JP2003535898A - 真性糖尿病の治療用のジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤および他の抗糖尿病剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する症状の治療方法であって、有効で、非特性および医薬上許容される量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤を、治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は治療方法、特に、真性糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩ
ＤＤＭ）または２型糖尿病および真性糖尿病に付随する症状の治療方法ならびに
該方法で使用する組成物に関する。

【０００２】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、腎臓、肝臓および腸を含
む体の種々の組織に見られるプロリン／アラニン後を開裂するセリンプロテアー
ゼである。 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は耐糖能異常および真性糖尿病の治療に有用でありうるこ
とが知られている（国際特許出願公開番号ＷＯ９９／６１４３１、Pederson RA
ら、１９９８年８月；47(8):1253-8 およびPauly RPら、Metabolism １９９９年
３月；48(3):385-9）。特にＷＯ９９／６１４３１は、アミノ酸およびチアゾリ
ジンまたはピロリジン基ならびにその塩、例えばイソロイシル（またはイソロイ
シン）チアゾリジドおよびその塩を含むＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。 他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は米国特許第６１２４３０５号および米国特許第６１
０７３１７号、国際特許出願公開番号ＷＯ９８１９９８、ＷＯ９５１５３０９お
よびＷＯ９８１８７６３に開示されているものを含む。

【０００３】 アルファグルコシダーゼ阻害剤低血糖症剤（またはアルファグルコシダーゼ阻
害剤）およびビグアナイド低血糖症剤（またはビグアナイド）は、一般に、２型
糖尿病の治療に使用される。アカルボース（acarbose）、ボグリボース（voglib
ose）、エミグリテート（emiglitate）およびミグリトール（miglitol）は、ア
ルファグルコシダーゼ阻害剤の例である。１,１−ジメチルビグアニジン（また
はメトホルミン）は、ビグアナイドの特別な例である。 インスリン分泌促進剤は、膵臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進
する化合物である。スルホニル尿素は、インスリン分泌促進剤のよく知られてい
る例である。スルホニル尿素は、血糖降下剤として作用し、２型糖尿病の治療に
使用されている。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド（glibenclamide）
（またはグリブリド（glyburide））、グリピジド（glipizide）、グリクラジド
（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、トラザミド（tolazamide）お
よびトルブタミド（tolbutamide）が含まれる。

【０００４】 欧州特許出願公開番号０，３０６，２２８は、低血糖活性および低脂血活性を
有することが開示されている、ある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。Ｅ
Ｐ０３０６２２８に開示されている、ある特別なチアゾリジンジオンは、５−［
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」と称する）である。Ｗ
Ｏ９４／０５６５９は、その実施例１のマレイン酸塩を含む化合物（Ｉ）のある
種の塩を開示している。 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作剤」として知られる一群の低血糖剤の一例
である。特に、化合物（Ｉ）は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤である。
また、化合物（Ｉ）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲγ）ア
ゴニストインスリン感作剤である。 また、欧州特許出願公開番号：０００８２０３、０１３９４２１、００３２１
２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０
２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３
３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願公開番号：９２／１８５
０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８
号および第５４７８８５２号は、ある種のチアゾリジンジオンインスリン感作剤
を開示している。

【０００５】 一般にインスリン感作剤活性を有することが認識されている他の一連の化合物
は、国際特許出願公開番号ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に
開示されている化合物によって代表されるものである。これらの化合物は、本明
細書において、「非環式インスリン感作剤」と称する。非環式インスリン感作剤
の他の例は、米国特許第５２３２９４５号ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ９
２／０３４２５およびＷＯ９１／１９７０２に開示されているものである。 他のインスリン感作剤の例は、欧州特許出願公開番号０５３３９３３、日本国
特許出願公開番号０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示
されているものである。 上記の刊行物は出典明示により本明細書に組み入れる。

