷)，得到黄色固体固体状的4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(140mg，8％产率)：mp，111-113℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.87(s，3H，CH₃)，2.79(s，3H，CH₃)，3.12(s，3H，CH₃)，3.79(dd，J＝4.9，14.6Hz，1H，CHH)，3.87(s，3H，CH₃)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.50(dd，J＝9.8，14.6Hz，1H，CHH)，5.84(dd，J＝4.9，9.7Hz，I H，NCH)，6.80-6.83(m，2H，Ar)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.10-7.12(m，2H，Ar)，7.36(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，15.59，38.06，41.36，48.51，55.25，55.86，64.41，111.36，112.56，116.20，118.78，120.36，129.98，131.24，132.67，134.36，148.41，149.42，150.80，158.65，167.78，168.27；元素分析C₂₄H₂₉N₃O₆S，计算值：C，59.12；H，6.00；N，8.62。实验值：C，58.84；H，6.01；N，8.36。

实施例15

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-甲酸(1.5g，3.4mmol)和羰基二咪唑(600mg，3.7mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物，于室温下搅拌2小时，向混合物中加入乙酰肼(411mg，5.54mmol)并保持16小时，混合物用乙酸乙酯125mL)和水(40mL)萃取，有机层用碳酸氢钠(50mL，饱和)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色固体(0.8g)。该固体与三氯氧磷(2mL)于乙腈(20mL)中加热回流15小时，向混合物中加入水(10mL)，然后加入碳酸氢钠(60mL，饱和)至pH～8，水层用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层用碳酸氢钠(50mL，饱和)、盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色固体，该固体经色谱分离(硅胶，50∶50乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到黄色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-二氢异吲哚-1，3-二酮(450mg，28％产率)：mp，99-101℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.71(s，3H，CH₃)，2.88(s，3H，CH₃)，3.78(dd，J＝4.6，14.5Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.57(dd，J＝10.3，14.3Hz，1H，CHH)，5.94(dd，J＝4.6，10.2Hz，1H，NCH)，6.83-6.86(m，1H，Ar)，7.12-7.16(m，2H，Ar)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.04(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H，Ar)，8.28(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ11.14，14.60，41.49，48.95，54.51，55.8，64.48，111.43，112.49，120.49，121.49，125.95，128.43，129.09，133.11，134.36，135.26，148.58，149.74，161.94，164.99，165.07，166.69；元素分析C₂₃H₂₃N₃O₇S+0.6乙酸乙酯，计算值：C，56.67；H，5.20；N，7.80。实验值：C，56.29；H，4.82；N，7.97。

实施例16

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基-二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基-二氢异吲哚-1，3二酮(1.0g，2.4mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.33mL，2.5mmol)于乙酸中的(1mL)混合物加热回流2小时，真空除去溶剂，得到黄色固体，该固体于乙醇(25mL)中搅拌1小时，悬浮液过滤并用乙醇洗涤得到棕色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基-二氢异吲哚-1，3-二酮(1.12g，100％产率)：mp，95-97℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.87(s，3H，CH₃)，3.73(dd，J＝4.5，14.4Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.60(dd，J＝10.6，14.4Hz，1H，CHH)，5.91(dd，J＝4.4，10.4Hz，1H，NCH)，6.39-6.41(m，2H，Ar)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.12-7.17(m，4H，Ar)，7.60-7.65(m，1H，Ar)，7.74-7.78(m，2H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.60，41.44，48.77，54.32，55.88，64.48，110.74，111.41，112.57，120.52，120.99，122.00，129.25，130.09，133.74，135.36，138.62，148.52，149.67，165.77，166.82；元素分析C₂₄H₂₄N₂O₆S：C，61.53；H，5.16；N，5.98。实验值：C，61.34；H，5.17；N，5.83。

实施例17

4-氨甲基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐

将4-氰基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-二氢异吲哚-1，3二(0.5g，1.17mmol)和10％Pd/C(0.15g)于4N盐酸(1mL)和甲醇(40mL)中的混合物，在帕尔震动器中，于50psi的氢气气氛下氢化过夜，向所得浆料中加入水(2mL)，使产物溶解，用硅藻土过滤反应混合物，滤液进行真空浓缩，残留物在乙酸乙酯(10mL)中搅拌成浆，获得0.52g粗产物，该产物在热乙醇中搅拌成浆，得到4-氨甲基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.44g，80％产率)：mp 237-239℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.79(s，3H，Ar)，8.04-7.89(m，3H，Ar)，7.11-6.91(m，3H，Ar)，5.83-5.77(dd，J＝4.2，10.1Hz，1H，NCH)，4.49-4.47(m，2H，CH₂)，4.41-4.31(m，1H，CHH)，4.21-4.13(m，1H，CHH)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H，CH₂)，3.73(s，3H，CH₃)，3.64(s，3H，CH₃)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ167.48，166.93，148.95，147.87，135.39，134.71，132.82，131.32，129.50，128.30，123.34，119.89，112.55，111.79，63.87，55.52，53.07，47.46，41.08，36.84，14.66；元素分析C₂₁H₂₅N₂O₆SCl：C，53.79；H，5.37；N，5.97；S，6.84；Cl，7.56。实验值：C，53.49，H，5.47；N，5.75；S，6.61；Cl，7.51。

实施例18

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨甲基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.34g，0.79mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.10g，0.79mmol)于乙酸(5mL)中的混合物加热回流1小时，然后将反应混合物真空浓缩，残留物与乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)一起搅拌，有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥并浓缩，残留物用快速色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯，95∶5)，得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(0.23g，60％产率)：mp 80-82℃；¹HNMR(CDCl₃)δ7.71(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.26(m，2H，Ar)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H，Ar)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，6.71(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，6.22(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，5.94-5.88(dd，J＝4.4和10.3Hz，1H，NCH)，5.57(s，2H，CH₂)，4.63-4.53(dd，J＝10.7，14.4Hz，1H，CHH)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，3.85(s，3H，CH₃)，3.80-3.72(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H，CHH)，2.86(s，3H，CH₃)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ168.08，167.69，149.72，148.63，138.71，134.74，132.65，131.86，129.44，126.92，122.69，121.46，120.47，112.49，111.44，109.15，64.51，55.95，54.65，48.73，48.57，41.58，14.69；元素分析C₂₅H₂₆N₂O₆S：C，62.23；H，5.43；N，5.81；S，6.64。实验值：C，62.25；H，5.56；N，5.63；S，6.83。

实施例19

3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸

将3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(20g，83.5mmol)、2N氢氧化钠(50mL)、叔丁醇(42mL)和水(80mL)的混合物在10℃搅拌，用25分钟分批加入二碳酸二叔丁基酯(20g，91.6mmol)，所得混合物于室温下搅拌2小时(加入2N氢氧化钠保持pH 10)。混合物用乙醚洗涤，并用6N盐酸将水溶液酸化至pH 2，过滤浆状物并用水洗涤，得到白色固体状的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(28.3g，100％)；¹H NMR(CDCl₃/DMSO-d₆)δ6.86-6.78(m，3H)，5.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.98(b，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.77(m，2H)，1.46-1.41(m，12H)；¹³C NMR(CDCl₃/DMSO-d₆)δ173.22，155.02，148.15，147.89，134.31，117.97，111.22，111.07，79.12，64.01，55.09，50.76，40.78，28.11，14.55。

实施例20

3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺

将羰基二咪唑(0.96g，5.9mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，5.9mmol)和二氯甲烷(25mL)的混合物于室温下搅拌1小时，然后冷却至5℃，缓慢加入N，O-二甲基盐酸羟胺(0.86g，8.85mmol)和1-甲基哌啶(0.87g，8.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(20mL)使反应停止，分出有机层，然后用1N柠檬酸、水和盐水洗涤，将有机层干燥并进行真空浓缩，得到油状物，该油状物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.76g，78％)；¹H NMR(CDCl₃)δ6.86-6.78(m，3H)，6.07(b，1H)，5.01(m，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.50(s，3H)，3.10(s，3H)，3.02(m，2H)，2.84-2.75(dd，J＝5.3and15.2Hz，1H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ171.81，155.18，148.39，148.19，134.82，118.12，111.41，111.18，79.27，64.26，61.19，55.90，51.25，37.80，31.87，28.33，14.73。

实施例21

(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]甲酰胺

在5-12℃，将甲基溴化镁(3M，19.6mL，58.8mmol)缓慢加入到搅拌的3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(9.0g，23.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，加完后将混合物于室温下搅拌1.5小时，然后将混合物冷却至5℃，用饱和氯化铵(40mL)停止反应并用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用1N柠檬酸、饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥并浓缩得到油状物，该油状物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯，9∶1)，得到白色固体状的(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]碳酰胺(6.4g，81％)；mp118-120℃；¹H NMR(CDCl₃)δ6.83-6.80(m，3H)，5.30(b，1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.99-2.85(m，2H)，2.09(s，3H)，1.48-1.41(m，12H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ206.98，155.07，148.61，148.32，118.15，117.47，111.36，79.65，64.34，55.93，50.99，49.42，30.58，28.31，14.25；元素分析C₁₈H₂₇NO₅：C，64.07；H，8.07；N，4.15.实验值：C，63.90；H，8.13；N，3.97。

实施例22

(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]甲酰胺

将(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]碳酰胺(2.0g，5.92mmol)和硼氢化钠(0.4g，12.0mmol)于甲醇(40mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物，于-10至-20℃搅拌4小时，将混合物用水(10mL)猝灭，然后真空浓缩得到油状物，将其溶解于乙酸乙酯，并用水、盐水洗涤，干燥并进行真空浓缩，得到油状物，该油状物经色谱纯化(硅胶，二氯乙烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]碳酰胺的两种非对映异构体：

A；0.98g(49％)；¹H NMR(CDCl₃)δ6.83-6.81(m，3H)，4.99-4.96(m，1H)，4.85-4.83(m，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.78(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.49-1.45(m，12H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H).