【０００６】 この度、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えばＷＯ９９／６１４３１
の化合物は、他の抗糖尿病剤と組み合わせて、血糖制御に対して特に有益な効果
があり、したがって、該組み合わせは真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖
尿病に付随する症状の治療に特に有用であることを示す。該組み合わせは、許容
できな副作用を誘発することなしに、改善された血糖調節を提供するであろう。 したがって、本発明は哺乳類、例えばヒトにおける真性糖尿病、特に２型糖尿
病および真性糖尿病に付随する症状の治療方法であって、有効で、非毒性および
医薬上許容される量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病
剤を、該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。

【０００７】 本発明の他の態様において、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に
付随する症状の治療方法に使用するための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害
剤および他の抗糖尿病剤を提供する。 該方法は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤の共投
与またはその逐次投与のいずれかを含む。 共投与はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤の両方を含む処方の投与ま
たは各々の薬剤の別個の処方の本質的同時投与を包む。 別の態様において、本発明は、肥満症、真性糖尿病、特に、２型糖尿病および
真性糖尿病に付随する症状の治療用の組成物の製造において使用するためのジペ
プチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤の使用を提供する。

【０００８】 適当には、他の抗糖尿病剤は、１つまたはそれ以上、一般的には１つまたは２
つの、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤ま
たはインスリン感作剤を含む。 適当には、他の抗糖尿病剤は、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド
、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤から選択される。 さらなる適当な抗糖尿病剤はインスリンである。 適当なアルファグルコシダーゼ阻害物質はアカルボースである。 他の適当なアルファグルコシダーゼ阻害物質はエミグリテートおよびミグリト
ールである。さらなる適当なアルファグルコシダーゼ阻害剤はボグリボースであ
る。 適当なビグアナイドはメトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミン、特に
、メトホルミンを含む。

【０００９】 適当なインスリン分泌促進剤はスルホニル尿素を含む。 適当なスルホニル尿素はグリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（g
lipizide）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、ト
ラザミド（tolazamide）およびトルブタミド（tolbutamide）を含む。さらなる
スルホニル尿素はアセトヘキサミド（acetohexamide）、カルブタミド（carbuta
mide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリボルヌリド（glibornuride
）、グリキドン（gliquidone）、グリセンチド（glisentide）、グリソラミド（
glisolamide）、グリソキセピド（glisoxepide）、グリクロピラミド（glyclopy
amide）およびグリシクラミド（glycylamide）を含む。また、スルホニル尿素グ
リペンチド（sulphonylurea glipentide）も含む。 さらに適当なインスリン分泌促進剤はレパグリニド（repaglinide）である。
付加的なインスリン分泌促進剤はナテグリニド（nateglinide）である。 インスリン感作剤は、ＷＯ９７／３１９０７に開示されている化合物、および
特に２−（１−カルボキシ−２−｛４−｛２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ｝−フェニル｝−エチルアミノ）−安息香酸
メチルエステルおよび２（Ｓ）−（２−ベンジル−フェニルアミノ）−３−｛４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］
−フェニル｝−プロピオン酸を含む、ＰＰＡＲγアゴニストインスリン感作剤を
含む。

【００１０】 また、インスリン感作剤はチアゾリジンジオンインスリン感作剤も含む。 好ましいインスリン感作剤は、化合物（Ｉ）またはその誘導体である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は、(＋)−５−[[４−[(３,
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン
（またはトログリタゾン（troglitazone）、５−[４−[(１−メチルシクロヘキ
シル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（またはシグリタゾン（
ciglitazone））、５−[４−[２−(５−エチルピリジン−２−イル)エトキシ]ベ
ンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（またはピオグリタゾン（pioglitazone）
）または５−[(２−ベンジル−２,３−ジヒドロベンゾピラン)−５−イルメチル
)チアゾリジン−２,４−ジオン（またはエングリタゾン（englitazone））を含
む。 特別なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は、５−[４−[２−(５−エチル
ピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（または
ピオグリタゾン）である。 特別なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は、(＋)−５−[[４−[(３,４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン（ま
たはトログリタゾン）である。

【００１１】 特別なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＷＯ９９／６１４３１に開示されている具体例
、例えばＬ−トレオ−イソロイシルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾ
リジド、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジドおよびそれらの塩を含む。特別なＤ
ＰＰ−ＩＶ阻害剤はイソロイシンチアゾリジドおよびその塩である。 さらなるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、米国特許第６１２４３０５号および米国特許
第６１０７３１７号、国際特許出願公開番号ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５
３０９およびＷＯ９８１８７６３に記載されている具体例、例えば１［２−［（
５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチルアミノ］アセチル−２−シアノ−
（Ｓ）−ピロリジンおよび（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジ
メチルブタノイル］−２−ピロリジンカルボニトリルを含む。 疑いを回避するために、各々の上記刊行物に開示されている例は、別個に開示
された化合物として、出典明示し本明細書に組み入れる。

【００１２】 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤は、各々、関連医薬活性剤に応じて
、医薬上許容される誘導体、例えばその医薬上許容される塩、エステルおよび溶
媒和物を含む医薬上許容される形態で投与されることは理解されるであろう。本
明細書において、ある種の場合には、他の抗糖尿病剤に関して使用した名称は、
関連活性剤の全ての特別な医薬上許容される形態に関係しうる：活性剤の全ての
医薬上許容される形態自体は、本発明に含まれることは理解されるであろう。

【００１３】 他の抗糖尿病剤の適当な医薬上許容される形態は、使用される特定の薬剤に依
存するが、選択された特定の薬剤の公知の医薬上許容される形態を含む。該誘導
体は、標準的な参考書、例えば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceut
ical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版第３４１頁およびそこ
に引用されている頁を参照）または上記刊行物に見られるか、またはそれに参照
される。 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の適当な医薬上許容される形態は、塩形態および溶媒和物
形態を含み、ＷＯ９９／６１４３１に記載されているもの、例えばフマル酸塩を
含む。 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、公開されている方法に従って調製され、例えば、ＤＰ
Ｐ−ＩＶ阻害剤がＷＯ９９／６１４３１に示される化合物またはその誘導体、例
えばその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物である場合、
それらに開示されている方法に従って調製される。米国特許第６１２４３０５号
および米国特許第６１０７３１７に示される化合物および国際特許出願公開番号
ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５３０９および９８１８７６３に示されるもの
に関しても同様である。

【００１４】 本明細書に記載されたある種の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル炭素原
子を含んでいてもよく、したがって、２つまたはそれ以上の異性形態で存在する
ことができ、それらの全ては、個々の異性体、またはラセミ化合物を含む異性体
の混合物として本発明に組み入れられる。本明細書に記載されたある種の化合物
、特に化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンは、数種の互変異性形態の１つ
の形態で存在することができ、それらの全ては、個々の互変異性形態、またはそ
の混合物として本発明に組み入れられる。 選択されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤は、公知の方法に従って
調製され、該方法は、標準的な参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Re
mington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The
Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版
第３４１頁およびそこに引用されている頁を参照）または上記刊行物に見られる
か、またはそれに参照される。

【００１５】 本明細書で用いる場合、「糖尿病に付随する症状」なる用語は、前糖尿病状態
に付随する症状、真性糖尿病自体に付随する症状および真性糖尿病に付随する合
併症を含む。 本明細書で用いる場合、「前糖尿病状態に付随する症状」なる用語は、遺伝性
インスリン耐性を含むインスリン耐性、耐糖能障害および高インスリン血症を含
む。 「真性糖尿病自体に付随する症状」なる用語は、高血糖症、急性インスリン耐
性を含むインスリン耐性および肥満症を含む。さらなる真性糖尿病自体に付随す
る症状は、高血圧症および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびイ
ンスリ耐性に付随する症状を含む。インスリン耐性に付随する症状は、多嚢胞性
卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性および妊娠性糖尿病を含む。 「真性糖尿病に付随する合併症」なる用語は、腎疾患、特に２型糖尿病に付随
する腎疾患、ニューロパシーおよび網膜症を含む。 ２型糖尿病に付随する腎疾患は、ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症
、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患を含む。