B；0.84g(42％)；¹H NMR(CDCl₃)δ6.82(m，3H)，5.06-5.03(m，1H)，4.68(m，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.70(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.48-1.40(m，12H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H).

实施例23

4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐

在室温下，将(叔丁氧基)-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]碳酰胺(0.98g，2.89mmol)和4N盐酸/二烷(3mL)于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌16小时，所得的浆状物过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体状的4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(0.68g，85％)；¹H NMR(D₂O)δ7.12(m，3H)，4.47(t，J＝7.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.83-3.76(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)；¹³CNMR(D₂O)δ151.75，150.48，131.92，123.09，115.05，114.54，67.86，66.98，58.53，55.35，44.41，24.49，16.68。

实施例24

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(0.5g，1.81mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(0.37g，1.81mmol)和三乙胺(0.18g，1.81mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80-90℃加热7小时。真空下将混合物浓缩为油状物，该油状物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩为油状物，经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(0.5g，65％)；mp 132-134℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.54(s，1H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46d，J＝7.3Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(t，J＝7.8Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.80(m，1H)，2.59-2.42(m，2H)，2.25(s，3H)，1.65(s，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ170.36，169.20，167.96，149.04，148.26，137.29，135.70，131.50，131.35，124.60，120.61，117.85，113.10，111.25，66.00，64.39，55.89，52.43，40.19，24.92，24.33，14.73；元素分析C₂₃H₂₅N₂O₆，计算值：C，64.78；H，6.15；N，6.57。实验值：C，64.86；H，6.10；N，6.46。

实施例25

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.2g，2.81mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.21g，5.63mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤硅藻土，滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(0.9g，76％)；mp 128-129℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7-5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，5.73-5.07(dd，J＝5.2和10.0Hz，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04-3.93(dd，J＝10.0和18.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.28-3.19(dd，J＝5.2和18.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.18，170.62，169.17，167.10，149.21，148.40，137.38，135.81，131.34，131.24，124.69，120.02，117.91，115.30，112.57，111.37，64.44，55.93，49.96，44.82，30.14，24.93，14.73；元素分析C₂₃H₂₄N₂O₆，计算值：C，65.08；H，5.70；N，6.60。实验值：C，65.11；H，5.64；N，6.50。

实施例26

N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将R-4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(1.5g，5.44mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1.11g，5.44mmol)和三乙胺(0.55g，5.44mmol)的混合物在80-90℃加热7小时。真空下将混合物浓缩为油状物，该油状物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.87g，80％)；¹H NMR(CDCl₃)δ9.61(s，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，5.58-5.51(dd，J＝4.2和11.7Hz，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.73(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.25(s，3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ170.39，169.21，167.96，149.01，148.17，137.36，135.86，131.61，131.19，124.75，120.35，117.95，115.30，112.90，111.13，64.88，64.39，55.88，51.32，39.92，24.93，23.77，14.74。

实施例27

N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.8g，4.2mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.44g，6.62mmol)和硅藻土(0.7g)于二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用硅藻土过滤，滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，粗产物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺；mp 81-83℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.73-5.67(dd，J＝5.2和9.9Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.17，170.02，169.14，167.84，149.14，148.35，137.34，135.79，131.29，131.20，124.65，119.97，117.88，115.25，112.48，111.29，64.39，55.89，49.92，44.78，30.13，24.92，14.70；元素分析C₂₃H₂₄N₂O₆，计算值C，65.08；H，5.70；N，6.60。实验值：C，65.10；H，5.68；N，6.45。

实施例28

N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将S-4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(1.5g，5.44mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1.11g，5.44mmol)和三乙胺(0.55g，5.44mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80-90℃加热7小时。真空下将混合物浓缩为油状物，该油状物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，粗产物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.81g，78％)；¹H NMR(CDCl₃)δ9.54-9.52(d，1H)，8.76-8.70(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，5.58-5.43(m，1H)，4.16-4.04(q，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.74(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，2.26(s，3H)，1.47(t，3H)，1.25(d，3H)。

实施例29

N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.79g，4.2mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.43g，6.63mmol)和硅藻土(0.7g)于二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用硅藻土过滤，滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，粗产物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺；(1.43g，79％)；mp 80-82℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.73-5.67(dd，J＝5.2和9.9Hz，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04-3.93(dd，J＝10.0和18.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.28-3.19(dd，J＝5.3和18.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.19，170.04，169.16，167.86，149.16，148.36，137.36，135.80，131.31，131.22，124.67，119.99，117.90，115.27，112.49，111.30，64.41，55.90，49.93，44.80，30.15，24.94，14.72；元素分析C₂₃H₂₄N₂O₆，计算值：C，65.08；H，5.70；N，6.60。实验值：C，65.05；H，5.77；N，6.61。

实施例30

4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(1.0g，3.63mmol)、3-氨基-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(0.85g，3.63mmol)和三乙胺(2.37g，3.63mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80-90℃加热16小时。真空下将混合物浓缩，残留物在二氯甲烷(10mL)中搅拌，过滤混合物，将滤液浓缩并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.72g，52％)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.35(m，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.83-6.80(m，2H)，5.54-5.48(dd，J＝4.1和11.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，3H)，3.77(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.07-1.00(m，1H)，1.67(s，1H)，1.45(t，3H)，1.27(d，3H)。

实施例31

4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.7g，1.82mmol)、氯铬酸吡啶盐(0.79g，3.64mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用硅藻土过滤，滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)，得到白色固体状的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.49g，71％)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.38-7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.05(m，3H)，6.81-6.77(m，2H)，5.74-5.67(dd，J＝5.9和9.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.87(dd，J＝9.5和17.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.33-3.23(dd，J＝5.6和17.7Hz，1H)，2.18-(s，3H)，1.44(t，J-6.9Hz，3H)。

实施例32

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氢异吲哚-1，3二酮(0.35g，0.92mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.12g，0.92mmol)于冰乙酸中的(5mL)混合物加热回流1小时，混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)纯化，得到黄色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.27g，69％)；mp 93-95℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.77-7.55(m，3H)，7.14-7.08(m，4H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.37(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.5and9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05-3.93(dd，J＝9.8和18.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31-3.22(dd，J＝5.4和18.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ205.27，167.27，166.13，149.09，148.25，138.39，135.11，133.99，131.39，129.92，122.06，121.28，120.74，120.29，112.69，111.28，110.66，64.38，55.89，50.16，44.69，30.13，14.69；元素分析C₂₅H₂₄N₂O₅，计算值：C，69.43；H，5.59；N，6.48.实验值：C，69.49；H，5.65；N，6.33。

实施例33

2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.9g，2.34mmol)和氯代乙酰氯(0.29g，2.57mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物加热回流10分钟，混合物真空浓缩，得到2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.07g，100％)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.56(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75-5.69(dd，J＝5.3和9.8Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.83(s，3H)，3.31-3.21(dd，J＝5.2和18.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例34

2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐

将2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.07g，2.34mmol)和N，N-二甲胺(2.0M甲醇溶液，3.5mL，7.0mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)纯化得到白色固体，向该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢的乙醚溶液(1N，4mL)，过滤所得浆状物，并用乙醚洗涤得到白色固体状的2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐(0.52g，44％)；mp 100-102℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，10.27(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，5.63-5.57(dd，J＝6.0和8.8Hz，1H)，4.19(b，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77-367(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.42(dd，J＝6.1和18.1Hz，1H)，2.84(s，6H)，2.12(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ205.81，167.32，167.14，164.84，148.49，147.76，135.85，134.29，131.74，131.48，127.70，119.48，119.27，119.09，112.19，111.76，63.76，58.32，55.48，48.90，44.27，43.47，29.87，14.69；元素分析C₂₅H₃₀N₃O₆Cl，计算值：C，59.58；H，6.00；N，8.34；Cl，7.03。实验值：C，59.18；H，6.03；N，8.14；Cl，6.68。

实施例35

4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将4R-氨基-4R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(4.0g，14.5mmol)、3-氨基-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(3.57g，15.2mmol)和三乙胺(1.47g，14.5mmol)于二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在80-90℃加热16小时。真空下将混合物浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，粗产物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8/2)，得到黄色固体状的4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(2.3g，41％)。

实施例36

4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(2.2g，5.72mmol)、氯铬酸吡啶盐(2.5g，11.44mmol)和硅藻土(2g)于二氯甲烷(110mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用硅藻土过滤，滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶乙酸乙酯95∶5)，得到黄色固体状的4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(1.23g，56％)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.38-7.32(m，1H)，7.08-7.05(m，3H)，6.81-6.78(m，2H)，5.74-5.68(dd，J＝5.8和9.3Hz，1H)，5.20(b，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.98-3.87(dd，J＝9.5和17.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.33-3.23(dd，J＝5.6和17.8Hz，1H)，2.17-(s，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.37，169.98，168.58，148.89，148.22，145.19，135.04，132.48，131.96，120.94，119.98，112.62，112.54，112.20，111.06，64.31，60.36，55.88，49.54，45.08，30.18，14.70。

实施例37

2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氢异吲哚-1，3二酮(0.34g，0.89mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.12g，0.93mmol)于冰乙酸中的(5mL)混合物加热回流1小时，混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)纯化，得到黄色固体状的2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.23g，60％)；mp 90-92℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.73-7.56(m，3H)，7.15-7.08(m，4H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.38(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.4和9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.05-3.94(dd，J＝9.8和18.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31-3.22(dd，J＝5.4和18.1Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.28，167.27，166.13，149.08，148.24，138.39，135.11，133.99，131.38，129.03，122.05，121.28，120.75，120.28，112.66，111.26，110.66，64.37，55.89，50.15，44.69，30.14，14.69；元素分析C₂₅H₂₄N₂O₅，计算值C，69.43；H，5.59；N，6.48。实验值：C，69.49；H，5.65；N，6.33。

实施例38

2-二甲基氨基-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐

将4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.9g，2.34mmol)和氯代乙酰氯(0.29g，2.58mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加热回流10分钟，得到粗制的2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺，将其与N，N-二甲胺(2.0M甲醇溶液，3.5mL)在四氢呋喃(15mL)中于室温下搅拌16小时，混合物真空浓缩为油状物，该油状物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯75∶25)纯化得到白色固体，向该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入1N的氯化氢乙醚溶液(4mL)，过滤所得浆状物，并用乙醚洗涤得到白色固体状的2-二甲基氨基-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐(0.45g，％)；mp 118-120℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.60(s，1H)，10.29(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.88(s，2H)，5.62-5.56(dd，J＝5.9h 8.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.66(m，1H)，3.70(s，3H)，3.51-3.41(dd，J＝6.0和18.1Hz，1H)，2.88(s，6H)，2.11(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ205.81，167.18，167.12，164.35，148.49，147.76，135.83，134.11，131.78，131.47，128.05，119.64，119.42，119.26，112.17，111.76，63.76，57.88，55.48，48.90，44.25，43.27，29.88，14.70；元素分析C₂₅H₃₀N₃O₆Cl+0.27H₂O，计算值：C，59.01；H，6.05；N，8.26；Cl，6.97。实验值：C，59.06；H，6.09；N，8.14；Cl，6.97。

实施例39

每片含有50mg 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮的片剂可以按照以下方法制备：

组成(1000片)

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-

2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-

1，3-二酮………50.0g

乳糖……………50.7g

小麦淀粉………7.5g

聚乙二醇6000…5.0g

滑石……………5.0g

硬脂酸镁………1.8g

软化水…………适量

首先将固体组分用0.6mm网格宽度的筛子过筛，然后将活性组分、乳糖、滑石、硬脂酸镁和一半的淀粉进行混合，另一半淀粉悬混于40mL水中，将该悬浮液加入到聚乙二醇与100mL水的沸腾溶液中，将所得的糊状物加入到粉状物中，并使混合物成粒，必要时加入水，将颗粒于35℃干燥过夜，用1.2mm网格宽度的筛子过筛，压制成两边呈凹面的、约6mm直径的片剂。

实施例40

每片含有100mg 7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮的片剂可以按照以下方法制备：

组成(1000片)

7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-

3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-

6，8-二酮………100.0g

乳糖……………100.0g

小麦淀粉………47.0g

硬脂酸镁………3.0g

首先将所有固体组分用0.6mm网格宽度的筛子过筛，然后将活性组分、乳糖、硬脂酸镁和一半的淀粉进行混合，另一半淀粉悬混于40mL水中，将该悬浮液加入到100mL沸水中，将所得的糊状物加入到粉状物中，并使混合物成粒，必要时加入水。将颗粒于35℃干燥过夜，用1.2mm网格宽度的筛子过筛，压制成两边呈凹面的、约6mm直径的片剂。

实施例41

每片含有75mg 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮的咀嚼片可以按照以下方法制备：

组成(1000片)

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-

3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-

1，3-二酮………75.0g

甘露糖醇………230.0g

乳糖……………150.0g

滑石……………21.0g

甘氨酸…………12.5g

硬脂酸…………10.0g

糖精……………1.5g

5％明胶溶液……适量

首先将所有固体组分用0.25mm网格宽度的筛子过筛，将甘露糖醇和乳糖混合，加入明胶溶液制成颗粒，用2mm网格宽度的筛子过筛，于50℃干燥，再用1.7mm网格宽度的筛子过筛，将3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺、甘氨酸和糖精小心混合，加入甘露糖醇、乳糖颗粒、硬脂酸和滑石，所有组分充分混合并压制成直径约10mm、两边呈凹面且上一面有沟槽的片剂。

实施例42

每片含有10mg N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺的片剂可以按照以下方法制备：

组成(1000片)

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-

1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}

乙酰胺……………10.0g

乳糖………………328.5g

玉米淀粉…………17.5g

聚乙二醇6000……5.0g

滑石………………21.0g

硬脂酸镁…………4.0g

软化水……………适量

首先将固体组分用0.60mm网格宽度的筛子过筛，然后将活性酰亚胺组分、乳糖、滑石、硬脂酸镁和一半淀粉充分混合，另一半淀粉悬混于65mL水中，并将该悬浮液加入到聚乙二醇溶于260mL水的沸腾溶液中，将所得的糊状物加入到粉状物质中，全部进行搅拌并使之成粒，必要时加入水。将颗粒于35℃干燥过夜，用1.2mm网格宽度的筛子过筛，压制成直径约10mm、两边呈凹面且上一面有切痕的片剂。

实施例43

每粒含有100mg N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺的干充明胶胶囊可以按照以下方法制备：

组成(1000片)

N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-

1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}

乙酰胺……………100.0g

微晶纤维素………30.0g

十二烷基硫酸钠……2.0g

硬脂酸镁…………8.0g

将十二烷基硫酸钠用0.20mm网格宽度的筛子筛入N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺中，并将两种成分成分混合10分钟，然后将微晶纤维素经过0.9mm网格宽度的筛子加入，再将所有组分充分混合10分钟，最后，将硬脂酸镁经过0.8mm网格宽度的筛子加入，再混合3分钟后，将混合物以每份140mg量充入到0号(延长型)干充明胶胶囊中。

实施例44

举例而言，0.2％的注射液或输入液，可以按照以下方法制备：

2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-

1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}

乙酰胺盐酸盐……………5.0g

氯化钠……………………22.5g

磷酸盐缓冲液pH7.4……300.0g

软化水………………至2500.0mL

将2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐溶解于1000mL水中，并通过微型过滤器进行过滤，加入缓冲液，并用水加至2500mL，为了制备单位剂量形式，以每份1.0或2.5mL的量装入玻璃安瓿(每个分别含有2.0或5.0mg酰亚胺)。

实施例45

环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙基]-4-氨基-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.85g，2.0mmol)和环丙烷甲酰氯(0.8mL，6.6mmol)于100℃加热30分钟，混合物冷却至室温，将甲醇(10mL)加入到混合物，混合物于0℃搅拌1小时。将所得的悬浮液过滤，得到固体，该固体于乙醚(10mL)中搅拌1小时，过滤悬浮液得到白色固体状环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(400mg，38％产率)：mp，134-136℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.49(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.57-2.06(m，8H，C5H₈)，2.76-2.83(m，1H，CH)，2.87(s，3H，CH₃)，3.75(dd，J＝4.6，14.4Hz，1H，CHH)，3.87(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.56(dd，J＝10.3，14.4Hz，1H，CHH)，5.88(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H，NCH)，6.84-6.87(m，1H，Ar)，7.10-7.14(m，2H，Ar)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.79(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.54(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，25.81，30.19，30.23，41.57，47.14，48.6，554.62，55.88 64.47，111.42，112.41，115.08，117.92，120.29，124.98，129.28，130.98，136.02，137.89，148.58，149.71，167.53，169.48，175.45；元素分析C₂₆H₃₀N₂O₇S+0.1H₂O，计算值：C，60.47；H，5.89；N，5.42；H₂O，0.35。实验值：C，60.22；H，5.67；N，5.44；H₂O，0.24。

实施例46

3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺

将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.80g，1.9mmol)和2-溴代丙酰氯(0.8mL，7.9mmol)的混合物于100℃加热30分钟，混合物冷却至室温，向其中加入甲醇(10mL)，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物于乙醚(10mL)中搅拌1天，过滤所得的悬浮液，并用乙醚洗涤固体，得到黄色固体状的3-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺(0.84g，80％产率)。将部分分离出来的溴化物(620mg，1.2mmol)与二甲胺(2mL，2.0M甲醇溶液，4mmol)于室温下搅拌3小时，将所得悬浮液过滤并用甲醇洗涤，得到黄色固体粗产物，该固体经柱色谱纯化，得到白色固体状的3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺(180mg，30％产率)：mp，163-165℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.38(s，6H，CH₃)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H，CH₂)，2.70(t，J＝5.9Hz，2H，CH₂)，2.82(s，3H，CH₃)，3.78-3.85(m，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.49(dd，J＝9.8，14.6Hz，1H，CHH)，5.86(dd，J 4.9，9.7Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.10-7.13(m，2H，Ar)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.82(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，11.36(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.62，34.85，41.49，44.65，48.74，54.31，55.01，55.88，64.44，111.43，112.52，115.99，117.93，120.39，120.08，129.52，131.42，135.59，137.33，148.55，149.67，168.00，168.16，171.86；元素分析C₂₅H₃₁N₃O₇S，计算值：C，58.01；H，6.04；N，8.12。实验值：C，57.75；H，5.86；N，7.91。