【００１６】 本明細書において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび
獣医学の両方の使用を含み：例えば、「医薬上許容される」なる用語は、獣医学
上許容される化合物を含む。 好ましくは、真性糖尿病は２型糖尿病である。 適当には、本発明の治療により提供される血糖制御に対する特に有益な効果は
、単独および本発明の組み合せと同等の効果を与える投与量で使用した場合、該
組み合せの１つの化合物についての治療比に対して、本発明の組み合せに関する
治療比が改善されていることである。 好ましい態様において、本発明の治療により提供される血糖制御に対する特に
有益な効果は、個々の活性剤の効果から予期される制御に対して相乗効果である
ことが示される。

【００１７】 本発明のさらなる態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および他の薬剤の投与を
組み合わせると、組み合せにおいて使用される薬剤の２倍の投与量での薬剤単独
に関して達成できるよりもより有益な効果を生じるであろう。 血糖制御は、慣用的な方法を用い、例えば空腹時血漿グルコースまたはグリコ
シル化ヘモグロビン（Ｈｂ Ａ１ｃ）などの典型的に使用される血糖制御指数を
測定することにより特徴付けられる。該指数は、標準的な方法、例えば、Tuesch
er A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 およ
び Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobi
n Measurements', Clinical Products 1988に記載の方法を用いて測定される。 好ましい態様において、本発明の治療に従って使用される場合の各々の活性剤
の投与量は血糖制御について純粋に加えただけの効果から必要とされるよりも少
ないであろう。

【００１８】 また、本発明の治療は、個々の薬剤に比例して、アドバンスドグリコシル化最
終産物（advanced glycosylation end products）（ＡＧＥ）のレベル、および
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを含む血
清脂質における改善（その比率の改善を含む）、特に、総コレステロール、ＨＤ
Ｌ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを含む血清脂質における改善（そ
の比率の改善を含む）効果があるであろうと考えられる。 本発明の治療において、活性医薬は、好ましくは医薬組成物形態で投与される
。上記のように、該組成物は両方の医薬を含むか、または１つの医薬だけを含み
うる。

【００１９】 したがって、一の態様において、また、本発明はジペプチジルペプチダーゼＩ
Ｖ阻害剤および他の抗糖尿病剤ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物
を提供する。 したがって、さらなる態様において、また、本発明はジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害剤、他の抗糖尿病剤および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組
成物の製造法であって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、他の抗糖尿病剤
および医薬上許容される担体を混合することを特徴とする方法を提供する。 好ましくは、該組成物は関連１日投与量に適した量の単位投与剤形である。 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または他の抗糖尿病剤の、特に単位投与量を含む適当な投
与量は、参考書、例えば英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceut
ical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版第３４１頁およびそこ
に引用されている頁を参照）または上記刊行物に開示されているか、またはそこ
に引用されるこれらの化合物に関する単位投与量を含む公知の投与量を含む。