实施例47

2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺，盐酸盐

步骤1：将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基-二氢异吲哚-1，3-二酮(500mg，1.20mmol)和2-溴代丙酰溴(0.140mL，1.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液于室温下搅拌过夜，再加入0.1mL2-溴代丙酰溴(1mol)，并将混合物搅拌过夜。向混合物中加入盐水(4mL)、碳酸氢钠(饱和，10mL)和二氯甲烷(15mL)，分出有机层，用盐水(10mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物，该油状物在乙醚(10mL)中形成浆状物，将所得悬浮液过滤并用乙醚洗涤固体，得到白色固体状的2-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺(500mg，76％产率)：¹HNMR(CDCl₃)δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.97(d，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.86(s，3H，CH₃)，3.75(dd，J＝4.5，14.4Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.49-4.59(m，2H，CHH，CH)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，5.87(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.09-7.13(m，2H，Ar)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，10.19(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.61，22.42，41.54，43.78，48.67，54.44，55.87，64.45，111.39，112.3，116.10，116.79，120.35，124.76，129.14，131.13，136.02，136.82，148.55，149.70，167.28，168.42，169.11。

步骤2：室温下，向2-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺(500mg，0.9mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液加入二甲胺甲醇溶液(1.5mL，2M，3.0mmol)，将混合物搅拌2天，用二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠(25mL)稀释，分出有机层，用盐水(25mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，向该油状物的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(1.5mL，1N氯化氢，1.5mmol)。过滤所得悬浮液，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，得到白色固体状的2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺盐酸盐(290mg，58％产率)：mp，138-140℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.56(brs，3H，CH₃)，2.83(brs，6H，CH₃)，3.01(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.15(dd，J＝4.4，14.2Hz，1H，CHH)，4.27(s，1H，CH)，4.34(dd，J＝10.6，14.3Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝4.3，10.3Hz，1H，NCH)，6.91-6.99(m，2H，Ar)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H＜Ar)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)，10.4(brs，1H，HCl)，10.71(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ13.42，14.67，41.07，41.47，47.31，52.98，55.51，52.74，63.84，111.75，112.31，119.70，120.16，128.92，129.47，131.80，134.05，135.87，147.87，148.91，166.66，166.86，167.65，168.53；元素分析C₂₅H₃₁N₃O₇S+1.1HCl+0.6H₂O，计算值：C，52.82；H，5.90；N，7.39，Cl，6.86，H₂O，1.90。实验值：C，52.57；H，5.77；N，7.10；Cl，6.90；H₂O，1.47。

实施例48

N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐

室温下，将N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-氯代乙酰胺(0.70g，1.41mmol)和二甲胺四氢呋喃溶液(2.4mL，2N，4.8mmol)于乙腈(15mL)中搅拌过夜，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物在乙醇(5mL)中搅拌，过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到白色固体。向该固体的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(1.5mL，1N)，过滤所得悬浮液，固体用乙醚洗涤，得到黄色固体状的N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(480mg，63％产率)；mp，192-194℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.87(s，6H，2CH₃)，3.03(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.16(dd，J＝4.2，14.3Hz，1H，CHH)，4.25(brs，2H，CH₂)，4.34(dd，J＝10.8，14.4Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝4.2，10.4Hz，1H，NCH)，6.92-6.99(m，2H，Ar)，7.08(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.88(t，J＝77Hz，1H，Ar)，8.21-8.27(m，1H，Ar)，10.29(s，1H，HCl)，10.64(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.65，41.04，43.36，47.23，52.86，55.51，58.09，63.86，111.79，112.39，119.22，119.68，127.78，127.99，129.42，131.76，134.25，134.34，135.95，147.87，148.92，164.60，166.79；元素分析C₂₄H₂₉N₃O₇S+1HCl，计算值：C，53.38；H，5.60；N，7.78；Cl，6.56。实验值：C，53.52；H，5.70；N，7.61；Cl，6.44。

实施例49

N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐

室温下，将N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-氯代乙酰胺(1.79g，3.61mmol)和二甲胺四氢呋喃溶液(6.1mL，2N，12.2mmol)于乙腈(17mL)中搅拌过夜，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物在乙醇(10mL)中搅拌，过滤所得悬浮液并用乙醇洗涤，得到白色固体，该固体经柱色谱(硅胶，1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化得到白色固体(900mg，50％产率)。向该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(2.6mL，1N)，5分钟后，将乙醚加入到该溶液中，得到悬浮液，过滤所得悬浮液，固体用乙醚洗涤，得到黄色固体状的N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(830mg，86％产率)；mp，202-204℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.87(s，6H，2CH₃)，3.03(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂)，4.16(dd，J＝4.2，14.3Hz，1H，CHH)，4.25(brs，2H，CH₂)，4.34(dd，J＝10.8，14.4Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝4.2，10.4Hz，1H，NCH)，6.92-6.99(m，2H，Ar)，7.08(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.88(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21-8.27(m，1H，Ar)，10.29(s，1H，HCl)，10.64(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.65，41.04，43.36，47.23，52.86，55.51，58.09，63.86，111.79，112.39，119.22，119.68，127.78，127.99，129.42，131.76，134.25，134.34，135.95，147.87，148.92，164.60，166.79；元素分析C₂₄H₂₉N₃O₇S+1HCl+0.6H₂O，计算值：C，52.33；H，5.71；N，7.63；Cl，6.44；H₂O，1.96。实验值：C，52.46；H，5.63；N，7.46；Cl，6.43；H₂O，2.16。

实施例50

4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-二氢异吲哚-1，3-二酮，盐酸盐

室温下，将1-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}吡咯-3-甲醛(0.840g，1.69mmol)、二甲胺四氢呋喃溶液(2.6mL，2N，5.2mmol)，和分子筛于二氯甲烷中(10mL)搅拌过夜，将混合物冷却至0℃，向其中加入甲醇(10mL)和硼氢化钠(32mg，0.84mmol)，1.5小时后，将悬浮液滤过硫酸镁塞，用二氯甲烷(50mL)洗涤硫酸镁塞，滤液用氯化铵(aq)(饱和，50mL)、碳酸氢钠(饱和，50mL)洗涤，真空除去溶剂，得到油状物，将该油状物用乙酸乙酯(50mL)和盐酸(100mL，1N)稀释，分出有机层，并用1N的盐酸萃取(2×100mL)，合并的水层用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取，将合并的二氯甲烷层浓缩，得到固体，该固体在异丙醇(15mL)中形成浆状物，过滤悬浮液并用乙醇洗涤，然后干燥，得到白色固体状的4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(370mg，39％产率)；mp，158-160℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.78(s，3H，CH₃)，2.80(s，3H，CH₃)，2.89(s，3H，CH₃)，3.69(dd，J＝4.2，14Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.04-4.12(m，4H，CH₂，CH₂)，4.59(dd，J＝11，14Hz，1H，CHH)，5.89(dd，J＝4.2，11Hz，1H，NCH)，6.50-6.52(m，1H，Ar)，6.83(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.08-7.14(m，3H，Ar)，7.47(brs，1H，Ar)，7.63-7.67(m，1H，Ar)，7.75-7.83(m，2H，Ar)，12.46(brs，1H，ClH)；¹³CNMR(CDCl₃)δ14.63，41.37，41.42，41.58，48.67，53.86，54.16，55.87，64.48，111.39，112.20，112.45，112.58，120.42，121.59，121.95，123.10，124.95，128.97，130.24，133.68，135.72，137.37，148.53，149.72，165.51，166.69；元素分析C₂₇H₃₁N₃O₆S+1HCl+0.8H₂O：C，56.25；H，5.87；N，7.29；Cl，6.15；H₂O，2.50。实验值：C，56.51；H，5.78；N，7.08；Cl，6.05；H₂O，2.63。

实施例51

环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将搅拌中的2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(1.3g，3.1mmol)和环丙烷甲酰氯(3mL)的混合物加热回流45分钟，在0℃，向冷却的混合物中加入甲醇(10mL)，并将其搅拌30分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物在乙醇(10mL)中搅拌2小时，得到悬浮液。过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到白色固体状的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(1.3g，86％产率)；mp，140-141℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.92-0.99(m，2H，2CHH)，1.11-1.17(m，2H，2CHH)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.61-1.71(m，1H，CH)，2.88(s，3H，CH₃)，3.75(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.57(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H，CHH)，5.89(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H，NCH)，6.84-6.88(m，1H，Ar)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H，Ar)，8.76(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，9.69(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ8.71，14.62，16.16，41.58，48.59，54.60，55.89，64.50，111.49，112.44，114.83，117.91，120.26，124.99，129.27，130.99，136.02，137.77，148.63，149.76，167.49，169.52，172.79；元素分析C₂₄H₂₆N₂O₇S，计算值：C，59.25；H，5.39；N，5.76。实验值：C，58.92；H，5.21；N，5.56。

实施例52

2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮

将搅拌中的2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.92g，2.3mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.30mL，2.3mmol)于乙酸(9mL)中的混合物加热回流2h，真空除去溶剂得到油状物，该油状物经柱色谱纯化(硅胶，1∶4乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到黄色固体状的2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.64g，62％产率)：mp，116-118℃；¹H NMR(CDCl₃)δ2.87(s，3H，CH₃)，3.71(dd，J 4,14Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，3.88(s，3H，CH₃)，4.61(dd，J＝11,14Hz，1H，CHH)，5.92(dd，J＝4,11Hz，1H，NCH)，6.39(t，J＝2.0Hz，2H，Ar)，6.82(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.09-7.10(m，1H，Ar)，7.15-7.17(m，3H，Ar)，7.59-7.64(m，1H，Ar)，7.73-7.77(m，2H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ41.44，48.73，54.26，55.83，55.89，110.75，111.12，120.55，120.99，121.07，128.99，129.31，130.11，133.71，135.37，138.61，149.16，149.37，165.77，166.82；元素分析C₂₃H₂₂N₂O₆S，计算值：C，60.78；H，4.88；N，6.16。实验值：C，60.58；H，5.01；N，5.88。

实施例53

N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐

室温下，将N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-氯代乙酰胺(1.3g，2.7mmol)和二甲胺四氢呋喃溶液(4.5mL，2N，9.0mmol)于乙腈(20mL)中的混合物搅拌过夜，真空除去溶剂得到油状物，该油状物于乙醇(5mL)中搅拌，将所得的悬浮液过滤并用乙醇洗涤，得到黄色固体，向搅拌着的该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(3.0mL，1N)，5分钟后，加入乙醚(10mL)，所得的悬浮液过滤并用乙醚洗涤，得到黄色固体状的N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(1.07g，74％产率)；mp，178～180℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ2.69(brs，6H，2CH₃)，3.02(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，3.77(s，3H，CH₃)，3.88(brs，2H，CH₂)，4.16(dd，J＝4.2，14.3Hz，1H，CHH)，4.34(dd，J＝10.8，14.4Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝4.2，10.4Hz，1H，NCH)，6.92-6.97(m，2H，Ar)，7.10(d，J＝1.4Hz，I H，Ar)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.37-8.40(m，1H，Ar)，10.15(s，1H，HCl)，10.68(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ41.06，44.18，47.31，52.95，55.55，55.59，59.85，111.26，111.65，119.16，119.69，127.00，129.49，121.64，134.99，136.09，148.71，148.76，166.92，167.34；元素分析C₂₃H₂₇N₃O₇S+1.25HCl+0.4H₂O，计算值：C，50.94；H，5.40；N，7.75；Cl，8.17；H₂O，1.33。实验值：C，51.30；H，5.50；N，7.37；Cl，8.28；H₂O，1.68。

实施例54

环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将搅拌中的2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.68g，1.7mmol)和环丙烷甲酰氯(1.3mL)混合物加热回流25分钟，在0℃，向混合物中加入甲醇(10mL)，并保持30分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物在乙醚(20mL)中搅拌30分钟，得到悬浮液。过滤悬浮液并用乙醚洗涤，得到白色固体，该固体经柱色谱(硅胶，含10％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化得到白色固体状的环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(330mg，42％产率)；mp，130～132℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.92-0.98(m，2H，2CHH)，1.09-1.14(m，2H，2CHH)，1.61-1.64(m，1H，CH)，2.88(s，3H，CH₃)，3.73(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，3.90(s，3H，CH₃)，4.58(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.09-7.14(m，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.68(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ6.75，16.13，41.54，48.43，54.36，55.81，55.94，110.98，111.11，114.78，117.88，120.27，124.93，129.30，130.94，136.00，137.68，149.19，149.35，167.45，169.48，172.79；元素分析C₂₃H₂₄N₂O₇S，计算值：C，58.46；H，5.12；N，5.93。实验值：C，58.10；H，5.16；N，5.78。

实施例55

环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将搅拌中的7-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1-酮(1.O g，2.5mmol)和环丙烷甲酰氯(1mL)的混合物加热回流7分钟，在0℃，向冷却的混合物中加入甲醇(3mL)，并将其搅拌30分钟，向悬浮液中进入乙醇(5mL)。过滤悬浮液并用乙醇洗涤，得到灰白色固体状的环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(1.0g，86％产率)；mp，115～117℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.93(m，2H，2CHH)，1.07-1.14(m，2H，2CHH)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.63-1.73(m，1H，CH)，2.95(s，3H，CH₃)，3.68(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.20(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，4.21(dd，J＝9.9，14.3Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，5.73(dd，J＝4.3，9.9Hz，1H，NCH)，6.84-7.02(m，4H，Ar)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，10.46(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ8.24，14.61，16.10，41.43，47.81，51.55，55.75，55.88，64.56，111.46，112.09，116.69，116.99，117.76，119.17，129.27，133.54，138.06，141.22，148.84，149.67，169.96，172.59；元素分析C₂₄H₂₈N₂O₆S+0.9H₂O，计算值：C，58.98；H，6.15；N，5.73；H₂O，3.32。实验值：C，58.62；H，5.99；N，5.53；H₂O，3.15。

实施例56

2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐

室温下，将7-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]二氢异吲哚-1-酮(1.0g，2mmol)和二甲胺四氢呋喃溶液(3.6mL，2N，7.2mmol)在乙腈(25mL)中的混合物搅拌过夜，真空除去溶剂，得到固体，该固体用乙醇(10mL)重结晶，得到白色固体。向搅拌着的该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(2.5mL，1N)，5分钟后，加入乙醚(10mL)得到悬浮液，将悬浮液过滤并用乙醚洗涤，得到黄色固体状的2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐(780mg，74％产率)；mp，145～147℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7Hz，3H，CH₃)，2.87(brs，6H，2CH₃)，3.03(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃)，3.92-4.05(m，3H，CHH，CH₂)，4.17(d，J＝17.9Hz，1H，CHH)，4.31-4.41(m，3H，CH₂，CHH)，4.68(d，J＝17.9Hz，1H，CHH)，5.88(dd，J＝3.5，10.7Hz，1H，NCH)，6.91-6.98(m，2H，Ar)，7.02(s，1H，Ar)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，10.17(s，1H，HCl)，10.53(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.72，40.99，43.40，46.20，48.81，53.69，55.32，58.11，63.93，111.98，112.16，118.19，118.58，119.16，119.76，130.01，133，01，135.29，142.55，148.07，148.88，163.88，167.45；元素分析C₂₄H₃₁N₃O₆S+1.1HCl+1.5H₂O，计算值：C，51.78；H，6.35；N，7.55；Cl，7.00；H₂O，4.85。实验值：C，51.58；H，6.13；N，7.39；Cl，6.87；H₂O，3.34。

实施例57

环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将搅拌中的7-氨基-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1-酮(1.7g，4.2mmol)和环丙烷甲酰氯(0.46mL，4.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物加热回流15分钟，在室温下，向混合物中加入甲醇(4mL)，并将其搅拌10分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物从乙醇(20mL)中重结晶，得到白色固体状的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(1.4g，71％产率)；mp，172～174℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.93(m，2H，2CHH)，1.07-1.14(m，2H，2CHH)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.63-1.73(m，1H，CH)，2.95(s，3H，CH₃)，3.68(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.20(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，4.21(dd，J＝9.9，14.3Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，5.73(dd，J＝4.3，9.9Hz，1H，NCH)，6.84-7.02(m，4H，Ar)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，10.46(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ8.24，14.61，16.10，41.43，47.81，51.55，55.75，55.88，64.56，111.46，112.09，116.69，116.99，117.76，119.17，129.27，133.54，138.06，141.22，148.84，149.67，169.96，172.59；元素分析C₂₄H₂₈N₂O₆S，计算值：C，61.00；H，5.97；N，5.93。实验值：C，60.87；H，6.13；N，6.12。

实施例58

环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺

将搅拌中的7-氨基-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1-酮(0.91g，2.2mmol)和环丙烷甲酰氯(0.25mL，2.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物加热回流15分钟，真空除去溶剂得到油状物，该油状物从乙醇(10mL)中重结晶，得到灰白色固体状的环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代二氢异吲哚-4-基}甲酰胺(0.61g，56％产率)；mp，173～175℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.93(m，2H，2CHH)，1.07-1.14(m，2H，2CHH)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.63-1.73(m，1H，CH)，2.95(s，3H，CH₃)，3.68(dd，J＝4.4，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.20(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，4.21(dd，J＝9.9，14.3Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H，CHH)，5.73(dd，J＝4.3，9.9Hz，1H，NCH)，6.84-7.02(m，4H，Ar)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，10.46(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ8.24，14.61，16.10，41.43，47.81，51.55，55.75，55.88，64.56，111.46，112.09，116.69，116.99，117.76，119.17，129.27，133.54，138.06，141.22，148.84，149.67，169.96，172.59；元素分析C₂₄H₂₈N₂O₆S，计算值：C，61.00；H，5.97；N，5.93。实验值：C，60.73；H，5.91；N，5.69。