【００２０】 したがって、ＷＯ９９／６１４３１に示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の適当な投
与量は、そこに開示されている投与量、例えば、０.０１〜３０ｍｇ／日または
０．０１〜１０ｍｇ／体重のキログラムを含む。また、本明細書に記載される他
のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の適当な投与量は、上記関連刊行物に記載されている量を
含む。 アルファグルコシダーゼ阻害剤に関しては、アカルボースの適当な量は５０〜
６００ｍｇを含む２５〜６００ｍｇの範囲内、例えば１００ｍｇまたは２００ｍ
ｇである。 ビグアナイドに関しては、メトホルミンの適当な量は１００〜３０００ｍｇ、
例えば２５０、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇである。 インスリン分泌促進剤に関しては、グリベンクラミドの適当な量は２.５〜２
０ｍｇの範囲内、例えば１０ｍｇまたは２０ｍｇであり；グリピジドの適当な量
は２.５〜４０ｍｇの範囲内であり；グリクラジドの適当な量は４０〜３２０ｍ
ｇの範囲内であり；トラザミドの適当な量は１００〜１０００ｍｇの範囲内であ
り；トルブタミドの適当な量は１０００〜３０００ｍｇの範囲内であり；クロル
プロパミドの適当な量は１００〜５００ｍｇの範囲内であり；およびグリキドン
の適当な量は１５〜１８０ｍｇの範囲内である。また、グリメピリドの適当な量
は１〜６ｍｇであり、グリペンチドの適当な量は２.５〜２０ｍｇである。 レパグリニドの適当な量は０.５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、例えば１６ｍｇで
ある。また、ナテグリニドの適当な量は９０〜３６０ｍｇ、例えば２７０ｍｇで
ある。

【００２１】 一の特別な態様において、組成物は２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 適当には、組成物は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２
ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、組成物は２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、組成物は２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、組成物は４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 特に、組成物は８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、組成物は２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、組成物は４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 好ましくは、組成物は８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 他のインスリン感作剤の適当な単位投与量は、１００〜８００ｍｇ、例えば２
００、４００、６００または８００ｍｇのトログリタゾンを含み、もしくは１０
〜４０ｍｇを含む、５〜５０ｍｇ、例えば２０、３０もしくは４０ｍｇのピオグ
リタゾンを含み、また、１５、３０および４５ｍｇのピオグリタゾンを含む。

【００２２】 他のＰＰＡＲγアゴニストインスリン感作剤の適当な投与量は、上記出願に各
々のアゴニストに関して開示されている投与量を含み、例えば２−（１−カルボ
キシ−２−｛４−｛２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル
）−エトキシ｝−フェニル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステルおよび
２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸は、適当には、ＷＯ９７／３１９０７に開示されている投与計画に従っ
て投与される。 治療において、医薬は、１日あたり１〜６回投与できるが、最も好ましくは、
１日あたり１または２回投与できる。 また、いずれかの所定の組成物における各々の特別な活性剤の投与量は、必要
に応じて、この化合物に関して許容される投与計画に関して必要であると知られ
ている投与量の範囲内で変化しうる。また、各々の活性剤の投与量は、必要に応
じて、本明細書に上記した薬剤との組み合わせの有利な効果を考慮して適応させ
ることができる。

【００２３】 ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤は、選択された関連医薬活性剤に応
じて、医薬上許容される誘導体、例えばその医薬上許容される塩、エステルおよ
び溶媒和物を含む医薬上許容される形態であることは理解されるだろう。本明細
書において、ある種の場合、抗糖尿病剤について使用した名称は、関連活性剤の
特別な医薬形態に関係しうる：活性剤の全ての医薬上許容される形態自体は、本
発明に含まれることは理解されるだろう。 また、本発明は活性治療物質として使用するための、ジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害剤、他の抗糖尿病剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を
提供する。 特に、本発明は、真性糖尿病、特に、２型糖尿病および真性糖尿病に付随する
症状の治療に使用するための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、他の抗糖
尿病剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【００２４】 通常、組成物は、経口投与に適合する。しかしながら、それらは他の投与様式
、例えば非経口投与、舌下、または経皮投与様式に適合できる。 組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元粉末または液
体製剤、例えば経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の形態であってもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ま
しい。 経口投与用単位投与量提供形態は、錠剤またはカプセル形態であってもよく、
必要に応じて、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤、崩壊剤
および湿剤を含んでいてもよい。 固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用的な方法により調製するこ
とができる。反復混合操作を用いることにより、多量の充填剤を用いるこれらの
組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。該操作は、もちろん
、当該技術分野において慣用的である。錠剤は通常の医薬法においてよく知られ
ている方法に従って、特に、腸溶コーティングによりコートできる。