实施例59

(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

将搅拌中的(3R)-3-[7-氨基-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(400mg，1mmol)和乙酰氯(0.1mL，1.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加热回流2小时，向混合物中加入50％碳酸氢钠(40mL)和乙酸乙酯(50mL)，用碳酸氢钠(饱和，20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到油状物，该油状物经柱色谱纯化(硅胶，1.5∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到白色固体的(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(0.25g，57％产率)；mp，88-90℃；¹H NMR(CDCl₃)～1.43(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.22(s，3H，CH₃)，2.90(s，3H，CH₃)，3.04(dd，J＝5.5，16Hz，1H，CHH)，3.09(s，3H，CH₃)，3.52(dd，J＝9.5，15Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂)，4.26(d，J＝17Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝17Hz，1H，CHH)，5.58(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H，NCH)，6.81-6.84(m，1H，Ar)，6.92-7.01(m，3H，Ar)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.41(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，10.37(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)～14.65，24.84，35.47，36.16，37.31，48.71，53.54，55.85，64.44，111.35，112.44，116.83，117.40，117.97，119.10，131.72，132.84，137.65，141.53，148.46，149.06，168.98，169.41，169.57；元素分析C₂₄H₂₉N₃O₅+0.7H₂O，计算值：C，63.76；H，6.78；N，9.29；H₂O，2.79。实验值：C，63.89；H，6.64；N，9.14；H₂O，2.70。

实施例60

(3R)-3-[7-(环丙基甲酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

将搅拌中的(3R)-3-[7-氨基-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(450mg，1mmol)和环丙烷甲酰氯(0.13mL，1.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加热回流15分钟，向混合物中加入50％碳酸氢钠(40mL)和乙酸乙酯(50mL)，用碳酸氢钠(饱和，20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到油状物，该油状物经柱色谱纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到白色固体的(3R)-3-[7-(环丙基甲酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-(甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(0.35g，67％产率)；mp，92-94℃；¹H NMR(CDCl₃)～0.82-0.89(m，2H，CH₂)，1.05-1.11(m，2H，CH₂)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.64-1.70(m，1H，CH)，2.90(s，3H，CH₃)，3.05(dd，J＝5.5，16Hz，1H，CHH)，3.10(s，3H，CH₃)，3.52(dd，J＝9.5，15Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH₂)，4.26(d，J＝17Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝17Hz，1H，CHH)，5.60(dd，J＝5.7，9.4Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，6.93-6.99(m，2H，Ar)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，10.59(s，1H，NH)；¹³CNMR(CDCl₃)δ8.04，14.64，16.03，35.46，36.19，37.31，48.72，53.56，55.85，64.46，111.41，112.52，116.56，117.41，117.82，119.13，131.79，132.84，137.84，141.54，148.48，149.04，169.50，169.58，172.51；元素分析C₂₆H₃₁N₃O₅+0.5H₂O，计算值：C，65.81；H，6.80；N，8.85；H₂O，1.90。实验值：C，65.83；H，6.72；N，8.72；H₂O，1.94。

实施例61

3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐

步骤1：在室温下，将3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.0g，2.2mmol)和羰基二咪唑(367mg，2.26mmol)于四氢呋喃(7mL)中的溶液搅拌1小时。向混合物中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.3mL，2N，2.6mmol)并将其搅拌2小时，然后加入水(60mL)和二氯甲烷(50mL)于混合物中分出水层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并的有机层用盐水/盐酸1N(1∶1，50mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色固体状的3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(1.1g，100％产率)，不经进一步提纯用于下一步骤。

步骤2：室温下，向搅拌中的3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(1.1g，2.3mmol)乙腈(15mL)溶液加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3.3mL，2N，6.6mmol)，保持过夜，真空除去溶剂得到固体。该固体用二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠(25mL)稀释，分出的有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，该固体用色谱纯化得到白色固体状的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(640mg，57％产率)。室温下，向搅拌中的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺的乙酸乙酯(4mL)溶液，加入氯化氢乙醚溶液(2mL，1N，2mmol)，将所得的悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体状的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐(580mg，84％产率)：mp，92-94℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.75(s，3H，CH₃)，2.87(s，6H，2CH₃)，2.98(s，3H，CH₃)，3.21(dd，J＝5.7，16.6Hz，1H，CHH)，3.61(dd，J＝9.3，16.5Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH₃)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)，4.26(s，2H，CH₂)，5.62(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H，NCH)，6.90-6.91(m，2H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，10.25(brs，1H，HCl)，10.56(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.72，26.37，34.41，34.81，36.59，43.34，50.43，55.52，58.02，63.78，11.79，112.38，119.52，127.79，131.88，131.94，134.19，135.79，147.76，148.47，164.52，167.25，167.40，169.16；元素分析C₂₆H₃₂N₄O₆+HCl+0.48H₂O，计算值：C，57.65；H，6.32；N，10.34；Cl，6.55；H₂O，1.60。实验值：C，57.70；H，6.28；N，10.28，Cl，6.81；H₂O，1.61。

实施例62

(3R)-3-[7-(2-氯代乙酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

将(3R)-3-[7-(2-氯代乙酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(0.79g，1.7mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2.5mL，2N，5.0mmol)于乙腈(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂得到油状物，该油状物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用碳酸氢钠(2×20mL，饱和)、盐水(10mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，该固体在乙醚/己烷(各10mL)形成浆状物，过夜得到悬浮液，过滤该悬浮液并用己烷洗涤得到白色固体状的(3R)-3-[7-(2-氯代乙酰氨基)-1-氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(622mg，77％产率)；mp，116-118℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH₃)，2.43(brs，6H，2CH₃)，2.89(s，3H，CH₃)，3.04(dd，J＝6.1，15.3Hz，1H，CHH)，3.12(s，3H，CH₃)，3.13(d，J＝16Hz，1H，CHH)，3.19(d，J＝16Hz，1H，CHH)，3.44(dd，J＝9.1，15Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH₂)，4.17(d，J＝17Hz，1H，CHH)，4.43(d，J＝17Hz，1H，CHH)，5.67(dd，J＝6.2，9Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.91-7.02(m，3H，Ar)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，11.38(s，1H，NH)；¹³CNMR(CDCl₃)δ14.65，35.41，36.34，37.41，45.92，48.27，53.03，55.85，64.06，64.38，111.26，112.66，117.05，117.76，118.82，119.10，131.79，132.59，137.00，141.76，148.44，148.94，168.90，169.66，170.03元素分析C₂₆H₃₄N₄O₅：C，64.71；H，7.10；N，11.61。实验值：C，64.37；H，6.96；N，11.53。

实施例63

(3R)-3-{4-[(2-二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐

将(3R)-3-[4-(2-氯代乙酰基氨基)-1，3-二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(8.10g，16.6mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(27mL，2N，54mmol)于乙腈(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂得到油状物，该油状物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用碳酸氢钠(2×50mL，饱和)、盐水(50mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，该固体经柱色谱纯化(硅胶，1.5％甲醇的二氯甲烷)，得到白色固体状的(3R)-3-{4-[(2-二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(6.3g，76％产率)。向该固体的乙酸乙酯(40mL)溶液加入氯化氢乙醚溶液(20mL，1N)，过滤悬浮液并用乙醚洗涤，得到黄色固体状的(3R)-3-{4-[(2-二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(6.4g，72％产率)；mp，122-124℃；¹H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7Hz，3H，CH₃)，2.75(s，3H，CH₃)，2.89(s，6H，2CH₃)，2.98(s，3H，CH₃)，3.22(dd，J＝5.4，16.5Hz，1H，CHH)，3.60(dd，J＝9.2，16.5Hz，1H，CHH)，3.71(s，3H，CH₃)，3.97(q，J＝7Hz，2H，CH₂)，4.30(s，2H，CH₂)，5.62(dd，J＝5.6，87Hz，1H，NCH)，6.86-6.93(m，2H，Ar)，7.00(s，I H，Ar)，7.65(t，J＝7.1Hz，1H，Ar)，7.84(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，10.49(s，1H，C1H)，10.64(s，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ14.72，34.41，34.81，36.59，43.21，50.43，55.53，57.77，63.78，111.79，112.38，119.32，119.45，119.58，127.97，131.90，131.95，134.12，135.77，147.76，148.47，164.28，167.24，167.33，169.15；元素分析C₂₆H₃₂N₄O₆+HCl+1.1H₂O，计算值：C，56.49；H，6.42；N，10.13；Cl，6.41；H₂O，3.58。实验值：C，56.33；H，6.61；N，9.95；H₂O，3.51。

实施例64

3-(1，3-二氧代-4-吡咯基二氢异吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

将3-(1，3-二氧代-4-吡咯基二氢异吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.29g，2.97mmol)和羰基二咪唑(481mg，2.97mmol)于四氢呋喃(13mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，向混合物中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.7mL，2N，3.4mmol)并将其再搅拌2小时，将水(70mL)和二氯甲烷(50mL)加入到混合物中，分出有机层，用盐水(20mL)，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色固体，该固体经柱色谱纯化(硅胶，1∶5乙酸乙酯∶二氯甲烷+0.1％MeOH)得到黄色固体状的3-(1，3-二氧代-4-吡咯基二氢异吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(750mg，55％产率)：mp，105-107℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.43(t，J＝7Hz，3H，CH₃)，2.88(s，3H，CH₃)，3.00(s，3H，2CH₃)，3.04(dd，J＝4.9，16Hz，1H，CHH)，3.82(s，3H，CH₃)，3.91(dd，J＝10.2，16.6Hz，1H，CHH)，4.09(q，J＝7Hz，2H，CH₂)，5.82(dd，J＝4.9，10.2Hz，1H，NCH)，6.35(t，J＝2Hz，2H，Ar)，6.77-6.81(m，1H，Ar)，7.11-7.15(m，4H，Ar)，7.52-7.56(m，1H，Ar)，7.63-7.71(m，2H，Ar)；¹³C NMR(CDCl₃)δ14.65，34.71，35.34，37.02，51.52，55.83，64.32，110.48，111.22，112.76，120.24，120.66，121.35，122.02，129.75，132.00，134.06，134.94，138.23，148.15，148.93，166.19，167.34，169.58；元素分析C₂₆H₂₇N₃O₅+0.15H₂O，计算值：C，67.30；H，5.99；N，8.85。实验值：C，67.16；H，5.88；N，8.92。