【００２５】 経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であっても
よく、または使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥製剤と
して提供してもよい。該液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化
食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシ
ア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ
油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアル
コールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸；および、望ましい場合、慣用的
なフレーバーもしくは着色剤を含んでいてもよい。

【００２６】 非経口投与に関して、流体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用い
て調製され、使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解すること
ができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、つ
いで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利
には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤はビヒクルに溶解
できる。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填した後、冷凍し、水を
減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は活性化合物を溶解する代わりに
ビヒクルに懸濁し、濾過により滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で
調製される。化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すこ
とにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿剤は、化合物の均一な分布
を促進するために組成物中に含まれる。

【００２７】 組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好まし
くは、１０〜６０重量％を含みうる。 結合剤の例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラート、デキストリン、
デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、流体グルコース、グアーガム、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン
、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、予備ゼラチ
ン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、スターチ、シロップ、ト
ラガカントガムを含む。

【００２８】 充填剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧
縮性糖、粉砂糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リ
ン酸カルシウム・二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、パルミ
トステアリン酸グリセリン、グリシン、水素化１型植物油、カオリン、ラクトー
ス、トウモロコシスターチ、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキ
ストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリ
ウム、粉末セルロース、予め糊化したスターチ、塩化ナトリウム、ソルビトール
、スターチ、シュークロース、糖球体（sugar spheres）、タルク、三塩基性リ
ン酸カルシウム、キシリトールを含む。

【００２９】 滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミ
トステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、
安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛を含む。 グリダントの例は、コロイド二酸化ケイ素、粉末セルロース、三ケイ酸マグネ
シウム、二酸化ケイ素、タルクを含む。 崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロース
ナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、
微結晶性セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリン
カリウム、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、スターチグリコール酸ナトリウムを含む。 医薬上許容される湿剤の例はラウリル硫酸ナトリウムである。

【００３０】 組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例えば英国薬局方および米
国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Mar
tindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) （例
えば、第３１版第３４１頁およびそこに引用されている頁を参照）および Harry
's Cosmeticology (Leonard Hill Books）または上記刊行物に開示されている方
法に従って調製され、処方される。 例えば、固体経口組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用的な方法により調
製することができる。反復混合操作を用いることにより、多量の充填剤を用いる
これらの組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。該操作は、
もちろん、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、通常の医薬法において
よく知られている方法に従ってコートできる。 組成物は、望ましい場合、手書きの、または印刷した使用説明書を添付したパ
ックの形態であってもよい。 上記投与量の範囲における本発明の組成物または方法に関しては、毒物学的副
作用は予期されない。

【００３１】 生物学的データ 年齢および体重が適合した雄のＺＤＦｆａ／ｆａラット（Genetic Models, In
c.、インディアナ州インディアナポリス）を、各々、華氏７２度、相対湿度５０
％、１２時間の明／暗サイクルで収容し、ＰＭＩ５００８ Formulab Diet（PMI
Nutrition International、ミズーリ州セントルイス）を与えた。 動物に１週間、暗サイクルの間に、ビヒクル（０．１％のトゥイーン８０を捕
捉した０．５％のヒドロキシ−プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、１０
０ｍｇ／ｋｇのイソロイシンチアゾリジド（化合物（ＩＩ））、ビヒクル中の５
ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）またはビヒクル中の１００ｍｇ／ｋｇの化合物（ＩＩ
）を捕捉した５ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）を１日に２回経口胃管投与により投薬
した。 耐糖能測定に関して、ラットを試験化合物で７日間処理し、生理食塩水中のグ
ルコース溶液の腹腔内注射を、試験化合物の最後の投与３０分後に行った。 ラットをグルコース溶液の投与後３０分で、心血液採集のためにイソフルオラ
ンで麻酔した。血清化学測定を自動化学検査計（ILab600, Instrument Laborato
ry、マサチューセッツ州レキシントン）を用いて行った。 ＤＰＰ−ＩＶ活性を蛍光源基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（５０ｍＭ）を用いて
、製造業者の（Enzyme System Products、カリフォルニア州リバーモア）に従っ
て測定した。基質を５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）と共に、血漿（２０％最終
ｖ／ｖ）中に混合し、試料を５〜２０分間３０℃でインキュベートした。ＤＰＰ
−ＩＶ活性を３６０ｎｍ励起および４６０ｎｍ発光にセットしたフィルターを装
着した細胞蛍光分光蛍光計を用いて蛍光を測定することにより測定した。 各々の群（ｎ＝６）からの結果を平均し、ラットを処理したビヒクルで比較し
、有意性を測定して、表Ｉに示した。 以下のデータは本発明を説明するものであって、何ら本発明を限定するもので
はない。