实施例65

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.20mmol)、乙二醛(40％，0.46g，3.20mmol)和甲醛(37％，0.26g，3.20mmol)于稀H₃PO₄(20mL，pH＝2)中的混合物加热至80-90℃，加入氯化铵(0.17g)于混合物中，并将混合物在80-90℃保持2小时，将其冷却至15℃，并用K₂CO₃碱化至pH 8，用二氯甲烷萃取混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤二氯甲烷溶液并干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇97∶3)纯化，得到白色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(0.5g，32％)。向该固体的乙酸乙酯(5mL)溶液加入氯化氢乙醚溶液(2mL，1N)，将所得悬浮液过滤并用乙醚洗涤得到白色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.26g)：mp 126-128℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.89(s，2H)，5.83-5.77(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)，4.40-4.30(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H)，4.21-4.14(dd，J＝4.7，14.4Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ167.57，166.97，148.94，147.86，136.21，135.41，134.21，133.46，131.76，129.37，127.88，123.59，122.20，120.56，119.86，112.43，111.72，63.82，55.51，52.98，47.53，47.03，41.12，14.67；元素分析C₂₄H₂₆N₃O₆SCl+0.53H₂O，计算值：C，54.44；H，5.15；N，7.93；S，6.06；Cl，6.69。实验值：C，54.58；H，5.11；N，7.66；S，6.23；Cl，6.71。

实施例66

N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺

将4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.92g，2.13mmol)和乙酸酐(10mL)加热回流40分钟，然后冷却至室温，真空除去过量的乙酸酐，将残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用2N盐酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯75∶25)纯化，得到白色固体状的N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺(0.56g，55％)：mp 84～86℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.74-7.62(m，3H)，7.13-7.09(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，5.92-5.86(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)，4.73(d，J＝6.3Hz，2H)，4.59-4.49(dd，J＝10.5，14.2Hz，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.81-3.74(m，1H)，2.84(s，3H)，1.96(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ170.15，168.58，167.77，149.64，148.54，138.05，135.38，134.39，132.07，129.32，128.21，122.73，120.40，112.41，111.37，64.45，55.88，54.61，48.65，41.55，39.42，23.08，14.62；元素分析C₂₃H₂₆N₂O₇S，计算值：C，58.22；H，5.52；N，5.90；S，6.76。实验值：C，57.87；H，5.52；.N，5.65；S，6.66。

实施例67

2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺

将三乙胺(0.52g，5.11 mmol加入到搅拌中的4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，2.13mmol)悬浮液中，将清亮的溶液在冰浴上冷却至5℃，保持温度5-9℃，加入氯代乙酰氯(0.30g，2.56mmol)，混合物在5℃搅拌30分钟，然后温热至室温2小时，将混合物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)，得到2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺(1.0g，92％)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.84-7.65(m，4H)，7.14-7.12(m，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.94-5.88(dd，J＝4.6，10.3Hz，1H)，4.79(d，J＝6.5Hz，2H)，4.61-4.51(dd，J＝10.4，14.4Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80-3.72(dd，J＝4.6，14.4Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例68

2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺盐酸盐

将二甲胺/甲醇(2.0M，2.95mL)加入到搅拌中的2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺(1.0g，1.96mmol)的四氢呋喃溶液，混合物在室温下搅拌24小时，真空除去四氢呋喃，将残留物溶解于二氯甲烷(60mL)，将二氯甲烷用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇97.5∶2.5)得到2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺(0.6g，59％).向该酰胺化合物的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入1N氯化氢乙醚溶液(4mL)，所得的悬浮液经过滤并用乙醚洗涤，得到白色固体状的2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}甲基)乙酰胺盐酸盐(0.55g)：mp 103～105℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.06(s，1H)，9.37(m，1H)，7.83-7.73(m，3H)，7.10(s，1H)，6.97-6.92(m，2H)，5.82-5.76(dd，J＝4.1，10.2Hz，1H)，4.81(d，J＝5.6Hz，2H)，4.38-4.32(dd，J＝10.3，14.1Hz，1H)，4.19-4.12(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H)，4.05-3.08(m，4H)，3.73(s，3H0，3.02(s，3H)，2.82(s，6H0，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ167.60，167.20，164.79，148.88，147.85，13784，134.69，133.36，131.51，129.59，127.09，122.14，119.79，112.41，111.76，63.84，57.17，55.49，52.98，47.29，43.13，41.09，37.82，14.67；元素分析C₂₅H₃₂N₃O₇SCl+0.56H₂O，计算值C，53.23；H，5.92；N，7.45，S，5.68；Cl，6.28。实验值：C，53.22；H，5.87；N，7.37；S，5.64；Cl，6.52。

实施例69

4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将甲磺酰氯(0.3g，2.62mmol)加入到搅拌着的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.55g，1.31mmol)和三乙胺(0.4g，3.93mmol)于二氯甲烷(60mL)的悬浮液中，将所得的混合物搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、1N盐酸(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物在甲醇∶四氢呋喃(2∶1)中形成浆状物，过滤分离后得到白色固体状的4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.53g，70％)：mp 277-279℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.05-7.95(m，3H)，7.11-6.92(m，3H)，5.78-5.74(dd，J＝5.5，9.1Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，6H)，2.95(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ166.11，165.35，148.96，147.88，138.63，136.05，132.60，129.64，129.31，129.27，125.26，119.89，112.33，111.76，63.73，55.46，53.38，47.92，43.50，43.44，41.15，14.61；元素分析C₂₂H₂₆N₂O₁₀S₃，计算值：C，45.95；H，4.56；N，4.87；S，16.74。实验值：C，45.90；H，4.40；N，4.75；S，16.55。

实施例70

2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]-二氢异吲哚-1，3-二酮

将4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.8g，1.39mmol)和2N NaOH(1.59mL，3.18mmol)于CH₃CN(120mL)中的混合物在室温下搅拌8小时，混合物用6N盐酸(0.6mL)中和，然后浓缩，残留物溶解于二氯甲烷(90mL)，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，所得的固体在乙醇(50mL)中形成浆状物，过滤分离后得到白色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.6g，86％)：mp 191-193℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.31(s，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，5.80-5.74(m，1H)，4.38-4.28(dd，J＝10.5，14.3Hz，1H)，4.19-4.11(dd，J＝4.5，14.3Hz，1H)，4.03(q，J 6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.27(s，3H)，3.00(s，3H0，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ167.43，166.71，148.92，147.87，136.26，135.73，131.91，129.40，125.01，119.79，118.39，117.59，112.41，111.76，63.83，55.48，53.00，47.35，41.06，40.63，14.64；元素分析C₂₁H₂₄N₂O₈S₃+0.05didulfonamide，计算值：C，50.56；H，4.86；N，5.60；S，13.12。实验值：C，50.25；H，4.81；N，5.60；S，13.12。

实施例71

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将搅拌着的5-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)戊-3-醇盐酸盐(1.15g，3.97mmol)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(0.82g，3.97mmol)和三乙胺(0.4g，3.97mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80-90℃加热6小时，然后将混合物真空浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯(80mL)，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.35g，77％)；¹HNMR(CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09-7.07(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，5.61-5.55(J＝3.9，11.9Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.47(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.25(s，3H)，2.06-1.95(m，1H)，1.78(b，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ170.39，169.23，168.11，148.94，148.14，137.32，135.83，131.81，131.19，124.72，120.30，117.94，115.31，112.87，111.09，70.01，64.36，55.86，51.29，37.92，30.46，24.92，14.73，9.90。

实施例72

N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.35g，3.06mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.32g，6.12mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物搅拌5小时，混合物经硅藻土过滤，滤液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.08g，81％)：mp 137～139℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，I H)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76-5.70(dd，J＝5.2，10.1Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02-3.90(dd，J＝10.1，17.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.26-3.17(dd，J＝5.2，17.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ208.03，170.02，169.15，167.86，149.12，148.33，137.34，135.76，131.39，131.22，124.64，120.00，117.87，115.29，112.50，111.27，64.38，55.89，49.94，43.51，36.10，24.92，14.71，7.52；元素分析C₂₄H₂₆N₂O₆，计算值：C，65.74；H，5.98；N，6.39。实验值：C，65.74；H，6.34；N，6.38。

实施例73

2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮

将搅拌着的(4R)-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(1.14g，4.14mmol)、3-(吡咯基甲基)邻苯二甲酸酐(0.94g，4.14mmol)和三乙胺(0.42g，4.14mmol)于DMF(25mL)中的混合物在80-90℃加热17小时将混合物真空浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯(80mL)，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(1.27g，68％)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.95(d，J＝7.9Hz，I H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.72(m，2H)，6.23-6.21(m，2H)，5.61-5.55(dd，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.78(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.76(s，1H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ168.86，168.35，148.94，148.11，138.35，134.51，132.43，5132.01，131.77，127.04，122.37，121.44，120.55，113.00，111.09，109.11，64.98，64.35，55.87，51.43，48.52，40.03，23.68，14.73。

实施例74

2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(1.26g，2.81mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.21g，5062mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物在室温下搅拌4小时，混合物经硅藻土过滤，滤液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，滤液中的有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯6∶4)，得到白色固体状的2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(0.83g，66％)：mp 143-145℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.71(m，2H)，6.22-6.21(m，2H)，5.78-5.72(dd，J＝5.4，9.8Hz，1H)，3.32-3.23(dd，J＝5.4，18.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.31，168.53，167.83，149.11，148.33，138.31，134.43，132.37，132.04，131.55，127.05，122.34，121.46，120.14，112.59，111.29，109.08，64.39，55.91，50.01，48.53，44.88，30.17，14.72；元素分析C₂₆H₂₆N₂O₅，计算值；C，69.94；H，5.87；N，6.27。实验值：C，70.01；H，6.01；N，6.08。

实施例75

N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将搅拌着的4-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(1.20g，3.80mmol)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(0.78g，3.80mmol)和三乙胺(0.38g，3.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80-90℃加热7小时，然后将混合物冷却至室温，，倒入水(80mL)中所得混合物用EtOAC(3×30mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶EtOAC 8∶2)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.3g，73％)：¹HNMR(CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57-5.51(dd，J＝4.2，11.6Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13-1.60(m，10H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ170.38，169.21，168.06，149.70，147.50，137.33，135.84，131.54，131.20，124.71，120.28，117.93，115.31，115.07，111.55，80.45，64.89，55.97，51.35，39.92，32.73，24.91，24.04，23.76，21.02。

实施例76

N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺

将N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.28g，2.74mmol)、氯铬酸吡啶盐(1.18g，5.48mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物在室温下搅拌5小时，混合物经硅藻土过滤，滤液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.09g，85％)：mp145～147℃；¹H NMR(CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73-5.67(dd，J＝5.1，9.8Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.04-3.93(dd，J＝10.0，18.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.28-3.19(dd，J＝5.1，18.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.97-1.61(m，8H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.22，170.03，169.15，167.82，149.83，147.70，137.33，135.77，131.23，124.63，119.88，117.87，115.28，114.57，111.72，80.46，55.99，49.94，44.82，32.75，30.14，24.92，24.05；元素分析C₂₆H₂₆N₂O₆；计算值：C，67.23；H，6.08；N，6.03。实验值：C，66.96；H，6.06；N，5.89。

实施例77

2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.41g，0.97mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.14g，1.07mmol)和乙酸(2mL)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物回流1小时，混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用水(2×20mL)盐水(20mL)洗涤，干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯6∶4)得到白色固体状的2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-吡咯基二氢异吲哚-1，3-二酮(0.41g，91％)：mp 142～144℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.72-7.56(m，3H)，7.14-7.04(m，4H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.38(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.4，9.8Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.05-3.94(dd，J＝9.9，18.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.21(dd，J＝5.4，18.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.98-1.60(m，8H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ205.31，167.21，166.14，149.75，147.61，138.35，135.09，133.98，131.34，129.91，126.04，121.31，120.74，120.20，114.72，111.68，110.61，80.38，55.97，50.18，44.72，32.74，30.12，24.03；元素分析C₂₈H₂₈N₂O₅；计算值：C，71.17；H，5.97；N，5.93。实验值：C，71.09；H，6.09；N，5.80。

实施例78

2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]二氢异吲哚-1，3-二酮

将2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(1.02g，2.77mmol)和三乙胺(1.40g，13.85mmol)于二氯甲烷(40mL)中的混合物冷却至5℃，在5-8℃，加入甲磺酰氯(1.27g，11.08mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠(20mL)、1N盐酸(20mL)、水(30mL)盐水(30mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]二氢异吲哚-1，3-二酮(1.18g，81％)：mp 194～196℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.02-7.93(m，3H)，6.99-6.90(m，3H)，5.65(t，J＝6.7Hz，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.71(s，6H)，3.56(s，6H)，3.53-3.46(m，1H)，2.11(s，3H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ205.79，166.58，165.78，148.64，148.32，138.48，135.86，132.68，131.50，129.85，129.15，125.06，119.35，111.58，110.91，55.49，55.39，49.27，44.52，43.53，43.49，29.92；元素分析C₂₂H₂₄N₂O₉S₂，计算值：C，50.37；H，4.61；N，5.34，S，12.23。实验值：C，50.43，H，4.77；N，5.16；S，12.22。

Claims

1.一种化合物，选自：

(a)一种下式的二氢异吲哚：

其中：

每个R¹和R²彼此独立地是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷基氧基、3-18个碳原子的环烷基，或环烷基部分具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；

X和X′之一是＝C＝O或＝SO₂，而X和X′中的另一个是选自＝C＝O、＝CH₂、＝SO₂或＝CH₂C＝O的二价基团；

R³是-SO₂-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中

Y是1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；

Z是-NR^6″R^7″、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；

R^6″是氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基或1-4个碳原子烷基氨基所取代；

R^7″是氢或1-4个碳原子的烷基；

n是1、2或3；

(i)R⁴和R⁵连在一起时为-NH-CH₂-R⁸-、-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或者

(ii)R⁴和R⁵彼此独立时，

(1)R⁴和R⁵之一是氢，而R⁴和R⁵中的另一个是咪唑基、吡咯基、二唑基、三唑基或下式基团：

其中z是0或1，其前提条件是当(i)R³是-SO₂-Y-COZ或-CN以及(ii)R⁴或R⁵是氢时，z不是0；

当与R⁷相互独立时，R⁶是氢；1-4个碳原子的烷基，3-18个碳原子的环烷基，2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷甲酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及

R⁶和R⁷连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；或

(2)R⁴和R⁵之一是下式基团：

其中z′是0或1；

R^6′具有R⁶的相同含义，但独立选自于R⁶；

R^7′具有R⁷的相同含义，但独立选自于R⁷；且标有*的碳原子构成手性中心；和

(b)易于质子化的所述二氢异吲哚衍生物的酸加成盐。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵一起是-NH-CH₂-R⁸-、-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。

3.权利要求2的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。

4.权利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH₂。

5.权利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO₂。

6.权利要求2的化合物，其中R¹和R²彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。

7.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵之一是氢，而R⁴和R⁵中的另一个是咪唑基、吡咯基、二唑基或三唑基。

8.权利要求7的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。

9.权利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH₂。

10.权利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO₂。

11.权利要求7的化合物，其中R¹和R²彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。

12.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵之一是下式基团：

当与R⁷相互独立时，R⁶是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及

R⁷是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基；或者

R⁶和R⁷连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。

13.权利要求12的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。

14.权利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH₂。

15.权利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO₂。

16.权利要求12的化合物，其中R¹和R²彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。

17.权利要求12的化合物，其中当与R⁷相互独立时，R⁶是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、苄基；苯甲酰基 2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及

R⁷是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基。

18.权利要求17的化合物，其中R⁶是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基。

19.权利要求17的化合物，其中R⁶是2-5个碳原子的烷酰基，它是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；和N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及

R⁷是氢。

20.权利要求12的化合物，其中R⁶和R⁷连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。

21.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵之一是下式基团：

当与R⁷相互独立时，R⁶是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且该取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及

R⁷是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基；或者

R⁶和R⁷连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基：氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；

而R⁴和R⁵中的另一个是下式基团：

其中z′是0或1，其前提条件是当(i)R³是-SO₂-Y-COZ或-CN以及(ii)R⁴或R⁵是氢时，z不是0；

R^6′具有R⁶的相同含义，但独立选自于R⁶；和

R^7′具有R⁷的相同含义，但独立选自于R⁷。

22.权利要求21的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。

23.权利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH₂。

24.权利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO₂。

25.权利要求21的化合物，其中R¹和R²彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。

26.权利要求21的化合物，其中R⁶和R^6′彼此独立地是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基；以及R⁷和R^7′均为氢。

27.权利要求21的化合物，其中R⁶和R^6′彼此独立地是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的烷氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及

R⁷和R^7′均为氢。

28.权利要求21的化合物，其中R⁶和R^6′之一是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；

R⁶和R^6′中的另一个是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基；以及R⁷和R^7′均为氢。

29.权利要求1的化合物，它基本上是手性纯的(S)-异构体或基本上是手性纯的(R)-异构体。

30.权利要求1的化合物，它是(S)-异构体和(R)-异构体的混合物。

3 1.一种抑制哺乳动物中PDE IV的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。

32.一种降低或抑制哺乳动物中TNFα不良浓度的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。

33.一种降低或抑制哺乳动物中基质金属蛋白酶不良浓度的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。

34.一种治疗选自以下的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物，所述疾病是炎症、自身免疫性疾病、关节炎、类风湿关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、口疮溃疡、恶病质、移植物抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫综合征和获得性免疫缺陷综合征。

35.一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物。

36.一种治疗哺乳动物不良血管生成的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。

37.一种药物组合物，其中包括(i)一定量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物，根据单一剂量或多剂量的给药情形，其量是药学上有效的；和(ii)药学上可接受的载体。