【００３２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 // Ｃ０７Ｄ 277/22 Ｃ０７Ｄ 277/22 295/18 295/18 Ｚ 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 ジョナサン・ロバート・サンダース・アー チ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 ジェイムズ・マーティン・レンハード アメリカ合衆国27709ノースカロライナ州 リサーチ・トライアングル・パーク、ファ イブ・ムーア・ドライブ、グラクソスミス クライン Ｆターム(参考） 4C033 AD16 AD20 4C063 AA01 BB09 CC12 DD03 EE01 4C084 AA20 NA05 ZC35 4C086 AA01 BC07 BC08 BC17 BC82 GA07 GA08 GA10 MA02 MA04 NA05 ZC35 ZC75

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトなどの哺乳類における真性糖尿病、特に２型糖尿病およ
   び真性糖尿病に付随する症状の治療方法であって、有効で、非毒性および医薬上
   許容される量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤を、
   該治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶが、Ｌ−トレオ−イソロイシ
   ルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ−アロ−イソロイシル
   ピロリジドおよびそれらの塩、または１−［２−［（５−シアノピリジン−２−
   イル）アミノエチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンおよび
   （２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−
   ピロリジンカルボニトリルから選択される請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 他の抗糖尿病剤が１つまたはそれ以上のアルファグルコシダ
   ーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤を含
   む請求項１または請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 アルファグルコシダーゼ阻害剤が、アカルボース、エミグリ
   テート、ミグリトールおよびボグリボースから選択される請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 ビグアナイドがメトホルミン、ブホルミンおよびフェンホル
   ミンから選択される請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】 インスリン分泌促進剤がグリベンクラミド、グリピジド、グ
   リクラジド、グリメピリド、トラザミドおよびトルブタミド、アセトヘキサミド
   、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチ
   ド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピアミド、グリシルアミドおよび
   グリペンチドから選択されるスルホニル尿素である請求項３記載の方法。
7. 【請求項７】 インスリン分泌促進剤がレパグリニドまたはナテグリニドで
   ある請求項３記載の方法。
8. 【請求項８】 インスリン感作剤がチアゾリジンジオンである請求項３記載
   の方法。
9. 【請求項９】 チアゾリジンジオンが（＋）−５−［［４−［（３，４−ジ
   ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン
   （またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキ
   シ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［
   ４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジ
   ン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−２
   ，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオ
   ン（またはエングリタゾン）から選択される請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 チアゾリジンジオンが５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
    ン、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］
    チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）またはその医薬上許容
    される誘導体である請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病
    剤ならびに医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
12. 【請求項１２】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、他の抗糖尿病剤お
    よび医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物の製造法であって、ジペプチ
    ジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、他の抗糖尿病剤および医薬上許容される担体を混
    合することを含む製造法。
13. 【請求項１３】 活性治療物質として使用するための、ジペプチジルペプチ
    ダーゼＩＶ阻害剤および他の抗糖尿病剤ならびに医薬上許容される担体を含んで
    成る医薬組成物。
14. 【請求項１４】 真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する
    症状の治療において使用するための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤およ
    び他の抗糖尿病剤ならびに医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。